ES2645535T3 - Composiciones tópicas para tratar trastornos, enfermedades y dolencias inflamatorios - Google Patents

Abstract

Composición transdérmica para su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o dolencia inflamatoria de la piel en un sujeto, comprendiendo la composición transdérmica: un agente activo que comprende dihidroeugenol o una de sus sales, en el que el principio activo está presente en el intervalo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición transdérmica; y siendo el resto de la composición transdérmica un transportador o vehículo acuoso, acuoso mixto o no acuoso farmacéuticamente aceptable en la que el agente activo está suspendido o disuelto, en la que el transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable es eficaz para llevar o permitir el paso del agente activo en la epidermis o dermis de la piel del sujeto cuando el agente activo tiene su efecto sobre el trastorno, enfermedad o dolencia inflamatoria de la piel y en el que el trastorno, enfermedad, o dolencia inflamatoria de la piel del sujeto es al menos uno de inflamación, rosácea, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritante, dermatitis seborreica, dermatitis por radiación, eritema, psoriasis, dermatitis atópica, eczemas, queratosis actínica, acné, cicatrices y alopecia areata.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones topicas para tratar trastornos, enfermedades y dolencias inflamatorios

La presente invencion se refiere a composiciones transdermicas para su uso en el tratamiento de un trastorno, dolencia o enfermedad inflamatoria de la piel que comprende dihidroeugenol o una de sus sales.

La piel humana comprende una capa de epidermis que esta predominantemente compuesta de queratinocitos y un pequeno numero de melanocitos y celulas de Langerhans (celulas presentadoras de antigenos) y una capa de dermis que esta principalmente compuesta de fibroblastos. La mayona de los trastornos de la piel implican inflamacion estimulada por alguna agresion a la piel. Los queratinocitos responden rapidamente a los estfmulos ambientales (por ejemplo, radiacion UV (UVR), alergenos, irritantes o dano ffsico) produciendo una variedad de mediadores inflamatorios, incluyendo citoquinas (por ejemplo, IL-1, TNF-alfa, e IL-6) y quimioquinas (por ejemplo, IL- 8). Uno de los mediadores inflamatorios mas activos es PGE-2 (Prostaglandina E2) y, por supuesto, se han disenado muchos farmacos dermatologicos topicos para disminuir los niveles de PGE-2. Los fibroblastos de la dermis producen tambien PGE-2 junto con una variedad de quimioquinas, citoquinas y enzimas que destruyen la matriz tales como colagenasa (mMP-1).

La identificacion de los compuestos que pueden suprimir la produccion de mediadores inflamatorios en la piel permitina desarrollar productos topicos eficaces para tratar una variedad de enfermedades o trastornos inflamatorios de la piel incluyendo eczema, dermatitis por radiacion, dermatitis atopica, queratosis actmica, dermatitis seborreica, otras enfermedades dermattticas y acne. Senan tambien deseables composiciones capaces de tratar otras dolencias dermatologicas tales como los efectos del envejecimiento y la hiperpigmentacion.

El documento WO-A-2004/000305 desvela pomadas que comprenden isoeugenol para administracion topica para tratar la psoriasis, el crecimiento del cabello y el eczema.

Un aspecto de la presente invencion proporciona una composicion transdermica para su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o dolencia inflamatoria en la piel en un sujeto, comprendiendo la administracion topica:

un principio activo que comprende dihidroeugenol o una de sus sales, en el que el principio activo esta presente en el intervalo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso de la composicion transdermica; y siendo el resto de la composicion transdermica un transportador o vehnculo acuoso, acuoso mixto o no acuoso, farmaceuticamente aceptable en el que el principio activo se suspende o disuelve, en el que el transportador o vehnculo farmaceuticamente aceptable es eficaz para llevar o permitir el paso del principio activo en la epidermis o dermis de la piel del sujeto cuando el principio activo tiene su efecto sobre el trastorno, enfermedad o dolencia inflamatoria de la piel y en el que el trastorno, enfermedad, o dolencia inflamatoria de la piel del sujeto es al menos uno de inflamacion, rosacea, dermatitis de contacto alergica, dermatitis de contacto irritante, dermatitis seborreica, dermatitis por radiacion, eritema, psoriasis, dermatitis atopica, eczemas, queratosis actmica, acne, cicatrices, envejecimiento y alopecia areata.

El transportador o vehnculo farmaceuticamente aceptable puede comprender un potenciador de la penetracion.

El transportador o vehnculo farmaceuticamente aceptable puede ser no acuoso y puede estar ausente de emulsionantes.

El transportador puede comprender principalmente al menos 25 % en peso de una silicona.

La composicion topica puede comprender ademas cinnamaldehndo.

La composicion topica puede ser eficaz en la transmision percutanea de tal manera que mantenerse en la epidermis o la dermis a una concentracion en un intervalo de entre 10 pM

La composicion topica puede estimular la produccion dermica de colageno, elastina y TIMP MMP.

La dolencia dermatologica puede ser rosacea o dermatitis atopica.

El principio activo puede comprender ademas isoeugenol o una sal, su ester o eter.

La dolencia dermatologica puede ser una dermatitis por radiacion y/o eritema.

El dihidroeugenol puede ser de 0,5 % a 5 % en peso de la composicion topica.

El dihidroeugenol puede ser de 1 % a 4 % en peso de la composicion topica.

El principio activo puede ser dihidroeugenol, isoeugenol o una de sus sales o ester y cinnamaldehndo, en el que la dolencia dermatologica es acne.

el principio activo puede a 500 pM.

e inhibe la produccion de

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El principio activo puede comprender dihidroeugenol o una de sus sales e isoeugenol o una de sus sales, su ester o eter, en el que la dolencia dermatologica es psoriasis.

El principio activo puede mantenerse en la epidermis o dermis de la piel a una concentracion en un intervalo de entre 10 |jM a 500 |jM.

La Figura 1 es una grafica que muestra los efectos de dihidroeugenol (DHE) o PGE-2 inducido por UV en fibroblastos.

La Figura 2 es una grafica que muestra los efectos de DHE sobre PEG-2 inducido por UV en queratinocitos.

La Figura 3 es una grafica que muestra los efectos de DHE sobre TNF-a inducido por TPA en queratinocitos.

La Figura 4 es una grafica que muestra los efectos de DHE sobre las citoquinas inflamatorias inducidas por LPS en monocitos.

La Figura 5 es una fotograffa de un brazo de un sujeto humano que se expuso a radiacion UVB que inclrna eritema y se trato con una locion de la presente invencion.

La Figura 6 muestra fotograffas del rostro de un sujeto humano que tiene smtomas de rosacea. Las areas faciales de rosacea se muestran en (A) mientras que estas areas, 12 semanas despues del inicio del tratamiento con DHE, IE y cinnamaldeddo, se muestran en (B).

La Figura 7 muestra los efectos de la aplicacion de DHE topico en pacientes que experimentan tratamiento por radiacion. (A) Dermatitis por radiacion en un paciente que experimenta radiacion normal no tratado para dermatitis por radiacion. (B) Un paciente se trato con una locion de DHE al 2 % topica diariamente durante 35 tratamientos de radiacion. Se tomo la fotograffa despues del 35° tratamiento y la piel no muestra evidencias de dermatitis por radiacion. (C) Una fotograffa de primer plano del paciente de (B), un mes despues del final de los tratamientos de radiacion. No existe evidencia de dano por radiacion a la piel.

La Figura 8 es una grafica que muestra la estimulacion del ARNm del colageno 1 en fibroblastos por DHE, isoeugenol (IE), y etil vainillina (EV).

La Figura 9 es una grafica que muestra la estimulacion del ARNm de la elastina en fibroblastos por DHE, IE y EV.

La Figura 10 es una grafica que muestra la estimulacion de acido hialuronico sintasa-2 en ARN en fibroblastos por DHE, IE y EV.

La Figura 11 es una grafica que muestra la estimulacion del inhibidor tisular del ARNm de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) en fibroblastos por DHE, IE y EV.

La Figura 12 es una grafica que muestra la inhibicion de las metaloproteinasas de matriz (MMP) en fibroblastos por la etil vainillina.

La Figura 13 es una grafica que muestra la inhibicion de la smtesis de melanina in vitro por el isoeugenol (denominado en la figura TH-212).

La Figura 14 muestra fotograffas que demuestran la perdida de pigmento en cultivos de melanocitos humanos tratados con isoeugenol (TH-212) y acetato de isoeugenol (denominado en la figura TH-213) durante 9 dfas.

La Figura 15 muestra fotograffas que demuestran como una formulacion aplicada topicamente de acetato de isoeugenol (denominada en la figura ester TH-212) mas acido salidlico produce una limpieza del acne e hiperpigmentacion despues de un tratamiento de 4 semanas.

La Figura 16 muestra fotograffas que demuestran como una formulacion aplicada topicamente de acetato de isoeugenol (ester TH-212) mas acido salidlico al 2% elimina la hiperpigmentacion despues de un periodo de tratamiento de 30 dfas.

