ES2645773T3 - Procedimientos e intermediarios de éter de maltol - Google Patents

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ES2645773T3
ES2645773T3 ES09831529.4T ES09831529T ES2645773T3 ES 2645773 T3 ES2645773 T3 ES 2645773T3 ES 09831529 T ES09831529 T ES 09831529T ES 2645773 T3 ES2645773 T3 ES 2645773T3
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Yasunori Aoyama
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un procedimiento de producción de un aldehído de fórmula 1:**Fórmula** donde P1 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; Rx es hidrógeno, halo o R2-X-NR1-C(O)-; R1 es hidrógeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; X es un enlace sencillo, un grupo heteroatómico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis átomos de 15 carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroátomo; R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halógeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y A es alquilo o arilo, que consiste en las siguientes etapas: i) reacción de la pirona 2 con un aldehído de fórmula A-CHO en presencia de LiHMDS para producir el alcohol 3; ii) reacción del alcohol 3 con un reactivo deshidratante para producir el trieno 4; y iii) reacción del trieno 4 con un reactivo oxidante para producir el aldehído de fórmula 1.

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos e intermediarios de eter de maltol Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona, en general, con secuencias de reaccion organicas sinteticas que proporcionan un intermediario clave en la produccion de compuestos medicinales utiles como inhibidores de la integrasa del VIH en el tratamiento de enfermedades vmcas, en particular, en el tratamiento de la infeccion por el VIH.
Antecedentes de la invencion
WO 2006/116764, publicada el 2 de noviembre de 2006, de Shionogi & Co. Ltd., de Osaka, Japon, ensena diversos compuestos de carbamoilpiridona polidclicos que tienen actividad integrasa del VIH. En la pagina 113, se describe una secuencia de reaccion como sigue:
imagen1
mediante la cual se anade dioxido de selenio a una solucion del eter bendlico de maltol designado anteriormente como (ii), calentando la mezcla hasta 160°C, recuperando el aldetndo (c) y oxidando luego el aldetndo con clorato de sodio, para obtener el acido carboxflico (ci).
Resumen de la invencion
Se facilita un procedimiento para preparar un aldetndo de la siguiente formula 1 a partir del correspondiente compuesto de metilo de formula 2 sin usar un reactivo de selenio altamente toxico:
imagen2
El procedimiento consiste en las siguientes etapas:
i) reaccion del aldol de 2 con un aldetndo de formula A-CHO para producir el alcohol 3;
ii) reaccion de eliminacion del alcohol 3 para producir el trieno 4; y
iii) escision oxidativa del trieno 4 para producir el aldetndo de formula 1.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion presenta un procedimiento de produccion de un aldetndo de formula 1:
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donde
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
Rx es hidrogeno, halo o R2-X-NR1-C(O)-;
R1 es hidrogeno o un alquilo, el cual es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno, que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo, que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es alquilo o arilo,
que consiste en las siguientes etapas:
i) reaccion de la pirona 2 con un aldehfdo de formula A-CHO en presencia de LiHMDS para producir el alcohol 3;
ii) reaccion del alcohol 3 con un reactivo deshidratante para producir el trieno 4; y
iii) reaccion de trieno 4 con un reactivo oxidante para producir el aldehfdo de formula 1.
La presente invencion tambien presenta un procedimiento como se ha descrito anteriormente, donde P1 y Rx son hidrogeno, A es fenilo y el enlace de lmea ondulada en el trieno 4 es un enlace trans. Otro aspecto preferible es que P1 sea un grupo protector de hidroxilo, Rx sea hidrogeno, A sea fenilo y el enlace de lmea ondulada en el trieno 4 sea un enlace trans.
La presente invencion tambien presenta un procedimiento como se ha descrito anteriormente, donde la etapa (ii) es llevada a cabo en presencia de una base.
La presente invencion tambien presenta un procedimiento como se ha descrito anteriormente, donde el reactivo oxidante es preferiblemente un reactivo de rutenio. El reactivo de rutenio es preferiblemente tetraoxido de rutenio generado in situ.
