ES2648176T3 - Métodos de predicción del tiempo de supervivencia y de la respuesta al tratamiento de un paciente que padece un cáncer sólido con un distintivo de al menos 7 genes - Google Patents

Métodos de predicción del tiempo de supervivencia y de la respuesta al tratamiento de un paciente que padece un cáncer sólido con un distintivo de al menos 7 genes Download PDF

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Abstract

Un método de predicción del tiempo de supervivencia de un paciente que padece un cáncer sólido, que comprende i) determinar, en una muestra tumoral obtenida del paciente, el nivel de expresión génica de al menos 7 genes seleccionados del grupo que consiste en CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21; ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii) proporcionar un buen pronóstico cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores a sus valores de referencia predeterminados; o proporcionar un mal pronóstico cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados o proporcionar un pronóstico intermedio cuando al menos un valor determinado de nivel de expresión sea superior a su valor predeterminado y al menos un valor determinado de nivel de expresión sea inferior a su valor predeterminado.

Description

imagen1
imagen2
Gen
Nombre ID del gen
CCR2
receptor 2 de quimiocina (motivo C-C) 729230
CD3D
molécula CD3d, delta (complejo CD3-TCR) 915
CD3E
molécula CD3e, épsilon (complejo CD3-TCR) 916
CD3G
molécula CD3g, gamma (complejo CD3-TCR) 917
CD8A
molécula CD8a 925
CXCL10
ligando 10 de quimiocina (motivo C-X-C) 3627
CXCL11
ligando 11 de hemocina (motivo C-X-C) 6373
GZMA
granzima A (granzima 1, esterasa serina 3 asociada a los linfocitos T citotóxicos) 3001
GZMB
granzima B (granzima 2, esterasa serina 1 asociada a los linfocitos T citotóxicos) 3002
GZMK
granzima K (granzima 3, triptasa II) 3003
GZMM
granzima M (linfocito metasa 1) 3004
IL15
interleucina 15 3600
IRF1
factor 1 regulador de interferón 3659
PRF1
perforina 1 (proteína de formación de poros) 5551
STAT1
transductor de señales y activador de la transcripción 1, 91 kDa 6772
CD69
molécula CD69 969
ICOS
coestimulante de linfocitos T inducible 29851
CXCR3
receptor 3 de quimiocina (motivo C-X-C) 2833
STAT4
transductor de señales y activador de la transcripción 4 6775
CCL2
ligando 2 de quimiocina (motivo C-C) 6347
TBX21
Caja-T 21 30009
CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21
Por lo tanto, la presente invención puede incluir:
-determinar el nivel de expresión de CCR2 (ELCCR2) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia 5 predeterminado para CCR2 (ELRCCR2);
-
determinar el nivel de expresión de CD3D (ELCD3D) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para CD3D (ELRCD3D);
-
determinar el nivel de expresión de CD3E (ELCD3E) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para CD3E (ELRCD3E);
10 -determinar el nivel de expresión de CD3G (ELCD3G) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para CD3G (ELRCD3G);
- determinar el nivel de expresión de CD8A (ELCD8A) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para CD8A (ELRCD8A);
-determinar el nivel de expresión de CXCL10 (ELCXCL10) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia 15 predeterminado para CXCL10 (ELRCXCL10);
-
determinar el nivel de expresión de CXCL11 (ELCXCL11) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para CXCL11 (ELRCXCL11);
-
determinar el nivel de expresión de GZMA (ELGZMA) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para GZMA (ELRGZMA);
20 -determinar el nivel de expresión de GZMB (ELGZMB) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para GZMA (ELRGZMB);
- determinar el nivel de expresión de GZMK (ELGZMK) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado para GZMK (ELRGZMK);
-determinar el nivel de expresión de GZMM (ELGZMM) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia 25 predeterminado para GZMM (ELRGZMM);
- determinar el nivel de expresión de IL15 (ELIL15) y comparar dicho nivel con el nivel de referencia predeterminado
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de expresión génica de CD3G, CD8A, CXCL11, GZMA, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, ICOS, CXCR3, STAT4 y TBX21; e ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii)
-
proporcionar un buen pronóstico cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) son superiores a sus valores de referencia predeterminados, o
-
proporcionar un mal pronóstico cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados; o
-
proporcionar un pronóstico intermedio cuando al menos un valor determinado del nivel de expresión es superior a su valor predeterminado y al menos un valor del nivel de expresión determinado es inferior a su valor predeterminado.
