ES2645630T3 - Anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona y métodos de fabricación y usos de los mismos - Google Patents

Anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona y métodos de fabricación y usos de los mismos Download PDF

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ES2645630T3 ES09707504.8T ES09707504T ES2645630T3 ES 2645630 T3 ES2645630 T3 ES 2645630T3 ES 09707504 T ES09707504 T ES 09707504T ES 2645630 T3 ES2645630 T3 ES 2645630T3
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Abstract

Anillo intravaginal monolítico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lútea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo intravaginal: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona; (b) un elastómero de polisiloxano; y (c) un hidrocarburo farmacéuticamente aceptable o ésteres de glicerol de un ácido graso, en el que el elastómero de polisiloxano está presente en una concentración del 55% al 90% en peso total del anillo.

Description

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DESCRIPCION
Anillos intravaginales monolfticos que comprenden progesterona y metodos de fabricacion y usos de los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de anillos intravaginales monolfticos que comprenden progesterona en el tratamiento de insuficiencia lutea, y a procedimientos para su fabricacion. Los anillos intravaginales comprenden progesterona, un elastomero de polisiloxano y un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso.
Antecedentes de la invencion
La progesterona es una hormona esteroidea C-21 y pertenece a una clase de hormonas denominadas progestagenos. Es el principal esteroide que se produce de manera natural, y es un precursor en la biosfntesis de otros esteroides, particularmente glucocorticoides, androgenos y estrogenos.
La progesterona estimula el crecimiento del utero y tambien estimula varios cambios especfficos en el endometrio y miometrio. La progesterona es esencial para el desarrollo de tejido decidual y la diferenciacion de tejido epitelial luminal y glandular. Tambien desempena varios papeles en la gestacion, incluyendo hipertrofia mamaria, inhibicion de la contractilidad uterina, mantenimiento de la gestacion, proteccion inmunologica del embrion e inhibicion de la sfntesis de prostaglandinas.
La progesterona se ha usado en el tratamiento de varios trastornos clfnicos tales como insuficiencias luteas, metrorragia disfuncional, endometriosis, carcinoma endometrial, enfermedad benigna de las mamas, preeclampsia y regfmenes de fecundacion in vitro. La fase lutea de un ciclo natural se caracteriza por la formacion de un cuerpo luteo, que secreta hormonas esteroideas, incluyendo progesterona. Tras la fecundacion e implantacion, el blastocisto en desarrollo secreta gonadotropina corionica humana (“hCG”), que mantiene el cuerpo luteo y sus secreciones. La funcion lutea normal es esencial para mantener el embarazo, y los datos sugieren que la progesterona es necesaria para el mantenimiento de embarazos tempranos. Penzias, A.S., Fertility and Sterility 77:318-323 (2002).
Desafortunadamente, no todas las mujeres en edad reproductiva pueden quedarse embarazadas, o mantener un embarazo; de hecho, de aproximadamente el doce al quince por ciento de las mujeres en edad reproductiva en los Padecimiento Unidos han recibido un tratamiento para la infertilidad en algun momento de sus vidas. La tecnologfa de reproduccion asistida (“ART”) implica generalmente la extirpacion quirurgica de ovulos de los ovarios de la mujer, fertilizarlos con esperma en el laboratorio, y luego devolverlos o bien al utero de la mujer donante o bien al de otra mujer (Centers for Disease Control, Assisted Reproductive Technology Success Rates, National Summary and Fertility Clinic Reports. U.S. Department of Health and Human Services, 2004). Existen tres tipos de ART: (a) la FVF (fecundacion in vitro) implica extraer los ovulos, fertilizarlos en el laboratorio, y transferir los embriones resultantes al utero a traves del cuello uterino, (b) la GIFT (transferencia intratubarica de gametos) implica colocar ovulos no fecundados y esperma en las trompas de Falopio de la mujer usando un laparoscopio a traves de una incision abdominal, y (c) la ZIFT (transferencia intratubarica de cigotos) implica extraer los ovulos, fertilizarlos en el laboratorio, y usar un laparoscopio para colocar el/los ovulo(s) fecundado(s) en las trompas de Falopio de la mujer.
La ART tambien se clasifica adicionalmente segun si se usaron los propios ovulos de la mujer (no donante), o los ovulos fueron donados por otra mujer (donante). Ademas, los embriones usados pueden estar recien fecundados (nuevos), o previamente fecundados, congelados y luego descongelados (congelados). Para muchas mujeres, junto con la ART, deben realizarse etapas para preparar el utero para la implantacion, y para continuar el embarazo tras la implantacion. Se han desarrollado muchas herramientas para ayudar en este procedimiento.
A mediados de la decada de 1980, se incorporaron agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (“GnRH”) en regfmenes de estimulacion ovarica y se asociaron con resultados mejorados tras IVF y otras tecnologfas de reproduccion asistida. Los agonistas de GnRH actuan suprimiendo la hipofisis y evitando picos prematuros de hormona luteinizante endogena (“LH”) durante ciclos de IVF, dando tiempo a que un mayor numero de ovocitos alcancen la madurez antes de recogerlos asf como aumentando el crecimiento folicular. Sin embargo, los agonistas de GnRH inhiben los cuerpos luteos en estos ciclos y pueden crear una insuficiencia lutea yatrogena.
El uso de un agonista de GnRH provoca la supresion de la secrecion de LH hipofisaria durante hasta 10 dfas tras la ultima dosis y la funcion hipofisaria puede no regresar completamente hasta 2-3 semanas despues del final de la terapia. Sin esta senal de LH, el cuerpo luteo puede ser disfuncional, y la posterior secrecion de progesterona y estrogeno puede ser anomala, comprometiendo la receptividad endometrial, y conduciendo potencialmente a tasas de implantacion y embarazo disminuidas. Pritts et al., Human Reproduction 17:2287-2299 (2002).
Se han usado diversas hormonas, incluyendo estrogenos, progesterona y hCG, durante la fase lutea y mas alla en ciclos de FVT para apoyo de la fase lutea. Un metaanalisis de 1994 mostro que el uso de hCG o progesterona
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condujo a tasas de embarazo significativamente mas altas que con placebo. Soliman et al., Fertility and Sterility 61:1068-76 (1994). La progesterona en numerosas formas (oral, vaginal, intramuscular (“IM”)) se considera que es el agente de eleccion porque hCG se asocia con un riesgo mas alto de sfndrome de hiperestimulacion ovarica (“OHSS”), un padecimiento potencialmente mortal asociado con un aumento del riesgo de tromboembolia.
La mayorfa de los protocolos de tratamiento recomiendan el uso de progesterona a lo largo de todo el primer trimestre de embarazo, puesto que se ha demostrado actividad del cuerpo luteo hasta la semana 10 de embarazo, aunque puede no ser necesaria la complementacion con progesterona que continua mas alla de una prueba de embarazo en suero positiva. El objetivo de la complementacion con progesterona es, por tanto, ayudar a un cuerpo luteo que puede haberse visto comprometido durante la induccion de la ovulacion o recuperacion de ovocitos.
Estan disponibles preparaciones de progesterona orales, IM e intravaginales. Las formulaciones orales parecen ser inferiores para el apoyo luteo. Los niveles de progesterona en suero son los mas altos con la administracion IM, pero debido al efecto de primer paso uterino con la administracion IM, la administracion vaginal da como resultado niveles de progesterona en el endometrio mas altos. Bulletti et al, Human Reproduction 12:1073-9 (1997).
La progesterona IM (50-100 mg al dfa) se usa ampliamente, pero requiere inyecciones diarias y es dolorosa, incomoda e inconveniente para las pacientes; algunas pacientes pueden incluso desarrollar un absceso esteril o una respuesta alergica al vehfculo de aceite. Toner J.P., Human Reproduction 15 sup. 1: 166-71 (2000). El gel de progesterona vaginal (Crinone®/Prochieve® al 8%; Columbia Laboratories, Livingston, N.J.) es menos doloroso y mas facil de usar que IM, pero tambien requiere dosificacion diaria, puede ser engorroso, y debido a las posibles fugas, puede no proporcionar una dosis completa con cada aplicacion. Crinone es un gel vaginal bioadhesivo que contiene progesterona micronizada en un sistema de emulsion. El vehfculo portador es una emulsion de aceite en agua que contiene el polfmero hinchable en agua, pero insoluble, policarbofilo.
El uso de un ovulo vaginal con progesterona (Endometrin®) 3 veces al dfa se ha aprobado recientemente por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (“FDA”) para ayudar a la implantacion del embrion y el embarazo temprano mediante complementacion de la funcion del cuerpo luteo como parte de un programa de tratamiento de ART para mujeres esteriles. Ademas, se ha notificado el uso vaginal multiples veces al dfa de capsulas de progesterona micronizada y se usa clfnicamente, pero el reemplazo o la complementacion de la fase lutea no es una indicacion aprobada por la FDA para este producto.
Hay tambien informacion publicada que compara un anillo de progesterona vaginal con la progesterona IM para su uso en tanto FVF como donacion de ovocitos. Zegers-Hochschild et al, Human Reproduction 15:2093-2097 (2000).
Se estudian dispositivos intravaginales para la administracion de progesterona y/o dispositivos intravaginales que comprenden elastomeros de polisiloxano en las patentes estadounidenses nos 3.545.439; 3.948.262; 4.012.496; 5.869.081; 6.103.256; 6.056.976; y 6.063.395. Dragonas et al., European Journal of Medical Research 12:264-267 (2007) describen un anillo intravaginal para el tratamiento de una insuficiencia lutea que contiene a/ progesterona, b/ elastomeros de silicona, y fluido de silicona. La patente estadounidense n.° 3.854.480 describe un dispositivo para la implantacion obtenido mezclando progesterona, polidimetilsiloxano, aceite de silicona y octoato estanoso, inyectando la mezcla bien agitada en un molde y curando durante 30 minutos. Las patentes estadounidenses nos 6.039.968 y 5.398.698 ensenan el uso de un hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido graso para afectar a las propiedades de caucho de silicio.
