ES2645969T3 - Formulación líquida estable de etanercept - Google Patents

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Youn Kyung Ko
Jin Eon So
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Abstract

Formulación líquida de etanercept, que comprende etanercept; y metionina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como estabilizador, en la que la formulación tiene estabilidad en almacenamiento aumentada de etanercept en comparación con la formulación que comprende arginina como estabilizador, reduciendo los subproductos de etanercept que se producen debido a desnaturalización durante el almacenamiento.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion ffquida estable de etanercept Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una formulacion ffquida de etanercept (protema de fusion recombinante de Fc:sTNFR p75), y mas particularmente, a una formulacion ffquida que comprende metionina, o sales farmaceuticamente aceptables de la misma como estabilizador, en una cantidad suficiente para reducir subproductos de etanercept durante el almacenamiento.
Tecnica anterior
El etanercept es un modulador de la inflamacion biologico que actua como inhibidor competitivo de TNF-a, uniendose al receptor de TNF-a de la superficie celular, para inhibir respuestas inmunitarias mediadas por TNF-a. El etanercept es una macromolecula con un peso molecular de aproximadamente 150 kDa, y es un homodfmero de dos protemas de fusion de Fc unidas por un enlace disulfuro, consistiendo cada protema de fusion de Fc consiste en un receptor de TNF p75 humano soluble acoplado a la porcion Fc de la subclase 1 de inmunoglobulina G humana (Goldenberg, Clinical Therapeutics, 21(1): 75-87, 1999; Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130(6): 478-486, 1999).
Esta protema de fusion protoffpica se sintetizo por primera vez a principios de la decada de los 90 por Bruce A. Beutler en el Centro Medico del Suroeste de la Universidad de Tejas, y se comercializo por Amgen con el nombre comercial de Enbrel en 2002. El etanercept es un inhibidor de TNF-a usado para tratar la artritis reumatoide, psoriasis y espondilitis anquilosante, y esta en ensayos cffnicos para el tratamiento de la vasculitis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Crohn.
Como los farmacos proteicos, los farmacos con anticuerpos tienen una semivida muy corta, y la desnaturalizacion ffsica y qrnmica puede producirse facilmente por temperatura desfavorable, tension de cizalladura, vibracion, congelacion-descongelacion, exposicion a UV, cambio de pH excesivo, disolventes organicos y contaminacion microbiana. La desnaturalizacion qrnmica incluye disociacion de dfmeros, oxidacion, desamidacion, isomerizacion y polimerizacion, que se ven influidos por los aminoacidos que constituyen el anticuerpo y las condiciones del disolvente que contiene el anticuerpo (sal, pH y temperatura). La desnaturalizacion ffsica incluye la perdida de la estructura terciaria, agregacion covalente/no covalente y adhesion de monomeros, que se ven influidos por parches hidrofobos en la superficie de la protema modificados por los entornos circundantes que contienen el anticuerpo tales como disolventes, estructuras proteicas complejas tales como distribucion de carga y estabilidad termica. La desnaturalizacion ffsica o qrnmica de un anticuerpo produce la perdida de sus actividades fisiologicas. Puesto que la desnaturalizacion es un proceso irreversible, los anticuerpos, una vez desnaturalizados, pueden no recuperar sus propiedades nativas al estado inicial, conduciendo a una reduccion en sus eficacias terapeuticas. Tambien se ha sugerido que la agregacion de monomeros produce respuestas inmunitarias. Por tanto, se han llevado a cabo muchos estudios sobre formulaciones de anticuerpo que contienen una cantidad fisiologicamente eficaz sin agregados (Ishikawa et al., Biol. Pharm. Bull., 33(8): 1413-1417, 2010; Levin et al., The Development of Therapeutic Monoclonal Antibody Products, editores. Boston (MA): BioProcess Technology Consultants, Inc, capffulo 9).
Existen muchos metodos disponibles para evitar la desnaturalizacion de protemas en formulaciones ffquidas. En algunos farmacos proteicos, los problemas de estabilidad se abordan mediante liofilizacion. Por ejemplo, la patente estadounidense n.° 7.592.004 divulga una formulacion liofilizada de daclizumab que se estabiliza usando de 5 a 25 mM de una disolucion de tampon histidina (pH de 5,5 a 6,5), del 0,005 al 0,03 % de un tensioactivo no ionico, polisorbato y de 100 a 300 mM de un azucar no reductor, sacarosa. La publicacion de patente estadounidense n.° 2010-0158925 divulga una formulacion liofilizada de cetuximab que se estabiliza usando una disolucion de tampon histidina y acido lactobionico. Sin embargo, el proceso de liofilizacion genera tensiones de congelacion y secado tales como formacion de cristales de hielo, cambio de pH y alta concentracion de soluto, y estas tensiones pueden provocar desnaturalizacion de anticuerpos. Ademas, puesto que se necesita un liofilizador de gran capacidad para el proceso de liofilizacion durante la produccion, surgen altos costes de produccion durante una produccion a gran escala. Disolver el producto liofilizado en medios acuosos esteriles para la reconstitucion antes de su uso tambien plantea un inconveniente.
Como alternativa para solucionar estas limitaciones, se anade un estabilizador en formulaciones ffquidas para la mejora de la estabilidad de anticuerpos. Se conocen tensioactivos, albuminas sericas, polisacaridos, aminoacidos, poffmeros, sales o similares como estabilizadores para protemas incluyendo anticuerpos (Wang, Int. J. Pharm., 185: 129-188, 1999; Wang et al., J. Pharm. Sci., 96(1): 1-26, 2007).
La publicacion de patente estadounidense n.° 2011-0070231 divulga una composicion ffquida estable de anticuerpo IgG, en la que la formulacion ffquida farmaceutica estable incluye 50 mg/ml o mas de daclizumab en de 20 a 60 mM de un disolucion de tampon succinato (pH de 5,5 a 6,5), del 0,02 al 0,04% de polisorbato y de 75 a 150 mM de cloruro de sodio.
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La publicacion de patente estadounidense n.° 2011-0020328 divulga una cantidad terapeuticamente eficaz de formulacion de anticuerpo anti-CD20, en la que la composicion farmaceuticamente estable incluye de 10 a 100 mM de acetato de sodio, de 25 a 100 mM de cloruro de sodio, del 0,5 al 5 % de base libre de arginina, de 0,02 a 0,2 mM de EDTA y del 0,01 al 0,2 % de polisorbato 80, y su pH es de 5,0 a 7,0.
La patente estadounidense n.° 7.785.592 divulga una formulacion estable, en la que se estabilizan 75 mg/ml o mas de palivizumab usando una disolucion de tampon histidina y glicina sin sales ionicas y un tensioactivo, y su estabilidad se mantiene a de 2 a 8 °C durante al menos 15 meses.
