ES2651165T3 - 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa - Google Patents
2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2651165T3 ES2651165T3 ES14764032.0T ES14764032T ES2651165T3 ES 2651165 T3 ES2651165 T3 ES 2651165T3 ES 14764032 T ES14764032 T ES 14764032T ES 2651165 T3 ES2651165 T3 ES 2651165T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- optionally substituted
- partially
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula I,**Fórmula** o una sal, un enantiómero, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que A se toma de entre el grupo que consiste en -N(R2)R3 y G; G se selecciona de entre el grupo que consiste en y en donde el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; cada resto G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos R4; W es un C5-C6 heteroarilo, fenilo, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 o -C(O)N(R8)R9, y en el que cada C5-C6 heteroarilo o fenilo se sustituyen opcionalmente por uno, dos o tres restos R5; X1 y X2 son individual e independientemente hidrógeno o un C1-C6 alquilo; R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo, en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado; R2 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; R3 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, fluoro- C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros; cada R4 es individual e independientemente hidrógeno, halógeno, C1-C6 alquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, - (CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), -(CH2)m-R7 o ciano, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R5 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1- C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m- C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9) o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R6 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9) o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con un C1-C4 alquilo; cada R7 se selecciona independiente e individualmente de entre el grupo que consiste en**Fórmula** y en el que el símbolo ( ) es el punto de anclaje de los restos W, R5 o R6 respectivos que contienen un resto R7; cada R7 se sustituye opcionalmente con -(R10)p; cada R8 y R9 es individual e independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente fluorada, o un C3-C8 alquilo ramificado; cada R10 es individual e independientemente C1-C6 alquilo, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR3, -(CH2)m-NR8(R9) o - (CH2)m-C(O)-R6, en el que cada alquilo o alquileno se sustituye opcionalmente con uno o dos C1-C6 alquilos; en el que cada alquileno se sustituye opcionalmente con C1-C4 alquilo cada m es individual e independientemente 0, 1, 2, o 3; y cada p es 0, 1, 2, o 3.
Description
farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 En una realización de Fórmula Ib, X1 y X2 son hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ib, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es C1-C6 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo 10 está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo.
15 En una realización de Fórmula Ib, R2 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o totalmente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, fluoro-C1-C6 alquilo en el que el alquilo está completa o parcialmente fluorado, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con un C1-C4 alquilo.
20 En una realización de Fórmula Ib, R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado, C3-C8 cicloalquilo, -(CH2)m-OR8, o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es C1-C6 alquilo. 25 En una realización de Fórmula Ib, R2 es un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es C3-C8 cicloalquilo.
30 En una realización de Fórmula Ib, R2 es-(CH2)m-OR8, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R2 es un anillo heterocíclico de 3-8 miembros.
35 En una realización de Fórmula Ib, R1 es hidrógeno, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
40 En una realización de Fórmula Ib, R1 es metilo, y R2 es C1-C6 alquilo, C3-C8 alquilo ramificado o un C3-C8 cicloalquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de
45 alquilo está parcial o completamente deuterada, C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8 , -(CH2)m-NR8(R9), o -(CH2)m-R7, en el que cada alquileno está sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de 50 alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
En una realización de Fórmula Ib, R5 es C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada.
55 En una realización de Fórmula Ib, R5 es C1-C6 alquilo.
7
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ic que la que W es C5-C6 heteroarilo, fenilo, -NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9 o -C(O)N(R8)R9, y en el que cada C5-C6 heteroarilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres restos R5; o una sal, enantiómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización de Fórmula Ic, W es C5-C6 heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres R5.
10 En una realización de Fórmula Ic, W es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, o piridinilo y en el que cada W está sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es pirazolilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5.
15 En una realización de Fórmula Ic, W es imidazolilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es isoxazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. En una realización de Fórmula Ic, W es oxazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5.
