ES2645510T3 - Método de producción de compuestos de piridazinona - Google Patents

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ES2645510T3
ES2645510T3 ES14709759.6T ES14709759T ES2645510T3 ES 2645510 T3 ES2645510 T3 ES 2645510T3 ES 14709759 T ES14709759 T ES 14709759T ES 2645510 T3 ES2645510 T3 ES 2645510T3
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Naohiro Fukuda
Tomomi Ikemoto
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  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
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Abstract

Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (I'):**Fórmula** en la que R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustituido, y R7 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos, o una de sus mezclas o una de sus sales, que comprende etapa (1): una etapa de reacción de un compuesto representado por la fórmula (II):**Fórmula** en la que cada símbolo es como se definió con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la fórmula (IIIa):**Fórmula** en la que R3a, R4a, R5a y R6a son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (IV'):**Fórmula** en la que cada símbolo es como se definió con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales; etapa (2): una etapa de reacción del compuesto representado por la fórmula (IV) o la fórmula (IV') o una de sus mezclas o una de sus sales con un compuesto representado por la fórmula (IIIb):**Fórmula** en la que R3b, R4b, R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la fórmula (Vb) o la fórmula (V'b):**Fórmula** en la que cada símbolo es como se definió con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales; y etapa (3): una etapa de reacción del compuesto representado por la fórmula (Vb) o la fórmula (V'b) o una de sus mezclas o una de sus sales, con un compuesto representado por la fórmula (VI):**Fórmula** R7NH NH2 (VI) en la que cada símbolo es como se definió con anterioridad, o una de sus sales.

Description

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DESCRIPCION
Metodo de produccion de compuestos de piridazinona Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo industrialmente ventajoso de produccion de un compuesto de piridazinona.
Antecedentes de la invencion
Se sabe que un compuesto de piridazinona representado por la siguiente formula:
imagen1
(I)
en la que
R1 es un sustituyente,
R2 es un atomo de hidrogeno o un sustituyente,
R3 es un atomo de hidrogeno o un sustituyente,
el anillo A es un anillo aromatico que puede estar sustituido, y
el anillo B es un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido,
tiene una gran seguridad y una superior actividad inhibidora de la fosfodiesterasa 10A, que es util como agente para la profilaxis o el tratamiento de la esquizofrenia, y similares (Documento de patente 1).
Como metodo de produccion de un compuesto de piridazinona, se conocen metodos descritos en los Documentos de patente 1 a 6 y Documentos no de patente 1 a 5.
Hay una demanda para la provision de un metodo ventajoso para producir un compuesto de piridazinona, que sea apropiado para la produccion industrial.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2010/090737 Documento de patente 2: WO 2010/094762 Documento de patente 3: WO 2010/063610 Documento de patente 4: WO 2012/018058 Documento de patente 5: WO 2012/018059 Documento de patente 6: WO 2012/020780 Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, 18(2), 333-334, 1981 Documento no de patente 2: Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962, 657, 156-61
imagen2
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Documento no de patente 3: Annali di Chimica (Roma, Italia) 1958, 48, 1342-1348 Documento no de patente 4: Designed Monomers and Polymers, 2004, 7(5), 445-459 Documento no de patente 5: Applied Organometallic Chemistry, 2004, 18(7), 343-352 Smtesis de la invencion
Problemas a resolver por medio de la invencion
La presente invencion tiene por objeto proporcionar un nuevo metodo para producir con facilidad un compuesto de piridazinona representado por la siguiente formula (I) o (I') con alto rendimiento y a bajo coste, que es apropiado para la produccion industrial.
Medios de resolver los problemas
Los presentes inventores han encontrado que, empleando una ruta via el compuesto representado por la siguiente formula (Vb) o formula (V'b) (o formula (V) o formula (V')) a partir del compuesto representado por la siguiente formula (II) como un material de partida, que es una dicetona asimetrica, el compuesto de piridazinona representado por la siguiente formula (I) o (I') se puede producir con facilidad con alto rendimiento, a bajo coste, en un metodo apropiado para la produccion industrial, con regioselectividad debida a la estructura del sustituyente, que dio como resultado la terminacion de la presente invencion.
Por consiguiente, la presente invencion es la siguiente:
[1] Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula (I) o la formula (I'):
imagen3
(I)
imagen4
(I')
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente, un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi),
el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido y
R7 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos,
o una de sus mezclas o una de sus sales (de aqrn en adelante se denominaran compuesto (I) o compuesto (I') o una de sus mezclas), que comprende
etapa (1): una etapa de reaccion de un compuesto representado por la formula (II):
imagen5
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad,
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o una de sus sales (de aqrn en adelante se denominara compuesto (II)), con un compuesto representado por la formula (IIIa):
R3aO R5a
)—N (IIIa)
R4aO R6a
en la que
R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (IIIa)), para dar un compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV'):
imagen6
(IV)
imagen7
(IV')
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad,
o una de sus mezclas o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (IV) o compuesto (IV') o una de sus mezclas);
etapa (2): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') o una de sus mezclas o una de sus sales con un compuesto representado por la formula (IIIb):
R3bO R5b
W (IIIb)
R4bO R6b
en la que
R3b, R4b, R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido,
o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (IIIb)), para dar un compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b):
imagen8
(Vb)
R6b
imagen9
R6b
R1
(V'b)
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad,
o una de sus mezclas o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (Vb) o compuesto (V'b) o una de sus mezclas); y
etapa (3): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b) o una de sus mezclas o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (VI):
R7NH-NH2 (VI)
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (VI)).
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[2] Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b):
imagen10
6b
(Vb)
imagen11
6b
(V'b)
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido y
R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos, o una de sus mezclas o una de sus sales, que comprende
etapa (1): una etapa de reaccion de un compuesto representado por la formula (II):
imagen12
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (IIIa):
R3aO R5a
)—N (IIIa)
R4aO R6a
en la que
R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV'):
imagen13
imagen14
(IV')
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales; y
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etapa (2): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') o una de sus mezclas o una de sus sales con un compuesto representado por la formula (IIIb):
R3bO R5b
W (IIIb)
R4bO R6b
en la que R3b y R4b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y los otros sfmbolos son como se definieron con anterioridad,
o una de sus sales.
[3] El metodo del punto [1] o [2] antes mencionado, en el que el compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') obtenidas o una de sus mezclas o una de sus sales obtenidas en la etapa (1) se somete a la etapa (2) sin aislamiento.
[4] El metodo de cualquiera de los puntos [1] a [3] antes mencionados, en el que las etapas (1) y (2) se llevan a cabo a de 0 a 80°C.
[5] Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula (V) o la formula (V'):
imagen15
6
(V)
imagen16
6
(V')
en la que
R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, y
R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos,
o una de sus mezclas o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (V) o compuesto (V') o una de sus mezclas), que comprende
etapa (1 y 2): una etapa de reaccion de un compuesto representado por la formula (II):
imagen17
en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (III):
r3o r5
W (III)
r4o r6
en la que R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y los otros sfmbolos son como se definieron con anterioridad,
o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (III)).
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[6] El metodo del punto [5] antes mencionado, en el que la etapa (1 y 2) se lleva a cabo a de 0 a 80°C.
[7] El metodo de cualquiera de los puntos [1] a [3] antes mencionados, en el que
1 Q Q Q Q’ Q Q Q’
R es un grupo de anillo aromatico opcionalmente sustituido, -OR , -NHR , -NR R o -SR en las que R y R son cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalcadienilo de C4- 10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo de Cs-14 opcionalmente sustituido o un grupo arilalquenilo de Cs-13 opcionalmente sustituido,
R2 es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, y
el compuesto representado por la formula (IV) o una de sus sales se obtiene en la etapa (1).
[8] El metodo de cualquiera de los puntos [1] a [7] antes mencionados, en el que R1 es metoxi y R2 es un atomo de hidrogeno.
[9] El metodo de cualquiera de los puntos [1], [3], [7] y [8] antes mencionados, en el que el anillo A es 4-(pirazol-1- il)-2-fluorobenceno y R7 es fenilo.
[10] Un compuesto representado por la formula (IIa):
imagen18
en la que
R1a es -OR9, en la que R9 es un sustituyente (excluyendo un grupo etenilo y un grupo bencilo), y R2a es un atomo de hidrogeno o un sustituyente, y el anillo Aa es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, con tal de que
se excluya un compuesto en el que R1a y R2a son los mismos grupos, y se excluyan 1-metoxi-3-(2- fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona y 1-fenoxi-3-(2-fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona, o una de sus sales (de aqrn en adelante denominado compuesto (IIa)).
[11] Un compuesto representado por la formula:
imagen19
que es 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona o una de sus sales. Efecto de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, a partir del compuesto (II) como un material de partida, que es una dicetona asimetrica, se puede producir con facilidad un compuesto de piridazinona (I) o (I') con alto rendimiento, a bajo coste, en un metodo apropiado para la produccion industrial, con regioselectividad debida a la estructura del sustituyente.
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[Descripcion detallada de la invencion]
El “atomo de halogeno”, en la presente memoria descriptiva, quiere decir un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
El “grupo alquilo C1-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1 —metilpropilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neo-pentilo, 1 —etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1- dimetilbutilo, 2,2—dimetilbutilo, 3,3—dimetilbutilo, 2—etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo alquilo de C1-6.
El “(grupo) alquilo de C-i-a” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neo-pentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, o similares.
El “grupo alquenilo de C2-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo alquenilo de C2-6.
El “(grupo) alquenilo de C2-6” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, o similares.
El “grupo alquinilo de C2-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2- propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1,1-dimetilprop-2-in-1- ilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -heptinilo, 1 -octinilo, o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo alquinilo de C2-6.
El “(grupo) alquinilo de C2-6” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2- propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1,1-dimetilprop-2-in-1- ilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, o similares.
El “(grupo) alcoxi de C-i-a” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, o similares.
El “(grupo) alquenil de C2-6-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, viniloxi, 1-propeniloxi,
2-propeniloxi, 2-metil-1-propeniloxi, 1 -buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 3-metil-2-buteniloxi, 1-penteniloxi, 2- penteniloxi, 3-penteniloxi, 4-penteniloxi, 4-metil-3-penteniloxi, 1-hexeniloxi, 3-hexeniloxi, 5-hexeniloxi, o similares.
El “(grupo) alquinil de C2-6-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, etiniloxi, 1 -propiniloxi,
2-propiniloxi, 1 -butiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 1 -pentiniloxi, 2-pentiniloxi, 3-pentiniloxi, 4-pentiniloxi, 1,1- dimetilprop-2-in-1-iloxi, 1 -hexiniloxi, 2-hexiniloxi, 3-hexiniloxi, 4-hexiniloxi, 5-hexiniloxi, o similares.
El “(grupo) alquilen de C-i-6-dioxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, o similares.
El “(grupo) alcoxi de C1-6-carbonilo” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, o similares.
El “(grupo) alquil de C1-6-carbonilo” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, o similares.
El “(grupo) mono-alquil de C1-6-amino” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, o similares.
El “(grupo) di-alquil de C1-6-amino” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, diterc-butilamino, o similares.
El “grupo cicloalquilo de C3-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalquilo de C3-6.
El “(grupo) cicloalquilo de C3-8” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, o similares.
El “(grupo) cicloalquilo de C3-6” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, uno que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, del (grupo) cicloalquilo de C3-8 antes mencionado.
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El “(grupo) cicloalquil de C3-8-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, o similares.
El “(grupo) cicloalquil de C3-6-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, o similares.
El “grupo cicloalquenilo de C3-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 2- ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3- ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo, 1-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohepten-1-ilo, 2-ciclohepten-1-ilo), ciclooctenilo (por ejemplo, 1-cicloocten-1-ilo, 2-cicloocten-1-ilo, 3-cicloocten-1-ilo), ciclononenilo (por ejemplo, 1- ciclononen-1-ilo, 2-ciclononen-1-ilo, 3-ciclononen-1-ilo), o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalquenilo de C3-8.
El “(grupo) cicloalquenilo de C3-8” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 2- ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo), o similares.
El “(grupo) cicloalquenil de C3-8-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropeniloxi (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-iloxi), ciclobuteniloxi (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-iloxi), ciclopenteniloxi (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-iloxi, 3-ciclopenten-1-iloxi), ciclohexeniloxi (por ejemplo, 2-ciclohexen-1-iloxi, 3- ciclohexen-1-iloxi), o similares.
El “grupo cicloalcadienilo de C4-10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, 1,3-ciclobutadien- 1-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,4- ciclohexadien-1-ilo, 1,5-ciclohexadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, 1,3-ciclooctadien- 1-ilo, 1,4-ciclooctadien-1-ilo, 1,5-ciclooctadien-1-ilo, 1,6-ciclooctadien-1-ilo, 1,7-ciclooctadien-1-ilo, 2,4- ciclooctadien-1-ilo, 2,5-ciclooctadien-1-ilo, 2,6-ciclooctadien-1-ilo, 2,7-ciclooctadien-1-ilo, 3,5-ciclooctadien-1- ilo, 3,6-ciclooctadien-1-ilo, o similares. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalcadienilo de C4-6.
El “grupo cicloalcadienilo de C4-6” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, 1,3-ciclobutadien- 1-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,4- ciclohexadien-1-ilo, 1,5-ciclohexadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, o similares.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-10 antes mencionados cada uno opcionalmente forma un grupo anillo condensado con un anillo bencenico. Los ejemplos de grupo anillo condensado incluyen indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, y similares.
Ademas, el grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-10 antes mencionados son opcionalmente un grupo hidrocarbonado puente de C7-10. Los ejemplos del grupo hidrocarbonado puente de C7-10 incluyen biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.1]decilo, adamantilo, y similares.
Ademas, el grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-10 antes mencionados pueden formar opcionalmente un grupo anillo espiranico con un cicloalcano de C3-10, cicloalqueno de C3-10 o cicloalcadieno de C4-10. Los ejemplos del cicloalcano de C3-10, cicloalqueno de C3-10 y cicloalcadieno de C4-10 incluyen anillos correspondientes al grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-10 antes mencionado. Los ejemplos del grupo anillo espiranico incluyen espiro[4.5]decan-8-ilo, y similares.
El “(grupo) arilo de C6-14” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, o similares.
El “(grupo) aril de C6-14-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2- naftiloxi, o similares.
El “(grupo) aralquilo de C7-14” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, bencilo, fenetilo, o similares.
El “(grupo) aralquilo de C8-14” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, fenetilo, o similares.
El “(grupo) aralquil de C7-14-oxi” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, o similares.
El “grupo aril de C8-13-alquenilo” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, estirilo, o similares.
El “grupo hidrocarbonado” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-10, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo cicloalquenilo de C3-10, un grupo cicloalcadienilo de C4-10, un grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C7-14, un grupo aril de C8-13-
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alquenilo, o similares.
El “grupo heterodclico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un grupo heterodclico aromatico o un grupo heterodclico no aromatico.
El “grupo heterodclico aromatico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un grupo heterodclico aromatico monodclico o un grupo heterodclico aromatico condensado, por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico de 5 a 12 miembros, espedficamente, un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros o un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros.
El “grupo heterodclico aromatico monodclico” quiere decir, por ejemplo, un grupo anillo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros (preferentemente 5 o 6 miembros) que contiene, como un atomo constituyente del anillo ademas de atomos de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado) y sus ejemplos incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4— piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 — pirazolilo, 3—pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo,
3- isotiazolilo, 4—isotiazolilo, 5—isotiazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2—oxazolilo, 4—oxazolilo, 5—oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3—isoxazolilo, 4—isoxazolilo, 5—isoxazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4—oxadiazol—5—ilo, 1,3,4— oxadiazol—2—ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4—tiadiazol—2—ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4—triazol—1—ilo, 1,2,4— triazol—3—ilo, 1,2,3—triazol—1—ilo, 1,2,3—triazol—2—ilo, 1,2,3—triazol—4—ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol—1—ilo, tetrazol—5—ilo), triazinilo (por ejemplo, 1,2,4—triazin—1—ilo, 1,2,4—triazin—3—ilo), y similares.
