ES2645719T3 - Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas - Google Patents

Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas Download PDF

Info

Publication number
ES2645719T3
ES2645719T3 ES11165824.1T ES11165824T ES2645719T3 ES 2645719 T3 ES2645719 T3 ES 2645719T3 ES 11165824 T ES11165824 T ES 11165824T ES 2645719 T3 ES2645719 T3 ES 2645719T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
topiramate
formulation
cyclodextrin
agents
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11165824.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Likan Liang
Padmanabh Bhatt
Hua Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Supernus Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supernus Pharmaceuticals Inc filed Critical Supernus Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2645719T3 publication Critical patent/ES2645719T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Formulación de topiramato de liberación inmediata mejorada para la administración a un sujeto mamífero, que comprende topiramato y al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos, en la que al menos el 80% de topiramato se disuelve en un periodo de tiempo de no más de 60 minutos, y en la que dicha formulación comprende al menos una población de microesferas que contiene al menos un agente potenciador y no contiene topiramato.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Formulaciones de topiramato de liberacion inmediata mejoradas ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0001] El topiramato es un monosacarido sustituido con sulfamato que se ha aprobado bajo el nombre de TOPAMAX® (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, U.S.A.) para utilizer omo un agente antiepileptico, como una terapia adyuvante para pacientes con ataques epilepticos de inicio parcial o ataques epilepticos tonicos- clonicos primarios generalizados y para la prevencion de la migrana. Vease, en general, Physician's Desk Reference, 60a ed., 2538-2447 (2006); vease tambien la patente de Estados Unidos No. 4,513,006.
[0002] Para el tratamiento de la epilepsia, la dosis recomendada de Topamax® es de 400 mg/dla en una o mas dosis (Physician's Desk Reference, 60a ed., 2538-2447 (2006)). Para el tratamiento de la epilepsia en adultos, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/dla, con la dosis ajustada en incrementos de 25-50 mg a intervalos semanales a la dosis recomendada o eficaz. Topamax® es una formulacion de liberacion inmediata. Los efectos adversos asociados con la administracion de Topamax® incluyen, pero no se limitan a, somnolencia, mareos, ataxia, trastornos del habla y problemas del habla relacionados, enlentecimiento psicomotor, vision anormal, dificultad con la memoria, parestesias, diplopia, calculos renales (piedras en los rinoes), insuficiencia hepatica, pancreatitis, acidosis tubular renal, miopia aguda y glaucoma de angulo cerrado secundario (Physician's Desk Reference, 10a ed., 2538-2447 (2006)).
[0003] El topiramato es un polvo cristalino blanco que es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidroxido de sodio o fosfato de sodio, es soluble en acetona, dimetilsulfoxido y etanol. Sin embargo, la solubilidad del topiramato en agua a temperatura ambiente es de solo 9,8 mg/ml.
[0004] El topiramato se ha investigado para el uso como un agente contra la obesidad, un agente para bajar la presion arterial, y un estabilizador del estado de animo, incluyendo el uso como un antimaniaco, antidepresivo, y para el tratamiento del trastorno de estres post-traumatico, migranas (Rev Neurol . 2006 Ago 16-31; 43 (4): 193-6), dolores de cabeza en racimo y dolor neuropatico. Vease, por ejemplo, las patentes de Estads Unidos Nos. 6.191.117; 6.201.010; 5.753.693; 5.998.380; 6.319.903; 5.935.933; y 5.760.007. Sin embargo, el tiempo que tarda el topiramato en alcanzar los niveles plasmaticos maximos (es decir, alrededor de dos horas) puede ser demasiado lento para su uso efectivo en el tratamiento de algunas afecciones, tales como dolor neuropatico o migrana. Ademas, la solubilidad acuosa relativamente baja del compuesto hace que sea dificil proporcionar una forma de dosificacion, que puede ser necesaria para el tratamiento eficaz de muchas afecciones, y que puede permitir una reduccion de los efectos adversos asociados con los niveles maximos en plasma del farmaco. Por lo tanto, se necesitan nuevas formas altamente solubles y biodisponibles de topiramato con el fin de aumentar la seguridad y la eficacia del compuesto.
DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
[0005] En una realizacion, la presente invencion proporciona ua nueva formulacion de liberacion inmediata mejorada de topiramato para una administracion oral a un sujeto mamifero, en el que al menos el 80% del compuesto activo se disuelve en un periodo de tiempo de no mas de 30 minutos. La formulacion comprende topiramato como principio activo y al menos un agente seleccionado de agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos.
[0006] En una realizacion de la invencion, la formulacion comprende topiramato y al menos un agente complejante.
[0007] En otra realizacion de la invencion, la formulacion comprende topiramato y al menos un agente potenciador seleccionado del grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de la enzima, inhibidores de p-glicoproteina, inhibidores de la proteina de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos.
[0008] En aun otra realizacion, la invencion proporciona una formulacion de liberacion inmediata mejorada que comprende topiramato como principio activo, al menos un agente complejante y al menos un agente potenciador.
[0009] Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion que contiene una formulacion de liberacion inmediata mejorada de topiramato. En una realizacion, dicha forma de dosificacion es una forma de dosificacion oral que puede seleccionarse de un comprimido, una pildora, una capsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una pastilla, una bolsa, un polvo, una microesfera, una solucion, una goma, un medio de aspersion y una forma de dosificacion de disgregacion oral.
[0010] Tambien es un objetivo de la presente invencion proporcionar un procedimiento de tratamiento de una afeccion patologica en un sujeto mamifero mediante la administracion a dicho sujeto de una formulacion de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
liberacion inmediata de topiramato mejorada. En una realizacion, esta afeccion es una afeccion aguda. En una realizacion adicional, dicha afeccion es una migrana.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0011]
La figura 1 muestra los perfiles de disolucion de Topamax®, microesferas IR de topiramato, y microesferas de liberacion inmediata mejorada de topiramato.
La figura 2 muestra los perfiles farmacocineticos promedio (n = 16) para las formulaciones de liberacion inmediata.
La figura 3 muestra los perfiles de disolucion de formulaciones de topiramato mejoradas que contienen ciclodextrina.
La figura 4 muestra los perfiles de disolucion de las formulaciones mejoradas no complejadas de topiramato. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0012] Para los fines de esta solicitud, el termino "topiramato" incluye topiramato o cualquier sal o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, y el termino "ciclodextrinas" incluye derivados de ciclodextrina.
[0013] Una "formulacion de liberacion inmediata" se refiere a una formulacion que libera mas que o igual a aproximadamente el 80% del agente farmaceutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
[0014] Para los fines de esta solicitud, un "agente potenciador" (un potenciador), se define como cualquier principio no farmaceuticamente activo que mejora la eficacia y el potencial terapeutico de una formulacion.
[0015] El termino "formulacion de liberacion inmediata mejorada" (EIR), tal como se usa en el presente documento, describe una formulacion de liberacion inmediata mejorada en terminos de eficacia y potencial terapeutico.
[0016] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, "velocidad de liberacion" de un farmaco se refiere a la cantidad de farmaco liberado a partir de una forma de dosificacion por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de farmaco liberados por hora (mg/h) o un porcentaje de una dosis total de farmaco liberada por hora. Las velocidades de liberacion de farmaco para formas de dosificacion se miden tlpicamente como una velocidad in vitro de liberacion del farmaco, es decir, una cantidad de farmaco liberado a partir de la forma de dosificacion por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. El momento en que un porcentaje especificado del farmaco dentro de una forma de dosificacion ha sido liberado de dicha forma de dosificacion se refiere como el valor "Tx", donde "x" es el porcentaje de farmaco que ha sido liberado.
[0017] Las velocidades de liberacion a las que se hace referencia en el presente documento se deteminan mediante la colocacion de una forma de dosificacion a ensayar en un medio en un bano de disolucion apropiado. Las allcuotas del medio, recogidas a intervalos preestablecidos, se inyectan a continuacion en un sistema cromatografico equipado con un detector apropiado para cuantificar las cantidades de farmaco liberado durante los intervalos de prueba.