La patente estadounidense n.° 6.991.790 divulga una formulacion farmaceutica acuosa estable, que incluye una cantidad terapeuticamente eficaz de un anticuerpo, una disolucion de tampon acetato de aproximadamente pH 4,8 a 5,5, un tensioactivo, y un poliol sin un agente isotonico tal como cloruro de sodio.
La patente estadounidense n.° 7.648.702 divulga una formulacion lfquida, en la que una protema de fusion del receptor del factor de necrosis tumoral humano p75 unido a la porcion Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1) se estabiliza usando de aproximadamente 10 a 200 mM de L-arginina como agente antiagregante. Esta patente es la unica tecnica de uso de etanercept como principio activo.
La patente estadounidense n.° 7.276.477 divulga cristales de etanercept y una lista de posibles estabilizadores.
Con el fin de preparar formulaciones estables, sin embargo, deben usarse estabilizadores apropiados considerando las propiedades fisicoqmmicas de cada principio activo. Cuando los estabilizadores se usan en combinacion, la competicion entre ellos y efectos adversos pueden conducir a efectos no deseados. Ademas, las concentraciones de anticuerpos deben estar dentro del intervalo adecuado para la estabilizacion, y sus concentraciones son relativamente mayores que las de los farmacos proteicos. Por tanto, se requiere mucho esfuerzo y precaucion para estabilizar anticuerpos en disoluciones (Shire et al., J. Pharm. Sci., 93(6): 1390-1402, 2004).
Existen pocos estudios sobre las formulaciones lfquidas estables de etanercept, y el unico metodo para estabilizar etanercept del que son conscientes los inventores es usar L-arginina en la formulacion lfquida. Por tanto, existe la necesidad urgente de desarrollar una nueva formulacion lfquida que sea capaz de mantener de manera estable la actividad de etanercept durante un periodo prolongado y que sea mas eficaz en la estabilizacion de etanercept que la formulacion conocida que comprende L-arginina.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
Los presentes inventores han realizado muchos esfuerzos para desarrollar un metodo para preparar una formulacion lfquida capaz de mantener de manera estable la actividad de etanercept. Como resultado, encontraron que la metionina como estabilizador muestra efectos notables sobre la estabilizacion de etanercept en una disolucion, completando asf la presente invencion.
Solucion al problema
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una formulacion acuosa, que comprende estabilizadores para reducir la formacion de subproductos de etanercept durante el almacenamiento en una disolucion y mantener su actividad durante un periodo de tiempo prolongado.
Efectos ventajosos de la invencion
La formulacion lfquida segun la presente invencion puede evitar de manera eficaz la formacion de subproductos de etanercept y mantener de manera estable sus eficacias farmaceuticas durante el almacenamiento a largo plazo. Por tanto, no se requiere el procedimiento de reconstitucion antes de la administracion, y la formulacion esteril puede administrarse a pacientes para garantizar la seguridad del paciente. Por tanto, se espera que se aplique a los campos que necesitan tratamiento con etanercept.
Mejor modo para llevar a cabo la invencion
En un aspecto para lograr el objeto anterior, la presente invencion proporciona una formulacion lfquida, que comprende metionina, o sales farmaceuticamente aceptables de la misma como estabilizador.
La formulacion de la presente invencion puede ser una formulacion lfquida de etanercept que comprende etanercept; y uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en metionina, lisina, histidina, y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, en la que metionina debe estar presente segun la reivindicacion 1.
La formulacion muestra estabilidad en almacenamiento aumentada reduciendo los subproductos de etanercept que
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se producen debido a la desnaturalizacion durante el almacenamiento.
Como estabilizador, pueden estar presentes metionina, lisina, histidina o sales farmaceuticamente aceptables de las mismas en la formulacion en una cantidad de 0,1 a 250 mM.
El etanercept en la formulacion puede estar presente en una cantidad de 1 a 100 mg/ml.
La formulacion puede incluir ademas uno o mas materiales seleccionados del grupo que consiste en un tampon, un agente isotonico, un excipiente y un conservante.
El tampon puede seleccionarse del grupo que consiste en citrato, fosfato, succinato, tartrato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato, histidina y Tris, y puede estar presente en una cantidad de 0,1 a 100 mM.
El agente isotonico puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, acido borico, borato de sodio, manitol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, maltosa, sacarosa, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y glucosa, y puede estar presente en una cantidad de 1 a 1000 mM.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
La formulacion de etanercept segun la presente invencion puede ser una formulacion lfquida, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle.
La presente invencion ha demostrado por primera vez que metionina, lisina, histidina y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas tienen los efectos de reducir la formacion de subproductos de etanercept en disolucion y mantener de manera estable su actividad durante el almacenamiento a largo plazo, y por tanto sugiere un uso novedoso de las mismas como estabilizadores de una cantidad farmaceuticamente eficaz de etanercept.
Con el fin de preparar formulaciones estables, deben usarse estabilizadores apropiados considerando las propiedades fisicoqmmicas de cada principio activo. Segun la diferencia en los tipos, la concentracion y las combinaciones de los materiales incluidos en una formulacion, la competicion entre los materiales en la formulacion puede conducir a efectos no deseados. Por tanto, es diffcil preparar una formulacion estable espedfica para el farmaco.
En vista de los antecedentes anteriores, los presentes inventores han encontrado que la formulacion lfquida que comprende uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en metionina, lisina e histidina y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas aumentan la estabilidad en almacenamiento de etanercept en comparacion con la formulacion que no tiene estabilizadores, reduciendo los subproductos de etanercept durante el almacenamiento en una disolucion.
Espedficamente, en una realizacion de la presente invencion, con el fin de investigar el estabilizador optimo para la preparacion de la formulacion lfquida estable de etanercept, se anaden una variedad de aminoacidos, tensioactivos y polfmeros para examinar sus efectos de estabilizacion. Como resultado, se encontro que lisina, histidina,
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metionina, o la combinacion de las mismas mostraban efectos notables sobre la estabilizacion de etanercept evitando su desnaturalizacion durante el almacenamiento en una disolucion a alta temperatura.
Ademas, se encontro que la formulacion segun la presente invencion mostraba efectos de estabilizacion de etanercept que eran equivalentes o mayores que los de la formulacion que comprende L-arginina que es la formulacion estable conocida de etanercept (patente estadounidense n.° 7.648.702). En particular, se encontro que la metionina mostraba un efecto muy excelente de estabilizacion de etanercept mejor que L-arginina.
Espedficamente, los subproductos de etanercept formados durante el almacenamiento se examinaron mediante HPLC de exclusion molecular (SE-HPLC). Como resultado, en comparacion con la cantidad total de impurezas de la formulacion de etanercept que se preparo usando L-arginina como estabilizador en la patente estadounidense n° 7.648.702, la formulacion preparada usando lisina como estabilizador mostro una cantidad similar de impurezas, y la formulacion preparada usando histidina o metionina como estabilizador mostro una menor cantidad de impurezas (vease la tabla 2). El analisis por HPLC de interaccion hidrofobica (HI-HPLC) tambien mostro resultados similares. Estos resultados indican que histidina, lisina y metionina evitan la desnaturalizacion de etanercept inhibiendo la formacion de subproductos del mismo (vease la tabla 3).