La medición del nivel de expresión de un gen se puede realizar mediante una variedad de técnicas bien conocidas en la materia.
Por lo general, el nivel de expresión de un gen puede determinarse mediante la determinación de la cantidad de ARNm. Los métodos para determinar la cantidad de ARNm son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, el ácido nucleico contenido en las muestras (por ejemplo, células o tejidos preparados a partir del paciente) se extrae primero de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo, usando enzimas líticas o soluciones químicas o se extrae mediante resinas de unión a ácidos nucleicos siguiendo las instrucciones del fabricante. A continuación, se detecta el ARNm extraído mediante hibridación (por ejemplo, análisis de transferencia Northern, hibridación in situ) y/o amplificación (por ejemplo, RT-PCR).
Otros métodos de amplificación incluyen la reacción en cadena de la ligasa (LCR), la amplificación mediada por transcripción (TMA), la amplificación por desplazamiento de cadena (SDA) y la amplificación basada en la secuencia de ácido nucleico (NASBA).
Los ácidos nucleicos que tienen al menos 10 nucleótidos y que presentan complementariedad u homología de secuencia con el ARNm de interés en el presente documento encuentran utilidad como sondas de hibridación o cebadores de amplificación. Se entiende que dichos ácidos nucleicos no necesitan ser idénticos, pero normalmente son al menos aproximadamente un 80 % idénticos a la región homóloga de tamaño comparable, más preferentemente son un 85 % idénticos e incluso más preferentemente son un 90-95 % idénticos. En ciertas realizaciones, será ventajoso usar ácidos nucleicos en combinación con medios apropiados, tales como un marcador detectable, para detectar la hibridación.
Por lo general, las sondas de ácido nucleico incluyen uno o más marcadores, por ejemplo, para permitir la detección de una molécula de ácido nucleico diana usando las sondas desveladas. En diversas aplicaciones, tales como los procedimientos de hibridación in situ, una sonda de ácido nucleico incluye un marcador (por ejemplo, un marcador detectable). Un "marcador detectable" es una molécula o un material que puede usarse para producir una señal detectable que indique la presencia o la concentración de la sonda (en particular, la sonda unida o hibridada) en una muestra. Por lo tanto, una molécula de ácido nucleico marcada proporciona un indicador de la presencia o de la concentración de una secuencia de ácido nucleico diana (por ejemplo, secuencia de ácido nucleico diana genómica) (a la que la molécula de ácido nucleico específica marcada de forma única está unida o hibridada) en una muestra. Un marcador asociado con una o más moléculas de ácido nucleico (tales como una sonda generada por los métodos desvelados) puede detectarse directa o indirectamente. Un marcador puede detectarse mediante cualquier mecanismo conocido o por descubrir, incluyendo la absorción, emisión y/o dispersión de un fotón (incluyendo fotones de radiofrecuencia, de frecuencia de microondas, de frecuencia de infrarrojo, de frecuencia visible y de frecuencia ultravioleta). Las marcadores detectables incluyen moléculas y materiales coloreados, fluorescentes, fosforescentes y luminiscentes, catalizadores (tales como enzimas) que convierten una sustancia en otra para proporcionar una diferencia detectable (tal como, mediante la conversión de una sustancia incolora en una sustancia coloreada o viceversa, o mediante la producción de un precipitado o el aumento de la turbidez de la muestra), haptenos que pueden detectarse mediante interacciones de unión de anticuerpos y moléculas o materiales paramagnéticos y magnéticos.
Los ejemplos particulares de marcadores detectables incluyen moléculas fluorescentes (o fluorocromos). Numerosos fluorocromos son conocidos por los expertos en la materia, y pueden seleccionarse, por ejemplo, de Life Technologies (anteriormente Invitrogen), por ejemplo, véase, “The Handbook-A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies”). Los ejemplos de fluoróforos particulares que se pueden unir (por ejemplo, conjugar químicamente) a una molécula de ácido nucleico (tal como una región de unión específica de forma única) se proporcionan en la patente de EE.UU. n.º 5.866.366 de Nazarenko et al., tales como ácido 4-acetamido-4'isotiocianatostilbeno-2,2'-disulfónico, acridina y derivados tales como acridina e isotiocianato de acridina, ácido 5-(2'aminoetil)aminonaftaleno-1-sulfónico (EDANS), 4-amino-N-[3-vinilsulfonil)fenil]naftalimida-3,5-disulfonato (amarillo Lucifer VS), N-(4-anilin-1-naftil)maleimida, antilranilamida, Amarillo brillante, cumarina y derivados tales como cumarina, 7-amino-4-metilcumarina (AMC, cumarina 120), 7-amino-4-trifluorometilcouluarina (Cumarina 151); cianosina; 4',6-diarininidin-2-fenilindol (DAPI); 5',5''-dibromoprogralol-sulfonaftaleína (rojo de bromopirogalol); 7dietilamin-3-(4'-isotiocianatofenil)-4-metilcumarina; pentaacetato de dietilentriamina; ácido 4,4'
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responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores o inferiores a sus valores de referencia predeterminados.
