ES2648221T3

ES2648221T3 - Método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico

Info

Publication number: ES2648221T3
Application number: ES13756887.9T
Authority: ES
Inventors: Philip Procter; Jan Henrik SÖRENSEN; Hartwig Steckel; Torben Christian SÖRENSEN; Ken Welch
Original assignee: Stryker European Holdings I LLC
Current assignee: Stryker European Holdings I LLC
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2013-09-02
Publication date: 2017-12-29
Anticipated expiration: 2033-09-02
Also published as: WO2015028100A1; EP3041521B1; EP3041521A1; US20160220730A1; US10864297B2

Abstract

Método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico, comprendiendo el método las etapas de: proporcionar un sustrato de un implante de titanio (S1); anodizar el sustrato del implante de titanio mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino (S2), chorrear el sustrato del implante de titanio anodizado (S3), y recubrir el sustrato chorreado y anodizado con hidroxiapatito (HA) dando lugar a un recubrimiento de HA (S4).

Description

DESCRIPCIÓN

Método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico 5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a implantes. En particular, la presente invención se refiere a un método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico, a un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico y al uso de un implante.

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Antecedentes de la invención

En ortopedia y en traumatología, la reconstrucción y la conservación del sistema musculoesquelético lesionado y de los órganos asociados son un foco de interés. El aflojamiento, la migración de un implante, su desactivación, así 15 como el control de la infección, juegan un importante papel en las complicaciones que pueden producirse después de la cirugía. Las infecciones bacterianas después de la introducción de un implante en el cuerpo están causadas habitualmente por la adherencia de bacterias en la superficie del implante y la posterior formación de una biopelícula. En aproximadamente el 90 % de todos los implantes pueden encontrarse los microorganismos grampositivos Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis. Los dispositivos de fijación de fracturas 20 presentan el riesgo de quedar infectados. Las consecuencias de unas fijaciones infectadas son un aflojamiento de la fijación, una desestabilización de la fractura y una osteomielitis, que además del dolor y el padecimiento humanos, son costosas y difíciles de tratar. Para minimizar las infecciones relacionadas con el implante se administran antibióticos por vía sistémica entre 2 y 14 días después de la cirugía con una profilaxis oral adicional. Sin embargo, las terapias sistémicas tienen el posible inconveniente de no ser lo suficientemente eficaces debido a las 25 alteraciones en la circulación sanguínea y a la necesidad de una elevada concentración de los antibióticos.

Por lo tanto, en la cirugía ortopédica y traumática se desean nuevos materiales para implantes que combinen unas excelentes propiedades mecánicas, de biodegradabilidad y de biocompatibilidad mejoradas. A lo largo de los últimos pocos años se han propuesto nuevas estrategias para controlar y prevenir la contaminación microbiana de los 30 implantes. Una de las estrategias más prometedoras es el tratamiento local de las infecciones asociadas con el implante mediante el uso de recubrimientos con hidroxiapatito (HA) para la administración de antibióticos, explotando las propiedades osteoconductoras de este material.

El método más común y ampliamente notificado de método de deposición de un recubrimiento de HA es la técnica 35 de pulverización en plasma. Debido a las elevadas temperaturas usadas durante la pulverización, los recubrimientos de HA producidos mediante este método tienen unos inconvenientes considerables, tales como unos amplios grosores del recubrimiento de entre 50 pm y 200 pm, alteraciones en la estructura del HA y una mala adhesión entre los recubrimientos y los sustratos metálicos, que afecta a la aplicación clínica a largo plazo de los recubrimientos de HA pulverizados en plasma. La estructura más bien densa de estos recubrimientos de HA ha demostrado una 40 capacidad limitada en términos de incorporación de antibióticos mediante el uso de un método de carga adsortiva. El documento W02013013218 A1 desvela un tornillo óseo y un atornillador quirúrgico para la reparación de una osteotomía o de una fractura. El documento WO2013072576 A1 desvela un método para el tratamiento de la superficie de un implante de titanio biológicamente inerte que va ser colocado en contacto con un hueso del cuerpo humano. El documento WO2009100792 A2 desvela un método para la provisión antimicrobiana de las superficies de 45 un implante con plata. El documento WO2013067049 A1 desvela a un método para la preparación de un sustrato recubierto biocompatible.

Sumario de la invención

50 El objeto de la presente invención puede contemplarse como proporcionar un implante mejorado.

El objeto de la presente invención es resuelto mediante el asunto en cuestión de las reivindicaciones independientes. Las formas de realización y ventajas adicionales de la invención están incorporadas en las reivindicaciones dependientes. Las formas de realización descritas se refieren de forma similar a un método de 55 elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico, al implante y al uso de un implante. Pueden surgir efectos sinérgicos a partir de las diferentes combinaciones de las formas de realización, aunque podrían no estar descritos con detalle.

Según la invención, se presenta un método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento 60 quirúrgico. El método comprende las etapas de proporcionar un sustrato de un implante de titanio y anodizar el

sustrato del implante de titanio mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino. Además, la etapa de chorreado del sustrato del implante de titanio anodizado y la etapa de recubrir el sustrato chorreado y anodizado con hidroxiapatito (HA) que da lugar a un recubrimiento de hidroxiapatito, están comprendidas por el método.