La Figura 17 muestra fotograffas que demuestran como una formulacion aplicada topicamente de acetato de isoeugenol (ester TH-212) mas acido salidlico al 2 % reduce la hiperpigmentacion inducida por el sol despues de un periodo de tratamiento de 30 dfas.

La Figura 18 muestra una fotograffa de extractos celulares tratados con isoeugenol (TH-212) y acetato de isoeugenol (TH-213) a los que se proporciona a continuacion L-DOPA, un sustrato de tirosinasa.

La Figura 19 muestra fotograffas que demuestran la piel psoriasica antes (A) y despues (B) del tratamiento con una formulacion que comprende DHE e IE.

La presente invencion se refiere a composiciones topicas para su uso en el tratamiento de una variedad de trastornos, enfermedades y dolencias de la piel incluyendo rosacea, dermatitis por radiacion, eritemas (quemaduras solares), psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, alergica e irritante, queratosis acffnica, acne, cicatrices, dermatitis seborreica, eczema y alopecia areata. Las composiciones topicas actuan (por ejemplo) sobre los queratinocitos de la piel y los fibroblastos y sobre las celulas inmunitarias tales como monocitos y en melanocitos.

Las enfermedades inflamatorias de la piel son el problema mas comun en dermatologfa. Vienen en muchas formas, de erupciones ocasionales acompanadas de picazon y enrojecimiento a dolencias cronicas tales como dermatitis (eczema), rosacea, dermatitis seborreica y psoriasis. Sin embargo, todas estan vinculadas por un factor comun, la inflamacion. Se ha encontrado que los marcadores inflamatorios (citoquinas) producidos por la piel y las celulas inmunitarias se requieren para el desarrollo de una respuesta inflamatoria, tal como dermatitis atopica y dermatitis por radiacion. Las composiciones topicas utilizadas en la presente invencion comprenden agentes que suprimen la produccion de una variedad de respuestas inflamatorias en celulas de la piel cultivadas (queratinocitos y fibroblastos) y celulas inmunitarias (monocitos y linfocitos T) y en piel viva intacta. Como resultado del bloqueo de estos procesos inflamatorios en la piel, los agentes son capaces de reducir o eliminar eficazmente una variedad de smtomas inflamatorios que se producen con problemas de la piel comunes.

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Rosacea es un trastorno de la piel, inflamatorio, vascular, que afecta aproximadamente a un 5 % de la poblacion y se caracteriza por periodos frecuentes de enrojecimiento facial o enrojecimiento producidos por capilares activos en exceso. Con el tiempo, este estado cronico de inflamacion de la piel proporciona un aumento de una variedad de smtomas de rosacea. La rosacea se caracteriza algunas veces erroneamente como acne en adultos debido a que los pacientes presentan rostro enrojecido y smtomas similares al acne. Sin embargo, los individuos afectados con esta enfermedad de la piel pueden tener enrojecimiento persistente acompanado por dolor y picazon en zonas tales como la frente, el menton, la nariz, las orejas, el pecho y la espalda. A medida que la enfermedad progresa, los pequenos vasos sangumeos y pequenos granos (denominados papulas o pustulas) comienzan a aparecer en y alrededor del area enrojecida. En casos graves, la rosacea puede afectar a los ojos (rosacea ocular) y producir la desfiguracion de la nariz (rinofima). Ademas de los smtomas ffsicos asociados con la rosacea, los pacientes padecen tambien problemas psicologicos y sociales significativos si se dejan sin tratar.

Las investigaciones muestran que existen dos tipos distintos de envejecimiento de la piel. El envejecimiento producido por los genes que se heredan se denomina envejecimiento intrmseco (interno). El otro tipo de envejecimiento se conoce como envejecimiento extrmseco (externo) y se produce por factores ambientales, tales como la exposicion a los rayos del sol. El envejecimiento intrmseco, conocido tambien como el proceso de envejecimiento natural, es un proceso que comienza normalmente a mediados de la veintena. En la piel, la dermis de la piel normal (exenta de arrugas) esta compuesta de abundantes cantidades de colageno de tipo I y colageno de tipo VII, asf como la elastina, que proporciona resistencia al tejido, resiliencia y retroceso. Sin embargo, a medida que los fibroblastos dermicos que producen colageno y elastina comienzan a envejecer, producen cantidades decrecientes de estas protemas. Ademas, el envejecimiento de los fibroblastos producen cantidades crecientes de enzimas denominadas metaloproteinasas de matriz (MMO) que degradan el colageno y la elastina. Esto da como resultado una perdida drastica de colageno y elastina en el tiempo y da como resultado una laxitud y fragilidad en la piel, visible en la forma de lmeas y arrugas finas. Los signos de envejecimiento intrmseco son: arrugas finas, piel fina y transparente, perdida de grasa subyacente, que conduce a mejillas y cuencas oculares huecas asf como una notable perdida de firmeza en las manos y el cuello, piel seca que puede picar, cabello canoso que finalmente se vuelve blanco, y perdida de cabello. Los genes controlan que tan rapido se desarrolla el proceso de envejecimiento normal. Algunas personas notan sus primeros pelos grises en su veintena; otras no ven el encanecimiento hasta la cuarentena.

Numerosos factores de envejecimiento extrmsecos actuan conjuntamente con el proceso de envejecimiento normal para envejecer prematuramente la piel. El envejecimiento mas prematuro esta producido por la exposicion al sol. Otros factores externos que envejecen prematuramente la piel son las expresiones faciales repetitivas, el embarazo y el tabaquismo. Sin proteccion de los rayos del sol, solo unos pocos minutos de exposicion cada dfa sobre los ojos pueden producir cambios notables en la piel. Pecas, manchas de la edad, venas varicosas sobre el rostro, piel aspera y correosa, arrugas finas que desaparecen cuando se estira, aflojamiento de la piel, una tez manchada y cancer de piel pueden todas deberse a una exposicion al sol. "Fotoenvejecimiento" es el termino que los dermatologos usan para describir este tipo de envejecimiento producido por la exposicion a los rayos del sol. La cantidad de fotoenvejecimiento que se desarrolla depende de: (1) el color de piel de una persona y (2) y sus antecedentes de exposicion prolongada o intensa al sol. Las personas con piel blanca que tienen antecedentes de exposicion al sol desarrollan mas signo de fotoenvejecimiento que aquellos con piel oscura. En la piel mas oscura, los signos de fotoenvejecimiento estan limitados usualmente a arrugas finas y una tez moteada.

El fotoenvejecimiento se produce durante un periodo de anos. Con la exposicion repetida al sol, la piel pierde la capacidad de repararse por sf misma y acumula danos. Los estudios cientfficos han mostrado que la exposicion repetida al ultravioleta (UV) perjudica la smtesis de nuevo colageno y aumenta la expresion de las enzimas MMP que rompen el colageno. El sol da lugar tambien a una produccion excesiva de elastina pero la elastina producida es anomala y se agrega en grupos, produciendo a una dolencia denominada por los dermatologos como elastosis. Debido a la perdida de colageno y a la produccion de elastina anomala, la piel debilitada por el sol deja de retroceder en comparacion con la piel protegida de los rayos UV. La piel tambien se afloja, se arruga y se vuelve coriacea mucho antes con la exposicion sin proteccion a la luz del sol.

Si bien no hay nada actualmente disponible para detener el proceso de envejecimiento, es posible disminuir la velocidad a la que envejece la piel. Tal como se describe anteriormente, el envejecimiento intrmseco y el fotoenvejecimiento son debidos a la rotura y a la perdida de colageno y elastina en la piel. La presente invencion es una composicion topica para su uso que contiene un agente que se ha probado cientfficamente en el presente documento que aumenta la produccion de colageno y elastina asf como reduce la expresion de las enzimas MMP. Estos dos efectos retrasan el proceso de envejecimiento y pueden incluso ayudar en la reconstruccion de la matriz dermica que reduce la aparicion de nuevas arrugas y arrugas existentes y lmeas finas.