En una realización particular, la invención se refiere a un método de determinación de si un paciente que padece un cáncer colorrectal no metastásico responderá a un tratamiento, que comprende i) determinar, en una muestra tumoral obtenida del paciente, el nivel de expresión génica de CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21; ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii) concluir que el paciente responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores a sus valores de referencia predeterminados; o concluir que el paciente no responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados.
También se pueden proporcionar conclusiones intermedias cuando al menos un gen es superior a su correspondiente valor de referencia predeterminado. Cada vez que el nivel de expresión de un gen es superior a su valor de referencia predeterminado, mejor será la respuesta del paciente hacia el tratamiento.
El método descrito anteriormente es particularmente adecuado para pacientes con cáncer avanzado precoz (fase II de acuerdo con la clasificación TNM) para los que no existen pautas establecidas para el tratamiento. El método descrito anteriormente cubrirá la necesidad al proporcionar una herramienta fiable para determinar si un paciente con un paciente no metastásico podría beneficiarse de un tratamiento.
En una realización particular, la invención se refiere a un método de determinación de si un paciente con un cáncer colorrectal metastásico responderá a un tratamiento, que comprende i) determinar, en una muestra tumoral obtenida del paciente, el nivel de expresión génica de CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21; ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii) concluir que el paciente responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores a sus valores de referencia predeterminados; o concluir que el paciente no responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados.
También se pueden proporcionar conclusiones intermedias cuando al menos un gen es inferior a su correspondiente valor de referencia predeterminado. Cada vez que el nivel de expresión de un gen es inferior a su valor de referencia predeterminado, mejor será la respuesta del paciente hacia el tratamiento.
En una realización particular, la invención se refiere a un método de determinación de si un paciente con un cáncer de pulmón no metastásico responderá a un tratamiento, que comprende i) determinar, en una muestra tumoral obtenida del paciente, el nivel de expresión génica de CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21; ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii) concluir que el paciente responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores a sus valores de referencia predeterminados; o concluir que el paciente no responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados.
En una realización particular, la invención se refiere a un método de determinación de si un paciente con un cáncer de ovario metastásico responderá a un tratamiento, que comprende i) determinar, en una muestra tumoral obtenida del paciente, el nivel de expresión génica de CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX21 ; ii) comparar cada nivel de expresión determinado en la etapa i) con su valor de referencia predeterminado; e iii) concluir que el paciente responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean superiores a sus valores de referencia predeterminados; o concluir que el paciente no responderá significativamente al tratamiento cuando todos los niveles de expresión determinados en la etapa i) sean inferiores a sus valores de referencia predeterminados.
El tratamiento puede consistir en radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia. El tratamiento puede consistir en una terapia adyuvante (es decir, tratamiento después de la extirpación quirúrgica del tumor primario) de una terapia neoadyuvante (es decir, tratamiento antes de la extirpación quirúrgica del tumor primario).
