ES2649268T3 - Producto farmacéutico para la administración intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento - Google Patents

Producto farmacéutico para la administración intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento Download PDF

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Abstract

Una formulación oral farmacéutica tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizado porque la formulación se tampona con al menos trometamol como el único tampón, o como el tampón principal.

Description

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Producto farmaceutico para la administracion intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento
Descripcion
Campo Tecnico
Esta invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas que contienen nicotina para la administracion intraoral de nicotina a un sujeto. Las formulaciones comprenden el tampon trometamol. Tambien se contempla un metodo y un sistema para administrar nicotina asf como el uso y produccion de dichas formulaciones.
Antecedentes de la invencion
La dependencia del tabaco y la reduccion de la misma es una meta deseable. En anos recientes, con el reconocimientos de los efectos perjudiciales de fumar tabaco, han habido numerosas campanas y programas por agencias gubernamentales y varios grupos de salud y otras organizaciones interesadas para difundir informacion sobre los efectos adversos para la salud resultantes de fumar tabaco. Ademas, y como resultado de este reconocimiento de los efectos perjudiciales, han habido muchos programas dirigidos a intentos de reducir la incidencia del tabaquismo.
La nicotina es un compuesto organico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente adictivo principal en el tabaco usando en cigarrillos, cigarros, rape y similares. La nicotina es tambien una droga adictiva, y los fumadores caractensticamente muestran una fuerte tendencia a recaer despues de haber dejado de fumar con exito durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga mas usada del mundo, tras la cafema del cafe y el te.
El problema principal con fumar tabaco es sus enormes implicaciones en la salud. Se estima que las enfermedades relacionadas con fumar provocan unos 3-4 millones de muertes al ano. De acuerdo con los Centros de Control y Prevencion de Enfermedades, el fumar cigarrillos entre adultos - Estados Unidos, 1995. MMWR 1997; 46:1217 -1220 alrededor de 500.000 personas en los Estados Unidos de America mueren cada ano como resultado del uso del tabaco. De hecho, el fumar en exceso esta ahora reconocido como uno de los principales problemas de salud del mundo. Esta severa consecuencia de fumar tabaco ha empujado a muchas asociaciones medicas y autoridades de la salud a tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco.
Incluso aunque esta disminuyendo el consumo de tabaco en muchos pafses desarrollados hoy es diffcil ver como las sociedades podna deshacerse de la segunda droga mas usada del mundo. La incidencia del tabaquismo esta todavfa aumentando en muchos pafses, especialmente en pafses menos desarrollados.
La cosa mas ventajosa que un fumador empedernido puede hacer es dejar de fumar completamente o al menos su habito de fumar. La experiencia muestra sin embargo, que la mayona de los fumadores encuentran esto extremadamente diffcil ya que, principalmente, fumar tabaco da lugar a un trastorno de dependencia o ansia. La Organizacion Mundial de la Saluda ("OMS") tiene en su Clasificacion Internacional de Trastornos un diagnostico denominado Dependencia del Tabaco. Otras como la Asociacion Psiquiatrica Americana denomina la adicion Dependencia de la Nicotina. Esta generalmente aceptado que estas dificultades para dejar de fumar provienen del hecho que los fumadores empedernidos son dependientes de la nicotina. Los factores de riesgo mas importantes relacionados con la salud son, sin embargo, sustancia que se forman durante la combustion del tabaco, como productos de la brea, monoxido de carbono, aldehfdos, y acido cianhfdrico.
Efectos de la Nicotina
La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo C5H4NC4H7NCH3, derivado de la planta del tabaco. La nicotina se usa tambien como un insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina como una unica dosis pueden matar a un adulto (fndice Merck). La administracion de nicotina (por ejemplo, en la forma de fumar un cigarrillo, cigarro o pipa) puede proporcionar una sensacion agradable al fumador. Sin embargo, fumar tiene riesgos para la salud y es, por lo tanto, deseable formular una via alternativa de administrar nicotina de una manera placentera e inofensiva que puede usarse para dejar de fumar y/o usarse como un reemplazo de fumar.
Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina se absorbe rapidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro en el plazo de alrededor de diez segundos tras la inhalacion. La absorcion rapida de nicotina proporciona al consumidor una satisfaccion rapida, o chute. La satisfaccion dura habitualmente durante el tiempo de fumar el cigarrillo o durante un periodo de tiempo posterior a ello. La naturaleza venenosa, toxica, cancengena y adictiva de fumar ha proporcionado una motivacion fuerte para desarrollar metodos, composiciones y dispositivos, que pueden usarse para abandonar el habito de fumar cigarrillos.
Productos de reemplazo de la nicotina
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Una manera de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina en una forma o manera distinta de fumar y se han desarrollado algunos productos para cumplir esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.
Los exitos en lograr la reduccion en la incidencia del tabaquismo han sido relativamente pobres usando los productos actualmente conocidos. El estado de la tecnica actual implica tanto enfoques conductuales como enfoques farmacologicos. Mas del 80% de los fumadores de tabaco que han dejado inicialmente de fumar despues de usar algun enfoque conductual o farmacologico para reducir individualmente la incidencia de fumar generalmente recaen y vuelven al habito de fumar a su tasa anterior de fumar en el plazo de aproximadamente un periodo de tiempo de un ano.
Como una ayuda para los que desean dejar de fumar hay varias maneras y formas de productos de reemplazo de nicotina disponibles en el mercado. Se han descrito varios metodos y maneras para disminuir el deseo de un sujeto de usar el tabaco, que comprende el paso de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe en, por ejemplo, la Patente U.S. Numero 5.810.018 (espray que contiene nicotina oral), la Patente U.S. Numero 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y la Patente U.S. Numero 4.967.773 (gragea que contiene nicotina).
Se ha informado de gotas nasales que contienen nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Las gotas nasales, sin embargo, son diffciles de administrar y no son convenientes para su uso en el trabajo o en otras situaciones publicas. Se conocen maneras de administrar nicotina por medio de la administracion directa a la cavidad nasal mediante pulverizacion de la Patente U.S. Numero 4,579.858, DE 32 41 437 y WO/93 127 64. Sin embargo, puede haber irritacion nasal con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administracion tambien da como resultado la imprevisibilidad de la dosis de nicotina administrada.
Se ha informado del uso de parches cutaneos para la administracion transdermica de nicotina (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches cutaneos que contienen nicotina que estan en amplio uso hoy en dfa pueden provocar irritacion local y la absorcion de nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sangumeo cutaneo.
Tambien, son conocidos dispositivos de inhalacion que se asemejan a un cigarrillo para la absorcion de vapores de nicotina como se sugiere en la Patente U.S. N° 5.167.242. Dichos medios y metodos abordan los problemas asociados con la adicion a la nicotina.
Un producto exitoso que se usa como un sustituto de fumar y/o como una ayuda para dejar de fumar y que se basa en la nicotina, es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue una de las primeras formas de reemplazo de la nicotina que se aprobo por la Food and Drug Administration (FDA) y es todavfa uno de los productos de reemplazo de la nicotina mas utilizados. La goma de mascar Nicorette® ha estado en el mercado en aproximadamente 60 pafses durante varios anos. En esta goma de mascar la nicotina esta presente en la formad de un complejo con un intercambiador de cationes insoluble (polacrilex) que se dispersa en una base de goma. La nicotina se libera lentamente de la goma debido al mascado y alcanzara niveles de plasma similares como cuando se fuma un cigarrillo despues de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la tecnica de mascado, es decir lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son por ejemplo, la Patente U.S. Numero 3.877.468, la Patente U.S. Numero 3.901.248 y la Patente U.S. Numero 3.845.217.
