ES2645393T3 - Métodos de manipulación de linfocitos T para inmunoterapia usando el sistema de nucleasa Cas guiada por ARN - Google Patents

Métodos de manipulación de linfocitos T para inmunoterapia usando el sistema de nucleasa Cas guiada por ARN Download PDF

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Abstract

Un método de preparación de linfocitos T para inmunoterapia que comprende las etapas de: (a) Modificar genéticamente linfocitos T introduciendo en las células y/o expresando en las células al menos: - una endonucleasa guiada por ARN; y - un ARN guía específico que dirige dicha endonucleasa a al menos un locus elegido como diana en el genoma de linfocitos T, en el que dicha endonucleasa guiada por ARN se expresa de ARNm transfectado, y dicho ARN guía se expresa en las células como un transcrito de un vector de ADN; (b) expandir las células resultantes in vitro.

Description

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Preferentemente, dichas variantes de Cas9 tienen una secuencia de aminoácidos que comparte al menos el 70 %, preferentemente al menos el 80 %, más preferentemente al menos el 90 %, e incluso más preferentemente el 95 % de identidad con Cas9 de S. Pyogenes (COG3513 -SEQ ID NO. 3).
En otro aspecto del método de la presente invención, Cas9 o Cas9 dividida carecen de actividad endonucleolítica. La Cas9 o Cas9 dividida resultante se co-expresa con ARN guía diseñado para comprender una secuencia complementaria de la secuencia de ácidos nucleicos diana. La expresión de Cas9 que carece de actividad endonucleolítica produce el silenciamiento específico del gen de interés. Este sistema se llama interferencia por CRISPR (iCRISPR) (Qi, Larson et al. 2013). Por silenciamiento se indica que el gen de interés no se expresa en una forma de proteína funcional. El silenciamiento puede producirse en la etapa transcripcional o traduccional. Según el método de la presente invención, el silenciamiento puede producirse bloqueando directamente la transcripción, más particularmente bloqueando la elongación de la transcripción o dirigiendo los motivos que actúan en cis dentro de cualquier promotor, bloqueando estéricamente la asociación de sus factores de transcripción que actúan en trans relacionados. La Cas9 que carece de actividad endonucleolítica comprende tanto dominios HNH como RuvC no funcionales. En particular, el polipéptido Cas9 o Cas9 dividida comprende inactivar mutaciones en los restos catalíticos de cualquiera de los dominios de tipo RuvC o HNH. Por ejemplo, los restos catalíticos requeridos para la actividad de Cas9 de escisión pueden ser D10, D31, H840, H865, H868, N882 y N891 de Cas9 de S. Pyogenes (COG3513 -SEQ ID NO. 3) o posiciones alineadas usando el método de CLUSTALW en homólogos de miembros de la familia Cas. Los restos comprendidos en motivos HNH o RuvC pueden ser aquellos descritos en el párrafo anterior. Cualquiera de estos restos puede sustituirse por uno cualquiera de los otros aminoácidos, preferentemente por el resto alanina. La mutación en los restos catalíticos significa o bien sustitución por otros aminoácidos, o bien deleción o adición de aminoácidos que inducen la inactivación de al menos uno del dominio catalítico de Cas9.
En otra realización particular del método de la invención, Cas9 o cada uno de los dominios divididos puede fusionarse con al menos un dominio activo en el extremo N y/o extremo C. Dicho dominio activo puede seleccionarse del grupo que consiste en: nucleasa (por ejemplo, endonucleasa o exonucleasa), polimerasa, cinasa, fosfatasa, metilasa, desmetilasa, acetilasa, desacetilasa, topoisomerasa, integrasa, transposasa, ligasa, helicasa, recombinasa, activador transcripcional (por ejemplo, VP64, VP16), inhibidor transcripcional (por ejemplo, KRAB), enzima de procesamiento de extremos de ADN (por ejemplo, Trex2, Tdt), molécula indicadora (por ejemplo, proteínas fluorescentes, IacZ, luciferasa).
Actividad de nucleasa inducible para el sistema de endonucleasa guiada por ARN/ARN guiado
Dada la posible toxicidad de la endonucleasa guiada por ARN dentro de los linfocitos T, debido a posibles interacciones inespecíficas con diversos ARN en la célula y direccionamiento inespecífico esperable, los inventores han buscado soluciones para inducir la actividad de nucleasa de la endonucleasa guiada por ARN transitoriamente, idealmente durante la vida útil del ARN guía en las células.
Como solución primaria, la endonucleasa guiada por ARN puede expresarse en una forma estabilizada o inactiva, que se vuelve activa tras la activación por una enzima producida por el linfocito T o la desestabilización de su estructura de polipéptido dentro del linfocito T. Puede obtenerse estabilidad de proteínas condicional, por ejemplo, por fusión de la endonucleasa con una proteína estabilizante / desestabilizante basada, como ejemplo no limitante, en el sistema FKBP/rapamicina, donde el cambio conformacional de proteínas se indujo por una molécula pequeña.
La dimerización química o inducida por la luz de una proteína asociada fusionada con la proteína endonucleasa también puede usarse para bloquear o desbloquear la endonucleasa.
En la situación donde la endonucleasa guiada por ARN se divide en dos polipéptidos como se sugirió antes, cada división puede fusionarse con una proteína asociada. Ambas proteínas asociadas se dimerizarán tras la adición de una molécula pequeña y reconstituirán, en células vivas, una endonucleasa activa. Tales sistemas pueden basarse, como ejemplo no limitante, en el uso de FKBB/FRB como componentes de dimerización y rapamicina como molécula pequeña. Como otro ejemplo, la proteína que puede experimentar un cambio conformacional importante tras la unión a una molécula pequeña o metabolito insertado en la proteína endonucleasa (1 cadena de polipéptidos compuesta de 2 "divisiones"). La unión (o no) de la molécula pequeña cambiará la Cas9 entre una conformación activa e inactiva. Tales sistemas pueden basarse, como ejemplo no limitante, en el uso de calmodulina y Ca2+.
Cada mitad de la endonucleasa dividida también puede fusionarse con una proteína asociada sensible a la luz.
Tales sistemas pueden basarse, como ejemplo no limitante, en luz azul con criptocromo 2 (CRY2) y CIB1 como componentes de fusión o en luz ultravioleta con los componentes de fusión UVR8 y COP1 del fotorreceptor de ultravioleta-B. Pueden combinarse tanto luz como productos químicos usando también, por ejemplo, los componentes fitocromo B y PIF6 (asociación de luz roja, disociación de luz roja lejana) y un cromóforo de PCB exógeno.
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ARN guía
El método de la presente invención comprende proporcionar un ARN guía manipulado. El ARN guía se corresponde con una secuencia de ácidos nucleicos que comprende una secuencia complementaria. Preferentemente, dicho ARN guía se corresponde con un ARNcr y ARNcrtra que pueden usarse por separado o fusionados juntos.
En el sistema CRISPR de tipo II natural, las secuencias que se dirigen a ARN que se dirige a CRISPR (ARNcr) se transcriben de secuencias de ADN conocidas como protoespaciadores. Los protoespaciadores están agrupados en el genoma bacteriano en un grupo llamado una matriz CRISPR. Los protoespaciadores son secuencias cortas (∼20 pb) de ADN foráneo conocido separadas por una repetición palindrómica corta y se mantienen como un registro contra futuros encuentros. Para crear el ARNcr, la matriz CRISPR se transcribe y el ARN se procesa para separar las secuencias de reconocimiento individuales entre las repeticiones. El locus de CRISPR que contiene espaciador se transcribe en un pre-ARNcr largo. El procesamiento del transcrito de la matriz CRISPR (pre-ARNcr) en ARNcr individual depende de la presencia de un ARNcr de activación en trans (ARNcrtra) que tiene la secuencia complementaria a la repetición palindrómica. El ARNcrtra se hibrida con las regiones de repetición que separan los espaciadores del pre-ARNcr, iniciando la escisión de ARNbc por RNasa III endógena, que va seguido de un segundo evento de escisión dentro de cada espaciador por Cas9, produciendo ARNcr maduro que queda asociado al ARNcrtra y Cas9 y forman el complejo Cas9-ARNcrtra:ARNcr. El ARNcr manipulado con ARNcrtra es capaz de ser dirigido a una secuencia de ácidos nucleicos seleccionada, obviando la necesidad de RNasa III y el procesamiento de ARNcr en general (Jinek, Chilinski et al. 2012).
En el método de la presente invención, se manipula ARNcr para que comprenda una secuencia complementaria a una porción de un ácido nucleico diana de forma que sea capaz de ser dirigida, preferentemente escindiendo la secuencia de ácidos nucleicos diana. En una realización particular, el ARNcr comprende una secuencia de 5 a 50 nucleótidos, preferentemente 12 nucleótidos, que es complementaria a la secuencia de ácidos nucleicos diana. En una realización más particular, el ARNcr es una secuencia de al menos 30 nucleótidos que comprende al menos 10 nucleótidos, preferentemente 12 nucleótidos, complementaria a la secuencia de ácidos nucleicos diana.
En otro aspecto, el ARNcr puede ser manipulado para comprender una secuencia más grande complementaria a un ácido nucleico diana. De hecho, los inventores mostraron que el dominio RuvC de Cas9 dividida es capaz de escindir la secuencia de ácidos nucleicos diana solo con un ARN guía. Así, el ARN guía puede unirse a la secuencia de ácidos nucleicos diana en ausencia del dominio HNH de Cas9 dividida. El ARNcr puede diseñarse para comprender una secuencia más grande complementaria, preferentemente superior a 20 pb, para aumentar la hibridación entre el dúplex de ADN-ARN sin la necesidad de tener el efecto de estabilidad de la unión del dominio dividido HNH. Así, el ARNcr puede comprender una secuencia complementaria a una secuencia de ácidos nucleicos diana de más de 20 pb. Tal ARNcr permite aumentar la especificidad de la actividad de Cas9.