Por tanto, la formulacion lfquida segun la presente invencion puede mantener de manera estable eficacias farmaceuticas de etanercept durante un periodo de tiempo prolongado reduciendo de manera eficaz la formacion de subproductos de etanercept.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “etanercept (protema de fusion recombinante de Fc:sTNFR p75)” se refiere a una protema que es una forma de homodfmero de dos protemas de fusion de Fc unidas por enlaces disulfuro, consistiendo cada protema de fusion de Fc en un receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) humano soluble de 75 kilodalton (p75) acoplado a la porcion Fc de IgG1 humana.
Espedficamente, el etanercept es una forma de homodfmero de dos protemas de fusion de Fc unidas por 3 enlaces disulfuro, consistiendo cada protema de fusion de Fc en la porcion de union a ligando extracelular del receptor de TNF p75 humano soluble unido a la porcion Fc de IgG1 humana. El componente Fc de etanercept contiene el dominio CH2, el dominio CH3 y la region bisagra, pero no el dominio CH1 de IgG1. El etanercept puede tener un peso molecular de aproximadamente 150 kilodaltons (kDa). Este etanercept puede comercializarse actualmente con el nombre comercial ENBREL® (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA.), ytiene el numero CAS 185243-69-0.
El etanercept puede producirse mediante tecnologfa de ADN recombinante, pero no se limita a la misma.
El etanercept de la presente invencion es un modulador de la inflamacion biologico que actua como inhibidor competitivo de TNF-a, uniendose al receptor de TNF-a de la superficie celular, para inhibir las respuestas inmunitarias mediadas por TNF-a, y se usa para tratar la artritis reumatoide, psoriasis y espondilitis anquilosante, y esta en ensayos clfnicos para el tratamiento de la vasculitis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Crohn.
En la formulacion lfquida segun la presente invencion, el etanercept esta contenido en una cantidad terapeuticamente eficaz. Preferiblemente, el etanercept esta presente en una cantidad de 1 a 100 mg/ml.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “formulacion lfquida estabilizada” o “formulacion lfquida estable” se refiere a una formulacion que conserva la identidad fisicoqmmica y la integridad del principio terapeuticamente activo, etanercept, durante el almacenamiento en una disolucion. Puede realizarse una medicion analftica de la estabilidad de etanercept mediante ensayo de estabilidad de protemas ampliamente conocido en la tecnica. La estabilidad puede medirse a una temperatura predeterminada durante un periodo predeterminado. Para un ensayo rapido, la formulacion puede almacenarse a una temperatura mas alta o “elevada”, por ejemplo, 40 °C durante de 2 semanas a 1 mes o mas, y su estabilidad dependiente del tiempo medirse en ese momento
Tal como se usa en el presente documento, el termino “estabilizador” se refiere a un producto qmmico espedfico que interacciona con una molecula biologica y/o un excipiente farmaceutico general en una formulacion para mejorar su estabilidad. El estabilizador protege generalmente a las protemas de la tension inducida por la superficie de contacto aire/disolucion y la tension inducida por la disolucion/superficie que provoca agregacion de protemas. En la presente invencion, el estabilizador es un componente que reduce la formacion de subproductos de etanercept durante el almacenamiento en una disolucion para mantener su actividad durante un periodo de tiempo prolongado, y es preferiblemente uno o mas seleccionado del grupo que consiste en metionina, lisina, histidina y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas.
Como para los aminoacidos, tanto las formas L como las formas D se incluyen en el alcance de la presente invencion. No solo los aminoacidos en sf tales como metionina, lisina e histidina, si no tambien analogos, solvatos, hidratos y estereoisomeros, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invencion siempre que muestren sustancialmente el mismo efecto.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente estables” se refiere a compuestos
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que se prepararan en forma de sales de los aminoacidos, tales como metionina, lisina e histidina, dentro del intervalo en el que mantienen sus funciones como estabilizadores de la presente invencion. Espedficamente, puede formar una sal mediante adicion de acido, y por ejemplo, puede formar una sal con un acido inorganico (por ejemplo, acido clorlmdrico, acido bromlddrico, acido fosforico, acido mtrico, acido sulfurico, etc.), acido carboxflico organico (por ejemplo, acido acetico, acido haloacetico tal como acido trifluoroacetico, acido propionico, acido maleico, acido sucdnico, acido malico, acido dtrico, acido tartarico, acido salidlico), acido de azucar (acido glucuronico, acido galacturonico, acido gluconico, acido ascorbico), polisacarido acido (por ejemplo, acido hialuronico, sulfato de condroitina, acido de arginina), acido sulfonico organico incluyendo ester de azucar de acido sulfonico tal como sulfato de condroitina (por ejemplo, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “analogos” se refiere a compuestos que muestran las mismas funciones que los aminoacidos, tales como metionina, lisina e histidina, usados como estabilizadores de la presente invencion. En la presente invencion, los aminoacidos tales como metionina, lisina e histidina incluyen los analogos de los mismos. En la presente invencion, ejemplos de los analogos pueden incluir analogos de metionina, concretamente, selenometionina, acido hidroximetilbutanoico, etionina y trifluorometionina, pero no se limitan a los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “subproductos” se refiere a los productos no deseados que reducen la razon del principio terapeuticamente activo, etanercept, en la formulacion. Los subproductos tfpicos incluyen “productos de bajo peso molecular” que resultan de la desnaturalizacion de etanercept mediante desaminacion o hidrolisis, “productos de alto peso molecular” tal como oligomeros y agregados, o mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “productos de alto peso molecular” incluye fragmentos de etanercept que se agregan posteriormente mediante desnaturalizacion (por ejemplo, producidos mediante degradacion de polipeptidos debido a desaminacion o hidrolisis) o mezclas de los mismos. Normalmente, los productos de alto peso molecular son complejos que tienen mayores pesos moleculares que el monomero terapeutico etanercept, y pueden tener un peso molecular de mas de aproximadamente 150 kDa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “productos de bajo peso molecular” incluye, por ejemplo, polipeptidos terapeuticos producidos mediante desaminacion o hidrolisis, concretamente, fragmentos de etanercept. Normalmente, los productos de bajo peso molecular son complejos que tienen menores pesos moleculares que el monomero terapeutico etanercept, y pueden tener un peso molecular de menos de aproximadamente 150 kDa.