Estado de la tecnica y problemas de la misma
La WO 02/102357 divulga una goma de mascar que contiene nicotina recubierta. Esta goma proporciona absorcion transmucosal mejorada de la nicotina en la cavidad oral. De este modo se logra mas de una sensacion de satisfaccion similar al cigarrillo y una reduccion mas rapida de la necesidad de fumar. Los tampones propuestos en la WO 02/102357 poseen regusto, sin embargo, y necesitan anadirse uno o mas agentes aromatizantes a la goma para cubrir el sabor de regusto.
La WO 03/055486 divulga un espray bucal que comprende nicotina en cualquier forma de administracion a la cavidad oral estando alcalinizado por tamponamiento y/o regulacion del pH. Se sugieren los tampones como carbonatos, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino.
Los problemas con el regusto de los tampones puede surgir tambien con todas las otras formulaciones farmaceuticas que contienen nicotina para la administracion oral, como esprais bucales, comprimidos masticables, comprimidos, grageas, capsulas, microgeles rellenos de lfpidos, pelfculas orales y diferentes formulaciones tipo caramelo.
Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar las formulaciones farmaceuticas que contienen nicotina para
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la administracion oral para evitar el regusto de los tampones usados. Sumario de la Invencion
La presente invencion proporciona una formulacion oral farmaceutica tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizada porque la formulacion esta tamponada con al menos trometamol como el unico tampon, o como el tampon principal.
Tambien se proporciona una formulacion oral de acuerdo con la invencion para su uso en la obtencion de una reduccion rapida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensacion de fumar sin fumar.
Tambien se proporciona una formulacion oral de acuerdo con la invencion para su uso en administrar nicotina a un sujeto.
Tambien se proporciona una formulacion oral de acuerdo con la invencion para su uso en terapia.
La presente invencion tambien proporciona el uso de nicotina para la produccion de una formulacion oral de acuerdo con la invencion para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente de dependencia del tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, smdrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
Cuando se formula un producto medico destinado a disolverse en la cavidad oral las caractensticas organolepticas son esenciales. En muchos casos hay una necesidad de obtener el pH optimo en la cavidad oral para ser capaces de alcanzar la absorcion suficiente del ingrediente activo. Usando un agente de tamponamiento en el producto puede ajustarse dicho pH. Sin embargo, mas comunmente los agentes de tamponamiento usados poseen distintos regustos. Por lo tanto, se anaden habitualmente uno o mas agentes aromatizantes a la formulacion para cubrir estos regustos. Ademas, los agentes aromatizantes tambien se usan en la formulacion para lograr un producto con sabor agradable. La posibilidad de usar un agente de tamponamiento sin regusto, facilita el trabajo de formulacion y reducir la complejidad del proceso aromatizante. El agente de tamponamiento trometamol no poses sabor intrmseco y en consecuencia, se ha descubierto que el uso de trometamol en productos para la absorcion oral es beneficioso.
En vista de las desventajas anteriores conocidas en la tecnica cuando se intenta administrar nicotina a un sujeto para obtener una absorcion transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto la presente invencion proporciona un producto nuevo y mejorado para obtener la absorcion transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto, a la vez que se evita el regusto del tampon usado.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un producto eficiente y efectivo para la absorcion de nicotina en un sujeto y evitar las desventajas de tales productos y metodos anteriormente conocidos.
Asf, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica oral tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizado porque la formulacion esta tamponada con al menos trometamol como el unico tampon, o como el tampon principal.
Tambien se describe en la presente un metodo para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto que comprende administrar a un sujeto una formulacion oral que contiene nicotina en cualquier forma a la cavidad oral del sujeto y si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en la formulacion oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba en la circulacion sistemica del sujeto asf como un metodo para producir dicha formulacion oral. En un espray bucal la nicotina esta directamente disponible por lo que no necesita ser liberada como tal en la saliva como se ha mencionado anteriormente. Por lo tanto, la frase "si es necesario" se inserta en la frase anterior y en las frases correspondientes siguientes y en las reivindicaciones.
Tambien se describe en la presente un metodo para obtener reduccion en la necesidad de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensacion de la satisfaccion de fumar sin fumar, que comprende los pasos de reemplazar al menos parcialmente el material que contiene tabaco con la formulacion oral anteriormente mencionada, administrar a un sujeto una formulacion oral que contiene nicotina en cualquier forma en la cavidad oral del sujeto y si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma de la formulacion oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba por el sujeto.
Ademas, tambien se describe un sistema para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, que comprende dicha formulacion oral y al menos otro medio para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o usar tabaco asf como un sistema para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o uso del tabaco de otra manera y/o para proporcionar una sensacion de la satisfaccion de fumar sin fumar, que comprende una formulacion oral como se describe anteriormente y al menos otro metodo para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o uso del
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tabaco de otra manera. Dicho sistema puede ser un sistema en el que al menos se selecciona otro metodo del grupo que consiste de administracion a traves de esprais bucales, esprais nasales, parches transdermicos, dispositivos de inhalacion, grageas, comprimidos y metodos parenterales, metodos subcutaneos, y metodos transmucosales; u otro uso del tabaco.
Usando trometamol como en unico tampon, o como el tampon principal, se resuelve en dicha formulacion oral el problema anterior con el regusto de los tampones.
El trometamol, qmmicamente conocido como 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol, se denomina tambien trometamina, tris(hidroximetil)aminometano y TRIS. Es conocido como un "tampon biologico" y un "alcalinizante ", ver por ejemplo el fndice Merck, 13a Edicion, 2001.
Se conocen los enemas que contienen nicotina que comprenden trometamol como tampon, ver Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, Junio 1998. Dichos enemas estan destinados a tratar la colitis ulcerosa, es decir para tratamiento local. Esto difiere en esencia del presente uso, que es para tratamiento sistemico y para un uso totalmente diferente.
La Patente U.S. Numero 5.824.334 divulga el trometamol como un tampon en un sustituto de cigarrillos tipo piruleta. Los dispositivos tipo piruleta no estan previstas principalmente dentro de la presente invencion.
La US 5.783.207 divulga un dispositivo tipo piruleta que comprende una matriz que contiene nicotina unida a un miembro de soporte de tal manera que la nicotina pueda administrarse a la cavidad oral chupando la matriz. La matriz puede contener un tampon como trometamol. La '207 desreivindica explfcitamente el uso de gomas de mascar, comprimidos, grajeas y otras formas de dosificacion no unidas a un miembro de soporte. Esto significa que la '207 esta alejada de formas de dosificacion que no comprenden un miembro de soporte. La presente invencion no abarca formas de dosificacion tipo piruleta u otras formas de dosificacion que comprenden un miembro de soporte. Todas las realizaciones de la presente invencion son tales que una vez que se han aplicado en la cavidad oral no necesitan ser sostenidas adicionalmente por cualquier miembro desde fuera de la cavidad oral durante la fase de administracion.
La WO 01/30288 divulga en listas extensas nicotina y trometamol para su uso en formulaciones para la administracion a la mucosa oral, dichas formulaciones tienen un agente de disolucion con el que, por ejemplo, la nicotina esta en un tipo espedfico de solucion solida. En la presente invencion la nicotina no esta en tal solucion solida.
La formulacion oral de acuerdo con la presente invencion esta tamponada con al menos trometamol de tal manera que tras la administracion de la formulacion el pH de la saliva se aumenta por 0,2 - 4 unidades de pH, o preferiblemente se aumenta por 0,5 - 2 unidades de pH. El agente de tamponamiento trometamol puede suplementarse con uno o mas tampones seleccionados del grupo que consiste de un carbonato (incluido bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (como potasio y sodio), por ejemplo citrato de trisodio y tripotasio, o amonio, y mezclas de los mismos. La razon principal para suplementar el trometamol con otros tampones como antes es aumentar la capacidad de tamponamiento por peso de los tampones anadidos.