[0018] "C" indica la concentracion de farmaco en el plasma sangulneo o suero, de un sujeto, y se expresa generalmente como masa por unidad de volumen, tlpicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentracion puede ser denominada en el presente documento como "concentracion de farmaco en plasma", "concentracion plasmatica del farmaco" o "concentracion en plasma", que pretende incluir una concentracion de farmaco medida en cualquier fluido corporal o tejido apropiado. La concentracion de farmaco en plasma en cualquier momento despues de la administracion del farmaco se refiere como Ctiempo, como en C9 h o C4 h, etc.
[0019] La concentracion maxima de farmaco en plasma durante el periodo de dosificacion se refiere como Cmax, mientras que Cmin se refiere a la concentracion de farmaco en plasma sangulneo minima al final de un intervalo de dosificacion; y Cpro se refiere a una concentracion promedio durante el intervalo de dosificacion.
[0020] Los expertos en la materia entenderan que las concentraciones de farmaco en plasma sanguineo obtenidas en sujetos individuales variaran debido a la variabilidad entre pacientes en los muchos parametros que afectan a la absorcion del farmaco, distribucion, metabolismo y excrecion. Por esta razon, a menos que se indique otra cosa, cuando se menciona una concentracion plasmatica de farmaco, el valor indicado es el valor promedio calculado sobre la base de valores obtenidos a partir de un grupo de sujetos analizados.
[0021] El termino "biodisponibilidad" se refiere al grado en el que, y en ocasiones la velocidad a la que, la especie activa (farmaco o metabolito) entra en la circulation sistemica, obteniendo con ello el acceso al sitio de action.
[0022] Efecto secundario se define en el presente documento como un efecto secundario y normalmente adverso de un farmaco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0023] El termino "microesferas", tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitaciones sobre la naturaleza, el modo de la distribucion del farmaco y el tamano de los mismos, cualquier partlcula, esfera, microesfera, granulo, pelet, materia particulada o cualquier unidad estructural que pueden ser incorporada en una forma de dosificacion oral.
[0024] El termino "capsula", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la carcasa farmaceuticamente inactiva destinada a contener al menos un principio farmaceuticamente activo.
[0025] La presente invention proporciona una formulation de liberation inmediata mejorada de topiramato para administration oral a un sujeto mamlfero, en el que al menos el 80% de un compuesto activo se disuelve en un perlodo de tiempo de no mas de 30 minutos. Preferiblemente, al menos el 50% del compuesto activo se libera en un periodo de tiempo de no mas de 10 minutos, y al menos el 25% se disuelve en un perlodo de tiempo de no mas de 5 minutos despues de la administracion oral. En la realization mas preferida de la presente invencion, al menos el 30% del compuesto activo se libera en un periodo de tiempo de no mas de 5 minutos. La formulacion comprende topiramato como principio activo y al menos un agente seleccionado de agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos.
[0026] En una realizacion de la invencion, la formulacion comprende topiramato y al menos un agente complejante. El agente complejante, sin ninguna limitation en adelante, se puede seleccionar de benzoatos, hidroxibenzoatos, aminas, amidas o poliaminas, tales como polivinilpirrolidonas, clorhidrato de piridoxina, nicotinamida, poliaminas, por ejemplo, aminas de polivinilo y polialilaminas, iminas de polietileno, polivinil piridina, y polilisina, oligosacaridos y polisacaridos, tales como ciclodextrinas y sus derivados, aminopolisacaridos, tales como quitosano, polianiones, tales como NAFION®, eteres oxacorona y tiacorona, polioxalquilenos o polisiloxanos.
[0027] En una realizacion de ejemplo, la invencion comprende un complejo altamente soluble de topiramato con una ciclodextrina que se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, y alfa-ciclodextrina, o su derivado. Las ciclodextrinas se han utilizado para mejorar la solubilidad del farmaco debido a su fuerte tendencia a interactuar y formar complejos de inclusion con los farmacos (US 4.727.064).
[0028] La relation de ciclodextrina a topiramato en la nueva formulacion de liberacion inmediata mejorada es preferiblemente menor que 20:1, y mas preferiblemente menor que 5:1.
[0029] El agente complejante preferido para esta realizacion es la hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD). La HPBCD tiene una estructura molecular circular "cerrada". El oxlgeno glicosldico formar el enlace entre los monomeros de glucosa adyacentes y los atomos de hidrogeno que recubren la cavidad de la ciclodextrina imparte una densidad de electrones y un caracter hidrofobo a la cavidad. Los compuestos organicos interaction con las paredes de la cavidad para formar complejos de inclusion. Los grupos hidroxilo y los grupos hidroxipropilo estan en el exterior de la molecula e interaction con agua para proporcionar una mayor solubilidad acuosa de los complejos formados con HPBCD.
[0030] Los procedimientos de preparation de complejos altamente solubles de agentes farmaceuticamente activos, incluyendo topiramato, con ciclodextrinas se describen en la tecnica y tlpicamente implican mezclar o amasar el farmaco y la ciclodextrina juntos en presencia de agua y/o un disolvente organico, o la adicion de un exceso del agente farmaceutico a la solution de la ciclodextrina (por ejemplo, numeros de patente de EE.UU. 4727064 y 5707975, y la publication de la USPTO No. 20060105045). Por lo tanto, el complejo altamente soluble de topiramato y ciclodextrina se puede preparar mezclando topiramato y la ciclodextrina juntos en presencia de agua y, opcionalmente, un disolvente organico. La concentration de ciclodextrina es preferiblemente alta para facilitar la formation del complejo de topiramato-potenciador. En el caso cuando el agente complejante es hidroxipropil-beta- ciclodextrina, el topiramato y la HPBCD se mezclan de tal manera que durante la etapa de complejacion la concentracion de HPBCD es mayor que 2%, preferiblemente mayor que 20%, y mas preferiblemente mayor que al menos aproximadamente 40%, mientras que la cantidad de topiramato se determina mediante una relacion deseada de HPBCD a topiramato. Para la complejacion parcial de topiramato, la relacion en peso es preferiblemente menor que 20:1, y mas preferiblemente menor que 5:1. La relacion tiene que ser mayor para la complejacion completa de topiramato. El tiempo de mezcla de la solucion del complejo es de aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas, y preferiblemente de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas.
[0031] Un procedimiento alternativo de preparacion comprende una adicion incremental de topiramato y ciclodextrina a una dispersion saturada de topiramato. Se anade la cantidad inicial de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en polvo a la dispersion de topiramato saturada. La adicion de la HPBCD se traduce en la reduction de la viscosidad de la dispersion. Una vez que la dispersion se vuelve significativamente menos viscosa, se anade mas topiramato, seguido de la aspersion de mas hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Las etapas de adicion del farmaco e hidroxipropil- beta-ciclodextrina se repiten, y la solucion/dispersion se mezcla durante 12-18 horas. La solucion se puede secar mediante los procedimientos descritos en la presente invencion en cualquier momento durante este proceso produciendo de este modo una formulacion con una relacion predeterminada de topiramato complejado/no complejado. Cabe senalar que, debido a la naturaleza del proceso, el topiramato no disuelto estara en forma de
5
10
15
20
25
30
35
partlcuias muy finas del tamano de, dependiendo de la etapa del proceso, menos de 50 micras, menos de 10 micras, o incluso menos de 5 micras. Este tamano reducido de las partlculas no disueltas proporciona una mayor area superficial y as! una disolucion mejorada, ademas de la mejora de la disolucion y la solubilidad causada por la formacion del complejo. Si se desea la complejacion completa de topiramato, la solucion saturada de complejo de topiramato-HPBCD se separa del topiramato no disuelto por un procedimiento de separacion apropiado, tal como filtracion y centrifugacion, y el posterior secado proporciona el topiramato completamente complejado. Para los fines de esta invention, sin embargo, las formulaciones con la relation en peso de HPBCD/topiramato de 3: 2 son preferentes.