Breve sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxano, y (c) un aceite farmaceuticamente aceptable, en el que el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 5% al 40% en peso de progesterona, (b) del 55% al 90% en peso de elastomero de polisiloxano, y (c) del 0,1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 5% al 40% en peso de progesterona, (b) del
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La presente invencion se refiere a un procedimiento para fabricar un anillo intravaginal monolftico, comprendiendo el procedimiento (a) mezclar progesterona, un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, y un polisiloxano para formar una mezcla homogenea, (b) colocar la mezcla homogenea en un molde, y (c) curar el molde a de 60°C a 180°C, en el que el polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir un anillo intravaginal monolftico, comprendiendo el procedimiento (a) mezclar progesterona, un aceite farmaceuticamente aceptable, y un polisiloxano para formar una mezcla homogenea, y (b) colocar la mezcla homogenea en un molde, en el que el polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la razon de progesterona con respecto a elastomero es de 1:1 a 1:10, la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, la razon de progesterona con respecto a hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido graso es de 1:0,1 a 1:100, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) un aceite farmaceuticamente aceptable, en una razon de 4:15:1, respectivamente, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 15% al 25% en peso de progesterona, (b) del 70% al 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) del 1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 15% al 25% en peso de progesterona, (b) del 70% al 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) del 1% al 10% en peso de un aceite farmaceuticamente aceptable, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) aceite mineral, en una razon de 4:15:1, respectivamente, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo y en el que el anillo intravaginal se reemplaza cada 7 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) el 20% de progesterona, (b) el 75% de MED-4840, y (c) el 5% aceite mineral, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo y en el que el anillo intravaginal se reemplaza cada 7 dfas tras la administracion a la paciente.
En algunas realizaciones, la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero de polisiloxano.
En algunas realizaciones, el elastomero de polisiloxano es un elastomero de diorganopolisiloxano. El elastomero de diorganopolisiloxano puede ser un elastomero de dimetilpolisiloxano. El elastomero de dimetilpolisiloxano puede comprender ademas un agente de reticulacion de dimetilhidrogenopolisiloxano.
En algunas realizaciones, el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso esta presente en una concentracion del 0,1% al 10% en peso total del anillo.
En algunas realizaciones, el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso se selecciona de aceite mineral, aceite de silicona y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso es aceite mineral.
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En algunas realizaciones, la progesterona esta presente en una concentracion del 15% al 30% en peso total del anillo.
En algunas realizaciones, la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 14 dfas. En algunas realizaciones, la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 10 dfas. En algunas realizaciones, la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 7 dfas.
En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico a una velocidad constante durante hasta 10 dfas tras la administracion a la paciente. En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico a una velocidad constante durante hasta 14 dfas tras la administracion a la paciente. En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico a una velocidad constante durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
En algunas realizaciones, el polisiloxano esta bloqueado en los extremos con vinilo. En algunas realizaciones, el polisiloxano es dimetilpolisiloxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogenea antes de colocarla en el molde. En algunas realizaciones, el segundo polisiloxano es un agente de reticulacion. En algunas realizaciones, el agente de reticulacion es dimetilmetilhidrogenopolisiloxano.
En algunas realizaciones, la colocacion de la mezcla homogenea es mediante inyeccion.
En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 10 mg/dfa a 40 mg/dfa in vivo. En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 10 mg/dfa a 30 mgMa in vivo. En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal se reemplaza despues de 14 dfas tras la administracion a la paciente. En algunas realizaciones, el anillo intravaginal se reemplaza despues de 7 dfas tras la administracion a la paciente.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 representa una vista desde arriba de un anillo intravaginal monolftico de la presente invencion.
La figura 2 representa un diagrama de flujo del procedimiento que representa un procedimiento para preparar anillos intravaginales monolfticos de la presente invencion.
La figura 3 muestra una comparacion de los niveles de estradiol en suero medios en los grupos de tratamiento tras la administracion de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invencion o un gel vaginal de progesterona.
La figura 4 muestra una comparacion de los niveles de progesterona en suero medio en los grupos de tratamiento tras la administracion de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invencion o un gel vaginal de progesterona.
La figura 5 muestra los datos y el perfil de disolucion in vitro de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de anillos intravaginales monolfticos que comprenden progesterona en el tratamiento de insuficiencia lutea, y a procedimientos para fabricarlos. Los anillos intravaginales comprenden progesterona, un elastomero de polisiloxano, y un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso.
A lo largo de toda la presente divulgacion, todas las expresiones de porcentaje, razon y similares son “en peso” a menos que se indique lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “en peso” es sinonimo del termino “en masa”, e indica que una razon o porcentaje definido en el presente documento se realiza segun el peso en vez de volumen, grosor o alguna otra medida.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “aproximadamente”, cuando se usa junto con un porcentaje u otra cantidad numerica, significa mas o menos el 10% de ese porcentaje u otra cantidad numerica. Por ejemplo, el termino “aproximadamente el 80%”, abarcana el 80% mas o menos el 8%.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de
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glicerol de un acido graso.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de la composicion farmaceutica (es decir, progesterona) que trata un padecimiento, trastorno o enfermedad en una paciente. La dosificacion terapeutica precisa de progesterona necesaria para que sea terapeuticamente eficaz puede variar entre pacientes (por ejemplo, debido a la edad, peso corporal, sexo, padecimiento de la paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno o enfermedad que va a tratarse, y similares). Por tanto, la cantidad terapeuticamente eficaz no siempre puede especificarse de antemano, pero puede determinarla un profesional sanitario, por ejemplo, por un medico usando ajuste de la dosis. Tambien pueden determinarse cantidades de dosificacion apropiadas mediante experimentacion de rutina con modelos animales.
Los terminos “tratar” y “tratamiento” se refieren ambos a tratamiento terapeutico y medidas profilacticas o preventivas, en el que el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) un padecimiento, trastorno o enfermedad fisiologicos no deseados, u obtener resultados clfnicos beneficiosos o deseados. Para los fines de esta invencion, los resultados clfnicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los sfntomas; disminucion del grado del padecimiento, trastorno o enfermedad; estado estabilizado (es decir, que no empeora) de un padecimiento, trastorno o enfermedad; retraso en el inicio o ralentizacion del avance de un padecimiento, trastorno o enfermedad; mejora del estado de padecimiento, trastorno o enfermedad, ya sea detectable o indetectable; o potenciacion o mejorfa de un padecimiento, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye provocar una respuesta clfnicamente significativa, sin niveles excesivos de efectos secundarios.
El termino “insuficiencia lutea” se refiere a una alteracion en el ciclo menstrual femenino normal. La insuficiencia se produce cuando el cuerpo femenino no produce suficiente hormona progesterona. Esto da como resultado un retraso en el desarrollo del revestimiento del utero (endometrio) durante la fase lutea. La fase lutea se define como el tiempo entre la ovulacion y el inicio del siguiente ciclo menstrual. Las insuficiencias luteas pueden dar como resultado la capacidad de mantener un embarazo, por lo que el revestimiento uterino empieza a descomponerse, ocasionando sangrado menstrual y provocando un aborto.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
La presente invencion tambien se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxano, y (c) un aceite farmaceuticamente aceptable, en el que el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
El anillo intravaginal monolftico de la presente invencion puede ser util como parte de un tratamiento de tecnologfa de reproduccion asistida (ART) para mujeres esteriles con deficiencia de progesterona. El anillo intravaginal monolftico de la presente invencion puede ser util para el reemplazo o la complementacion de la fase lutea, por ejemplo, ayuda lutea parcial para la fecundacion in vitro o ayuda lutea completa para la donacion de ovocitos. El anillo intravaginal monolftico de la presente invencion tambien puede ser util para el tratamiento de la amenorrea secundaria.
El termino “anillo intravaginal monolftico” se refiere a un anillo que es un anillo de matriz, en el que el anillo de matriz no comprende una membrana o pared que encierra un reservorio.
El anillo intravaginal proporciona la administracion o aplicacion de un principio activo al tracto vaginal y/o genitourinario de una paciente, incluyendo, por ejemplo, la vagina, el cuello uterino o el utero de una mujer. En algunas realizaciones, el anillo intravaginal es de forma anular. Tal como se usa en el presente documento, “anular” se refiere a una forma de, que se refiere a, o que forma un anillo. Las formas anulares adecuadas para su uso con la presente invencion incluyen un anillo, un ovalo, una elipse, un toroide, y similares.
El anillo intravaginal de la presente invencion puede ser flexible. Tal como se usa en el presente documento, “flexible” se refiere a la capacidad de un solido o semisolido para doblarse o soportar tension y deformacion sin danarse o romperse. Por ejemplo, el anillo intravaginal de la presente invencion puede deformarse o doblarse, tal como, por ejemplo, usando presion de los dedos (por ejemplo, aplicando presion desde los lados externos opuestos del dispositivo usando los dedos), y tras la retirada de la presion, volver a su forma original. Las propiedades flexibles del anillo intravaginal de la presente invencion son utiles para aumentar la comodidad de la usuaria, y tambien para facilitar la administracion al tracto vaginal y/o retirada del dispositivo del tracto vaginal.
El anillo intravaginal de la presente invencion puede ser de cualquier tamano adecuado para su colocacion en un tracto vaginal. En algunas realizaciones, el diametro exterior del anillo es de 35 mm a 65 mm, de 40 mm a 60 mm, o de 45 mm a 55 mm. En algunas realizaciones, el diametro exterior del anillo es de 55 mm. Tal como se usa en el
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presente documento, un “diametro exterior” se refiere a cualquier segmento de linea recta que pasa a traves del centro del anillo y cuyos extremos se hallan en el perfmetro externo del anillo, vease, por ejemplo, la figura 1.
En algunas realizaciones, el diametro interior del anillo es de 25 mm a 45 mm, o de 30 mm a 40 mm. En algunas realizaciones, el diametro interior del anillo es de 38 mm. Tal como se usa en el presente documento, un “diametro interior” se refiere a cualquier segmento de linea recta que pasa a traves del centro del anillo y cuyos extremos se hallan en el perfmetro interno del anillo, vease, por ejemplo, la figura 1.
En algunas realizaciones, el diametro de seccion transversal del anillo es de 5 mm a 15 mm, o de 7 mm a 10 mm. En algunas realizaciones, el diametro de seccion transversal es de 8,5 mm. Tal como se usa en el presente documento, un “diametro de seccion transversal” se refiere a cualquier segmento de linea recta cuyos extremos se hallan en el perfmetro interno y externo del anillo, vease, por ejemplo, la figura 1.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal monolftico de la presente invencion comprende progesterona (pregn- 4-en-3,20-diona), tal como se ilustra en la formula I.