El ARNcr también puede comprender una secuencia complementaria, seguida de 4-10 nucleótidos en el extremo 5' para mejorar la eficiencia de direccionamiento (Cong, Ran et al. 2013; Mali, Yang et al. 2013). En la realización preferida, la secuencia complementaria al ARNcr va seguida en el extremo 3' por una secuencia de ácidos nucleicos llamada secuencias de repetición o secuencia de extensión de 3'.
Puede usarse simultáneamente la co-expresión de varios ARNcr con distintas regiones complementarias a dos genes diferentes dirigidos a ambos genes. Así, en una realización particular, el ARNcr puede manipularse para reconocer diferentes secuencias de ácidos nucleicos diana simultáneamente. En este caso, el mismo ARNcr comprende al menos dos secuencias distintas complementarias a una porción de las secuencias de ácidos nucleicos diana diferentes. En una realización preferida, dichas secuencias complementarias están separadas por una secuencia de repetición.
Como realización adicional del método de la presente invención, dicho ARN guía es soportado por un ácido nucleico peptídico (PNA) o ácido nucleico bloqueado (LNA), en particular para mejorar la estabilidad de dicho ARN guía en los linfocitos T.
Motivo PAM
Cualquier posible secuencia de ácidos nucleicos diana seleccionada en la presente invención puede tener una secuencia específica en su extremo 3', llamada el motivo adyacente a protoespaciador o motivo asociado a protoespaciador (PAM). El PAM está presente en la secuencia de ácidos nucleicos elegida como diana, pero no en el ARNcr que se produce para elegirla como diana. Preferentemente, el motivo adyacente a protoespaciador (PAM) puede corresponderse con 2 a 5 nucleótidos que empiezan inmediatamente o en la proximidad del protoespaciador en el extremo distal conductor. La secuencia y la localización del PAM varían entre los diferentes sistemas. El motivo PAM puede ser, por ejemplo, NNAGAA, NAG, NGG, NGGNG, AWG, CC, CC, CCN, TCN, TTC como ejemplos no limitantes (Shah SA, RNA biology 2013). Diferentes sistemas de tipo II tienen requisitos de PAM diferentes. Por ejemplo, el sistema de S. pyogenes requiere una secuencia de NGG, donde N puede ser cualquier nucleótido. Los sistemas de tipo II de S. thermophilus requieren NGGNG (Horvath y Barrangou 2010) y NNAGAAW (Deveau, Barrangou et al. 2008), mientras que diferentes sistemas de S. mutant toleran NGG o NAAR (Van der Ploeg 2009).
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Tabla 2: Secuencias diana apropiados para el ARN guía usando Cas9 en linfocitos T
TCR de exón
Posición Hebra Secuencia genómica diana SEQ ID eficiencia
Ex1
78 -1 GAGAATCAAAATCGGTGAATAGG 6 +++
Ex3
26 1 TTCAAAACCTGTCAGTGATTGGG 7 +++
Ex1
153 1 TGTGCTAGACATGAGGTCTATGG 8 +++
Ex3
74 -1 CGTCATGAGCAGATTAAACCCGG 9 +++
Ex1
4 -1 TCAGGGTTCTGGATATCTGTGGG +++
Ex1
5 -1 GTCAGGGTTCTGGATATCTGTGG 11 +++
Ex3
33 -1 TTCGGAACCCAATCACTGACAGG 12 +++
Ex3
60 -1 TAAACCCGGCCACTTTCAGGAGG 13 +++
Ex1
200 -1 AAAGTCAGATTTGTTGCTCCAGG 14 ++
Ex1
102 1 AACAAATGTGTCACAAAGTAAGG 15 ++
Ex1
39 -1 TGGATTTAGAGTCTCTCAGCTGG 16 ++
Ex1
59 -1 TAGGCAGACAGACTTGTCACTGG 17 ++
Ex1
22 -1 AGCTGGTACACGGCAGGGTCAGG 18 ++
Ex1
21 -1 GCTGGTACACGGCAGGGTCAGGG 19 ++
Ex1
28 -1 TCTCTCAGCTGGTACACGGCAGG ++
Ex3
25 1 TTTCAAAACCTGTCAGTGATTGG 21 ++
Ex3
63 -1 GATTAAACCCGGCCACTTTCAGG 22 ++
Ex2
17 -1 CTCGACCAGCTTGACATCACAGG 23 ++
Ex1
32 -1 AGAGTCTCTCAGCTGGTACACGG 24 ++
Ex1
27 -1 CTCTCAGCTGGTACACGGCAGGG 25 ++
Ex2
12 1 AAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGG 26 ++
Ex3
55 1 ATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGG 27 ++
Ex3
86 1 TGCTCATGACGCTGCGGCTGTGG 28 ++
Ex1
146 1 ACAAAACTGTGCTAGACATGAGG 29 +
Ex1
86 -1 ATTTGTTTGAGAATCAAAATCGG +
Ex2
3 -1 CATCACAGGAACTTTCTAAAAGG 31 +
Ex2
34 1 GTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGG 32 +
Ex3
51 -1 CCACTTTCAGGAGGAGGATTCGG 33 +
Ex3
18 -1 CTGACAGGTTTTGAAAGTTTAGG 34 +
Ex2
43 1 AGCTTTGAAACAGGTAAGACAGG 35 +
Ex1
236 -1 TGGAATAATGCTGTTGTTGAAGG 36 +
Ex1
182 1 AGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGG 37 +
Ex3
103 1 CTGTGGTCCAGCTGAGGTGAGGG 38 +
Ex3
97 1 CTGCGGCTGTGGTCCAGCTGAGG 39 +
Ex3
104 1 TGTGGTCCAGCTGAGGTGAGGGG +
Ex1
267 1 CTTCTTCCCCAGCCCAGGTAAGG 41 +
Ex1
15 -1 ACACGGCAGGGTCAGGGTTCTGG 42 +
Ex1
177 1 CTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGG 43 +
Ex1
256 -1 CTGGGGAAGAAGGTGTCTTCTGG 44 +
Ex3
56 1 TCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGG 45 +
Ex3
80 1 TTAATCTGCTCATGACGCTGCGG 46 +
Ex3
57 -1 ACCCGGCCACTTTCAGGAGGAGG 47 +
Ex1
268 1 TTCTTCCCCAGCCCAGGTAAGGG 48 +
Ex1
266 -1 CTTACCTGGGCTGGGGAAGAAGG 49 +
Ex1
262 1 GACACCTTCTTCCCCAGCCCAGG +
Ex3
102 1 GCTGTGGTCCAGCTGAGGTGAGG 51 +
Ex3
51 1 CCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGG 52 +
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preferentemente en las posiciones L22 o F31 (Schweitzer, Dicker et al. 1990); solicitud internacional WO94/24277; patente de EE.UU. US 6.642.043).
Como se usa en el presente documento, "agente antifolato" o "análogos de folato" se refiere a una molécula dirigida a interferir con la vía metabólica del folato a cierto nivel. Ejemplos de agentes antifolato incluyen, por ejemplo, metotrexato (MTX); aminopterina; trimetrexato (Neutrexin™); edatrexato; ácido N10-propargil-5,8-didesazafólico (CB3717); ZD1694 (Tumodex), ácido 5,8-didesazaisofólico (IAHQ); ácido 5,10-didesazatetrahidrofólico (DDATHF); ácido 5-desazafólico; PT523 (N-alfa-(4-amino-4-desoxipteroil)-N-delta-hemiftaloil-L-ornitina); 10-etil-10desazaaminopterina (DDATHF, lomatrexol); piritrexim; 10-EDAM; ZD1694; GW1843; oemetrexato y PDX (10propargil-10-desazaaminopterina).
Otro ejemplo de gen de resistencia a fármaco también puede ser una forma mutante o modificada de ionisina-5'monofosfato deshidrogenasa II (IMPDH2), una enzima limitante de la velocidad en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina. La forma mutante o modificada de IMPDH2 es un gen de resistencia inhibidor de IMPDH. Los inhibidores de IMPDH pueden ser ácido micofenólico (MPA) o su profármaco micofenolato mofetilo (MMF). El mutante IMPDH2 puede comprender al menos una, preferentemente dos, mutaciones en el sitio de unión MAP de IMPDH2 humana no mutante (NP_000875.2) que conducen a una resistencia significativamente elevada al inhibidor de IMPDH. Las mutaciones son preferentemente en las posiciones T333 y/o S351 (Yam, Jensen et al. 2006; Sangiolo, Lesnikova et al. 2007; Jonnalagadda, Brown et al. 2013). En una realización particular, el resto de treonina en la posición 333 se sustituye por un resto de isoleucina y el resto de serina en la posición 351 se sustituye por un resto de tirosina.
Otro gen de resistencia a fármaco es la forma mutante de calcineurina. La calcineurina (PP2B) es una fosfatasa de proteína serina/treonina ubicuamente expresada que participa en muchos procesos biológicos y que es esencial para la activación de linfocitos T. La calcineurina es un heterodímero compuesto de una subunidad catalítica (CnA; tres isoformas) y una subunidad reguladora (CnB; dos isoformas). Después de la interacción del receptor de linfocitos T, la calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, permitiéndole translocarse al núcleo y activar el gen diana clave tal como IL2. FK506 en complejo con FKBP12, o ciclosporina A (CsA) en complejo con CyPA, bloquean el acceso de NFAT al sitio activo de calcineurina, previniendo su desfosforilación e inhibiendo así la activación de linfocitos T (Brewin, Mancao et al. 2009). El gen de resistencia a fármaco puede ser una secuencia de ácidos nucleicos que codifica una forma mutante de calcineurina resistente al inhibidor de calcineurina tal como FK506 y/o CsA. En una realización particular, dicha forma mutante puede comprender al menos un aminoácido mutado del heterodímero de calcineurina no mutante a en las posiciones: V314, Y341, M347, T351, W352, L354, K360, preferentemente mutaciones dobles en las posiciones T351 y L354 o V314 y Y341. La correspondencia de posiciones de aminoácidos descritas en el presente documento se expresa frecuentemente en términos de las posiciones de los aminoácidos de la forma del heterodímero de calcineurina humana no mutante (GenBank: ACX34092.1).