La expresión "agente quimioterapéutico" se refiere a todos los compuestos químicos que son eficaces en la inhibición del crecimiento tumoral. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida; alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilenotiofosfarofarida y trimetilolomelamina; acetogeninas (en especial, bullatacina y bullatacinona); una carnptotecina (incluyendo, topotecan análogo sintético); bryostatina; calistatina; CC
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1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiína; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clonafazina, colofosfamida, estrarnustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenestina, prednimusina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (por ejemplo, caliqueamicina, en especial, caliqueamicina (11 y caliqueamicina 211, véase, por ejemplo, Agnew Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo estatinas neocarzinostatina y cromóforos antiobióticos relacionados con la cromoproteína enediína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caninomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorubicina), epirrubicina, esorubicina, idanrbicina, marcellomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalarnicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptomorfina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimerexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxate; defofamina; demecolcina; diaziquone; elfornitina, acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentoestatinas; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxane; rizoxina; sizofiran; espirogenanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilarnina; tricotecenos (en especial, toxina T-2, verracurina A, roridina y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobromtol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida, tiotepa, taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.]) y doxetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina, metotrexato, análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino, vinblastina, platino, etopósido (VP-16), ifosfamida, mitomicina C, mitoxantrona, vincristina, vinorelbina, navelbina, novantrona, tenipósido, daunomicina, aminopterina, xeloda, ibandronato, CPT-1 1; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; capecitabina y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen en la presente definición los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como antiestrógenos que incluyen tamoxifeno, raloxifeno, aromatasa que inhibe 4(5)-imidazoles, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
La expresión "agente inmunoterapéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto, una composición o un tratamiento que mejora, estimula o aumenta indirecta o directamente la respuesta inmunitaria del organismo contra células cancerosas y/o que disminuye los efectos secundarios de otras terapias contra el cáncer. Por lo tanto, la inmunoterapia es una terapia que estimula o mejora directa o indirectamente las respuestas del sistema inmunitario a las células cancerosas y/o disminuye los efectos secundarios que pueden haber sido causados por otros agentes contra el cáncer. La inmunoterapia también se denomina en la técnica terapia inmunológica, terapia biológica modificadora de la respuesta biológica y bioterapia. Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos comunes conocidos en la materia incluyen, pero sin limitación, citocinas, vacunas contra el cáncer, anticuerpos monoclonales y adyuvantes no citocínicos. Como alternativa, el tratamiento inmunoterapéutico puede consistir en administrar al paciente una cantidad de células inmunes (linfocitos T, NK, células, células dendríticas, linfocitos B).).
Los agentes inmunoterapéuticos pueden ser inespecíficos, es decir, estimular el sistema inmunitario en general para que sea más eficaz en la lucha contra el crecimiento y/o la diseminación de células cancerosas, o pueden ser específicos, es decir, dirigidos a las propias células cancerosas, los regímenes de inmunoterapia pueden combinar el uso de agentes inmunoterapéuticos específicos y no específicos.
Los agentes inmunoterapéuticos no específicos son sustancias que estimulan o aumentan indirectamente el sistema inmunitario. Los agentes inmunoterapéuticos no específicos se han usado solos como la terapia principal para el tratamiento del cáncer, así como además de una terapia principal, en cuyo caso el agente inmunoterapéutico no específico funciona como un adyuvante para mejorar la eficacia de otras terapias (por ejemplo, vacunas contra el cáncer). Los agentes inmunoterapéuticos no específicos también pueden funcionar en este último contexto para reducir los efectos secundarios de otras terapias, por ejemplo, la supresión de la médula ósea inducida por ciertos agentes quimioterapéuticos. Los agentes inmunoterapéuticos no específicos pueden actuar sobre las células clave del sistema inmunitario y provocar respuestas secundarias, tales como un aumento en la producción de citocinas e inmunoglobulinas. Como alternativa, los agentes pueden comprender ellos mismos citocinas. Los agentes inmunoterapéuticos no específicos generalmente se clasifican como citocinas o adyuvantes no citocínicos.
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“Variants on the promoter region of PTEN affect breast cancer progression and patient survival”. Breast cancer Res 2011; 13 (6):R130. PMID: 22171747). Se extrajo el ARN total de los tumores de mama primarios de los 183 pacientes. Las muestras se procesaron e hibridaron con Illumina HumanHT-12 v3 Expression BeadChips.
La Figura 10 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) de pacientes que tienen un cáncer de cuello uterino separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-18 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 19-116 determinada con 16 genes (CD3E, CD3G, CD8A, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2, y TBX21). La cohorte comprende 48 cánceres de cuello uterino de mujeres que fueron tratadas en la Universidad de Medicina de lnnsbruck entre 1990 y 2006. Las muestras se procesaron e hibridaron con lllumina lnfinium 27k Human DNA methylation Beadchip v1.2. (Teschendorff A. E., Jones A., Fiegl H., Sargent A. et al. “Epigenetic variability in cells of normal cytology is associated with the risk of future morphological transformation”. Genome Med, 27 de marzo de 2012; 4(3):24. PMID: 22453031).