El “grupo heterodclico aromatico condensado” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros, espedficamente, un grupo derivado de un anillo condensado formado por condensacion del anillo correspondiente con el grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros antes mencionado y un hidrocarburo aromatico de C6—14; o un grupo derivado de un anillo condensado formado por condensacion del anillo correspondiente con los grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 a 7 miembros antes mencionados y sus ejemplos incluyen quinolilo (por ejemplo, 2—quinolilo, 3— quinolilo, 4—quinolilo, 6—quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3—isoquinolilo), quinazolilo (por ejemplo, 2—quinazolilo,
4— quinazolilo), quinoxalilo (por ejemplo, 2—quinoxalilo, 6—quinoxalilo), benzofuranilo (por ejemplo, 2—benzofuranilo,
3— benzofuranilo), benzotienilo (por ejemplo, 2—benzotienilo, 3—benzotienilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2— benzoxazolilo), bencisoxazolilo (por ejemplo, 7—bencisoxazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2—benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol—1—ilo, bencimidazol—2—ilo, bencimidazol—5—ilo), benzotriazolilo (por ejemplo, 1H—1,2,3—benzotriazol—5—ilo), indolilo (por ejemplo, indol—1—ilo, indol—2—ilo, indol—3—ilo, indol—5—ilo), indazolilo (por ejemplo, 1H—indazol—3—ilo), pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1H—pirrolo[2,3—b]pirazin—2—ilo, 1H— pirrolo[2,3—b]pirazin—6—ilo), imidazopiridilo (por ejemplo, 1H—imidazo[4,5—b]piridin—2—ilo, 1H—imidazo[4,5—c]piridin—2— ilo, 2H—imidazo[1,2—a]piridin—3—ilo), tienopiridilo (por ejemplo, tieno[2,3—b]piridin—3—ilo), imidazopirazinilo (por ejemplo, 1H—imidazo[4,5—b]pirazin—2—ilo), pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H—pirazolo[4,3—c]piridin—3—ilo), pirazolotienilo (por ejemplo, 2H—pirazolo[3,4—b]tiofen—2—ilo), pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo[5,1 — c][1,2,4]triazin—3—ilo), y similares.
El “grupo heterodclico no aromatico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un grupo heterodclico no aromatico monodclico o un grupo heterodclico no aromatico condensado, por ejemplo, un grupo heterodclico no aromatico de 3 a 12 miembros, espedficamente, un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros o un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros.
El “grupo heterodclico no aromatico monodclico” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (preferentemente 5 o 6 miembros) que contiene, como un atomo constituyente del anillo ademas de atomos de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado) y sus ejemplos incluyen azetidinilo (por ejemplo, 1—azetidinilo, 2—azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1 —pirrolidinilo, 2—pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2—piperidilo, 3—piperidilo, 4—piperidilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), piperazinilo (por ejemplo, 1 —piperazinilo, 2—piperazinilo, 3— piperazinilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin—2—ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin—2—ilo), dihidrotiopiranilo (por ejemplo, dihidrotiopiran—3—ilo, dihidrotiopiran—4—ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin—2—ilo, imidazolidin—3—ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin—2—ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin—2—ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin—2—ilo, imidazolin—3—ilo), dioxolilo (por ejemplo, 1,3—dioxol—4—ilo), dioxolanilo (por ejemplo, 1,3— dioxolan—4—ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5—dihidro—1,2,4—oxadiazol—3—ilo), piranilo (por ejemplo, 2— piranilo, 4—piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2—tetrahidropiranilo, 3—tetrahidropiranilo, 4—tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 4—tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2—tetrahidrotiopiranilo, 3—tetrahidrotiopiranilo,
4— tetrahidrotiopiranilo), 1—oxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1—oxidotetrahidrotiopiran—4—ilo), 1,1 — dioxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1,1—dioxidotetrahidrotiopiran—4—ilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, tetrahidrofuran—3—ilo, tetrahidrofuran—2—ilo), oxetanilo (por ejemplo, oxetan—2—ilo, oxetan—3—ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin—1—ilo, pirazolidin—3—ilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolin—1—ilo), tetrahidropirimidinilo (por
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ejemplo, tetrahidropirimidin-1-ilo), dihidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo),
tetrahidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), azepanilo (por ejemplo, 1-azepanilo, 2— azepanilo, 3-azepanilo, 4-azepanilo), dihidropiridilo (por ejemplo, dihidropiridin-1-ilo, dihidropiridin-2-ilo, dihidropiridin-3-ilo, dihidropiridin-4-ilo), tetrahidropiridilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin- 1-ilo, 1,2,3,4— tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo), y similares.
El “grupo heterodclico no aromatico condensado” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros, espedficamente, un grupo derivado de un anillo condensado formado por condensacion del anillo correspondiente con el grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros antes mencionado y un hidrocarburo aromatico de Ce-i4i un grupo derivado de un anillo condensado formado por condensacion del anillo correspondiente con el grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros antes mencionado; un grupo derivado de un anillo condensado formado por condensacion del anillo correspondiente con el heterociclo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros antes mencionado y el anillo correspondiente al grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros antes mencionado; o uno de sus grupos parcialmente saturados y sus ejemplos dihidroindolilo (por ejemplo, 2,3—dihidro— 1H—indol—1—ilo), dihidroisoindolilo (por ejemplo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo), tetrahidrobenzofuranilo (por ejemplo, 4,5,6,7—tetrahidro—1—benzofuran—3—ilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3—dihidro—1,4—benzodidioxin—2—ilo), dihidrobenzodioxepinilo (por ejemplo, 3,4— dihidro—2H—1,5—benzodioxepin—2—ilo), cromenilo (por ejemplo, 4H—cromen—2—ilo, 2H—cromen—3—ilo), dihidrocromenilo (por ejemplo, 3,4—dihidro—2H—cromen—2—ilo), dihidroquinolilo (por ejemplo, 1,2—dihidroquinolin—4— ilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4—tetrahidroquinolin—4—ilo), dihidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2— dihidroisoquinolin—4—ilo), tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4—tetrahidroisoquinolin—4—ilo), dihidroftalazinilo (por ejemplo, 1,4—dihidroftalazin—4—ilo), y similares.
El “grupo heterodclico no aromatico monodclico” y el “grupo heterodclico no aromatico condensado” antes mencionados estan opcionalmente en puente y sus ejemplos incluyen 3—oxa—6—azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8—oxa—3— azabiciclo[3.2.1]octilo, 2—oxa—5—azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3—oxa—8—azabiciclo[3.2.1]octilo, 6—oxa—3—
azabiciclo[3.1.l]heptilo, y similares.
El “grupo de anillo aromatico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un grupo arilo de C6—14 o un grupo heterodclico aromatico.
El “anillo aromatico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un hidrocarburo aromatico de C6—14 o un heterociclo aromatico.
El “hidrocarburo aromatico de C6—14” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, benceno o naftaleno.
El “heterociclo aromatico” en la presente memoria descriptiva quiere decir un anillo correspondiente al “grupo heterodclico aromatico” antes mencionado.
El “cicloalcano de C3—10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, o similares.
El “cicloalqueno de C3—10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, cicloocteno, ciclononeno, ciclodeceno, o similares.
El “cicloalcadieno de C4—10” en la presente memoria descriptiva quiere decir, por ejemplo, 1,3—ciclobutadieno, 1,3— ciclopentadieno, 1,4—ciclopentadieno, 2,4—ciclopentadieno, 1,3—ciclohexadieno, 1,4—ciclohexadieno, 1,5—
ciclohexadieno, 2,4—ciclohexadieno, 2,5—ciclohexadieno, 1,3—ciclooctadieno, 1,4—ciclooctadieno, 1,5—ciclooctadieno, 1,6—ciclooctadieno, 1,7—ciclooctadieno, 2,4—ciclooctadieno, 2,5—ciclooctadieno, 2,6—ciclooctadieno, 2,7—
ciclooctadieno, 3,5—ciclooctadieno, 3,6—ciclooctadieno, o similares.
La definicion de cada sfmbolo en las formulas se explica a continuacion.
R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi).
Los ejemplos del “sustituyente” para R1 o R2 incluyen un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un atomo de halogeno.
El grupo alquilo de C1—10, grupo alquenilo de C2—10 y grupo alquinilo de C2—10 antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” opcionalmente tienen de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del siguientes Grupo Sustituyente A. Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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Grupo Sustituyente A:
(1) un atomo de halogeno;
(2) un grupo ciano;
(3) un grupo nitro;
(4) un grupo hidroxi;
(5) un grupo cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno y
(d) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(6) un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(7) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(d) un grupo cicloalquenilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(e) un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(f) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros;
(8) un grupo alquenil de C2-6-oxi (por ejemplo, viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(9) un grupo alquinil de C2-6-oxi (por ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(10) un grupo cicloalquil de C3-8-oxi (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(11) un grupo cicloalquenil de C3-8-oxi (por ejemplo, ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(12) un grupo aril de C6-14-oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(13) un grupo aralquil de Cz-14-oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(14) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo de C3-6,
(c) un grupo arilo de C6-14,
(d) un grupo alcoxi de C1-6,
(e) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
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(f) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
(h) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(15) un grupo sulfamoMo opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de Ci_a,
(b) un grupo cicloalquilo de C3-6,
(c) un grupo arilo de C6-14,
(d) un grupo alcoxi de C1-6,
(e) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(f) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
(h) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(16) un grupo formilo;
(17) un grupo alquil de C-i-6-carbonilo;
(18) un grupo alquenil de C2-6-carbonilo (por ejemplo, acriloilo, butenoilo, pentenoilo, hexenoilo, heptenoilo);
(19) un grupo alquinil de C2-6-carbonilo (por ejemplo, propioloilo, propinilcarbonilo, butinilcarbonilo, pentinilcarbonilo, hexinilcarbonilo);
(20) un grupo cicloalquil de C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo);
(21) un grupo cicloalquenil de C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropenilcarbonilo, ciclobutenilcarbonilo, ciclopentenilcarbonilo, ciclohexenilcarbonilo);
(22) un grupo aril de C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo);
(23) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de C-i-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilacetilo, 3-ciclopropilpropionilo, ciclobutilacetilo, ciclopentilacetilo, ciclohexilacetilo, ciclohexilpropionilo);
(24) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C-i-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilacetilo, ciclohexenilacetilo, 3- ciclohexenilpropionilo, 3-ciclohexenilpropionilo);
(25) un grupo aralquil de C7-14-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo);
(26) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilcarbonilo,
tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirazolilcarbonilo);
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuranilcarbonilo,
isobenzofuranilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, isobenzotienilcarbonilo, indolilcarbonilo, isoindolilcarbonilo,
indazolilcarbonilo, bencimidazolilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo);
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, tietanilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tiolanilcarbonilo, piperidilcarbonilo);
(29) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuranilcarbonilo);
(30) un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(b) un grupo alquil de C-i-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo cicloalquil de C3-8-carbonilo,
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(d) un grupo aril de C6-i4-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(e) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(f) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
(h) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(31) un grupo sulfanilo;
(32) un grupo alquil de C1-6-sulfanilo (por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo);
(33) un grupo alquenil de C2-6-sulfanilo (por ejemplo, vinilsulfanilo, propenilsulfanilo);
(34) un grupo alquinil de C2-6-sulfanilo (por ejemplo, etinilsulfanilo, propinilsulfanilo);
(35) un grupo cicloalquil de C3-8-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo);
(36) un grupo cicloalquenil de C3-8-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfanilo, ciclobutenilsulfanilo);
(37) un grupo aril de C6-14-sulfanilo (por ejemplo, fenilsulfanilo);
(38) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de C1-6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfanilo);
(39) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C1-6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfanilo);
(40) un grupo alquil de C1-6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo);
(41) un grupo alquenil de C2-6-sulfinilo (por ejemplo, vinilsulfinilo, propenilsulfinilo);
(42) un grupo alquinil de C2-6-sulfinilo (por ejemplo, etinilsulfinilo, propinilsulfinilo);
(43) un grupo cicloalquil de C3-8-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo);
(44) un grupo cicloalquenil C3-8-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo);
(45) un grupo aril de C6-14-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo);
(46) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de C1-6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfinilo);
(47) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C1-6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfinilo);
(48) un grupo alquil de C1-6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo);
(49) un grupo alquenil C2-6-sulfonilo (por ejemplo, vinilsulfonilo, propenilsulfonilo);
(50) un grupo alquinil de C2-6-sulfonilo (por ejemplo, etinilsulfonilo, propinilsulfonilo);
(51) un grupo cicloalquil de C3-8-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo);
(52) un grupo cicloalquenil de C3-8-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfonilo, ciclobutenilsulfonilo);
(53) un grupo aril de C6-14-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo);
(54) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de C1-6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfonilo);
(55) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C1-6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfonilo);
(56) un grupo aril de C6-14-alquil de C1-6-sulfonilo (por ejemplo, bencilsulfonilo);
(57) un grupo heterociclilsulfonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilsulfonilo, tienilsulfonilo, piridilsulfonilo);
(58) un grupo heterociclilsulfonilo aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuranilsulfonilo, isobenzofuranilsulfonilo);
(59) un grupo heterociclilsulfonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilsulfonilo, azetidinilsulfonilo);
(60) un grupo heterociclilsulfonilo no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo,
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dihidrobenzofuranilsulfonilo);
(61) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno y
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(62) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno y
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(63) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, piperazinilo, dihidrooxadiazolilo, tiazolinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno y
(d) un grupo oxo;
(64) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo oxo;
(65) un grupo heterocicliloxi aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi);
(66) un grupo heterocicliloxi aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuraniloxi, isobenzofuraniloxi, benzotieniloxi, isobenzotieniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, indazoliloxi, bencimidazoliloxi, benzoxazoliloxi);
(67) un grupo heterocicliloxi no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiraniloxi, azetidiniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tiolaniloxi, piperidiloxi);
(68) un grupo heterocicliloxi no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuraniloxi);
(69) un grupo carboxi;
(70) un grupo alcoxi de C1-6-carbonilo;
(71) un grupo alquenil de C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, viniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo);
(72) un grupo alquinil de C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxicarbonilo, hexiniloxicarbonilo);
(73) un grupo cicloalquil de C3_a-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo);
(74) un grupo cicloalquenil de C3_a-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropeniloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo,
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ciclopenteniloxicarbonilo, ciclohexeniloxicarbonilo);
(75) un grupo aril de C6-i4-oxi-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo);
(76) un grupo cicloalquil de C3-8-alcoxi de C1-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilmetiloxicarbonilo, ciclopropiletiloxicarbonilo, ciclobutilmetiloxicarbonilo, ciclopentilmetiloxicarbonilo, ciclohexilmetiloxicarbonilo, ciclohexiletiloxicarbonilo);
(77) un grupo cicloalquenil de C3-8-alcoxi de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetiloxicarbonilo, ciclohexenilmetiloxicarbonilo, ciclohexeniletiloxicarbonilo, ciclohexenilpropiloxicarbonilo);
(78) un grupo aralquil de C7-i4-oxi-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo);
(79) un grupo mono-alquil de Ci-6-tiocarbamoilo (por ejemplo, metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, propiltiocarbamoilo);
(80) un grupo di-alquil de Ci-6-tiocarbamoilo (por ejemplo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo, dipropiltiocarbamoilo);
(81) un grupo alquil de Ci-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, 2-metilpropanoiloxi);
(82) un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; y
(83) un grupo alquilen de Ci-6-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi).