En otra realización particular, dicha forma mutante puede comprender al menos un aminoácido mutado del heterodímero de calcineurina no mutante b en las posiciones: V120, N123, L124 o K125, preferentemente mutaciones dobles en las posiciones L124 y K125. La correspondencia de posiciones de aminoácidos descritas en el presente documento se expresa frecuentemente en términos de las posiciones de los aminoácidos de la forma de polipéptido del heterodímero de calcineurina humana no mutante b (GenBank: ACX34095,1).
Otro gen de resistencia a fármaco es O(6)-metilguanina metiltransferasa (MGMT) que codifica alquil guanina transferasa humana (hAGT). La AGT es una proteína de reparación de ADN que confiere resistencia a los efectos citotóxicos de agentes alquilantes, tales como nitrosoureas y temozolomida (TMZ). La 6-bencilguanina (6-BG) es un inhibidor de AGT que potencia la toxicidad de la nitrosourea y se co-administra con TMZ para potenciar los efectos citotóxicos de este agente. Varias formas mutantes de MGMT que codifican variantes de AGT son altamente resistentes a la inactivación por 6-BG, pero retienen su capacidad para reparar el daño de ADN (Maze, Kurpad et al. 1999). En una realización particular, la forma mutante de AGT puede comprender un aminoácido mutado de la posición de AGT no mutante P140 (UniProtKB: P16455).
Otro gen de resistencia a fármaco puede ser el gen de la proteína 1 de multirresistencia a fármaco (MDR1). Este gen codifica una glucoproteína de membrana, conocida como P-glucoproteína (P-GP) implicada en el transporte de los subproductos metabólicos a través de la membrana celular. La proteína P-Gp muestra una amplia especificidad hacia varios agentes de quimioterapia estructuralmente no relacionados. Así, la resistencia a fármaco puede ser conferida a células por la expresión de la secuencia de ácidos nucleicos que codifica MDR-1 (NP_000918).
El gen de resistencia a fármaco también puede ser antibióticos citotóxicos, tales como el gen ble o gen mcrA. La expresión ectópica del gen ble o mcrA en una célula inmunitaria da una ventaja selectiva cuando se expone al agente quimioterapéutico, respectivamente la bleomicina o la mitomicina C.
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Con respecto a los agentes inmunosupresores, el método de la presente invención proporciona las posibles etapas opcionales de:
(a)
Proporcionar un linfocito T, preferentemente de un cultivo celular o de una muestra de sangre;
(b)
Seleccionar un gen en dicho linfocito T que expresa una diana para un agente inmunosupresor;
(c)
Introducir en dicho linfocito T endonucleasa guiada por ARN capaz de inactivar selectivamente por escisión de ADN, preferentemente por rotura bicatenaria, codificando dicho gen una diana para dicho agente inmunosupresor,
(d)
Expandir dichas células, opcionalmente en presencia de dicho agente inmunosupresor.
En una realización más preferida, dicho método comprende inactivar un componente del receptor de linfocitos T (TCR).
Un agente inmunosupresor es un agente que suprime la función inmunitaria por uno de varios mecanismos de acción. En otras palabras, un agente inmunosupresor es una función desempeñada por un compuesto que es presentada por una capacidad para disminuir el grado y/o la voracidad de una respuesta inmunitaria. Como ejemplo no limitante, un agente inmunosupresor puede ser un inhibidor de calcineurina, una diana de rapamicina, un bloqueante de la cadena α de interleucina-2, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, un inhibidor de ácido dihidrofólico reductasa, un corticosteroide o un antimetabolito inmunosupresor. Inmunosupresores citotóxicos clásicos actúan inhibiendo la síntesis de ADN. Otros pueden actuar mediante la activación de linfocitos T o inhibiendo la activación de linfocitos cooperadores. El método según la invención permite conferir resistencia inmunosupresora a linfocitos T para inmunoterapia inactivando la diana del agente inmunosupresor en linfocitos T.
Como ejemplos no limitantes, dianas para el agente inmunosupresor pueden ser un receptor para un agente inmunosupresor tal como: CD52, receptor de glucocorticoides (GR), un miembro del gen de la familia FKBP y un miembro del gen de la familia ciclofilina.
En hospedadores inmunocompetentes, células alógenas normalmente son rápidamente rechazadas por el sistema inmunitario del hospedador. Se ha demostrado que leucocitos alógenos presentes en hemoderivados no irradiados persistirán durante no más de 5 a 6 días (Boni, Muranski et al. 2008). Así, para prevenir el rechazo de células alógenas, el sistema inmunitario del hospedador debe ser eficazmente suprimido. Se usan ampliamente esteroides glucocorticoides terapéuticamente para inmunosupresión (Coutinho y Chapman 2011). Esta clase de hormonas esteroideas se une al receptor de glucocorticoide (GR) presente en el citosol de linfocitos T produciendo la translocalización en el núcleo y la unión de motivos de ADN específicos que regulan la expresión de varios genes implicados en el proceso inmunológico. El tratamiento de linfocitos T con esteroides glucocorticoides produce niveles reducidos de producción de citocinas que conducen a anergia de linfocitos T y que interfieren en la activación de linfocitos T. Alemtuzumab, también conocido como CAMPATH1-H, es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a CD52, una glucoproteína de 12 aminoácidos asociada a glucosilfosfatidil-inositol (GPI) (Waldmann y Hale 2005). CD52 se expresa a altos niveles en linfocitos T y B y a niveles más bajos en monocitos, mientras que está ausente en granulocitos y precursores de la médula ósea. Se ha mostrado que el tratamiento con Alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra CD52, induce un rápido agotamiento de linfocitos y monocitos circulantes. Se usa frecuentemente en el tratamiento de linfomas de linfocitos T y en ciertos casos como parte de un régimen de acondicionamiento para trasplante. Sin embargo, en el caso de inmunoterapia adoptiva, el uso de fármacos inmunosupresores también tendrá un efecto perjudicial sobre los linfocitos T terapéuticos introducidos. Por tanto, para usar eficazmente un enfoque de inmunoterapia adoptiva en estas condiciones, las células introducidas necesitarían ser resistentes al tratamiento inmunosupresor.
Como una realización preferida de las etapas anteriores, dicho gen de la etapa (b), específico para un tratamiento inmunosupresor, es CD52, y el tratamiento inmunosupresor de la etapa (d) comprende un anticuerpo humanizado que se dirige al antígeno CD52. Como otra realización, dicho gen de la etapa (b), específico para un tratamiento inmunosupresor, es un receptor de glucocorticoides (GR) y el tratamiento inmunosupresor de la etapa d) comprende un corticosteroide tal como dexametasona. Como otra realización, dicho gen diana de la etapa (b), específico para un tratamiento inmunosupresor, es un miembro de gen de la familia de FKBP o una variante del mismo y el tratamiento inmunosupresor de la etapa (d) comprende FK506 también conocido como tacrolimus o fujimicina. Como otra realización, dicho miembro de gen de la familia FKBP es FKBP12 o una variante del mismo. Como otra realización, dicho gen de la etapa (b), específico para un tratamiento inmunosupresor, es un miembro de gen de la familia de ciclofilina o una variante del mismo y el tratamiento inmunosupresor de la etapa (d) comprende ciclosporina.
En una realización particular del método de la invención, la etapa de modificación genética del método se basa en la inactivación de dos genes seleccionados del grupo que consiste en CD52 y GR, CD52 y TCR alfa, CDR52 y TCR beta, GR y TCR alfa, GR y TCR beta, TCR alfa y TCR beta. En otra realización, la etapa de modificación genética
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LAIR1 y TCR beta, SIGLEC10 y TCR alfa, SIGLEC10 y TCR beta, 2B4 y TCR alfa, 2B4 y TCR beta y/o expresa un CAR o un CAR multi-cadena.
Linfocitos T manipulados que expresan receptores de antígeno quimérico contra células malignas 5
CAR monocatenario
La inmunoterapia adoptiva, que implica la transferencia de linfocitos T específicos de antígeno autólogos generados ex vivo, es una estrategia prometedora para tratar infecciones virales y cáncer. Los linfocitos T usados para
10 inmunoterapia adoptiva pueden generarse o bien por expansión de linfocitos T específicos de antígeno o bien por redirección de linfocitos T mediante ingeniería genética (Park, Rosenberg et al. 2011). La transferencia de linfocitos T específicos de antígeno viral es un procedimiento bien establecido usado para el tratamiento de infecciones virales asociadas a trasplante y tumores malignos relacionados con virus raros. Similarmente, se ha mostrado que el aislamiento y la transferencia de linfocitos T específicos de tumor son satisfactorios en el tratamiento de melanoma.