5 En otras palabras, si el método definido anteriormente lo lleva a cabo una persona experta, se elabora un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico en el que el implante comprende un sustrato de titanio con una superficie de titanio anodizado. La superficie de titanio anodizado puede ser anodizada y chorreada mediante un proceso de anodizado con titanio de tipo II. Por lo tanto, en la presente invención se usan implantes recubiertos con TiO2. El método presentado permite la elaboración de implantes con un recubrimiento delgado o incluso ultradelgado 10 de HA, por ejemplo, en el intervalo de entre 0,5 pm y 5 pm, recubrimiento que permite la administración local de principios activos farmacéuticos, como por ejemplo, antibióticos o bisfosfonatos. Otros ejemplos de agentes terapéuticos se proporcionarán en lo sucesivo. El método presentado permite la provisión de unos recubrimientos con HA que muestran una estabilización temprana más rápida, y por lo tanto, una fijación mejorada medida mediante una fuerza de extracción y mediciones del torque de retirada in vivo, mientras mantienen un torque de 15 retirada relativamente bajo y son susceptibles de retirar de forma segura el implante sin demasiado daño para el hueso, el implante, el equipo quirúrgico o el tejido circundante.

En general, el recubrimiento de HA de la presente invención proporciona una rápida estabilización pero todavía puede extraerse de forma segura después de una completa integración ósea, lo que es una característica única. Los 20 detalles y las explicaciones adicionales sobre las diversas ventajas de la presente invención se proporcionarán en lo sucesivo en el presente documento.

El presente método también puede contemplarse como un método para proporcionar una interfaz de un implante, o proporcionar un implante con un recubrimiento de HA. El recubrimiento puede llevarse a cabo de forma que se 25 proporcione un recubrimiento de HA poroso en la superficie del implante. Además, el recubrimiento puede llevarse a cabo mediante el uso de un método biomimético químico. Pueden usarse los diferentes parámetros de la etapa de anodizado y de chorreado. Sin embargo, puede ser preferible el conjunto estándar establecido en el estándar AMS 2488-D que da lugar al conocido sustrato de implante de titanio anodizado de tipo II. Por lo tanto, el método presentado permite particularmente la provisión de un recubrimiento de hidroxiapatito biomimético ultradelgado 30 sobre implantes de titanio anodizado de tipo II que tienen un recubrimiento de TiO2.

Debería apreciarse que, en el contexto de la presente invención, el término “chorreado” debe interpretarse como dirigir partículas hacia la superficie del implante para el tratamiento de la superficie consecuentemente. Si se desea, puede usarse un chorreado abrasivo en el que un material abrasivo es impulsado violentamente contra la superficie 35 bajo una presión para suavizar la superficie rugosa, arrugar una superficie lisa, dar forma a la superficie o eliminar contaminantes de la superficie. Existen variantes del proceso, tales como un chorreado con microesferas, un chorreado con arena, un chorreado con soda y un chorreado de corte intermedio. En particular, puede usarse el chorreado según el estándar AMS 2488-D que da lugar a superficies anodizadas de titanio de tipo II según la presente invención.

40

Si se desea, un proceso de limpieza puede ser parte del método, de forma que el sustrato anodizado y chorreado quede limpio. El proceso de limpieza puede comprender empapar el implante, por ejemplo, en acetona, en etanol y/o en agua desionizada. Además, la generación del recubrimiento de HA sobre el sustrato del implante de titanio puede llevarse a cabo directamente después del chorreado y/o directamente después del proceso de limpieza. En este 45 caso, el sustrato del implante se describirá en lo sucesivo como sustrato o implante “sin tratar”, ya que no se lleva a cabo ningún pretratamiento con NaOH, es decir, antes de la deposición del recubrimiento de HA. Sin embargo, en algunas formas de realización adicionales en particular, también puede llevarse a cabo un pretratamiento con NaOH, por ejemplo, después del proceso de limpieza. En particular, dicho pretratamiento con NaOH puede llevarse a cabo de forma que no se provoque ningún cambio significativo en la morfología ni/o en la rugosidad del sustrato del 50 implante de titanio. Los detalles y las explicaciones sobre dicho pretratamiento con NaOH se proporcionarán en lo sucesivo en el presente documento. Sin embargo, debería apreciarse que el método de la presente invención no necesita necesariamente dicho pretratamiento con NaOH. Los inventores de la presente invención fueron los primeros en depositar los recubrimientos de HA sobre implantes de titanio oxidado sin tratar de tipo II. Los presentes inventores han averiguado que las superficies de los implantes sin tratar de tipo II pueden usarse para depositar 55 recubrimientos de HA. En un ejemplo de forma de realización, se usan unas temperaturas superiores a 37 ° para obtener dicho recubrimiento de HA sobre los implantes recubiertos con TiO2.

Con la presente invención pueden conseguirse las siguientes ventajas y efectos técnicos diferentes. No es necesario ningún pretratamiento con NaOH para la deposición del recubrimiento de HA, y pueden usarse unas temperaturas 60 del proceso superiores a 37 °C. Si se desea, el usuario puede aplicar un pretratamiento con NaOH en el sustrato que

puede ser muy corto y que no altera la microestructura de la superficie del sustrato. Este es un beneficio importante en comparación con los métodos de la técnica anterior. En los pretratamientos con NaOH optimizados puede conseguirse un tiempo de proceso de únicamente entre 5 y 10 minutos, o incluso menos, lo que da como resultado un gran ahorro de tiempo en comparación con los métodos conocidos. Adicionalmente, puede conseguirse un 5 espesor óptimo de entre 1 pm y 5 pm, o de entre 1 pm y 3 pm del recubrimiento de HA sin un autoagrietamiento. Una característica inesperada también es que el crecimiento de los recubrimientos tiende a igualarse con la rugosidad subyacente, lo que da lugar a un efecto alisador. Además, se presenta una carga de fármaco especial con presión bajo la temperatura evaluada. Por ejemplo, puede usarse una presión de 6 bar y 90 °C durante la incorporación del fármaco. Debido a esta carga de fármaco específica, el tiempo de liberación del fármaco en el 10 cuerpo del paciente aumenta debido a que se alcanzan unos poros más profundos durante la carga.