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-io antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” tienen opcionalmente de i a 5 (preferentemente de i a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del siguiente Grupo Sustituyente B. Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Grupo Sustituyente B:
(1) el Grupo Sustituyente A antes mencionado;
(2) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano, y
(iii) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno,
(e) un grupo arilo de Cb-m opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano, y
(iii) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno,
(f) un grupo alcoxi de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno,
(g) un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo de Ci_a,
(h) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(i) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a i2 miembros,
(j) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros,
(k) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a i2 miembros,
(l) un grupo carboxi, y
(m) un grupo alcoxi de Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(3) un grupo alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo hidroxi,
5 (c) un grupo alcoxi de C1-6,
(d) un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alquilo de C1-6,
(e) un grupo carboxi, y
(f) un grupo alcoxi de C1-6-carbonilo;
(4) un grupo aralquilo de C7-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
10 (a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo hidroxi,
(c) un grupo alcoxi de C1-6, y
(d) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno; y
(5) un grupo oxo.
15 El grupo arilo de C6-14, grupo aralquilo de C7-14 y grupo aril de C8-13-alquenilo antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
20 El “grupo heterodclico” del “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” ejemplificado como el “sustituyente” para R1 o R2 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente para el grupo heterodclico aromatico incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo y los ejemplos del sustituyente para el grupo heterodclico no aromatico incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. 25 Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “grupo hidroxi opcionalmente sustituido” ejemplificado como el “sustituyente” para R1 o R2 incluyen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo cicloalquenilo de C3-10, un grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C8-14, un grupo aril de C8-13-alquenilo, un grupo alquil de C1-6-carbonilo, un grupo heterodclico (por 30 ejemplo, un grupo heterodclico aromatico, un grupo heterodclico no aromatico), y similares, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.
El grupo alquilo de C1-10 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen
(1) un atomo de halogeno;
35 (2) un grupo ciano;
(3) un grupo nitro;
(4) un grupo hidroxi;
(5) un grupo cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
40 (b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(6) un grupo arilo de C7-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
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(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(7) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(d) un grupo cicloalquenilo de C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(e) un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(f) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros;
(8) un grupo alquenil de C2-6-oxi (por ejemplo, viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(9) un grupo alquinil de C2-6-oxi (por ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(10) un grupo cicloalquil C3-8-oxi (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(11) un grupo cicloalquenil de C3-8-oxi (por ejemplo, ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(12) un grupo aril de C6-14-oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(13) un grupo aralquil de Cz-14-oxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(14) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo de C3-6,
(c) un grupo arilo de C6-14,
(d) un grupo alcoxi de C1-6,
(e) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(f) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
(h) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(15) un grupo sulfamoMo opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo de C3-6,
(c) un grupo arilo de C6-14,
(d) un grupo alcoxi de C1-6,
(e) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(f) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
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(h) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(16) un grupo formilo;
(17) un grupo alquil de Ci-6-carbonilo;
(18) un grupo alquenil de C2-6-carbonilo (por ejemplo, acriloilo, butenoilo, pentenoilo, hexenoilo, heptenoilo);
(19) un grupo alquinil de C2-6-carbonilo (por ejemplo, propioloilo, propinilcarbonilo, butinilcarbonilo, pentinilcarbonilo, hexinilcarbonilo);
(20) un grupo cicloalquil de C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo);
(21) un grupo cicloalquenil de C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropenilcarbonilo, ciclobutenilcarbonilo, ciclopentenilcarbonilo, ciclohexenilcarbonilo);
(22) un grupo aril de C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoflo, 1-naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo);
(23) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de C-i-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilacetilo, 3-ciclopropilpropionilo, ciclobutilacetilo, ciclopentilacetilo, ciclohexilacetilo, ciclohexilpropionilo);
(24) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C1-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilacetilo, ciclohexenilacetilo, 3- ciclohexenilpropionilo, 3-ciclohexenilpropionilo);
(25) un grupo aralquil de C7-14-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo);
(26) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilcarbonilo,
tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirazolilcarbonilo);
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuranilcarbonilo,
isobenzofuranilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, isobenzotienilcarbonilo, indolilcarbonilo, isoindolilcarbonilo,
indazolilcarbonilo, bencimidazolilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo);
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, tietanilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tiolanilcarbonilo, piperidilcarbonilo);
(29) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuranilcarbonilo);
(30) un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(b) un grupo alquil de C-i-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo cicloalquil de C3-8-carbonilo,
(d) un grupo aril de C6-14-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(e) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros,
(f) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico condensado de 8 a 12 miembros,
(g) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros, y
(h) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico condensado de 8 a 12 miembros;
(31) un grupo sulfanilo;
(32) un grupo alquil de C-i-6-sulfanilo (por ejemplo, metilsulfanilo, etilsulfanilo);
(33) un grupo alquenil de C2-6-sulfanilo (por ejemplo, vinilsulfanilo, propenilsulfanilo);
(34) un grupo alquinil de C2-6-sulfanilo (por ejemplo, etinilsulfanilo, propinilsulfanilo);
(35) un grupo cicloalquilsulfanilo de C3-8 (por ejemplo, ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo);
(36) un grupo cicloalquenilsulfanilo de C3-8 (por ejemplo, ciclopropenilsulfanilo, ciclobutenilsulfanilo);
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(37) un grupo aril de C6-i4-sulfanilo (por ejemplo, fenilsulfanilo);
(38) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de Ci-6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfanilo);
(39) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de C1-6-sulfanilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfanilo);
(40) un grupo alquil de Ci-6-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo);
(41) un grupo alquenil de C2-6-sulfinilo (por ejemplo, vinilsulfinilo, propenilsulfinilo);
(42) un grupo alquinil de C2-6-sulfinilo (por ejemplo, etinilsulfinilo, propinilsulfinilo);
(43) un grupo cicloalquil de C3-8-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo);
(44) un grupo cicloalquenil de C3-8-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo);
(45) un grupo aril de C6-i4-sulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo);
(46) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de Ci-6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfinilo);
(47) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de Ci-6-sulfinilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfinilo);
(48) un grupo alquil de Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo);
(49) un grupo alquenil de C2-6-sulfonilo (por ejemplo, vinilsulfonilo, propenilsulfonilo);
(50) un grupo alquinil de C2-6-sulfonilo (por ejemplo, etinilsulfonilo, propinilsulfonilo);
(51) un grupo cicloalquil de C3-8-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo);
(52) un grupo cicloalquenil de C3-8-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropenilsulfonilo, ciclobutenilsulfonilo);
(53) un grupo aril de C6-i4-sulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo);
(54) un grupo cicloalquil de C3-8-alquil de Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilmetilsulfonilo);
(55) un grupo cicloalquenil de C3-8-alquil de Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetilsulfonilo);
(56) un grupo aril de C6-i4-alquil de Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, bencilsulfonilo);
(57) un grupo heterociclilsulfonilo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilsulfonilo, tienilsulfonilo, piridilsulfonilo);
(58) un grupo heterociclilsulfonilo aromatico condensado de 8 a i2 miembros (por ejemplo, benzofuranilsulfonilo, isobenzofuranilsulfonilo);
(59) un grupo heterociclilsulfonilo no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilsulfonilo, azetidinilsulfonilo);
(60) un grupo heterociclilsulfonilo no aromatico condensado de 8 a i2 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuranilsulfonilo);
(61) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, morfolinilo) opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno, y
(c) un grupo alcoxi de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno;
(62) un grupo heterodclico aromatico condensado de 8 a i2 miembros (por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo) opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno, y
(c) un grupo alcoxi de Ci_a opcionalmente sustituido con i a 3 atomos de halogeno;
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(63) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, piperazinilo, dihidrooxadiazolilo, tiazolinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de Ci_a opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo oxo;
(64) un grupo heterodclico no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y
(d) un grupo oxo;
(65) un grupo heterocicliloxi aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi);
(66) un grupo heterocicliloxi aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzofuraniloxi, isobenzofuraniloxi, benzotieniloxi, isobenzotieniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, indazoliloxi, bencimidazoliloxi, benzoxazoliloxi);
(67) un grupo heterocicliloxi no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxiraniloxi, azetidiniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tiolaniloxi, piperidiloxi);
(68) un grupo heterocicliloxi no aromatico condensado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofuraniloxi);
(69) un grupo carboxi;
(70) un grupo alcoxi de C-i-6-carbonilo;
(71) un grupo alquenil de C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, viniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo);
(72) un grupo alquinil de C2-6-oxi-carbonilo (por ejemplo, etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxicarbonilo, hexiniloxicarbonilo);
(73) un grupo cicloalquil de C3-8-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo,
ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo);
(74) un grupo cicloalquenil de C3-8-oxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropeniloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo, ciclohexeniloxicarbonilo);
(75) un grupo aril de C6-14-oxi-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo);
(76) un grupo cicloalquil de C3-8-alcoxi de C-i-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilmetiloxicarbonilo,
ciclopropiletiloxicarbonilo, ciclobutilmetiloxicarbonilo, ciclopentilmetiloxicarbonilo, ciclohexilmetiloxicarbonilo, ciclohexiletiloxicarbonilo);
(77) un grupo cicloalquenil de C3-8-alcoxi de C-i-6-carbonilo (por ejemplo, ciclopentenilmetiloxicarbonilo,
ciclohexenilmetiloxicarbonilo, ciclohexeniletiloxicarbonilo, ciclohexenilpropiloxicarbonilo);
(78) un grupo aralquil de C7-14-oxi-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo);
(79) un grupo mono-alquil de C1-6-tiocarbamoilo (por ejemplo, metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo,
propiltiocarbamoilo);
(80) un grupo di-alquil de C1-6-tiocarbamoilo (por ejemplo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo,
dipropiltiocarbamoilo);
(81) un grupo alquil de C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, 2-metilpropanoiloxi);
(82) un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; y
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(83) un grupo alquilen de Ci-6-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi).
El grupo alquenilo de C2-10 y grupo alquil de Ci-6-carbonilo tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente A antes mencionado. Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo heterodclico no aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo arilo de C6-14, grupo aralquilo de Cs-14, grupo aril de Cs-13-alquenilo y grupo heterodclico aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “grupo sulfanilo opcionalmente sustituido” ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2 incluyen un grupo sulfanilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo cicloalquenilo de C3-10, un grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C7-14, un grupo aril de Cs-13-alquenilo, un grupo alquil de C1-6-carbonilo, un grupo heterodclico (por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico, un grupo heterodclico no aromatico), y similares, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.
El grupo alquilo de C1-10, grupo alquenilo de C2-10 y grupo alquil de C1-6-carbonilo tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente A antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo heterodclico no aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C7-14, grupo aril de Cs-13-alquenilo y grupo heterodclico aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “grupo amino opcionalmente sustituido” ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2 incluyen un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo cicloalquenilo de C3-10, un grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C7-14, un grupo aril de Cs-13-alquenilo, un grupo heterodclico (por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico, un grupo heterodclico no aromatico), y similares, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; y un grupo acilo. Cuando el amino esta disustituido, los dos sustituyentes en combinacion opcionalmente forman un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
El grupo alquilo de C1-10 y grupo alquenilo de C2-10 tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente A antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo heterodclico no aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo arilo de C6-14, grupo aralquilo de C7-14, grupo aril de Cs-13-alquenilo y grupo heterodclico aromatico tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “grupo acilo” ejemplificados como el sustituyente para el “grupo amino” incluyen aquellos similares al “grupo acilo” mencionados a continuacion ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2.
Los ejemplos del “grupo acilo” ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2 incluyen un grupo representado por la formula: -CORA, -CO-ORA, -SO3RA, -S(O)2RA, -SORA, -CO-NRA'RB', -CS-NRA'RB' o -S(O)2NRA'RB', en las que Ra es un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico
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opcionalmente sustituido y RA' y RB' son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido o RA' y RB' opcionalmente forman, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un heterociclo que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido, y similares.
Los ejemplos del “grupo hidrocarbonado” del grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido para RA, RA' o RB' incluyen un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-10, un grupo cicloalquilo de C3-10, un grupo cicloalquenilo de C3-10, un grupo cicloalcadienilo de C4-10, un grupo arilo de C6-14, un grupo aralquilo de C7-14, un grupo aril de C8-13-alquenilo, y similares.
El grupo alquilo de C1-10, grupo alquenilo de C2-10 y grupo alquinilo de C2-10 antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente A antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo de C4-10 antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo arilo de C6-14, grupo aralquilo de C7-14 y grupo aril de C8-13-alquenilo antes mencionados ejemplificados como el “grupo hidrocarbonado” tienen opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El “grupo heterodclico” del “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para RA, RA' o RB' opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente para el grupo heterodclico aromatico incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo y los ejemplos del sustituyente para el grupo heterodclico no aromatico incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “heterociclo que contiene nitrogeno” del “heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrogeno” formado por RA' y RB' junto con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente, como un atomo constituyente del anillo ademas de atomos de carbono, al menos un atomo de nitrogeno y 1 o 2 heteroatomos adicionales seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre y un atomo de nitrogeno. Los ejemplos preferibles del heterociclo que contiene nitrogeno incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, y similares.
El heterociclo que contiene nitrogeno opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos preferibles del “acilo opcionalmente sustituido” incluyen
(1) un grupo formilo;
(2) un grupo carboxi;
(3) un grupo alquil de C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(4) un grupo alcoxi de C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(5) un grupo cicloalquil de C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo);
(6) un grupo aril de C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoflo, 1 -naftoilo, 2-naftoilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(7) un grupo carbamoilo opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6-carbonilo y un grupo carboxi, y
(b) un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con grupos alcoxi de C1-6-carbonilo;
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(8) un grupo alquil de Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(9) un grupo aril de C6-14-sulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo);
(10) un grupo sulfamoilo;
(11) un grupo tiocarbamoilo;
(12) un grupo heterociclilcarbonilo aromatico (por ejemplo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
(13) un grupo heterociclilcarbonilo no aromatico (por ejemplo, tetrahidrofurilcarbonilo, pirrolidinocarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno;
y similares.
1 Q Q Q Q’ Q
R es preferentemente un grupo de anillo aromatico opcionalmente sustituido, -OR , -NHR , -NR R o -SR en las que R8 y R8 son cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, un grupo
alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo
cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalcadienilo de C4-10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido o un grupo arilalquenilo de C8-13 opcionalmente sustituido.
El “grupo de anillo aromatico” del “grupo de anillo aromatico opcionalmente sustituido” opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo alquilo de C1-10, grupo alquenilo de C2-10 y grupo alquinilo de C2-10 del “grupo alquilo de C1-10
opcionalmente sustituido”, “grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido” y “grupo alquinilo de C2-10
opcionalmente sustituido” para R8 o R8 tienen cada uno opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente A antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo cicloalquilo de C3-10, grupo cicloalquenilo de C3-10 y grupo cicloalcadienilo C4-10 del “grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido”, “grupo cicloalquenilo de C3-10 opcionalmente sustituido” y “grupo cicloalcadienilo de C4-10 opcionalmente sustituido” para R8 o R8 tienen cada uno opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El grupo arilo de C6-14, grupo aralquilo de C8-14 y grupo aril de C8-13-alquenilo del “grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido”, “grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido” y “grupo aril de C8-13-alquenilo opcionalmente sustituido” para R8 o R8 tienen cada uno opcionalmente de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R1 es
mas preferentemente un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es como se definio con anterioridad,
adicionalmente mas preferentemente un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6), un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido,
aun mas preferentemente,
(i) un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(ii) -OR8 en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo)) o un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo)) o
(iii) -SR8 en la que R8 es un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo).