El acne es el trastorno de la piel mas comun observado por los medicos y afecta a casi todos en algun momento. Los adolescentes se ven afectados con mayor frecuencia. El acne pueda causar una gran cantidad de verguenza y ansiedad y puede llegar incluso a producir que las personas lleguen a deprimirse, los que puede llevar a la perdida de amigos, y tener un rendimiento malo en la escuela o en el trabajo. La causa exacta del acne es desconocida, pero los siguientes factores se consideran importantes. (1) En algun caso el acne es el resultado final visible de perturbaciones hormonales, bacterianas e inflamatorias que tienen lugar al nivel del poro sebaceo (folmulo pilosebaceo). (2) A medida que el proceso avanza, se pueden producir cantidades mayores de sebo en las glandulas

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sebaceas, aunque el cambio en la composicion y la calidad del sebo puede ser mas importante que la cantidad, la escama producida en las paredes interiores del folmulo piloso se vuelve mas pegajosa y se acumula y bloquea el poro, que aparece como puntos blancos y puntos negros (comedones). (3) Las bacterias del acne (Propionobacterium acnes) crecen y se multiplican en el sebo retenido. El sebo actua como una fuente de nutricion para las bacterias, que a su vez liberan sustancias qmmicas en el poro. Estas alertan y atraen a los globulos blancos de la sangre conduciendo a la inflamacion. (4) A medida que estos folmulos pilosos inflamados (poros) y glandulas se agrandan, la piel que las rodea llega tambien a inflamarse y puede conducir incluso a grumos y quistes mas grandes (denominados tambien nodulos). (5) La inflamacion puede danar las celulas que producen el colageno. Menos produccion de colageno que causa el adelgazamiento de la piel, que se ve como cicatrices deprimidas. De manera ocasional, aumentara la produccion de colageno, que luego hace que las cicatrices engrosen. Las presentes composiciones topicas pueden utilizarse para curar cicatrices de acne y estnas mejorando su estructura y coloracion.

La psoriasis es una enfermedad de la piel cronica (de larga duracion) caracterizada por escamas e inflamacion. Las escamas se producen cuando las celulas en la capa externa de la piel se reproducen mas rapido de lo normal y se acumulan en la superficie de la piel. La psoriasis afecta de 2 a 2,6 por ciento de la poblacion de los Estados Unidos (casi de 5,8 a 7 millones de personas). Ocurre en todos los grupos de edad y aproximadamente por igual en hombres y mujeres. Las personas con psoriasis pueden sufrir molestias, movimiento restringido de las articulaciones y angustia emocional. Cuando se desarrolla psoriasis, parches de piel gruesa, se enrojecen y se cubren de escamas plateadas. Estos parches se denominan algunas veces placas. Pueden picar o quemar. La piel en las articulaciones se puede agrietar. La psoriasis se produce con mayor frecuencia en los codos, rodillas, cuero cabelludo, zona lumbar, rostro, palmas y plantas de los pies. La enfermedad tambien puede afectar a las unas, unas de los pies y los tejidos blandos en el interior de la boca y los genitales. Aproximadamente un 10 por ciento de personas con psoriasis tienen inflamacion de las articulaciones que produce smtomas de artritis. Esta dolencia se denomina artritis psoriatica.

Las investigaciones indican que la psoriasis puede ser un trastorno del sistema inmunitario. El sistema inmunitario incluye un tipo de globulo blanco, denominado linfocito T, que ayuda normalmente a proteger el cuerpo contra la infeccion y la enfermedad. En la psoriasis, el sistema inmunitario produce demasiados linfocitos T en la piel. Estos linfocitos T desencadenan la inflamacion y se observa una reproduccion excesiva de celulas de la piel en personas con psoriasis. Esto conduce a la inflamacion y descamacion de la piel. La presente composicion topica inhibe la produccion de los mismos mediadores inflamatorios que los otros tratamientos diana de la psoriasis. Como esta en forma topica, no requiere frecuentes inyecciones ni disminuye la funcion inmunitaria general del cuerpo.

El eczema es un termino general para muchos tipos de inflamacion de la piel (dermatitis). La dermatitis atopica es el mas comun de los muchos tipos de eczema. Algunas otras formas pueden tener smtomas muy similares. Los diversos tipos de eczemas se relacionan y se describen brevemente a continuacion.

(1) La dermatitis atopica es una enfermedad de la piel cronica caracterizada por picor, piel inflamada. La palabra "dermatitis" significa inflamacion de la piel. "Atopica" se refiere a enfermedades que son hereditarias, tienden a darse en familias y a menudo se producen juntas. Estas enfermedades incluyen asma, fiebre del heno y dermatitis atopica. En la dermatitis atopica, la piel se vuelve extremadamente picante e inflamada, causando enrojecimiento, hinchazon, agrietamiento, llanto, formacion de costras y escamas. La dermatitis atopica afecta mas a menudo a bebes y ninos pequenos, pero puede continuar en la edad adulta o aparecer primero mas tarde en la vida. En la mayona de los casos, hay periodos de tiempo, cuando la enfermedad empeora (denominados exacerbaciones o brotes) que son seguidos cuando la piel mejora o se aclara completamente (denominados remisiones). Muchos ninos con dermatitis atopica entran en una permanente remision de la enfermedad cuando envejecen, aunque su piel permanece a menudo seca y facilmente irritada. Los factores ambientales pueden activar los smtomas de la dermatitis atopica en cualquier momento en las vidas de los individuos que han heredado el rasgo de enfermedad atopica. La causa de la dermatitis atopica es desconocida, pero la enfermedad parece ser el resultado de una combinacion de factores geneticos y ambientales. Las evidencias sugieren que la enfermedad esta asociada con otros trastornos atopicos asf denominados tales como la fiebre del heno y asma, que muchas personas con dermatitis atopica tambien tienen. Ademas, muchos ninos que superan los smtomas de la dermatitis atopica continuan desarrollando fiebre del heno o asma. Aunque un trastorno no causa el otro, pueden estar relacionados, dando asf pistas a los investigadores para entender la dermatitis atopica. La dermatitis atopica es muy comun y afecta a hombres y mujeres por igual y representa del 10 al 20 % de todas las derivaciones a dermatologos. La dermatitis atopica se produce mas a menudo en bebes y ninos y su inicio disminuye sustancialmente con la edad. Los cientfficos estiman que el 65 por ciento de los pacientes desarrollan smtomas en el primer ano de vida, y el 90 por ciento desarrolla smtomas antes de la edad de 5 anos. El inicio despues de los 30 anos es menos comun y se produce a menudo tras la exposicion de la piel a las condiciones duras. Las personas que viven en areas urbanas y en climas con una humedad baja parecen tener un riesgo creciente de desarrollar dermatitis atopica. Aproximadamente un 10% de todos los bebes y ninos pequenos experimentan smtomas de la enfermedad. Aproximadamente el 60 % de estos bebes continuan teniendo uno o mas smtomas de dermatitis atopica incluso despues que alcanzan la edad adulta. Esto significa que mas de 15 millones de personas en los Estados unidos tienen smtomas de la enfermedad.

(2) El eczema de contacto es una reaccion localizada que incluye enrojecimiento, picazon y ardor donde la piel ha entrado en contacto con un alergeno (una sustancia que produce alergia) o con un irritante tal como un acido,

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un detergente (jabon, gel de bano) u otra sustancia qmmica.

(3) El eczema de contacto alergico es una reaccion de enrojecimiento, picazon, lloros donde la piel ha entrado en contacto con una sustancia que el sistema inmunitario reconoce como extrana, tal como la hiedra venenosa o ciertos conservantes en cremas y lociones.

(4) el eczema seborreico es una forma de inflamacion de la piel de causa desconocida, pero que se asocia con un determinado tipo de levadura que vive sobre la piel. El eczema seborreico se presenta en forma de manchas de piel amarillentas, oleosas y escamosas, sobre el cuero cabelludo, el rostro, y ocasionalmente otras partes del cuerpo (denominadas costra lactea en bebes).

(5) el eczema numular son parches con forma de moneda de la piel irritada, mas comunmente en los brazos, espalda, gluteos y parte inferior de las piernas, que pueden tener costra, escamas y picazon extremada.

(6) la neurodermatitis son parches escamosos de piel en la cabeza, miembros inferiores, munecas o antebrazos producidos por picazon localizada (tal como una picadura de insecto) que se irrita intensamente cuando se rasca.

(7) La dermatitis por estasis es una irritacion de la piel en la parte inferior de las piernas, relacionada generalmente con problemas circulatorios.

(8) El eczema dishidrotico es una irritacion de la piel en las palmas de las manos y plantas de los pies caracterizado por ampollas claras y profundas que pican y arden.

El tratamiento por radiacion es otro trastorno de la piel que puede tener efectos secundarios desagradables en la piel. Lo siguiente son los efectos secundario agudos y cronicos mas comunes resultantes de la radiacion. Pueden suceder efectos secundarios imprevistos debido a la unica y variada tolerancia de las personas individuales. Los efectos tardfos del tratamiento pueden no ser siempre predecibles y puede estar influenciado por el tratamiento simultaneo y/o posterior para esta y otras enfermedades.

Los efectos secundarios espedficos de la radioterapia dependen en parte del cuerpo que se esta tratando asf como la dosis dada. En general, el primer cambio es un enrojecimiento de la piel, parecido a una quemadura de sol. En muchos pacientes esto es todo los que se experimenta. Sin embargo, en la mayona de los pacientes la quemadura puede ser grave, y en muchos casos equivalente a quemaduras de segundo grado. Como una quemadura de sol, la zona implicada es a menudo sensible e incluso dolorosa al tacto. Ademas, la piel que la cubre puede romperse y la zona puede permanecer abierta de varios dfas a semanas despues que se completa el curso de la radiacion. Una vez que se ha completado el curso de la radioterapia, el enrojecimiento desaparecera gradualmente y cualquier zona abierta normalmente sanara. Sin embargo, es probable que la piel en esta zona desarrolle caractensticas de piel envejecida incluyendo arrugas pronunciadas, adelgazamiento de la piel, rigidez y/o sequedad, asf como posibles cambios de pigmentacion.