[0032] En otra realization de la invencion, la nueva formulation comprende topiramato y al menos un agente potenciador seleccionado de un grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetration, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos, pero no limitativos, de estos compuestos son la vitamina E TPGS, aminoacidos, tales como acido glutamico y glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, tales como maltodextrina, Cremophor RH40 (oxiestearato de glicerol-polietilenglicol), Gelucire 50/13 (palmitoestearato de PEG-32 glicerilo), laurilsulfato de sodio, Tween 80 (monooleato de polioxietilensorbitan), alcohol bencllico, Span 20 (monolaurato de sorbitan), Poloxamero 407, polietilenglicoles, tales como PEG3350; polivinilpirrolidonas, tales como PVP K25, polivinilalcoholes, polialcoholes, acido oleico, Capmul GMO (monooleato de glicerilo), benzoato de sodio, alcohol cetllico, estearato de sacarosa, crospovidona, glicolato de almidon sodico, croscarmelosa sodica, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de celulosa sodica microcristalina, citrato de calcio, docusato de sodio, y mentol, entre otros. Los potenciadores se pueden combinar para lograr multiples efectos de mejora, por ejemplo, mejora de la solubilidad en combination con la mejora de la permeabilidad y la inhibition de la p-glicoprotelna, o para proporcionar un efecto sinergico para lograr una mayor y mas eficiente mejora. Por ejemplo, los gliceridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire) se pueden combinar con lauril sulfato de sodio para lograr la mejora de solubilidad superior, as! como una disolucion mas rapida de topiramato.
[0033] En aun otra realizacion, la invencion proporciona una formulacion de liberation inmediata mejorada que comprende topiramato como principio activo, al menos un agente complejante y al menos un agente potenciador. El grado de formacion de complejos de topiramato en la formulacion puede variar considerablemente de un 0,1% a un maximo de 100%.
[0034] Los datos comparativos para la mejora de solubilidad de topiramato por complejacion y agentes potenciadores estan representados en la Tabla 1.
Tabla 1. Mejora de la solubilidad de topiramato
Agente potenciador/compleiante
Relacion de mejora
HPBCD al 4%
1,72
HPBCD al 2%
1,54
Vitamina E TPGS al 4%
1,51
HPBCD al 4% + Meglumina al 0,48%
1,46
Vitamina E TPGS al 2%
1,41
Cremophor RH40 al 2%
1,33
Gelucire 50/13 al 2%
1,3
SLS al 0,5%
1,3
Vitamina E TPGS al 2% + SLS al 0,2%
1,28
Tween 80 al 1%
1,26
Gelucire 50/13 al 1%
1,22
Alcohol bencllico al 0,15%
1,17
CRemophor RH al 2% + Span 20 al 0,2%
1,16
Poloxamero 407 al 1%
1,16
PEG3350 al 1%
1,16
PVP K25 al 0,6%
1,16
Acido oleico al 0,5%
1,15
SLS al 1%
1,14
Capmul GMO al 1% + SLS al 0,2%
1,14
Benzoato de sodio al 0,6%
1,14
Alcohol cetllico al 0,6%
1,14
Estearato de sacarosa al 0,5%
1,14
Gelucire 50/13 al 1%
1,12
Capmul MCM al 1% + SLS al 0,2%
1,11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
HPMC al 0,2%
1,08
NaHCO3 al 2%
1,06
Docusato de sodio al 0,24%
1,06
PEG 3350 al 2%
1,05
Mentol al 0,24%
1,04
Control
1
[0035] En una realizacion adicional de la invencion, al menos una parte (es decir, mas de 0,01%, preferiblemente, al menos varios tantos por ciento) del principio activo puede estar presente en la formulacion en forma de partlculas micronizadas con el tamano de 1 mm a 1000 mm, preferiblemente de 2 mm a aproximadamente 200 mm, mas preferiblemente de 2 mm a aproximadamente 100 mm. Por ejemplo, la formulacion puede prepararse de tal manera que la mayorla de las partlculas micronizadas son de menos de 50 mm de tamano, o menos de 10 mm de tamano, o menos de 5 mm de tamano. Ademas, uno o mas de los agentes complejantes, potenciadores o combinaciones de los mismos pueden estar presentes en las formulaciones cubiertas por esta realizacion. Dichos potenciadores se seleccionan de agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, tales como tensioactivos no ionicos, tensioactivos ionicos o combinaciones de los mismos; estabilizadores que incluyen antioxidantes, conservantes, agentes tamponadores, bases y otros conocidos en la tecnica; inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos, o cualquier combination de los mismos. Preferiblemente, dicho potenciador es un potenciador de la solubilidad o un potenciador de la disolucion.
[0036] En una realizacion de la presente invencion, al menos parte de la formulacion de topiramato de EIR esta contenida en al menos una poblacion de microesferas.
[0037] En una realizacion adicional, el principio activo per se esta contenido en al menos una poblacion de microesferas. El topiramato contenido en las microesferas puede estar complejado con una ciclodextrina, tal como se describe anteriormente.
[0038] Las microesferas que contienen el topiramato pueden comprender adicionalmente al menos un agente potenciador seleccionado del grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos.
[0039] En una realizacion alternativa, al menos un agente potenciador puede estar contenido en al menos una poblacion de microesferas que no tiene ningun compuesto activo. Esta disposition es beneficiosa en casos cuando el agente potenciador, es decir, un potenciador de la permeabilidad, no presenta las propiedades optimas de disolucion y puede influir negativamente en la disolucion de topiramato. En esta realizacion, el topiramato o su complejo con un agente complejante, puede estar contenido en una poblacion separada de microesferas, o puede estar en forma de polvo.
[0040] Las microesferas de topiramato de liberation inmediata mejorada se pueden preparar usando procesos adecuados para la fabrication de microesferas, tales como recubrimiento de una suspension de topiramato, dispersion o solution sobre un soporte inerte, o por compactacion con rodillo, granulation, extrusion/esferonizacion, o recubrimiento en polvo, y no estan limitados por los ejemplos citados en el presente documento. Los soportees inertes utiles en la presente invencion se pueden seleccionar de, pero no se limitan a, un grupo que comprende esferas de celulosa, dioxido de silicio, almidon y esferas de azucar. El soporte inerte esta presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 99% en peso, y preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 98% en peso.
[0041] A modo de un ejemplo no limitativo, las microesferas de liberacion inmediata mejoradas que contienen topiramato se prepararon mediante el recubrimiento de una dispersion de topiramato sobre un soporte inerte, tal como esferas de azucar. La dispersion de topiramato, ademas de topiramato en forma micronizada o en forma no micronizada, puede contener uno o mas agentes complejantes o potenciadores, agua y, opcionalmente, un aglutinante, tal como hidroxipropilcelullosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivinllico.
[0042] Cuando una formulacion se mejora con agentes complejantes, dichos agentes pueden mezclarse primero con topiramato y un disolvente adecuado, tal como agua, para formar el complejo tal como se describio anteriormente. El complejo que contiene el topiramato se mezcla a continuation con una solucion de aglutinante preparada por separado para proporcionar la dispersion de recubrimiento. La dispersion de recubrimiento se pulveriza a continuacion sobre el soporte inerte, tal como esferas de azucar, usando un procesador de lecho fluido. Opcionalmente, las microesferas de la presente invencion pueden estar adicionalmente recubiertas con una sobrerrecubrimiento. El sobrerrecubrimiento puede ser un recubrimiento de barrera contra la humedad, un recubrimiento de protection, un recubrimiento de sellado, un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
recubrimiento del aroma, un recubrimiento de esmalte, un recubrimiento de color, o cualquier otro recubrimiento cosmetico que no interfiere con la liberacion del compuesto activo o el agente potenciador. Los materiales de recubrimiento adecuados para dicho sobrerrecubrimiento son conocidos en la tecnica, e incluyen, pero no se limitan a, pollmeros celulosicos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina, o combinaciones de los mismos (por ejemplo varios materiales de recubrimiento Opadry®).