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En otra realizacion, R1 es
mas preferentemente un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido u -OR8 en la que R8 es como se definio con anterioridad,
aun mas preferentemente un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido u -OR8 en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de Ci-a), un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido,
aun mas preferentemente -OR8 en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de Ci-a),
aun mas preferentemente un grupo alcoxi de C1-10 (preferentemente un grupo alcoxi de Ci-a), aun mas preferentemente un grupo alcoxi de Ci-a (por ejemplo, metoxi), particular y preferentemente metoxi.
R2 es preferentemente (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido.
R2 es
mas preferentemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-a),
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de
C1-a),
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-a (por ejemplo, metilo), aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o metilo, particular y preferentemente, un atomo de hidrogeno.
Como combinacion preferible,
R es un grupo anillo aromatico opcionalmente sustituido, -OR , -NHR , -NR R o -SR , en las que R y R son cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalcadienilo de C4- 10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido o un grupo arilalquenilo de C8-13 opcionalmente sustituido, y
R2 es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido.
Como combinacion mas preferible,
R1 es un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es como se definio con anterioridad, y
R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-a).
Como combinacion mas preferible adicional,
R1 es un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-a), un grupo arilo de Ca-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido, y
R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-a).
Como combinacion aun mas preferible,
R1 es
(i) un grupo arilo de Ca-14 (por ejemplo, fenilo),
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(ii) -OR8, en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo)) o un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo)), o
(iii) -SR8 en la que R8 es un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo), y
R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo).
El anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido.
El “anillo aromatico” del “anillo aromatico opcionalmente sustituido” para el anillo A opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente B antes mencionado excluyendo un grupo oxo. Cuando el numero de sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El anillo A es
preferentemente un hidrocarburo aromatico de C6-14 opcionalmente sustituido, mas preferentemente un benceno opcionalmente sustituido,
aun mas preferentemente benceno sustituido con grupos dclicos (preferentemente un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (preferentemente pirazolilo)) y opcionalmente tambien sustituido,
aun mas preferentemente benceno sustituido con grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 o 6 miembros (preferentemente pirazolilo) y opcionalmente tambien sustituidos con 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) atomos de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
aun mas preferentemente benceno sustituido con un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (preferentemente pirazolilo) y tambien opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) atomos de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
aun mas preferentemente benceno sustituido con un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (preferentemente pirazolilo) y un atomo de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
particular y preferentemente, benceno sustituido con un atomo de fluor y un pirazolilo (en particular, 4-(pirazol-1-il)- 2-fluorobenceno).
R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
R3b, R4b, R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” para R3a, R4a, R5a, R6a, R3b, R4b, R5b, R6b, R3, R4, R5 o R6 incluyen aquellos similares al “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” ejemplificado como el “sustituyente” para R1 o R2.
R3a, R4a, R5a y R6a son
preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de
C1-6),
aun mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo), particular y preferentemente, todos metilo.
R3b, R4b, R5b y R6b son
preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de
C1-6),
aun mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo), particular y preferentemente, todos metilo.
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R3, R4, R5 y R6 son
preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de
C1-6),
aun mas preferentemente cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo), particular y preferentemente, todos metilo.
R7 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” para R7 incluyen aquellos similares al “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2
Los ejemplos del “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” para R7 incluyen aquellos similares al “grupo heterodclico opcionalmente sustituido” ejemplificados como el “sustituyente” para R1 o R2
R7 es
preferentemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, mas preferentemente un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, aun mas preferentemente un fenilo opcionalmente sustituido, particular y preferentemente, fenilo.
R1a es -OR9 en la que R9 es un sustituyente (excluyendo un grupo etenilo y un grupo bencilo).
Los ejemplos del “sustituyente” para R9 incluyen aquellos similares al “sustituyente” para R1 o R2. Se excluyen de R9 un grupo etenilo y un grupo bencilo.
R1a es
preferentemente -OR9 en la que R9 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido (excluyendo un grupo etenilo y un grupo bencilo),
mas preferentemente -OR9 en la que R9 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6), un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido),
aun mas preferentemente -OR9 en la que R9 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
aun mas preferentemente un grupo alcoxi de C1-10 (preferentemente un grupo alcoxi de C1-6), aun mas preferentemente un grupo alcoxi de C1-6 (por ejemplo, metoxi), particular y preferentemente, metoxi.
R2a es un atomo de hidrogeno o un sustituyente.
Los ejemplos del “sustituyente” para R2a incluyen aquellos similares al “sustituyente” para R1 o R2.
R2a es preferentemente (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido.
R2a es
mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de
C1-6),
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo),
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aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o metilo, particular y preferentemente, un atomo de hidrogeno.
El anillo Aa es un anillo aromatico opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del “anillo aromatico opcionalmente sustituido” para el anillo Aa incluyen aquellos similares al “anillo aromatico opcionalmente sustituido” para el anillo A.
El anillo Aa es
preferentemente un hidrocarburo aromatico de Ca-14 opcionalmente sustituido, mas preferentemente un benceno opcionalmente sustituido,
aun mas preferentemente benceno sustituido con grupos dclicos (preferentemente grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 o a miembros (preferentemente pirazolilo)) y opcionalmente tambien sustituidos,
aun mas preferentemente benceno sustituido con grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 o a miembros (preferentemente pirazolilo) y opcionalmente tambien sustituido con 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) atomos de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
aun mas preferentemente benceno sustituido con un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o a miembros (preferentemente pirazolilo), y tambien sustituido con 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) atomos de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
aun mas preferentemente benceno sustituido con un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o a miembros (preferentemente pirazolilo) y un atomo de halogeno (preferentemente un atomo de fluor),
particular y preferentemente, benceno sustituido con un atomo de fluor y un pirazolilo (en particular, 4—(pirazol—1—il)— 2-fluorobenceno).
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto en el que R1 es
(i) un grupo arilo de Ca-14 (por ejemplo, fenilo),
(ii) -OR8 en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-a (por ejemplo, metilo)) o un grupo arilo de Ca-14 (por ejemplo, fenilo)), o
(iii) -SR8 en la que R8 es un grupo arilo de Ca-14 (por ejemplo, fenilo),
R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-a (por ejemplo, metilo),
el anillo A es benceno sustituido con grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 o a miembros (preferentemente pirazolilo) y opcionalmente ademas opcionalmente sustituido con 1 a 5 (preferentemente de 1 a 3) atomos de halogeno (preferentemente un atomo de fluor), y
R7 es fenilo,
particularmente 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (compuesto A).
Cada etapa en el metodo de produccion de la presente invencion se explica a continuacion.
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El compuesto de piridazinona de la presente invencion
se produce de acuerdo con las siguientes etapas.
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en la que cada simbolo es como se definio con anterioridad.
Etapa 1
En esta etapa, el compuesto (IV) o el compuesto (IV') o una de sus mezclas se produce haciendo reaccionar el compuesto (II) con compuesto (ilia).
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o un metodo analogo.
Los ejemplos del compuesto (IIIa) incluyen dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida, dietilacetal de la N,N- dimetilformamida, diisopropilacetal de la N,N-dimetilformamida, dipropilacetal de la N,N-dimetilformamida, dimetilacetal de la N,N-dietilformamida, y similares.
La cantidad de compuesto (IIIa) a usar es generalmente de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 50 moles, por 1 mol de compuesto (II).
La reaccion se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular mientras que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, y similares), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, y similares), eteres (por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropilico, tetrahidrofurano, y similares), esteres (por ejemplo, acetato de etilo, y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, y similares), sulfoxidos (por ejemplo, dimetilsulfoxido, y similares), agua y disolventes mezcla de los mismos.
La cantidad de disolvente a usar es generalmente de 1 a 100 veces en peso, preferentemente de 1 a 80 veces en peso, con relacion al compuesto (II).
La reaccion se lleva a cabo generalmente a de 0 a 150°C, preferentemente de 0 a 80°C, mas preferentemente de 0 a 70°C, aun mas preferentemente de 0 a 65°C.
Si bien el tiempo de reaccion vana dependiendo del tipo de compuesto (II) y compuesto (IIIa) y la temperatura de
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reaccion, es generalmente de 0,1 a 24 h, preferentemente de 0,5 a 10 h.
Si bien el producto se puede usar para la siguiente reaccion como la mezcla de reaccion o como un producto en bruto, o tambien se puede aislar de acuerdo con un metodo convencional a partir de la mezcla de reaccion y tambien se puede purificar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion como un producto en bruto desde el punto de vista de la facilidad.
Cuando se obtiene una mezcla de compuesto (IV) y compuesto (IV'), mientras que el compuesto (IV) y el compuesto (IV') se pueden aislar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, la mezcla preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion desde el punto de vista de la facilidad.
Dado que R1 es diferente de R2 en la presente invencion, el compuesto (IV) o el compuesto (IV') o una de sus mezclas se obtiene en esta etapa. La reaccion avanza selectivamente dependiendo de la combinacion de R1 y R2 Por ejemplo,
cuando R es un grupo anillo aromatico opcionalmente sustituido, -OR , -NHR , -NR R o -SR en las que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, y
R2 es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido,
preferentemente cuando
R1 es un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es como se definio con anterioridad
[preferentemente un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, -OR8 o -SR8 en las que R8 es un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo de C1-6), un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de C8-14 opcionalmente sustituido,
mas preferentemente
(i) un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(ii) -OR8 en la que R8 es un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo)) o un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo)), o
(iii) -SR8 en la que R8 es un grupo arilo de C6-14 (por ejemplo, fenilo),
aun mas preferentemente un grupo alcoxi de C1-10 (preferentemente grupo alcoxi de C1-6), aun mas preferentemente un grupo alcoxi de C1-6 (por ejemplo, metoxi), particular y preferentemente, metoxi], y
R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo alquilo
de C1-6)
[preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-10 (preferentemente un grupo alquilo de C1-6),
mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo),
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno o metilo,
particular y preferentemente, un atomo de hidrogeno],
se obtiene preferentemente el compuesto (IV).
Etapa 2
En esta etapa, el compuesto (Vb) o el compuesto (V'b) o una de sus mezclas se produce haciendo reaccionar el compuesto (IV) o el compuesto (IV') o una de sus mezclas con compuesto (IIIb).
Esta etapa se lleva a cabo de acuerdo con un metodo similar al de la Etapa 1.
Los ejemplos del compuesto (IIIb) incluyen dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida, dietilacetal de la N,N- dimetilformamida, diisopropilacetal de la N,N-dimetilformamida, dipropilacetal de la N,N-dimetilformamida,
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dimetilacetal de la N,N-dietilformamida, y similares.
La cantidad de compuesto (Illb) a usar es generalmente de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 50 moles, por 1 mol de compuesto (IV) o compuesto (IV') o una de sus mezclas.
La reaccion se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular con tal de que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, y similares), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, y similares), eteres (por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropilico, tetrahidrofurano, y similares), esteres (por ejemplo, acetato de etilo, y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, y similares), sulfoxidos (por ejemplo, dimetilsulfoxido, y similares), agua y disolventes mezcla de los mismos.
La cantidad de disolvente a usar es generalmente de 1 a 100 veces en peso preferentemente de 1 a 80 veces en peso, con relacion al compuesto (IV) o compuesto (IV') o una de sus mezclas.
La reaccion se lleva a cabo generalmente de 0 a 150°C, preferentemente de 0 a 80°C, mas preferentemente de 0 a 70°C, aun mas preferentemente de 0 a 65°C.
Si bien el tiempo de reaccion vana segun el tipo de compuesto (IV) o compuesto (IV') y compuesto (IIIb) y la temperatura de reaccion, es generalmente de 0,1 a 24 h, preferentemente de 0,5 a 10 h.
Si bien el producto se puede usar para la siguiente reaccion como la mezcla de reaccion o como un producto en bruto o tambien se puede aislar de acuerdo con un metodo convencional a partir de la mezcla de reaccion y tambien se puede purificar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion como un producto en bruto desde el punto de vista de la facilidad.
Cuando se obtiene una mezcla de compuesto (Vb) y compuesto (V'b), si bien el compuesto (Vb) y el compuesto (V'b) se pueden aislar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, la mezcla preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion desde el punto de vista de la facilidad.
Alternativamente, el compuesto (V) o el compuesto (V') o una de sus mezclas tambien se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (II) con el compuesto (III) (Etapa 1+2).
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en la que cada simbolo es como se definio con anterioridad.
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o un metodo analogo.
Los ejemplos del compuesto (III) incluyen dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida, dietilacetal de la N,N- dimetilformamida, diisopropilacetal de la N,N-dimetilformamida, dipropilacetal de la N,N-dimetilformamida, dimetilacetal de la N,N-dietilformamida, y similares.
La cantidad del compuesto (III) a usar es generalmente de 1 a 200 moles, preferentemente de 1 a 100 moles, por 1 mol de compuesto (II).
La reaccion se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular mientras que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, y similares), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, y similares), eteres (por ejemplo, eter dietilico, eter diisopropilico, tetrahidrofurano, y similares), esteres (por ejemplo, acetato de etilo, y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, y similares), sulfoxidos (por ejemplo, dimetilsulfoxido, y similares), agua y disolventes mezcla de los mismos.
La cantidad de disolvente a usar es generalmente de 1 a 100 veces en peso, preferentemente de 1 a 80 veces en peso, con relacion al compuesto (II).
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La reaccion se lleva a cabo generalmente de 0 a 150°C, preferentemente de 0 a 80°C, mas preferentemente de 0 a 70°C, aun mas preferentemente de 0 a 65°C.
Si bien el tiempo de reaccion vana segun el tipo de compuesto (II) y compuesto (III) y la temperatura de reaccion, es generalmente de 0,1 a 24 h, preferentemente de 0,5 a l0 h.
Si bien el producto se puede usar para la siguiente reaccion como la mezcla de reaccion o como un producto en bruto, o tambien se puede aislar de acuerdo con un metodo convencional a partir de la mezcla de reaccion y tambien se puede purificar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion como un producto en bruto desde el punto de vista de la facilidad.
Cuando se obtiene una mezcla de compuesto (V) y compuesto (V'), si bien el compuesto (V) y el compuesto (V') se pueden aislar de acuerdo con un medio de separacion tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa, HPLC, y similares, la mezcla preferentemente se usa directamente para la siguiente reaccion desde el punto de vista de la facilidad.
Etapa 3
En esta etapa, el compuesto (I) o el compuesto (I') o una de sus mezclas se produce haciendo reaccionar el compuesto (Vb) o el compuesto (V'b) o una de sus mezclas (o el compuesto (V) o el compuesto (V') o una de sus mezclas) con el compuesto (VI). Como el compuesto (IV) se obtiene preferentemente seleccionando la combinacion de R1 y R2 en la Etapa 1, el compuesto (I) se obtiene preferentemente del compuesto (IV) por medio de la Etapa 2 y la Etapa 3.
Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o un metodo analogo.
Los ejemplos de compuesto (VI) incluyen fenilhidrazina, metilhidrazina, etilhidrazina, isopropilhidrazina, y similares.
La cantidad de compuesto (VI) a usar es generalmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 2 a 5 moles, por 1 mol de compuesto (Vb) o compuesto (V'b) o una de sus mezclas (o compuesto (V) o compuesto (V') o una de sus mezclas).