Además, puede usarse una estrategia de precipitación conjunta. Esta estrategia combina el crecimiento biomimético del HA con la incorporación de un principio activo farmacéutico o de iones en el momento de la nucleación. En resumen, los principios activos o los iones que se van a incorporar están presentes durante el proceso de 15 recubrimiento biomimético. Como resultado del proceso, el implante es recubierto con HA, que incorpora simultáneamente el principio activo o el ión terapéutico mediante una precipitación conjunta durante la elaboración. Por lo tanto, no es necesaria ninguna carga adicional de fármaco ni de ión del recubrimiento de HA.

Adicionalmente, cuando se aplica agitación durante la deposición del recubrimiento de HA, se consigue un aumento 20 en la homogeneidad del recubrimiento de HA y se forman menos aglomerados. Un ejemplo de forma de realización usa una frecuencia de agitación de 325 rpm. En general, el recubrimiento de HA de la presente invención proporciona una rápida estabilización, pero todavía puede extraerse de forma segura después de una completa integración ósea, lo que es una característica única.

25 El método puede contemplarse como una deposición biomimética que permite la producción de recubrimientos de HA más delicados, reabsorbibles, nanoporosos, a bajas temperaturas, lo que permite la creación de un excelente vehículo para la administración de fármacos para antibióticos, factores de crecimiento y otros principios activos. La funcionalización de las superficies del implante con los recubrimientos de HA que ofrecen una liberación controlada del fármaco a demanda presenta una interesante y potente herramienta terapéutica para reducir de forma eficaz la 30 contaminación bacteriana.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el sustrato del implante de titanio está formado por una aleación de titanio Ti6Al-4V.

35 Ti6Al-4V, Ti6Al4V, Ti-6Al-4V o Ti 6-4 es una aleación de Ti. Tiene una composición química de un 6 % de aluminio, un 4 % de vanadio, un 0,25 % (máximo) de hierro, un 0,2 % (máximo) de oxígeno, siendo el resto titanio. Es significativamente más fuerte que el titanio puro comercial, teniendo al mismo tiempo la misma rigidez y propiedades térmicas. Entre sus muchas ventajas, es tratable térmicamente. Esta calidad es una excelente combinación de solidez, resistencia a la corrosión, soldadura y fabricabilidad. Generalmente, el Ti-6Al-4V puede usarse en 40 aplicaciones hasta a 400 grados Celsius. Tiene una densidad de aproximadamente 4.420 kg/m3, un módulo de Young de 110 GPa y una resistencia a la tracción de 1.000 MPa. Como comparación, el acero inoxidable destemplado de tipo 316 tiene una densidad de 8.000 kg/m3, un módulo de 193 GPa y una resistencia a la tracción de tan sólo 570 MPa. Y una aleación de aluminio templado 6061 tiene 2.700 kg/m3, 69 GPa y 310 MPa, respectivamente. Además, en el caso de que las etapas de anodizar y de chorreado se lleven a cabo según el 45 estándar AMS 2488-D, se prefiere esta aleación de titanio. Como será evidente a partir de, y se podrá elucidar con, las explicaciones adicionales, esta aleación de Ti junto con la anodización de tipo II da lugar a las ventajas específicas del implante de HA recubierto.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, las etapas de anodizado y de chorreado se llevan a 50 cabo según el estándar AMS 2488-D, dando como resultado un sustrato anodizado de tipo II del implante de titanio.

En otras palabras, las etapas definidas previamente de “proporcionar un sustrato del implante de titanio, anodizar el sustrato del implante de titanio mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino, y el chorreado del sustrato anodizado del implante de titanio" pueden contemplarse en esta forma de realización como la etapa de “proporcionar 55 un sustrato de un implante de titanio anodizado de tipo II". Este sustrato puede usarse posteriormente para llevar a cabo la etapa definida de recubrimiento del sustrato con hidroxiapatito (HA), dando lugar al recubrimiento de HA.

Además, los implantes de Ti6Al4V con un tratamiento de anodización de tipo II están mostrando una resistencia a la corrosión superior que puede ser equiparada con unas excelentes propiedades de biocompatibilidad. Además de 60 influir positivamente en el comportamiento de crecimiento infiltrante óseo, se muestra una eficacia antiinfecciosa

aumentada. También se muestran unos beneficios similares para el tratamiento de anodización de tipo II por unas propiedades biomecánicas mejoradas. En comparación con los implantes sin tratar, la resistencia a la fatiga está aumentada en un 15% y las características de desgaste y de fricción están significativamente mejoradas. La aleación de titanio Ti6Al4V con un tratamiento de anodización de tipo II proporciona una idoneidad excelente para 5 los implantes usados en aplicaciones traumatológicas.

Con respecto al término tratamiento de anodización de tipo II y sustrato de implante de titanio anodizado de tipo II; la persona experta está familiarizada con la anodización y el chorreado de este procedimiento. No obstante, en lo sucesivo se proporcionan algunas explicaciones más detalladas a este respecto. El tratamiento anódico del titanio y 10 las aleaciones de titanio para productos de implantes conocidos como anodización de “Tipo 2” normalmente se llevan a cabo según el estándar AMS 2488-D. El proceso de anodización acelera la formación de un recubrimiento de óxido en unas condiciones controladas para proporcionar el resultado deseado. El recubrimiento puede crearse mediante el uso de diversos electrolitos en los que las partes se hacen positivas (anódicas) con un correspondiente terminal negativo (catódico) unido a un suministro de energía de C.C. Las soluciones electrolíticas pueden variar 15 entre un procesador y otro, pero deben tener un pH de 13 o mayor para ser conformes con los requisitos de la memoria descriptiva. El implante puede ser apropiadamente enrejillado, por ejemplo, en rejillas de titanio, para crear un contacto eléctrico. El implante puede limpiarse en alcalino para eliminar cualquier aceite de máquina. El implante se sumerge en el electrolito; se aplica la corriente aumentando el voltaje para mantener la densidad de corriente requerida durante el procesado. Este voltaje varía para las diferentes aleaciones y según los parámetros de 20 capacidad y de diseño del equipo instalado. El implante puede aclararse, secarse y eliminar el exceso de esfacelo. Según el va creando proceso un recubrimiento penetrante, no hay ningún cambio dimensional medible cuando se mide con un micrómetro con una precisión de 0,0001 pulgadas (2,5 pm). Puede llevarse a cabo una inspección de la calidad del implante completado. Según la AMS 2488-D, el recubrimiento anódico, según lo recibe el comprador, debe ser continuo, liso, adherente al metal de base, con una textura y un aspecto uniformes y exento de áreas 25 quemadas o pulverulentas, películas sueltas, discontinuidades, tales como grietas o raspaduras, excepto en los puntos de contacto, u otros daños o imperfecciones perjudiciales para el uso del recubrimiento.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, la etapa de recubrir el sustrato con HA se basa en el crecimiento cristalino del HA sobre la superficie del implante.