15 Tabla 3: Lista de genes que codifican proteínas reguladoras inmunitarias.
Vía
Genes que pueden inactivarse en la vía
Co-receptores inhibitorios
CTLA4 (CD152) CTLA4, PPP2CA, PPP2CB, PTPN6,PTPN22
PDCD1 (PD-1, CD279)
PDCD1
CD223 (lag3)
LAG3
HAVCR2 (tim3)
HAVCR2
BTLA (cd272)
BTLA
CD160 (by55)
CD160
Familia IgSF
TIGIT
CD96
CRTAM
LAIR1(cd305)
LAIR1
SIGLEC
SIGLEC7
SIGLEC9
CD244(2b4)
CD244
Receptores de muerte
TRAIL TNFRSF10B, TNFRSF10A, CASP8, CASP10, CASP3, CASP6, CASP7
FAS
FADD, FAS
Señalización de citocinas
Señalización de TGF-beta TGFBRII, TGFBRI, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD10, SKI, SKIL, TGIF1
Señalización de IL10
IL10RA, IL10RB, HMOX2
Señalización de IL6
IL6R, IL6ST
Prevención de la señalización de TCR
CSK, PAG1
SIT1
Treg inducidos
Treg inducidos
FOXP3
Factores de transcripción que controlan el agotamiento
Factores de transcripción que controlan el agotamiento
PRDM1 (=blimp1, ratones heterocigotos controlan infección viral crónica mejor que KO wt o condicionales)
BATF
Tolerancia mediada por hipoxia
Ciclasa guanilada inducida por iNOS GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2, GUCY1 B3
Se han generado satisfactoriamente novedosas especificidades en linfocitos T mediante la transferencia genética de receptores de linfocitos T transgénicos o receptores de antígeno quimérico (CAR) (Jena, Dotti et al. 2010). Los CAR 20 son receptores sintéticos que consisten en un resto de direccionamiento que está asociado a uno o más dominios de señalización en una única molécula de fusión. En general, el resto de unión de un CAR consiste en un dominio de unión al antígeno de un anticuerpo monocatenario (scFv), que comprende los fragmentos ligero y variable de un anticuerpo monoclonal unidos por un conector flexible. También se han usado satisfactoriamente restos de unión basados en dominios de receptor o de ligando. Los dominios de señalización para los CAR de primera generación 25 derivan de la región citoplasmática de las cadenas gamma del receptor de CD3zeta o de Fc. Se ha mostrado que los CAR de primera generación redirigen satisfactoriamente la citotoxicidad de linfocitos T, sin embargo, dejaron de proporcionar expansión y actividad antitumoral prolongadas in vivo. Se han añadido dominios de señalización de moléculas coestimuladoras que incluyen CD28, OX-40 (CD134) y 4-1BB (CD137) solos (segunda generación) o en combinación (tercera generación) para potenciar la supervivencia y aumentar la proliferación de linfocitos T
30 modificados por CAR. Los CAR han permitido satisfactoriamente que los linfocitos T sean redirigidos contra antígenos expresados en la superficie de células tumorales de diversos tumores malignos que incluyen linfomas y tumores sólidos (Jena, Dotti et al. 2010).
El método de la presente invención incluye además la posibilidad de expresar un receptor de antígeno quimérico 35 como se describe en la bibliografía en linfocitos T manipulados como se describe en el presente documento.
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Families Citing this family (357)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10323236B2 (en) 2011-07-22 2019-06-18 President And Fellows Of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
EP4282419A1 (en) 2012-12-20 2023-11-29 Purdue Research Foundation Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics
DK3456831T3 (da) 2013-04-16 2021-09-06 Regeneron Pharma Målrettet modifikation af rottegenom
ES2883131T3 (es) 2013-05-29 2021-12-07 Cellectis Métodos para la modificación de células T para inmunoterapia utilizando el sistema de nucleasa CAS guiado por ARN
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9322037B2 (en) 2013-09-06 2016-04-26 President And Fellows Of Harvard College Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof
US9526784B2 (en) 2013-09-06 2016-12-27 President And Fellows Of Harvard College Delivery system for functional nucleases
US9228207B2 (en) 2013-09-06 2016-01-05 President And Fellows Of Harvard College Switchable gRNAs comprising aptamers
EP3988649B1 (en) 2013-09-18 2024-11-27 Kymab Limited Methods, cells and organisms
WO2015066119A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 North Carolina State University Compositions and methods related to a type-ii crispr-cas system in lactobacillus buchneri
CN106459995B (zh) 2013-11-07 2020-02-21 爱迪塔斯医药有限公司 使用统治型gRNA的CRISPR相关方法和组合物
AU2014348657A1 (en) * 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
KR102170502B1 (ko) 2013-12-11 2020-10-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 게놈의 표적화된 변형을 위한 방법 및 조성물
US20150165054A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 President And Fellows Of Harvard College Methods for correcting caspase-9 point mutations
WO2015089427A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 The Broad Institute Inc. Crispr-cas systems and methods for altering expression of gene products, structural information and inducible modular cas enzymes
KR20230076867A (ko) 2013-12-20 2023-05-31 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 신생항원 백신과의 병용 요법
US10787654B2 (en) 2014-01-24 2020-09-29 North Carolina State University Methods and compositions for sequence guiding Cas9 targeting
EP3690044B1 (en) 2014-02-11 2024-01-10 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Crispr enabled multiplexed genome engineering
WO2015121454A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
JP2017512481A (ja) 2014-04-08 2017-05-25 ノースカロライナ ステート ユニバーシティーＮｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｒｉｓｐｒ関連遺伝子を用いた、ｒｎａ依存性の転写抑制のための方法および組成物
JP2017513472A (ja) 2014-04-11 2017-06-01 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ アルギニンおよび／またはトリプトファン枯渇微小環境に対して抵抗性を有する免疫細胞を作製するための方法
EP3132025B1 (en) * 2014-04-14 2023-08-30 Maxcyte, Inc. Methods and compositions for modifying genomic dna
WO2015161276A2 (en) * 2014-04-18 2015-10-22 Editas Medicine, Inc. Crispr-cas-related methods, compositions and components for cancer immunotherapy
KR20170032406A (ko) 2014-07-15 2017-03-22 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 치료를 위한 조작된 세포
US10077453B2 (en) 2014-07-30 2018-09-18 President And Fellows Of Harvard College CAS9 proteins including ligand-dependent inteins
EP3186375A4 (en) 2014-08-28 2019-03-13 North Carolina State University Novel CAS9 PROTEINS AND CHARACTERISTICS FOR DNA TARGETING AND GENOME EDITING
US20170335331A1 (en) 2014-10-31 2017-11-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Altering Gene Expression in CART Cells and Uses Thereof
US10201606B2 (en) 2014-11-26 2019-02-12 Miltenyi Biotec Gmbh Combination immunotherapy of antigen-recognizing receptors and hematopoietic cells for the treatment of diseases
GB201421096D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Imp Innovations Ltd Genome editing methods
CA2969619A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Agilent Technologies, Inc. Guide rna with chemical modifications
SI3226897T1 (sl) 2014-12-05 2021-08-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Protitelesa, ki ciljajo na B-celični maturacijski antigen, in postopki uporabe
CN118271463A (zh) * 2014-12-05 2024-07-02 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 靶向g-蛋白偶联受体的嵌合抗原受体及其用途
AU2015357543B2 (en) 2014-12-05 2021-10-21 Eureka Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors targeting Fc Receptor-like 5 and uses thereof
MY191537A (en) 2014-12-05 2022-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof
BR112017011932A8 (pt) 2014-12-05 2022-11-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticorpos direcionados a receptor acoplado a proteína g e métodos de uso
CA2969384A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Cellectis Inhibitory chimeric antigen receptor (icar or n-car) expressing non-t cell transduction domain
WO2016098078A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Dimerization switches and uses thereof
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
EP3234130B1 (en) 2014-12-19 2020-11-25 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t-cell- receptor repertoire
BR112017013981A2 (pt) * 2015-01-26 2018-01-02 Cellectis receptores antigênicos quiméricos com uma única cadeia específicos anti-cll1 (sccars) para imunoterapia de câncer
WO2016123578A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 The Regents Of The University Of California Protein delivery in primary hematopoietic cells
KR102763121B1 (ko) 2015-02-06 2025-02-04 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르 치료적 면역 세포의 효능의 향상 방법
WO2016124765A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Cellectis Primary hematopoietic cells genetically engineered by slow release of nucleic acids using nanoparticles
WO2016130600A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
WO2016137949A1 (en) * 2015-02-23 2016-09-01 Voyager Therapeutics, Inc. Regulatable expression using adeno-associated virus (aav)
JP2018509148A (ja) * 2015-03-11 2018-04-05 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ 患者における持続性および／または生着を増加させるために同種ｔ細胞を改変する方法
AU2016243583B2 (en) * 2015-03-27 2022-03-10 President And Fellows Of Harvard College Modified T cells and methods of making and using the same
JP2018513681A (ja) * 2015-03-31 2018-05-31 エクセリゲン サイエンティフィック, インコーポレイテッドExeligen Scientific, Inc. 細胞または生物のゲノムへのＤＮＡ配列の標的化組み込みのためのＣａｓ９レトロウイルスインテグラーゼおよびＣａｓ９レコンビナーゼ系
KR102888521B1 (ko) 2015-04-06 2025-11-19 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Crispr/cas-매개 유전자 조절을 위한 화학적으로 변형된 가이드 rna
US10294304B2 (en) 2015-04-13 2019-05-21 Pfizer Inc. Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen
CN107980059B (zh) * 2015-04-13 2022-11-11 美克斯细胞有限公司 用于修饰基因组dna的方法和组合物
EP3284749B1 (en) * 2015-04-13 2024-08-14 The University of Tokyo Set of polypeptides exhibiting nuclease activity or nickase activity with dependence on light or in presence of drug or suppressing or activating expression of target gene
CN107921148A (zh) 2015-05-08 2018-04-17 哈佛学院校长同事会 通用供体干细胞和相关方法
PL3298033T5 (pl) 2015-05-18 2023-10-30 TCR2 Therapeutics Inc. Kompozycje i zastosowania medyczne do reprogramowania TCR z zastosowaniem białek fuzyjnych
CA2986359A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
IL294183B2 (en) 2015-05-20 2023-10-01 Dana Farber Cancer Inst Inc shared neoantigens
EA201792663A1 (ru) 2015-05-29 2018-04-30 Норт Каролина Стейт Юниверсити Способы скрининга бактерий, архей, водорослей и дрожжей с использованием нуклеиновых кислот crispr
WO2016196388A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Juno Therapeutics, Inc. Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
WO2016205276A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 North Carolina State University Methods and compositions for efficient delivery of nucleic acids and rna-based antimicrobials
JP2018518181A (ja) * 2015-06-17 2018-07-12 ザ ユーエービー リサーチ ファンデーション 血液細胞系列の細胞に機能的ポリペプチドを導入するためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体
JP2018518182A (ja) 2015-06-17 2018-07-12 ザ ユーエービー リサーチ ファンデーション ゲノム編集のためのｃｒｉｓｐｒ／ｃａｓ９複合体
WO2016205749A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 The Broad Institute Inc. Novel crispr enzymes and systems
US10954513B2 (en) 2015-06-18 2021-03-23 University Of Utah Research Foundation RNA-guided transcriptional regulation and methods of using the same for the treatment of back pain
WO2017004261A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified crispr rna and modified single crispr rna and uses thereof
HK1255161A1 (zh) * 2015-07-15 2019-08-09 Juno Therapeutics, Inc. 用於过继性细胞治疗的工程细胞
US20170020922A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-26 Batu Biologics Inc. Gene editing for immunological destruction of neoplasia
US10676735B2 (en) 2015-07-22 2020-06-09 Duke University High-throughput screening of regulatory element function with epigenome editing technologies
GB2592821B (en) * 2015-07-31 2022-01-12 Univ Minnesota Modified cells and methods of therapy
WO2017025323A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting cd38 antigen and for cd38 gene inactivation
WO2017035416A2 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Duke University Compositions and methods of improving specificity in genomic engineering using rna-guided endonucleases
EP3340995A4 (en) * 2015-08-28 2019-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania METHOD AND COMPOSITIONS FOR CELLS FOR EXPRESSING A CHIMERIC INTRA-CELLULAR SIGNAL MOLECULE
EP3350315A4 (en) * 2015-09-18 2019-07-17 The Regents of The University of California METHOD FOR THE AUTOCATALYTIC GENOMIC PROCESSING AND NEUTRALIZATION OF AUTO CATALYTIC GENOMIC PROCESSING AND COMPOSITIONS THEREFOR
US11890348B2 (en) 2015-09-18 2024-02-06 The General Hospital Corporation Localized delivery of anti-fugetactic agent for treatment of cancer
EP3356533A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 North Carolina State University Methods and compositions for sequence specific antimicrobials
EP3356520B1 (en) * 2015-10-02 2022-03-23 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Lentiviral protein delivery system for rna-guided genome editing
JP6816133B2 (ja) * 2015-10-05 2021-01-20 プレシジョン バイオサイエンシズ，インク． 改変ヒトｔ細胞受容体アルファ定常領域遺伝子を含む遺伝子改変細胞
EP3359660B1 (en) 2015-10-05 2019-12-04 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases with recognition sequences found in the human t cell receptor alpha constant region gene
US12241053B2 (en) 2015-10-09 2025-03-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of novel immune checkpoint targets
EP4089175A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
US20190083656A1 (en) * 2015-10-16 2019-03-21 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and compositions utilizing cpf1 for rna-guided gene editing
AU2016337525B2 (en) 2015-10-16 2022-01-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for inhibition of lineage specific antigens
WO2017070429A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Regents Of The University Of Minnesota Methods involving editing polynucleotides that encode t cell receptor
IL310721B2 (en) 2015-10-23 2025-11-01 Harvard College Nucleobase editors and uses thereof
WO2017075451A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1
WO2017075465A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3
WO2017075478A2 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by use of immune cell gene signatures
WO2017079400A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for gene editing in hematopoietic stem cells
AU2016355178B9 (en) 2015-11-19 2019-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity
WO2017093969A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
BR112018011336A2 (pt) 2015-12-04 2018-12-04 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center anticorpo anti-fcrl5 isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, anticorpo scfv anti-fcrl5 isolado, anticorpo isolado ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, composição, imunoconjugado, molécula biespecífica, ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, método para detectar fcrl5 em uma célula ou tecido inteiro, método para tratar câncer em um indivíduo, uso do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, kit para tratar câncer
EP3389677B1 (en) * 2015-12-18 2024-06-26 Sangamo Therapeutics, Inc. Targeted disruption of the t cell receptor
US11542466B2 (en) 2015-12-22 2023-01-03 North Carolina State University Methods and compositions for delivery of CRISPR based antimicrobials
CN106967681B (zh) * 2016-01-13 2020-06-05 北京马力喏生物科技有限公司 治疗脑胶质母细胞瘤的治疗组合物
CN106967685B (zh) * 2016-01-13 2020-06-02 北京马力喏生物科技有限公司 共表达抗EGFRvIII嵌合抗原受体和免疫检查点抑制分子的转基因淋巴细胞及其用途
TWI755547B (zh) 2016-01-21 2022-02-21 美商輝瑞股份有限公司 靶向表皮生長因子受體變異體iii之嵌合型抗原受體
EP3423580A1 (en) * 2016-03-04 2019-01-09 Editas Medicine, Inc. Crispr-cpf1-related methods, compositions and components for cancer immunotherapy
EP3219799A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Conditional crispr sgrna expression
US20190161530A1 (en) * 2016-04-07 2019-05-30 Bluebird Bio, Inc. Chimeric antigen receptor t cell compositions
EP3439675A4 (en) 2016-04-08 2019-12-18 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR CAR-T CELL THERAPY
US20190127713A1 (en) 2016-04-13 2019-05-02 Duke University Crispr/cas9-based repressors for silencing gene targets in vivo and methods of use
WO2017178585A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Cellectis A method of engineering drug-specific hypersensitive t-cells for immunotherapy by gene inactivation
EP4628587A3 (en) 2016-04-15 2026-02-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Transgenic t cell and chimeric antigen receptor t cell compositions and related methods
AU2017254477A1 (en) 2016-04-18 2018-11-01 Jennifer G. ABELIN Improved HLA epitope prediction
CN107304434A (zh) * 2016-04-25 2017-10-31 上海宇玫博生物科技有限公司 一种免疫细胞治疗的双功能新型载体
US20190136230A1 (en) * 2016-05-06 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Genetically engineered cells and methods of making the same
US10767175B2 (en) 2016-06-08 2020-09-08 Agilent Technologies, Inc. High specificity genome editing using chemically modified guide RNAs
AU2017280353B2 (en) 2016-06-24 2021-11-11 Inscripta, Inc. Methods for generating barcoded combinatorial libraries
AU2017291851B2 (en) * 2016-07-06 2022-10-13 Cellectis Sequential gene editing in primary immune cells
JP7490211B2 (ja) 2016-07-19 2024-05-27 デューク ユニバーシティ Ｃｐｆ１に基づくゲノム編集の治療適用
CA3032498A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
CN110214183A (zh) 2016-08-03 2019-09-06 哈佛大学的校长及成员们 腺苷核碱基编辑器及其用途
US11078481B1 (en) 2016-08-03 2021-08-03 KSQ Therapeutics, Inc. Methods for screening for cancer targets
KR102546839B1 (ko) 2016-08-03 2023-06-23 워싱턴 유니버시티 키메라 항원 수용체를 이용한 t 세포 악성종양의 치료를 위한 car-t 세포의 유전자 편집
WO2018031683A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 President And Fellows Of Harvard College Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
EP3497221A4 (en) * 2016-08-10 2020-02-05 Duke University COMPOSITIONS, SYSTEMS AND METHODS FOR PROGRAMMING IMMUNE CELL FUNCTION BY TARGETED GENE REGULATION
BR112019002779A2 (pt) 2016-08-12 2019-05-14 Toolgen Incorporated elemento imunorregulador manipulado e imunidade alterada por este
WO2018035364A1 (en) 2016-08-17 2018-02-22 The Broad Institute Inc. Product and methods useful for modulating and evaluating immune responses
US11542509B2 (en) 2016-08-24 2023-01-03 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
US11078483B1 (en) 2016-09-02 2021-08-03 KSQ Therapeutics, Inc. Methods for measuring and improving CRISPR reagent function
WO2018049025A2 (en) 2016-09-07 2018-03-15 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses
MA46236A (fr) 2016-09-14 2019-07-24 Janssen Biotech Inc Récepteurs antigéniques chimériques comprenant des domaines de la fibronectine de type iii spécifiques du bcma, et utilisations correspondantes
US12499971B2 (en) 2016-09-28 2025-12-16 The Broad Institute, Inc. Systematic screening and mapping of regulatory elements in non-coding genomic regions, methods, compositions, and applications thereof
MX2019003768A (es) 2016-10-03 2019-06-24 Juno Therapeutics Inc Moleculas de enlace especificas de hpv.