La reaccion se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular con tal de que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butflico, 2-metoxietanol, y similares), acidos organicos (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, y similares), agua y disolventes mezcla de los mismos.
La cantidad de disolvente a usar es generalmente de 1 a 100 veces en peso, preferentemente de 10 a 80 veces en peso, con relacion al compuesto (Vb) o al compuesto (V'b) o una de sus mezclas (o compuesto (V) o compuesto (V') o una de sus mezclas).
La reaccion se lleva a cabo generalmente bajo enfriamiento con hielo, a temperatura ambiente o bajo calentamiento a reflujo, preferentemente a de 0°C a 80°C, mas preferentemente de 0°C a 40°C, aun mas preferentemente de 0°C a 30°C, particularmente preferible a temperatura ambiente (alrededor de 25°C (en particular, 25 ± 5°C)).
Si bien el tiempo de reaccion vana segun el tipo de compuesto (Vb) o compuesto (V'b) (o compuesto (V) o compuesto (V')), compuesto (VI) y el disolvente y la temperatura de reaccion, es generalmente de 0,1 a 10 h, preferentemente de 0,5 a 5 h.
El compuesto (I), compuesto (I'), compuesto (II), compuesto (III), compuesto (IIIa), compuesto (IIIb), compuesto (IV), compuesto (IV'), compuesto (Vb), compuesto (V'b), compuesto (V), compuesto (V') y compuesto (VI) puede estar en forma de una sal, preferentemente una sal farmacologicamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales con base inorganica, sales con base organica, sales con acido inorganico, sales con acido organico, sales con aminoacido acido o basico, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con base inorganica incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metal alcalinoterreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, y similares; sal de aluminio; sal de amonio, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal de base organica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con acido inorganico incluyen sales con cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, y similares.
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Los ejemplos preferibles de la sal con acido organico incluyen sales con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido succmico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoacido basico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoacido acido incluyen sales con acido aspartico, acido glutamico y similares.
El compuesto (II) que es un material de partida se puede producir de acuerdo con un metodo conocido per se, por ejemplo, el metodo descrito en el Documento no de patente 5.
Entre el compuesto (II), el compuesto (Ila):
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en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad,
es un compuesto nuevo. 1-Metoxi-3-(2-fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona y 1-fenoxi-3-(2- fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona y un compuesto en el que R1a es un grupo eteniloxi o un grupo benciloxi no estan incluidos en el compuesto (IIa).
Las realizaciones preferibles de R1a, R2a y Anillo Aa del compuesto (IIa) incluyen aquellas ejemplificadas como realizaciones preferibles para R1, R2 y Anillo A del compuesto (II). Entre el compuesto (IIa), el compuesto representado por la formula:
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i.e., es preferible 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona o una de sus sales.
El compuesto (IIa) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente metodo.
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en la que X- es un anion y sus ejemplos incluyen aniones de atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo), tetrahalogenoboratos (por ejemplo, tetrafluoroborato) y hexahalogenofosfatos (por ejemplo, hexafluorofosfato) y los otros sfmbolos son como se definieron con anterioridad.
Etapa 4
En esta etapa, el compuesto (VIII) se produce haciendo reaccionar el compuesto (VII) con un agente de diazotacion.
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Los ejemplos del agente de diazotacion incluyen nitritos de metal alcalino tales como nitrito de sodio, nitrito de potasio, y similares; nitritos de alquilo de C2-6 tales como nitrito de t—butilo, nitrito de isoamilo, y similares; cloruro de nitrosilo, acido nitrosilsulfurico, monoxido mtrico, y similares. Entre ellos, es preferible nitrito de sodio desde el punto de vista de los bajos costes y la disponibilidad y un nitrito de alquilo es preferible desde el punto de vista de la reactividad. Dado que un nitrito de metal alcalino es solido a temperatura ambiente, se puede usar despues de disolver en agua.
La cantidad del agente de diazotacion a usar es generalmente de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 2 moles, por 1 mol de compuesto (VII), desde el punto de vista de la reactividad y la eficiencia economica.
La reaccion se lleva a cabo en presencia de un acido, si se desea.
Los ejemplos del acido incluyen acido clorhndrico, acido sulfurico, acido acetico, y similares y se pueden usar en una de sus mezclas.
La cantidad del acido a usar es generalmente de 1 a 100 moles, preferentemente de 1 a 50 moles, por 1 mol de compuesto (VII).
La reaccion se lleva a cabo ventajosamente sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta particularmente limitado con tal de que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen agua.
La reaccion se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente o baja temperatura, preferentemente de —30°C a 10°C, mas preferentemente de 0°C a 10°C.
Si bien el tiempo de reaccion vana dependiendo del tipo de compuesto (VII), el agente de diazotacion y el disolvente, y la temperatura de reaccion, es generalmente de 1 min a 3 h, preferentemente de 1 min a 1 h.
Etapa 5
En esta etapa, el compuesto (IIa) se produce haciendo reaccionar el compuesto (VIII) con el compuesto (IX).
La reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el metodo descrito en Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262— 2264 o un metodo analogo, si se desea, en presencia de una base.
La cantidad de compuesto (IX) a usar es generalmente de 1 a 5 moles, preferentemente de 1 a 2 moles, por 1 mol de compuesto (VIII).
Los ejemplos de la base incluyen acetato de sodio.
La cantidad de la base a usar es generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferentemente de 2 a 6 equivalentes, por 1 mol de compuesto (VIII).
La reaccion se lleva a cabo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta particularmente limitado con tal de que avance la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen disolventes mezcla de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1—propanol, 2—propanol, alcohol terc—butilico, 2—metoxietanol, y similares) y agua.
La reaccion se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente o a baja temperatura mientras se enfna en un bano de hielo.
Si bien el tiempo de reaccion vana segun el tipo de compuesto (VIII), compuesto (IX) y el disolvente, y la temperatura de reaccion, es generalmente de 5 s a 24 h, preferentemente de 5 s a 1 h.
En el metodo de produccion de la presente invencion, la reaccion avanza con alto rendimiento seleccionando apropiadamente la temperatura de reaccion en la Etapa 1 y la Etapa 2, y el compuesto (I) se puede obtener con facilidad a bajo coste seleccionando apropiadamente la temperatura de reaccion en la Etapa 3. En particular, en el metodo de produccion de la presente invencion, cuando el compuesto (I) es 1—[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1—il)fenil]—5— metoxi—3—(1—fenil—1H—pirazol—5—il)piridazin—4(1H)—ona (compuesto A), la reaccion se lleva a cabo generalmente de 0 a 150°C, preferentemente de 0 a 80°C, aun mas preferentemente de 0 a 70°C, aun mas preferentemente de 0 a 65°C en la Etapa 1 y la Etapa 2.
El compuesto (IIa) puede estar en forma de una sal, preferentemente una sal farmacologicamente aceptable y sus ejemplos incluyen aquellos similares a la sal ejemplificada para el compuesto (I), y similares.
El compuesto (I), compuesto (I'), compuesto (II), compuesto (IIa), compuesto (III), compuesto (IIIa), compuesto (IIIb), compuesto (IV), compuesto (IV'), compuesto (Vb), compuesto (V'b), compuesto (V), compuesto (V') y compuesto (VI) pueden estar en forma de un hidrato o no hidrato y cada uno puede estar incluido en el compuesto (I), compuesto (I'), compuesto (II), compuesto (IIa), compuesto (III), compuesto (IIIa), compuesto (IIIb), compuesto (IV), compuesto (IV'), compuesto (Vb), compuesto (V'b), compuesto (V), compuesto (V') y compuesto (VI).
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Dado que el compuesto (I) o compuesto (I') o una de sus mezclas producidos mediante el metodo de produccion de la presente invencion (que en lo sucesivo reciben colectivamente la denominacion de compuesto (I)) tiene una superior actividad inhibidora de PDE10A, es util para la profilaxis o el tratamiento de, por ejemplo, las siguientes enfermedades y smtomas en mairnferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, caballos, perros, gatos, monos, ratones, ratas y similares, particularmente seres humanos):
trastorno psicotico (por ejemplo, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico compartido);
psicosis inducida por el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocama, alucinogenos, obesidad, inhalantes, opioides, o fenciclidina;
trastorno delirante;
trastorno de ansiedad;
trastorno del movimiento;
trastorno del estado de animo;
trastorno depresivo mayor;
un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicotico que comprende un trastorno delirante o esquizofrenia;
episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o severo;
episodio de estado de animo mamaco o mixto;
episodio de estado de animo hipomaniaco;
episodio depresivo con rasgos atfpicos;
episodio depresivo con rasgos melancolicos;
episodio depresivo con rasgos catatonicos;
episodio afectivo con el inicio de posparto;
depresion post-accidente cerebrovascular;
trastorno distfmico;
trastorno depresivo menor;
autismo;
adiccion a las drogas; trastorno neurodegenerativo:
neurodegeneracion asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneracion asociada con un accidente cerebrovascular; neurodegeneracion asociada con infarto cerebral; neurodegeneracion inducida por hipoglucemia; neurodegeneracion asociada con crisis epileptica; neurodegeneracion asociada a intoxicacion por neurotoxina; atrofia multisistemica; enfermedad de Alzheimer; demencia;
demencia multi-infarto;
demencia alcoholica u otra demencia relacionada con drogas;
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demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral;
demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson;
demencia relacionada con el SIDA;
demencia frontotemporal;
delirio;
trastorno amnesico;
trastorno de estres postraumatico;
retraso mental;
trastorno del aprendizaje (por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de matematicas, o un trastorno de la expresion escrita);
trastorno de deficit de atencion/hiperactividad;
deterioro cognitivo relacionado con la edad;
trastorno disforico premenstrual;
trastorno depresivo pospsicotico de esquizofrenia;
trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II:
trastorno ciclotfmico;
enfermedad de Parkinson;
enfermedad de Huntington;
paranoia;
esquizofrenia (por ejemplo, esquizofrenia paranoica, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatonica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual);
trastorno esquizofreniforme;
trastorno esquizoafectivo del tipo alucinatorio o del tipo depresivo; trastorno de la personalidad del tipo paranoide; trastorno de la personalidad de tipo esquizoide; obesidad;
smdrome metabolico;
diabetes no insulina-dependiente (NIDDM; non-insulin dependent diabetes); intolerancia a la glucosa;
hipertension arterial pulmonar (PAH, pulmonary arterial hypertension); smdrome de Tourette (TS, Tourette syndrome).
Entre estos, el compuesto (I) es util para la profilaxis o tratamiento de la esquizofrenia.
Dado que el compuesto (I) es superior en estabilidad metabolica, se puede prever que tendra un excelente efecto terapeutico sobre las enfermedades mencionadas anteriormente, incluso en una dosis baja.
El compuesto (I) presenta una baja toxicidad, y se puede administrar con seguridad, tal cual, o en una forma de dosificacion que se fabrica de acuerdo con un metodo de por sf conocido para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, los metodos descritos en la Farmacopea Japonesa) tales como comprimidos (inclusive comprimidos revestidos de azucar, comprimidos revestidos con pelmula, comprimidos sublinguales, comprimidos de desintegracion oral y bucal), pfldoras, polvos, granulos, capsulas (inclusive capsulas blandas, microcapsulas), pastillas, jarabes, lfquidos, emulsiones, preparaciones de liberacion controlada (por ejemplo, preparacion de liberacion inmediata, preparacion de liberacion prolongada, microcapsulas de liberacion prolongada), aerosoles,
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peKculas (por ejemplo, pelfcula de desintegracion oral, pelfcula que se adhiere a la mucosa oral), inyecciones (por ejemplo, inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, inyeccion intraperitoneal), infusion por goteo, preparacion del tipo de absorcion transdermica, pomadas, lociones, preparacion adhesiva, supositorios (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), pelets, preparacion nasal, preparacion pulmonar (inhalacion), gotas para los ojos y similares, por via oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intraorgano, intranasal, intradermica, instilacion, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal, y directamente a la lesion).
En este caso, como portador farmacologicamente aceptable, se usan sustancias portadoras organicas o inorganicas comunes en forma de materias primas para la formulacion. Los portadores se anaden como vehfculos, lubricantes, aglomerantes, disgregantes y similares, en las formulaciones solidas, y como agentes solubilizantes, agentes de suspension, agentes isotonicos, tampones, agentes calmantes y similares, en las formulaciones lfquidas. Si se desea, se pueden usar aditivos de formulacion tales como antisepticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y similares.
Los ejemplos preferibles de excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidon, alfa-almidon, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, carboximetilcelulosa de sodio, goma arabiga, pululano, anhfdrido silfcico ligero, silicato de aluminio sintetico y aluminato metasilicato de magnesio.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sflice coloidal.
Los ejemplos preferibles del aglomerante incluyen alfa-almidon, sacarosa, gelatina, goma arabiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferibles de disgregante incluyen lactosa, sacarosa, almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidon de sodio, anhfdrido silfcico ligero e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion.
Los ejemplos preferibles de disolvente incluyen agua para inyecciones, disolucion salina fisiologica, disolucion de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodon.
Los ejemplos preferibles de agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferibles del agente de suspension incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, acido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerina; polfmeros hidrofilos tales como poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos, y aceite de ricino endurecido con polioxietileno.
Los ejemplos preferibles de agente de isotonizacion incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferibles de tampon incluyen disolucion tampon de fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos.
Los ejemplos preferibles de agente calmante incluyen alcohol bendlico.
Los ejemplos preferibles de antiseptico incluyen esteres de acido para-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido deshidroacetico y acido sorbico.
Los ejemplos preferibles de antioxidante incluyen sulfitos y ascorbatos.
Los ejemplos preferibles de colorante incluyen colorantes de brea comestibles solubles en agua (por ejemplo, colorantes comestibles tales como Food Red N.° 2 y N.° 3, Food Yellow N.° 4 y N.° 5, Food Blue N.° 1 y 2), colorantes laca insolubles en agua (por ejemplo, sales de aluminio de los colorantes de brea comestibles solubles en agua antes mencionados) y colorantes naturales (por ejemplo, beta-caroteno, clorofila, oxido de hierro rojo).
Los ejemplos preferibles de endulzante incluyen sacarina de sodio, glicirrizato de dipotasio, aspartamo y estevia.
Si bien el contenido del compuesto (I) en la composicion farmaceutica de la presente invencion vana en funcion de la forma de dosificacion, la dosis del compuesto (I), y similares, es, por ejemplo, de alrededor de 0,1 a 100% en peso, preferentemente de alrededor de 0,1 a 95% en peso, con relacion a la cantidad total de la composicion.
Si bien la dosis del compuesto (I) vana dependiendo del sujeto de la administracion, via de administracion, enfermedad objetivo, smtomas y similares, por ejemplo, para la administracion oral a un paciente de esquizofrenia (adulto, de alrededor de 60 kg de peso), es generalmente de alrededor de 0,1 a alrededor de 20 mg/kg de peso
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corporal, preferentemente de alrededor de 0,2 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de alrededor de 0,5 a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal en forma de una sola dosis, que deseablemente se administra de una vez a varias veces (por ejemplo, tres veces) por dfa.
El compuesto (I) se puede administrar como una sola sustancia activa, o se puede administrar en combinacion con otros medicamentos tales como otros farmacos usados en el tratamiento de la psicosis, especialmente la esquizofrenia y el trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, depresion mayor, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o perdida de la memoria, por ejemplo, agonistas a7 nicotmicos, agonistas parciales a7 nicotmicos, moduladores alostericos a7 positivos, inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE5, otros inhibidores de PDE, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores muscarmicos ml y m2, moduladores de los receptores de adenosina, ampaquinas, inhibidores del transportador de glicina 1, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de la dopamina, moduladores de la serotonina, inhibidores selectivos de la reincorporacion de serotonina, inhibidores de la reincorporacion de norepinefrina y de dopamina, inhibidores triples de la reincorporacion, moduladores de los cannabinoides e inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina y galantamina). En tales combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar de acuerdo con su intervalo de dosificacion usual en una dosis que es inferior a su intervalo de dosificacion usual, y se puede administrar simultanea o secuencialmente.