Descripcion Detallada de la Invencion
Definiciones
Como se usa en la presente, el termino "formulacion oral" o similar se pretende que signifique todas las formulaciones que son adecuadas para ser colocadas en la cavidad oral para administrar nicotina esencialmente al tejido de la cavidad oral. La formulacion oral de la presente invencion es un espray bucal.
El termino "administracion intraoral" se pretende que signifique en la presente la administracion en la circulacion sangumea sistemica por medio de la absorcion de un principio activo por un tejido de la cavidad oral.
El termino "reduccion completa" o "completa" se pretende que signifique en la presente la reduccion completa o sustancialmente completa.
El termino "liberacion controlada" se pretende que signifique en la presente una liberacion de nicotina de una formulacion oral en la cavidad doral del sujeto, mediante la cual la succion activa u otra manipulacion de la formulacion oral esta controlando la cantidad de nicotina liberada.
El termino "liberacion lenta" se pretende que signifique que la nicotina se libera de la formulacion oral tras chupar u otra manipulacion durante un periodo de tiempo, por ejemplo, de varios minutos a una hora.
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El termino "formula unitaria" se pretende que signifique una unidad de formulacion oral.
El termino "transitorio" se pretende que signifique un cambio no permanente, tras lo cual el estado relevante, por ejemplo, estado biologico o fisiologico, tras un cierto periodo de tiempo volvera a su valor o comportamiento antes de dicho cambio.
Los terminos "bucal" y "bucalmente" se pretende en la presente que pertenezca a todo o cualquier parte del tejido de la cavidad oral.
Formulaciones orales utiles
La mayona de las formas de dosificacion pretendidas para la administracion oral de nicotina se benefician de usar trometamol como el unico o el agente de tamponamiento principal. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, esprais bucales, gomas de mascar, comprimidos, comprimidos derretidos, grajeas, caramelos duros, caramelos de mascar, gominolas, capsulas, pelfculas orales, y lfquido asf como formulaciones en polvo para la inhalacion intraoral y pulmonar.
Las formulaciones de la invencion son esprais bucales. Estas son formas de dosificacion discretas que son utiles para obtener una absorcion rapida de la nicotina a traves de la mucosa de la cavidad oral. Los esprais bucales pueden en particular pulverizarse bajo la lengua. El Ejemplo 3 siguiente divulga la fabricacion de un espray bucal de acuerdo con la invencion.
La cantidad de base de goma en una goma de mascar como se describe en la presente es de aproximadamente el 15-80% por peso del nucleo de goma total, y preferiblemente de aproximadamente el 40-80%. La cantidad de base de goma empleada para la liberacion lenta de nicotina esta habitualmente en los intervalos mas altos cuando la nicotina se emplea per se o cuando se usa una forma absorbida.
La base de goma puede ser de cualquier naturaleza convencional conocida en la tecnica. Por ejemplo, puede comprender una base de goma de origen natural o sintetico facilmente disponible de una fuente comercial. Las bases de goma naturales incluyen, por ejemplo gomas de chicle, jelutong-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya- y melocoton, Caucho natural y resinas naturales como dammar y mastix. Las bases de goma sinteticas son una mezcla de:
- elastomeros (por ejemplo polfmeros y/o sustancias para masticar),
- plastificantes (por ejemplo resinas, elastomeros y/o solventes),
- rellenos (por ejemplo texturizantes y/o adyuvantes insolubles en agua),
- ablandadores (por ejemplo grasas),
- emulsionantes,
- ceras,
- antioxidantes,
- y agentes antiadherentes (por ejemplo polfmeros de vinilo y/o resinas hidrofilas)
Otros ejemplos de bases de goma son gomas que incluyen agar, alginato, goma arabiga, goma de algarroba, carragenano, goma ghatti, goma guar, goma karaya, pectina, goma de tragacanto, goma de algarrobo, goma gellan y goma xantana.
Ejemplos de agentes gelificantes comprenden goma arabiga, almidon, gelatina, agar, y pectina.
Cuando la nicotina en cualquier forma y el agente o agentes de tamponamiento se incorporan en la masa de goma de mascar, es posible emplear una amplia variedad de composiciones de goma de mascar y cantidades de la base de goma de mascar. Pueden componerse diferentes productos de goma de mascar dependiendo de la preferencia del consumidor y el proposito de uso, respecto del nivel de nicotina, distribucion de nicotina y otros aditivos.
Mas adelante siguen Ejemplos de gomas de mascar, comprimidos, comprimidos derretidos, esprais bucales, capsulas blandas, caramelos duros, pelfculas orales, gominolas y caramelos masticables. En base a dichos Ejemplos tambien son concebibles otras realizaciones utiles.
El agente de tamponamiento
La absorcion de nicotina desde la cavidad oral a la circulacion sistemica depende del pH de la saliva, el pH del plasma sangumea y la pKa de la nicotina, que es de aproximadamente 7,8. Asumiendo un pH de la saliva de 6,8 solamente aproximadamente el 10% de la nicotina estara en la forma de base libre. Asf, para promover la absorcion de nicotina en una forma de base libre, que es la forma predominantemente absorbida a traves de la mucosa, debe aumentarse el pH de la saliva. A un pH de 8.8 aproximadamente el 90% de la nicotina estara en la forma de base
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libre.
Asf, de acuerdo con la invencion, la formacion oral esta tamponada con al menos trometamol como el unico tampon, o como el tampon principal.
El tamponamiento esta disenado para lograr un tamponamiento transitorio de la saliva de un sujeto durante el derretimiento, disgregacion o disolucion de la formulacion oral. Como el cambio es transitorio, el pH volvera a su valor normal tras un cierto periodo de tiempo.
Empleando dicho cambio, en la presente un aumento, en dicho pH de la saliva se cambia la absorcion transmucosal de nicotina en la cavidad oral, por ejemplo, aumentada en comparacion con la absorcion de nicotina cuando la saliva no esta tamponada de acuerpo con la invencion. Tambien, como la absorcion transmucosal de nicotina en la cavidad oral de acuerdo con la invencion es mas rapida que para la nicotina que no esta tamponada de acuerdo con la invencion, se tragara menos nicotina que alcance el tracto gastrointestinal (G.I.). La nicotina que alcanza el tracto G.I. sera sometida a un primer metabolismo de paso que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la bio-disponibilidad de nicotina que no se co-administra con un tampon sera generalmente inferior que cuando se administra junto con un tampon.
Realizaciones adicionales de la invencion incluyan formas de dosificacion oral que estan tamponadas con trometamol en combinacion con otros tampones, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.
Realizaciones adicionales pueden incluir combinaciones de trometamol con citrato trisodico o tripotasico, y mezclas de los mismos. Las proporciones utiles entre el trometamol y tales agentes se proporcionan en los Ejemplos siguientes.
Mas realizaciones adicionales pueden abarcar el uso de trometamol junto con diferentes sistemas de fosfatos, como fosfato trisodico, hidrogenofosfato disodico; y fosfato tripotasico, hidrogenofosfato dipotasico e hidroxido de calcio, glicinato de sodio; y mezclas de los mismos.
Los carbonatos, glicinatos y fosfatos de metales alcalinos son los agentes de tamponamiento adicionales preferidos.