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Una característica inesperada del crecimiento de los recubrimientos en forma cristalina es que tiende a igualarse con la rugosidad subyacente. La técnica anterior descuida completamente la rugosidad de los implantes de titanio, y se han llevado a cabo pruebas sobre superficies pulidas o mecanizadas.

35 Aquí, las superficies de tipo II son rugosas debido al procedimiento de anodización, y el proceso de recubrimiento lucha por igualarse con la rugosidad, por lo tanto, en primer lugar se rellenan los valles de la superficie con el recubrimiento biomimético, y las crestas tienen inicialmente una capa más delgada de HA.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el recubrimiento de HA se deposita desde una solución 40 o desde una solución acuosa que contiene iones.

En un ejemplo específico de forma de realización, la deposición del HA puede usar un almacenamiento de 72 h en la solución, por ejemplo, en una solución tampón de PBS de Dulbecco D 8662 a 70 °C. Este tampón es una solución salina tamponada con fosfato proporcionada por Sigma, Stcinhcim, Alemania. El PBS contenía CaCl2 y MgCh como 45 fuente de iones. Por ejemplo, puede usarse un soporte que impida el recubrimiento de partes particulares del implante. Por ejemplo, en el caso de tornillos o fijaciones como implantes, el soporte puede impedir el recubrimiento de las cabezas de tornillo. Sin embargo, también otras formas de realización de implantes, aparte de los tornillos, son parte de la presente invención. Si se desea, la agitación del PBS, por ejemplo, con una barra de agitación magnética, puede ajustarse para minimizar la formación de agregados de HA sobre el recubrimiento de HA. 50 Adicionalmente, cuando se aplica una agitación durante la deposición del recubrimiento de HA, se consigue un aumento en la homogeneidad del recubrimiento de HA y se crean menos aglomerados. Un ejemplo de forma de realización usa una frecuencia de agitación de 325 rpm. Después de eliminar la solución, el implante puede ser extraído del soporte, aclararse con agua desionizada y secarse con un flujo de nitrógeno. En el presente documento se proporcionarán en lo sucesivo más detalles sobre y aspectos de esta deposición del HA, en particular en el 55 contexto del ejemplo descrito.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el sustrato del implante de titanio es insertado en la solución durante un periodo de tiempo t. Adicionalmente, el periodo de tiempo t se selecciona entre el grupo que comprende entre 20 h y 80 h, entre 40 h y 80 h, entre 60 h y 80 h, entre 65 h y 75 h, entre 70 h y 75 h, y 72 h.

Se han averiguado los tiempos del tratamiento óptimos, es decir, el periodo de tiempo necesario para un recubrimiento lo suficientemente grueso pero no con un espesor que produzca un autoagrietamiento.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, la solución tiene una temperatura por encima de 37 °C, 5 de entre 40 °C y 85 °C, de entre 50 °C y 80 °C, de entre 65 °C y 75 °C o de 70 °C.

En particular, para las superficies del sustrato del implante de titanio anodizado sin tratar de tipo II no es obvio que las temperaturas de solución por encima de 37 ° den lugar a unos resultados de deposición positivos. La combinación de un implante de titanio oxidado sin tratar de tipo II y una solución de hidroxiapatito que tiene una 10 temperatura por encima de 37 ° facilita los recubrimientos ultrafinos de HA en el intervalo de espesores de entre 0,5 y 5 |jm en forma cristalina. Dicho implante permite una incorporación eficaz de sustancias como agentes terapéuticos, agentes farmacéuticos o similares, como se definirá con más detalle en lo sucesivo en el presente documento. Además, dicho recubrimiento se iguala con la rugosidad subyacente del sustrato. Los recubrimientos conseguidos con esta forma de realización de la presente invención permiten la extracción del implante del cuerpo 15 del paciente sin dañar el hueso circundante y sin dañar el propio implante, como se ha descrito anteriormente.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el recubrimiento de HA tiene una estructura cristalina y el recubrimiento tiene un espesor que es de entre 0,5 jm y 5 jm o de entre 1 jm y 3 jm.

20 Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el método comprende la etapa de insertar el sustrato del implante de titanio en una solución de NaOH antes de la etapa de recubrir el sustrato con un recubrimiento de HA. Adicionalmente, el sustrato del implante de titanio se mantiene en la solución de NaOH durante un periodo de tiempo t, en el que el periodo de tiempo t se selecciona entre el grupo que comprende entre 1 y 20 minutos, entre 5 y 15 minutos, entre 8 y 12 minutos, entre 9 y 11 minutos, y 10 minutos.

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En particular, el pretratamiento con NaOH puede ser ajustado por el usuario según la presente invención de forma que no cause ningún cambio significativo en la morfología ni en la rugosidad del implante. En comparación con los pretratamientos de la técnica anterior, la presente invención permite una reducción significativa del tiempo necesario para el pretratamiento con NaOH. Esto permite al fabricante reducir los costes de producción por implante.