El termino "alquilo inferior", solo o en combinacion con cualquier otro termino, se refiere a un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos de radicales alquilo, se incluyen, aunque sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares. El termino "alquilo inferior" es preferiblemente alquilo C1- C4.
El termino "alquileno inferior" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada, que preferiblemente tiene de uno a seis atomos de carbono, a menos que se defina de otro modo. Como ejemplos de "alquileno", tal como se usa aqrn, se incluyen, aunque sin limitacion, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno y similares. El termino "alquileno inferior" es preferiblemente alquileno C1-C4.
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El termino "alquenileno inferior" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene uno o dos dobles enlaces carbono-carbono. El termino "alquenileno inferior" es preferiblemente alquileno C2- C4.
El termino "halo" o "halogeno" se refiere a fluor (F), cloro (CI), bromo (Br) o yodo (I).
El termino "arilo", solo o en combinacion con cualquier otro termino, se refiere a un resto aromatico carbodclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene 6 atomos de carbono, y mas preferiblemente de 6 a 10 atomos de carbono. Como ejemplos de radicales arilo, se incluyen, aunque sin limitacion, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A menos que se indique algo diferente, el termino "arilo" tambien incluye cada posible isomero posicional de un radical hidrocarbonado aromatico, tal como en 1 -naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1-fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4- fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinilo. Como ejemplos de radicales arilo, se incluyen, aunque sin limitacion, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. El termino "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por un arilo. Como ejemplos de grupos aralquilo, se incluyen, aunque sin limitacion, bencilo y fenetilo. El termino "arilo" es preferiblemente fenilo.
Son substituyentes eventuales sobre el arilo uno o dos grupos seleccionados entre hidroxi, halogeno, amino y alquilo inferior.
El "grupo protector de hidroxilo" puede ser seleccionado entre grupos conocidos para los expertos en la tecnica, incluyendo los grupos protectores desvelados en Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2a Ed. (1991), 473 pp., o Kocienski, Philip J. Protecting Groups. 3a Ed. 2005, (2005), 679 pp. Se prefiere alquilo o arilalquilo (v.g., bencilo).
El material de partida del procedimiento de la invencion puede ser una pirona de la siguiente formula 2:
imagen4
donde
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
Rx es hidrogeno, halo, tal como Br, o R2-X-NR1-C(O)-;
R1 es hidrogeno o alquilo inferior;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o alquileno inferior, donde dicho alquileno inferior puede tener interpuesto un heteroatomo; y R2 es arilo eventualmente substituido.
En una de las realizaciones preferibles, P1 es un grupo protector de hidroxilo, tal como arilalquilo (v.g., bencilo (: Bn)), y Rx es hidrogeno.
Para el aldehfdo A-CHO usado en la etapa (i) para producir el alcohol 3, A puede ser un grupo alquilo o arilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, fenilo o fenilo substituido, y se prefiere fenilo:
imagen5
La etapa (i) es Nevada a cabo en presencia de la base LiHMDS.
La reaccion es Nevada a cabo a una temperatura de aproximadamente -100°C a por debajo de la refrigeracion con hielo, y preferiblemente a una temperatura de -80°C a -50°C.
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El solvente de la reaccion es THF, DME, diglime, TBME o CPME, y preferiblemente THF.
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El producto de la etapa de eliminacion (ii) es el trieno 4, donde el enlace ondulado representado es indicativo de una configuracion cis o trans, siendo preferiblemente trans el producto esperado:
imagen6
La etapa (ii) es llevada a cabo preferiblemente en presencia de una base, tal como Et3N, iPr2NEt o DBU. Mas preferiblemente, el compuesto 3 puede ser activado con anterioridad mediante un reactivo activador, tal como un 15 reactivo mesilante (v.g., MsCl), tosilante (v.g., TsCl) o clorante (v.g., SOCh).
La temperatura de la reaccion es preferiblemente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 40°C, mas preferiblemente de alrededor de la temperatura ambiente.