Para aumentar la capacidad de tamponamiento todavfa mas sin aumentar correspondientemente el pH, uno puede en realizaciones espedficas usar un segundo o un agente de tamponamiento auxiliar al primer agente de tamponamiento, como por ejemplo tampones de bicarbonato sodico o potasico. Por lo tanto se debe esmerar en mantener un sabor agradable. El segundo o el agente de tamponamiento auxiliar puede seleccionarse del grupo que consiste de bicarbonatos de metal alcalino que son los preferidos con este proposito. Asf, realizaciones adicionales de la invencion pueden comprender trometamol y un carbonato o fosfato de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino. Las proporciones de mezcla utiles se proporcionan en los Ejemplos siguientes.
La cantidad del agente o agentes de tamponamiento en la formulacion oral es preferiblemente suficiente en las realizaciones espedficas para elevar el pH de la saliva por encima de 7, como se especifica anteriormente, para mantener transitoriamente el pH de la saliva en la cavidad oral por encima de 7, por ejemplo pH 7-10.
La nicotina puede administrarse en diferentes formas, por ejemplo en diferentes complejos o sales. La cantidad de tampon requerido para lograr un aumento en el pH de las formas de nicotina administradas diferentes se calcula facilmente por el experto en la tecnica. La extension y duracion del aumento en el pH depende del tipo y cantidad del agente(s) de tamponamiento usados asf como donde se describe mas detalladamente en los parrafos siguientes.
El ingrediente activo
De acuerdo con la invencion, la presente formulacion oral comprende nicotina en cualquier forma (por ejemplo base libre, sal o complejo).
Con nicotina se pretende incluir nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, con su forma de base, incluyendo nicotina sintetica asf como extractos de nicotina de plantas de tabaco, o partes de los mismos, como el genero Nicotiana solo o en combinacion; o sales farmaceuticamente aceptables.
La nicotina debena estar en una forma soluble en la saliva para facilitar la liberacion de la nicotina en la saliva y la cavidad oral y, ademas, la absorcion posterior de la nicotina desde la saliva en la cavidad oral en la circulacion sistemica del sujeto. Cuando la nicotina prevalece en la forma de complejo de resinato de nicotina, NRC, su solubilidad se modifica en presencia de un tampon.
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En realizaciones preferidas, la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste de la forma de base libre de la nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina, como un intercambiador cationico de nicotina, un complejo de inclusion de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina enlazada con zeolitas, nicotina enlazada con celulosa o microesferas de almidon y mezclas de los mismos.
Se conocen, y pueden usarse, numerosas sales de nicotina, por ejemplos las sales presentadas en la Tabla 1, preferiblemente, monotartrato, tartrato de hidrogeno (tambien denominado bitartrato o dihidrato de bitartrato), citrato, malato y/o clorhidrato.
Tabla 1 Posibles acidos usados para la formacion de sal de nicotina Acido______________________Proporcion molar* de acido: nicotina
Formico
2:1
Acetico
3:1
Propionico
3:1
Butmco
3:1
2-Metilbutmco
3:1
2-Metilbutmco
3:1
Valerico
3:1
Laurico
3:1
Palmftico
3:1
Tartarico
2:1
Cttrico
2:1
Malico
2:1
Oxalico
2:1
Benzoico
1:1
Gentfsico
1:1
Galico
1:1
Fenilacetico
3:1
Salidlico
1:1
Ftalico
1:1
Pmrico
2:1
Sulfosalidlico
1:1
Tanico
1:5
Pectico
1:3
A^nico
1:2
Clorddrico
2:1
Cloroplatinico
1:1
Silicotungstico
1:1
Piruvico
2:1
Glutamico
1:1
Aspartico
1:1
* Recomendado en el momento de produccion
El complejo de inclusion puede ser una ciclodextrina, como p-ciclodextrina.
Los intercambiadores de cationes adecuados se proporcionan en la Tabla 2 siguiente y se divulgan
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adicionalmente en la Patente U.S. Numero 3.845.217. Se prefieren intercambiadores de cationes de nicotina de poliacrilatos, como la coleccion Amberlite de Rohm & Hass.
Tabla 2 Intercambiadores de cationes representativos
Nombre
Tipo de polimero reticulado Fabricante
Amberlite IRC 50
Acido divinilbenceno-metacnlico Rohm & Haas
Amberlite IRP 64
Acido divinilbenceno-metacnlico Rohm & Haas
Amberlite IRP 64M
Acido divinilbenceno-metacnlico Rohm & Haas
BIO-REX 70
Acido divinilbenceno-acnlico BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118
Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas
Amberlite IRP 69
Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas
Amberlite IRP 69M BIO-
Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas
REX40
Fenolico BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120
Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas
Dowex 50
Estireno-divinilbenceno Dow Chemical
Dowex 50W
Estireno-divinilbenceno Dow Chemical
Duolite C 25
Estireno-divinilbenceno Chemical Process Co
Lewatit S 100
Estireno-divinilbenceno Farbenfabriken Bayer
Ionac C 240
Estireno-divinilbenceno Ionac Chem
Wofatit KP S 200
Estireno-divinilbenceno I.G. Farben Wolfen
Amberlyst 15
Estireno-divinilbenceno Rohm & Haas
Duolite C-3
Fenolico Chemical Process
Duolite C-10
Fenolico Chemical Process
Lewatit KS
Fenolico Farbenfabriken Bayer.
Zerolit 215
Fenolico The Permutit Co.
Duolite ES-62
Estireno-divinilbenceno Chemical Process
BIO-REX63
Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63
Estireno-divinilbenceno Chemical Process
Duolite ES-65
Fenolico Chemical Process
Ohelex 100
Estireno-divinilbenceno BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-1
Estireno-divinilbenceno Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25
Dextrano Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25
Dextrano Pharmacia Fine Chemicals
Pueden anadirse uno o mas aditivos a la presente formulacion oral. Los aditivos se describen adicionalmente en el parrafo siguiente Otros aditivos para la formulacion oral.
Cantidad y distribucion de la nicotina en la formulacion oral
La nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invencion esta formulada para proporcionar al sujeto con un dosis para lograr un efecto. El efecto puede ser proporcionar una sensacion de satisfaccion de fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en cualquier forma puede ser una reduccion de la necesidad de fumar o usar tabaco.
El efecto tambien puede ser una combinacion de reduccion de dicha necesidad y proporcionar una sensacion de satisfaccion de fumar sin fumar. La cantidad de nicotina debena ser suficiente para proporcionar dicho efecto en un sujeto. Esta cantidad puede, por supuesto, variar de persona a persona.
De acuerdo con la invencion, las realizaciones de la formulacion oral comprenden realizaciones en las que la nicotina en cualquier forma esta presente en una cantidad de 0,05-8 mg calculada como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulacion oral. Esto puede en realizaciones diferentes incluir 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 8 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria.
Mas realizaciones preferidas pueden contener realizaciones donde la nicotina en cualquier forma esta presente en una cantidad de 0,5-6 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la
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formulacion oral.
Realizaciones mas preferidas contienen la nicotina en cualquier forma en una cantidad de 0,5-5 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulacion oral.
La nicotina en cualquier forma puede distribuirse en las formulaciones orales en diferentes realizaciones. Diferentes distribuciones de la nicotina a traves de las formulaciones orales implicaran la administracion de la nicotina al sujeto de diferentes maneras. Esto puede, entonces, proporcionar varias posibilidades para ajustar la composicion de la formulacion oral de acuerdo con necesidades diferentes de diferentes sujetos dependiendo de la necesidad de fumar o usar tabaco del sujeto. En los Ejemplos siguientes se divulgan diferentes de dichas realizaciones.