La formulacion lfquida de la presente invencion incluye uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en metionina, lisina, histidina, y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas. Espedficamente, la formulacion lfquida comprende metionina, lisina o histidina como estabilizador, o dos estabilizadores tales como metionina y lisina, metionina e histidina, o lisina e histidina, o tres estabilizadores tales como metionina, lisina e histidina. En la formulacion anterior que comprende combinaciones de los aminoacidos, las sales farmaceuticamente estables de metionina, lisina, histidina respectivamente pueden anadirse adicionalmente, o metionina, lisina e histidina pueden ser las formas modificadas de las sales farmaceuticamente estables respectivamente. La formulacion lfquida comprende preferiblemente metionina, lisina, histidina, metionina y lisina, metionina e histidina, o lisina e histidina, y mas preferiblemente metionina como estabilizador.
La metionina es un aminoacido esencial, y tiene la formula qmmica de C5H11NO2S y un peso molecular de 149,21. La metionina es un aminoacido apolar, y contiene un grupo tioeter (-S-CH3) en su cadena lateral. Tiene un valor de pK1 de 2,28, valor de pK2 de 9,21 y valor de punto isoelectrico (PI) de 5,74. La metionina evita la oxidacion de los anticuerpos en formulaciones lfquidas para estabilizar los anticuerpos compitiendo con los residuos de metionina de los anticuerpos por su reaccion con los radicales hidroxilo libres (Lam et al., J. Pharm. Sci., 86(11): 1250-1255, 1997; Wang, Int. J. Pharm., 185: 129-188, 1999).
La lisina es un aminoacido esencial, y tiene la formula qmmica de C6H14N2O2 y un peso molecular de 146,19. La lisina es un aminoacido basico, y tiene un valor de pK de 2,18, valor de pK2 de 8,95, valor de pK3 de 10,53 y valor de PI de 9,74.
La histidina es un aminoacido esencial con un grupo funcional imidazol que tiene carga positiva en su cadena lateral, y tiene la formula qmmica de C6H9N3O2 y un peso molecular de 155,15. La histidina es un aminoacido basico, y tiene un valor de pK de 1,82, valor de pK2 de 9,17, valor de pK3 de 6,0 y valor de PI de 7,59.
En cambio, la L-arginina contenida en la formulacion comercialmente disponible conocida de etanercept es un aminoacido esencial, y tiene la formula qmmica de C6H14N4O2 y un peso molecular de 174,2. La arginina es un aminoacido basico, y tiene un valor de pK de 2,17, valor de pK2 de 9,04, valor de pK3 de 12,48 y valor de PI de 10,76. Es decir, la metionina, lisina e histidina usadas como estabilizador en la presente invencion son totalmente diferentes de la arginina como estabilizador conocido para etanercept en constructo, formula qmmica, propiedades fisicoqmmicas y tendencia de ionizacion. La presente invencion ha demostrado por primera vez que aminoacidos tales como metionina, lisina e histidina son los estabilizadores apropiados para etanercept.
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El contenido del estabilizador en la formulacion Uquida de la presente invencion es de 0,1 a 250 mM, preferiblemente de 1 a 100 mM, y mas preferiblemente de 5 a 50 mM.
La formulacion lfquida de la presente invencion puede incluir ademas cualquier material que esta contenido generalmente en formulaciones de farmacos proteicos o farmacos con anticuerpos para aumentar la estabilidad de etanercept segun uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en metionina, lisina, histidina, y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas excepto para aquellos que deterioran la funcion de la presente invencion. Por ejemplo, la L-arginina conocida como estabilizador para etanercept puede anadirse a la formulacion lfquida de la presente invencion.
La formulacion lfquida segun la presente invencion puede incluir ademas un tampon ademas del estabilizador. Tal como se usa en el presente documento, el termino “tampon” se refiere al componente que mejora la isotonicidad y la estabilidad qmmica de la formulacion, y actua para mantener un pH fisiologicamente adecuado. El tampon evita un cambio rapido de pH de la formulacion lfquida para mantener el pH de la disolucion para la estabilizacion de etanercept. Los ejemplos preferidos del tampon incluyen citrato, fosfato, succinato, tartrato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato, histidina y Tris, pero no se limitan a los mismos. En la realizacion espedfica, el tampon es un tampon fosfato. El tampon puede usarse o bien solo o bien en combinaciones de dos o mas de los mismos.
En las diversas realizaciones de la presente invencion, la formulacion debe tener un pH de aproximadamente 5 a 7,5 o pH de aproximadamente 5,8 a 6,8. En la realizacion espedfica, la formulacion tiene un pH de aproximadamente 6,0 a 6,6. Los intervalos desde los niveles de pH intermedios hasta los mencionados anteriormente, por ejemplo, de aproximadamente pH 5,2 a aproximadamente pH 6,4 (por ejemplo, pH 6,2) tambien se pretende que sean parte de esta invencion. Por ejemplo, se pretende incluir intervalos de valores que usan una combinacion de cualquiera de los valores mencionados anteriormente como lfmites superiores y/o inferiores. Si es necesario, el pH puede ajustarse mediante tecnicas conocidas en la tecnica. Por ejemplo, el pH puede ajustarse a cualquier intervalo deseable mediante la adicion de HCl o mediante la adicion de histidina, si es necesario.
En otra realizacion, el tampon esta presente a una concentracion de 0,1 a 100 mM, preferiblemente de 1 a 50 mM, y mas preferiblemente de 5 a 25 mM. Los intervalos desde las concentraciones intermedias hasta las mencionadas anteriormente tambien se pretende que sean parte de esta invencion. Por ejemplo, se pretende incluir intervalos de concentraciones usando una combinacion de cualquiera de las concentraciones mencionadas anteriormente como lfmites superiores y/o inferiores. En la realizacion espedfica, el tampon debe estar presente en una cantidad suficiente para mantener el pH fisiologicamente suficiente.
La formulacion lfquida segun la presente invencion puede incluir un agente isotonico ademas del estabilizador. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente isotonico” se refiere a un componente que actua para mantener parcialmente la isotonicidad de la formulacion y el nivel de protemas, y mantener parcialmente el nivel, la razon o la proporcion del polipeptido terapeuticamente activo presente en la formulacion. El agente isotonico presenta la misma presion osmotica que el plasma sangumeo, de forma que puede infundirse por via intravenosa a un sujeto sin cambiar la presion osmotica del plasma sangumeo del sujeto. En efecto, en una realizacion segun la presente invencion, el agente isotonico esta presente en una cantidad suficiente para hacer que la formulacion sea adecuada para infusion intravenosa. A menudo, el agente isotonico sirve tambien como un agente de carga. Como tal, el agente isotonico puede permitir que la protema supere diversas tensiones tales como congelacion y cizalladura.
El agente isotonico sirve para mantener la presion osmotica adecuada en el organismo, cuando se administra etanercept en la disolucion al organismo. Los ejemplos del agente isotonico pueden incluir los frecuentemente usados cloruro de sodio, cloruro de potasio, acido borico, borato de sodio, manitol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, maltosa, sacarosa, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y glucosa, pero no se limita a los mismos. En la realizacion espedfica, el agente isotonico es NaCl. Estos agentes isotonicos pueden usarse o bien solos o bien en combinaciones de dos o mas de los mismos.