20 En una realización de Fórmula Ic, W es tiazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. En una realización de Fórmula Ic, W es triazolilo sustituido opcionalmente por uno o dos R5. 25 En una realización de Fórmula Ic, W es piridinilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R6, -NHC(O)R7, o -NHC(O)N(R8)R9. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R6. 30 En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)R7. En una realización de Fórmula Ic, W es-NHC(O)N(R8)R9. 35 En una realización de Fórmula Ic, W es-C(O)N(R8)R9. En una realización de Fórmula Ic, W es fenilo sustituido opcionalmente por uno, dos o tres R5. En una realización de Fórmula Ic, X1 y X2 son individual e independientemente hidrógeno o un C1-C6 alquilo. 40 En una realización de Fórmula Ib, X1 y X2 son hidrógeno. En una realización de Fórmula Ic, uno de X1 y X2 es hidrógeno y el otro es C1-C6 alquilo. 45 En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena de alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado. En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno. 50 En una realización de Fórmula Ic, R1 es C1-C6 alquilo. En una realización de Fórmula Ib, G se selecciona de entre el grupo que consiste en
8
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina;
y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización de Fórmula Ic, R1 es hidrógeno y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina;
y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización de Fórmula Ic, R1 es C1-C6 alquilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
20 En una realización de Fórmula Ic, R1 es metilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; 25 y en el que cada resto de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos o tres restos de R4.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Id en el que: X1 y X2 son individual e independientemente un hidrógeno o un C1-C6 alquilo; o una sal, enantiómero, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
30
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: X1 y X2 son hidrógeno.
35 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: uno de X1 y X2 es hidrógeno el otro es un C1-C6 alquilo.
9
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado.
5 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno.
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es C1-C6 alquilo.
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: G se selecciona de entre el grupo que 10 consiste en
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es hidrógeno y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
25 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es C1-C6 alquilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
30 en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R1 es metilo y G se selecciona de entre el grupo que consiste en
35
en el que el símbolo (**) es el punto de anclaje del anillo de pirimidina; y en el que cada restos de G puede sustituirse adicionalmente con uno, dos, o tres restos R4
40 En una realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto en el que: R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o deuterio-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente deuterada, o un C3-C8 alquilo ramificado, halógeno, ciano, fluoro-C1-C6 alquilo en el que la cadena alquilo está parcial o completamente fluorada, -(CH2)m-C(O)NR8(R9), -(CH2)m-C(O)R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR8(R9), o -(CH2)m-R7, en el que cada
45 alquileno está sustituido opcionalmente con un C1-C4 alquilo.
10
"LiMHDS" es bis(trimetilsilil)amida de litio, "mCPBA" es ácido 3-cloroperbenzoico, "MeCN" es acetonitrilo, "MeOH" es metanol, "Me4tBuXFos" es di-tert-butil(2’,4’,6’-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1’-bifenil]-2-il)fosfina, "MHz" es megahercio, "min" es minuto o minutos, "MS" es espectrometría de masas, "MTBE" es metil tert-butil éter, "NADH" es dinucleótido nicotinamida adenina, "NBS" es N-bromo-succinimida, "NMR" es resonancia magnética nuclear, 5 "PBS" es solución salina tampón de fosfato, "Pd/C" es paladio sobre carbono, "Pd2(dba)3" es tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0), "Pd(PF3)4" es tetrakis(trifenilfosfine)paladio (0), "prep-HPLC" es cromatogravía líquida de altas prestaciones de preparación, "TA" es temperatura ambiente que también se conoce como " temp de sala", que se entiende que consiste en un intervalo de temperaturas normales en el laboratorio que varían entre 15-25 ⁰C, "satd." es saturado, "TEA" es trietilamina, "TFA" es ácido trifluoroacético, "TF" es
10 tetrahidrofurano, "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano, "Xantfos" es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y "X-Fos" es 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil.