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En algunas realizaciones, la progesterona puede estar micronizada. Tal como se usa en el presente documento, “micronizada” se refiere a partfculas de una composicion que se han reducido a tamano micrometrico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tamano de partfcula” se refiere al diametro de partfcula. El tamano de partfcula y la distribucion de tamano de partfcula pueden medirse usando, por ejemplo, un analizador de tamano de partfcula Hyac/Royco, un analizador de tamano de partfcula de Malvern, un analizador de tamano de partfcula por difraccion laser de Beckman Coulter, un analizador de tamano de partfcula por difraccion laser de Shimadzu, o cualquier otro aparato o tecnica de medicion del tamano de partfcula conocido por los expertos habituales en la tecnica. Tal como se usa en el presente documento, el termino “diametro de partfcula” se refiere a una medicion volumetrica basada en una forma esferica aproximada de una partfcula. La presente invencion tambien puede comprender partfculas semiesfericas, elipsoidales o cilfndricas sin limitacion. Ademas de abarcar partfculas de progesterona de un tamano dado, la presente invencion tambien se refiere a composiciones en las que la distribucion de tamanos de partfculas de progesterona y excipientes esta controlada. Tal como se usa en el presente documento, una “distribucion” se refiere al numero o concentracion (es decir, porcentaje) de partfculas que tienen un determinado tamano, o intervalo de tamanos, dentro de un grupo, lote o forma de dosificacion dado de la presente invencion.
Los materiales usados en el anillo intravaginal de la presente invencion son adecuados para su colocacion en el tracto vaginal, es decir, no son toxicos y pueden ser ademas no absorbibles en la paciente. En algunas realizaciones, los materiales son compatibles con un principio activo. En algunas realizaciones, los materiales pueden ser capaces de conformarse de manera adecuada para administracion intravaginal.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal comprende un material de polfmero que es un elastomero, por ejemplo, un elastomero termoendurecible, incluyendo, por ejemplo, un copolfmero de silicona (tipo termoendurecible). Por ejemplo, el anillo intravaginal de la presente invencion puede producirse usando polfmeros de silicona que pueden incluir diversos catalizadores o agentes de reticulacion. Tales compuestos de silicona, catalizadores y agentes de reticulacion se conocen en el tecnica, vease, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 4.888.074. Una composicion de silicona puede incluir cualquier compuesto de organosilicona que pueda reticularse, con o sin la presencia de agentes de reticulacion.
Tal como se usa en el presente documento, un “elastomero”, se refiere a una red de polfmero amorfa formada cuando un polfmero o una mezcla de polfmeros se somete a reticulacion. Cada polfmero esta compuesto por unidades monomericas, que se unen entre si para formar el polfmero. Las unidades monomericas pueden comprender carbono, hidrogeno, oxfgeno, silicio, halogeno, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal comprende un polisiloxano. Tal como se usa en el presente documento, un “polisiloxano” se refiere a cualquiera de diversos compuestos que contienen atomos de silicio y oxfgeno alternos en una disposicion o bien lineal o bien cfclica habitualmente con uno o dos grupos organicos unidos
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a cada atomo de silicio. Por ejemplo, los polisiloxanos inclufan polisiloxano sustituido, y diorganopolisiloxanos tales como diarilpolisiloxanos y dialquilpolisiloxanos; un ejemplo de los ultimos es dimetilpolisiloxano, tal como se ilustra en la formula II.
imagen2
Formula II
Tales polfmeros de dimetilpolisiloxano pueden termoendurecerse para dar el elastomero correspondiente mediante vulcanizacion con catalizadores de curado de peroxido, por ejemplo, peroxido benzoilo o peroxido de di-p- clorobenzoflo a temperaturas de 200°C y requiriendo calor adicion tras el tratamiento tal como se describe en las patentes estadounidenses nos 2.541.137; 2.723.966; 2.863.846; 2.890.188; y 3.022.951.
Un ejemplo de una composicion de dimetilpolisiloxano de dos componentes, que se cataliza mediante platino a temperatura ambiente o a temperatura ligeramente elevada y que puede reticularse, es MED-4840 (NuSil Technology LLC, Carpinteria, CA). En algunas realizaciones de la presente invencion, un anillo intravaginal monolftico puede comprender progesterona, aceite mineral y elastomero MED-4840. El elastomero MED-4840 esta compuesto por dos partes, parte A y parte B. La composicion qufmica de la parte A de MED-4840 comprende polfmero de dimetilpolisiloxano con extremos bloqueados con vinilo, sflice pirogenica (no cristalina) tratada con trimetilsililo y un complejo de platino-silicona. La composicion qufmica de la parte B de MED-4840 comprende un polfmero de dimetilpolisiloxano con extremos bloqueados con vinilo, sflice pirogenica (no cristalina) tratada con trimetilsililo, dimetilmetilhidrogenopolisiloxano y 2-metil-3-butin-2-ol. La forma A y la forma B se someten a reticulacion para formar un elastomero de dimetilpolisiloxano.
En algunas realizaciones de la presente invencion, el elastomero de polisiloxano es un elastomero de diorganopolisiloxano. En algunas realizaciones, el diorganoelastomero de polisiloxano es elastomero de dimetilpolisiloxano. En algunas realizaciones, el elastomero de dimetilpolisiloxano comprende ademas un agente de reticulacion de dimetilmetilhidrogenopolisiloxano. En algunas realizaciones de la presente invencion, el elastomero de polisiloxano es MED-4840.
En algunas realizaciones, el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo. En algunas realizaciones, el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 60% al 80% en peso total del anillo, o del 65% al 75% en peso total del anillo.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal monolftico comprende un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso. Los esteres de glicerol de un acido graso pueden ser monoesteres, diesteres, triesteres y mezclas de los mismos. Los esteres de glicerol de acido graso pueden ser de origen natural o sintetico. En algunas realizaciones, el anillo intravaginal monolftico comprende un aceite farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones el aceite puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral. En algunas realizaciones, el aceite puede ser aceite de oliva, aceite de cacahuete, lanolina, aceite de silicona, aceite mineral, acidos grasos de glicerina o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso esta presente en una concentracion del 0,1% al 10% en peso total del anillo. En algunas realizaciones el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso esta presente en una concentracion del 1% al 6% en peso total del anillo. En algunas realizaciones de la presente invencion, el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso es aceite mineral.
En algunas realizaciones, la progesterona se dispersa de manera sustancialmente homogenea en el anillo intravaginal. Tal como se usa en el presente documento, “homogeneo” se refiere a una composicion, por ejemplo, el anillo intravaginal, que tienen una distribucion de componentes sustancialmente uniforme en todas partes (es decir, un anillo intravaginal de la presente invencion no tiene un gradiente de composicion, o una estructura de multiples laminas).
En algunas realizaciones, la progesterona esta presente en una concentracion del 1% al 60% en peso total del
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anillo, en una concentracion del 10% al 40% en peso total del anillo, en una concentracion del 15% al 30% en peso total del anillo, o en una concentracion del 20% al 25% en peso total del anillo.
En algunas realizaciones, los anillos intravaginales de la presente invencion liberan de 10 mg a 50 mg de progesterona/dfa in vitro, de 10 mg a 40 mg de progesterona/dfa in vitro, de 10 mg a 30 mg de progesterona/dfa in vitro, o de 10 mg a 20 mg de progesterona/dfa in vitro.
En algunas realizaciones, los anillos intravaginales liberan de 14 mg a 28 mg de progesterona/dfa in vitro, de 16 mg a 25 mg de progesterona/dfa in vitro, o de 18 mg a 22 mg de progesterona/dfa in vitro. En algunas realizaciones, el anillo intravaginal libera 16 mg de progesterona/dfa in vitro. En algunas realizaciones, el anillo intravaginal libera 19 mg de progesterona/ dfa in vitro.
En algunas realizaciones, los anillos intravaginales liberan de 25 mg a 50 mg de progesterona/dfa in vitro, de 25 mg a 40 mg de progesterona/dfa in vitro, de 30 mg a 40 mg de progesterona/dfa in vitro, o de 32 mg a 36 mg de progesterona/dfa in vitro.
Tal como se usa en el presente documento, la “velocidad de liberacion” se refiere a una cantidad o concentracion de agente activo que se libera del anillo intravaginal a lo largo de un periodo de tiempo definido. La velocidad de liberacion puede medirse in vitro colocando el anillo en un agitador orbital a 50 rpm que contiene 250 ml de SDS 0,008 M a 37°C. El agente activo puede someterse a ensayo mediante metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante HPLC.
Los anillos intravaginales de la presente invencion pueden liberar de 10 mg a 40 mg de progesterona/dfa in vivo, de
10 mg a 30 mg de progesterona/dfa in vivo, de 10 mg a 25 mg de progesterona/dfa in vivo, de 12 mg a 25 mg de progesterona/dfa in vivo, de 15 mg a 25 mg de progesterona/dfa in vivo, de 16 mg a 24 mg de progesterona/dfa in vivo, de 17 mg a 22 mg de progesterona/dfa in vivo, o de 18 mg a 22 mg de progesterona/dfa in vivo.
En algunas realizaciones, la progesterona se libera del anillo intravaginal a una velocidad constante durante hasta 18 dfas tras la administracion a una paciente, durante hasta 14 dfas tras la administracion a una paciente, durante hasta 7 dfas tras la administracion a una paciente, o durante hasta 4 dfas tras la administracion a una paciente.
En algunas realizaciones, tras el primer dfa de administracion a una paciente, la progesterona se libera a una velocidad constante durante hasta 17 dfas adicionales, durante hasta 13 dfas adicionales, durante hasta 6 dfas adicionales, o durante hasta 3 dfas adicionales tras la administracion.
Tal como se usa en el presente documento, una “velocidad constante” es una velocidad de liberacion que no varfa en una cantidad mayor del 70% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 60% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 50% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 40% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 30% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 20% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, en una cantidad mayor del 10% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa, o en una cantidad mayor del 5% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al dfa.
En algunas realizaciones, la velocidad constante abarca una velocidad de liberacion in vivo de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa, de 16 mg/dfa a 24 mg/dfa, de 17 mg/dfa a 22 mg/dfa o de 18 mg/dfa a 20 mg/dfa. En algunas realizaciones, la velocidad constante abarca una velocidad de liberacion de 12 mg/dfa a 16 mg/dfa, de 12 mg/dfa a 15 mg/dfa, de 12 mg/dfa a 14 mg/dfa o de 12 mg/dfa a 13 mg/dfa. En algunas realizaciones, la velocidad constante abarca de 13 mg/dfa a 18 mg/dfa, de 13 mg/dfa a 17 mg/dfa, de 13 mg/dfa a 16 mg/dfa, de 13 mg/dfa a 15 mg/dfa o de 13 mg/dfa a 14 mg/dfa. En algunas realizaciones, la velocidad constante abarca de 11 mg/dfa a 15 mg/dfa, de
11 mg/dfa a 14 mg/dfa, de 11 mg/dfa a 13 mg/dfa o de 11 mg/dfa a 12 mg/dfa.