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Los inventores han sido capaces de demostrar que el pretratamiento descrito aquí no altera la microestructura de la superficie en gran medida. A través de unos parámetros de pretratamiento optimizados según se proporciona en el presente documento, se consigue una superficie sustancialmente no afectada de tipo II del implante pero con una mayor nucleación y velocidad de crecimiento del recubrimiento que para la superficie sin tratar.

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Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, no se trata una superficie del sustrato chorreado, particularmente no con una solución de NaOH, antes de la etapa de recubrir el sustrato con un recubrimiento de HA. Como ya se ha descrito anteriormente y se describirá en lo sucesivo en el presente documento, la presente invención también permite evitar el pretratamiento con NaOH según algunas formas de realización específicas de la 40 presente invención. Ventajosamente, el fabricante también ahorra tiempo y coste mediante estos ejemplos de formas de realización de la invención.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el método comprende adicionalmente la etapa de incorporar una sustancia en el recubrimiento de HA. Además, la sustancia se selecciona entre el grupo que 45 comprende un agente terapéutico, un fármaco para la osteoporosis, bisfosfonatos, estroncio, PTH, antibióticos, gentamicina, tobramicina, vancomicina, doxiciclina, fármacos quimioterapéuticos, analgésicos, antibióticos, iones metálicos, iones de cobre, iones de plata, moléculas orgánicas, y cualquier combinación de los mismos.

Los diferentes principios activos farmacéuticos, como por ejemplo, los antibióticos o los bisfosfonatos, son parte de 50 la presente invención. Esto permite una ventajosa administración local de estos principios activos farmacéuticos. Además, se presenta una carga de fármaco especial o de incorporación con presión y bajo una temperatura evaluada. Por ejemplo, puede usarse una presión de 6 bar y 90 °C durante la incorporación del fármaco. Debido a esta carga específica de fármaco, el tiempo de liberación del fármaco en el cuerpo del paciente está aumentado ya que se alcanzan los poros más profundos del recubrimiento durante la carga.

55

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, la carga de fármaco se lleva a cabo a una temperatura que es de entre 50 °C y 100 °C y a una presión que es de entre 3 y 20 bar.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, se presenta un implante para su uso en un 60 procedimiento quirúrgico. El implante comprende un sustrato del implante de titanio, en el que el sustrato del

implante de titanio tiene una superficie anodizada y chorreada y un recubrimiento de HA sobre dicha superficie.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el sustrato del implante de titanio está formado por la aleación de titanio Ti6Al-4V.

5

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el sustrato del implante de titanio está anodizado y chorreado según la AMS 2488-D, dando como resultado un sustrato del implante de titanio anodizado de tipo II.

Según otro ejemplo de forma de realización, el implante tiene una rugosidad superficial después del pretratamiento 10 con NaOH descrita por Rz que es menor que 4.

Debería apreciarse que el valor Ra/Rz después del pretratamiento con NaOH puede no cambiar, dado que estos cambios son pequeños en comparación con la rugosidad de la superficie de, por ejemplo, la superficie de tipo II.

15 Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, el sustrato del implante de titanio es un tornillo, una placa, un clavo o cualquier otro tipo de implante quirúrgico.

Según otro ejemplo de forma de realización de la invención, se presenta el uso de un implante de titanio anodizado de tipo II durante la incorporación de una sustancia en el recubrimiento de HA, en el que la sustancia se selecciona 20 entre el grupo que comprende un agente terapéutico, un fármaco para la osteoporosis, bisfosfonatos, estroncio, PTH, antibióticos, gentamicina, tobramicina, vancomicina, doxiciclina, un fármaco quimioterapéutico, analgésicos, antibióticos, iones metálicos, iones de cobre, iones de plata, moléculas orgánicas, y cualquier combinación de los mismos.

25 Según otro ejemplo de forma de realización se proporciona un elemento de un programa informático que puede usarse para hacer que el método de elaboración produzca el implante deseado. Dicho elemento de un programa informático puede estar almacenado en un aparato que porta el método de elaboración deseado. Dicho elemento de un programa informático también puede estar almacenado en un medio legible por ordenador. El elemento del programa informático puede ser parte de un programa informático, pero también puede ser un programa completo 30 por sí mismo. Por ejemplo, el elemento del programa informático puede usarse para actualizar un programa informático ya existente para conseguir la presente invención. Un programa informático puede ser almacenado/distribuido en un medio adecuado, tal como un medio de almacenamiento óptico o un medio en estado sólido suministrado junto con, o como parte de, otro hardware, pero también puede ser distribuido en otras formas, tales como a través de Internet o de otros sistemas de telecomunicación por cable o inalámbricos. El medio legible 35 por ordenador puede contemplarse como un medio de almacenamiento, tal como, por ejemplo, un lápiz USB, un CD, un DVD, un dispositivo de almacenamiento de datos, un disco duro o cualquier otro medio en el cual pueda almacenarse un elemento de un programa como se ha descrito anteriormente.

Puede contemplarse el punto esencial de la invención como proporcionar un recubrimiento de hidroxiapatito 40 biomimético ultrafino sobre un implante de titanio anodizado de tipo II. Estas y otras características de la invención serán evidentes a partir de, y elucidadas, con referencia a las formas de realización descritas en lo sucesivo en el presente documento. Además, el método presentado en el presente documento también puede contemplarse como un método para proporcionar una interfaz de un implante, o proporcionar un implante con recubrimiento de HA.

45 Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra esquemáticamente un diagrama de flujo de un método de elaboración según un ejemplo de forma de realización de la presente invención.

La Fig. 2 muestra esquemáticamente un diagrama de flujo de un método de elaboración según otro ejemplo de 50 forma de realización de la presente invención.

La Fig. 3 muestra un sustrato de un implante de titanio anodizado de tipo II con una superficie bioactiva según un ejemplo de forma de realización de la presente invención.