[0043] Las formulaciones de EIR de topiramato de la presente invencion se pueden preparar en forma de dosificacion oral, o en cualquier otra forma de dosificacion representada por los ejemplos no limitantes de aerosoles, pulverizadores, inyecciones, supositorios o parches. La forma de dosificacion oral se puede seleccionar de un comprimido, una plldora, una capsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una pastilla, una bolsa, un polvo, una microesfera, una solucion, una goma y un medio de aspersion.
[0044] En una realizacion de la invencion, la forma de dosificacion es una forma de dosificacion de disgregacion oral (ODDF). Estas formas de dosificacion, tales como comprimidos o microesferas de disgregacion rapida, de disolucion rapida o de fusion rapida, se pueden tomar convenientemente en cualquier situacion y proporcionar un rapido inicio de la accion deseada para algunas afecciones, tales como la migrana. La incorporacion de la formulacion de liberacion inmediata mejorada de la presente invencion en forma de dosificacion de disgregacion oral permite un beneficio combinado de la rapida aparicion de la accion, una disolucion del farmaco mas rapida y una mejor absorcion.
[0045] Las formas de dosificacion de disgregacion oral se pueden preparar mediante diversos procedimientos, tales como moldeo, liofilizacion, extrusion, compresion directa, secado por pulverizacion y sublimacion. La eleccion del procedimiento depende de las propiedades deseadas y el tamano de las unidades de forma de dosificacion final. En general, las formas de dosificacion comprendidas de unidades de tamano mas pequenas logran una disgregacion mas rapida y de disolucion del principio activo debido a la mayor area superficial.
[0046] La ODDF de la presente invencion pueden contener excipientes tlpicos bien conocidos en la tecnica, incluyendo, pero no limitados a, materiales altamente solubles, agentes de carga, agentes humectantes, agentes antiadherentes, agentes enmascaradores del sabor, agentes tampon, disgregantes, lubricantes, adyuvantes de la fluidez, agentes aromatizantes, edulcorantes, y agentes colorantes. Los materiales altamente solubles utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos, tales como acido glutamico y glicina, carbohidratos, tales como manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, tales como maltodextrina; polietilenglicoles, polialcoholes, alcoholes de polivinilo, polivinilpirrolidonas, y sales tales como, bicarbonato de sodio, y citrato de calcio.
[0047] Los disgregantes utiles en la practica de la actual invencion incluyen, pero no se limitan a, crospovidona, glicolato de almidon sodico, croscarmelosa sodica, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, y disgregantes compuestos.
[0048] En otra realizacion de la invencion, la forma de dosificacion es una capsula. La formulacion de liberacion inmediata mejorada puede estar contenida en la capsula en forma de polvo, en forma de al menos una poblacion de microesferas, o como una mezcla de ambos. Ademas de la formulacion de topiramato de EIR, la capsula puede contener principios farmaceuticos adicionales formulados para liberacion inmediata o sostenida (prolongada). En una realizacion, dicho princpio farmaceutico adicional puede ser una formulacion de liberacion prolongada de topiramato. En la otra realizacion, dichos agentes farmaceuticamente activos adicionales, sin poner ninguna limitacion de los mismos, pueden estar representados por compuestos analgesicos y antiinflamatorios, tales como inhibidores de COX-2, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), farmacos narcoticos, tales como opiaceos y morfinomimeticos, farmacos sinteticos con propiedades narcoticas, tales como tramadol; anticonvulsivos, tales como el acido valproico o sus derivados, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina y lamotrigina; anorexlgenos o agentes antiobesidad, tales como sibutramina u otro, orlistat u otros inhibidores de la lipasa pancreatica, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, anfetamina, metanfetamina, sertralina, zonisamida y metformina, as! como medicamentos asociados con la ganancia de peso, tales como los derivados de sulfonilurea, insulina, y las tiazolidinedionas, cuyo efecto de aumento de peso se ve atenuado por el topiramato; agentes antihipertensivos, tales como diureticos, antiadrenergicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas de aldosterona, vasodilatadores, farmacos adrenergicos que actuan centralmente y bloqueadores de neuronas adrenergicos; estabilizadores del estado de animo, tales como diversas formas/sales de litio, acidos grasos omega-3 y otros conocidos en la tecnica, medicamentos para el tratamiento o la prevencion de las migranas, tales como derivados del cornezuelo de centeno o triptanos, o cualquier otro ingrediente farmaceutico o nutraceutico que puede combinarse de forma segura y beneficiosamente con topiramato.
[0049] En otra realizacion de la invencion, la capsula comprende una primera cantidad de la formulacion de topiramato de EIR encapsulada dentro de dicha capsula, y una segunda cantidad de la formulacion de topiramato de EIR recubierta como una capa sobre la superficie exterior de la capsula. Esta forma de dosificacion tambien puede proporcionar un rapido inicio de accion en los casos en los que se desea dicho inicio. Este inicio rapido sin embargo ira seguido por una liberacion de la parte restante de la formulacion. La capsula recubierta de EIR de la presente invencion se puede preparar mediante el recubrimiento de capsulas con una formulacion que contiene topiramato y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
una solucion/dispersion que contiene un agente complejante/potenciador en una maquina de recubrimiento apropiado, tal como un lecho fluido o una paila. En caso de una dispersion, al menos parte del topiramato no disuelto puede estar en una forma micronizada con el tamano de partlcula de menos de 10 mm a menos de 100 mm.
[0050] La forma de dosificacion de “compuesto” descrita anteriormente se puede utilizar sin ningun tipo de limitacion para los principios farmaceuticos distintos de topiramato. En general, consiste en una capsula que comprende una primera formulacion farmaceutica contenida en la misma, y una capa de una segunda formulacion farmaceutica que recubre sobre la superficie exterior de la capsula. En una realizacion, la primera formulacion farmaceutica y la segunda formulacion farmaceutica comprenden el mismo principio activo. Preferiblemente, la segunda formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata que proporciona un inicio inmediato de la accion de un principio activo. La primera formulacion farmaceutica contenida dentro de la capsula puede ser una formulacion de liberacion inmediata, una formulacion de liberacion retardada, una formulacion de liberacion sostenida, una formulacion de liberacion prolongada, o una combinacion de los mismos, dependiendo de los parametros de liberacion deseados y las indicaciones terapeuticas para la forma de dosificacion.
[0051] En una realizacion adicional de la presente invencion, la formulacion de topiramato de EIR se administra como un polvo. El tamano de partlcula del polvo se puede controlar mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica, tal como liofilizacion por pulverizacion, secado por pulverizacion, liofilizacion, secado con fluido supercrltico, y as! sucesivamente. La formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada se puede convertir en partlculas muy finas, tal como de menos de 10 micras o menos de 5 micras, mediante un procedimiento apropiado, tal como liofilizacion por pulverizacion. Las partlculas finas de topiramato de liberacion inmediata mejorado son adecuadas para la nebulizacion para la liberacion a los pulmones, con una solubilidad de topiramato mejorada y biodisponibilidad proporcionada por el agente complejante y/o los potenciadores. Dicho polvo puede tambien reconstituirse para formar una solucion que se puede usar para suministrar dosis de topiramato por diversas vlas de administracion, tales como nasal, oral, parenteral o a traves de pulverizacion pulmonar.
[0052] Tambien es un objetivo de la presente invencion presentar un procedimiento de tratamiento o prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mamlfero mediante la administracion a dicho sujeto de una formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada. Las afecciones patologicas que se pueden tratar mediante un procedimiento de la presente invencion incluyen afecciones neurologicas, afecciones psiquiatricas, diabetes y trastornos relacionados, afecciones cardiovasculares, obesidad, y cualquier otra afeccion o trastorno que puede tratarse o prevenirse mediante la administracion de topiramato.