20 El solvente de la reaccion es preferiblemente THF, DME, DMF, DMA, NMP o MeCN, y mas preferiblemente THF.
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El sistema catalttico usado en la etapa (iii) para producir el aldetndo 1 puede ser un reactivo oxidante, preferiblemente un reactivo de rutenio. El reactivo de rutenio es preferiblemente tetraoxido de rutenio, el cual puede ser generado in situ a partir de RuCl3/NalO4 o RuCl3/HlO4.
imagen7
En las anteriores formulas 3, 4 y 1, los restos P1 y Rx son como se ha definido para la pirona 2 y A en el trieno 4 es como se ha definido para el alcohol 3.
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Otro aspecto de la invencion es la etapa de oxidacion del aldetndo de formula 1 para obtener el acido carboxflico de formula 5 en una etapa (iv):
imagen8
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donde P1 y Rx son como se ha definido anteriormente para la pirona de formula 2.
En la etapa (iv), el reactivo oxidante utilizado en la etapa (iv) es preferiblemente clorito de sodio o hipoclorito de sodio. La temperatura de la reaccion es preferiblemente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 40°C, mas 40 preferiblemente de 5°C a 20°C. El solvente de la reaccion es preferiblemente DMF, MeCN, AcOEt, agua o una mezcla de los mismos, etc.
Tambien son parte de la presente invencion nuevos intermediarios, tales como los nuevos compuestos de las
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formulas 3 y 4.
La presente invencion tambien presenta un alcohol de la siguiente formula 3:
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donde
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
Rx es halo o R2-X-NR-C(O)-;
R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y
A es alquilo o arilo (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, fenilo o fenilo substituido, y se prefiere fenilo).
Se incluye un alcohol como se ha descrito anteriormente, donde A es fenilo, en la invencion. La presente invencion presenta un trieno de la siguiente formula 4:
imagen10
donde:
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
Rx es halo o R2-X-NR-C(O)-;
R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y
A es alquilo o arilo (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, fenilo o fenilo substituido, y se prefiere fenilo); y el enlace de lmea ondulada es cis o trans.
La presente invencion tambien presenta un trieno de la siguiente formula 4:
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donde:
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo; Rx es halo o R2-X-NR1-C(O)-;
R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NHo un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es arilo; y
el enlace de linea ondulada es cis o trans.
En el trieno antes descrito, A puede ser fenilo y el enlace de linea ondulada puede ser trans.
La presente invencion presenta un procedimiento para producir un acido carboxilico de la siguienteformula 5:
imagen12
donde
P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
Rx es hidrogeno, halo o R2-X-NR1-C(O)-;
R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de
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carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y
A es alquilo o arilo (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo, fenilo o fenilo substituido, y se prefiere fenilo),
que consiste en las siguientes etapas: i) reaccion de la pirona 2 con un aldehfdo de formula A-CHO en presencia de LiHMDS para producir el alcohol 3;
ii) reaccion del alcohol 3 con un reactivo deshidratante para producir el trieno 4;
iii) reaccion del trieno 4 con un reactivo oxidante para producir el aldehfdo de formula 1: y
iv) oxidacion del aldehfdo de formula 1 para producir el acido carboxflico de formula 5.
La presente invencion tambien proporciona un procedimiento de produccion de un acido carboxflico de formula 5, como se ha definido anteriormente, que incluye las etapas de: iii) reaccion del trieno 4 como se ha definido anteriormente con un reactivo oxidante para producir el aldehfdo de formula 1, como se ha definido anteriormente, y iv) oxidacion del aldehfdo de formula 1 para producir el acido carboxflico de formula 5.
Ejemplos
En esta memoria descriptiva, cada abreviatura representa lo siguiente.
THF: tetrahidrofurano
DME: dimetoxietano
Diglime: etilenglicol dimetil eter
DMF: W,A/-dimetilformamida
DMA: W,A/-dimetilacetamida
TBME: f-butil metil eter
CPME: ciclopentil metil eter
LiHMDS: hexametildisilazano litio
NaHMDS: hexametildisilazano sodio
KHMDS: hexametildisilazano potasio
LDA: diisopropilamiduro de litio
KDA: diisopropilamiduro de potasio
NaOEt: etoxido de sodio
NaOfBu: ferc-butoxido de sodio
KOfBu: ferc-butoxido de potasio
Me: metilo
Bn: bencilo
Ph: fenilo
Et3N: trietilamina
MsCl: cloruro de metanosulfonilo
TsCl: cloruro de toluensulfonilo
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
NMP: N-metilpirrolidona
AcOEt: acetato de etilo
A continuacion se muestran las etapas de la reaccion.