En algunas realizaciones, los niveles de progesterona en suero se mantienen a lo largo de un nivel relativamente constante. En algunas realizaciones, los niveles de progesterona en suero se mantienen a de 1 ng/ml a 10 ng/ml, de 2 ng/ml a 8 ng/ml, de 2 ng/ml a 7 ng/ml, de 2 ng/ml a 6 ng/ml, de 3 ng/ml a 6 ng/ml, de 4 ng/ml a 6 ng/ml o de 5 ng/ml a 6 ng/ml.
En algunas realizaciones, los niveles de progesterona en suero se mantienen a de 4 ng/ml a 10 ng/ml, de 4 ng/ml a 9 ng/ml, de 5 ng/ml a 8 ng/ml o de 6 ng/ml a 8 ng/ml.
En algunas realizaciones, los niveles de progesterona en suero se mantienen por debajo de 7 ng/ml, por debajo de 6 ng/ml, por debajo de 5 ng/ml, por debajo de 4 ng/ml, por debajo de 3 ng/ml, por debajo de 2 ng/ml o por debajo de 1 ng/ml.
En algunas realizaciones, estos niveles de progesterona en suero se mantienen de desde 1 dfa hasta 18 dfas tras la administracion a una paciente, desde 1 dfa hasta 14 dfas tras la administracion a una paciente, desde 1 dfa hasta 10
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dfas tras la administracion a una paciente, desde 1 dfa hasta 7 dfas tras la administracion a una paciente o desde 1 dfa hasta 4 dfas tras la administracion a una paciente. En algunas realizaciones, estos niveles de progesterona en suero se mantienen de desde 2 dfas hasta 18 dfas tras la administracion a una paciente, desde 2 dfas hasta 14 dfas tras la administracion a una paciente, desde 2 dfas hasta 7 dfas tras la administracion a una paciente, o desde 2 dfas hasta 4 dfas tras la administracion a una paciente.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 5% al 40% en peso de progesterona, del 55% al 90% en peso de elastomero de polisiloxano, y del 0,1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 5% al 40% en peso de progesterona, del 55% al 90% en peso de elastomero de dimetilpolisiloxano, y del 0,1% al 10% en peso de aceite mineral, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 10% al 30% en peso de progesterona, del 60% al 80% en peso de elastomero de polisiloxano, y del 1% al 8% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 10% al 30% en peso de progesterona, del 60% al 80% en peso de elastomero de dimetilpolisiloxano, y del 1% al 8% en peso de un aceite mineral, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 20% al 25% en peso de progesterona, del 65% al 75% en peso de elastomero de polisiloxano, y del 1% al 6% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo del 20% al 25% en peso de progesterona, del 65% al 75% en peso de elastomero de dimetilpolisiloxano, y del 1% al 6% en peso de un aceite mineral, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La invencion se refiere a un procedimiento para producir un anillo intravaginal monolftico, comprendiendo el procedimiento (a) mezclar progesterona, un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, y un polisiloxano para formar una mezcla homogenea, (b) colocar la mezcla homogenea en un molde y, (c) curar la mezcla homogenea en el molde para formar un anillo intravaginal monolftico que comprende un elastomero de polisiloxano, la progesterona, y el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso. En algunas realizaciones de la presente invencion, el polisiloxano esta bloqueado en los extremos con vinilo.
En algunas realizaciones, el molde se cura a de 60°C a 180°C, de 70°C a 150°C, de 80°C a 120°C, o de 85°C a 95°C. En algunas realizaciones, el anillo se cura fuera del molde. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogenea antes de colocarla en el molde. En algunas realizaciones, el segundo polisiloxano es un agente de reticulacion. En algunas realizaciones, el agente de reticulacion es dimetilmetilhidrogenopolisiloxano. En algunas realizaciones, la colocacion de la mezcla homogenea en el molde es mediante inyeccion.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la razon de progesterona con respecto un elastomero es de 1:1 a 1:10, la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, la razon de progesterona con respecto a hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido graso es de 1:0,1 a 1:100, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
En algunas realizaciones, la razon de progesterona con respecto a elastomero es de 1:1 a 1:10, de 1:1 a 1:8, de 1:1 a 1:6, de 1:1 a 1:4 o de 1:2 a 1:5.
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En algunas realizaciones, la razon de progesterona con respecto a hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido
graso es de 1:0,1 a 1:100, de 1:0,1 a 1:50, de 1:0,1 a 1:25, de 1:0,1 a 1:10 o de 1:0,1 a 1:1.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de
dimetilpolisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en una razon de 4:15:1, respectivamente (en peso), en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de
dimetilpolisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en una razon de 20:90:1, respectivamente (en peso), en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en una razon de 40:40:1, respectivamente (en peso), en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 10% al 40% en peso de progesterona, (b) del 55% al 90% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) del 0,1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
La presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) del 15% al 25% en peso de progesterona, (b) del 70% al 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) del 1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
En algunas realizaciones, el anillo intravaginal se reemplaza por un nuevo anillo despues de 18 dfas tras la administracion a la paciente, despues de 14 dfas tras la administracion a la paciente, despues de 10 dfas tras la

administracion a la paciente, despues de 7 dfas tras la administracion a la paciente, despues de 5 dfas tras la

administracion a la paciente, despues de 4 dfas tras la administracion a la paciente, despues de 3 dfas tras la

administracion a la paciente o despues de 2 dfas tras la administracion a la paciente. Segun la presente invencion, el
anillo intravaginal no se mantiene mas de 20 dfas antes de que se reemplace por un nuevo anillo.
El anillo intravaginal puede administrarse de uno a siete dfas antes de la transferencia embrionaria, de dos a seis dfas antes de la transferencia embrionaria, de dos a cinco dfas antes de la transferencia embrionaria, o de tres a cuatro dfas antes de la transferencia embrionaria. La administracion del anillo intravaginal puede complementarse mediante administracion de otras hormonas, por ejemplo administracion oral de estradiol.
En algunas realizaciones, la progesterona se administra por medio del anillo intravaginal de la presente invencion durante 10 semanas, durante 8 semanas, durante 6 semanas, durante 4 semanas, durante 2 semanas o durante 1 semana.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) MED-4840, y (c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, en el que la razon de progesterona con respecto a MED-4840 es de 1:1 a 1:10, la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, la razon de progesterona con respecto a hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido graso es de 1:0,1 a 1:100, en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo, y en el que el anillo intravaginal se reemplaza cada 7 dfas tras la administracion a la paciente.
En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano, y (c) aceite mineral, en una razon de 4:15:1, respectivamente, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo, y en el que el anillo intravaginal se reemplaza cada 7 dfas tras la administracion a la paciente.
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En algunas realizaciones, la presente invencion se refiere a un anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo (a) el 20% de progesterona, (b) el 75% de MED-4840, y (c) el 5% aceite mineral, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo, y en el que el anillo intravaginal se reemplaza cada 7 dfas tras la administracion a la paciente.
Los siguientes ejemplos son solamente con fines de ilustracion de la invencion y no se pretende en modo alguno que limiten el alcance de la presente invencion. Por tanto, le resultara facilmente evidente a un experto en la tecnica que pueden realizarse sustituciones y modificaciones variables en la invencion dada a conocer en el presente documento sin apartarse del alcance y espfritu de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1
La figura 2 representa un diagrama de flujo del procedimiento que representa un procedimiento para preparar un anillo intravaginal monolftico de la presente invencion. Se combinaron progesterona micronizada, parte A del elastomero MED-4840 y aceite mineral para formar una mezcla homogenea (“la mezcla de parte A”). Se combinaron progesterona micronizada, parte B del elastomero MED-4840 y aceite mineral para formar una segunda mezcla homogenea (“la mezcla de parte B”).
La mezcla de parte A se preparo colocando el 20% (en peso del producto final) de progesterona micronizada, el 75% (en peso del producto final) de polisiloxano de parte A de MED-4840 y el 5% (en peso del producto final) de aceite mineral en una mezcladora DPM-4 de Ross (mezcladora y dispensadora planetaria doble de Ross suministrada por Charles Ross & Son, Hauppauge, NY), en la que se mezclaron y desgasificaron los componentes a vacfo durante 30 minutos. Se transfirio entonces la mezcla de parte A a cartuchos desechables pesados previamente.
La mezcla de parte B se preparo colocando el 20% (en peso del producto final) de progesterona micronizada, el 75% (en peso del producto final) de polisiloxano de parte B de MED-4840 y el 5% (en peso del producto final) de aceite mineral en una mezcladora DPM-4 de Ross, en la que se mezclaron y desgasificaron los componentes a vacfo durante 30 minutos. Se transfirio entonces la mezcla de parte B a cartuchos desechables pesados previamente.
Entonces se colocaron los cartuchos de mezcla de parte A y mezcla de parte B en bombas separadas de una maquina de moldeo por inyeccion P20LS de Gluco (suministrada por Gluco, Jenison, MI). Entonces la maquina inyecto las mezclas tanto A como B a una razon de 1:1 en una mezcladora estatica para producir una mezcla homogenea en lfnea. Se inyecto inmediatamente la mezcla homogenea en lfnea en un molde de multiples cavidades para rellenar a temperatura ambiental.
Se retiraron los moldes rellenados de la maquina y se transfirieron a un horno de Grieve (Grieve Corp., Round Lake, IL) para curar a 90°C durante ocho horas. Entonces, se permitio que los moldes se enfriaran hasta temperatura ambiente y se desmontaron para retirar los anillos. Se retiraron los orificios de entrada y salida y la rebaba de los anillos, que luego se recortaron antes del envasado en bolsas de aluminio termoselladas.
El procedimiento produjo un anillo intravaginal monolftico con una composicion tal como se indica en la tabla 1, con un diametro exterior de 55 mm, un diametro interior de 38 mm y un diametro de seccion transversal de 8,5 mm (tal como se representa en la figura 1).
Se determino el perfil de disolucion in vitro del anillo intravaginal usando un agitador orbital que contenfa 250 ml de SDS 0,008 M a 37°C a 50 rpm. Estos resultados se indican en la figura 5. Cuando se administra al tracto vaginal de una paciente, el anillo intravaginal libera de 10 mg/dfa a 30 mg/dfa de progesterona a lo largo de 7 dfas.
Tabla 1: Composicion del anillo intravaginal monolftico del ejemplo 1
(masa/g) (% en peso del anillo)
Progesterona micronizada
1,8 20
Aceite mineral
0,45 5
Parte A de MED-4840
3,375 37,5
Parte B de MED-4840
3,375 37,5
Total
9,000 100
Ejemplo 2
Se llevo a cabo un estudio farmacodinamico para comparar un anillo intravaginal del ejemplo 1 con un gel vaginal de progesterona para el reemplazo de la fase lutea.