[0053] Los trastornos neurologicos que se pueden tratar o prevenir mediante una formulacion de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, epilepsia, migrana, temblor esencial, slndrome del miembro inquieto, dolores de cabeza en racimo, neuralgia, dolor neuropatico, slndrome de Tourrette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y danos relacionados, trastornos cronicos neurodegenerativos, neurodegeneracion aguda, y ELA.
[0054] Los trastornos psiquiatricos que se pueden tratar o prevenir mediante una formulacion de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, trastorno bipolar, demencia, depresion, psicosis, mania, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estres post-traumatico, TDAH, trastornos del control de impulsos, trastorno limite de la personalidad, adiccion y autismo.
[0055] Las formulaciones de la presente invencion tambien se pueden utilizar para el tratamiento y prevencion de la
diabetes y trastornos relacionados, tales como diabetes mellitus tipo II, retinopatia diabetica, tolerancia alterada a la glucosa oral, lesiones de la piel en diabetico, neuropatia diabetica, sindrome X y niveles de glucosa en sangre elevados; trastornos oculares, incluyendo, pero no limitados a, glaucoma y degeneracion macular; trastornos cardiovasculares representados, pero no limitados a, presion arterial elevada y lipidos
elevados; obesidad; asma; trastornos autoinmunes; apnea del sueno y trastornos del sueno. Las formulaciones pueden tambien utilizarse para inducir la perdida de peso o promover la cicatrization de heridas, o para cualquier otra afeccion, no especificada anteriormente, en la que el uso de topiramato esta indicado.
[0056] El procedimiento de la presente invencion se usa ventajosamente para un tratamiento solo o un tratamiento auxiliar de las afecciones en las que es esencial un inicio rapido de la accion. Estas afecciones pueden representarse por ataques de dolor, glaucoma agudo de angulo cerrado, neurodegeneracion aguda, apnea del sueno y trastornos del sueno, niveles elevados de glucosa en sangre que implica el tratamiento con insulina, una emergencia hipertensiva, un ataque de asma, y un deseo repentino asociado con un tratamiento de la adiccion o dejar de fumar, entre otros. En una realizacion de la invencion, dicha afeccion es una migrana. La formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada puede administrarse como tratamiento independiente de los ataques agudos de migrana como un tratamiento auxiliar para los episodios de irruption de la migrana para los sujetos que recibieron el tratamiento a largo plazo con un medicamento preventivo de la migrana. Dicho medicamento preventivo de la migrana es preferiblemente una formulacion de liberacion prolongada de topiramato.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Procedimiento de preparation de complejo de topiramato con hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[0057] Se anadio aproximadamente la mitad de la cantidad total prevista de topiramato al agua con mezcla constante, seguido por aspersion de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en la dispersion. Una vez que la dispersion se vuelve significativamente menos viscosa, se anadio mas sustancia de farmaco seguido por aspersion de mas hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Las etapas de adicion de farmaco e hidroxipropil-beta-ciclodextrina se repitieron, y la dispersion se mezclo durante 12-18 horas. Por separado, se disolvio un aglutinante, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, en agua. La dispersion de topiramato-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y la solucion de hidroxipropilmetilcelulosa anteriores se mezclaron conjuntamente durante 15 a 30 minutos y la mezcla se tamizo a traves de un tamiz de malla 80.
Ejemplo 2. Microesferas de complejo de topiramato e hidroxipropil-beta-ciclodextrina
[0058] La dispersion del Ejemplo 1 se pulverizo sobre esferas de azucar usando un procesador de lecho fluido para producir las microesferas de liberacion inmediata mejoradas. Los perfiles de disolucion de la diferente formulacion mejorada de topiramato se pueden ver en la figura 3. La composicion de las microesferas esta representada en la tabla 2.
Tabla 2. Composiciones de microesferas de topiramato de liberacion inmediata mejoradas con hidroxi propil-beta- ciclodextrina
Componente
Porcentaie (p/p) en microesferas
EIR-1 (HPBCD:farmaco = 3:2)*
EIR-2 (HPBCD:farmaco = 3:2)* EIR-3 (HPBCD:farmaco = 1:1)* EIR-4 (HPBCD:farmaco = 1:2)*
Topiramato
25,0 3,3 28,9 33,3
Hidroxipropil-beta- ciclodextrina
37,5 4,95 28,9 16,7
hidroxipropilmetilcelulosa
3,1 0,41 2,4 4,2
Esferas de azucar
34,3 91,34 39,8 45,8
*HPBCD: relacion de sustancia de farmaco - hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Ejemplo 3. Polvos de topiramato de EIR
[0059] La solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se preparo con o sin el uso de un aglutinante u otros excipientes farmaceuticamente aceptables. Los parametros del proceso, tales como la relacion de topiramato con respecto a los agentes compleantes y/o agentes potenciadores, la relacion de topiramato con respecto a los medios y disolventes, y el tamano de partlcula del topiramato partida se controlaron de tal manera que las partlculas de topiramato no disueltas en la dispersion/suspension tenlan un tamano de menos de 10 pm a menos de 100 pm. A continuacion, la solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se convirtio en forma de polvo mediante un procedimiento de secado apropiado, tal como secado por pulverizacion, liofilizacion, liofilizacion por pulverizacion, pulverizacion sobre un soporte en polvo y secado, evaporacion, secado simple, tal como secado en tambor, secado dielectrico, tal como secado por radiofrecuencia o por microondas, o secado en fluido supercrltico.
(A) Secado por pulverizacion
[0060] El secado por pulverizacion puede llevarse a cabo en un secador por pulverizacion adecuado, tal como un secador por pulverizacion fluidizado o un secador por pulverizacion de multiples etapas. Especlficamente, la solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se pulverizo en un lecho fluido y se seco con aire caliente. A continuacion, se recogio el polvo. Opcionalmente, el polvo se puede tamizar para eliminar los aglomerados grandes.
(B) Liofilizacion
[0061] La liofilizacion puede llevarse a cabo en un liofilizador adecuado. Especlficamente, la solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se congelo y se seco a presion reducida.
(C) Pulverizacion sobre un polvo de soporte
[0062] La solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se puede pulverizar sobre un polvo de soporte, tal como un polvo de azucar, u otros excipientes farmaceuticamente aceptables en polvo, y secar. Especlficamente, la solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se pulverizo sobre un polvo, tal como manosa o una mezcla de manosa y lauril sulfato de sodio y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables, en un lecho fluido y se seco con aire caliente. Despues de completar la pulverizacion, la mezcla de granulacion se seco adicionalmente para eliminar los disolventes residuales. El polvo de granulacion se tamizo a continuacion para eliminar los aglomerados grandes.
5
10
15
20
25
30
35
40
[0063] Alternativamente, la solucion/dispersion/suspension de topiramato de EIR se pulverizo sobre un polvo soporte, tal como manosa o una mezcla de manosa y laurilsulfato de sodio y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables, en un granulador. Despues de la pulverizacion, se secaron los granulos mediante un procedimiento de secado apropiado, tal como secado en lecho fluido, o secado en horno. Los granulados secos se tamizaron para eliminar las partlculas grandes.
Ejemplo 4. Microesferas de topiramato de EIR que contienen potenciadores no complejantes.
[0064] El topiramato se disperso en una solucion de aglutinante, tal como una solucion de hidroxipropilmetilcelulosa que contenla una cantidad apropiada de potenciador o potenciadores, tales como succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS) y la combination de lauril sulfato de sodio, aceite de ricino polioxil hidrogenado (diferentes grados de Cremophor RH), gliceridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire), gliceridos poliglicolizados combinados con laurilsulfato de sodio, o combinaciones de los mismos. La dispersion resultante se pulverizo sobre un soporte inerte, tal como esferas de azucar, usando un procesador de lecho fluido para alcanzar una carga de farmaco deseada (Tabla 3). Los perfiles de disolucion de estas formulaciones se presentan en la Figura 4.