WO2018067993A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for t-cell receptors reprogramming using fusion proteins
US12447213B2 (en) 2016-10-07 2025-10-21 The Broad Institute, Inc. Modulation of novel immune checkpoint targets
KR102622411B1 (ko) 2016-10-14 2024-01-10 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵염기 에디터의 aav 전달
CN110520530A (zh) 2016-10-18 2019-11-29 明尼苏达大学董事会 肿瘤浸润性淋巴细胞和治疗方法
WO2018073393A2 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Cellectis Tal-effector nuclease (talen) -modified allogenic cells suitable for therapy
WO2018073391A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Cellectis Targeted gene insertion for improved immune cells therapy
EP3529265A2 (en) * 2016-10-19 2019-08-28 Cellectis Tal-effector nuclease (talen) -modified allogenic cells suitable for therapy
US11873511B2 (en) * 2016-10-19 2024-01-16 Cellectis Targeted gene insertion for improved immune cells therapy
WO2018073394A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Cellectis Cell death inducing chimeric antigen receptors
CA3042179A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Method for treating autoimmune disease using cd4 t-cells with engineered stabilization of expression of endogenous foxp3 gene
EP3321280B8 (en) 2016-11-10 2021-03-10 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Immune modulators for reducing immune-resistance in melanoma and other proliferative diseases
EP3538550A1 (en) 2016-11-10 2019-09-18 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Or10h1 modulators and uses thereof
WO2018089386A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Broad Institute, Inc. Modulation of intestinal epithelial cell differentiation, maintenance and/or function through t cell action
JP7291396B2 (ja) 2016-11-22 2023-06-15 ティーシーアール２ セラピューティクス インク． 融合タンパク質を用いたｔｃｒの再プログラミングのための組成物及び方法
NZ752984A (en) 2016-11-22 2026-03-27 Nat Univ Singapore Blockade of cd7 expression and chimeric antigen receptors for immunotherapy of t-cell malignancies
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
US20200087681A1 (en) * 2016-12-21 2020-03-19 Ucl Business Plc Therapeutic cells
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
CN107760680B (zh) * 2016-12-28 2020-09-22 北京微旋基因技术有限公司 特异性靶向TIM-3基因的sgRNA和特异性敲除TIM-3基因的方法
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
US20190381157A1 (en) * 2017-01-29 2019-12-19 Zequn Tang Methods of immune modulation against foreign and/or auto antigens
TW201839136A (zh) 2017-02-06 2018-11-01 瑞士商諾華公司 治療血色素異常症之組合物及方法
US11649288B2 (en) 2017-02-07 2023-05-16 Seattle Children's Hospital Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents
MX2019009552A (es) 2017-02-17 2019-10-02 Hutchinson Fred Cancer Res Terapias de combinacion para el tratamiento de canceres relacionados con el antigeno de maduracion de celulas b (bcma) y trastornos autoinmunitarios.
WO2018160622A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Endocyte, Inc. Compositions and methods for car t cell therapy
RU2019130504A (ru) 2017-02-28 2021-03-30 Вор Байофарма, Инк. Композиции и способы ингибирования линиеспецифических белков
EP3592853A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Suppression of pain by gene editing
US12390514B2 (en) 2017-03-09 2025-08-19 President And Fellows Of Harvard College Cancer vaccine
US11542496B2 (en) 2017-03-10 2023-01-03 President And Fellows Of Harvard College Cytosine to guanine base editor
WO2018175636A2 (en) * 2017-03-22 2018-09-27 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
KR20240116572A (ko) 2017-03-23 2024-07-29 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제
AU2018246377B2 (en) 2017-03-31 2025-01-30 Cellectis Sa Universal anti-CD22 chimeric antigen receptor engineered immune cells
US11963966B2 (en) 2017-03-31 2024-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating ovarian tumors
WO2018183921A1 (en) 2017-04-01 2018-10-04 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
CA3058807A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Biontech Us Inc. Protein antigens and uses thereof
US12590288B2 (en) 2017-04-12 2026-03-31 The Broad Institute, Inc. Method of treating an inflammatory disease by administering an agent which binds a surface receptor on a tuft cell that induces an ILC class 2 inflammatory response
EP3610266A4 (en) 2017-04-12 2021-04-21 Massachusetts Eye and Ear Infirmary TUMOR SIGNATURE OF METASTASIS, COMPOSITIONS OF SUBSTANCES AND USES THEREOF
EP3391907B8 (en) 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
JP7235391B2 (ja) 2017-05-08 2023-03-08 ツールゲン インコーポレイテッド 人工的に操作された免疫細胞
EP3622092A4 (en) 2017-05-11 2021-06-23 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS OF USE OF CD8 + TUMOR-INFILTRATING LYMPHOCYTE SUBTYPES AND GENE SIGNATURES THEREOF
US11166985B2 (en) 2017-05-12 2021-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology
US11560566B2 (en) 2017-05-12 2023-01-24 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide RNAs for use with CRISPR-Cas9 in genome editing and transcriptional activation
MX2019013514A (es) 2017-05-12 2020-01-20 Crispr Therapeutics Ag Materiales y metodos para modificar celulas por ingenieria genetica y usos de los mismos en inmunooncologia.
WO2018213726A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 The Broad Institute, Inc. Systems, methods, and compositions for targeted nucleic acid editing
CA3065126A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Chimeric antigen receptor cell preparation and uses thereof
SG10202108528QA (en) 2017-06-02 2021-09-29 Pfizer Chimeric antigen receptors targeting flt3
WO2018232195A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth
WO2018232356A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 The Regents Of The University Of California Targeted non-viral dna insertions
CA3068286A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing regulatory immune cells and uses thereof
US9982279B1 (en) 2017-06-23 2018-05-29 Inscripta, Inc. Nucleic acid-guided nucleases
US10011849B1 (en) 2017-06-23 2018-07-03 Inscripta, Inc. Nucleic acid-guided nucleases
CA3067914A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Cellectis Cellular immunotherapy for repetitive administration
EP3645021A4 (en) 2017-06-30 2021-04-21 Intima Bioscience, Inc. ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTORS FOR GENE THERAPY
US11235004B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. Lymphocyte cell lines and uses thereof
EP3645038B1 (en) 2017-06-30 2026-02-18 Precision Biosciences, Inc. Genetically-modified t cells comprising a modified intron in the t cell receptor alpha gene
US12049643B2 (en) 2017-07-14 2024-07-30 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for modulating cytotoxic lymphocyte activity
EP3655026A4 (en) 2017-07-17 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. ANTIGBINDING REGIONS AGAINST FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS AND METHOD OF USING THEREOF
CN111801345A (zh) 2017-07-28 2020-10-20 哈佛大学的校长及成员们 使用噬菌体辅助连续进化(pace)的进化碱基编辑器的方法和组合物
EP3676376B1 (en) 2017-08-30 2025-01-15 President and Fellows of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
EP3678680A4 (en) 2017-09-05 2021-12-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ADMINISTRATION OF A GENE EDITING SYSTEM CONTAINING A SINGLE RETROVIRAL PARTICLE AND METHODS OF GENERATION AND USE
EP3686275A4 (en) * 2017-09-18 2021-09-29 Edigene Inc. GENE EDITING LYMPHOCYTE T AND RELATED USE
KR20260026092A (ko) 2017-09-19 2026-02-25 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 키메라 항원 수용체 t 세포 요법을 위한 조성물 및 그의 용도
AU2018338318B2 (en) 2017-09-21 2022-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Systems, methods, and compositions for targeted nucleic acid editing
WO2019070755A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER
JP2020537515A (ja) 2017-10-03 2020-12-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｈｐｖ特異的結合分子
KR20250107288A (ko) 2017-10-16 2025-07-11 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 아데노신 염기 편집제의 용도
KR20200075851A (ko) * 2017-10-19 2020-06-26 셀렉티스 개선된 면역 세포들 치료를 위한 nk 억제제들의 타겟인 유전자 통합
JP2021501156A (ja) * 2017-10-27 2021-01-14 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア Ｔ細胞疲弊を予防および逆転するためのエピジェネティック標的および転写標的の同定
JP7101419B2 (ja) * 2017-10-27 2022-07-15 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 内因性ｔ細胞受容体の標的置換
PT3703750T (pt) 2017-11-01 2025-01-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Recetores de antigénio quimérico específicos para o antigénio de maturação das células b e polinucleótidos codificantes
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3703689A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Allogene Therapeutics, Inc. Modified caspase-9 polypeptides and methods of use thereof
CN109750035B (zh) * 2017-11-02 2020-06-05 上海邦耀生物科技有限公司 靶向并引导Cas9蛋白高效切割TCR及B2M基因座的sgRNA
MX2020004568A (es) 2017-11-06 2020-10-05 Juno Therapeutics Inc Combinación de una terapia celular y un inhibidor de gamma secretasa.