15 Los compuestos de Fórmula I se preparan por los métodos sintéticos generales ilustrados en los esquemas posteriores, y los ejemplos adjuntos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y co-reactivos están en la experiencia de la técnica. Los expertos en la técnica entenderán que los intermediarios sintéticos se pueden aislar y/o purificar por técnicas bien conocidas según se necesite o desee, y que será posible utilizar distintos intermediarios
20 directamente en las etapas sintéticas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, los expertos en la técnica apreciarán que en algunos casos, el orden en el que se introducen los restos no es crítico. El orden particular de etapas necesarias para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto en particular que se va a sintetizar, el compuesto de partida, y la labilidad relativa de los restos sustituidos, como apreciarán bien el experto habituado en química. Todos los sustituyentes, a menos de que se indique otra cosa, son los que se han definido
25 anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener restos –NH u –OH en las posiciones W y A. Los expertos en la técnica entenderán que en algunos casos puede ser ventajoso utilizar un grupo protector amina durante la síntesis para enmascarar temporalmente uno o más de los restos –NH u –OH. Dicho grupo protector se puede retirar de
30 cualquier intermediario de la secuencia sintética, utilizando condiciones convencionales que efectúan la retirada de dicho grupo protector, dichas condiciones serán familiares para los expertos en la técnica. Cuando no se especifique en un esquema, los expertos en la técnica entenderán que los restos W y A representados en los esquemas posteriores pueden contener opcionalmente grupos protectores amino o hidroxilo convencionales que se pueden retirar en el momento oportuno de la secuencia sintética.
35 Los Compuestos 1 (Fórmula I en la que R1 es h) de la invención se pueden preparar como se ilustra en el Esquema
1. En una realización, la di-piridina 2 puede reaccionar con boronato 3 o ácido borónico 4 para proporcionar el intermediario 5. La reacción de 2 con 3 o 4 se lleva a cabo en general en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh3)4, y una base, por ejemplo, carbonato potásico con calor. La conversión adicional de 5 a 7 se 40 efectúa por la reacción de 5 con el reactivo M-W (6), en el que M es trialquilestanilo o un ácido borónico o éster boronato (cuando W es un heteroarilo), o alternativamente en el que M es H (cuando W es-NHC(O)R6, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R8)R9). Las condiciones para la transformación de 5 a 7 dependen de la naturaleza del resto W, pero generalmente incluyen el uso de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PP3)4 o Pd2(dba)3, opcionalmente en presencia de ligandos adicionales, por ejemplo Xantfos. Las condiciones generales para conseguir estas
45 trasformaciones se conocen bien por los expertos en la técnica y se ilustran adicionalmente en los ejemplos adjuntos. Finalmente, la escisión del metil éter de 7, por ejemplo, por tratamiento con HBr o yoduro de trimetilsilil, se proporcionan los compuestos de fórmula 1 en los que R1 es H.
En otra realización del Esquema 1, el compuesto 7 se puede preparar directamente a partir del 8 (Z es bromo o 50 yodo) por reacción con 3 o 4.
En otra realización del Esquema 1, el intermediario 7 se puede preparar a partir de 2 por una secuencia que comienza con la reacción de 2 con 9 o 10 para proporcionar 11. La reacción de 11 con M-W (6) como se describe anteriormente proporciona el 12. En otra realización, la reacción de 8 con 9 o 10 alcanza el 12 directamente. La
55 reacción de 12 con la amino A-H 13 proporciona 7. En una realización, la conversión de 12 a 7 se consigue por el tratamiento secuencial con un oxidante, tal como el ácido m-cloroperoxibenzoico, para efectuar la oxidación del resto tiometil de 12 o un intermediario metilsulfóxido o metilsulfona seguido por el tratamiento de dicho intermediario con A-H 13.
16
concentró por secado. El material se suspendió en 1:1 EtOAc/Hex, se sonicó y el sólido se recolectó mediante filtración y se secó. El filtrado se concentró por secado, se trató con DCM, el sólido se recolectó mediante filtración y se combinó con el primer sólido para conseguir 6-yodo-2-metilpiridina-3-ol (20,5 g, 48 %). MS (ESI) m/z: 236,0 (M+H+).