Los ejemplos del farmaco apropiado para su combinacion con el compuesto (I) (de aqu en adelante recibe la denominacion de farmaco concomitante) incluyen otros farmacos adecuados para la esquizofrenia que incluyen, pero no estan limitados a, Haldol, Clozaril, Zyprexa, Risperdal, Abilify, Geodon, Invega y Seroquel; farmacos para el trastorno bipolar que incluyen, pero no estan limitados a, litio, Zyprexa, Abilify y Depakote, farmacos para la enfermedad de Parkinson que incluyen, pero no estan limitados a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Kemadrin, Artane y Cogentin; agentes usados en el tratamiento de la depresion mayor, que incluyen, pero no estan limitados a, Elavil, Tofranil, Norpramin, Pamelor, Paxil, Prozac, Zoloft, Wellbutrin, Lexapro, Remeron, Effexor y Cymbalta; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que incluyen, pero no estan limitados a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen y Cliquinol; agentes usados en el tratamiento de la demencia que incluyen, pero no estan limitados a, Mellaril, Haldol, Risperdal, Cognex, Aricept y Exelon; agentes usados en el tratamiento de la epilepsia que incluyen, pero no estan limitados a, Dilantin, Luminal, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton y Felbatol; agentes usados en el tratamiento de la esclerosis multiple que incluyen, pero no estan limitados a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azathioprine, Trexall y Copaxone; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington que incluyen, pero no estan limitados a, Elavil, Tofranil, Norpramin, Pamelor, Paxil, Prozac, Zoloft, Nitoman, Haldol, Thorazine, Mellaril, Dogmatil, Seroquel, Clozaril y Risperdal; agentes usados en el tratamiento de la diabetes que incluyen, pero no estan limitados a, ligandos de PPAR (por ejemplo, agonistas, antagonistas, tales como Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona), secretagogos de la insulina (por ejemplo, farmacos de sulfonilurea tales como Glyburide, Glimepiride, Clopropamida, Tolbutamida y Glipizide, y secretagogos no sulfonilo), inhibidores de a- glucosidasa (por ejemplo, Acarbose, Miglitol y Voglibose), agentes sensibilizantes a la insulina, por ejemplo, los agonistas de PPAR-y tales como las glitazonas y biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV e inhibidores de 11beta-HSD), compuestos que reducen la produccion de glucosa hepatica (por ejemplo, antagonistas de glucagon y metformina, tales como Glucofago y Glucofago XR), insulina y derivados de insulina (tanto formas actuantes largas y cortas como formulaciones de insulina); y farmacos antiobesidad, que incluyen, pero no estan limitados a, agonistas p-3, agonistas CB-1m, inhibidores de neuropeptido Y5, Factor Neurotrofico Ciliar y derivados (por ejemplo, Axokine), supresores del apetito (por ejemplo, Sibutramina) e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat).
La forma de administracion del compuesto (I) con un farmaco concomitante no esta particularmente limitada y es aceptable con tal de que el compuesto (I) se combine con un farmaco concomitante en el momento de la administracion. Los ejemplos de tales formas de administracion son los siguientes:
(1) administracion simultanea de una formulacion obtenida de una sola formula del compuesto (I) con un farmaco concomitante,
(2) administracion simultanea via la misma ruta de administracion para dos tipos de formulas obtenidas mediante formulaciones independientes de compuesto (I) y un farmaco concomitante,
(3) administraciones en diferentes momentos via la misma ruta de administracion para dos tipos de formulas obtenidas mediante formulaciones independientes de compuesto (I) y un farmaco concomitante,
(4) administracion simultanea via diferentes rutas de administracion para dos tipos de formulas obtenidas mediante formulaciones independientes de compuesto (I) y un farmaco concomitante,
(5) administraciones en diferentes momentos via diferentes rutas de administracion para dos tipos de formulas obtenidas mediante formulaciones independientes de compuesto (I) y un farmaco concomitante (por ejemplo, administracion en el orden de compuesto (I) a un farmaco concomitante, o administracion en el orden inverso). En lo sucesivo, estas formas de administracion se abrevian colectivamente como “agente de combinacion de la presente invencion”.
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Cuando se administra el agente de combinacion de la presente invencion, es posible administrar al mismo tiempo un farmaco concomitante y el compuesto (I). Alternativamente, el compuesto (I) se puede administrar despues de que se administra un farmaco concomitante, o es posible administrar un farmaco concomitante despues de que se haya administrado el compuesto (I). Cuando se administra en momentos diferentes, la diferencia de tiempo depende de los ingredientes activos a administrar, formas de farmaco y metodos de administracion. Por ejemplo, cuando un farmaco concomitante se administra primero, el compuesto (I) se puede administrar dentro de 1 min a 3 dfas, preferentemente dentro de 10 minutos a 1 dfa, mas preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora despues de haber administrado el farmaco concomitante. Cuando el compuesto (I) se administra primero, un farmaco concomitante se puede administrar dentro de 1 min a 1 dfa, preferentemente dentro de 10 minutos a 6 horas, mas preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora despues de haber administrado el compuesto (I).
Si no hay problemas con los efectos secundarios de los farmacos concomitantes, se puede establecer cualquier dosis. Una dosis diaria de un farmaco concomitante depende de las dosis, sujetos de administracion, rutas de administracion, enfermedades objetivo, smtomas y similares. Por ejemplo, para la administracion oral a un paciente de esquizofrenia (adulto, de alrededor de 60 kg de peso), es por lo general de alrededor de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente de alrededor de 0,2 a 10 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de alrededor de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal en una sola dosis, que se administra deseablemente de una a varias veces (por ejemplo, 3 veces) al dfa.
Si el compuesto (I) se usa en combinacion con un farmaco concomitante, las respectivas dosis se pueden reducir dentro de un intervalo de seguridad, teniendo en cuenta los efectos opuestos de los farmacos respectivos.
El agente de combinacion de la presente invencion presenta una baja toxicidad. Por ejemplo, el compuesto de (I) o (y) el farmaco concomitante mencionado anteriormente se pueden combinar con un vehmulo farmacologicamente aceptable de acuerdo con el metodo conocido para preparar una composicion farmaceutica tal como comprimidos (que incluyen comprimidos revestidos de azucar y comprimidos revestidos con una pelmula), polvos, granulos, capsulas (inclusive capsulas blandas), lfquidos, inyectables, supositorios, agentes de liberacion prolongada y similares. Estas composiciones se pueden administrar de forma segura oral o parenteralmente (por ejemplo, inclusive localmente, rectalmente, intravenosamente, etc.).
Los vehmulos farmacologicamente aceptables que se pueden usar para la fabricacion del agente de combinacion de la presente invencion pueden ser los mismos que los usados en la composicion farmaceutica que comprende el compuesto (I) anteriormente mencionado.
Se puede seleccionar apropiadamente una relacion de mezcla entre el compuesto (I) y un farmaco concomitante en el agente de combinacion de la presente invencion sobre la base de los sujetos de administracion, rutas de administracion y enfermedades.
Los farmacos concomitantes anteriormente mencionados se pueden usar en una combinacion de dos o mas clases de los mismos en una relacion apropiada.
Una dosis del farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente sobre la base de las dosis usadas clmicamente. Ademas, una relacion de mezcla entre el compuesto (I) y un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente en base a los sujetos de administracion, rutas de administracion, enfermedades objetivo, smtomas, combinaciones y similares. Por ejemplo, si el sujeto de administracion es un ser humano, se puede usar un farmaco concomitante en una cantidad que vana de 0,01 a 100 partes en peso con relacion a 100 partes en peso de compuesto (I).
Por ejemplo, el contenido de compuesto (I) en el agente de combinacion de la presente invencion vana con la forma del farmaco de la formulacion. Por lo general, esta dentro del intervalo de alrededor de 0,01 al 99,9%, en peso, preferentemente de alrededor de 0,1 al 50% en peso, mas preferentemente de alrededor de 0,5 al 20% en peso, con relacion a la cantidad total de la formulacion.
El contenido de un farmaco concomitante en el agente de combinacion de la presente invencion vana con la forma del farmaco de la formulacion. Por lo general esta en el intervalo de alrededor de 0,01 al 99,9% en peso, preferentemente de alrededor de 0,1 al 50% en peso, mas preferentemente de alrededor de 0,5 al 20% en peso, con relacion a la cantidad total de la formulacion.
El contenido de un aditivo tal como portadores en el agente de combinacion de la presente invencion vana con la forma del farmaco de la formulacion. Por lo general, esta en el intervalo de alrededor de 1 al 99,99% en peso, preferentemente de alrededor de 10 al 90% en peso, con relacion a la cantidad total de la formulacion.
Cuando el compuesto (I) y un farmaco concomitante se formulan independientemente, se pueden aplicar los mismos contenidos.
Dado que las dosis pueden fluctuar en varias condiciones como se menciono anteriormente, una dosis menor de las dosis antes mencionadas puede ser suficiente, o puede ser necesario administrarla a una dosis que exceda del intervalo.
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Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle a continuacion haciendo referencia a los Ejemplos de referencia y a los Ejemplos, y que no se deben considerar como limitantes.
En los Ejemplos de referencia y los Ejemplos, la “temperatura ambiente” quiere decir aproximadamente 25°C.
Ejemplo de referencia 1
1) 1-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol
A una disolucion de 1 —fenil—1H—pirazol (5,0 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se anadio gota a gota disolucion 1,6 M de n—butil—litio en n-hexano (22,8 ml) a -78°C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h y se le anadio 2- (metoximetil)oxirano (9,2 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se anadio acido clorhffdrico 1 M y la mezcla se concentro a presion reducida para evaporar el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo y el extracto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 1-metoxi-3-(1-fenil-1H- pirazol-5-il)propan-2-ol (2,44 g, 30%).
2) 1-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propano-2-ona
A una disolucion de dimetilsulfoxido (505 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se anadio anhffdrido trifluoroacetico (407 mg) a -50°C y la mezcla se agito durante 15 min. Se le anadio una disolucion de 1-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)propan-2-ol (300 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agito a 0°C durante 15 min, se le anadio trietilamina (523 mg) y la mezcla se agito durante 1 h. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h mas y se extrajo con acetato de etilo y disolucion acuosa al 10% de carbonato de sodio. La capa organica se lavo sucesivamente con acido clorhfdrico 1 M y 10% salmuera y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 1-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)propan-2-ona (183 mg, 62%).
3) 1-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-3-metoxi-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ona
A acido clorhfdrico 3 M (1,1 ml) se anadio hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (139 mg). Se le anadio una mezcla de nitrito de sodio (67 mg) y agua (0,2 ml) gota a gota a 0°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h. Esta disolucion se anadio gota a gota a una disolucion de 1-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan- 2-ona (150 mg) y acetato de sodio (321 mg) en metanol (1,4 ml) a 0°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla se extrajo con agua y acetato de etilo y la capa organica se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 1-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- il)fenil]hidraziniliden}-3-metoxi-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ona (110 mg, 40%).
4) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
A una disolucion de 1-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-3-metoxi-1-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)propan-2-ona (100 mg) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) se anadio dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (43 mg) y la mezcla se agito a 80°C durante 2 h. A continuacion, se le anadio agua (1,5 ml) a temperatura ambiente, la mezcla se agito durante la noche y los cristales se recogieron por filtracion. Los cristales humedos se secaron para dar 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, 49%).
Ejemplo de referencia 2
1) 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina
Una mezcla de 2-fluoro-4-yodoanilina (1.000 g), 1H-pirazol (345 g), carbonato de cesio (2.887 g) y 1,2- dimetoxietano (5 l) se desgasifico. A la mezcla de reaccion se anadieron yoduro de cobre (I) (24,1 g) y trans-1,2- ciclohexanodiamina (48,2 g) con agitacion y la mezcla se agito bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se agito con calentamiento a la temperatura interna de 85°C a 86°C durante 72 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (7,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (10 l). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 l). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (650 g) en forma de cristales amarillos palidos.
2) 2-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
A una mezcla de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (271 g) y acido clorhfdrico 6 N (1,53 l) se anadio gota a gota una disolucion de nitrito de sodio (158 g)/agua (380 ml) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 15°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 90 min. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (223 g), acetato de sodio (753 g) y metanol (3 l) se anadio gota a gota la disolucion antes mencionada durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 21°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 min. A la mezcla de reaccion se anadio gota a gota agua (3 l) durante 30 min a la misma temperatura y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 90 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion y se lavaron con agua (3 l). Se
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anadio una disolucion de etanol (3,38 l)/eter diisoprc^lico (2,25 l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con eter diisoprc^lico (1 l) y hexano (1 l) y se secaron para dar el compuesto del tftulo (472 g) en forma de cristales anaranjados.
3) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (945 g), dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (4,5 l) y N,N-dimetilformamida (0,45 l) se agito a la temperatura interna de 85°C durante 60 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 5°C durante 1 h y se agito a la misma temperatura durante 30 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con una disolucion de acetato de etilo (1,4 l)/hexano (2,8 l) y se secaron para dar el compuesto del tftulo (920 g) en forma de cristales amarillos palidos.
4) acido 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxflico
A una mezcla de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (280 g) y metanol (5 l) se anadio gota a gota disolucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,63 l) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 10°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reaccion se anadio gota a gota acido clortftdrico 1 N (1,63 l) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 10°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con agua (0,75 l) y una disolucion de etanol (0,84 l)/eter diisopropflico (0,56 l) y se lavaron para dar el compuesto del tftulo (242 g) en forma de cristales amarillos palidos.
5) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida
A una mezcla de acido 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxflico (148,8 g) y N,N-dimetilformamida (576 ml) se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (48,3 g), 1- hidroxibenzotriazol monohidrato (76 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (95 g) y trietilamina (132 ml) y la mezcla se agito a 25°C durante 3 h. A la mezcla de reaccion se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,80 g), 1-hidroxibenzotriazol (13,8 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (17,3 g) y trietilamina (25,1 ml) y la mezcla se agito a 25°C durante 3 h. A la mezcla de reaccion se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,80 g), 1-hidroxibenzotriazol (13,8 g), hidrocloruro de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (17,3 g) y trietilamina (25,1 ml) y la mezcla se agito durante la noche a 30°C. A la mezcla de reaccion se anadio agua (3,5 l) y la mezcla se agito a 0°C durante 4 h. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion y se lavaron con agua (1 l). Se le anadio una disolucion de etanol (600 ml)/eter diisopropflico (400 ml) y la mezcla se agito. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron sucesivamente con eter diisopropflico (200 ml) y hexano (200 ml) para dar el compuesto del tftulo (138,7 g).
6) 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
A 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxamida (20 g) se anadio tetrahidrofurano (1,6 l) y la mezcla se calento a 60°C para disolver el compuesto y se dejo enfriar. Una disolucion 1 M en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio (200 ml) se enfrio hasta -78°C, la disolucion antes mencionada se le anadio gota a gota a la temperatura interna de -78°C a -50°C y la mezcla de reaccion se agito a - 78°C durante 2 h. A la mezcla de reaccion se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y la mezcla se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La capa organica se lavo con salmuera saturada (300 ml x3) y las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (500 ml). Las capas organicas se combinaron y se concentraron. La capa acuosa se retiro por decantacion del residuo rojo parduzco, se le anadio tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/acetato de etilo). A los cristales resultantes se anadio acetato de etilo (25 ml) y la mezcla se agito y se le anadio eter diisopropflico (75 ml). Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con una disolucion de acetato de etilo (12,5 ml)/eter diisopropflico (37,5 ml) para dar el compuesto del tftulo (13,9 g).