La Fig. 4 muestra el implante de la fig. 3 después de la deposición de un recubrimiento de HA cristalino sobre el implante.

55 La Fig. 5 muestra esquemáticamente una imagen de SEM de un recubrimiento de HA según un ejemplo de forma de realización de la presente invención.

La Fig. 6 muestra esquemáticamente imágenes de SEM de las superficies de un implante resultantes de diferentes pretratamientos con NaOH.

La Fig. 7 muestra esquemáticamente imágenes de SEM de las superficies de un implante resultantes de diferentes 60 pretratamientos con NaOH.

Las figuras son esquemáticas y no están a escala.

Descripción detallada de las formas de realización 5

La Fig. 1 muestra esquemáticamente un método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico según un ejemplo de forma de realización de la presente invención. Se proporciona el sustrato del implante de titanio, por ejemplo, un sustrato de Ti6Al-4V. Esta provisión del sustrato se muestra con la etapa S1, mientras que la etapa S2 representa la anodización de este sustrato mediante un proceso electrolítico en un líquido 10 alcalino. Preferiblemente, esta etapa de anodización puede llevarse a cabo de acuerdo con el estándar definido por la AMS 2488-D. Además, el método de la Fig. 1 comprende el chorreado del sustrato anodizado del implante de titanio en la etapa S3. También, esta etapa puede ejemplificarse preferentemente como la etapa de chorreado definida en la AMS 2488-D. Además, el sustrato chorreado y anodizado es posteriormente recubierto con una capa/recubrimiento de hidroxiapatito (HA) en la etapa S4. El implante elaborado mediante el método de la Fig. 1 15 proporciona la ventaja de que el recubrimiento permanece en el cuerpo del paciente cuando se extrae el implante del cuerpo. En particular, bien el recubrimiento se ha disuelto en el cuerpo, o bien el recubrimiento se separa del sustrato del implante de titanio durante la extracción del implante. En particular, el recubrimiento de HA del implante de la presente invención muestra una fijación mejorada medida mediante una fuerza de extracción, mientras que tiene un torque de extracción relativamente bajo. El recubrimiento de HA de la presente invención puede ser 20 ejemplificado como un recubrimiento poroso delgado, y puede ser depositado durante el uso de un método biomimético químico. En diferentes formas de realización que pueden derivar de la forma de realización de la Fig. 1, puede usarse además un proceso de limpieza. Además, si se desea, puede comprender un pretratamiento con NaOH, según se ha descrito anteriormente, pero no es obligatorio. Adicionalmente, el uso de un implante de titanio anodizado de tipo II durante la incorporación de un producto médico o farmacéutico en el recubrimiento de HA del 25 implante puede combinarse con el método de la Fig. 1. El método de la Fig. 1 también puede contemplarse como un método para proporcionar una interfaz de un implante, o para proporcionar un implante con un recubrimiento de HA.

Según una forma de realización específica adicional, la Fig. 2 muestra un diagrama de flujo del método de elaboración. En particular, para las etapas S1 y S4 se hace referencia a las descripciones de la Fig. 1. Después de 30 la etapa S1 se lleva a cabo una anodización específica S2b del sustrato del implante de titanio mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino, según define la AMS 2488-D. Además, la etapa de chorreado S3b se lleva a cabo según el estándar de la AMS 2488-D. En la forma de realización de la Fig. 2 también se lleva a cabo un pretratamiento con NaOH en la etapa S5. El sustrato del implante de titanio es insertado en una solución de NaOH antes de la etapa de recubrimiento, que se lleva a cabo en la etapa S4. De este modo, el sustrato del implante de 35 titanio se mantiene en la solución de NaOH durante 10 minutos. Sin embargo, en otros ejemplos de formas de realización la persona experta puede usar otros periodos de tiempo según se describe en el presente documento para el pretratamiento con NaOH.

La Fig. 3 muestra un implante 300 según la presente invención. El implante 300 es elaborado mediante el método 40 presentado, y proporciona la ventaja de que el recubrimiento permanece en el cuerpo del paciente cuando se extrae el implante del cuerpo. La Fig. 3 muestra un sustrato de un implante de titanio 301 que comprende una superficie bioactiva 302. El sustrato 301 es un sustrato anodizado de tipo II, como se ha descrito anteriormente con detalle. La superficie bioactiva 302 puede proporcionarse a través de un pretratamiento con NaOH como se ha descrito anteriormente con diferentes parámetros. Por ejemplo, puede usarse una etapa de empapamiento de 10 minutos en 45 una solución de NaOH 5 M a 70 °C. No se provoca ningún cambio significativo en la morfología ni en la rugosidad del sustrato 301.

La Fig. 4 muestra esquemáticamente el implante 300 según se describe con respecto a la Fig. 3. Además del sustrato 301 y de la superficie bioactiva 302, se muestra un recubrimiento de HA 400. El recubrimiento es ultrafino y 50 está en el intervalo de entre 1 y 3 pm. Además, el recubrimiento de HA se proporciona en una forma cristalina. Dicho recubrimiento fino y poroso 400 permite la administración local de principios activos farmacéuticos y permite la posterior extracción del implante sin dañar el hueso circundante. El pretratamiento con NaOH del sustrato usado puede ser muy corto y no altera la microestructura de la superficie del sustrato. Adicionalmente, pueden conseguirse unos espesores ultrafinos sin un autoagrietamiento. Una característica inesperada también es que el crecimiento del 55 recubrimiento tiende a igualarse con la rugosidad subyacente, lo que da lugar a un efecto alisador. Además, posteriormente puede aplicarse un recubrimiento de carga especial con presión bajo una temperatura evaluada.