5 Una mezcla de 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol (6,8 g, 28,9 mmol), 2,4-dicloropiridina (8,56 g, 57,9 mmol) y K2CO3 (4.00 g,
28.9 mmol) en DMA (50 ml) se calentó a 110 ⁰C durante 16 h bajo argón. La mezcla se enfrió a TA, se trató con H2O, se extrajo con EtOAc (2x) y los combinados orgánicos se lavaron con H2O, después salmuera, se secó sobre Na2CO3, se concentró por secado y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para
10 conseguir 3-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-yodo-2-metilpiridina (7,35 g, 73 %) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 346,9 (M+H+).
15 Ejemplo A2: Una solución de H2SO4 (12 ml) a 0 ⁰C se trató con H2O2 (9,72 ml, 95 mmol), se agitó durante 10 min, se trató con una solución de 2-amino-5-fluoro-4-metilpiridina (2 g, 15,86 mmol) en H2SO4 (8 ml),, se agitó durante 15 min, entonces se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se re-enfrió a 0 ⁰C, se neutralizó lentamente con NaHCO3 y el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para conseguir el 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,42 (d, J = 1,9 Hz, 3 H); MS (ESI)
20 m/z: 157,1 (M+H+).
Una mezcla de 5-fluoro-4-metil-2-nitropiridina (2 g, 12,81 mmol) y 2-cloro-4-hidroxipiridina (1,66 g, 12,81 mmol) en DMF (26 ml) se roció con Ar, trató con K2CO3 (2,66 g, 19,22 mmol), se calentó a 88 ⁰C durante 24 h, después a 50 ⁰C durante 2 días. La mezcla se trató con agua y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó para
25 conseguir 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-4-metil-2-nitropiridina (2,72 g, 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 266,0 (M+H+).
Una solución de 5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-4-metil-2-nitropiridina (1,5 g, 5,65 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil
30 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,527 g, 7,34 mmol) en dioxano (20 ml) se roció con Ar, se trató con una solución de K2CO3 (1,171 g, 8,47 mmol) en agua (5 ml) y Pd(PPh3)4 (0,326 g, 0,282 mmol) y se calentó a 80 ⁰C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con agua, se extrajo con DCM (4x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para
1H
conseguir 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,3 g, 75 %). NMR (400 MHz,
35 DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1 H), 8,43-8,42 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 312,1 (M+H+).
Una solución de 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)-2-nitropiridina (2,3 g, 7,39 mmol) en MeOH (37 ml) y THF (37 ml) se trató con NH4Cl (11,86 g, 222 mmol) seguido por la adición por partes de polvo de zinc (4,83 g,
40 73,9 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, los sólidos se retiraron mediante filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para conseguir 4-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin2-l (1,4 g, 67 %), MS (ESI) m/z: 282,1 (M+H+).
Ejemplo A3: Una solución del Ejemplo A2 (0,2 g, 0,71 mmol) en dibromometano (5 ml) se trató con bromuro de tetrabutilamonio (0,92 g, 2,84 mmol) y t-butilnitrito (0,7 g, 7,11 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con NaHCO3 satd., agua, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se
22
H), 6,94 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,01-3,91 (m, 3 H), 3,36-3,34 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 372,1 (M+H+).
5 Ejemplo un C2: Una mezcla de B2 .63 g, 2.25 mmol), Ejemplo A1 (0,65 g, 1,88 mmol), y K2CO3 (0,78 g, 5,63 mmol) in 5:1 dioxano/H2O (6 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA, se trató con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentraron por secado y se purificaron
10 mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para obtener 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-4metoxi-2-(metiltio)pirimidina (0,49 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,72(d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H+).
15 Una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,30 g, 1,44 mmol), 5-(5-((2chloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-4-metoxi-2-(metiltio)pirimidina (0,49 g, 1,31 mmol), y K2CO3 (0,54 g, 3,92 mmol) in 5:1 dioxano/agua (18 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante 4 h. La mezcla se enfrió a TA, se trató con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante
20 cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para obtener 4-metoxi-5-(6-metil-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-4il)oxi)piridin-2-il)-2-(metiltio)pirimidina (0,54 g, 98 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 421,1 (M+H+).