Tabla 3. Composiciones de microesferas de topiramato de liberation inmediata mejoradas
Componente
Porcentaie (p/p) en microesferas
EIR-5
EIR-6 EIR-7
Topiramato
36,7 37,9 36,4
Laurilsulfato de sodio
0,7 0,5 -
Succinato de D-alfa- tocoferil polietilenglicol 1000
7,3
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
9,1
Gliceridos poliglicolizados (Gelucire 50/13)
- 4,7 -
Hidroxipropilmetil celulosa
4,6 4,8 4,5
Esferas de azucar
50,6 52,1 50,0
Ejemplo 5. Microesferas de topiramato de EIR que contienen partlculas micronizadas
[0065] El topiramato micronizado o no micronizado se dispersa en una solucion con o sin calentamiento, que contiene opcionalmente agentes potenciadores de la disolucion, tales como manosa, maltosa, manitol, lactosa, maltodextrina y glucolato sodico de almidon, y que contiene opcionalmente uno o mas potenciadores adicionales, tales como PEG3350, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, monooleato de polioxietilensorbitan y poloxameros, bajo parametros del proceso tales que las partlculas de topiramato que permanecen sin disolver tienen un tamano de partlcula de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 30 micras. Un dispositivo de reduction del tamano de partlcula, tal como un homogeneizador, tambien se puede utilizar para reducir el tamano de partlcula de topiramato sin disolver (Tabla 4).
Tabla 4. Tamano de partlcula de topiramato
EIR-9 EIR-14
Tamano de partlcula de topiramato sin disolver (D90) en dispersion
3 micras 6 micras
[0066] La dispersion topiramato resultante se pulveriza a continuation sobre soportes inertes, tales como esferas de azucar, en un procesador de recubrimiento, tal como un procesador de lecho fluido. Las formulaciones obtenidas se representan en la Tabla 5:
Tabla 5. Microesferas de topiramato de EIR que contiene partlculas micronizadas
Porcentaje (p/p) en microesferas
EIR-8 EIR-9 EIR-10 EIR-11 EIR-12 EIR-13 EIR-14
Topiramato
3,2 26,0 25,0 3,2 26,0 26,0 26,0
Manosa
0,4 5,0 3,3 2,0 10,0 10,0 10,0
Maltrina 250
- - 1,0 1,0 - - -
PEG3350
1,0 15,0 - - - 10,0 -
Lauril sulfato de sodio
- - - - 0,5 - -
5
10
15
20
25
30
Docusato de sodio
- - - - - - 0,5
Hidroxipropil- beta- ciclodextrina
37,5
Succinato de D-alfa tocoferil polietilenglicol
2,00
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
2,0
Esferas de azucar
95,4 54,0 33,2 93,8 61,5 52,0 63,5
Ejemplo 6. Disolucion Oral mejorada pastillas y granulos de liberacion inmediata de topiramato
[0067] Se mezclan polvos o granulos de topiramato de EIR, tal como se describe en los ejemplos anteriores, con excipientes adicionales, tales como materiales altamente solubles, disgregantes, cargas, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes, agentes antiadherentes, agenes de enmascaramiento del sabor, saborizantes, colorantes, agentes de tamponamiento, y potenciadores adicionales, y convertidos en comprimidos usando una prensa de comprimidos, o en granulos utilizando un compactador de rodillo. Algunos de los excipientes, tales como excipientes altamente solubles, pueden pregranularse con otro excipiente antes de mezclarse con el resto de los componentes en la composicion. Las composiciones del comprimido resultante se pueden encontrar en la Tabla 6.
Tabla 6. Composiciones de comprimidos de topiramato de liberacion inmediata mejoradas de disgregacion oral
Componente
Porcentaje (p/p) en comprimidos
EIR-15
EIR-16 EIR-17
Topiramato
12,0* 10,8* 12,0**
Hidroxipropil-beta- ciclodextrina
24,0* 16,3* -
PEG3350
- - 7,0**
Manosa
55,0 - 74,5
Manitol
5,8 - 5,8**
Lactosa/almidon (Star Lac)
- 69,5 -
Croscarmelosa sodica
2,5 2,1 -
Dioxido de silicio (AEROSIL)
- 0,5 -
Laurilsulfato de sodio
- 0,3 -
Estearato de magnesio
0,7 0,5 0,7
* Como complejo preformado
** como granulos preformados o mezcla secada por pulverizacion
Ejemplo 7. Capsulas de topiramato de inicio rapido
[0068] La formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada se aplica a la superficie exterior de una capsula, que puede contener ademas una formulacion de topiramato de liberacion inmediata o una formulacion de de topiramato de liberacion prolongada, o una combinacion de tales formulaciones de topiramato. Especlficamente, el polvo o microesferas que contiene topiramato rellenan una capsula. Opcionalmente, la capsula se recubre con un recubrimiento que controla la liberacion, tales como pollmeros metacrllicos (Eudragit L30D-55 o Eudragit FS 30 D), un sobrerrecubrimiento, tales como pollmeros celulosicos (Opadry), o ambos. Una cantidad apropiada de solucion o dispersion o suspension de complejo de topiramato, por ejemplo, equivalente a 25 mg de topiramato, recubre a continuacion la superficie de la capsula resultante.
[0069] De acuerdo con una realizacion preferida de la formulacion de la reivindicacion 18, el topiramato esta complejado con una ciclodextrina.
[0070] De acuerdo con otra realizacion preferida de la formulacion de la reivindicacion 20, dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que consiste en vitamina E TPGS, acido glutamico, glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, lauril sulfato de sodio, monooleato de polioxietilensorbitan, alcohol bencllico, monolaurato de sorbitan, poloxamero 407, polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, polialcoholes, alcoholes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
polivinilo, acido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato de sodio, alcohol cetllico, estearato de sacarosa, crospovidona, glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de celulosa sodica microcristalina, citrato de calcio, docusato de sodio, y mentol.
[0071] Una realizacion preferida se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mamlfero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion de topiramato de liberation inmediata mejorada (EIR) que comprende topiramato y al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de de los mismos, al menos 80% de topiramato se disuelve en un perlodo de tiempo de no mas de 30 minutos:
en el que preferiblemente al menos el 30% del compuesto activo se disuelve en no mas de 5 minutos; en el que preferiblemente dicho agente complejante se selecciona de un grupo que consiste en ciclodextrinas, benzoatos, hidroxibenzoatos, polivinilpirrolidonas, piridoxina HCl, nicotinamida, poliaminas, poliamidas, polietileniminas, polivinilpiridina, polilisina, aminopolisacaridos, quitosano, polianiones, eteres oxacorona y tiacorona, polioxalquilenos y polisiloxanos;
en el que preferiblemente dicho agente complejante es una ciclodextrina seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, y alfa-ciclodextrina, o un derivado de ciclodextrina;
en el que preferiblemente dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetration, agentes tencioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos;
en el que preferiblemente dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que consiste en vitamina E TPGS, acido glutamico, glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, laurilsulfato de sodio, monooleato de polioxietilensorbitan, alcohol bencllico, monolaurato de sorbitan, poloxamero, polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, polialcoholes, alcoholes de polivinilo, acido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato de sodio, alcohol cetllico, estearato de sacarosa, crospovidona, glicolato de almidon de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de celulosa sodica microcristalina, citrato de calcio, docusato de sodio, y mentol;
en el que preferiblemente dicha formulacion se administra oralmente en una forma de dosificacion seleccionada de un comprimido, una plldora, una capsula, un comprimido oblongo, una microesfera, un trocisco, un sobrecito, una pastilla, una bolsa, un polvo, una solution, una goma, un medio de aspersion y una forma de dosificacion de disgregacion oral;
en el que preferiblemente dicha formulacion se administra como la forma de dosificacion de disgregacion oral; en el que preferiblemente dicha formulacion se administra en una dosis total de 0,5 a 3.000 mg; en el que preferiblemente al menos parte de dicho principio activo esta en una forma de partlculas micronizadas; en el que preferiblemente dichas partlculas tienen un tamano promedio de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 100 mm.