WO2019094955A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for targeting developmental and oncogenic programs in h3k27m gliomas
EP3710039A4 (en) 2017-11-13 2021-08-04 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER BY TARGETING THE CLEC2D-KLRB1 PATH
US11738047B2 (en) 2017-12-12 2023-08-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Genetically modified immune cells targeting NY-ESO-1 and methods of use thereof
US12406749B2 (en) 2017-12-15 2025-09-02 The Broad Institute, Inc. Systems and methods for predicting repair outcomes in genetic engineering
TW201930340A (zh) 2017-12-18 2019-08-01 美商尼恩醫療公司 新抗原及其用途
US11994512B2 (en) 2018-01-04 2024-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Single-cell genomic methods to generate ex vivo cell systems that recapitulate in vivo biology with improved fidelity
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
EP3737765B2 (en) 2018-01-12 2025-01-22 Curocell Inc. Enhanced immune cells using dual shrna and composition including the same
US11311576B2 (en) 2018-01-22 2022-04-26 Seattle Children's Hospital Methods of use for CAR T cells
PT110526B (pt) 2018-01-26 2021-02-04 Univ Nova De Lisboa Anticorpo, fragmento funcional ou sonda do mesmo contra antigénios tumorais
CN112020518A (zh) 2018-02-01 2020-12-01 辉瑞公司 靶向cd70的嵌合抗原受体
PE20210708A1 (es) 2018-02-01 2021-04-16 Pfizer Anticuerpos especificos para cd70 y sus usos
US12312416B2 (en) 2018-02-06 2025-05-27 Seattle Children's Hospital Fluorescein-specific cars exhibiting optimal t cell function against FL-PLE labelled tumors
AU2019225174B2 (en) 2018-02-23 2025-11-20 Endocyte, Inc. Sequencing method for CAR T cell therapy
US20200224160A1 (en) * 2018-02-27 2020-07-16 Sorrento Therapeutics, Inc. Process for dna integration using rna-guided endonucleases
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
WO2019178225A2 (en) * 2018-03-13 2019-09-19 Regents Of The University Of Minnesota Lymphohematopoietic engineering using cas9 base editors
US11447769B2 (en) 2018-03-27 2022-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modified immune cells having enhanced function and methods for screening for same
EP3773908A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Juno Therapeutics, Inc. T cell receptors and engineered cells expressing same
MA52207A (fr) 2018-04-05 2021-02-17 Editas Medicine Inc Lymphocytes t exprimant un récepteur recombinant, polynucléotides et procédés associés
CA3094468A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of producing cells expressing a recombinant receptor and related compositions
US11786554B2 (en) 2018-04-12 2023-10-17 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered nucleases having specificity for the human T cell receptor alpha constant region gene
US11957695B2 (en) 2018-04-26 2024-04-16 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses
AU2019261438B2 (en) 2018-04-27 2024-08-22 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Expression of FOXP3 in edited CD34+ cells
AU2019265539A1 (en) * 2018-05-07 2020-11-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modifying regulatory T cells
MX2020012028A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Crispr Therapeutics Ag Metodos y composiciones para tratar el cancer.
KR20210045360A (ko) 2018-05-16 2021-04-26 신테고 코포레이션 가이드 rna 설계 및 사용을 위한 방법 및 시스템
CN112839671A (zh) * 2018-05-17 2021-05-25 明尼苏达大学董事会 抗药性免疫细胞及其使用方法
EP3784776A4 (en) 2018-05-23 2022-01-26 National University of Singapore Blockade of cd2 surface expression and expression of chimeric antigen receptors for immunotherapy of t-cell malignancies
US12157760B2 (en) 2018-05-23 2024-12-03 The Broad Institute, Inc. Base editors and uses thereof
WO2019232542A2 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients
US12036240B2 (en) 2018-06-14 2024-07-16 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth
WO2019237398A1 (zh) * 2018-06-16 2019-12-19 深圳市博奥康生物科技有限公司 一种特异靶向人CD272基因的gRNA导向序列及其应用
MX2020014243A (es) 2018-06-19 2021-05-12 Biontech Us Inc Neoantigenos y usos de los mismos.
US12522807B2 (en) 2018-07-09 2026-01-13 The Broad Institute, Inc. RNA programmable epigenetic RNA modifiers and uses thereof
WO2020041384A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 The Broad Institute, Inc. 3-phenyl-2-cyano-azetidine derivatives, inhibitors of rna-guided nuclease activity
WO2020068304A2 (en) 2018-08-20 2020-04-02 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of rna-guided nuclease target binding and uses thereof
US20210324357A1 (en) 2018-08-20 2021-10-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Degradation domain modifications for spatio-temporal control of rna-guided nucleases
CA3110837A1 (en) 2018-08-28 2020-03-05 Vor Biopharma Inc. Genetically engineered hematopoietic stem cells and uses thereof
CA3111087A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Anti-mesothelin chimeric antigen receptor (car) constructs and uses thereof
US11845958B2 (en) * 2018-09-05 2023-12-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Genetically modified genes and cells, and methods of using same for silencing virus gene expression
CN112805371B (zh) * 2018-09-21 2025-10-31 克莱格医学有限公司 基于CRISPR/Cas系统对细胞进行基因编辑的方法
AU2019346335B2 (en) 2018-09-28 2024-07-25 Massachusetts Institute Of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
WO2020072254A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 North Carolina State University Recombinant type i crispr-cas system and uses thereof for killing target cells
WO2020072250A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 North Carolina State University Recombinant type i crispr-cas system and uses thereof for genome modification and alteration of expression
WO2020072248A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 North Carolina State University Recombinant type i crispr-cas system
US12203123B2 (en) 2018-10-01 2025-01-21 North Carolina State University Recombinant type I CRISPR-Cas system and uses thereof for screening for variant cells
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
US20210379057A1 (en) 2018-10-16 2021-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection
CN113227374A (zh) * 2018-10-16 2021-08-06 因特利亚治疗公司 用于免疫疗法的组合物和方法
US12410428B2 (en) 2018-10-18 2025-09-09 University Of Utah Research Foundation RNA-guided transcriptional regulation and methods of using the same for the treatment of back pain
WO2020092453A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Nucleobase editors comprising geocas9 and uses thereof
MA54078A (fr) 2018-11-01 2021-09-15 Juno Therapeutics Inc Méthodes pour le traitement au moyen de récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
US20200268797A1 (en) 2018-11-30 2020-08-27 Janssen Biotech, Inc. Gamma delta t cells and uses thereof
US20220062394A1 (en) 2018-12-17 2022-03-03 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
CN109722437B (zh) * 2018-12-29 2020-01-07 广州百暨基因科技有限公司 一种通用型car-t细胞及其制备方法和用途
CN109652378B (zh) * 2018-12-29 2020-04-24 广州百暨基因科技有限公司 一种功能增强的通用型car-t细胞及其制备方法和用途
US11739156B2 (en) 2019-01-06 2023-08-29 The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology Methods and compositions for overcoming immunosuppression
US12351837B2 (en) 2019-01-23 2025-07-08 The Broad Institute, Inc. Supernegatively charged proteins and uses thereof
US20220154282A1 (en) 2019-03-12 2022-05-19 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
EP3942023A1 (en) 2019-03-18 2022-01-26 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity
WO2020191233A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
JP2022524221A (ja) * 2019-03-22 2022-04-28 スポットライト セラピューティクス 標的指向活性遺伝子編集剤及び使用方法
KR20210152536A (ko) 2019-04-12 2021-12-15 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 조절 b 세포의 생산 방법 및 이의 용도
US12473543B2 (en) 2019-04-17 2025-11-18 The Broad Institute, Inc. Adenine base editors with reduced off-target effects
MX2021013359A (es) 2019-04-30 2022-01-31 Crispr Therapeutics Ag Terapia de celulas alogénicas de neoplasias malignas de células b usando células t modificadas genéticamente dirigidas a cd19.
CA3136742A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a chimeric receptor from a modified cd247 locus, related polynucleotides and methods
WO2020223535A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a recombinant receptor from a modified tgfbr2 locus, related polynucleotides and methods
EP3736330A1 (en) 2019-05-08 2020-11-11 European Molecular Biology Laboratory Modified adeno-associated virus (aav) particles for gene therapy
US20220235340A1 (en) 2019-05-20 2022-07-28 The Broad Institute, Inc. Novel crispr-cas systems and uses thereof
US20220226464A1 (en) 2019-05-28 2022-07-21 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for modulating immune responses
WO2020263399A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Massachusetts Institute Of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
KR20220051164A (ko) 2019-07-05 2022-04-26 아이오엠엑스 테라퓨틱스 아게 Igsf11 (vsig3)의 항체 결합 igc2 및 이의 용도
WO2021030627A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 The General Hospital Corporation Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof
US12421557B2 (en) 2019-08-16 2025-09-23 The Broad Institute, Inc. Methods for predicting outcomes and treating colorectal cancer using a cell atlas
US20220305056A1 (en) 2019-08-27 2022-09-29 Janssen Biotech, Inc. Chimeric antigen receptor system and uses thereof
WO2021041922A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 The Broad Institute, Inc. Crispr-associated mu transposase systems
WO2021050601A1 (en) 2019-09-09 2021-03-18 Scribe Therapeutics Inc. Compositions and methods for use in immunotherapy
WO2021061648A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for stimulation of endogenous t cell responses
US12297426B2 (en) 2019-10-01 2025-05-13 The Broad Institute, Inc. DNA damage response signature guided rational design of CRISPR-based systems and therapies
US12394502B2 (en) 2019-10-02 2025-08-19 The General Hospital Corporation Method for predicting HLA-binding peptides using protein structural features
US12195725B2 (en) 2019-10-03 2025-01-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating and detecting tissue specific TH17 cell pathogenicity
US11981922B2 (en) 2019-10-03 2024-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment
US11793787B2 (en) 2019-10-07 2023-10-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis
US12435330B2 (en) 2019-10-10 2025-10-07 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for prime editing RNA
US11844800B2 (en) 2019-10-30 2023-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia
EP4069742A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
US11865168B2 (en) 2019-12-30 2024-01-09 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treating bacterial infections