25
Ejemplo un C3: Una mezcla del Ejemplo B4 (0,35 g, 1,73 mmol), Ejemplo A1 (0,50 g, 1,44 mmol), y K2CO3 (0,60 g, 4,33 mmol) in 5: 1 dioxano/agua (12 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol), se roció de
30 nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. La mezcla se templó con NaHCO3 satd., se extrajo con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentró por secado y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hex) para conseguir el 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-3-metil-2(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (0,52 g, 67 %), MS (ESI) m/z: 375,1 (M+H+).
35 Una mezcla de 5-(5-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-3-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (0,52 g, 0,97 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,22 g, 1,07 mmol), y K2CO3 (0,40 g, 2,9 mmol) in 5:1 dioxano/agua (6 ml) se roció con Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol), se roció de nuevo con Ar y se calentó a 90 ⁰C durante una noche. Los sólidos se retiraron mediante filtración, el filtrado se trató con NaHCO3 satd., se extrajeron con EtOAc (3x) y los combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se concentraron
40 por secado y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para conseguir 3-metil-5-(6-metil5-((2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (140 mg, 34 %), MS (ESI) m/z: 421,1 (M+H+).
Ejemplo un C4: Una solución del Ejemplo B3 (0,698 g, 2,381 mmol) en dioxano (20 ml) se trató con el Ejemplo A1 (0,7 g, 2,4 mmol), una solución de K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol) en agua (6 ml) y Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,16 mmol), se
26
Secuencia de la u PDGFRβ cinasa (restos 557-1106) utilizada para la exploración (Seq. ID No. 3)
QKKP RYEIRW KVIE SVSSDG HEYIYVDPMQ LPYDSTWELP RDQLVLGRTL GSGAFGQVVE ATAHGLSHSQ ATMKVAVKML KSTARSSEKQ ALMSELKIMS HLGPHLNVVN LLGACTKGGP IYIITEYCRY GDLVDYLHRN KHTFLQHHSD KRRPPSAELY SNALPVGLPL PSHVSLTGE SDGGYMDMSK DESVDYVPML DMKGDVKYAD IESSNYMAPY DNYVPSAPER TCRAT LINES PVLSYMDLVG FSYQVANGME FLASKNCVHR DLAARNVLIC EGKLVKICDF GLARDIMRDS NYISKGSTFL PLKWMAPESI FNSLYTTLSD VWSFGILLWE IFTLGGTPYP ELPMNEQFYN AIKRGYRMAQ PAHASDEIYE IMQKCWEEKF EIRPPFSQLV LLLERLLGEG YKKKYQQVDE EFLRSDHPAI LRSQARLPGF HGLRSPLDTS SVLYTAVQPN EGDNDYIIPL PDPKPEVADE GPLEGSPSLA SSTLNEVNTS STISCDSPLE PQDEPEPEPQ LELQVEPEPE L LEQLPDSGCP APRAEAEDSF
5 Utilizando los protocolos enzimáticos descritos anteriormente, se demostró que los compuestos de Fórmula I eran inhibidores en ensayos de medición de la actividad de cinasa de la uFMS cinasa, uKIT cinasa, o uPDGFRβ cinasa, como se indica posteriormente en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad de los compuestos de Fórmula Ia en ensayos enzimáticos de uFMS cinasa, uKIT cinasa, o 10 uPDGFRβ cinasa.