La Fig. 5 muestra una imagen de microscopía electrónica de barrido (SEM) de un implante que tiene un recubrimiento de HA según la presente invención. La Fig. 5 muestra una superficie sin tratar del sustrato del implante 60 de titanio que puede observarse en la superficie subyacente. En otras palabras, en el ejemplo de la Fig. 5, no se

llevó a cabo el pretratamiento con NaOH. Adicionalmente, en la Fig. 5 se representa el recubrimiento de HA que muestra un espesor del recubrimiento de aproximadamente 1,5 |jm y una microestructura nanoporosa.

Las Figs. 6 muestra el impacto del tratamiento con NaOH sobre la superficie de un titanio anodizado de tipo II 5 después de su almacenamiento en una solución de NaOH durante diferentes periodos, a saber 9 h, 3 h y 1 h, mediante imágenes de SEM. Para cada periodo de tiempo se presentan dos aumentos diferentes. El pretratamiento con NaOH de todas las duraciones dio como resultado cambios en la estructura de la superficie. Cuanto más larga sea la duración del tratamiento, mayor es el impacto sobre la superficie. Adicionalmente pueden observarse numerosas grietas en todos los periodos de tiempo probados.

10

La Fig. 7 muestra esquemáticamente unas imágenes de SEM de las superficies del implante resultantes de diferentes duraciones de tiempo de los pretratamientos con NaOH, a saber, de 40 y de 10 minutos. Después de 40 minutos pueden observarse unos cambios menores en la morfología de las superficies y un pequeño autoagrietamiento. Después de 10 minutos del pretratamiento con NaOH no apareció prácticamente ningún cambio 15 morfológico mediante los análisis de SEM.

Ejemplo:

A continuación se describirá un ejemplo de un proceso de deposición de hidroxiapatito sobre un implante de titanio 20 anodizado de tipo II, así como un ejemplo de un proceso de incorporación para la incorporación de una sustancia antibiótica en dicho recubrimiento de hA.

Se deposita un recubrimiento de hidroxiapatito biomimético sobre implantes de titanio anodizado de tipo II mediante un método biomimético. El implante, tanto sin tratar como tratado con NaOH según se describe en el presente 25 documento, se empaparon con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (PBS de Dulbecco, Sigma, Stcinhcim, Alemania) durante un periodo de tiempo definido a una temperatura definida. En este Ejemplo se usó un almacenamiento de 72 h en la solución a 70 °C. El recubrimiento de HA se precipitó biomiméticamente sobre las fijaciones recubiertas con TiO2 mediante el uso de PBS que contiene CaCl2 y MgCh como fuente de iones. Los tornillos, por ejemplo, se colocaban a menudo en un sistema con las puntas colgando hacia abajo. El recipiente del 30 vaso de precipitados tenía, por ejemplo, un volumen de 100 ml de PBS.

El PBS se agitó constantemente durante el proceso de deposición con una barra de agitación magnética para asegurar un recubrimiento más uniforme del HA. Después de retirar la solución de PBS, los implantes se aclararon con agua desionizada y se secaron con un flujo de N2. En este ejemplo se usó la solución de PBS D 8662 como se 35 describe en lo sucesivo. También pueden usarse otras soluciones diferentes de PBS que comprendan CaCl2 y MgCl2 según se resume a continuación. Sin embargo, también pueden usarse otras soluciones para el recubrimiento/deposición de HA de acuerdo con la presente invención:

SOLUCIÓN SALINA TAMPONADA CON FOSFATO DE DULBECCO

: D 8662 D 6780 [1x] D 5773 D 5632 D 7030 D 5527 D 3537 [1x]

COMPONENTE: g/l g/l g/l g/l g/l

SALES INORGÁNICAS

CaCl2 * 2 H2O: 0,133 — — — —

MgCI2 * 6 H2O: 0,1 01 — — —

KCl: 0,2 0,2 0,2 02 0,2

KH2PO4 (anhidro): 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

NaCl: 6,0 8,0 8,0 8,0 8,0

Na2HPO4 (anhidro): 1,15 1 15 1,15 1,15 1,15

Gramos de polvo necesarios para la preparación de 1 l: N/A 9,7 9,6 9,6 N/A

: D 6650 D 4031 [1x] D 1283 [10x] D 1408 [10x]

COMPONENTE: g/l g/l g/l g/l g/l

SALES INORGÁNICAS

CaCl2 * 2 H2O: 0,133 * 0,133 1,33 —

MgCI2 * 6 H2O: 0,1 0,1 1,0 —

KCl: 0,2 0,2 2,0 2,0

KH2PO4 (anhidro): 0,2 0,2 2,0 2,0

NaCl: 8,0 8,0 80,0 80,0

Na2HPO4 (anhidro): 1,16 1,15 11S 11,5

OTROS

D-glucosa: 1,0 1,0 — —

Sulfato de kanamicina: — 0,1 — —

Penicilina G (sulfato): 10a unidades — — — * Suministrado por separado

Ácido pirúvico * Na: 0,096 0,036 — —

Sulfato de estreptomicina: 0,05 0,05 — —

Además, dicho implante recubierto con HA puede ser cargado, por ejemplo, con tobramicina mediante el siguiente procedimiento de carga. Como ejemplo, se cargaron tomillos óseos de Ti mediante una adsorción en tobramicina que contiene agua de calidad bidestilada a una concentración, por ejemplo, de 4 mg/ml, de 20 mg/ml o de 40 mg/ml.