La mayona de las opciones de tratamiento actuales para la dermatitis por radiacion implican el uso de emolientes o geles de aloe en un intento de mantener la piel hidratada. Sin embargo, como aquellos que han tenido la experiencia de las quemaduras solares saben, la hidratacion ayuda a que la piel no se seque, pero no reduce el dolor o el enrojecimiento que son producidos por la inflamacion. Las composiciones topicas actuales que contienen DHE pueden ser una locion hidratante que contiene el principio activo en la forma de una sustancia bioactiva que es capaz de reducir el enrojecimiento de la piel y el dolor asociado con el tratamiento de radiacion.

La composicion topica que contiene DHE puede administrarse a un sujeto que tiene rosacea, por ejemplo, tratando y reduciendo la rosacea sobre la piel del sujeto. La composicion topica que contiene DHE puede utilizarse tambien, por ejemplo, para tratar y/o inhibir la psoriasis y la dermatitis por radiacion en un sujeto. La composicion topica que contiene DHE puede comprender ademas uno o mas de isoeugenol (IJE) o una de sus sales, esteres o eteres (por ejemplo, acetato de isoeugenilo o metil isoeugenol). Estas composiciones topicas que contienen DHE pueden utilizarse tambien para tratar dolencias inflamatorias de la piel tales como queratosis actmica, acne, cicatrices, dermatitis de contacto, alergica e irritante, dermatitis atopica, eritema (quemaduras solares), eczema de mano, dermatitis seborreica o alopecia areata.

En realizaciones preferidas, las composiciones topicas que contienen DHE comprenden versiones sinteticas y/o naturales de dihidroeugenol (DHE) o una de sus sales (y opcionalmente isoeugenol (IE), etil vainillina (EV) o sus sales, esteres, eteres o derivados).

Un componente opcional de la composicion que contiene DHE es cinnamaldelddo a una concentracion que esta preferentemente en el intervalo de 0,01 % a 5%. Cinnamaldetndo esta incluido preferentemente en la composicion que contiene DHE para su uso en el tratamiento de la rosacea, el acne y la dermatitis seborreica. El cinnamaldetndo proporciona efectos antiinflamatorios y antibacteriano/antimicrobianos frente (por ejemplo) bacterias que contribuyen al acne y levaduras que contribuyen a la dermatitis seborreica.

Definiciones

Determinados terminos utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados:

"Radiacion ionizante" se refiere a cualquier radiacion que ioniza atomos o moleculas de materia. Puede consistir en partfculas (tales como electrones) o puede ser electromagnetica (radiacion ultravioleta; rayos X; radiacion gamma). La radiacion ionizante se produce naturalmente (por ejemplo como un componente de la luz del sol) y

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se emite por sustancias radioactivas. Se produce tambien (por ejemplo) artificialmente en maquinas de rayos X, aceleradores de partfculas y reactores nucleares.

"Aislado", utilizado para definir el estado de pureza de los compuestos sinteticos o naturales utilizados en la invencion significa sustancialmente liberado de (es decir, al menos aproximadamente 90 % y especialmente al menos aproximadamente 95 %) o separado de las materias primas relacionadas, materias primas, coproductos o (en el caso de mezclas que se producen naturalmente), materiales relacionados con los que el compuesto aparece en la naturaleza.

"Transportador topico farmaceuticamente aceptable" y terminos equivalentes se refieren a un lfquido inactivo o vedculo de crema capaz de suspender o disolver los compuestos descritos en el presente documento y/o las sales, esteres, eteres, o sus derivados o sus combinaciones y que tienen las propiedades de ser generalmente no toxicas y no inflamatorias cuando se aplican a la piel. Se pretende que este termino abarque espedficamente los materiales transportadores homologados para su uso en cosmeticos topicos y sustancias farmaceuticas topicas. Los transportadores representativos incluyen agua, fluidos de silicona, aceites vegetales, aceites minerales, bases de cremas, bases de lociones, bases de pomadas y similares. Estas bases incluyen agentes suspensores, espesantes, potenciadores de la penetracion y similares. Su formulacion es bien conocida por los expertos en la tecnica de cosmeticos y sustancias farmaceuticas topicas. Se puede encontrar informacion adicional que se refiere a transportadores en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion, 2000, Lippincott, Williams y Wilkins.

"Dosis terapeuticamente eficaz" significa una dosis que cuando se aplica topicamente a la piel de un paciente afectado con una enfermedad dermatologica u otra enfermedad, trastorno, o dolencia cosmetica o medica da como resultado una mejora observable en la dolencia del paciente.

"Topico" usado para definir un modo de administracion significa que un material se administra aplicandose a la piel o a una capa epitelial interna tal como en el interior del recto, o el colon o un paso nasal o respiratorio.

"Topicamente eficaz" significa que un material aplicado a la piel o a la capa epitelial descrita anteriormente produce un resultado farmacologico deseado ya sea localmente en el lugar de la aplicacion o bien sistematicamente como un resultado del paso transdermico de un principio activo en el material.

"Formulacion de aceite en agua" se refiere a una formulacion en la que una fase de agua continua rodea gotfculas de aceite o lfpido en una emulsion.

"Formulacion de agua en aceite" se refiere a una formulacion en la que una fase de lfpido o aceite continua rodea gotfculas de agua en una emulsion.

"Formulacion no acuosa" se refiere a una formulacion que tiene menos de un 1 % y preferentemente menos de un 0,1 %, en peso de agua en la formulacion. Se pretende tambien que el termino "no acuoso" incluya formulaciones que tienen una cantidad insignificante de agua debido a la absorcion de la humedad atmosferica.

"Emulsionante" se refiere a un compuesto que se utiliza para promover y mantener una mezcla o dispersion estable (emulsion) de gotfculas de aceite en una fase acuosa, o gotfculas de agua en una fase oleosa.

Los emulsionantes son esencialmente tensioactivos. Estos tensioactivos pueden ser ionicos (cationicos o anionicos) o no ionicos y se pueden usar solos o en combinacion. Los emulsionantes contemplados para su uso en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, alcohol ceteanlico y cetearil sulfato de sodio, monocetil eter de PEG-1000, estearato de glicol, estearato de glicerilo, alcohol cedico, estearato de PEG-100, ceteareth-20 o sales de amonio cuaternario tales como bromuro de alquil trimetil amonio, el ester de poliol monoestearato de glicerol, estearato de potasio, lauril sulfato de sodio, y alcoholes grasos etoxilados. Pueden incluirse acidos estearicos del tipo acidos grasos para regular la consistencia de la emulsion. Se pueden incluir polfmeros tales como carbomeros en pequenas cantidades para estabilizar la emulsion.

Los potenciadores de la penetracion son sustancias que potencias el paso de compuestos aplicados topicamente en el estrato, corneo de la piel y de ad a la epidermis y a la dermis. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa: dimetilisosorbida, etoxidiglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, propilenglicol, alcohol oleflico, ester de polioxietileno, mono-9-octadecenoato de sorbitan, poli(oxi-1,2-etanodiilo) y sus derivados, etanol, monoetil eter de glicerilo, monogliceridos, miristato de isopropilo, alcohol launlico, acido laurico, lauril lactato, terpinol, mentol, D- limoneno, beta-ciclodextrina, DMSO (dimetilsulfoxido), polisorbatos, acidos grasos (por ejemplo, acido oleico), sales biliares, N-metilpirrolidona, gliceridos poliglicosilados, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone®), Ciclopentadecalactona (CPE-215®), Ester de alquil-2-(N,N amino disustituido)-alcanoato (NexAct®), 2-(n-nonil)-1,3- dioxolano (DEPA®), y los potenciadores de la penetracion que se muestran, por ejemplo en las patentes de Estados Unidos 3.909.816; 4.405.616; 4.801.586; 4.861.764; 4.886.783; 4.983.396; 5.118.845; y 5.196.410.

Aunque la invencion se describira ahora vinculada a determinados ejemplos y realizaciones de tal manera que sus aspectos se pueden entender y apreciarse mas completamente, no se pretende que la invencion se vea limitada a estas realizaciones o ejemplos concretos. Por lo tanto, los ejemplos descritos en el presente documento que incluyen las realizaciones preferidas serviran para ilustrar la practica de la presente invencion, entendiendose que

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los detales mostrados son unicamente a modo de ejemplo y para los fines de la descripcion ilustrativa de las realizaciones preferidas de la presente invencion y se presentan como la causa de proporcionar lo que se cree que es mas util y la descripcion mas facilmente comprensible de los procedimientos asf como de los principios y aspectos conceptuales de la invencion.