- Ejemplo
- uFMS uKIT uPDGFRβ
- 1
- +++ + +
- 2
- +++ + +
- 3
- ++++ ++ +
- 4
- ++ + +
- 5
- ++ + +
- 6
- +++ ++ +
- 7
- ++ ++ +
- 8
- +++ ++ +
- 9
- +++ + +
- 10
- ++++ ++ +
- 11
- ++ + +
- 12
- ++ + +
- 13
- +++ + +
- 14
- ++++ + +
- 15
- ++++ ++ ++
- 16
- ++++ + ++
- 17
- ++++ + +
- 18
- ++++ +++ +++
- 19
- +++ ++ ++
- 20
- +++ ++ ++
- 21
- +++ + +
- 22
- +++ + +
41
factor nuclear del activador del receptor (RANKL) y M-CSF (R&D Systems, Minneapolis, MN). Las placas se incubaron durante 7-14 días a 37 grados Celsius, un 5 % de CO2, y un 95 % de humedad para permitir la diferenciación de los precursores de osteoclastos. Al final del periodo de incubación, se transfirieron 10 µl de sobrenadante de cada pocillo a una placa de 384 pocillos transparentes. Se determinó la actividad de fosfatasa
5 resistente a tartrato en las muestras de sobrenadante utilizando un kit de ensayo de fosfatasa ácida (Sigma, St. Louis, MO). La absorbancia se midió a 550 nm utilizando un lector de placas. Los datos se analizaron utilizando el software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular los valores de la CI50.
Se demostró que los compuestos de Fórmula I eran inhibidores funcionales en uno o más ensayos celulares 10 descritos anteriormente, como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos inhibidores de los compuestos de Fórmula I en células M-NFS-60, THP-1 y osteoclastos
- Ejemplo
- Proliferación celular de MNFS-60 Ensayos de Osteoclastos Inhibición de pFMS en células THP-1
- 1
- +++ +++ +++
- 2
- ++ +++ NT
- 3
- ++++ +++ ++++
- 4
- + ++ NT
- 5
- + ++ NT
- 6
- ++ +++ NT
- 7
- + ++ NT
- 8
- +++ ++ NT
- 9
- +++ +++ +++
- 10
- ++++ ++++ +++
- 11
- ++ +++ NT
- 12
- ++ +++ NT
- 13
- +++ +++ +++
- 14
- +++ +++ +++
- 15
- ++++ ++++ +++
- 16
- ++++ ++++ +++
- 17
- +++ ++++ +++
- 18
- ++++ ++++ ++++
- 19
- ++ +++ NT
- 20
- +++ ++++ +++
- 21
- +++ +++ +++
- 22
- +++ ++++ ++
- 23
- +++ +++ NT
- 24
- ++ ++ NT
- 25
- +++ +++ +++
- 26
- +++ +++ +++
- 27
- ++ +++ ++
- 28
- +++ +++ +++
- 29
- +++ +++ +++
- 30
- ++ +++ +++
- NT: No Ensayado; +: CI50> 1 uM; ++: 0,1 uM < CI50≤ 1 uM; +++: 0,01 uM < CI50≤ 0,1 uM; ++++: CI50≤ 0,01 uM
43
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361792812P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US201361792812P | 2013-03-15 | ||
| PCT/US2014/029661 WO2014145025A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2651165T3 true ES2651165T3 (es) | 2018-01-24 |
Family
ID=51529950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14764032.0T Active ES2651165T3 (es) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9181223B2 (es) |
| EP (1) | EP2968286B1 (es) |
| JP (6) | JP6165314B2 (es) |
| KR (5) | KR20240013846A (es) |
| CN (2) | CN105120864B (es) |
| AU (5) | AU2014233411B2 (es) |
| BR (1) | BR112015022288B1 (es) |
| CA (1) | CA2903285C (es) |
| DK (1) | DK2968286T3 (es) |
| ES (1) | ES2651165T3 (es) |
| IL (4) | IL241000B (es) |
| MX (1) | MX365574B (es) |
| NL (1) | NL301373I2 (es) |
| PH (1) | PH12015502114B1 (es) |
| PT (1) | PT2968286T (es) |
| RU (1) | RU2015143717A (es) |
| SG (1) | SG11201507660TA (es) |
| WO (1) | WO2014145025A2 (es) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| CA2903285C (en) * | 2013-03-15 | 2021-05-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| AR109179A1 (es) | 2016-08-19 | 2018-11-07 | Pfizer | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 |
| EP3632906B1 (en) * | 2017-05-24 | 2023-12-13 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd. | Azaaryl derivative, preparation method therefor, and application thereof for use in pharmacy |
| US11180495B2 (en) | 2017-06-19 | 2021-11-23 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd. | Nitrogen heteroaryl derivative having CSF1R inhibitory activity, and preparation method therefor and application thereof |
| IL276398B2 (en) | 2018-01-31 | 2026-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for mastocytosis |