7) 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
A una mezcla de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (700 g) y acetonitrilo (3,5 l) se anadio dimetilacetal de la N,N-dimetilacetamida (3,5 l) a la temperatura interna de 15°C a 20°C. La mezcla de reaccion se agito con calentamiento a la temperatura interna de 82°C durante 4 h y se enfrio durante 1 h. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con acetonitrilo (3 l) y eter diisopropflico (3 l) y se secaron a presion reducida a 50°C durante 6 h para dar el compuesto del tftulo (725,3 g) en forma de cristales marrones.
8) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
A una mezcla de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)- ona (774,8 g) y etanol (3,9 l) se anadio gota a gota una disolucion de fenilhidrazina (210,8 ml) en acido trifluoroacetico al 10%/etanol (7,75 l) durante 1 h a la temperatura interna de 0 a 5°C y la mezcla se agito a la temperatura interna de 20°C a 25°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio durante 1 h y los cristales
resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (3,9 l) y se secaron a presion reducida a 60°C durante 6 h para dar cristales en bruto (826,0 g) de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piridazin-4(1H)-ona en forma de cristales amarillos.
A la 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona en bruto (1,75 5 kg) se anadio dimetilsulfoxido (14,9 l) y la mezcla se calento a 70°C para disolver el compuesto. La disolucion se filtro y el recipiente de reaccion y el filtro se lavaron con dimetilsulfoxido (0,88 l). Al filtrado se anadio gota a gota etanol (15,0 l) durante 1,5 ha 60°C y la mezcla se enfrio hasta 4°C durante 2 h y se agito de 2°C a 4°C durante 40 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (14 l), se secaron durante la noche al aire y luego se secaron a presion reducida a 60°C durante 4 h para dar el producto recristalizado (una vez) (1,48 kg) 10 de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona.
Al producto recristalizado (una vez) antes mencionado (1,48 kg) de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi- 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona se anadio dimetilsulfoxido (10,7 l) y la mezcla se calento a 75°C para disolver el compuesto. A la disolucion se anadio gota a gota etanol (13,1 l) durante 1 h de 65°C a 70°C y la mezcla se enfrio hasta 5°C durante 1,5 h y se agito a la temperatura interna de 2°C a 5°C durante 45 min. Los 15 cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (11,8 l), se secaron durante la noche al aire y a continuacion se secaron a presion reducida a 50°C durante 2 h para dar el producto recristalizado (dos veces) (1,40 kg) de 1 —[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1—il)fenil]—5—metoxi—3—(1 —fenil—1H—pirazol—5—il)piridazin—4(1H)—ona.
Ejemplo de referencia 3
1) 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina
20 Una mezcla de 2-fluoro-4-yodoanilina (1.000 g), 1H-pirazol (345 g), carbonato de cesio (2887 g) y 1,2- dimetoxietano (5 l) se desgasifico. A la mezcla de reaccion se anadieron yoduro de cobre (I) (24,1 g) y trans-1,2- ciclohexanodiamina (48,2 g) con agitacion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min bajo atmosfera de nitrogeno y a continuacion se agito con calentamiento a la temperatura interna de 85°C a 86°C durante 72 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (7,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (10 l). La capa acuosa se 25 extrajo con acetato de etilo (10 l). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 l), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (650 g) en forma de cristales amarillos palidos.
2) 2-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
A una mezcla de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (271 g) y acido clorhfdrico 6 N (1,53 l) se anadio gota a gota 30 una disolucion de nitrito de sodio (158 g)/agua (380 ml) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 15°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 90 min. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (223 g), acetato de sodio (753 g) y metanol (3 l) se anadio gota a gota la disolucion antes mencionada durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 21°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 20 min. A la mezcla de reaccion se anadio gota a gota agua (3 l) durante 30 min a la misma temperatura y la mezcla se agito a la misma 35 temperatura durante 90 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion y se lavaron con agua (3 l). Se le
anadio una disolucion de etanol (3,38 l)/eter diisopropflico (2,25 l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con eter diisopropflico (1 l) y hexano (1 l) y se secaron para dar el compuesto del tftulo (472 g) en forma de cristales anaranjados.
3) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo
40 Una mezcla de 2-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (945 g),
dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (4,5 l) y N,N-dimetilformamida (0,45 l) se agito a la temperatura interna de 85°C durante 60 min. La mezcla de reaccion se enfrio alrededor de 1 h hasta 5°C y se agito a la misma temperatura durante 30 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con una disolucion de acetato de etilo (1,4 l)/hexano (2,8 l) y se secaron para dar el compuesto del tftulo (920 g) en forma de cristales amarillos 45 palidos.
4) acido 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxflico
A una mezcla de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (280 g) y metanol (5 l) se anadio gota a gota disolucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (1,63 l) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 10°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de 50 reaccion se anadio gota a gota acido clorhfdrico 1 N (1,63 l) durante 30 min a la temperatura interna de 5°C a 10°C y
la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min. Los cristales se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con agua (0,75 l) y una disolucion de etanol (0,84 l)/eter diisopropflico (0,56 l) y se secaron para dar el compuesto del tftulo (242 g) en forma de cristales amarillos palidos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5) 5-({1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il}carbonil)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona
Una disolucion de acido 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carbox^lico (625 g), N,N-dimetil-4-aminopiridina (462 g), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (273 g) e hidrocloruro de 1 —etil—3— (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (363 g) en N,N-dimetilformamida (2,5 l) se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (7,5 l) y se le anadio cloruro de sodio (900 g). El solido resultante se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (870 g) en forma de un solido blanco.
6) 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
Una mezcla de 5-({1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-il}carbonil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (300 g) y acido acetico (1.500 ml) se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se diluyo con tetrahidrofurano y la sustancia insoluble se retiro por filtracion. El filtrado se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (tetrahidrofurano) para dar el compuesto del tftulo (76 g) en forma de un solido amarillo palido.
7) 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
A una mezcla de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (700 g) y acetonitrilo (3,5 l) se anadio dimetilacetal de la N,N-dimetilacetamida (3,5 l) a la temperatura interna de 15°C a 20°C. La mezcla de reaccion se agito con calentamiento a la temperatura interna de 82°C durante 4 h y se enfrio durante 1 h. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron sucesivamente con acetonitrilo (3 l) e IPE (3 l) y se secaron a presion reducida a 50°C durante 6 h para dar el compuesto del tftulo (725,3 g) en forma de cristales marrones.
8) 1—[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1 —il)fenil]—5—metoxi—3—(1—fenil—1H—pirazol—5—il)piridazin—4(1H)—ona
A una mezcla de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)- ona (774,8 g) y etanol (3,9 l) se anadio gota a gota una disolucion de fenilhidrazina (210,8 ml) en acido trifluoroacetico al 10%/etanol (7,75 l) durante 1 h a la temperatura interna de 0 a 5°C y la mezcla se agito a la temperatura interna de 20°C a 25°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio durante 1 h y los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (3,9 l) y se secaron a presion reducida a 60°C durante 6 h para dar cristales en bruto (826,0 g) de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piridazin-4(1H)-ona en forma de cristales amarillos.
A la 1 —[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1—il)fenil]—5—metoxi—3—(1 —fenil—1H—pirazol—5—il)piridazin—4(1H)—ona en bruto (1,75 kg) se anadio dimetilsulfoxido (14,9 l) y la mezcla se calento a 70°C para disolver el compuesto. La disolucion se filtro y el recipiente de reaccion y el filtro se lavo con dimetilsulfoxido (0,88 l). Al filtrado se anadio gota a gota etanol (15,0 l) durante 1,5 ha 60°C y la mezcla se enfrio hasta 4°C durante 2 h y se agito a de 2°C a 4°C durante 40 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (14 l), se secaron durante la noche al aire y a continuacion se secaron a presion reducida a 60°C durante 4 h para dar el producto recristalizado (una vez) (1,48 kg) de 1 —[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1—il)fenil]—5—metoxi—3—(1 —fenil—1H—pi razol—5—il)piridazin—4(1H)—ona.
Al producto recristalizado (una vez) antes mencionado (1,48 kg) de 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi- 3—(1—fenil—1H—pirazol—5—il)piridazin—4(1H)—ona se anadio dimetilsulfoxido (10,7 l) y la mezcla se calento a 75°C para disolver el compuesto. A la disolucion se anadio gota a gota etanol (13,1 l) durante 1 h de 65°C a 70°C y la mezcla se enfrio hasta 5°C durante 1,5 h y se agito a la temperatura interna de 2°C a 5°C durante 45 min. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con etanol (11,8 l), se secaron durante la noche al aire y a continuacion se secaron a presion reducida a 50°C durante 2 h para dar el producto recristalizado (dos veces) (1,40 kg) de 1 —[2—fluoro—4—(1H—pirazol—1—il)fenil]—5—metoxi—3—(1 —fenil—1H—pi razol—5—il)piridazin—4(1H)—ona.
Ejemplo 1
3-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
A una disolucion de 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxihexano-2,4-diona (300 mg) en N,N-dimetilacetamida (3 ml) se anadio dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (323 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 80°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y salmuera saturada a temperatura ambiente. La capa organica se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para dar 3-[3-(dimetilamino)-2-metilprop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (218 mg, 62%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,96 (3H, s), 3,08 (3H, brs), 3,79 (3H, s), 6,60-6,68 (1H, m), 6,96 (1H, brs), 7,748,10 (4H, m), 8,44-8,51 (1H, m), 8,63-8,70 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 2
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-fenoxipiridazin-4(1H)-ona
A una disolucion de 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-fenoxipentano-2,4-diona (300 mg) en DMAc (3 ml) se anadio dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (282 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a 80°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y salmuera saturada a temperatura ambiente. La capa organica se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5- fenoxipiridazin-4(1H)-ona (323 mg, 92%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 2,83 (3H, s), 3,12 (3H, brs), 5,19 (1H, brs), 6,60-6,69 (1H, m), 6,98-7,21 (3H, m),7,29-7,39 (2H, m), 7,49 (1H, brs), 7,79-7,97 (3H, m), 8,01-8,08 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,92 (1H, brs).
Ejemplo 3
1) hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina
A dimetilsulfoxido (1.400 ml) se anadieron 2-fluoro-4-yodoanilina (200 g), pirazol (86,2 g) y fosfato de tripotasio (215,0 g). Se le anadio oxido de cobre (I) (14,5 g) y a continuacion se le anadio DMSO (200 ml). La mezcla se agito a 100°C durante 5 h. Tras completar la reaccion, se le anadieron agua (2.000 ml), acetato de etilo (2.400 ml) y disolucion acuosa al 10%(p/p) de acido cftrico (2.000 ml) a 45°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 min y se separo a temperatura ambiente. La capa organica se lavo sucesivamente con una mezcla de amomaco acuoso al 12%(p/p) (1.000 ml) y disolucion acuosa al 20%(p/p) de cloruro de amonio (1.000 ml), una mezcla de amomaco acuoso al 6%(p/p) (1.000 ml) y disolucion acuosa al 20%(p/p) de cloruro de amonio (1.000 ml), disolucion acuosa al 10%(p/p) de cloruro de amonio (2.000 ml) y agua (2.000 ml). A la capa organica se anadio gota a gota disolucion 4 M de cloruro de hidrogeno-acetato de etilo (173 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetato de etilo (800 ml). Los cristales humedos se secaron para dar hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (130,7 g, 73%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 6,49-6,51 (1H, m), 7,05-7,20 (1H, m), 7,42-7,57 (1H, m), 7,60-7,71 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz).
2) 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona
t-BuONa (33,2 g) se anadio a tolueno (240 ml) a temperatura ambiente. Se le anadio una disolucion de metoxiacetato de metilo (30,0 g) en acetona (16,7 g) a 0-10°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El pH de la mezcla se ajusto a 10,5 con acido clorlmdrico 2 M (120 ml) y disolucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (80 ml) a 0-10°C. Despues de separar, a la capa acuosa se anadieron sucesivamente acido acetico (24,2 g), metanol (611 ml) y acetato de sodio (61,8 g) (Disolucion (1)).
En otro recipiente, a acido clorhudrico 3 M (256 ml) se anadio hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (32,2 g). Una mezcla de nitrito de sodio (13,4 g) y agua (32 ml) se anadio gota a gota a 0-10°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h (Disolucion (2)). A la Disolucion (1) se anadio gota a gota la Disolucion (2) a 0- 10°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron sucesivamente con agua (640 ml) y disolucion acuosa al 50%(v/v) de metanol (64 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona (45,0 g, 94%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,42 (3H, brs), 3,32 (3H, s), 4,56 (3H, brs), 6,55-6,65 (1H, m), 7,72-8,05 (4H, m), 8,56 (1H, s), 14,49 (1H, brs).
3) 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
A una disolucion de dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida (5,6 g) en N,N-dimetilacetamida (13,5 ml) se anadio 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona (5 g) a temperatura ambiente y el recipiente usado para el compuesto se lavo con N,N-dimetilacetamida (1,5 ml). La mezcla se agito a 62°C durante 3 h. Se le anadio acetato de etilo (75 ml) a 50°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetato de etilo (15 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (40,1 g, 83%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,82 (3H, s), 3,09 (3H, brs), 3,79 (3H, s), 5,24 (1H, brs), 6,60-6,67 (1H, m), 7,45 (1H, brs), 7,79-8,08 (4H, m), 8,46-8,52 (1H, m), 8,63-8,70 (1H, m).
4) 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
A una disolucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin- 4(1H)-ona (3 g) en acido acetico (22,5 ml) se anadio fenilhidrazina (889 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 3 h. Se le anadio acido clorhudrico 1 M (22,5 ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se
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agito durante 1 h. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron sucesivamente con una mezcla de acido acetico (2,1 ml) y etanol (3,9 ml) y etanol (15 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 1-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (3,0 g, 89%).
Ejemplo 4
1) 1-fenilpentano-2,4-diona
A una suspension de f-BuOK (4,48 g) en THF (25 ml) se anadio gota a gota una disolucion de fenilacetato de metilo (5,00 g) y acetona (2,13 g) en THF (5 ml) a 0-10°C y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhffdrico 2 M (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (10 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 1-fenilpentano-2,4-diona (1,12 g, 19,1%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 2,02 (3H, s), 3,58 (2H, s), 5,43 (1H, s), 7,22-7,40 (5H, m).
2) 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-fenilpentano-2,4-diona
A una mezcla de hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (1,10 g) y acido clorhffdrico (8,8 ml) 3 M se anadio gota a gota una mezcla de nitrito de sodio (534 mg) y agua (1,1 ml) a 0-10°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reaccion obtenida se anadio gota a gota a una mezcla de 1-fenilpentano- 2,4-diona (1,00 g) y acetato de sodio (2,54 g) en metanol (11 ml) a 0-10°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron sucesivamente con agua (10 ml) y metanol acuoso al 50% (5 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- il)fenil]hidraziniliden}-1-fenilpentano-2,4-diona en bruto. La 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}- 1-fenilpentano-2,4-diona en bruto (1,26 g) se suspendio en etanol (12,6 ml) y la suspension se agito a 50°C durante 1,5 h. La mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con etanol (12,6 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1- il)fenil]hidraziniliden}-1-fenilpentano-2,4-diona (1,05 g, 80,6%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 2,60 (3H, s), 4,25 (3H, s), 6,45-6,54 (1H, m), 7,23-7,36 (5H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, m), 7,81-7,88 (1H, m), 7,90-7,94 (1H, m), 14,84 (1H, brs).