En todavfa otra realizacion, el agente isotonico (por ejemplo, NaCl) esta presente a una concentracion de 1 a 1000 mM, preferiblemente de 10 a 500 mM, y mas preferiblemente de 50 a 250 mM. Los intervalos desde las concentraciones intermedias hasta las mencionadas anteriormente tambien se pretende que sean parte de esta invencion. Por ejemplo, se pretende incluir intervalos de concentraciones usando una combinacion de cualquiera de las concentraciones mencionadas anteriormente como lfmites superiores y/o inferiores. El agente isotonico debe estar presente en una cantidad suficiente para mantener la osmosis de la formulacion.
La formulacion lfquida segun la presente invencion puede incluir ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable, y los ejemplos del excipiente pueden incluir azucares y polioles, tensioactivos, polfmeros o similares. Los ejemplos de los azucares y polioles pueden incluir sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, galactosa, manitol, sorbitol, glicerol, los ejemplos de los tensioactivos pueden incluir tensioactivos no ionicos tales como polisorbato 20, polisorbato 80 y poloxamero, y los ejemplos de los polfmeros pueden incluir dextrano, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, acido hialuronico y ciclodextrina.
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La formulacion Ifquida segun la presente invencion puede incluir ademas un conservante. El conservante significa un producto qmmico que se anade a formulaciones farmaceuticas como agente antimicrobiano. Los ejemplos del conservante pueden incluir cloruro de benzalconio, bencetonio, clorhexidina, fenol, m-cresol, alcohol bendlico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, cloro-cresol, nitrato fenilmercurico, timerosal y acido benzoico, pero no se limitan a los mismos. Estos conservantes pueden usarse o bien solos o bien en combinaciones de dos o mas de los mismos.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 100 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 100 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 100 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 1 a 50 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 1 a 100 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 1 a 50 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 1 a 100 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
En la realizacion espedfica, la formulacion de la presente invencion es una formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato, y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio. Mas espedficamente, la formulacion de la presente invencion es la formulacion lfquida estable que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 1 a 50 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 1 a 50 mM de lisina o sales farmaceuticamente estables de la misma, de 0,1 a 50 mM de tampon fosfato, y de 1 a 500 mM de cloruro de sodio, a pH de 6,0 a 6,6.
La formulacion de la presente invencion puede usarse para el tratamiento de una enfermedad en la que etanercept es terapeuticamente eficaz. El etanercept es un modulador de la inflamacion biologico para inhibir las respuestas inmunitarias mediadas por TNF-a, y la formulacion de la presente invencion se usa para tratar la artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, vasculitis, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Crohn, sin limitarse a las mismas. La formulacion de la presente invencion puede administrarse por via oral o parenteral, es decir, por via subcutanea, intramuscular, intraperitoneal, intraabdominal, via transdermica y/o por via intravenosa, pero no se limita a las mismas.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para aumentar la estabilidad de etanercept usando una formulacion lfquida que comprende uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en metionina, lisina, histidina, y sales farmaceuticamente estables de las mismas.
La formulacion lfquida puede aumentar la estabilidad en almacenamiento de etanercept reduciendo los subproductos
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de etanercept que se producen debido a la desnaturalizacion durante el almacenamiento.
Modo para la invencion
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira en mas detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solamente con fines ilustrativos, y no se pretende que la invencion quede limitada por estos ejemplos.
<Ejemplo 1> Prueba de estabilidad de formulacion acuosa de etanercept segun la adicion de estabilizador
Con el fin de investigar el estabilizador optimo para la preparacion de la formulacion acuosa estable de etanercept, se anadio histidina como estabilizador a una disolucion de fosfato 5 mM a la que se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml, y se anadio cloruro de sodio a la misma como agente isotonico para preparar la formulacion 1.
Ademas, se anadio etanercept a una disolucion de fosfato 10 mM hasta una concentracion de 50 mg/ml, y se anadio cloruro de sodio a la misma como agente isotonico. Entonces, se anadieron cada uno de lisina, arginina, metionina, glicina, polisorbato 20, polisorbato 80, poloxamero 188, propilenglicol, sulfato de protamina, sacarosa y guanidina HCl para preparar las formulaciones 2 a 12.
Finalmente, se anadio cloruro de sodio como agente isotonico a una disolucion de fosfato 10 mM a la que se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml para preparar una formulacion libre de estabilizador. Se muestran las composiciones de estabilizador de las formulaciones en la siguiente tabla 1. Se colocaron cada 0,5 ml de la formulacion preparada en jeringas de vidrio de 1,0 ml, se sellaron y se almacenaron a 50 °C.
Tabla 1
[Tabla 1]
Composicion de estabilizador
Formulacion 1
Histidina 10 mM
Formulacion 2
Lisina 25 mM
Formulacion 3
Arginina 25 mM
Formulacion 4
Metionina 25 mM
Formulacion 5
Glicina al 1 %
Formulacion 6
Tween 20 al 0,1 %
Formulacion 7
Tween 80 al 0,1 %
Formulacion 8
F68 al 0,1 %
Formulacion 9
Propilenglicol al 0,1 %
Formulacion 10
Sulfato de protamina al 0,03 %
Formulacion 11
Sacarosa al 2 %
Formulacion 12
Guanidina HCl al 0,2 %
formulacion libre de estabilizador
Solo la formulacion 4 esta dentro del alcance de la reivindicacion 1.
Tras 7 dfas de almacenamiento a 50 °C, se analizaron mediante SE-HPLC las formulaciones 1 a 12 y la formulacion libre de estabilizador de la tabla 1 para examinar los tipos de productos de bajo peso molecular y productos de alto peso molecular tales como oligomeros y agregados que resultan de la desnaturalizacion de etanercept, y se represento la cantidad total de estos productos como impureza total. Ademas, se examinaron cambios estructurales de etanercept mediante HI-HPLC. En HI-HPLC, se separaron sustancias relacionadas con etanercept en 4 picos, incluyendo pico previo, pico 1, pico 2 y pico 3. El pico previo y el pico 1 representan productos de bajo peso molecular, el pico 2 representa etanercept, y el pico 3 representa dfmeros con baja agregacion o actividad. Por tanto, se represento la cantidad total de pico previo, pico 1 y pico 3 como impureza total. Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3, respectivamente.