| KR102708177B1 (ko) | 2018-01-31 | 2024-09-23 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법 |
| CN110845476B (zh) * | 2018-08-21 | 2022-11-18 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 |
| SMT202500389T1 (it) | 2018-12-28 | 2025-11-10 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inibitori di csf1r per l'uso nel trattamento di tumori tenosinoviali a cellule giganti |
| EP3938363A1 (en) | 2019-03-11 | 2022-01-19 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of ripretinib |
| MX2021013662A (es) | 2019-05-10 | 2022-03-11 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos. |
| EP3966207B1 (en) | 2019-05-10 | 2023-11-01 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
| IL325201A (en) | 2019-06-17 | 2026-02-01 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of using them |
| LT4013412T (lt) | 2019-08-12 | 2026-03-25 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinibas, skirtas virškinamojo trakto stromos navikų gydymui |
| PT4013412T (pt) | 2019-08-12 | 2026-03-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Ripretinib para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
| CN115243681B (zh) | 2019-12-30 | 2024-08-16 | 德西费拉制药有限责任公司 | 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物 |
| HRP20231699T1 (hr) | 2019-12-30 | 2024-05-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene |
| MX2023005747A (es) | 2020-11-18 | 2023-07-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos. |
| CN115385896B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-11-15 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 一种csf-1r抑制剂中间体或其酸式盐的制备方法 |
| CN113880812A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-01-04 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种csf-ir抑制剂的制备方法 |
| KR20240113496A (ko) | 2021-12-03 | 2024-07-22 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | Gcn2 및 perk 키나아제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
| US12319655B2 (en) | 2021-12-09 | 2025-06-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | RAF kinase inhibitors and methods of use thereof |
| CN118434727A (zh) * | 2021-12-31 | 2024-08-02 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途 |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| CN117624132B (zh) * | 2023-11-28 | 2026-04-21 | 上海相辉医药科技有限公司 | 一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法 |
| WO2025122952A1 (en) * | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Formulations of vimseltinib |
| US20250206720A1 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-26 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Solid forms of an ulk inhibitor |
| WO2025231106A1 (en) | 2024-05-01 | 2025-11-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Csf-1r inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080255155A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-10-16 | Stephane Raeppel | Kinase inhibitors and uses thereof |
| EP2125781A2 (en) * | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
| CN102256493A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-11-23 | 迪赛孚尔制药有限公司 | 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物 |
| US9193719B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| CA2903285C (en) * | 2013-03-15 | 2021-05-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US9133183B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-09-15 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
-
2014
- 2014-03-14 CA CA2903285A patent/CA2903285C/en active Active
- 2014-03-14 SG SG11201507660TA patent/SG11201507660TA/en unknown
- 2014-03-14 ES ES14764032.0T patent/ES2651165T3/es active Active
- 2014-03-14 US US14/214,171 patent/US9181223B2/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022288-9A patent/BR112015022288B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 PT PT147640320T patent/PT2968286T/pt unknown
- 2014-03-14 KR KR1020247001621A patent/KR20240013846A/ko not_active Ceased
- 2014-03-14 JP JP2016503185A patent/JP6165314B2/ja active Active