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Ejemplo de referencia A
Pagina 113 de WO 2006/116764 de 2 a 100 a 101 con las descripciones 1) y 2) de la pagina 113.
Ejemplo A
Maltol a bencilmaltol 2a Maltol: 2.000 g
BnBr: [PM=171,04, d=1,444] 2.848,2 g (1,.05 eq.)
K2CO3 [PM=138,21] 2.630,3 g (1,2 eq.)
MeCN 14l7 V
Se anadieron a una solucion de 2.000 g de maltol en MeCN (14 l) BnBr (2.848,2 g) y K2CO3 (2.630,3 g) a temperatura ambiente (alrededor de 23°C).
Tras la adicion del reactivo, la temperatura de la mezcla de reaccion se elevo.
Se mantuvo esta mezcla de reaccion a 80°C durante 5 h y se enfrio despues hasta la temperatura ambiente.
Se filtro la mezcla de reaccion y se lavo con MeCN (3 l, 1 l, 1 l). Se concentro el filtrado y se le anadio THF 2 l y se concentro de nuevo (comprobar el KF 1,33%).
Se anadio THF 1,5 l al residuo y se volvio a concentrar (KF = 0,135%).
El residuo 2a: 3.648 g.
Ejemplo 1.1
Bencilmaltol 2a a 3-benciloxi-2-(2-hidroxi-2-feniletil)piran-4-ona 3a 2a: 2.300 g
LiHMDS 1,0 M en THF: 12,5 l (1,25 eq.)
PhCHO [PM = 106,12]: 1.273,4 g (1,2 eq.)
Se enfrio una solucion de 2a (2.300 g) en THF 14,9 l hasta -60°C y se le anadieron LiHMDS 12,5 l y PhCHO (1.273,4 g) en THF 2,0 l (temp.: -60°c). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 h a -60°C.
Se vertio esta mezcla de reaccion en agua helada 19,5 l (9 V) y HCl conc. 2,9 l (1,34 V) y AcOEt 10,8 l (5 V). Se lavo la capa organica con H2O 6,3 l dos veces y se concentro y se le anadio tolueno 4 l y se concentro de nuevo. Se anadio tolueno 4 l a este residuo y se enfrio hasta 0°C. Se filtro la suspension y se lavo con tolueno 2 l. Se obtuvieron 2.326 g de 3a (72% a partir de maltol).
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Ejemplo 1.2
3-Benciloxi-2-(2-hidroxi-2-feniletil)piran-4-ona 3a a 3-benciloxi-2-((E)-estiril)piran-4-ona 4a
3a [PM = 322,35] THF
TEA [PM = 101,19] MsCI [PM = 114,54] NMP
DBU [PM = 152,24]
882,3 g
8.8 l (10 V)
415.5 g (1,5 eq.)
407.5 g (1,3 eq.) 440 ml
1.166.8 g (2,8 eq.)
A una solucion de 3a y TEA en THF (8,8 l), se le anadio gota a gota MsCI a temperatura ambiente. (22,8°C-29°C) y se agito durante 30 min (comprobacion por TLC). Tras la adicion de NMP a esta mezcla de reaccion, se anadio DBU gota a gota a lo largo de 1 h (25-27°C), seguido de adicion gota a gota de 1,76 l de solucion:mezcla 1:4 de H2SO4 62%:NaCl 13% (16-27°C). Se extrajo la mezcla de reaccion con AcOEt y se lavaron los extractos con Na2SO3 ac. 2%. Se evaporo la capa organica a vado y se anadieron 5 V de tolueno, y se evaporo de nuevo. Se detuvo la evaporacion cuando el volumen se redujo a aproximadamente 2 V. Tras aparecer cristalizacion (se prefieren semillas), se anadieron 6 V de hexano y se enfrio en un bano de hielo. Se recogio el solido cristalino por filtracion y se lavo con 2 V de hexano. Se llevo a cabo un segundo lote y se obtuvieron 1.559,6 g de compuesto 4a (rendimiento del 93,6%).