Ejemplo 1

En un estudio, se anadieron diversas concentraciones de DHE al medio de cultivo que se colocaron sobre cultivos celulares de fibroblastos humanos (los resultados se muestran en la Fig. 1). Las celulas no se indujeron o se indujeron con radiacion UVB para estimular la produccion de citoquina/PEG-2. A las 24 horas despues del tratamiento, se retiro el medio de cultivo celular y se evaluo mediante procedimientos ELISA para la expresion de PGE-2, varias citoquinas y quimioquinas.

Como se muestra en la Fig. 1, el tratamiento con radiacion UV (UVR) de los fibroblastos dio como resultado un aumento de 6 veces en PGE-2. Cuando se introdujo DHE a una concentracion tan baja como 10 micromolar en el medio de cultivo tras la irradiacion, esta bloqueo completamente la induccion UVR de pGE-2.

Cuando se llevaron a cabo experimentos similares con queratinocitos humanos, Se encontro de nuevo que DHE suprime marcadamente la induccion UVR de PGE-2, con una concentracion de 50 uM que inhibe la produccion de pGE-2 por encima del 60 % (se muestran los resultados en la Fig. 2). Debido a que PGE-2 es el mediador inflamatorio principal responsable de las quemaduras del sol, estos datos indican la eficacia de DHE en el tratamiento de las quemaduras del sol. Ademas, debido a que se sabe que PGE-2 es un factor principal en el desarrollo de la queratosis actmica y el cancer de piel, DHE puede utilizarse tambien en el tratamiento de estas dolencias.

Los mediadores inflamatorios producidos en la piel contribuyen al desarrollo y propagacion de dichas enfermedades como rosacea, psoriasis y dermatitis atopica. Aunque muchos mediadores inflamatorios estan implicados en estas enfermedades, se sabe que TNF-a es una citoquina principal implicada en la psoriasis. En la dermatitis atopica, TNF-a, IL-8 y MCP-1 son importantes mediadores de la inflamacion en estas enfermedades. DHE es eficaz para suprimir la produccion de TNF-a inducido por TPA (TPA es el ester de tetradecanoil forbol) en aproximadamente un 50 % a una concentracion 100 micromolar (vease la Fig. 3).

En monocitos (como se muestra en la Fig.4), dihidroeugenol puede inhibir la produccion de la citoquina TNF-a asf como las quimioquinas, IL-8 y MCP-1 (protema 1 monocftica quimiotactica). Debido a que estos mediadores inflamatorios son cnticamente importantes para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmunoestimuladas tales como dermatitis atopica y psoriasis, los resultados indican que DHE puede utilizarse para tratar estas enfermedades.

Se muestra un resumen de algunos de los mediadores inflamatorios bloqueados en los queratinocitos, fibroblastos y monocitos a continuacion en las Tablas 1, 2 y 3.

La Tabla 1 muestra los efectos inhibidores de DHE e IE sobre la produccion de algunos mediadores inflamatorios (PGE-2, IL-6, IL-8, y TNF-a) inducidos en queratinocitos por la exposicion a TPA y luz UV. DHE e IE tienen efectos inhibidores sobre la produccion de los mediadores inflamatorios en queratinocitos.

TABLA 1. Porcentaje de inhibicion de los mediadores inflamatorios de los queratinocitos por DHE e IE

Compuestos activos

DHE IE

Concentracion

100 uM 100 uM

Queratinocitos (TPA)

PGE2

77 % 82 %

IL-6

30 % 94 %

IL-8

45 % 75 %

TNF-a

12 % 71 %

Queratinocitos (UV)

PGE2

68 % 76 %

IL-6

30 % 93 %

IL-8

40 % 76 %

TNF-a

31 % 60 %

La Tabla 2 muestra los efectos inhibidores de DHE e IE sobre la produccion de algunos mediadores inflamatorios (PGE-2, IL-6, e IL-8) inducidos en fibroblastos por la exposicion a iL-1 y luz UV. DHE e IE tienen efectos inhibidores sobre la produccion de los mediadores inflamatorios en fibroblastos.

TABLA 2. Porcentaje de inhibicion de los mediadores inflamatorios por DHE e IE

Compuestos activos

DHE IE

Concentracion

100 uM 100 uM

Fibroblastos (IL-1)

PGE-2

86 % 81 %

IL-6

47 % 53 %

IL-8

46 % 98 %

Fibroblastos (UV)

PGE-2

67 % 77 %

IL-6

49 % 39 %

IL-8

11 % 2 %

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La Tabla 3 muestra los efectos inhibidores de DHE e IE sobre la produccion de algunos mediadores inflamatorios (MCP-1 (protema-1 monodtica quimiotactica), IL-12, TNF-a, e IL-8) inducidos en monocitos por LPS (lipopolisacarido) y TNF-a. DHE e IE tienen efectos inhibidores sobre la produccion de los mediadores inflamatorios en monocitos.

10 TABLA 3. Porcentaje de inhibicion de los mediadores inflamatorios de los monocitos por DHE e IE

Compuestos activos

DHE IE

Concentracion

100 uM 100 uM

Monocitos (LPS)

MCP-1

60 % 87 %

IL-12

66 % 80 %

TNF-a

78 % 80 %

IL-8

70 % 75 %

Monocitos (TNF-a)

MCP-1

46 % 82 %

IL-8

72 % 78 %

IL-12

98 % 100 %

Ejemplo 2

En un estudio de eficacia clmica humana. el antebrazo de un sujeto clmico se irradio en dos sitios con una dosis de UVB, radiacion suficiente para inducir eritema (Fig.5). Inmediatamente despues de la dosis de irradiacion, pero no 15 antes, un sitio irradiado se trato con una locion topica que contema 2 % en peso de DHE mientras que el otro sitio irradiado se trato con la misma composicion topica sin DHE (vedculo del control). Despues de 4 horas, fue visible un eritema pronunciado en el sitio tratado con el vedculo del control mientras que el sitio tratado con una locion de DHE al 2 % presento solo un eritema mmimo. Este resultado fue inesperado debido a que cuando se utilizan compuestos antiinflamatorios mas fuertes (tales como esteroides) normalmente son incapaces de prevenir el eritema inducido por 20 la irradiacion UVB incluso aunque sean mas eficaces que DHE en bloquear los mediadores inflamatorios (incluyendo PGE-2) in vitro. Por tanto, el mecanismo real de accion de DHE en la reduccion de la reduccion del eritema inducido por UVB implica probablemente mas que solo inhibir las citoquinas inflamatorias y las hormonas tales como PGE-2. Las composiciones topicas que contienen DHE no solo son capaces de evitar la induccion de eritema sino que son tambien capaces de invertir el eritema que es preexistente.

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Ejemplo 3

Ademas de su capacidad de bloquear el eritema inducido por radiacion (como se muestra en el Ejemplo 2), otro hallazgo inesperado es que DHE aplicado topicamente es eficaz en la reduccion de los smtomas de rosacea, una enfermedad cuya etiolog^a en su mayor parte no se comprende. Los tratamientos tipicos para rosacea incluyen metronidazol topico, que es un antibiotico eficaz contra las bacterias y algunos parasitos, y antibioticos orales. Cuando se aplico DHE o una combinacion de DHE, IE y cinnamaldetndo topicamente durante 8-12 semanas a pacientes que padedan rosacea, los resultados desvelaron una mejora general en su dolencia frente a la misma base de locion sin DHE o DHE/IE/cinnamaldetndo. En la Fig. 6A-B, se muestran los resultados de este estudio.

Ejemplo 4

Un estudio clmico llevado a cabo con pacientes de cancer que experimentan radioterapia mostro que la locion de DHE al 2 % aplicada topicamente (aplicada dos veces al dfa) puede evitar casi completamente el inicio de la dermatitis por radiacion. Por ejemplo, en un paciente que experimento 35 tratamientos de radiacion para el cancer de mama y que se trato con una locion de DHE al 2 % (por ejemplo, Formulacion 5 como se muestra a continuacion) diariamente durante 35 tratamientos de radiacion, no hubo dano por radiacion despues de los 35 dfas de tratamiento o un mes tras el final del tratamiento por radiacion (vease la Fig. 7A-C).

Ejemplo 5

Para todos los estudios de envejecimiento, se utilizaron cultivos celulares de fibroblastos humanos normales. Estas celulas producen normalmente colageno, elastina y acido hialuronico. A medida que la piel envejece, los fibroblastos en la dermis pierden su capacidad de producir estos tres componentes claves de la piel, y por consiguiente, la piel pierde elasticidad, espesor y textura suave. Ademas, a medida que los fibroblastos envejecen, aumentan la expresion de determinadas enzimas que destruyen el colageno y la elastina. Existen aproximadamente 13 de estas enzimas, denominadas en su conjunto MMP (metaloproteinasas de matriz). MMP-1 es una de las principales MMP responsable de la degradacion del colageno. Para determinar los efectos de DHE, IE y EV sobre el colageno, la elastina y el acido hialuronico, se trataron los fibroblastos con los compuestos durante 72 horas, a continuacion se aislo el ARNm y se analizo para la abundancia mediante RT-PCR (transcriptasa inversa - reaccion en cadena de la polimerasa). Se mostro que IE, DHE y EV estimulan la produccion de colageno en fibroblastos.