La Figura 11 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) de pacientes que tienen un carcinoma hepatocelular separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-17 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 18-114 determinada con 14 genes (CCR2, CD3D, CD3E, CD8A, CXCL10, GZMA, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, CXCR3, y STAT4). La cohorte comprende 118 tejidos tumorales extirpados quirúrgicamente de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) (Hoshida Y, Nijman S. M., Kobayashi M., Chan J A. et al. “Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma”. cancer Res, 15 de septiembre de 2009; 69(18):7385
92. PMID: 19723656.
La Figura 12 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) en pacientes que tienen un cáncer de pulmón separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-110 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 111-121 determinada con 21 genes. Se realizó la determinación del perfil de expresión génica en ARNm aislado de 90 muestras de tumor JBR.10 congeladas (bien de pacientes en observación [OBS] o tratados con adyuvante cisplatino/vinorelbina (ACT)) (Zhu C. Q., Ding K., Strumpf D., Weir B. A. et al. “Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy in resected non smallcell lung cancer”. J Clin Onco/10 de octubre de 2010; 28(29): 4417-24. PMID: 20823422). Los datos de expresión génica se cuantificaron usando micromatrices de ADN del genoma completo (HG-U133 plus 2.0, Affymetrix).
La Figura 13 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) de pacientes que tienen un cáncer de pulmón separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-18 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 19-117 determinada con 17 genes (CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, STAT4, y CCL2). Se realizó la determinación del perfil de expresión génica en el ARNm aislado de 90 muestras de tumor JBR.10 congeladas (bien de pacientes en observación [OBS] o tratados con adyuvante cisplatino/vinorelbina (ACT)) (Zhu C. Q., Ding K., Strumpf D., Weir B. A. et al. “Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer”. J Clin Onco/10 de octubre de 2010; 28(29): 4417-24. PMID: 20823422). Los datos de expresión génica se cuantificaron usando micromatrices de ADN del genoma completo (HG-U133 plus 2.0, Affymetrix).
La Figura 14 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) en una cohorte de 44 pacientes que tienen un melanoma separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-110 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 111-121 determinada con 21 genes. Los datos se establecieron de la cohorte descrita en Bogunovic D., ONeill D. W., Belitskaya-Levy I., Vacic v et al. “Immune profile and mitotic index of metastatic melanoma lesions enhance eli ni cal staging in predicting patient survival”. P roc Nat/Acad Sci, EE.UU. 1 de diciembre de 2009; 106(48): 20429-34. PMID: 19915147.
La Figura 15 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) en una cohorte de 44 pacientes que tienen un melanoma separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-18 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 19-116 determinada con 16 genes (CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IRF1, PRF1, CD69, ICOS, CXCR3 y TBX21). Los datos se establecieron de la cohorte descrita en Bogunovic D., ONeill D. W., Belitskaya-Levy I., Vacic v et al. “lmmune profile and mitotic index of metastatic melanoma lesions enhance eli ni cal staging in predicting patient survival”. Proc Nat/Acad Sci EE.UU., 1 de diciembre de 2009; 106 (48):20429-34. PMID: 19915147.
La Figura 16 muestra el tiempo de supervivencia (DFS en meses) en una cohorte de 57 pacientes que tienen un melanoma (melanomas en fase IV) separados en 2 grupos: "niveles bajos" (B) para los pacientes que tienen una puntuación de 10-110 y "niveles altos" (A) para los pacientes que tienen una puntación de 111-121 determinada con 21 genes. Los datos de expresión génica global proceden de 57 pacientes (Jonsson G., Busch c., Knappskog s., Geisler J. et al. “Gene expression profiling-based identification of molecular subtypes in stage IV melanomas with different clinical outcome”. Clin cancer Res, 1 de julio de 2010; 16(13): 3356-67. PMID:
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pacientes sin la extirpación completa del tumor. La quimioterapia adyuvante se basó en fluorouracilo (FU). Los datos de seguimiento se recopilaron prospectivamente y se actualizaron. Se construyó una base de datos segura basada en la Web, TME.db (Base de datos Tumor MicroEnvironment), en una arquitectura de 3 niveles usando Java-2 Edición Enterprise (J2EE) para integrar los datos clínicos y los datos de tecnologías de alto rendimiento.
Análisis de la expresión génica:
Las muestras de tejido se congelaron rápidamente en el transcurso de los 15 minutos posteriores a la cirugía y se almacenaron en nitrógeno líquido. Se seleccionaron muestras de tumores congeladas (cohorte 1, n = 108) de pacientes seleccionados aleatoriamente disponibles en Hospitales Laennec-HEGP (1996-2004), con suficiente calidad y cantidad de ARN, para el análisis de expresión génica. Las muestras de ARN analizadas fueron de 108 pacientes diferentes. El ARN total se aisló por homogeneización con el kit de aislamiento RNeasy (Qiagen, Valencia, CA). La integridad y la cantidad del ARN se evaluaron en un bioanalizador 2100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA). Los experimentos de RT-PCR se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Applied-Biosystems, Foster City, CA). La TaqMan-PCR cuantitativa en tiempo real se realizó usando series de baja densidad y el sistema de PCR robótico en tiempo real 7900 (Applied-Biosystems). Se usaron cebadores y la sonda de ARN ribosómico 18S como control interno. Los análisis de expresión génica se realizaron usando valores de Ct (ciclo umbral) normalizados con respecto al ARN ribosómico 18S (ACt). Los datos se analizaron usando el SDS Software v2.2 (Applied-Biosystems) y el módulo estadístico TME.