Este fue un estudio farmacodinamico de un solo centro, abierto, aleatorizado, con control activo y comparativo para
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evaluar un unica dosis de progesterona, administrada mediante anillo vaginal, para transformacion endometrial y reemplazo de la fase lutea resultantes. El estudio tema 2 ramas de tratamiento. Un investigador incluyo y aleatorizo 20 mujeres elegibles con edades de 18-50, con 10 mujeres por rama de tratamiento (se aleatorizaron 21 pacientes y una paciente abandono la rama de tratamiento con gel vaginal cuando se hallo que tema displasia cervical en su citologfa vaginal). La duracion global del estudio para cada paciente fue de aproximadamente 1,5 meses. La demograffa de las pacientes se muestra en la tabla 2.
Tabla 2: Demograffa de las pacientes
Ciclo simulado Ciclo de ET
Anillo vaginal de progesterona N=10 Gel vaginal de progesterona N=11 Anillo vaginal de progesterona N=5 Gel vaginal de progesterona N=4
Raza: Afroamericana Caucasica
2(20,0%) 8(80,0%) 3(27,3%) 8(72,7%) 1(20,0%) 4(80,0%) 0(0,0%) 4(100%)
Edad (anos): Media (DE) Mm./Max.
41,0(5,42) 30,0/47,0 39,1(6,12) 30,0/49,0 43,0(3,39) 38,0/47,0 39,8(7,23) 33,0/50,0
indice de masa corporal (kg/m2): Media (DE) Mm./Max.
27,7(4,84) 21,7/36,9 27,5(6,73) 19,6/40,5 25,4(2,0) 23,2/27,5 25,2(3,63) 20,2/28,4
Todas las pacientes cumplieron todos los criterios de inclusion y ninguno de los de exclusion tal como se especifica en el protocolo. La continuacion de la participacion en el estudio dependio de que la paciente cumpliera los requisitos del protocolo en la visita de aleatorizacion. La duracion del estudio fue de 31 dfas mas dos semanas de seguimiento tras el tratamiento. En los primeros 14 dfas, se administro pretratamiento con estradiol en un intento por generar una fase proliferativa del endometrio.
Las pacientes incluidas en el ciclo simulado recibieron anticonceptivos orales (“OCP”) durante 2 semanas y un agonista de GnRH (Lupron®, TAP Pharmaceuticals, Chicago, IL) para suprimir la funcion ovarica. Se inicio el tratamiento con agonista de GnRH el dfa 8 de los OCP en el ciclo precedente al ciclo simulado y/o de transferencia y se continuo hasta que se inicio el tratamiento con parches de estradiol. Se determino el regimen de estradiol segun el protocolo de ciclo simulado del centro y/o el juico del investigador clmico. Generalmente, se administro el pretratamiento con estradiol de manera gradual (0,2 mg los dfas 1-7, 0,3 mg los dfas 8-11 y 0,4 mg dfas los 12-14 cada dos dfas, parches Vivelle) para generar una fase proliferativa del endometrio.
Se aleatorizaron las pacientes con un grosor endometrial >6 mm de manera 1:1 para o bien recibir un anillo intravaginal de progesterona (10-30 mg/dfa, Duramed Research. Inc., Bala Cynwyd, PA) o bien un gel vaginal de progesterona (Crinone®, 180 mg/dfa, Columbia Laboratories. Inc., Livingston, NJ) y se les enseno a administrarse el producto. Se administro un anillo intravaginal de progesterona de 10-30 mgMa (velocidad de liberacion in vitro) o gel vaginal de progesterona (180 mg/dfa), junto con estradiol (segun el protocolo del centro, por ejemplo, 0,2 mg/dfa), a lo largo de los siguientes 18 dfas para transformar el endometrio en la fase secretora. Se reemplazo el anillo intravaginal de progesterona una vez en el dfa 8, mientras que se administro el gel vaginal dos veces al dfa durante los 18 dfas completos de dosificacion con progesterona. Se recogieron muestras de progesterona y estradiol en suero en el dfa del ciclo 0, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 25, 28 y 31. Se realizo una biopsia endometrial en el dfa del ciclo 25 o 26 y se realizo fechado endometrial segun Noyes et al., Fertil. Steril., 1:3-25 (1950). Se determino el cumplimiento del anillo intravaginal en cada visita de estudio. Se realizo colposcopia vaginal en la seleccion y en el dfa del ciclo 31 para determinar si habfa posible irritacion del cuello uterino o de la vagina.
Los objetivos del estudio fueron determinar en mujeres con agonadismo clmico o inducido medicamente (a las que se les administro el anillo intravaginal) (a) la proporcion de pacientes con transformacion endometrial adecuada (en la biopsia endometrial) tal como se determina mediante fechado histologico endometrial, (b) los niveles de progesterona y estradiol en el suero obtenido de las pacientes, y (c) la seguridad y tolerabilidad de progesterona administrada mediante un anillo intravaginal en comparacion con un gel vaginal de progesterona. El estudio se realizo en veinte pacientes con un endometrio preparado con estrogenos.
Las pacientes fueron mujeres con edades de 18-50 anos con agonadismo clmico o inducido medicamente que eran elegibles para la donacion de ovocitos. Las pacientes con una historia de mas de dos ciclos de donacion de ovulos fallidos, cirugfa uterina significativa previa, histerectoirffa o patologfa uterina clmicamente significativa se excluyeron del estudio.
Se administro el anillo intravaginal del ejemplo 1 al paciente, y la duracion del regimen de dosificacion duro 18 dfas, en el que el anillo intravaginal se reemplazo una vez en el periodo de 18 dfas, en el dfa 8. En pacientes a los que se les administro el gel vaginal de progesterona, la aplicacion vaginal de 180 mg/dfa durante 18 dfas se dosifico a 90 mg dos veces al dfa.
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La medida de eficacia primaria fue la presencia o ausencia de transformacion endometrial secretora adecuada tal como se determina mediante biopsia en el dfa del ciclo o bien 25 o bien 26. Se calculo la proporcion de pacientes que teman una biopsia en fase y transformacion endometrial secretora adecuada determinada por el fechado histologico del endometrio, tal como se define por los resultados de pruebas histologicas. El anillo intravaginal del ejemplo 1 transformo adecuadamente el endometrio en la fase secretora en 8 de 10 pacientes mientras que el gel vaginal de 180 mg/dfa lo hizo en 10 de 10 pacientes.
Sin embargo, factores externos adicionales pueden haber contribuido al fracaso en las dos pacientes que no presentaron transformacion endometrial. Una paciente tema un endometrio no fechable; predominantemente inactivo con metaplasia tubarica, pero que mostraba pequenos focos de agotamiento secretor, lo que sugiere una respuesta organica final desigual al medio hormonal (es decir, maduracion irregular). Se encontro un mioma uterino en la cirugfa tras el estudio, lo que podna haber afectado al riego sangumeo al endometrio. Tras la cirugfa, la paciente se sometio a un ciclo simulado con progesterona micronizada de 200 mg tres veces al dfa y se sometio a una biopsia que mostro una transformacion adecuada. La misma paciente se sometio a una IVF con ovulo de donante usando progesterona micronizada que dio como resultado una phCG negativa. La paciente esta considerando un intento mas de FVF con un ovulo de donante. El segundo paciente era una mujer de 37 anos de edad con disgenesia gonadal (ovarios rudimentarios y fallo ovarico) y sin menstruaciones desde el nacimiento que presentaba un endometrio secretor inactivo y agotado mixto; caractensticas que favorecieron una fase secretora tardfa, pero no fue posible un fechado preciso. Este paciente se selecciono dos veces para el estudio, y despues del primer pretratamiento con estradiol tema un revestimiento endometrial <6 mm. Se permitio que la paciente se volviera seleccionar para el estudio; y despues de la segunda seleccion y el pretratamiento con estradiol, la paciente tema un revestimiento endometrial >6 mm. Tras el estudio, la paciente se sometio a un ciclo simulado con progesterona IM, y se sometio a una biopsia que mostro una transformacion adecuada. Este mismo paciente se sometio a una IVF con ovulo de donante usando progesterona EVI (50 mg) que dio como resultado una phCG positiva y un embarazo en curso con parto.
Los niveles de estradiol en suero en el grupo de tratamiento con anillo intravaginal fueron comparables con los del grupo con Crinone®, mientras que los niveles de progesterona en suero en el grupo de tratamiento con anillo intravaginal fueron, en promedio, menores que los de Crinone® (6,02 ng/ml frente a 14,18 ng/ml). Los niveles de estradiol en suero de los grupos de tratamiento en diversos puntos de tiempo se muestran a continuacion en la tabla 3 y de manera esquematica en la figura 3. Los niveles de progesterona en suero de los grupos de tratamiento en diversos puntos de tiempo se muestran a continuacion en la tabla 4 y de manera esquematica en la figura 4.