Los cultivos celulares de fibroblastos se trataron tanto con IE, DHE o EV durante 72 horas momento en el cual se determino la cantidad de ARNm de colageno presente en las celulas. Cada uno de DHE, IE y EV produjeron la estimulacion de la produccion de colageno en fibroblastos, como se indica por la produccion creciente de ARNm de colageno (Fig. 8).

Ademas de estimular la smtesis de ARNm de colageno y la smtesis de la protema colageno, Cada uno de DHE, IE y EV y sus sales, esteres, eteres, y derivados pueden aumentar el nivel de ARNm de elastina en fibroblastos dermicos humanos como se muestra en la Fig. 9. La imagen es de una electroforesis en del de ADN amplificado mediante la PCR de ARNm de fibroblastos. Se analizo este gel y se cuantifico la densidad de cada banda mediante software de analisis de imagenes. El grafico de barras que muestra el analisis densitometrico se muestra por encima de la imagen. DHE, IE y EV aumentan los niveles de elastina en fibroblastos dermicos humanos.

DHE, IE y EV, se muestran tambien en el presente documento para estimular el ARNm de HAS-2. HAS-2 (Acido hialuronico sintasa-2) es la enzima que fabrica acido hialuronico (HA) en la piel. HA es un glucosaminoglicano importante para mantener la humedad y la flexibilidad en la piel. HA tiene una semivida de 24 horas y debe por tanto sustituirse continuamente. A medida que la piel envejece, la produccion de HA disminuye y esto hace que la piel se hunda y adelgace. Se muestra en el presente documento que DHE tanto solo como en combinacion con EV puede estimular tambien el gen HAS-2 como se muestra en la Fig. 10. Ademas EV solo puede estimular HAS-2, pero la combinacion de DHE y sus sales y esteres y EV trabaja sinergicamente mejor que cualquiera de uno de ellos solo.

Se ha mostrado tambien en el presente documento que la produccion de TIMP puede estar regulada en exceso por DHE, IE y EV. Los fibroblastos en la piel no solo producen enzimas (MMP) que destruyen la matriz de piel sino que tambien producen protemas (Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas, es decir, TIMP) que inhiben estas enzimas. Existen algunos TIMP, pero uno que es mas importante para inhibir MMP es TIMP-1. Se muestra tambien en el presente documento que DHE, IE y EV (y sus sales, esteres, eteres y derivados) pueden estimular significativamente la produccion de TIMP-1, proporcionando por tanto proteccion a la piel frente a la actividad de la colagenasa que destruye la matriz (MMP-1), la enzima que inhibe TIMP-1. Se muestran en la Fig. 11 los datos de la PCR que muestran la regulacion en exceso del ARNm de TIMP-1 por estos compuestos.

Como se ha mencionado anteriormente, a medida que los fibroblastos envejecen aumentas su produccion de enzimas MMP que destruyen el colageno y la elastina, particularmente la colagenasa, MMP-1. Se utilizo una tecnica de transferencia de matriz de protemas para determinar el efecto de DHE, IE y EV sobre la abundancia de protemas de estas enzimas. Como se muestra a continuacion, EV es capaz de reducir el nivel de algunos MMP en los fibroblastos dermicos humanos, incluyendo MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10 y MMP-13 (Fig. 12). Este efecto remarcable hace de este compuesto una adicion ideal para un producto antienvejecimiento debido a que los niveles de MMP en la piel envejecida son demasiado elevados.

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Ejemplo 6

IE inhibe la smtesis de melanina.

Se ha descubierto que IE tiene un efecto sorprendente e inesperado para bloquear la smtesis de melanina catalizada por tirosinasa. Dos ml de un tampon fosfato de sodio, pH 6,8 que contema L-DOPA (dihidroxifenilalanina - un sustrato de tirosinasa) al 0,2 % se introdujeron en dos tubos de ensayo. A un tubo de ensayo se anadieron 20 microlitros de etanol, y al otro tubo se anadieron 20 microlitros de una solucion madre de IE 1 M hecha en etanol (marcada como TH-212). Para iniciar la smtesis de melanina a partir del sustrato de L-DOPA, 20 microlitros de una preparacion de tirosinasa (0,5 mg/ml) se anadieron a ambos tubos, los tubos se mezclaron y se dejaron a temperatura ambiente. La fotograffa de la Fig. 13 se tomo 2 horas despues del inicio de la reaccion. Como puede observarse en la Fig. 13, la smtesis de melanina quedo practicamente bloqueada en el tubo que contema IE.

Sin desear quedar ligados a teona alguna, no parece que IE inhiba directamente la tirosinasa, sino que, en su lugar, interfiere las etapas posteriores a la tirosinasa necesarias para la smtesis de melanina. IE no parece que interfiera con la conversion de DOPA en dopaquinona o de dopaquinona en dopacroma mediada por tirosinasa hasta, o desde, el tubo de ensayo que contiene la tirosinasa, DOPa e IE se vuelve temporalmente de color rojizo. Puesto que la dopacroma es de color rojo, esto indica que IE permite que la tirosinasa convierta la DOPA en dopaquinona. La conversion de dopaquinona en dopacroma es espontanea y no requiere tirosinasa. Isoeugenol puede estar convirtiendo la dopacroma en alguna entidad qmmica que no puede seguir la ruta de la smtesis de melanina, sino que permanece como un compuesto intermedio incoloro. Como alternativa, IE puede permitir que la dopacroma se convierta en 5,6 dihidroxiindol, el siguiente compuesto intermedio en la ruta de la melanina. A continuacion, puede evitar la polimerizacion de 5,6 dihidroxiindol (un compuesto intermedio incoloro) en melanina.

Las Figs. 14-17 muestran los efectos aclaradores de la piel de las formulaciones aplicadas por via topica de isoeugenol y su ester acetato de isoeugenol (o lo que es lo mismo, acetato de isoeugenilo) en el tratamiento de las zonas hiperpigmentadas en la piel, en el que una reduccion del pigmento melanina en la piel esta causada por la aplicacion topica de las formulaciones. Ademas de bloquear una etapa posterior a tirosinasa en la smtesis de melanina, IE y el acetato de IE puede inhibir la expresion de la protema tirosinasa en melanocitos humanos. Este efecto inhibidor se puede demostrar preparando extractos celulares a partir de melanocitos tratados durante 9 dfas con IE o acetato de IE o dejados sin tratamiento. Si los extractos celulares contienen tirosinasa donde una almuota de extracto se introduce en un tubo que contiene L-DOPA (un sustrato de tirosinasa) en tampon, la enzima convertira la DOPA en melanina. La melanina aparecera de color marron negruzco en el tubo de ensayo. Si IE o acetato de IE inhibieran la smtesis de tirosinasa en los melanocitos, entonces, los extractos de estas celulas no contendran enzima y no podran producir melanina a partir de DOPA en el tubo de ensayo. Como se muestra en la Fig. 18, se sintetizo muy poca melanina en los tubos de ensayo que contienen DOPA junto con extractos celulares de celulas tratadas tanto con IE como con acetato de IE. Tambien se puedo demostrar un efecto inhibidor tanto con IE como de acetato de IE sobre la smtesis de tirosinasa mediante el uso de inmunotransferencias Western. En este ensayo, los extractos celulares procedentes de melanocitos humanos bien se dejaron sin tratamiento o se trataron con 200 micromolar tanto de IE como de acetato de isoeugenol durante 9 dfas y se analizaron en electroforesis en gel de poliacrilamida SDS para separar la tirosinasa de otras protemas. A continuacion, la tirosinasa del gel se bloqueo en la membrana, y la tirosinasa se detecto mediante tincion con un anticuerpo espedfico contra tirosinasa. La tirosinasa unida al anticuerpo se visualizo a continuacion mediante quimioluminiscencia. Los resultados muestran que, aunque los melanocitos sin tratar tienen una elevada abundancia de tirosinasa, los melanocitos tratados durante 9 dfas tanto con IE como con acetato de isoeugenol no tienen practicamente nada de tirosinasa presente. Esto indica que estos compuestos suprimen la smtesis de la enzima en melanocitos humanos.

Las inmunotransferencias Western de la abundancia de tirosinasa en extractos de melanocitos humanos tratados durante 9 dfas con isoeugenol o acetato de isoeugenol mostraron una reduccion notable en la tirosinasa (medida como unidades densitometricas relativas RDU). El control mostro aproximadamente 7,25 RDU, mientras que concentraciones de 200 pM de isoeugenol y acetato de isoeugenol dieron como resultado aproximadamente 3 rDu y 3,75 RDU, respectivamente (no se muestran los datos).