Tabla 2
[Tabla 2]
Impureza total mediante SE-HPLC (%)
Dfa 0 Dfa 7
Formulacion 1
4,6 22,2
Formulacion 2
4,7 24,8
Formulacion 3
4,6 24,2
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Formulacion 4
4,6 20,8
Formulacion 5
4,6 28,5
Formulacion 6
4,7 29,4
Formulacion 7
4,6 29,0
Formulacion 8
4,6 28,8
Formulacion 9
4,7 27,8
Formulacion 10
4,6 29,4
Formulacion 11
4,8 28,4
Formulacion 12
4,7 27,5
formulacion libre de estabilizador
4,7 30,2
Tabla 3 [Tabla 3]
Impureza total mediante HI-HPLC (%)
Dfa 0 Dfa 7
Formulacion 1
14,7 33,7
Formulacion 2
14,6 34,9
Formulacion 3
15,0 34,3
Formulacion 4
15,2 30,3
Formulacion 5
14,8 36,6
Formulacion 6
15,2 35,5
Formulacion 7
15,2 36,2
Formulacion 8
15,4 35,5
Formulacion 9
15,2 35,1
Formulacion 10
15,0 36,9
Formulacion 11
14,9 35,1
Formulacion 12
15,1 34,8
formulacion libre de estabilizador
14,4 41,9
Tal como se muestra en los resultados de SE-HPLC de la tabla 2, cuando se almaceno a 50 °C durante 7 dfas, la formulacion 1 que contema histidina como estabilizador mostro una impureza total del 22,2 %, la formulacion 2 que contema lisina como estabilizador mostro una impureza total del 24,8 %, la formulacion 3 que contema arginina como estabilizador mostro una impureza total del 24,2 %, la formulacion 4 que contema metionina como estabilizador mostro una impureza total del 20,8 %. Todas ellas mostraron una impureza total notablemente baja, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador que mostro una impureza total del 30,2 %. Cuando se compararon estas formulaciones con la formulacion 3 que usaba L-arginina como estabilizador (patente estadounidense n.° 7.648.702), la formulacion 2 que contema lisina mostro una impureza total similar del 24,8 %, y la formulacion 1 que contema histidina y la formulacion 4 que contema metionina mostraron una impureza total reducida del 22,2 % y el 20,8 %, respectivamente.
Los resultados de HI-HPLC de la tabla 3 son similares a los resultados de SE-HPLC. La formulacion libre de estabilizador mostro una impureza total del 41,9%. Por el contrario, cada de una de las formulaciones 1, 2, 3 y 4 mostraron una impureza total del 33,7 %, el 34,9 %, el 34,3 % y el 30,3 % respectivamente, indicando que histidina, lisina, L-arginina y metionina anadidas en cada formulacion tienen los efectos de evitar la desnaturalizacion de etanercept. En particular, la formulacion 4 que contema metionina mostro la impureza total mas baja, indicando que la metionina es la mas eficaz en la estabilizacion de etanercept.
Por consiguiente, la presente invencion demostro que lisina, histidina y metionina tienen efectos de estabilizacion de etanercept evitando su desnaturalizacion, que son equivalentes o mayores que los de L-arginina, y en particular, metionina es mas eficaz en la estabilizacion de etanercept que L-arginina.
<Ejemplo 2> Prueba de estabilidad de formulacion acuosa de etanercept segun la concentracion de metionina
Con el fin de investigar la concentracion optima de metionina para la estabilizacion de etanercept, se anadio cloruro de sodio 120 mM a disoluciones de fosfato 10 mM, y se anadio a las mismas cada una de las metioninas 25 mM y 12,5 mM, tras lo cual se anadio etanercept en una concentracion de 50 mg/ml para preparar las formulaciones 13 y 14, respectivamente. Segun la preparacion de una formulacion acuosa de etanercept comercialmente disponible, se anadio L-arginina 25 mM a cloruro de sodio 100 mM y sacarosa al 1 % en una disolucion de fosfato 10 mM, y se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml para preparar un control. Se colocaron cada 0,5 ml de la formulacion en jeringas de vidrio de 1,0 ml, se sellaron y se almacenaron a 40 °C, 25 °C y 4 °C. Se muestran las composiciones de las formulaciones acuosas preparadas en la siguiente tabla 4.
Tabla 4 [Tabla 4]
Composicion
Formulacion 13
Etanercept 50 mg/ml, disolucion de fosfato 10 mM, NaCl 120 mM, metionina 25 mM (pH 6,3)
Formulacion 14
Etanercept 50 mg/ml, disolucion de fosfato 10 mM, NaCl 120 mM, metionina 12,5 mM (pH 6,3)
Control
Etanercept 50 mg/ml, disolucion de fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1%, L-arginina 25 mM (pH 6,3)
5
Despues de que se almacenaran la formulacion 13, la formulacion 14 y el control a 40 °C durante 1 y 3 semanas, y a 25 °C y 4 °C durante 4 y 8 semanas cada una, se midio su impureza total mediante SE-HPLC y HI-HPLC, como en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en las tablas 5 y 6, respectivamente.
10 Tabla 5
[Tabla 5]
Impureza total mediante SE-HPLC (%)
40 °C 25 °C 4 °C
0 1 3 0 4 8 0 4 8
semanas semana semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas
Formu- lacion 13
5,5 11,5 20,5 5,5 14,8 18,8 5,5 8,8 10,2
Formu- lacion 14
5,5 12,5 22,0 5,5 16,0 19,9 5,5 8,9 10,5
Control
5,5 13,4 23,3 5,5 16,2 20,4 5,5 8,8 10,3
15 Tabla 6
[Tabla 6]
Impureza total mediante HI-HPLC (%)
40 °C 25 °C 4 °C
0 1 3 0 4 8 0 4 8
semanas semana semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas
Formu- lacion 13
10,0 15,9 21,6 10,0 15,3 18,5 10,0 11,0 11,9
Formu- lacion 14
9,9 17,0 23,3 9,9 16,7 19,8 9,9 11,3 11,6
Control
10,2 18,0 25,5 10,2 17,4 20,6 10,2 10,0 11,9
20 Tal como se muestra en los resultados de las tablas 5 y 6, la formulacion 13 y la formulacion 14 que conteman metionina como estabilizador mostraron baja produccion de impurezas en todas las condiciones de almacenamiento de 40 °C, 25 °C y 4 °C, en comparacion con el grupo de control preparado segun el metodo de preparacion de una formulacion acuosa de etanercept comercialmente disponible. Espedficamente, los resultados de SE-HPLC e HI- HPLC mostraron que la formulacion 13 que contema metionina 25 mM y la formulacion 14 que contema metionina 25 12,5 mM mostraron menor produccion de impurezas a 40 °C y 3 semanas, y a 25 °C y 8 semanas, y similar
produccion de impurezas a 4 °C y 8 semanas, en comparacion con el control. Estos resultados indican que la formulacion que contiene metionina de la presente invencion es una formulacion mas estable para mantener la actividad de etanercept durante un periodo de tiempo prolongado que la formulacion comercialmente disponible.
30 En conclusion, la presente invencion demostro que la formulacion acuosa de etanercept que contiene metionina evita la desnaturalizacion de etanercept para mantener su actividad durante un periodo de tiempo prolongado, y que la metionina es muy eficaz como estabilizador en la formulacion acuosa de etanercept.