Ejemplo 1.3
3-Benciloxi-2-((E)-estiril)piran-4-ona 4a a 3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carbaldel"ndo 1a
4a [PM = 304,34]
RuCla,nH2O [PM = 207,43]
NalO4 [PM = 213,88]
CH3CN
AcOEt
H2O
870,7 g
13.06 g (2,2% mol) 2,45 kg (4 eq.)
2.6 l (3 V)
2.6 l (3 V)
2.6 l (3 V)
A la mezcla en agitacion bajo refrigeracion con hielo de 4a, CH3CN, AcOEt y H2O se le anadio RuCl3,nH2O. A continuacion, se realizo la adicion de polvo de NaIO4 por porciones durante 4 horas (6-18°C) para obtener una mezcla de 1a.
Ejemplo 1.4
3-Benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carbaldel"ndo 1a a acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico 5a NaClO2 [PM = 90,44] 776 g (3 eq.)
Despues de agitar la mezcla de reaccion del Ejemplo 1.3 durante 2 horas, se anadio polvo de NaClO2 durante 2 horas. Se mantuvo la temperatura por debajo de 16°C durante esta adicion y se agito la mezcla durante 1 hora tras la adicion. Se filtro el material insoluble y se lavo con AcOEt. Se diluyo el filtrado con Na2S2O3 ac. al 50% y se acidifico con HCl hasta pH=2 (aprox.). Se separo la capa organica y se concentro a vacfo. Se anadieron 2 l de tolueno al residuo y se evaporo aproximadamente 1 l. Se enfrio el resto de la solucion con un bano de hielo y se recogio el solido cristalino por filtracion. Se realizo un segundo lote y se obtuvieron 688 g de compuesto de formula 5a, donde P1 y Rx son ambos H, con un rendimiento del 48,8%.
Ejemplo 1.5
Otro metodo para producir el compuesto 5a a partir del compuesto 4a
imagen14
3-Benciloxi-2-((E)-estiril)piran-4-ona 4a a acido 3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxflico 5a
5
10
15
20
25
4a [PM = 304,34] RuCl3,nH2O [PM =207,43] NaIO4 [PM =213,88] H2SO4PM = 98,08]
MeCN
H2O
NaHCO3 al 5%
TEMPO [PM = 156,25] Solucion de NaCIO
10.0 g (32,86 mmol)
13.0 mg (0,2% mol) 15,5 g (2,2 eq.)
7,2 g (2,2 eq.)
95 ml 10 ml 60 ml
257 mg (5% mol) 25,9 g
A una mezcla de 10,0 g de compuesto 4a y 13,6 mg de RuC^-n^O en 95 ml de MeCN y 10 ml de agua, se le anadio una mezcla de 155 ml de agua, 7,2 g de acido hidrosulfurico y 15,5 g de NaIO4 durante 2,5 h a 20°C. Despues de envejecer durante 1 h, se separaron las capas organica y acuosa y se extrajo la capa acuosa con 30 ml de AcOEt. Se extrajo de nuevo la capa acuosa con 30 ml de acetato de etilo y se combinaron las capas organicas. Se anadieron 6 ml de una solucion al 5% de NaHSO3 a las capas organicas combinadas y se separaron las capas. Se ajusto la capa organica a pH 6,0 anadiendo 4,0 g de un a solucion 2M de NaOH y se separo la capa acuosa. Despues de anadir 60 ml de una solucion al 5% de NaHCO3 y 257 mg de TEMPO, se anadieron 25,9 g de una solucion de NaClO a la mezcla de reaccion a 25°C durante 1 h y se agito durante 30 min para comprobar que la reaccion habfa finalizado. Tras separar las capas, se anadieron 42,5 ml de una solucion al 5% de Na2SO3 y 30 ml de AcOEt y se separo. Se extrajo la capa acuosa con 30 ml de AcOEt y se separo. Se anadio H2SO4 al 12% a la mezcla de reaccion a 20°C durante 1 h y se enfrio la mezcla hasta 5°C. Despues de agitar la mezcla durante 30 min, se filtro la mezcla, se lavo con 30 ml de agua dos veces y se seco, para obtener 5,7 g de compuesto 5a (rendimiento del 70%) como un cristal. Compuesto 5a:
1H RMN (300 MHz, CDCla) 8D7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (s ancho, 1H), 5,31 (s, 2H).