Independientemente del mecanismo por el cual tanto IE como acetato de IE u otros compuestos descritos en el presente documento tienen su efecto, la inhibicion de la produccion de melanina queda bloqueada practicamente de forma permanente porque los tubos de ensayo que contienen DOPA, IE y tirosinasa no se oscurecen ni siquiera despues de 2 semanas.

Ejemplo 7

Tratamiento de la psoriasis

Las composiciones de IE y DHE (y sus sales, esteres y eteres) se pueden usar para tratar los parches escamosos que aparecen en la piel de las personas que padecen psoriasis. Los resultados clmicos habfan mostrado una reduccion significativa de la escamacion e inflamacion despues de un ciclo de tratamiento de 30 dfas usando las composiciones de los Ejemplo 4-7. Por ejemplo, la Fig. 19 muestra imagenes antes (A) y despues (B) de una unica lesion cutanea psoriasica despues de un tratamiento de 30 dfas de duracion con una composicion topica que

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comprende DHE e IE.

Ejemplo 8

Efecto del agua sobre la estabilidad de EV.

Una formulacion no acuosa de etilvainillina se puede aplicar por via topica a la piel para estimular la produccion en los fibroblastos de colageno, elastina, y TIMP en la dermis, y para reducir la produccion de MMP en la dermis, inhibiendo y contrarrestando de esta forma los efectos del envejecimiento de la piel y que causan un aspecto mejorado de la misma. Preferentemente, la formulacion comprende de 0,1 al 5% de etilvainillina. La formulacion puede utilizarse adicionalmente para "remodelar" cicatrices de la piel, en el que las cicatrices en la piel (incluyendo estnas y cicatrizacion debida al acne) se tratan de forma que se produce su "desaparicion" es decir, recuperar la coloracion y textura naturales de la piel.

Se ha demostrado en el presente documento que la EV no puede ponerse en una emulsion agua-aceite sin que la EV se descomponga de forma significativa en un plazo de 24-48 horas. Este hallazgo sorprendente e inesperado significa que era necesario identificar un transportador/vehnculo para permitina poner la EV en una forma soluble y, al mismo tiempo, mantener su estabilidad qmmica (definida en el presente documento como al menos un 95 % de la etilvainillina que permanece qmmicamente intacta durante al menos 3 meses). En una formulacion, EV se disuelve en triglicerido capnlico/caprico u otro triglicerido de acido graso y, a continuacion, mezclarse en un fluido de silicona en el que la silicona es el componente principal (mayor porcentaje) de la formulacion. El fluido de silicona cosmetica utilizado en la presente realizacion acepta el triglicerido capnlico/caprico, y permita que la EV permanezca en solucion. Puesto que la formulacion no contiene agua (o una cantidad insignificante, tal como menos del 0,5 %, debido a la absorcion de la humedad atmosferica) y sin emulsionantes, la EV permanezca estable. Por tanto, las formulaciones de EV en soluciones no acuosas pueden comprender al menos de 20 % al 25 % al 30 % al 35 % al 40 % al 45 % al 50 %, o hasta un 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de silicona, explfcitamente excluyendo por tanto las emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua. Adicionalmente, ademas del triglicerido capnlico/caprico, EV se puede solubilizar en aceite de jojoba, aceite de girasol o escualeno o cualquier otro solubilizante compatible con las siliconas.

Por ejemplo, una formulacion de agua en aceite en la que la EV se descompone en un plazo de 24 horas es:

agua (62,8 %), butanodiol (5 %), glicerina (4 %), etoxidiglicol (3 %), glicereth-7 (2 %), polisorbato 20 (0,2 %), estearato de glicerilo (y) estearato de PEG-100 (4 %), estearato de isocetilo (3,5 %), aceite de jojoba (3,5 %), aceite mineral (3 %), palmitato de isoestearilo (3 %), cocoato de glicerilo PEG-7 (2 %), alcohol de isocetilo (2 %), ricinoleato de cetilo (1 %), etilvainillina (1 %).

Composiciones topicas farmaceuticas y cosmeticas

Las composiciones topicas que contienen DHE se administran preferentemente en la forma de composiciones farmaceuticas o cosmeticas. Dichas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida de los expertos en las tecnicas farmaceuticas y cosmeticas. Como se ha indicado anteriormente, las composiciones topicas que contienen DHE pueden comprender ademas cinnamaldehndo.

En general, las composiciones topicas que contienen DHE usadas en la presente invencion se administran en una cantidad cosmetica o una dosis terapeuticamente o cosmeticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada en un escenario terapeutico puede determinarse, de forma tfpica, por un medico, tal como un dermatologo, a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion que se va a tratar, la ruta de administracion seleccionada, el compuesto efectivamente administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente, y similares. En escenarios cosmeticos, la cantidad a aplicar se selecciona para conseguir un efecto cosmetico deseado.

La DHE o sal de la misma (y cuando esta presente IE, EV o sales, esteres, eteres o derivados de los mismos) habitualmente un componente (o componentes minoritarios) (de aproximadamente 0,001 a aproximadamente un 20 % en peso, o preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente un 10 % o 0,1 % al 5 %, o 1,0 % al 3 %, en peso), siendo el resto diferentes vehfculos o transportadores y auxiliares de procesamiento de utilidad para conformar la forma farmaceutica deseada, y para llevar el principio activo al interior de la epidermis. Se puede anadir el cinamaldehndo en cantidades de 0,001 % al 0,5 %, o mas preferentemente de 0,01 % al 1 %, o mas preferentemente de 0,05 % al 0,5 %. Una formulacion preferida comprende 0,4 % del DHE, acetato de IE al 0,16 % y EV al 0,04 % y opcionalmente el cinamaldehndo al 0,1 %.

Las formas farmaceuticas topicas cosmeticas y farmaceuticas pueden incluir lociones, champus, lfquidos para remojo, geles, cremas, pomadas y pastas. Las lociones habitualmente utilizadas son de base acuosa o alcoholica. Los geles son emulsiones o suspensiones semisolidas. Las cremas generalmente contienen una proporcion significativa de agua en su base, mientras que las pomadas suelen ser mas oleosas.

Las formas lfquidas, tales como lociones adecuadas para administracion topica o para aplicacion cosmetica, puede incluir un vehfculo acuoso o no acuoso con tampones, agentes de suspension y dispersantes, espesantes,

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potenciadores de la penetracion y similares. Las formas mas solidas tales como cremas o pastas o similares puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes: agua, aceite, alcohol o grasa como sustrato con tensioactivo, polfmeros tales como polietilenglicol, espesantes, solidos y similares. Las formulaciones Kquidas o solidas pueden incluir las tecnolog^as de administracion mejoradas tales como liposomas, microsomas, microesponjas y similares.

Los componentes anteriormente descritos para composiciones topicas lfquidas, semisolidas y solidas son meramente representativos. Otros materiales, asf como tecnicas de procesamiento y similares, se definen en Remington's Pharmaceutical Sciences [supra].

Cuando las composiciones farmaceuticas se van a administrar por via transdermica, se suelen emplear como soluciones lfquidas o geles. En este escenario, la concentracion de la DHE o sal de la misma (y cuando esta presente IE, Ev o sales, esteres, eteres o sus derivados) estan comprendidos en un intervalo, individualmente o en combinacion, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 %, y preferentemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, y mas especialmente de 1 % al 5 %, de la composicion, siendo el resto un vedculo mixto o no acuoso, tales como alcoholes y similares, agentes suspensores, agentes gelificantes, tensioactivos, y similares. Se describen a continuacion ejemplos de materiales adecuados.

La composicion topica que contiene DHE tambien se puede administrar en formas transdermicas de liberacion continua o a partir de sistemas de suministro de farmacos de liberacion continua. Puede encontrarse una descripcion de los materiales de liberacion sostenida representativos en Remington’s Pharmaceutical Sciences [supra].

Los siguientes ejemplos ilustran composiciones cosmeticas y farmaceuticas representativas utilizadas en la presente invencion, pero no se limitan a las mismas.

Formulacion 1 - Locion

En una realizacion preferida, DHE se formulo en una locion con una concentracion final del 2 % y se ensayo su capacidad para bloquear una quemadura solar inducida por irradiacion UV. Se irradiaron voluntarios con una fuente de radiacion UVB suficiente para producir una quemadura solar (una dosis de aproximadamente 3 MED) y despues de la irradiacion, se aplico 1 ml de una locion de DHE topica al 2 % en uno de los dos sitios. Otro sitio de irradiacion se dejo sin tratar. En 2-6 horas, se noto el eritema en el sitio de UVB no tratado, mientras que el sitio tratado con la locion de DHE topica no mostro eritema.

Formulacion 2 - Liquido

Se combino una formulacion de DHE (total de 125 mg) y goma xantana (4 mg), se hizo pasar a traves de un tamiz de malla US n° 10, y posteriormente se mezclo con una solucion previamente hecha de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio, (11:89, 50 mg) en una mezcla de agua/isopropanol (75:25). A continuacion se anadio agua/isopropanol y acido salidlico al 2 % en peso, o una cantidad suficiente para mantener un pH de 3-6,5 para producir un volumen total de 5 ml.