<Ejemplo 3> Prueba de estabilidad de formulacion acuosa de etanercept que comprende histidina y lisina, o histidina 35 y metionina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se anadieron histidina 5 mM y lisina 25 mM como estabilizador a una disolucion de fosfato 10 mM a la que se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml, y se anadio cloruro de sodio a la misma como agente isotonico para preparar la formulacion 15.
Ademas, se anadieron histidina 5 mM y metionina 25 mM como estabilizador a una disolucion de fosfato 10 mM a la que se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml, y se anadio cloruro de sodio a la misma como agente isotonico para preparar la formulacion 16.
Finalmente, se anadio cloruro de sodio como agente isotonico a una disolucion de fosfato 10 mM y se anadio etanercept a la misma hasta una concentracion de 50 mg/ml para preparar una formulacion libre de estabilizador.
Se pusieron cada 0,5 ml de la formulacion preparada en jeringas de vidrio de 1,0 ml, se sellaron y se almacenaron a 50 °C.
Se muestran las composiciones de estabilizador de las formulaciones en la siguiente tabla 7.
Tabla 7 [Tabla 7]
Composicion de estabilizador
Formulacion 15
Histidina 5 mM + Lisina 25 mM
Formulacion 16
Histidina 5 mM + Metionina 25 mM
formulacion libre de estabilizador
-
Solo la formulacion 16 esta dentro del alcance de la reivindicacion 1.
Tras 7 dfas de almacenamiento a 50 °C, se analizaron las formulaciones 15, 16 y la formulacion libre de estabilizador de la tabla 7 mediante SE-HPLC como en el ejemplo 1 para medir su impureza total. Los resultados se muestran en la tabla 8.
Tabla 8
[Tabla 8]
Impureza total mediante SE-HPLC (%)
0 dfas 7 dfas
Formulacion 15
4,7 21,5
Formulacion 16
4,7 20,9
formulacion libre de estabilizador
4,7 30,2
Tal como se muestra en los resultados de SE-HPLC de la tabla 8, cuando se almaceno a 50 °C durante 7 dfas, la formulacion 16 que contema histidina como estabilizador mostro una impureza total del 21,5%, y mostro una impureza total notablemente baja, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador que mostro una impureza total del 30,2 %. Y la formulacion 16 mostro una impureza total notablemente baja, en comparacion con la formulacion 1 que contema histidina 10 mM que mostro una impureza total del 22,2%, y la formulacion 2 que contema lisina 25 mM que mostro una impureza total del 24,8 %.
Es decir, la presente invencion demostro que la formulacion que comprende histidina y lisina tiene los efectos notablemente excelentes de evitar la desnaturalizacion de etanercept reduciendo la cantidad de impureza total durante el almacenamiento, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador y comprendiendo cada formulacion histidina, lisina y metionina respectivamente.
Ademas, tal como se muestra en los resultados de SE-HPLC de la tabla 8, cuando se almaceno a 50 °C durante 7 dfas, la formulacion 16 que contema histidina como estabilizador mostro una impureza total del 20,9%, que es notablemente baja, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador que mostro una impureza total del 30,2 %. En particular, la formulacion 16 mostro una impureza total baja en comparacion con la formulacion 15 que contema histidina y lisina como estabilizador.
Es decir, la presente invencion demostro que la formulacion que comprende histidina y metionina tiene efectos notables a la hora de evitar la desnaturalizacion de etanercept reduciendo la cantidad de impureza total durante el almacenamiento, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador.
<Ejemplo 4> Prueba de estabilidad de formulacion acuosa de etanercept que comprende metionina y lisina
5
10
15
20
25
30
Se anadieron metionina 12,5 mM y lisina 12,5 mM como estabilizador a una disolucion de fosfato 10 mM a la que se anadio etanercept hasta una concentracion de 50 mg/ml, y se anadio cloruro de sodio a la misma como agente isotonico para preparar la formulacion 17.
Ademas, se anadio cloruro de sodio como agente isotonico a una disolucion de fosfato 10 mM y se anadio etanercept a la misma hasta una concentracion de 50 mg/ml para preparar una formulacion libre de estabilizador.
Se pusieron cada 0,5 ml de la formulacion preparada en jeringas de vidrio de 1,0 ml, se sellaron y se almacenaron a 50 °C. Se muestran las composiciones de estabilizador de las formulaciones en la siguiente tabla 9.
Tabla 9
[Tabla 9]
Composicion de estabilizador
Formulacion 17
Metionina 12,5 mM +Lisina 12,5 mM
formulacion libre de estabilizador
-
Tras 7 dfas de almacenamiento a 50 °C, se analizaron la formulacion 17 y la formulacion libre de estabilizador de la tabla 9 mediante SE-HPLC como en el ejemplo 1 para medir su impureza total. Los resultados se muestran en la tabla 10.
Tabla 10
[Tabla 10]
Impureza total mediante SE-HPLC (%)
0 dfas 7 dfas
Formulacion 17
5,2 27,0
formulacion libre de estabilizador
5,2 32,8
Tal como se muestra en los resultados de SE-HPLC de la tabla 10, cuando se almaceno a 50 °C durante 7 dfas, la formulacion 17 que contema metionina y lisina como estabilizador mostro una impureza total del 27%, que es notablemente baja, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador que mostro una impureza total del 32,8 %.
Es decir, la presente invencion demostro que la formulacion que comprende metionina y lisina tiene efectos notables sobre la estabilizacion de etanercept reduciendo la cantidad de impureza total, en comparacion con la formulacion libre de estabilizador.

Claims (14)

  2. 2.
    10
  3. 3. 15
  4. 4.
  5. 5.
    20
  6. 6.
  7. 7. 25
  8. 8.
    30 9.
  9. 10.
    35
  10. 11.
    40
  11. 12.
  12. 13. 45
  13. 14.
    50
  14. 15.