Tabla 3: Niveles de estradiol en suero y cambios durante el estudio
— Anillo vaginal de progesterona — N Media (est.) Mediana (Min, Max)
- Gel vaginal de progesterona al 8%- N Media (est.) Mediana (Min, Max)
- Total -
N Media (est.) Mediana (Min, Max)
Euradiol (ng/ml)
Inicio
to 19.8 (16.29) 10.0 (10.0,61.0) 10 32.4 (44.61) 10.0 (100, 152 0) 20 26.1 (33.32) 10.0 (10.0,152 0)
Dia del ciclo 14
to 280.4(91.09) 264.0 (172.0,410.0) 10 345.1 (100.85) 339.0 (232.0,498.0) 20 312.8 (99.50) 3040 (1710.4980)
Cambio desde el inicio hasta el dia 14
I0 260 6 (86.82) 242.5 (162 0.394.0) 10 3127(121.15) 318.5 (110.0, 488 0) 20 286 7(106.01) 277.5 (110.0,488 0)
Dia del ciclo IS
10 229.0 (145.69) 205.0 (108 0,6160) 10 2830(11148) 2745 (141.0,453.0) 20 256.0(129.26) 208 5 (108.0,616.0)
Cambio desde el
to 2092(148.51) 1800 (98 0,606 0) 10 2506(M8 12) 201.5 (112.0,4430) 20 229 9(132.31) 181.5 (98.0,606 0)
Inicio hasta el dia 15 Dia del ciclo 16
to 188 2(95 35) 1605 (616,346.0) 10 229.9(102 28) 207.5 (65 9, 408.0) 20 2090(97 68) 1920 (61.6.408 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 16
10 168 4(87 00) 1505 (50 0, 293.0) 10 197.5(112.30) 1880 (25.0, 398.0) 20 182 9 (98 91) 169.0 (25.0.398 0)
Dia del ciclo 18
10 198 2(74.44) 1995 (84 1,322 0) 10 232 9(145 87) 1865 (102 0,501.0) 20 21S 6(114.11) 1980 (84 1,501.0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 18
10 178 4(71 55) 172.0 (61.1,2960) 10 200.5(159.59) 1765 (•50.0.49! 0) 20 189.5(120 90) 172.0 (-50.0,491.0)
Dia del ciclo 21
10 216 5(139 59) 1675 (64.8,496 0) 10 186 6(82.09) 1725 (66 0,351 0) 20 201.5(112 50) 1675 (64 8.496 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 21
10 196.7(142 31) 1430 (41 8,486.0) 10 154 2(96.53) 1525 (13 0,341 0) 20 175 4(120.34) 152 5 (13.0,486.0)
Dia del ciclo 22
to 221.0(12625) 184 0 (76 5.504 0) 10 259.1 (86.13) 2260 (187.0,436.0) 20 240.0(106 99) 20 IS (76 3,504 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 22
10 201.2(11909) 174.0 (535.478.0) 10 226.7(95.57) 201 0 (74 0, 380 0) 20 213.9(105.90) 1830 (53 5,478.0)
Dia del ciclo 23
10 236.8(146 75) 157.5 (92.0,514 0) to 212.7(79.13) 191 5 (135.0,382 0) 20 224 8(11541) 1715 (92 0,514 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 23
10 217.0(144 87) 141.0 (64 0, 504.0) 10 180.3 (75.48) 156 5 (106 0, 3710) 20 198 7(113 99) 151.5 (64 0, 504.0)
Dia del ciclo 25
10 190.5(81.33) 169.0 (1000, 355 0) 10 193.1 (145 48) 1425 (63 8.539 0) 20 191.8(114.72) 1545 (63.8,539 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 25
0 170.7(77 35) 1565 (90 0,329 0) to 160 7(123 48) 123 0 (53.8, 483 0) 20 165.7(10041) 135 0 (53 8,483.0)
Dia del ciclo 28
to 223 7(104.99) 1840 (102 0,4180) 10 282.1 (158 28) 3090 (88 9,6100) 20 252.9(134 II) 2120 (8S 9,610 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 28
to 203 9(98 75) 174 0 (79.0,392 0) 10 249 7(153.35) 247.0 (78 9,600.0) 20 226.8(127 72) 1915 (78 9,600 0)
Dia del ciclo 31
10 124 2(73 10) 123 0 (34 0.296 0) 10 115.3(63 02) 960 (47.0, 234 0) 20 119.7(66 SS) MIS (34 0, 296 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 31
- Anillo vaginal de progesterona — - Gel vaginal de progesterona al 8% —-------------------Total--------------------
N Media (est.) Mediana (Min, Max) ft Media (est.) Mediana (Min, Max) N Media (est.) Mediana (Min, Max)
I0 104 4 (60.67) 96 0 (24 0,270.0) 10 82.9(54.81) 71.5 (17.0,178.0) 20 93.6(62.00) 79.5 (17.0,270.0)
Tabla 4: Niveles de progesterona en suero y cambios durante el estudio
— Anillo vaginal de progesterona------Gel vaginal de progesterona al 8%-------------------------Total---------------
______________N Media (est.) Mediana (Min, Max) N Media (est.) Mediana (Min, Max) N Media (est) Mediana (Min, M6x)
Progesterona (ng/ml)
Inicio
10 0.9 (0.71) 0.6 (0.2.2 5) 10 0.9 (0.32) 09 <0.6,1.6) 20 0.9(0.53) 0.8 (02,2.5)
Dia del ciclo 14
.3 0.7 (0.33) 0.7 (0.1, 1.4) 10 0.8 (0.24) 08 (0.5, 1.2) 20 0.7 (0.28) 0.7 (0-1, 1.4)
Cambio desde el inicio hasta el dia 14
10 -02 (0.54) -0.1 (-15.0.5) 10 -0.1 (021) -02 (-0.6,02) 20 •0.2 (0.40) -0.1 (-1.5.0.5)
Dia del ciclo 15
10 5.2 (2.00) 4.7 (33,9.0) 10 11.9(648) 11 6 <3.6,26.0) 20 8.5 (5.79) 6.6 (33.26.0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 15
10 4,3(1.77) 3.4 (2.7.7.3) 10 10.9(6.46) 10.5 (2.6.252) 20 7.6 (5.75) 5.8 (2.6.25.2)
Dia del ciclo 16
10 5.6(1.85) 5.6 (3 5.9.2) 10 133 (3.95) 14.0 (5.8, 19.7) 20 9.4 (4.96) 8.5 (3.5. 19.7)
Cambio desde el inicio hasta el dia 16
:o 4.7(1.73) 4 5 (3.0,8 5) 10 12.4(3.89) 12.6 (5.2,18,9) 20 8.5 (4.92) 7.3 (3.0,18,9)
Dia del ciclo 18
10 6.7(156) 7.1 (4.0.9.5) 10 13.0(4.76) 12.8 <6.9,23.4) 20 9.8 (4.80) 8.7 (4.0,23 4)
Cambio desde el inicio hasta el dia 18
10 5.8(1.90) 5.7 (3.4. 8.9) 10 12.0 (4 79) 11.9 (63, 22.6) 20 8.9 (4.80) 7.7 (3.4,22 6)
Dia del ciclo 21
10 6.6(1.70) 59 (4 6,9.4) 10 13.2(4 81) 122 <7.4, 22.4) 20 9.9 (4.89) 8.7 (4.6. 22.4)
Cambio desde el inicio hasta el dia 21
10 5.7(1.80) 52 (3.2,8.8) 10 122(4 77) 113 (6.8,21.6) 20 9.0(4.89) 7.7 (3.2.21.6)
Dia del ciclo 22
10 6.5 (2.00) 6.2 (3.9,9.7) 10 14.8(6.02) 15.8 (6.6,26.3) 20 10.6(6.11) 8.7 (3.9,26.3)
Cambio desde el inicio hasta el dia 22
10 5.5(2.01) 5.0 (3.4,85) 10 13.9(6.00) 14.5 (6.0,25.5) 20 9.7(6.10) 7.9 (3.4,25.5)
Dia del ciclo 23
10 6.5(1.80) 6.5 (3 5,9.3) 10 16 9(1031) 14.5 (72,38.5) 20 11.7 (8.98) 7.9 (3.5,38.5)
Cambio desde el inicio hasta el dia 23
10 5.6(1.92) 5.3 (3.0,8.7) 10 16.0(10.33) 13.5 (5.9,37.7) 20 10.8(9.00) 73 (3.0,37.7)
Dia del ciclo 25
10 5.7(1.54) 5.8 (3.7,78) 10 14.7(6.37) 16.2 <5.4,26.8) 20 10.2(6.46) 7.1 (3.7,26.8)
— Anillo vaginal de progesterona — N Media (est.) Mediana (Min, Max) - Gel vaginal de progesterona al 8%- N Media (est.) Mediana (Min, M3x) N ------------Total--------------- Media (est.) Mediana (Min, M6x)
Cambio desde el Inicio hasta el dia 25
10 4.8(1.48) 4.7 (3.1. 7.4) 10 13.8 (6.42) 152 (4.8. 26.0) 20 9.3 (6.47) 6.1 (3.1,26.0)
Dia del ciclo 28
10 5.7(1.38) 6.0 (3.8, 8.0) 10 15.1 (7.19) 15.7 (62, 29.0) 20 10.4(6.96) 69 (3.8,29 0)
Cambio desde el inicio hasta el dia 28
10 4.8(1.46) 4.7 (3.2, 7.8) 10 142(797) 15.0 (5.5. 27.7) 20 9.5(6.91) 5.9 <3.2, 27.7)
Dia del ciclo 31
10 5.7(1.52) 5.5 (32,8.1) 10 14.7(6.54) 14.4 (3.7, 273) 20 10.2(6.51) 7.7 <3.2.273)
Cambio desde el
10 4.8(1.52) 4.7 (26.7 7) 10 13.7(6.57) 13.8 (3.1,26.5) 20 9.3 (6.52) 6.6 (26,26 5)
inicio hasta el dia 31
5
Ademas, en este estudio, se observo que el anillo intravaginal era tan seguro como el gel vaginal, excepto por la observacion de que la mayorfa de las pacientes en el grupo de tratamiento con anillo intravaginal tuvo un leve sangrado/manchado vaginal hacia el final del tratamiento. Se muestra un resumen del sangrado/manchado intercurrente para los grupos de tratamiento y en pacientes individuales en las tablas 5 y 6, respectivamente.