Formulacion 3 - Crema

Se consiguio una base de crema de aceite mineral-agua comercial. A 100 gramos de esta base, se anadio 1 g de DHE (y cuando estan presentes, IE, EV o sales, esteres o derivados de los mismos) en forma de un polvo fino o lfquido con un mezclado y agitacion continuos para suspender el polvo en la base, proporcionando una composicion cosmetica o farmaceutica.

En una realizacion, la presente composicion incluye lo siguiente: agua desionizada (55,6 % en peso); niacinamida (2,0%); glicerina (4,0%); phenonip (1,0%); propilenglicol (5,0%); transcutol (3,2%); aceite de jojoba (3,5%); alcohol de isocetilo (2,0%); estearato de isocetilo (3,5%); aceite mineral (3,0%); dihidroeugenol (1,0%); acido salidlico (2 %); palmitato de isoestearilo (3,0 %); cocoato de glicerilo PEG-7 (2,0 %); Glicereth-7 (2,0 %); POLYSORBATE-20® (0,2 %); ricinoleato de cetilo (1,0 %); estearato de glicerilo / estearato de PEG-100 (4,0 %); y SEPIGEL® (2.0 %).

Formulacion 4 - Crema

Agua desionizada (56,4% en peso); cafema (1,0%); butanodiol (4,0%); glicerina (1,0%); phenonip (1,0%); POLYSORBATE-20® (0,2 %); niacinamida (2,0 %); arlacel (6,0 %); estearato de isocetilo (3,5 %); ricinoleato de cetilo (1,0%); protaderm B (10,0%); aceite de jojoba (3,5%); alcohol de estearilo (3,0%); cetearyth 20 (0,4%); PEG-12 (3,0 %); dihidroeugenol (2,0 %); SEPIGEL™ (2,0 %).

Formulacion 5 - Crema

Agua (44,4% en peso); niacinamida (2,0%); propilenglicol (3%); estearato de PEG-100 (1%); ajidew (1 %); glicerina (1 %); EDTA (0,1 %); carbopol (20%); escualeno (2%); aceite de jojoba (2%); acido estearico (2%); estearato de glicerilo (1 %); alcohol cetflico (1,5 %); vitamina E (1 mg); dimeticona (1 %); triglicerido capnlico/caprico (2 %); dihidroeugenol (2 %); vaselina (1 %); promulgen D (2 %); PP2 (2 %); estearato de glicol (1 %); dimetil

5

10

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35

40

45

50

isosorbida-DMI (3 %); y despues de la emulsion se anadio: germaben (1 %) < 55°; y trietanolamina (1 %). Formulaciones de etilvainillina (EV) - Topicas

Se indican a continuacion cinco formulaciones no acuosas que comprenden EV que mantienen EV en un estado qmmicamente estable que se proporcionan como ejemplos exclusivamente con fines ilustrativos.

1. Ciclometicona (y) dimeticonol (20-90 %), triglicerido capnlico/caprico (1-20%), dimeticona (1-10%), etilvainillina (0,1-5 %).

2. Ciclometicona (y) dimeticonal (5-60 %), poUmero reticulado de ciclopentasiloxano (y) dimeticona (5-60 %), triglicerido capnlico/caprico (1-20%), dimeticona (1-10%), aceite de jojoba (1-10%), escualano (1-10%), etilvainillina (0,1-5 %).

3. Alcohol SD (5-50 %), octanoato de cetearilo (1-10 %), vitamina E (0,5 mg), ciclometicona (10-50 %), oleato de PPG-26 (1-10 %), triglicerido capnlico/caprico (1-10 %), etilvainillina (0,1-5 %).

4. Estearil eter de ciclometicona PPG-15 (10-50 %), Aceite de girasol (10-50 %), alcohol de isopropilo (1-10 %), palmitato de isoestearilo (1-10 %), etilvainillina (0,1-5 %).

5. Laurato de bencilo (5-25%), butanodiol PPG-10 (1-10%), aceite mineral (10-70%), escualano (1-10%), triglicerido capnlico/caprico (1-10 %), etilvainillina (0,1-5 %).

6. Utilidades y dosificacion

La composicion topica se puede usar en la presente invencion de forma topica para tratar dolencias dermatologicas tales como queratosis actmica, acne, cicatrices, dermatitis de contacto alergica, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, eritema (quemaduras solares), eczema de mano, picor, dermatitis de contacto irritante, psoriasis, eczema seborreico (dermatitis), otros eczemas, rosacea, alopecia areata, dano derivado de radiacion (dermatitis por radiacion) incluyendo radiacion UV, radiacion IR, y cualquier otra radiacion ionizante, y similares, y otras dolencias dermatologicas descritas en otra parte del presente documento.

Las composiciones tanto cosmeticas como farmaceuticas se pueden usar para tratar e inhibir quemaduras solares y para tratar y prevenir otras formas de inflamacion y danos inducidos por UV, asf como danos derivados de otras formas de radiacion ionizante.

En estos usos, los niveles de dosis o los niveles de aplicacion se pueden expresar en terminos de DHE (y, cuando estan presentes IE, EV o sales, esteres, eteres o derivados de los mismos) administrados a la piel. Por ejemplo, de 1 a aproximadamente 5 dosis o aplicaciones por dfa, conteniendo cada una de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 1 gramo de cada uno de DHE, IE y EV y sales, esteres, eteres o derivados de los mismos o combinaciones de los mismos, son de utilidad.

Como alternativa, los niveles de dosis se pueden expresar en terminos del volumen de la composicion topica administrada. Por ejemplo, de 1 a aproximadamente 5 dosis o aplicaciones por dfa, conteniendo cada una de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos de composicion topica sola o en combinacion de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10% en peso de DHE (y cuando estan presentes IE, EV o sales, esteres, eteres o derivados de los mismos) y especialmente de 0,02 % a aproximadamente 8 % en peso o de 0,1 % al 5 % en peso, o mas preferentemente 1,0-4 %.

Cuando se usa en productos de tratamiento solar, tal como una locion de proteccion solar, la concentracion de DHE (y cuando estan presentes IE, EV o sales, esteres, eteres o derivados de los mismos) se puede definir como anteriormente, y el producto se puede aplicar segun sea necesario dependiendo de la intensidad y la duracion de la exposicion solar antes, durante o despues de la exposicion al sol.

En el caso de la administracion transdermica para tratar dichas dolencias inflamatorias, se puede administrar una cantidad de composicion topica usada en la invencion hasta una zona superficie de la piel adecuada para conseguir una concentracion sistemica en sangre eficaz de DHE (y cuando estan presentes IE, EV o sales, esteres, eteres o derivados de los mismos) por ejemplo, de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 1000 pM y mas preferentemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 500 pM u otras concentraciones indicadas en el presente documento. Se prefiere que la capa de piel (epidermis y/o dermis) a tratar mediante el principio activo mantenga una concentracion de principio activo en la misma en un intervalo de 1 pM a 1000 pM, mas preferentemente de 10 pM a 500 pM, mas preferentemente de 50 pM a 300 pM, y aun mas preferentemente entre 100 pM y 200 pM.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composicion transdermica para su uso en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o dolencia inflamatoria de la piel en un sujeto, comprendiendo la composicion transdermica:

   un agente activo que comprende dihidroeugenol o una de sus sales, en el que el principio activo esta presente en 5 el intervalo de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % en peso de la composicion transdermica; y

   siendo el resto de la composicion transdermica un transportador o vehuculo acuoso, acuoso mixto o no acuoso farmaceuticamente aceptable en la que el agente activo esta suspendido o disuelto, en la que el transportador o vehuculo farmaceuticamente aceptable es eficaz para llevar o permitir el paso del agente activo en la epidermis o dermis de la piel del sujeto cuando el agente activo tiene su efecto sobre el trastorno, enfermedad o dolencia 10 inflamatoria de la piel y en el que el trastorno, enfermedad, o dolencia inflamatoria de la piel del sujeto es al

   menos uno de inflamacion, rosacea, dermatitis de contacto alergica, dermatitis de contacto irritante, dermatitis seborreica, dermatitis por radiacion, eritema, psoriasis, dermatitis atopica, eczemas, queratosis actmica, acne, cicatrices y alopecia areata.
2. 2. Composicion transdermica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el transportador o vehfculo 15 farmaceuticamente aceptable comprende un mejorador de la penetracion.
3. 3. Composicion transdermica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el transportador o vehuculo farmaceuticamente aceptable comprende un fluido de silicona.
4. 4. Composicion transdermica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es eficaz en la transmision percutanea de tal manera que el agente activo puede mantenerse en la epidermis o la dermis a una

   20 concentracion en un intervalo de entre 10 pM y 500 pM.
5. 5. Composicion transdermica para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el agente activo comprende del 1 % al 5 % en peso de la composicion transdermica.