[0072] Segun una realizacion preferida de la invention, la forma de dosificacion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada que comprende topiramato y al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos, en el que al menos el 80% de topiramato se disuelve en un perlodo de tiempo de no mas de 30 minutos:
en la que preferiblemente al menos el 30% del compuesto activo se libera en un perlodo de tiempo de no mas de 5 minutos;
en la que preferiblemente dicho agente complejante es una ciclodextrina seleccionada de un grupo que comprende hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, y alfa-ciclodextrina, o un derivado de ciclodextrina;
en la que preferiblemente dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que comprende agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos;
en la que preferiblemente dicha formulacion se administra en una forma de dosificacion seleccionada de un aerosol,
un pulverizador, una inyeccion, un supositorio, y un parche;
en la que preferiblemente dicha formulacion se administra por via oral;
en la que preferiblemente la forma de dosificacion se selecciona de un comprimido, una plldora, una capsula, un comprimido oblongo, una microesfera, un trocisco, un sobrecito, una pastilla, una bolsa, un polvo, una solucion, una goma, un medio de aspersion y una dosificacion de disgregacion oral;
en la que preferiblemente dicha forma de dosificacion de disgregacion oral es un comprimido de disolucion rapida o un comprimido de disgregacion rapida;
en la que preferiblemente dicho comprimido se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
1. preparar una solucion o dispersion de topiramato con al menos uno de los agentes complejantes, agentes
5
10
15
20
25
30
35
potenciadores, o una combinacion de los mismos;
2. secar el resultado de la etapa 1;
3. anadir al menos un agente seleccionado de agentes de carga, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, adyuvantes de la fluidez, agentes humectantes, agentes antiadherentes, agentes de tamponamiento, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes colorantes, materiales altamente solubles y combinaciones de los mismos al resultado de la etapa 2;
4. formar el resultado de la etapa 3 en un comprimido;
en la que preferiblemente dicha formulacion comprende un complejo con topiramato con hidroxipropil-beta- ciclodextrina;
en la que preferiblemente dicha formulacion comprende adicionalmente al menos un agente potenciador seleccionado de un grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos; en la que preferiblemente la forma de dosificacion es una capsula;
en el que preferiblemente al menos parte de la formulacion de topiramato de EIR esta contenida en dicha capsula en forma de al menos una poblacion de microesferas;
en la que preferiblemente al menos parte de dicho principio activo esta en forma de partlculas micronizadas;
en la que preferiblemente dichas partlculas tienen un tamano promedio de aproximadamente 1 pm a
aproximadamente 100 pm.
[0073] De acuerdo con una realization preferida de una forma de dosificacion farmaceutica, la forma de dosificacion comprende una capsula que contiene una primera formulacion farmaceutica contenida en la misma, y una capa de una segunda formulacion farmaceutica que recubre la superficie exterior de la capsula:
en la que preferiblemente la primera formulacion farmaceutica y la segunda formulacion farmaceutica comprenden el mismo principio activo;
en la que preferiblemente la segunda formulacion farmaceutica es una formulacion de liberation inmediata; en la que preferiblemente la primera formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata, una formulacion de liberacion retardada, una formulacion de liberacion sostenida, una formulacion de liberacion prolongada, o una combinacion de los mismos;
en la que preferiblemente al menos la segunda formulacion farmaceutica comprende topiramato como principio activo;
en la que preferiblemente al menos parte de dicho principio activo esta en forma de partlculas micronizadas;
en la que preferiblemente dichas partlculas tienen un tamano promedio de aproximadamente 1 pm a
aproximadamente 100 pm.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Formulacion de topiramato de liberacion inmediata mejorada para la administracion a un sujeto mamlfero, que comprende topiramato y al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en agentes complejantes, agentes potenciadores y combinaciones de los mismos, en la que al menos el 80% de topiramato se disuelve en un periodo de tiempo de no mas de 60 minutos, y en la que dicha formulacion comprende al menos una poblacion de microesferas que contiene al menos un agente potenciador y no contiene topiramato.
  2. 2. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que dicho agente complejante se selecciona de un grupo que consiste en ciclodextrinas, benzoatos, hidroxibenzoatos, polivinilpirrolidonas, piridoxina HCl, nicotinamida, poliaminas, poliamidas, polietileniminas, polivinilpiridina, polilisina, aminopolisacaridos, quitosano, polianiones, eteres oxacorona y tiacorona, polioxalquilenos y polisiloxanos.
  3. 3. Formulacion, segun la reivindicacion 2, en la que dicho agente complejante es la ciclodextrina seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, y alfa-ciclodextrina, o su derivado.
  4. 4. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que consiste en agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tencioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glicoprotelna, inhibidores de protelna de resistencia a multiples farmacos y combinaciones de los mismos.
  5. 5. Formulacion, segun la reivindicacion 4, en la que dicho agente potenciador se selecciona de un grupo que consiste en vitamina E TPGS, acido glutamico, glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, laurilsulfato de sodio, monooleato de polioxietilensorbitan, alcohol bencllico, monolaurato de sorbitan, poloxamero 407, polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, polialcoholes, alcoholes de polivinilo, acido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato de sodio, alcohol cetllico, estearato de sacarosa, crospovidona, glicolato de almidon de sodio, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de celulosa sodica microcristalina, citrato de calcio, docusato de sodio, y mentol.
  6. 6. Formulacion, segun la reivindicacion 3, que comprende un complejo de topiramato e hidroxipropil-beta- ciclodextrina.
  7. 7. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que al menos parte de dicho principio activo esta en forma de partlculas micronizadas.
  8. 8. Formulacion, segun la reivindicacion 7, en la que dichas partlculas tienen un tamano promedio de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 100 mm.
  9. 9. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que la cantidad de topiramato en la formulacion es de 0,5 a 3.000 mg.
  10. 10. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que dicha formulacion se administra en una forma de dosificacion seleccionada de un aerosol, un pulverizador, una inyeccion, un supositorio y un parche.
  11. 11. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que dicha formulacion se administra por via oral.
  12. 12. Formulacion, segun la reivindicacion 11, en la que dicha formulacion esta en una forma de dosificacion seleccionada de un comprimido, una plldora, una capsula, un comprimido oblongo, una microesfera, un trocisco, un sobrecito, una pastilla, una bolsa, un polvo, una solucion, una goma, un medio de aspersion y una dosificacion de disgregacion oral.
  13. 13. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que el topiramato esta contenido en al menos una poblacion de microesferas.
  14. 14. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicacion 1-14, para utilizar en un procedimiento de tratamiento o prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mamlfero, en la que dicha afeccion se selecciona de un grupo que consiste en epilepsia, migrana, temblor esencial, slndrome del miembro inquieto, dolores de cabeza en racimo, neuralgia, dolor neuropatico, slndrome de Tourrette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y danos relacionados, glaucoma, trastornos oculares, obesidad, perdida de peso, diabetes mellitus tipo II, retinopatla diabetica, tolerancia alterada a la glucosa oral, lesiones de la piel en diabetico, neuropatla diabetica, niveles de glucosa en sangre elevados, slndrome X, presion arterial elevada, llpidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresion, psicosis, mania, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estres post- traumatico, TDAH, trastornos del control de impulsos, trastorno limite de la personalidad, adiccion, autismo, asma,
    trastornos autoinmunes, trastornos cronicos neurodegenerativos, neurodegeneracion aguda, ELA, apnea del sueno y trastornos del sueno.