10
Tabla 5: Sangrado/manchado vaginal durante el estudio para los grupos de tratamiento
Visita
Anillo vaginal de progesterona (N =10) Gel vaginal de progesterona al 8% (N =11) Total (N =21
Pacientes totales con
9 (90,00) 5 (45,45) 14 (66,67)
sangrado/manchado Dia del ciclo 25
5 (50,00) 4 (36,36) 9 (42,86)
Dia del ciclo 26
4 (40,00) 3 (27,27) 7 (33,33)
Dia del ciclo 27
4 (40,00) 1 (9,09) 5 (23,81)
Dia del ciclo 28
6 (60,00) 0 (0,00) 6 (28,57)
Dia del ciclo 29
8 (80,00) 0 (0,00) 8 (38,10)
Dia del ciclo 30
9 (90,00) 0 (0,00) 9 (42,86)
Dia del ciclo 31
7 (70,00) 0 (0,00) 7 (33,33)
Tabla 6: Resumen de sangrado/manchado vaginal intercurrente en pacientes individuales
n.° de paciente
Farmaco de estudio ^Sangrado vaginal antes de la biopsia? Resultados de la biopsia endometrial ^Sangrado vaginal despues de la biopsia pero antes de la visita 9 (dfa del ciclo 28)? ^Sangrado vaginal en/despues de la vista 9 (dfa del ciclo 28)? AA notificados
Fase
Dfa del ciclo mediante fechado histologico
0103
VR Secretora 23 Metrorragia, onicomicosis
0105
VR Inactiva N/A Metrorragia, mialgia
0107
VR Secretora 23 manchado ligero manchado ligero Metrorragia, molestia en las extremidades
0109
VR Secretora 24 manchado ligero manchado ligero Metrorragia, dismenorrea
0113
VR Secretora 23 Metrorragia
0114
VR Secretora 25 manchado ligero Metrorragia, nasofaringitis
0123
VR Dfa del ciclo 21, escasa cantidad de mucosa de coloracion rosada en VR Patron mixto N/A Flujo vaginal, infeccion de las vfas respiratorias altas (IVRA), irritacion cutanea
0124
VR Secretora 25** manchado ligero Metrorragia
0127
VR Secretora 23 manchado rojo/marron Metrorragia, nauseas
0129
VR Secretora 25 manchado Metrorragia, IVRA, dolor de ofdos, malestar en las mamas, complicacion tras el procedimiento
0102
Gel Secretora 25 de moderado a abundante N/A
0106
Gel Secretora 23 manchado ligero Dolor pelvico, cefaleas sinusales, dolor faringolarfngeo
0108
Gel Secretora 23 Nauseas
0111
Gel Antes de la vista 1, de moderado a abundante Secretora 24 manchado ligero Cefaleas, IVRA
0115
Gel Secretora 25 IVRA, erosion cervical uterina, erosion vaginal
0122
Gel Antes de la visita 0 durante el tratamiento previo con Secretora 24 manchado ligero Metrorragia, cefalea, hemorragia de privacion, dismenorrea
5
10
15
20
25
30
35
40
estradiol (moderada)
0125
Gel Secretora 25 Malestar vulvovaginal, dolor abdominal, complicacion tras el procedimiento
0126
Gel Secretora 25 una sangre seca espec. Malestar en las mamas, polipo cervical, dolor abdominal
0128
Gel Secretora 24 manchado ligero Dolor abdominal, complicacion tras el procedimiento
0130
Gel Secretora 24 Dolor de la region abdominal inferior
*El centro notifico casos de sangrado vaginal despues de la biopsia por medio de correo electronico o telefono; el sangrado vaginal despues de la biopsia no se considero un AA, puesto que es un resultado esperado del procedimiento; por tanto, la informacion anterior no se registro en los CRF, ni se introdujo en la base de datos
**decidualizacion irregular del estroma que da un intervalo de apariciones de desde POD 8 hasta POD 11
Se invito a las pacientes con transformacion endometrial secretora adecuada en el ciclo simulado, que habfan aceptado un donante de ovocitos y se sincronizaron con este donante, a participar en un ciclo de transferencia embrionaria de seguimiento. Las pacientes se mantuvieron en el mismo tratamiento con progesterona para el que se habfan aleatorizado en el ciclo simulado. Para Las pacientes en el grupo con anillo intravaginal, se coloco un nuevo anillo intravaginal en el momento de la transferencia, y se programo que se reemplazara el anillo intravaginal semanalmente hasta que se realizo la prueba de embarazo 2 semanas despues de la transferencia embrionaria. Las pacientes en el grupo de gel vaginal continuaron autoadministrandose el gel vaginal dos veces al dfa hasta 2 semanas despues de la transferencia embrionaria. Si se detecto un embarazo, se continuo el reemplazo con estradiol durante un total de 8 semanas y la progesterona durante un total de 10 semanas despues de la transferencia embrionaria. Se realizo una ecograffa pelvica a las 8 semanas y 12 semanas para confirmar un embarazo clfnico. El seguimiento de cualquier embarazo continuo hasta el parto.
Se valoraron los embarazos bioqufmicos, embarazos clfnicos (8 y 12 semanas de embarazo) y tasas de nacimientos vivos. Se definio un embarazo bioqufmico como un aumento transitorio en los niveles de phCG, seguido por una disminucion. Se definio un embarazo clfnico mediante la visualizacion de un saco gestacional con movimiento cardiaco fetal en la ecograffa. La medida de eficacia primaria en el ciclo de transferencia embrionaria fue la tasa de embarazos clfnicos a las 8 semanas de embarazo, donde la edad gestacional (duracion del embarazo) en semanas se definio como que comenzaba 2 semanas antes de la transferencia embrionaria, lo que se correlacionarfa en una mujer que ovula y tiene sus ciclos de manera normal con el primer dfa de su ultima menstruacion. Las medidas de resultado secundarias en el ciclo de transferencia embrionaria incluyeron tasas de embarazos clfnicos a las 12 semanas de embarazo y tasas de nacimientos vivos.
Un total de 11 pacientes dieron su consentimiento, sometiendose 9 pacientes a una transferencia embrionaria. Hubo un total de 5 transferencias en el grupo de tratamiento con anillo intravaginal y 4 en el grupo de tratamiento con gel vaginal. De estas transferencias, 4 de 5 (el 80%) pacientes con anillo intravaginal y 1 de 4 (el 25%) pacientes con gel vaginal se quedaron embarazadas (confirmado 2 semanas despues de la transferencia embrionaria) dando como resultado 4 partos a termino completo y un par de gemelos que nacieron a las 34 semanas. Los resultados completos de los embarazos y recien nacidos vivos se explican resumidamente en la tabla 7. Los datos de pacientes individuales se muestran en la tabla 8. No hubo embarazos bioqufmicos ni abortos espontaneos en las pacientes embarazadas. Una de las pacientes embarazadas con anillo intravaginal abandono el estudio y se cambio a progesterona intramuscular debido al patron de sangrado a las 9 semanas de embarazo (7 semanas despues de la transferencia embrionaria).
Tabla 7: Embarazo bioqufmico, embarazo clfnico y tasas de nacimientos vivos
Anillo vaginal de progesterona Gel vaginal de progesterona Todas las pacientes
Numero de transferencias nuevas
5 4 9
Numero de embriones transferidos
2 2 2
Embarazo bioqufmico [N (%)]
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Abortos espontaneos [N (%)1
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Embarazo clfnico de 8 semanas [N (%)1
4 (80) 1 (25) 5 (56)
Embarazo clfnico de 12 semanas [N (%)1
3* (60) 1 (25) 4* (44)
Nacimientos vivos [N (%)1
3* (60) ______1(25______ 4* (44)
*Una paciente que se habfa quedado embarazada con el VR de progesterona abandono el estudio en la semana 9 de embarazo debido a sangrado vaginal. Esta paciente se cambio a progesterona JtM y mantuvo el embarazo hasta un nacimiento vivo.
Tabla 8: Datos de pacientes individuales 5
N.° de paciente
Farmaco de estudio ^Embarazo? ^Calambres durante el estudio? ^Manchado vaginal durante el estudio? ^Sangrado vaginal durante el estudio? AA notificados
0103
VR Sf [se cambio a progesterona IM debido a sangrado vaginal; abandono el estudio; nacimiento vivol ET + 24 dfas ET + 43 dfas ET + 44 dfas ET + 24 dfas ET + 25 dfas ET + 26 dfas ET + 46 dfas Nauseas intermitentes; vomitos intermitentes; calambres pelvicos; manchado vaginal; sangrado vaginal; calambres abdominales del cuadrante inferior
0107
VR No Mareo; dolor de garganta
0109
VR Sf (gemelos) [Completo el estudio1 ET + 9 dfas ET + 20 dfas ET + 21 dfas ET + 23 - 28 dfas ET + 30 - 41 dfas ET + 43 - 49 dfas ET + 28 dfas ET + 29 dfas Candidiasis vulvovaginal; manchado vaginal (notifica manchado progresivamente aumentado hacia el momento de cambio del anillo vaginal; cese del manchado cuando se inserta un nuevo anillo); diabetes gestacional; hipertension leve; indigestion intermitente
0113
VR Sf (gemelos) [Completo el estudio; sin manchado/ sangrado notificadosl Nauseas intermitentes; indigestion intermitente; diarrea intermitente
0114
VR Sf ET + 34 dfas ET + 34 dfas ET + 38 dfas ET + 40-47 dfas Manchado vaginal; cefalea intermitente; insomnio; calambres pelvicos intermitentes; infeccion de las vfas respiratorias altas
0102
Gel No Infeccion de las vfas respiratorias altas
0106
Gel No - abandono antes de la Dolor de garganta
transferencia embrionaria
0115
Gel No ET + 2-9 dias Indigestion; herpes bucal; calambres pelvicos; presion pelvica; alergias estacionales; cefalea
0122
Gel No ET + 5-11 dias Cefalea intermitente; calambres de la region abdominal inferior intermitentes; infeccion de las vfas respiratorias altas
0125
Gel Si [Completo el estudio] ET + 41 dias Nauseas intermitentes; glandulas de la axila del brazo izquierdo inflamadas; dolorimiento de la axila izquierda; glandulas de la axila izquierda inflamadas; calambres de la region abdominal inferior; infeccion de las vfas respiratorias altas; manchado vaginal
Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, con unas pocas excepciones. Se notificaron mas hallazgos vaginales/cervicales adversos y dolor abdominal en el grupo con gel vaginal, y se notifico mas sangrado/manchado vaginal en el grupo de tratamiento con anillo vaginal. Se 5 presenta un resumen de los acontecimientos adversos en la tabla 9.
Tabla 9: Acontecimientos adversos que se produce en > 1 paciente
Ciclo simulado
Anillo vaginal N = 10 Gel vaginal N = 11
Cualquier acontecimiento adverso
10 9
Metrorragia
9 0
Dismenorrea
1 1
Eritema de cuello uterino
1 1
Complicacion tras el procedimiento
1 2
Dolor abdominal
0 3
Ciclo de transferencia embrionaria
Anillo vaginal N = 5 Gel vaginal N = 4
Cualquier acontecimiento adverso
5 3
Dispepsia
2 1
Nauseas
2 1
Dolor de la region abdominal inferior
1 2
Metrorragia
3 1
Dolor pelvico
2 1
Infeccion de las vfas respiratorias altas
1 2
Cefalea
1 2
10
Hubo cuatro pacientes con hallazgos vaginales y/o cervicales adversos en el ciclo simulado; 3 en el grupo con gel vaginal y 1 en el grupo con anillo intravaginal. Los acontecimientos adversos vaginales/cervicales notificados para las pacientes con gel vaginal incluyeron ulcera facial, eritema, irritacion vaginal externa, hallazgos extremadamente blancos, petequias, erosion cervical uterina y erosion vaginal con descamacion superficial. Se notifico que la unica 15 paciente con VR con hallazgos vaginales/cervicales tenia eritema.