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de produccion de un aldehndo de formula 1:
    imagen1
    donde
    P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
    Rx es hidrogeno, halo o R2-X-NR1-C(O)-;
    R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
    R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es alquilo o arilo,
    que consiste en las siguientes etapas:
    i) reaccion de la pirona 2 con un aldehfdo de formula A-CHO en presencia de LiHMDS para producir el alcohol 3;
    ii) reaccion del alcohol 3 con un reactivo deshidratante para producir el trieno 4; y
    iii) reaccion del trieno 4 con un reactivo oxidante para producir el aldehfdo de formula 1.
  2. 2. El procedimiento de la Reivindicacion 1, donde P1 es un grupo protector de hidroxilo y Rx es hidrogeno, A es fenilo
    y el enlace de lmea ondulada en el trieno 4 es un enlace trans.
  3. 3. El procedimiento de la Reivindicacion 1, donde la etapa (ii) es llevada a cabo en presencia de una base.
  4. 4. El procedimiento de la Reivindicacion 1, donde el reactivo oxidante es un reactivo de rutenio.
  5. 5. El procedimiento de la Reivindicacion 4, donde el reactivo de rutenio es tetraoxido de rutenio generado in situ.
  6. 6. Un alcohol de la siguiente formula 3:
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    donde
    P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
    Rx es halo o R2-X-NR-C(O)-;
    R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
    R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es alquilo o arilo.
  7. 7. El alcohol de la Reivindicacion 6, donde A es fenilo.
  8. 8. Un trieno de la siguiente formula 4:
    imagen3
    donde:
    P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
    Rx es halo o R2-X-NR-C(O)-;
    R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
    R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es alquilo o arilo; y
    el enlace de lmea ondulada es cis o trans.
  9. 9. El trieno de la Reivindicacion 8, donde:
    P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
    Rx es halo o R2-X-NR-C(O)-;
    R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2, un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
    R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es arilo; y
    el enlace de lmea ondulada es cis o trans.
  10. 10. El trieno de la Reivindicacion 9, donde A es fenilo.
  11. 11. Un procedimiento de produccion de un acido carboxflico de la siguiente formula 5:
    de cadena lineal o cadena y NH o un alquileno que es
    imagen4
    donde
    5 P1 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;
    Rx es hidrogeno, halo , o R2-X-NR1-C(O)-; R1 es hidrogeno o un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomico seleccionado entre O, S, SO, SO2 y NH o un alquileno que es un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de uno a seis atomos de 10 carbono, donde dicho alquileno puede tener interpuesto un heteroatomo;
    R2 es arilo, eventualmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre hidroxilo, halogeno, amino y un alquilo que es un radical hidrocarbonado alifatico saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono; y A es alquilo o arilo,
    15
    que consiste en las siguientes etapas:
    i) reaccion de la pirona 2 con un aldehfdo de formula A-CHO en presencia de LiHMDS para producir el alcohol 3;
    ii) reaccion del alcohol 3 con un reactivo deshidratante para producir el trieno 4;
    20 iii) reaccion del trieno 4 con un reactivo oxidante para producir el aldehfdo de formula 1: y
    iv) oxidacion del aldehfdo de formula 1 para producir el acido carboxflico de formula 5.
  12. 12. Un procedimiento de produccion de un acido carboxflico de formula 5, como se define en la Reivindicacion 11, que incluye las etapas de:
    iii) reaccion del trieno 4 como se ha definido en la Reivindicacion 11 con un reactivo oxidante para producir el aldehndo de formula 1, como se ha definido en la Reivindicacion 11: y
    iv) oxidacion del aldehfdo de formula 1 para producir el acido carboxflico de formula 5.
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