3) 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-fenilpiridazin-4(1H)-ona
Una mezcla de 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-fenilpentano-2,4-diona (100 mg) y dimetilacetal de la dimetilformamida (2 ml) se agito a 80°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar 3-[3- (dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-fenilpiridazin-4(1H)-ona (111 mg, 93,7%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 2,90 (3H, brs), 3,14 (3H, brs), 5,73 (1H, brs), 6,61-6,67 (1H, m), 7,36-7,49 (3H, m), 7,56-7,64 (1H, m), 7,67-7,85 (5H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Ejemplo 5
1) 2-acetil-3-oxo-4-(fenilsulfanil)butanoato de terc-butilo
A una suspension de f-BuONa (4,32 g) en THF (35 ml) se anadio gota a gota 3-oxobutanoato de terc-butilo (7,12 g) a 0-10°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se le anadio gota a gota cloruro de (fenilsulfanil)acetilo (7,00 g) a 0-10°C y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se anadio acido clorhfdrico 2 M (70 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (70 ml). La capa organica se lavo con salmuera saturada (18 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice y a continuacion se purifico por suspension con acetato de etilo /hexano = 1/1 (21 ml) para dar 2-acetil-3-oxo-4-(fenilsulfanil)butanoato de terc-butilo (3,90 g, 33,7%).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 1,56 (9H, s), 2,36 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,20-7,32 (3H, m), 7,38-7,43 (2H, m).
2) 1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona
El 2-acetil-3-oxo-4-(fenilsulfanil)butanoato de terc-butilo (3,80 g) se disolvio en acido trifluoroacetico (11 ml) y la disolucion se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se anadio agua (38 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (57 ml). La capa organica se lavo sucesivamente con agua (19 ml) y salmuera saturada (19 ml) y se concentro a presion reducida y el residuo se paso a traves de una pequena cantidad de gel de sflice para dar 1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona en bruto. Esta se uso para la siguiente etapa.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 2,04 (3H, s), 3,61 (2H, s), 5,71 (1H, s), 7,14-7,43 (5H, m).
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3) 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona
A una mezcla de hidrocloruro de 2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)anilina (1,85 g) y acido clorhudrico 3 M (15 ml) se anadio gota a gota una mezcla de nitrito de sodio (778 mg) y agua (1,9 ml) a 0-10°C y la mezcla se agito a la misma temperature durante 1 h. La mezcla de reaccion obtenida se anadio gota a gota a una mezcla de la 1- (fenilsulfanil)pentano-2,4-diona en bruto (2,71 g), acetato de sodio (3,56 g) y agua (15 ml) en metanol (28 ml) a 0- 10°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron sucesivamente con agua (19 ml) y metanol acuoso al 50% (19 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-{2- [2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona en bruto. La 3-{2-[2-fluoro-4- (1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona en bruto (500 mg) se suspendio en una mezcla de acetato de etilo (1 ml) y heptano (2 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con una mezcla de acetato de etilo (1 ml) y heptano (2 ml). Los cristales humedos se secaron para dar 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-ii)fenil]hidraziniliden}-1- (fenilsulfanil)pentano-2,4-diona (391 mg, 86,9%).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 2,58 (3H, s), 4,22 (3H, s), 6,46-6,54 (1H, m), 7,15-7,24 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,57-7,66 (1H, m), 7,67-7,77 (2H, m), 7,86-7,96 (1H, m), 14,84 (1H, brs).
4) 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-(fenilsulfanil)piridazin-4(1H)-ona
Una mezcla de 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-(fenilsulfanil)pentano-2,4-diona (100 mg) y dimetilacetal de la dimetilformamida (0,7 ml) se concentro a presion reducida, al residuo se anadio acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se recogieron por filtracion y se lavaron con acetato de etilo. Los cristales humedos se secaron para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2- fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-(fenilsulfanil)piridazin-4(1H)-ona (110 mg, 77,4%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 2,84 (3H, brs), 3,12 (3H, brs), 5,23 (1H, brs), 6,59-6,67 (1H, m), 7,30-7,48 (5H, m), 7,76-7,87 (2H, m), 7,87-7,94 (1H, m), 7,95-8,05 (1H, m), 8,43 (1H, brs), 8,59-8,67 (1H, m).
Ejemplo de formulacion 1
Un comprimido no revestido (comprimido base) que contiene compuesto A se produjo de la siguiente manera con la relacion de composicion mostrada a continuacion. Es decir, el compuesto A (17,660 g, el contenido se modifico), D- manitol (4.257,0 g, el peso se modifico), celulosa cristalina (369,4 g) y almidonglicolato de sodio (263,9 g) se colocaron en un granulador secador de lecho fluidizado (FD-5S, fabricado por POWREX CORPORATION) y la mezcla se precalento y se mezclo. La mezcla se granulo mientras se pulverizaba una disolucion acuosa (2.638,0 g) de hidroxipropilcelulosa (158,3 g) en agua purificada (2.480,0 g) para dar polvos granulados. Los polvos granulados obtenidos (4.651,0 g) se pasaron a traves de un molinillo (P-3S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar polvos. Los polvos formados (4.435,0 g), celulosa cristalina (138,6 g) y estearato de magnesio (46,217 g) se colocaron en una mezcladora de tambor (TM-15, fabricada por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) y se mezclaron para dar polvos mixtos. Los polvos mixtos se comprimieron en una maquina de formar comprimidos giratoria (AQUA0512SS2AI, fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) usando un troquel de 9 mm^ para dar comprimidos no revestidos (comprimidos base, 300 mg por comprimido).
[0001]<Composicion del comprimido no revestido (comprimido base) que contiene compuesto A>

compuesto A 1 mg
D-manitol 242 mg

celulosa cristalina 30 mg

hidroxipropilcelulosa 9 mg

almidonglicolato de sodio 15 mg

estearato de magnesio 3 mg
total 300 mg
Los comprimidos no revestidos obtenidos (comprimido base, 2.991,0 g) se colocaron en una maquina de revestimiento de pelfcula (DRC-500, fabricada por POWREX CORPORATION) y se pulverizo sobre ellos una disolucion de revestimiento de pelfcula (1.448,0 g) que tiene la relacion de composicion mostrada a continuacion para dar comprimidos de rapida disgregacion (alrededor de 312,2 mg por comprimido).
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<Composicion de la disolucion de revestimiento>
hipromelosa
9 mg
macrogol 6000
2 mg
oxido de titanio
1 mg
sesquioxido de hierro
0,067 mg
sesquioxido de hierro amarillo
0,133 mg
agua purificada
109,8 mg
total (contenido de solidos)
122 (12,2) mg
Ejemplo de formulacion 2
Un comprimido no revestido (comprimido base) que contiene el compuesto A se produjo de la siguiente manera con la relacion de composicion mostrada a continuacion. Es decir, el compuesto A (176,6 g, el contenido se modifico), D-manitol (4.098,0 g, el peso se modifico), celulosa cristalina (369,4 g) y almidonglicolato de sodio (263,9 g) se colocaron en un granulador secador de lecho fluidizado (FD-5S, fabricado por POWREX CORPORATION) y la mezcla se precalento y se mezclo. La mezcla se granulo mientras se pulverizaba una disolucion acuosa (2.638,0 g) de hidroxipropilcelulosa (158,3 g) en agua purificada (2.480,0 g) para dar polvos granulados. Los polvos granulados obtenidos (4.651,0 g) se pasaron a traves de un molinillo (P-3S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar polvos. Los polvos (4.435,0 g), celulosa cristalina (138,6 g) y estearato de magnesio (46,212 g) se colocaron en una mezcladora de tambor (TM-15, fabricada por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) y se mezclaron para dar polvos mixtos. Los polvos mixtos se comprimieron en una maquina de formar comprimidos giratoria (AQUA0512SS2AI, fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) usando un troquel de 9 mm^ para dar comprimidos no revestidos (comprimidos base, 300 mg por comprimido).
<Composicion del comprimido no revestido (comprimido base) que contiene el compuesto A>

compuesto A 10 mg
D-manitol 233 mg

celulosa cristalina 30 mg

hidroxipropilcelulosa 9 mg

almidonglicolato de sodio 15 mg

estearato de magnesio 3 mg
total 300 mg
Los comprimidos no revestidos obtenidos (comprimido base, 2.991,0 g) se colocaron en una maquina de revestimiento de pelfcula (DRC-500, fabricada por POWREX CORPORATION) y se pulverizo sobre ellos una disolucion de revestimiento de pelfcula (1369,0 g) que tema la relacion de composicion mostrada en el Ejemplo de formulacion 1 para dar comprimidos de desintegracion rapida (alrededor de 312,2 mg por comprimido).
Ejemplo de formulacion 3
Un comprimido no revestido (comprimido base) que contiene el compuesto A se produjo de la siguiente manera con la relacion de composicion mostrada a continuacion. Es decir, el compuesto A (1.766,0 g, el contenido se modifico), D-manitol (2.508,0 g, el peso se modifico), celulosa cristalina (369,4 g) y almidonglicolato de sodio (263,9 g) se colocaron en un granulador secador de lecho fluidizado (FD-5S, fabricado por POWREX CORPORATION) y la mezcla se precalento y se mezclo. La mezcla se granulo mientras se pulverizaba una disolucion acuosa (2.638,0 g) de hidroxipropilcelulosa (158,3 g) en agua purificada (2.480,0 g) para dar polvos granulados. Los polvos granulados obtenidos (4.651,0 g) se pasaron a traves de un molinillo (P-3S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar polvos. Los polvos (4.435,0 g), celulosa cristalina (138,6 g) y estearato de magnesio (46,207 g) se colocaron en una mezcladora de tambor (TM-15, fabricada por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) y se mezclaron para dar polvos mixtos. Los polvos mixtos se comprimieron en una maquina para formar comprimidos giratoria (AQUA0512SS2AI, fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) usando un troquel de 9 mm^ para dar comprimidos no revestidos (comprimidos base, 300 mg por comprimido).
<Composicion del comprimido no revestido (comprimido base) que contiene el compuesto A>
compuesto A
100 mg 143 mg 30 mg 9 mg 15 mg 3 mg 300 mg
D-manitol
celulosa cristalina
5 hidroxipropilcelulosa
almidonglicolato de sodio estearato de magnesio
total
Los comprimidos no revestidos obtenidos (comprimido base, 2.991,0 g) se colocaron en una maquina de 10 revestimiento de pelfcula (DRC-500, fabricada por POWREX CORPORATION) y se pulverizo sobre ellos una disolucion de revestimiento de pelfcula (1.458,0 g) que tema la relacion de composicion mostrada en el Ejemplo de formulacion 1 para dar comprimidos de desintegracion rapida (alrededor de 312,2 mg por comprimido).
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invencion, a partir del compuesto (II) como un material de partida, que es una dicetona 15 asimetrica, se puede producir facilmente el compuesto de piridazinona (I) o (I') con alto rendimiento, a bajo coste, en un metodo apropiado para la produccion industrial, con regioselectividad debida a la estructura del sustituyente.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente N.° 032326/2013 presentada en Japon.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    imagen1
    (I)
    imagen2
    (I')
    en la que
    R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, y
    R7 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos, o una de sus mezclas o una de sus sales, que comprende
    etapa (1): una etapa de reaccion de un compuesto representado por la formula (II):
    imagen3
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (IIIa):
    R3aO R5a
    )—N (IIIa)
    R4aO R6a
    en la que
    R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV'):
    imagen4
    imagen5
    (IV')
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales;
    etapa (2): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') o una de sus mezclas o una de sus sales con un compuesto representado por la formula (IIIb):
    R3bO R5b
    W (IIIb)
    R4bO R6b
    5
    10
    15
    en la que
    R3b, R4b, R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b):
    imagen6
    (Vb)
    R6b
    imagen7
    R6b
    (V'b)
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales; y
    etapa (3): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b) o una de sus mezclas o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (VI):
    R7NH-NH2 (VI)
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales.
  2. 2. Un metodo de produccion de un compuesto representado por la formula (Vb) o la formula (V'b):
    imagen8
    (Vb)
    R6b
    imagen9
    R1
    R6b
    (V'b)
    en la que
    R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, y
    R5b y R6b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos, o una de sus mezclas o una de sus sales, que comprende
    5
    imagen10
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (IIIa):
    R3aO R5a
    )—N (IIIa)
    R4aO R6a
    en la que
    R , R , R y R son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, o una de sus sales, para dar un compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV'):
    imagen11
    imagen12
    (IV')
    10 en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus mezclas o una de sus sales; y
    etapa (2): una etapa de reaccion del compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') o una de sus mezclas o una de sus sales con un compuesto representado por la formula (IIIb):
    R3bO R5b
    W (IIIb)
    R4bO R6b
    15 en la que R3b y R4b son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y los otros sfmbolos son como se definieron con anterioridad,
    o una de sus sales.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto representado por la formula (IV) o la formula (IV') obtenidas o una de sus mezclas o una de sus sales obtenidas en la etapa (1) se somete a la etapa (2) sin
    20 aislamiento.
  4. 4. El metodo de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las etapas (1) y (2) se llevan a cabo a de 0 a 80°C.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen13
    (V)
    imagen14
    (V')
    en la que
    R1 y R2 son cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un sustituyente (excluyendo un grupo benciloxi), el anillo A es un anillo aromatico opcionalmente sustituido, y
    R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, con tal de que se excluya un compuesto en el que R1 y R2 son los mismos grupos, o una de sus mezclas o una de sus sales, que comprende
    etapa (1 y 2): una etapa de reaccion de un compuesto representado por la formula (II):
    imagen15
    en la que cada sfmbolo es como se definio con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto representado por la formula (III):
    r3o r5
    W (III)
    r4o r6
    en la que R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido y los otros sfmbolos son como se definieron con anterioridad,
    o una de sus sales.
  5. 6. El metodo de la reivindicacion 5, en el que la etapa (1 y 2) se lleva a cabo a de 0 a 80°C.
  6. 7. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    R es un grupo de anillo aromatico opcionalmente sustituido, -OR , -NHR , -NR R o -SR , en las que R y R son cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo de C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalcadienilo C4-10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo de C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo de Cb-14 opcionalmente sustituido o un grupo aril de Cs-13-alquenilo opcionalmente sustituido,
    R2 es (1) un atomo de hidrogeno, (2) un grupo alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, (4) un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido o (5) un grupo cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido, y
    el compuesto representado por la formula (IV) o una de sus sales se obtiene en la etapa (1).
  7. 8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es metoxi y R2 es un atomo de hidrogeno.
  8. 9. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 7 y 8, en el que el anillo A es 4-(pirazol-1-il)-2- fluorobenceno y R7 es fenilo.
  9. 10. Un compuesto representado por la formula (IIa):
    imagen16
    5 en la que
    R1a es -OR9 en la que R9 es un sustituyente (excluyendo un grupo etenilo y un grupo bencilo), y R2a es un atomo de hidrogeno o un sustituyente, y el anillo Aa es un anillo aromatico opcionalmente sustituido,
    con tal de que se excluya un compuesto en el que R1a y R2a son los mismos grupos y se excluyan 1-metoxi-3-(2- 10 fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona y 1-fenoxi-3-(2-fenilhidraziniliden)pentano-2,4-diona,
    o una de sus sales.
  10. 11. Un compuesto representado por la formula:
    imagen17
    que es 3-{2-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]hidraziniliden}-1-metoxipentano-2,4-diona o una de sus sales.
    15
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