Durante el ciclo simulado, se esperaba sangrado/manchado vaginal en ambos grupos de tratamiento en el dia de, y hasta 2 dias despues de la biopsia endometrial (dias del ciclo 25-27). Ningun paciente en el grupo con gel vaginal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
notifico ningun sangrado/manchado vaginal de los dfas del ciclo 28-31, mientras que 9 de cada 10 pacientes lo hicieron en el grupo con anillo intravaginal (predominantemente manchado). Ninguna de las pacientes en el grupo con anillo intravaginal abandono debido a sangrado/manchado durante el ciclo simulado. El sangrado/manchado en el grupo con anillo intravaginal se produjo principalmente cuando se uso un anillo intravaginal durante mas de 7 dfas. El anillo intravaginal se diseno como anillo de 7 dfas, y el segundo anillo intravaginal se dejo en su lugar durante 10 dfas en este estudio para evaluar el impacto de prolongar el uso del anillo mas alla de los 7 dfas en caso de que el anillo se deje involuntariamente en su lugar durante periodos de tiempo mas prolongados. El manchado vaginal para el grupo con anillo intravaginal se produjo o bien en el dfa o bien el dfa despues en el que se cambiarfa normalmente el anillo intravaginal (en o despues del dfa del ciclo 28).
Dentro del grupo de tratamiento con anillo intravaginal, no hubo notificaciones de irritacion, molestias o problemas con el acto sexual debido al anillo intravaginal. Ademas, no hubo abandonos debido a que el anillo se cayera. No hubo acontecimientos adversos graves, abandonos debido a un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento o notificaciones de hemorragia vaginal durante el estudio.
En el ciclo de transferencia embrionaria, ninguna de las pacientes tuvo sangrado o manchado vaginal antes de la prueba de embarazo. De las 5 pacientes que lograron un embarazo, 4 estaban usando el anillo intravaginal y 1 usaba el gel vaginal. Tres de 4 tuvieron algo de sangrado o manchado vaginal durante el embarazo en el grupo de tratamiento con anillo intravaginal, empezando en los dfas 24-34 de transferencia embrionaria o a las 6-7 semanas de gestacion. El manchado/sangrado empezo en el punto en el embarazo en el que los niveles de progesterona en suero estaban aumentando debido a la produccion por los trofoblastos. Una de las 4 pacientes de tratamiento con anillo intravaginal embarazadas se cambio a progesterona intramuscular debido a un patron de sangrado irregular a las 7 semanas (despues de la transferencia embrionaria). Dos mujeres restantes tuvieron un manchado leve a las 67 semanas que no requirio ningun tratamiento. Las pacientes con gel vaginal no tuvieron sangrado o manchado vaginal antes o despues de las pruebas de embarazo durante el periodo de tratamiento. Cabe destacar que el embarazo de gemelos se produjo en el grupo con anillo intravaginal y que esta paciente no experimento manchado durante el embarazo.
Ejemplo 3
El anillo intravaginal del ejemplo 1 puede usarse en un estudio para comparar la eficacia del anillo intravaginal con respecto a un gel vaginal de progesterona para complementacion de la fase lutea para la fecundacion in vitro. Este estudio sera en mujeres que se someten a fecundacion in vitro con ovulos nuevos. Multiples centros aleatorizaran aproximadamente 1300 mujeres elegibles en una proporcion 1:1 a o bien un anillo intravaginal de progesterona o bien un gel vaginal de progesterona una vez al dfa. Se registrara la historia obstetrica pasada detallada, incluyendo numero de embarazos, numero de partos, abortos previos y embarazos ectopicos.
Los protocolos de supresion/estimulacion ovarica seran un protocolo de regulacion por disminucion con Lupron® (acetato de leuprolida) con una combinacion de FSH (hormona foliculoestimulante) y un producto que contiene LH para la estimulacion (hormona luteinizante). La supresion tendra lugar durante el ciclo antes del ciclo de transferencia embrionaria. Despues de la supresion, la estimulacion comenzara una vez se logre la regulacion por disminucion. La duracion de la estimulacion dependera de cada paciente, los protocolos convencionales del centro y/o el juicio del investigador. Durante la estimulacion, la paciente se monitorizara para determinar cuando desencadenar la ovulacion para la paciente con hCG (gonadotropina corionica humana). La recuperacion de ovulos se producira aproximadamente 35-37 horas despues de la administracion de hCG y la transferencia embrionaria se producira 3 o 5 dfas despues de la recuperacion de ovulos. Se llevara a cabo una prueba de embarazo en suero 2 semanas despues de la recuperacion de ovulos. Las pacientes con una phCG <5 mUI abandonaran el estudio. Las pacientes con una phCG >5 mUI continuaran la dosificacion con progesterona hasta las 12 semanas de embarazo, con una evaluacion de las tasas de embarazos clfnicos a las 8 y 12 semanas de embarazo. Todos los embarazos se seguiran hasta la finalizacion para determinar las tasas de nacimientos vivos. La duracion del estudio global sera de aproximadamente 10 meses para pacientes que se quedan embarazadas y dan a luz.
En cada caso, se les administrara a las pacientes o bien un anillo intravaginal de progesterona del ejemplo 1 o bien el gel vaginal de progesterona. En cada caso, el tratamiento con progesterona comenzara el dfa despues de la recuperacion de ovulos y continuara hasta la semana 12 de embarazo (10 semanas tras la recuperacion de ovulos).
A una mitad de las participates registradas se les administrara el anillo intravaginal del ejemplo 1, que se cambiara en un programa semanal, mediante lo cual el anillo intravaginal administrara entre 10 mg de progesterona a 30 mg de progesterona (liberacion in vivo) a la paciente cada dfa durante siete dfas. De manera similar, para las pacientes a las que se les administra gel vaginal de progesterona, el tratamiento comenzara el dfa despues de la recuperacion de ovulos y continuara hasta la semana 12 de embarazo (10 semanas tras la recuperacion de ovulos).
Los objetivos coprimarios en este estudio son la tasa de embarazos clfnicos (es decir, visualizacion de un saco gestacional con movimiento cardiaco fetal presente en la ecograffa) a las 8 semanas de embarazo (6 semanas despues de la recuperacion de ovulos) y a las 12 semanas de embarazo (10 semanas despues de la recuperacion de ovulos) usando el anillo intravaginal del ejemplo 1 o el gel vaginal de progesterona para proporcionar una
complementacion con progesterona. En este estudio, el embarazo se define como que empieza 2 semanas antes de la recuperacion de ovulos. Los objetivos secundarios incluyen un estudio de la tasa de nacimientos vivos, tasa de cancelacion de ciclos, tasa de abortos espontaneos, tasa de embarazos bioqufmicos, tasa de embarazos ectopicos y la seguridad y tolerabilidad del anillo intravaginal del ejemplo 1.
5
CONCLUSION
Todas las diversas realizaciones u opciones descritas en el presente documento pueden combinarse en todas y cualquier variacion. Aunque la invencion se ha demostrado y descrito particularmente en referencia a algunas 10 realizaciones de la misma, los expertos en la tecnica entenderan que se han presentado unicamente a modo de ejemplo, y no como limitacion, y que pueden realizarse diversos cambios en la forma y los detalles en la misma sin apartarse del espfritu y alcance de la invencion. Por tanto, la amplitud y el alcance de la presente invencion no deben limitarse por ninguna de las realizaciones a modo de ejemplo descritas anteriormente, sino que deben definirse unicamente segun las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (13)

10
2.
15
3.
20
4.
25 5.
6.
30
Anillo intravaginal monolftico para su uso en el tratamiento de insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo intravaginal:
(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de progesterona;
(b) un elastomero de polisiloxano; y
(c) un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso,
en el que el elastomero de polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero de polisiloxano, preferiblemente en el que el elastomero de polisiloxano es un elastomero de diorganopolisiloxano, mas preferiblemente elastomero de dimetilpolisiloxano.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 2, en el que el elastomero de dimetilpolisiloxano comprende ademas un agente de reticulacion de dimetilhidrogenopolisiloxano.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso esta presente en una concentracion del 0,1% al 10% en peso total del anillo.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que la progesterona esta presente en una concentracion del 15% al 30% en peso total del anillo.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 14 dfas, o en el que la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 10 dfas, o en el que la progesterona se libera a una velocidad constante durante de 1 dfa a 7 dfas.
7.
35
40 8.
45
50
9.
55
60
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que el elastomero de polisiloxano es un elastomero de dimetilpolisiloxano, y en el que la razon de progesterona con respecto un elastomero es de 1:1 a 1:10, la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, la razon de progesterona con respecto a hidrocarburo o esteres de glicerol de un acido graso es de 1:0,1 a 1:100, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que el anillo intravaginal comprende:
(a) del 15% al 25% en peso de la progesterona;
(b) del 70% al 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano; y
(c) del 1% al 10% en peso del hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso,
en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero, y en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal monolftico durante hasta 18 dfas tras la administracion a la paciente.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, para tratar una insuficiencia lutea en una paciente que lo necesita, comprendiendo el anillo:
(a) del 5% al 40% en peso de progesterona;
(b) del 55% al 90% en peso de elastomero de polisiloxano; y
(c) del 0,1% al 10% en peso de un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso,
en el que la progesterona se dispersa homogeneamente en el elastomero.
Procedimiento para producir un anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, comprendiendo el procedimiento:
5
(a) mezclar progesterona, un hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso, y un polisiloxano para formar una mezcla homogenea; (b) colocar la mezcla homogenea en un molde; y (c) curar el molde a de 60°C a 180°C,
10 11.
en el que el polisiloxano esta presente en una concentracion del 55% al 90% en peso total del anillo. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que el polisiloxano esta bloqueado en los extremos con vinilo.
12. 15 13.
Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que el polisiloxano es dimetilpolisiloxano. Procedimiento segun la reivindicacion 10, que comprende ademas mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogenea antes de colocarla en el molde, en el que preferiblemente el segundo polisiloxano es un agente de reticulacion, preferiblemente dimetilmetilhidrogenopolisiloxano.
20 14.
Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que la colocacion de la mezcla homogenea es mediante inyeccion.
15.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 7, en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 10 mg/dfa a 40 mg/dfa in vivo, o en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal a
25
de 10 mg/dfa a 30 mg/dfa in vivo, o en el que la progesterona se libera del anillo intravaginal a de 15 mg/dfa a 25 mg/dfa in vivo.
16.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 7, en el que el anillo intravaginal se reemplaza despues de 7 dfas tras la administracion a la paciente.
30 17.
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 15, en el que el anillo intravaginal se reemplaza despues de 7 dfas tras la administracion a la paciente.
18. 35
Anillo intravaginal monolftico segun la reivindicacion 1, en el que el hidrocarburo farmaceuticamente aceptable o esteres de glicerol de un acido graso es un aceite mineral.
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