Otros aditivos para la formulacion oral
Adicionalmente pueden anadirse otros aditivos a la formulacion oral. Los aditivos adicionales comprenden al menos uno o mas aditivos seleccionados del grupo que consiste de solventes, como etanol y agua; co-solventes, como propilenglicol; estabilizantes, como conservantes, por ejemplo antioxidantes; ablandadores, como sorbitol y glicerina; agentes espesantes, como dioxido de silicio coloidal; agentes aglutinantes, como goma xantana; agentes de relleno, como manitol, isomalt, polvo de cacao y crospovidona; solubilizantes, como Polisorbato 80 y Atmos 300; cauchos, barreras lipfdicas, como esteres de acidos grasos de sacarosa y aceites vegetales hidrogenados; agentes formadores de pelfculas, como gelatina porcina, pululano, carragenano, pectina, goma de algarrobilla y goma xantana; emulsionantes, como pectina, lecitina de soja, monoestearato de glicerol, aceite de ricino y poloxamero; deslizantes, como dioxido de silicio coloidal; lubricantes, como estearato de magnesio; agentes de recubrimiento, como aceite de ricino y sorbitol; vehfculos de fusion, como aceites vegetales; edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, refrescantes, potenciadores, colorantes, vitaminas, minerales, fluor, ambientadores, blanqueadores dentales y mezclas de los mismos. De acuerdo con la invencion, al menos un de tales aditivos se anade opcionalmente al producto.
Los potenciadores pueden anadirse esencialmente para aumentar la absorcion transmucosal de nicotina desde la cavidad oral.
Los edulcorantes se anaden esencialmente para mejorar el sabor. Los edulcorantes comprenden uno o mas azucares sinteticos o naturales, es decir cualquier forma de carbohidrato adecuado para su uso como edulcorante, asf como los denominados edulcorantes artificiales como sacarina, sacarina sodica, aspartamo, por ejemplo NutraSweet®, acesulfamo o acesulfamo K, acesulfamo potasico, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, alitame, miraculina, monelina, stevside y neotamo.
Los edulcorantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de alcoholes de azucar, como sorbitol, xilitol, azucares simples incluidos los azucares extrafdos de la cana de azucar y la remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (tambien denominada glucosa), fructosa (tambien denominada leavulosa) y lactosa (tambien llamada azucar de la leche); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidon hidrogenado), isomaltosa, lactitol; y mezclas de azucares incluyendo jarabe de glucosa, por ejemplo hidrolizados de almidon, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una gama de azucares complejos, jarabe de azucar invertido, por ejemplo sacarosa invertida por invertasa (tambien denominada sucrasa o sacarasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa, jarabes con alto contenido de azucar como melaza y miel que contiene una mezcla de levulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azucares superiores particular; y malta o extractos de malta.
Los aditivos de sabor y aroma pueden comprender uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor, saborizantes o aromatizantes, sinteticos o naturales. Los agentes de sabor y aroma pueden seleccionarse de aceites esenciales incluyendo destilados, extracciones de solventes, o expresiones fnas de flores, hojas, cascaras picadas o frutas enteras hechas pulpa que comprenden mezclas de alcoholes, esteres, aldehfdos y lactonas; esencias incluyendo soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de productos qrnmicos sinteticos mezclados para coincidir con el sabor natural de la fruta, por ejemplo, fresa, frambuesa y grosella negra; sabores artificiales y naturales de cervezas y licores, por ejemplo, conac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino; tabaco, cafe, te, cacao y menta;
zumos de frutas que incluyen zumo expulsado de frutas lavadas y refregadas, como limon, naranja y lima; hierbabuena, menta, gaulteria, canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, ams, nueces (p. ej. cacahuetes, cocos, avellanas, castanas, nueces, nueces de cola), almendras, pasas; y partes de material en polvo, en harina o vegetal, incluyendo partes de plantas de tabaco, por ejemplo el genero Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina, y jengibre.
Los aditivos colorantes pueden seleccionarse de tintes que estan aprobados como un aditivo alimenticio.
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Los aditivos estabilizantes pueden seleccionarse del grupo que consiste de antioxidantes incluyendo vitamina E, es decir tocoferol, acido ascorbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, acido edetico y sales de edetato; y conservantes que incluyen acido cftrico, acido tartarico, acido lactico, acido malico, acido acetico, acido benzoico y acido sorbico. Las realizaciones preferidas comprenden un antioxidante como el estabilizantes, e incluso mas preferiblemente el antioxidante es vitamina E y/o hidroxitolueno butilado (BHT)..
Metodo para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto
La invencion puede usarse para administrar nicotina al sujeto (persona) en una variedad de maneras. Por consiguiente tambien se describe en la presente un metodo para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto que comprende los pasos de:
a) administrar a un sujeto una formulacion oral que contiene nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invencion en la cavidad oral del sujeto, y
b) si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en la formulacion oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba en el plasma sangumeo del sujeto.
El metodo para administrar nicotina en cualquier forma puede ademas comprender los pasos de:
c) administrar la nicotina en cualquier forma de una manera sostenida durante un periodo de tiempo al sujeto. Como un periodo de tiempo que puede ser al menos 5, 10, 20, 30 o 40 minutos.
Metodo para obtener reduccion de la necesidad de fumar o uso del tabaco
Otra caractenstica de la invencion es la capacidad de usar la invencion para reducir la necesidad de fumar. Un metodo para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensacion de la satisfaccion de fumar sin fumar comprende los pasos de:
a) reemplazar al menos parcialmente material que contiene tabaco con una formulacion que contiene nicotina oral,
b) administrar a un sujeto una formulacion oral que contiene nicotina en cualquier forma en la cavidad oral del sujeto, y
c) si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en el recubrimiento de la formulacion oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba por el sujeto.
El metodo descrito en la presente puede comprender ademas los pasos de administrar la nicotina en cualquier forma de una manera sostenida durante un periodo de tiempo al sujeto. El periodo de tiempo puede ser al menos 5, 10, 20, 30 o 40 minutos.
Tambien, el metodo para administrar nicotina a un sujeto puede comprender los pasos de combinar la administracion de la formulacion oral con al menos otro metodo para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o uso del tabaco.
El material que contiene tabaco puede ser material usado, por ejemplo, para fumar, aspirar o mascar y puede comprender un cigarrillo, un cigarro, tabaco de pipa, rape, snus y tabaco de mascar.
Reduccion sostenida de la necesidad de fumar o uso del tabaco
Esta invencion tambien puede usarse para reducir la necesidad de fumar o usar tabaco. Aun asf, para continuar con la sensibilidad o sensacion de satisfaccion del sujeto, y para evitar que vuelva el ansia, se puede obtener un alivio del ansia sostenido tras el alivio del ansia inicial. Un alivio del ansia sostenido se obtiene usando la formulacion oral de tal manera que permita una absorcion sostenida de la nicotina. El alivio del ansia sostenido y/o la sensibilidad o sensacion del sujeto continuara mientras el sujeto mantenga los niveles de plasma sangumeo de nicotina a un nivel lo suficientemente alto para alcanzar esta sensibilidad o sensacion.
El sujeto puede lograr esto usando la formulacion oral durante un periodo de tiempo, como 5, 10, 20, 30 o 40 minutos o mas, por ejemplo, una liberacion lenta de nicotina provocada por una liberacion controlada, por ejemplo por uso individual.