WO2021146641A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 The Broad Institute, Inc. Small type ii-d cas proteins and methods of use thereof
US12165747B2 (en) 2020-01-23 2024-12-10 The Broad Institute, Inc. Molecular spatial mapping of metastatic tumor microenvironment
CN115210252A (zh) 2020-02-04 2022-10-18 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） 抗二硝基苯酚的嵌合抗原受体
CN115485369A (zh) 2020-03-03 2022-12-16 詹森生物科技公司 γδT细胞及其用途
BR112022017924A2 (pt) 2020-03-10 2022-12-20 Massachusetts Inst Technology Composições e métodos para imunoterapia de câncer npm1c-positivo
WO2021188384A1 (en) * 2020-03-14 2021-09-23 Berkeley Lights, Inc. Methods of amplifying paired transcript sequences from single cells
US12433954B2 (en) 2020-05-01 2025-10-07 Massachusetts Institute Of Technology Methods of activating anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells using amphiphilic ligand conjugates comprising CAR-targeting protein sequence motifs
US20210340524A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
IL297761A (en) 2020-05-08 2022-12-01 Broad Inst Inc Methods and compositions for simultaneously editing two helices of a designated double-helix nucleotide sequence
CN115835873A (zh) 2020-05-13 2023-03-21 朱诺治疗学股份有限公司 用于产生表达重组受体的供体分批细胞的方法
EP3910331A1 (en) 2020-05-15 2021-11-17 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase associated with resistance against t-cell mediated cytotoxicity, and uses thereof
EP4165180A4 (en) 2020-06-16 2024-10-23 Bio-Techne Corporation MODIFIED MAD7-DIRECTED ENDONUCLEASE
JP2023531531A (ja) 2020-06-26 2023-07-24 ジュノ セラピューティクス ゲーエムベーハー 組換え受容体を条件付きで発現する操作されたｔ細胞、関連ポリヌクレオチド、および方法
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
AU2021312871A1 (en) 2020-07-21 2023-02-09 Allogene Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors with enhanced signaling and activities and uses thereof
WO2022034233A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Immunosuppressant-resistant t-cells for adoptive immunotherapy
EP3957720A1 (en) 2020-08-21 2022-02-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin Immunosuppressant-resistant t-cells for adoptive immunotherapy
EP4240756A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods
AU2021378075B2 (en) 2020-11-11 2025-03-27 Borea Therapeutics S.R.L. Modified viral particles for gene therapy
KR20230118887A (ko) 2020-12-03 2023-08-14 센츄리 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 유전자 조작 세포 및 이의 용도
US11661459B2 (en) 2020-12-03 2023-05-30 Century Therapeutics, Inc. Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof
EP4259159A4 (en) * 2020-12-14 2025-04-09 Emendobio Inc. Biallelic knockout of trac
EP4039808A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-10 Ospedale San Raffaele S.r.l. Guide rnas and uses thereof
CN117693508A (zh) 2021-03-03 2024-03-12 朱诺治疗学股份有限公司 T细胞疗法和dgk抑制剂的组合
WO2022215978A1 (ko) * 2021-04-05 2022-10-13 주식회사 셀렌진 Pdcd-1 유전자에 상보적인 가이드 rna 및 이의 용도
CA3227103A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Matthew P. GEMBERLING Compositions and methods for modulating expression of frataxin (fxn)
US20240252684A1 (en) 2021-07-30 2024-08-01 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating expression of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
JP2024534945A (ja) 2021-09-10 2024-09-26 アジレント・テクノロジーズ・インク 化学修飾を有するプライム編集のためのガイドｒｎａ
JP2024537991A (ja) 2021-10-14 2024-10-18 アーセナル バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 共発現されるｓｈＲＮＡと論理ゲートシステムとを有する免疫細胞
US20260083848A1 (en) 2021-11-03 2026-03-26 Viracta Therapeutics, Inc. Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof
WO2023081900A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Juno Therapeutics, Inc. Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods
US20250134999A1 (en) 2022-01-14 2025-05-01 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene activation
US20250154503A1 (en) 2022-01-14 2025-05-15 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene repression
EP4488364A1 (en) * 2022-03-04 2025-01-08 Toolgen Incorporated Low immunogenic stem cells, low immunogenic cells differentiated or derived from stem cells, and production method therefor
EP4502177A4 (en) 2022-03-24 2026-03-18 Nanjing Legend Biotech Co Ltd METHOD FOR PREPARING A DNA BANK AND DETECTING A RETROVIRAL INTEGRATION SITE
WO2023224715A1 (en) 2022-05-19 2023-11-23 Massachusetts Institute Of Technology Car cells targeting an inserted ligand
IL317874A (en) 2022-06-24 2025-02-01 Tune Therapeutics Inc Compounds, systems and methods for reducing low density lipoproteins through targeted gene suppression
CA3261865A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Tune Therapeutics, Inc. TARGETED TRANSCRIPTIONAL ACTIVATION COMPOSITIONS, SYSTEMS AND METHODS
KR20250077608A (ko) 2022-08-19 2025-05-30 튠 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 표적 유전자 억제를 통한 b형 간염 바이러스 조절용 조성물, 시스템 및 방법
EP4583876A1 (en) 2022-09-08 2025-07-16 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024064642A2 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for modulating t cell function
WO2024077256A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 The General Hospital Corporation Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins
WO2024100604A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Juno Therapeutics Gmbh Methods for manufacturing engineered immune cells
WO2024124044A1 (en) 2022-12-07 2024-06-13 The Brigham And Women’S Hospital, Inc. Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression
JP2026502532A (ja) 2023-01-12 2026-01-23 ナショナル ユニバーシティ オブ シンガポール Ｔ細胞及びｎｋ細胞悪性腫瘍の免疫療法のためのｃｄ８発現及びキメラ抗原受容体の遮断
WO2024163678A2 (en) 2023-02-01 2024-08-08 Tune Therapeutics, Inc. Fusion proteins and systems for targeted activation of frataxin (fxn) and related methods
WO2024163683A2 (en) 2023-02-01 2024-08-08 Tune Therapeutics, Inc. Systems, compositions, and methods for modulating expression of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) and x-inactive specific transcript (xist)
JP2026504491A (ja) 2023-02-03 2026-02-05 ツェー３エス２ ゲーエムベーハー 操作された免疫細胞の非ウイルス的製造のための方法
WO2025021772A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Borea Therapeutics S.R.L. Chemogenetic surface modified viral particles
CN121889172A (zh) 2023-07-21 2026-04-17 意大利商博雷亚医疗有限责任公司 制备表面修饰病毒衣壳的方法
LU504827B1 (en) 2023-07-28 2025-01-28 Univ Saarland Compounds and compositions for use in the treatment of lung diseases
CN121909284A (zh) 2023-07-31 2026-04-21 图恩疗法股份有限公司 用于调节il-2基因表达的组合物和方法
WO2025029840A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for multiplexed activation and repression of t cell gene expression
WO2025038494A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for lymphoid cell differentiation using targeted gene activation
WO2025059073A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Tune Therapeutics, Inc. Epigenetic editing methods and systems for differentiating stem cells
WO2025059533A1 (en) 2023-09-13 2025-03-20 The Broad Institute, Inc. Crispr enzymes and systems
WO2025096638A2 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Turnstone Biologics Corp. Genetically modified tumor infilitrating lymphocytes and methods of producing and using the same
WO2025096907A1 (en) * 2023-11-01 2025-05-08 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunosuppressant resistant cellular therapies
WO2025097055A2 (en) 2023-11-02 2025-05-08 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods of use of t cells in immunotherapy
WO2025117544A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 The Broad Institute, Inc. Engineered omega guide molecule and iscb compositions, systems, and methods of use thereof
WO2025137646A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Recode Therapeutics, Inc. Gene editing methods and compositions for treating cystic fibrosis
WO2025196087A1 (en) 2024-03-19 2025-09-25 Borea Therapeutics S.R.L. Targeting tissues in the cns
WO2025212519A1 (en) 2024-04-01 2025-10-09 Moonlight Bio, Inc. Dll3 binding proteins and uses thereof
US20250345431A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Juno Therapeutics, Inc. Genetically engineered t cells expressing a cd19 chimeric antigen receptor (car) and uses thereof for allogeneic cell therapy
WO2025260068A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Tune Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulation for delivery of nucleic acids to cells
WO2026002165A1 (zh) * 2024-06-26 2026-01-02 香港北恒生物科技有限公司 工程化免疫细胞及其用途
WO2026015647A1 (en) 2024-07-09 2026-01-15 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for cell differentiation using targeted gene activation of dll4 and/or vcam1
WO2026025092A1 (en) 2024-07-26 2026-01-29 Juno Therapeutics, Inc. Synthetic promoters for t cell expression
WO2026064753A1 (en) 2024-09-23 2026-03-26 Tune Therapeutics, Inc. Dna methyltransferase-like protein (dnmt3l) or dna methyltransferase 3a (dnmt3a) repressor systems for epigenetic editing

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
WO1994024277A1 (en) 1993-04-13 1994-10-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Protection of human bone marrow from high dose antifolate therapy using mutated human dihydrofolate reductase dna
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US6010613A (en) 1995-12-08 2000-01-04 Cyto Pulse Sciences, Inc. Method of treating materials with pulsed electrical fields
WO1997033988A1 (en) 1996-03-12 1997-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double mutants of dihydrofolate reductase and methods of using same
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
KR20030032922A (ko) 2000-02-24 2003-04-26 싸이트 테라피스 인코포레이티드 세포의 동시 자극 및 농축
US9982251B2 (en) 2003-03-14 2018-05-29 Cellectis S.A. Large volume ex vivo electroporation method
US20060024331A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Ester Fernandez-Salas Toxin compounds with enhanced membrane translocation characteristics
DK3246042T3 (da) * 2009-11-02 2019-10-14 Univ Emory Lægemiddelresistent immunterapi til behandling af cancer
US20130065314A1 (en) 2011-08-25 2013-03-14 Phytocentric Biotech Inc. Algal transformation systems, compositions and methods
US10391126B2 (en) * 2011-11-18 2019-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA
CA3285826A1 (en) 2012-02-22 2026-03-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for generating a persisting population of t cells useful for the treatment of cancer
BR112014029417B1 (pt) 2012-05-25 2023-03-07 Cellectis Método ex vivo para a preparação de células t para imunoterapia
JP2015524255A (ja) 2012-07-13 2015-08-24 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 二重特異性抗体を共導入することによってｃａｒｔ細胞の活性を強化する方法

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