5 La carga a la temperatura ambiente se llevó a cabo rellenando un tubo de ensayo con 2 ml de la solución madre de tobramicina, transfiriendo la muestra al tubo de ensayo durante un tiempo de carga de 5 minutos. A continuación se retiró el tornillo con la ayuda de una pinza arterial y se secó en un horno durante 24 horas a 37 °C en posición vertical. La carga a temperatura y presión se preparó mediante la colocación de los implantes recubiertos con HA en 30 ml de una solución madre que contiene, por ejemplo, 4 mg/ml, 20 mg/ml o 40 mg/ml de tobramicina en un tubo de 10 acero inoxidable bajo la aplicación de presión. La elevada temperatura prevalente durante la carga fue asegurada por el precalentamiento del tubo de acero y de la solución madre antes del procedimiento de carga. Los implantes cargados se colocaron en un horno para su secado. Por lo tanto, en una primera alternativa, la carga se lleva a cabo después de la deposición del recubrimiento de HA y puede realizarse mediante la inserción del implante recubierto con HA en la solución de antibiótico. Además, como una segunda alternativa también puede usarse un proceso 15 simultáneo de incorporación y recubrimiento con HA. Esto se ha descrito previamente como una estrategia de precipitación conjunta, metodología que combina el crecimiento biomimético del HA con la incorporación de un principio activo farmacéutico o de iones en el momento de la nucleación. En resumen, los principios activos o los iones que van a ser incorporados están presentes durante el proceso de recubrimiento biomimético. Como resultado de proceso, el implante es recubierto con HA que incorpora simultáneamente el ingrediente terapéutico o el ion 20 mediante una precipitación conjunta durante la elaboración. Por lo tanto, no es necesaria ninguna carga adicional de fármaco o de ion en el recubrimiento de HA cuando se usa la estrategia de precipitación conjunta.

Los expertos en la materia comprenderán y efectuarán otras variaciones de las formas de realización divulgadas a la hora de llevar a la práctica la invención reivindicada, a partir del estudio de los dibujos, de la divulgación y de las 25 reivindicaciones anexas. En las reivindicaciones, la expresión “que comprende” no excluye otros elementos o etapas, y el artículo indefinido “un/o/a” no excluye una pluralidad. Cualquier signo de referencia de las reivindicaciones no debe ser interpretado como limitante del ámbito de las reivindicaciones. El mero hecho de que se mencionen ciertas mediciones en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que no pueda usarse ventajosamente una combinación de estas mediciones. Los signos de referencia en las reivindicaciones no 30 deben ser interpretados como limitantes en modo alguno.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método de elaboración de un implante para su uso en un procedimiento quirúrgico, comprendiendo el método las etapas de:

5

proporcionar un sustrato de un implante de titanio (S1);

anodizar el sustrato del implante de titanio mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino (S2), chorrear el sustrato del implante de titanio anodizado (S3), y

recubrir el sustrato chorreado y anodizado con hidroxiapatito (HA) dando lugar a un recubrimiento de HA (S4).

10
2. Método según la reivindicación 1,

en el que el sustrato del implante de titanio está formado por una aleación de titanio Ti6Al-4V.

15 3. Método según la reivindicación 1 o 2,

en el que las etapas de anodizado y de chorreado se llevan a cabo según la AMS 2488-D, dando como resultado un sustrato de implante de titanio anodizado de tipo II.

20 4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3,

en el que la etapa de recubrir el sustrato con HA se basa en el crecimiento cristalino del HA sobre una superficie del implante.

25 5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4,

en el que el recubrimiento de HA es depositado desde una solución, o desde una solución acuosa que contiene iones.

30 6. Método según la reivindicación 5,

en el que el sustrato del implante de titanio es insertado en la solución durante un periodo de tiempo t, y

en el que el período de tiempo t se selecciona entre el grupo que comprende entre 20 h y 80 h, entre 40 h y 80 h, 35 entre 60 h y 80 h, entre 65 h y 75 h, entre 70 h y 75 h, y 72 h.
7. Método según una de las reivindicaciones 5 o 6,

en el que la solución tiene una temperatura por encima de 37 °C, de entre 40 °C y 85 °C, de entre 50 °C y 80 °C, de 40 entre 65 °C y 75 °C, o de 70 °C,
8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7,

en el que el recubrimiento de HA tiene una estructura cristalina, y 45 en el que el recubrimiento de HA tiene un espesor que es de entre 0,5 pm y 5 pm o de entre 1 pm y 3 pm.
9. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8, método que comprende la etapa de

insertar el sustrato del implante de titanio en una solución de NaOH (S5) antes de la etapa de recubrir el sustrato con 50 un recubrimiento de HA,

en el que el sustrato del implante de titanio se mantiene en la solución de NaOH durante un periodo de tiempo t, y en el que el periodo de tiempo t se selecciona entre el grupo que comprende entre 5 y 15 minutos, entre 8 y 12 minutos, entre 9 y 11 minutos, y 10 minutos.

55
10. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8,

en el que una superficie del sustrato chorreado no se trata, particularmente no con una solución de NaOH, antes de la etapa de recubrir el sustrato con un recubrimiento de HA.
11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, método que comprende la etapa de

incorporar una sustancia en el recubrimiento de HA, y en el que la sustancia se selecciona entre el grupo que comprende un agente terapéutico, un fármaco para la osteoporosis, bisfosfonatos, estroncio, PTH, antibióticos, 5 gentamicina, tobramicina, vancomicina, doxiciclina, un fármaco quimioterapéutico, analgésicos, antibióticos, iones metálicos, iones de cobre, iones de plata, moléculas orgánicas, y cualquier combinación de los mismos.
12. Implante para su uso en un procedimiento quirúrgico, comprendiendo el implante un sustrato de implante de titanio,

10

en el que el sustrato de implante de titanio tiene una superficie anodizada y chorreada y un recubrimiento de HA sobre dicha superficie, y

en el que la superficie es anodizada mediante un proceso electrolítico en un líquido alcalino.

15 13. Implante según la reivindicación 12,

en el que el sustrato del implante de titanio está formado por una aleación de titanio Ti6Al-4V.
14. Implante según la reivindicación 12 o 13,

20

en el que sustrato del implante de titanio es anodizado y chorreado según la AMS 2488-D, dando como resultado un sustrato del implante de titanio anodizado de tipo II.
15. Uso de un implante de titanio anodizado de tipo II durante la incorporación de un producto médico o 25 farmacéutico en un recubrimiento de HA del implante.