Cese de la necesidad de fumar o usar el tabaco
Para algunos usuarios, puede ser una meta dejar el uso de la nicotina completamente, debido a diversas razones, por ejemplo salud, economicas, sociales o conductuales. Este cese de fumar o la necesidad de usar tabaco puede logarse disminuyendo adicionalmente la cantidad de nicotina en cualquier forma gradual a lo largo del tiempo. El metodo descrito anteriormente para obtener un alivio del ansia puede comprender ademas los pasos de disminuir
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la cantidad de nicotina en la formulacion oral descrita anteriormente gradualmente a lo largo del tiempo, para lograr un alivio completo del ansia del tabaco. Este metodo resulta en un proceso de deshabituamiento gradualmente a lo largo del tiempo.
Diferentes tipos de fumadores logran la sensacion de ansia aliviada en diferentes niveles de plasma de nicotina. Esto puede, por supuesto, afectar a los tipos individuales de programas de administracion de una formulacion oral de acuerdo con la invencion. Diferentes tipos de fumadores incluyen, por ejemplo, buscadores de picos o fumadores que ansfan un nivel de plasma de nicotina que este constantemente por encima del nivel de los smtomas de abstinencia.
Una estrategia puede ser disminuir la frecuencia de la formulacion oral administrada. Otras realizaciones incluyen variar la dosis de nicotina en dichas formulaciones orales asf como las combinacion de estas dos. Tambien, la estrategia puede incluir una formulacion oral sustancialmente sin nicotina en cualquier forma. Dicha formulacion oral puede administrarse al final del periodo de tratamiento, cuando el ansia es baja o sustancialmente no hay.
Sistemas para administrar nicotina y para obtener alivio del ansia
Tambien se describe un sistema para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto particularmente para obtener alivio del ansia. Tal sistema comprende una formulacion oral de acuerdo con la invencion y al menos otro medio para obtener la reduccion de la necesidad de fumar.
Otro sistema puede ser tambien un sistema para obtener la reduccion de la necesidad de fumar o uso del tabaco y/o para proporcionar una sensacion de satisfaccion de fumar sin fumar. Dicho sistema comprende una formulacion oral de acuerdo con la invencion y al menos otro metodo o medio para obtener la reduccion en la necesidad de fumar o usar tabaco. Otros metodos y medios pueden ser tambien un metodo concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste de administracion a traves de esprais bucales, esprais nasales, parches transdermicos, dispositivos de inhalacion, grajeas, comprimidos y metodos parenterales, metodos subcutaneos y metodos transmucosales; o uso del tabaco.
Espedficamente, el al menos otro metodo puede comprender la administracion de nicotina.
Uso de la formulacion oral
El uso de la formulacion oral de acuerdo con la invencion puede incluir obtener una reduccion rapida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensacion de fumar sin fumar como se ha descrito anteriormente.
La dosis de nicotina se elige para dar al sujeto una percepcion y satisfaccion sensorial individual con un efecto de la nicotina en cualquier forma. El uso de una formulacion oral puede ser tambien un uso individual de acuerdo con la invencion o una combinacion con otros medios o metodos conocidos en el campo del abuso de drogas. Espedficamente, la presente invencion puede usarse en combinacion con otros medios como se han descrito anteriormente en los metodos en los parrafos anteriores.
El uso puede proporcionar una reduccion rapida de la necesidad de fumar o usar tabaco.
Otras realizaciones implicaran un uso que proporciona una reduccion lenta de la necesidad de fumar o usar
tabaco.
Uso de terapia y tratamiento
La formulacion oral de acuerdo con la invencion puede usarse en terapia y tratamiento. Dicha terapia puede ser un tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, smdrome de Tourette, colitis ulcerosa y control del peso despues de dejar de fumar.
La nicotina tambien puede usarse para una formulacion oral de acuerdo con la invencion para el tratamiento de dichas enfermedades.
Ademas, la nicotina puede usarse en la produccion de una formulacion oral que contiene nicotina de acuerdo con la invencion para el tratamiento de dichas enfermedades.
Produccion de la formulacion oral
Las formulaciones orales de acuerdo con la presente invencion se producen basicamente de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica. Metodos de produccion ejemplares, pero no limitativos, se proporcionan a
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continuacion bajo Ejemplos.
En los Ejemplos siguientes se describe la mezcla, laminacion y rayado as^ como la compresion de las gomas de mascar.
Los Ejemplos siguientes tambien proporcionan informacion de la fabricacion de otras realizaciones descritas en la presente.
Convenientemente, las composiciones de aditivos de acuerdo con la invencion, por ejemplo, sistema de tampon, se hacen simultaneamente, de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica para formular, por ejemplo tampones. Dependiendo de las propiedades ffsicas del sistema de tampon incorporado, puede ser conveniente anadir el sistema de tampon ya sea con la parte lfquida o con la parte solida de la composicion. En el caso de sistemas de tamponamiento disponibles como polvos finos, puede ser, por supuesto, mas conveniente anadir esos polvos con la parte solida, en polvo de otros aditivos.
El producto final puede luego analizarse y envolverse adicionalmente.
Analisis de la nicotina
El analisis del absorcion de nicotina y el efecto de acuerdo con la invencion puede hacerse de acuerdo con procedimientos estandar conocidos en la tecnica, por ejemplo, usando bioanalisis para la determinacion de nicotina o sus metabolitos en el plasma de un sujeto.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes son ilustrativos y no limitativos. El experto puede en base a los siguientes ejemplos concebir tambien otras realizaciones de la presente invencion. Los tamanos de los lotes para la fabricacion de las formulaciones siguientes pueden modificarse de acuerdo con la necesidad real y con las instalaciones de produccion reales. Si no se indica lo contrario se usan los procedimientos y equipos conocidos en la tecnica en la fabricacion siguiente.
Ejemplo de Referenda 1 Comprimidos
Comprimido de 275 mg con 2 mg de nicotina
Ingredientes
Cantidad en la composicion (mg)
Dihidrato de bitartrato de nicotina
6,1
Trometamol
12,4
Manitol
216,4
Goma Xantana
11,0
Crospovidona
11,0
Agentes Aromatizantes
9,9
Aspartamo
1,6
Acesulfamo K
1,1
Estearato de Magnesio
5,5
Proceso de fabricacion:
Se mezclaron los ingredientes anteriores. La mezcla luego se comprime en comprimidos por medio de compresion directa de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Ejemplo de Referenda 2 Comprimidos derretidos
Este es un comprimido destinado a derretirse en la boca con lo que el material derretido se adhiere a l mucosa oral donde la nicotina se deposita para entrar en el tejido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ingredientes
Cantidad relativa en la composicion (%p/p)
Dihidrato de bitartrato de nicotina
1.5
Polvo de cacao
35.0
Aceite vegetal
41.6
Trometamol
3.1
Manitol
11.8
Dioxido de Titanio
2.7
Lecitina de Soja
1.0
Aspartamo
0.4
Acesulfamo K
0.2
Agentes Aromatizantes
2.7
Proceso de fabricacion
La fabricacion como tal tiene lugar a temperatura ambiente. Una parte del componente graso, es decir, el aceite vegetal, se derrite. Los componentes solidos, es decir, la sal de nicotina, el polvo de cacao, el agente de tamponamiento, el manitos, el oxido de titanio, los edulcorantes y los agentes aromatizantes se anaden y de mezclan. Se realiza una reduccion del tamano de partfcula de los componentes solidos moliendo la mezcla en un refinador de rodillo. Si los componentes solido tienen ya el tamano de partfcula requerido, por ejemplo, moliendo antes de la mezcla con el componente graso, se prescinde del refinado con rodillo. Tras el posible tratamiento en el refinador de rodillo la mezcla se mezcla con el resto del aceite vegetal derretido o se vuelve a derretir (si se ha solidificado) y se mezcla con el resto del aceite vegetal derretido. Se realiza una mezcla de la masa derretida en un mezclador adecuado. Se anade el componente lfquido, es decir la lecitina de soja.