- 2014-03-14 MX MX2015012736A patent/MX365574B/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029661 patent/WO2014145025A2/en not_active Ceased
- 2014-03-14 DK DK14764032.0T patent/DK2968286T3/en active
- 2014-03-14 KR KR1020267005630A patent/KR20260042557A/ko active Pending
- 2014-03-14 KR KR1020227016381A patent/KR102628583B1/ko active Active
- 2014-03-14 KR KR1020217026183A patent/KR102399891B1/ko active Active
- 2014-03-14 CN CN201480021743.5A patent/CN105120864B/zh active Active
- 2014-03-14 CN CN201710265111.9A patent/CN107311981B/zh active Active
- 2014-03-14 AU AU2014233411A patent/AU2014233411B2/en active Active
- 2014-03-14 EP EP14764032.0A patent/EP2968286B1/en active Active
- 2014-03-14 RU RU2015143717A patent/RU2015143717A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 KR KR1020157029134A patent/KR102293086B1/ko active Active
-
2015
- 2015-09-01 IL IL241000A patent/IL241000B/en active IP Right Grant
- 2015-09-14 PH PH12015502114A patent/PH12015502114B1/en unknown
-
2017
- 2017-06-20 JP JP2017120849A patent/JP2017193567A/ja active Pending
-
2018
- 2018-07-09 IL IL260502A patent/IL260502B/en active IP Right Grant
- 2018-11-28 AU AU2018271293A patent/AU2018271293B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-25 JP JP2019032014A patent/JP6936823B2/ja active Active
-
2020
- 2020-06-16 IL IL275422A patent/IL275422B/en unknown
- 2020-07-15 AU AU2020205294A patent/AU2020205294B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-27 JP JP2021138625A patent/JP7169412B2/ja active Active
-
2022
- 2022-01-04 IL IL289629A patent/IL289629B2/en unknown
- 2022-06-15 AU AU2022204166A patent/AU2022204166C1/en active Active
- 2022-10-28 JP JP2022173722A patent/JP7536064B2/ja active Active
-
2024
- 2024-04-02 AU AU2024202088A patent/AU2024202088A1/en active Pending
- 2024-04-25 JP JP2024071962A patent/JP2024105360A/ja active Pending
-
2026
- 2026-03-16 NL NL301373C patent/NL301373I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2651165T3 (es) | 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa | |
| ES2625744T3 (es) | Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso | |
| AU2022343903B2 (en) | Spirocyclic compounds | |
| AU2023368731B2 (en) | Nitrogen-containing fused ring compound, intermediate thereof, preparation method therefor and use thereof | |
| AU2023207390A1 (en) | Six-membered cyclothiazole compound and use thereof | |
| JP6761448B2 (ja) | アザインドールを作製するための方法および中間体 | |
| CN104672225B (zh) | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 | |
| ES2991317T3 (es) | Inhibidores de PRC2 | |
| ES2546635T3 (es) | Ciertas triazolopirazinas, composiciones de éstas y sus métodos de empleo | |
| AU2023349002A1 (en) | Compounds with anti-kras mutant tumor activity | |
| WO2016107832A1 (en) | Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| AU2007338754A1 (en) | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3B] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
| BR112021004599A2 (pt) | inibição de peptidase 9x específica de ubiquitina | |
| CN113365631B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| AU2023254325A1 (en) | Kif18a inhibitor and use thereof | |
| KR101660863B1 (ko) | IKKε 및 TBK1 억제제로서의 7-아자인돌 또는 4,7-다이아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| CA3009669A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| AU2025203609A1 (en) | Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators | |
| AU2021256157B2 (en) | Tricyclic compounds as EGFR inhibitors | |
| WO2020247475A1 (en) | Imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as prc2 inhibitors for treating cancer | |
| WO2009108497A1 (en) | Tetrahydrothieno pyridines | |
| CN119698416A (zh) | 作为ripk2抑制剂的咪唑并(1,2-a)吡啶衍生物 | |
| KR102682398B1 (ko) | 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 | |
| US20240158408A1 (en) | Nitrogen-Containing Heterocyclic Compound, Pharmaceutical Compositions thereof and Use thereof | |
| ES2626790T3 (es) | Derivados de profármacos de triazlopiridinas sustituidas |