ES11165824.1T 2006-12-04 2007-12-04 Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas Active ES2645719T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87249706P 2006-12-04 2006-12-04
US872497P 2006-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2645719T3 true ES2645719T3 (es) 2017-12-07

Family

ID=39493041

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11165824.1T Active ES2645719T3 (es) 2006-12-04 2007-12-04 Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas
ES07868979T Active ES2422655T3 (es) 2006-12-04 2007-12-04 Formulaciones de liberación inmediata potenciadas de topiramato

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07868979T Active ES2422655T3 (es) 2006-12-04 2007-12-04 Formulaciones de liberación inmediata potenciadas de topiramato

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20080131501A1 (es)
EP (2) EP2363113B1 (es)
JP (2) JP5721326B2 (es)
CN (3) CN102114002B (es)
AU (1) AU2007329373B2 (es)
CA (1) CA2658521C (es)
ES (2) ES2645719T3 (es)
MX (1) MX2009003911A (es)
WO (1) WO2008070670A2 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008027557A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
EP2394643B1 (en) 2006-11-17 2015-09-02 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
JP5424571B2 (ja) * 2007-04-12 2014-02-26 協和発酵キリン株式会社 トピラマート含有固形製剤
US20120107393A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 University Of Tennessee Research Foundation Pellets for Delivery of Biologically Active Substances
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
ES2761407T3 (es) 2013-03-15 2020-05-19 Aprecia Pharmaceuticals LLC Forma de dosificación rápidamente dispersable de topiramato
WO2014167439A1 (en) 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Modified release pharmaceutical compositions of topiramate or salts thereof
JP6207291B2 (ja) * 2013-08-07 2017-10-04 大同化成工業株式会社 外用剤用組成物
CN104188920A (zh) * 2014-07-28 2014-12-10 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 托吡酯颗粒剂及其制备方法
CN104402705B (zh) * 2014-11-04 2017-04-12 成都理工大学 球形柠檬酸钙及其制备方法和应用
CN104586871B (zh) * 2014-12-27 2018-01-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 包含托吡酯的药物组合物
CN104922075A (zh) * 2015-05-31 2015-09-23 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种治疗儿童癫痫的固体制剂及其制备方法
FR3048616B1 (fr) * 2016-03-14 2018-04-06 Polyneuros Polycomplexes de composes poly-lysine pour la prevention et/ou la lutte contre la sclerose laterale amyotrophique
KR102441382B1 (ko) 2016-09-30 2022-09-07 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
KR102359439B1 (ko) 2017-03-31 2022-02-09 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 사이클로덱스트린 용해보조제를 포함하는 조성물
KR102506882B1 (ko) 2017-11-30 2023-03-08 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
CN108379588B (zh) * 2018-03-05 2024-07-02 合肥合源药业有限公司 托吡酯组合物
KR102623441B1 (ko) 2018-10-31 2024-01-11 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
WO2020104837A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
US20220193028A1 (en) * 2019-04-18 2022-06-23 Prevep Llc Therapeutic combinations, liquid pharmaceutical compositions, kits for their preparation, and methods of their use
WO2022181569A1 (ja) * 2021-02-24 2022-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 口腔内崩壊性組成物、カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルム製剤及び口腔内崩壊性の向上方法
JP7820961B2 (ja) * 2021-12-08 2026-02-26 大阪瓦斯株式会社 塗料及び組成物の製造方法
GB2643925A (en) * 2024-09-09 2026-03-11 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of topiramate and its process of preparation

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US5935933A (en) 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US20040028735A1 (en) * 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
US6524620B2 (en) * 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
CN1182845C (zh) * 1999-01-19 2005-01-05 奥索-麦克尼尔药品公司 用于治疗集束性头痛的抗惊厥剂衍生物
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
MXPA01010221A (es) * 1999-04-08 2002-03-27 Johnson & Johnson Derivados anticonvulsivos utiles para disminuir la presion sanguinea.
US7056890B2 (en) * 1999-06-14 2006-06-06 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
EP1210118B1 (en) * 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
US6479467B1 (en) * 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
SE0000601D0 (sv) * 2000-02-24 2000-02-24 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera andningsstörningar i sömnen och medel för att utföra sättet
CA2415093A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Carlos Plata-Salaman Anticonvulsant derivatives useful for preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x
US6191117B1 (en) 2000-07-10 2001-02-20 Walter E. Kozachuk Methods of producing weight loss and treatment of obesity
US6344215B1 (en) * 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
DE60121988T2 (de) * 2000-10-30 2007-02-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Kombinationstherapie mit antidiabetischen und antikonvulsiven mitteln
AU2002227052A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 University Of Florida Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing
TWI321054B (en) * 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20030072802A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sustained release topiramate
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US7815936B2 (en) * 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
HRP20040846A2 (en) * 2002-02-26 2005-06-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
EP1534238A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-01 ALZA Corporation Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
CA2497176A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
JP2006514986A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト トラマドールおよびトピラメートを含んでなる制御放出調製物
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7390505B2 (en) * 2003-01-31 2008-06-24 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
JP2007501248A (ja) * 2003-08-06 2007-01-25 アルザ・コーポレーシヨン 増進した分散調合物による長時間にわたるトピラメートの均一送達
MXPA06002067A (es) * 2003-08-22 2006-08-11 Johnson & Johnson Suministro gradual de topiramato durante periodo prolongado.
WO2005020959A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7611728B2 (en) * 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
DE602004032149D1 (de) * 2003-09-26 2011-05-19 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
DE602004030931D1 (es) * 2003-11-04 2011-02-17 Supernus Pharmaceuticals Inc
US20050106242A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Dong Yan Melt blend dispersions
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
EP1684713A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-02 ALZA Corporation Controlled release of topirimate in liquid dosage forms
EP1706098A4 (en) * 2003-11-26 2012-08-15 Supernus Pharmaceuticals Inc MICRO-LAYER SYSTEMS FOR THE TRANSPORT OF LIPOPHILES AND BZW. HYDROPHOBIC COMPOUNDS
JP2007516297A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アルザ・コーポレーシヨン 制御送達用薬剤組成物の溶解度を高くする方法および投薬形態物
WO2005065648A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc., Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
WO2006009403A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
JP2008509144A (ja) * 2004-08-04 2008-03-27 アルザ・コーポレーシヨン 上昇するゼロ次放出パターンを示す持続薬剤放出組成物、そのような組成物を製造する方法
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121112A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceutical composition
US20060233892A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-19 Curt Hendrix Topiramate compositions for treatment of headache
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2008027557A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
EP2394643B1 (en) * 2006-11-17 2015-09-02 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008070670A3 (en) 2009-02-05
JP5721326B2 (ja) 2015-05-20
JP2010511633A (ja) 2010-04-15
JP5974122B2 (ja) 2016-08-23
JP2015120716A (ja) 2015-07-02
EP2363113A1 (en) 2011-09-07
EP2363113B1 (en) 2017-08-02
ES2422655T3 (es) 2013-09-12
AU2007329373A1 (en) 2008-06-12
CN101553204A (zh) 2009-10-07
CA2658521C (en) 2015-06-09
CN101553204B (zh) 2013-10-30
CN102218044A (zh) 2011-10-19
WO2008070670A2 (en) 2008-06-12
CN102114002B (zh) 2016-05-11
AU2007329373B2 (en) 2013-06-20
EP2061431A2 (en) 2009-05-27
CA2658521A1 (en) 2008-06-12
MX2009003911A (es) 2009-05-28
EP2061431B1 (en) 2013-04-24
US20150024055A1 (en) 2015-01-22
CN102114002A (zh) 2011-07-06
US20080131501A1 (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2658521C (en) Enhanced immediate release formulations of topiramate
ES2555066T3 (es) Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
JP2013544230A (ja) 口腔内分散性製剤