Los comprimidos se hacen posteriormente usando tecnicas adecuadas, como moldeo, extrusion o coagulacion, incluyendo formacion de pastillas, cuando sea necesario tras el preacondicionamiento adecuado. Tambien pueden usarse otros metodos de fabricacion adecuados conocidos en la tecnica.
Ejemplo 3 Esprais Bucales
Espray bucal de nicotina con 14,3 mg nicotina/ml y pH 9.0
Ingredientes
mg/ml
Base libre de nicotina
14.3
Etanol
100.0
Propilenglicol
150.0
Glicerina
25.0
Trometamol
40.5
Hidrogeno de sodio carbonatado
14.3
Poloxamero
40.0
Levomentol
10.0
Agente aromatizante
4.0
Refrigerante
3.0
Edulcorantes
3.0
Acido clorhidrico
Ad pH 9.0
Agua purificada
c.s.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1. Se cargo etanol en un recipiente.
2. Se anadieron los agentes aromatizantes y poloxamero. Los componentes se disolvieron durante el mezclado.
3. Se anade suavemente agua purificada con agitacion.
4. Se anaden tetracemindinatrio, trometamol, edulcorantes y se continua el mezclado.
5. Se anade nicotina a la solucion mientras se agita suavemente.
6. Se mide el pH de la solucion. Cuando sea necesario, el pH se ajusta a 9.0 anadiendo acido clorlmdrico 1M.
7. Se anade agua purificada c.s. para la cantidad del lote. La solucion se mezcla hasta que se obtiene una solucion clara.
Ejemplo de Referenda 4 Capsulas
Capsulas blandas de nicotina 2 mg
Ingredientes
% (p/p)
Ingredientes del Nucleo:
Base libre de nicotina
2.2 %
Trigliceridos de Cadena Media
87.5 %
Aromas y edulcorantes
7.8 %
Trometamol
2.0 %
Dioxido de silicio coloidal
0.5 %
Ingredientes de la Cascara interna:
Ester de acido graso de sacarosa
60.0 %
Aceite vegetal hidrogenado
40.0 %
Ingredientes de la Cascara Externa:
Gelatina Porcina
80.0%
Sorbitol
18.0%
Glicerina
2.0%
Proporcion de peso:
Cascara Nucleo/Interna/Cascara Externa
64/30/6
Peso Total de la Capsula:
142 mg
Uso:
Las capsulas de gel blandas sin junturas con capsulas de gelatina blandas que se distinguen por su forma esferica y cascara de gelatina sin junturas delgada. La cascara delgada hace las capsulas adecuadas para su uso en productos que se disuelven oralmente en comparacion con las capsulas de gelatina blandas producidas convecinamente que se destinan a ser masticadas o tragadas.
Proceso de fabricacion:
Las capsulas de gel blandas sin junturas se fabrican por la formacion de gotitas que consisten de dos o mas capas concentricas. Las gotitas se forman mediante la alimentacion de diferentes lfquidos a traves de boquillas concentricas. La boquilla mas exterior alimenta una solucion hidrofila que consiste de gelatina y aditivos, por ejemplo plastificantes. La una o mas boquillas interiores alimentan un lfquido lipofilo (por ejemplo aceites, trigliceridos) en donde se pueden dispersar una o mas sustancias activas. El centro lipofilo y el penmetro hidrofilo de las gotitas formadas aseguran una buena separacion de fases entre los contenidos de la cascara y el nucleo. Las capsulas formadas se someten luego a pasos de procesamiento secuencial como enfriamiento, secado, lavado y seleccion de tamano y forma.
Ejemplo de Referenda 5 Caramelos duros
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ingredientes
% (p/p)
Agua purificada
-
Isomalt
78.5
Maltitol solucion al 75 %
19.5
dihidrato de bitartrato de nicotina
0.2
Trometamol
1.1
Aroma
0.7
Total
100.0
Peso de la Pieza 3.5 g Nicotina /pieza 2 mg
Proceso de fabricacion:
1. A un vaso de precipitados de acero inoxidable se le anade solucion de agua purificada, isomalt y maltitol. Se mezcla y calienta durante mezclado continuo.
2. Calentamiento y enfriamiento discontinuo a 135-140° C. Anadir dihidrato de bitartrato de nicotina y mezclar hasta que se disperse completamente. Anadir trometamol y mezclar a 120° C hasta que se disperse.
3. Anadir aroma, mezclar hasta que sea uniforme.
4. Verter en moldes, dejar enfriar.
Ejemplo de Referenda 6 Peliculas orales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ingrediente
mg/pelicula (Parte activa) mg/pelicula (Parte de tampon)
Base libre de nicotina
2.00 -
Pululano
30.0 30.0
Goma xantana
0.04 0.04
Goma de algarrobo
0.08 0.08
Carragenano
0.38 0.38
Pectina
0.27 0.27
Polisorbato 80
0.46 0.46
Atmos 300
0.46 0.46
Sucralosa
2.10 2.10
Sorbitol
2.90 2.90
Mentol
1.95 1.95
Aroma
12.7 12.7
Agente colorante
0.02 0.02
Trometamol
- 2.84
Carbonato sodico anhidro
- 1.23
Acido tartarico
3.7 -
Agua purificada
Aproximadamente 4.20 Aproximadamente 4.20
Sub-Total
60 60
Total
120
Proceso de fabricacion (Parte 1)
1. Mezclar juntos el pululano, goma xantana, goma de algarrobo, carragenano y pectina.
2. Anadir agua calentada a la mezcla
3. Anadir sucralosa y sorbitol, mezclar para disolver. Enfriar a temperature ambiente.
4. Pre-mezclar polisorbato 80, Atmos 300, el agente colorante, mentol y aroma, y anadir a la mezcla.
5. Anadir acido tartarico y despues la base libre de nicotina y mezclar.
6. Moldear la solucion de pululano sobre un sustrato del grosor deseado y secar con aire caliente.
Proceso de fabricacion (Parte 2):
1. Mezclar juntos Pululano, goma xantana, goma de algarrobo, carragenano, pectina, trometamol y carbonato sodico.
2. Anadir agua calentada a la mezcla.
3. Anadir sucralosa y sorbitol, mezclar para disolver. Enfriar a temperatura ambiente.
4. Pre-mezclar polisorbato 80, Atmos 300, agente colorante, mentol y aroma, y anadir a la mezcla.
5. Moldear la solucion de pululano sobre un sustrato del grosor deseado y secar con aire caliente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1. La pelfcula moldeada (Activa) y la pehcula moldeada (Tampon) se ponen una encima de la otra y se presionan ligeramente juntas.
2. Cortar en el tamano deseado. El tamano de por ejemplo 24 mm x 33 mm es apropiado.
Si es necesario puede colocarse una capa de barrera entre la pelfcula que contiene activa moldeada y la pelfcula que contiene tampon moldeado para evitar las reacciones qmmicas entre estas dos pelfculas.
Tambien son concebibles pelfculas orales mono-capa o multi-capa.