Resultados
Se determinaron los niveles de expresión (EL) de los genes CCR2, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CXCL10, CXCL11, GZMA, GZMB, GZMK, GZMM, IL15, IRF1, PRF1, STAT1, CD69, ICOS, CXCR3, STAT4, CCL2 y TBX2 en las muestras tumorales. Los valores de referencia predeterminados (ELR) se determinaron previamente de acuerdo con el documento WO2007045996 y Jérôme Galon, et al. (“Type, Density, and Location of Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome Science” 313, 1960 (2006); DOI: 10.1126/science.1129139). A continuación, se construyó una puntuación de la siguiente manera: 10 cuando el gen 0 tiene su nivel de expresión más alto que su valor de referencia predeterminado (es decir, todos los genes tienen sus niveles de expresión inferiores a sus niveles de referencia predeterminados) e In (11-121) cuando n genes tienen su nivel de expresión más alto que su respectivo valor de referencia predeterminado. En aras de la claridad en la interpretación de los resultados, se separaron a los pacientes en 2 grupos: "niveles bajos" para pacientes con una puntuación de 10-110 y "niveles altos" para pacientes con una puntuación de 111-121. A continuación, se trazaron las curvas KM para los 2 grupos de pacientes. Los resultados se representan en las Figuras 1-6. Se determinó que cuanto mayor fuera la puntuación, mayor sería el tiempo de supervivencia de los pacientes, cualquiera que fuera la fase del paciente (pacientes no metastásicos o metastásicos) (Figuras 1, 3 y 4). Curiosamente, para el cáncer colorrectal no metastásico, se determinó que los pacientes que tenían una puntuación alta se beneficiaron ventajosamente de un tratamiento quimioterapéutico en comparación con los pacientes que tenían una puntuación baja (Figura 2). Por el contrario, para el cáncer colorrectal metastásico, se determinó que los pacientes que tenían una puntuación baja se beneficiaban ventajosamente de un tratamiento quimioterapéutico en comparación con los pacientes que tenían una puntuación baja (Figura 4). Curiosamente, para el cáncer colorrectal avanzado no metastásico precoz (fase II) se determinó que los pacientes con una puntuación alta se beneficiaron ventajosamente de un tratamiento quimioterapéutico en comparación con los pacientes que tenían una puntuación baja (Figura 6). Por consiguiente, para dicha categoría de pacientes para los que no existe una pauta actual para seleccionar los pacientes elegibles como pacientes quimioterapéuticos, el distintivo identificado sería muy útil para determinar si un paciente recibiría ventajosamente un tratamiento quimioterapéutico.
EJEMPLO 2:
Se validó el distintivo de 21 genes identificados en el EJEMPLO 1 para predecir el tiempo de supervivencia de pacientes que padecían cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario o cáncer de páncreas (véanse, por ejemplo, las Figuras 7, 12, 14 y 16). También se determinaron los distintivos mínimos de al menos 7 genes (véanse las Figuras 8, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 18 y 19).
EJEMPLO 3:
La Figura 20 ilustra pacientes con cáncer de pulmón en etapa IB-IIIV (NSCLC), en la que los pacientes con un distintivo genético inmune adaptativo "A" tienen una supervivencia prolongada y no necesitan tratamiento de quimioterapia (ningún beneficio del tratamiento de quimioterapia). Se puede observar un efecto beneficioso significativo del tratamiento de quimioterapia en pacientes con un distintivo génico inmune adaptativo "B".
La Figura 21 ilustra pacientes con cáncer de ovario en etapa III/IIV (NSCLC), en la que los pacientes con un distintivo génico inmune adaptativo "A" se benefician significativamente del tratamiento quimioterapéutico. Por el contrario, los pacientes con un distintivo génico inmune adaptativo “B" tienen una supervivencia prolongada y no necesitan tratamiento de quimioterapia (no se benefician del tratamiento de quimioterapia)
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