    REIVINDICACIONES
    Formulacion Ifquida de etanercept, que comprende etanercept; y metionina, o sales farmaceuticamente aceptables de la misma como estabilizador, en la que la formulacion tiene estabilidad en almacenamiento aumentada de etanercept en comparacion con la formulacion que comprende arginina como estabilizador, reduciendo los subproductos de etanercept que se producen debido a desnaturalizacion durante el almacenamiento.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, que comprende ademas uno o mas estabilizadores seleccionados del grupo que consiste en lisina, histidina, y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, en la que el estabilizador esta presente en una cantidad de 0,1 a 250 mM.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, en la que el etanercept esta presente en una cantidad de 1 a 100 mg/ml.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, en la que la formulacion tiene un pH de 5 a 7,5.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, que comprende ademas uno o mas materiales seleccionados del grupo que consiste en un tampon, un agente isotonico, un excipiente o un conservante.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 6, en la que el tampon se selecciona del grupo que consiste en citrato, fosfato, succinato, tartrato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato, histidina y Tris.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 6, en la que el tampon esta presente en una cantidad de 0,1 a 100 mM.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 6, en la que el agente isotonico se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, acido borico, borato de sodio, manitol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, maltosa, sacarosa, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y glucosa.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 6, en la que el agente isotonico esta presente en una cantidad de 1 a 1000 mM.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, que comprende etanercept, metionina y lisina como estabilizador.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 1, que comprende etanercept, metionina e histidina como estabilizador.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 2, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de histidina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
    Formulacion lfquida segun la reivindicacion 2, que comprende de 1 a 100 mg/ml de etanercept, de 0,1 a 250 mM de metionina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 250 mM de lisina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, de 0,1 a 100 mM de tampon fosfato y de 1 a 1000 mM de cloruro de sodio.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138181A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
UY34105A (es) 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept
SG11201401562RA (en) * 2011-10-18 2014-09-26 Coherus Biosciences Inc Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
US10493151B2 (en) 2011-10-18 2019-12-03 Coherus Biosciences, Inc. Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
JP6271536B2 (ja) * 2012-07-09 2018-01-31 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 肉眼不可視粒子の著しい低減を示すエタネルセプト製剤
MX2015003007A (es) 2012-09-07 2015-06-05 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab.
AU2013315750B9 (en) 2012-09-11 2018-11-15 Coherus Biosciences, Inc. Correctly folded etanercept in high purity and excellent yield
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
JP2014214153A (ja) * 2013-04-30 2014-11-17 ニプロ株式会社 水溶液製剤およびその製造方法
JP2016518386A (ja) * 2013-05-02 2016-06-23 マブキシェンス エス．アー． ＴＮＦＲ：Ｆｃ融合ポリペプチドの代替配合物
WO2015056613A1 (ja) * 2013-10-15 2015-04-23 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 安定化されたポリペプチド水性製剤
BR112016011224A2 (pt) 2013-11-29 2017-09-19 Ares Trading Sa Formulação líquida de uma proteína de fusão que compreende tnfr e região de fc
TWI694836B (zh) * 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
WO2015181757A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Nono Inc. Lyophilized formulation of tat-nr2b9c with acetylation scavenger
JP6480154B2 (ja) * 2014-11-06 2019-03-06 持田製薬株式会社 エタネルセプトの凍結乾燥製剤
AU2015371381A1 (en) * 2014-12-22 2017-07-20 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US9672719B1 (en) 2015-04-27 2017-06-06 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Device for automatic crash notification
CN104940902B (zh) * 2015-05-29 2018-08-10 北京凯因科技股份有限公司 一种聚乙二醇集成干扰素变异体的稳定溶液
KR101808234B1 (ko) * 2015-06-23 2017-12-12 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제
EP3319930A4 (en) * 2015-07-07 2019-04-10 NanoBio Corporation METHOD AND COMPOSITIONS FOR STABILIZING PROTEINS
MX389818B (es) * 2015-08-13 2025-03-20 Landsteiner Scient S A De C V Composicion de estabilidad mejorada de etanercept.
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
WO2017184880A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Coherus Biosciences, Inc. A method of filling a container with no headspace
AU2017333367A1 (en) * 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
ES3064802T3 (en) 2016-10-21 2026-04-29 Amgen Inc Pharmaceutical formulations and methods of making the same
US11236146B2 (en) 2016-10-28 2022-02-01 Celltrion Inc. Stable pharmaceutical formulation
US20200087390A1 (en) 2016-12-21 2020-03-19 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
MA46988A1 (fr) * 2017-03-16 2020-06-30 Lg Chemical Ltd Formulation liquide d'anticorps anti-tnf alpha
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
US12396943B2 (en) * 2017-08-08 2025-08-26 Csl Behring Ag Hemopexin formulations
MX2017013995A (es) * 2017-10-31 2019-05-01 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina de fusion.
EP3730126B1 (en) * 2017-12-22 2025-05-14 Samsung Bioepis Co., Ltd. Liquid composition comprising vegf antagonist
CA3042126A1 (en) 2018-05-03 2019-11-03 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Methods of treating kawasaki disease
WO2019212429A2 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 İlkogen İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Stable hybrid fc fusion g-csf formulation
CN113056482A (zh) 2018-10-18 2021-06-29 默沙东公司 抗rsv抗体的制剂及其使用方法
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
EP0620739A4 (en) 1992-09-15 1997-01-15 Immunex Corp Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists.
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
AU2002324556A1 (en) 2001-07-25 2003-02-17 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
ES2392073T3 (es) 2001-11-08 2012-12-04 Abbott Biotherapeutics Corp. Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG
SI1478394T1 (sl) 2002-02-27 2008-12-31 Immunex Corp STABILIZIRAN TNFR-Fc SESTAVEK Z ARGININOM
US7132100B2 (en) * 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
JP2007521315A (ja) * 2003-08-01 2007-08-02 アムジェン インコーポレイテッド 結晶性腫瘍壊死因子レセプター２ポリペプチド
SI21639A (sl) 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje nemicelarne sulfobetaine
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
JP5554466B2 (ja) * 2004-03-01 2014-07-23 味の素株式会社 抗ヒトＴＮＦ−α抗体活性低下抑制剤
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
GB0506708D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Queen Mary & Westfield College Use of calcitonin as combined treatment therapy for the management of inflammatory disease conditions
DE202005006130U1 (de) 2005-04-12 2005-08-25 Fasys Bauservice Gmbh Anordnung zur optischen Warnung vor Fahrdrähten
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂
JP2009525986A (ja) * 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
AU2007260769A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Imclone Llc Lyophilized formulations of anti-EGFR antibodies
WO2008086395A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
UA107557C2 (xx) * 2007-07-06 2015-01-26 Композиція антитіла офатумумабу
EP2050764A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
JP2009155329A (ja) 2007-12-07 2009-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 上皮細胞成長因子受容体ファミリーに対する抗体またはその機能的断片およびそれらを含有する癌を治療するための医薬組成物
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
KR101442323B1 (ko) 2008-09-07 2014-09-25 글라이코넥스 인코포레이티드 항-연장된 ⅰ형 글라이코스핑고지질 항체, 이의 유도체 및 용도
MX2011005672A (es) * 2008-11-28 2011-06-20 Abbott Lab Composiciones de anticuerpo estables y metodos para estabilizar a las mismas.
WO2010106812A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
WO2011141926A2 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Intas Biopharmaceuticals Limited Liquid formulation of polypeptides containing an fc domain of an immunoglobulin
WO2012143418A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Sandoz Ag STABLE PHARMACEUTICAL LIQUID FORMULATIONS OF THE FUSION PROTEIN TNFR:Fc
UY34105A (es) 2011-06-03 2012-07-31 Lg Life Sciences Ltd Formulación líquida estable de etanercept

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