Ejemplo de Referenda 7 Gominolas
Gominola de nicotina con 1 mg de nicotina
Ingredientes
g por pieza
Isomalt
3.7
Edulcorante
1.0
Agua
0.1
Pectina
0.1
Trometamol
0.025
Aroma
0.1
Dihidrato de bitartrato de nicotina
0.0032
Total
5 g
Proceso de fabricacion:
1. Calentar la isomalt al punto de fusion y anadir el edulcorante y dejar que la mezcla enfne.
2. A la mezcla enfriada, anadir solucion de pectina, trometamol y aroma.
3. Anadir dihidrato de bitartrato de nicotina, mezclar concienzudamente.
4. Moldear usando moldes de almidon en la forma y tamano deseados usando metodos conocidos en la tecnica. Eiemolo de Referenda 8 Caramelos masticables
Caramelo masticable de nicotina 1 mg de nicotina
Ingredientes
g por pieza
Isomalt
3.4
Edulcorante
1.0
Agua
0.1
Aceite vegetal
0.3
Monoestearato de glicerol
0.1
Trometamol
0.025
Aroma
0.1
Dihidrato de bitartrato de nicotina
0.0032
Total
5 g
Proceso de fabricacion
1. Calentar la isomalt al punto de fusion y anadir edulcorante y dejar que la mezcla enfne.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2. A la mezcla enfriada, anadir aceite vegetal, trometamol y aroma. Mezclar bien.
3. Anadir dihidrato de bitartrato de nicotina. Mezclar bien. Moldear en moldes o extrudir y cortar al tamano deseado usando metodos conocidos en la tecnica.
Ejemplo de Referenda 9 Gomas de Mascar Comprimidas
Ejemplo de Referencia 9A
Goma de mascar comprimida que contiene nicotina con 2 mg de
nicotina
Ingredientes
Cantidad en la composicion (mg)
Complejo de resina de nicotina (NRC) 20%
10
Base de goma de mascar
556
Trometamol
25
Carbonato sodico
10
Aceite de ricino
60
Sorbitol
140
Agentes aromatizantes
129
Edulcorantes
5
Dioxido de silicio coloidal
22.5
Estearato de magnesio
20
Talco
22.5
Proceso de fabricacion:
1) El complejo de resina de nicotina se mezcla con el elemento soluble acuoso hidrofilo, es decir sorbitol
2) El elemento hidrofobo, que es practicamente insoluble en agua, es decir aceite de ricino, se calienta a una temperature adecuada hasta que se obtiene una solucion.
3) La mezcla obtenida en 1) se anade a la solucion 2) bajo agitacion vigorosa.
4) La mezcla anterior en 3) se enfna por debajo de la temperatura ambiente y se mezcla con la base de goma y otros aditivos.
5) La mezcla anterior en 4) se, si es necesario, tamiza para eliminar agregados y se comprime en gomas por medio de compresion directa.
Ejemplo de Referencia 9B
Goma de mascar comprimida de nicotina con 2 mg de nicotina
Ingredientes
Cantidad en la composicion (mg)
Complejo de resina de nicotina 20%
10
Base de goma de mascar
300
Trometamol
25
Carbonato sodico
10
Isomalt
100
Sorbitol
497
Agentes aromatizantes
30
Edulcorantes
3
Dioxido de silicio coloidal
5
Estearato de magnesio
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1) Mezclado: una mezcla de polvo de base de goma que comprende base de goma, edulcorantes y deslizante se mezcla con activo, agente aromatizante, deslizante, edulcorantes artificiales, agentes de tamponamiento y lubricante.
2) Formacion de comprimidos: La mezcla anterior se tamiza para eliminar agregados si es necesario y se comprime en gomas por medio de compresion directa.
Ejemplo de Referenda 10 Gomas de mascar hechas por mezclado, laminado y rayado
2 mg de Formula unitaria ______________________________________(mg)_______________________
4 mg de Formula unitaria (mg)
Complejo de resina de nicotina 20%
10 20
Base de goma de mascar
660 660
Xilitol
260 240
Trometamol
30 45
Agentes aromatizantes
32 22
Levomentol
2 2
Oxido de magnesio
1 1
Proceso de fabricacion:
El mezclado laminado y rayado se ha ce por un procedimiento convencional. Se usan mezcladores de cuchillas sigma dobles para mezclar la base de goma con los otros componentes de la formulacion. La base de goma se ablanda en el mezclador. Por calor (de la camisa calefactora) y mezcla, la base de goma se vuelve plastica. Asf, la base ablandada se mezcla con los componentes lfquidos y los materiales solidos como una mezcla en polvo. La masa caliente se descarga del mezclador en forma de barras apiladas en bandejas en un carro y se almacenan en un area acondicionada hasta que comienza el siguiente paso. Esto es para enfriar la goma.
Despues de esto, tiene lugar la laminacion y el rayado. La goma se extrude en una lamina gruesa, que se lamina por multiples conjuntos de rodillos de calandria al grosor correcto. Los rodillos de rayado, habitualmente dos conjuntos, cortan la lamina en piezas correctamente dimensionadas.
Las laminas se transfieren luego a un area acondicionada en bandejas, donde las laminas se enfnan para hacerlas lo suficientemente fragiles para que se rompan. Las laminas de goma acondicionadas se pasan luego a traves de un quebrador, que es un tambor rotatorio que parte las laminas en piezas separadas de goma a lo largo de las rayas.
En una etapa de clasificacion las gomas deformadas se apartan. Las gomas aceptadas se pasan a traves de un detector de metales.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una formulacion oral farmaceutica tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizado porque la formulacion se tampona con al menos trometamol como el unico tampon, o como el tampon principal.
  2. 2. La formulacion oral de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta tamponada de tal manera que tras la administracion oral de la formulacion oral a un sujeto el pH de la saliva del sujeto se aumenta por 0,2-4 unidades de pH, preferiblemente 0,5-2 unidades de pH.
  3. 3. La formulacion oral de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 que esta tamponada con trometamol junto con un tampon seleccionado del grupo que consiste de carbonato, como bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.
  4. 4. La formulacion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina; la forma de base libre de la nicotina; un derivado de nicotina, como un intercambiador cationico de nicotina; un complejo de inclusion de nicotina; o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina enlazada con zeolitas; nicotina enlazada con celulosa o microesferas de almidon; y mezclas de los mismos.
  5. 5. La formulacion oral de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-4, en donde la nicotina en cualquier forma esta presente en una cantidad de 0,05-8 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulacion oral.
  6. 6. La formulacion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende al menos uno o mas aditivos seleccionados del grupo que consiste de solventes, co-solventes, estabilizantes, conservantes, antioxidantes, ablandadores, agentes espesantes, aglutinantes, agentes de relleno, solubilizantes, cauchos, barreras lipfdicas, agentes formadores de pelmulas, emulsionantes, deslizantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, vehmulos de fusion, edulcorantes, sabores, aromatizantes, agentes refrescantes, potenciadores, agentes colorantes, vitaminas, minerales, fluor, refrescantes del aliento, agentes blanqueadores dentales y mezclas de los mismos.
  7. 7. Una formulacion oral de acuerdo con la reivindicacion 1-6 para su uso en la obtencion de una reduccion rapida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensacion de fumar sin fumar.
  8. 8. Una formulacion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la administracion de nicotina a un sujeto.
  9. 9. Una formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la formulacion es un espray bucal que contiene nicotina que comprende base libre de nicotina, etanol u otro solvente, trometamol, poloxamero u otro solubilizante, tetracemindinatrio u otro estabilizante, y edulcorantes artificiales.
  10. 10. Una formulacion de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el trometamol se cambia por trometamol en combinacion con un tampon seleccionado del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, incluyendo fosfato trisodico, hidrogenofosfato disodico; fosfato tripotasico; hidrogenofosfato dipotasico, e hidroxido de calcio, glicinato de sodio, glicinato sodico; y mezclas de los mismos.
  11. 11. Una formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la reivindicacion 9 para su uso en terapia.
  12. 12. Una formulacion de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, smdrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
  13. 13. El uso de nicotina para la produccion de un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la reivindicacion 9 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, smdrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
  14. 14. El uso de nicotina para la produccion de una formulacion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la reivindicacion 9 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, smdrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
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