ES2651765T3 - Imidazopiridazinas sustituidas - Google Patents

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ES2651765T3
ES2651765T3 ES14706569.2T ES14706569T ES2651765T3 ES 2651765 T3 ES2651765 T3 ES 2651765T3 ES 14706569 T ES14706569 T ES 14706569T ES 2651765 T3 ES2651765 T3 ES 2651765T3
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Marcus Koppitz
Ulrich Klar
Antje Margret Wengner
Roland Neuhaus
Gerhard Siemeister
Michael BRÜNING
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Abstract

Un compuesto de fórmula (B):**Fórmula** o un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo.

Description

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control de las células, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada, más particularmente donde las enfermedades que están relacionadas con un crecimiento, una proliferación y/o una supervivencia sin control de las células, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada abarcan los tumores hematológicos, los tumores sólidos o las metástasis de éstos, por ejemplo, la leucemia, el síndrome mielodisplástico, el linfoma maligno, los tumores en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metástasis en el cerebro, los tumores en el tórax, lo que abarca los tumores que afectan a las células pulmonares no pequeñas o pequeñas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios, los tumores ginecológicos de otro tipo, los tumores urológicos, lo que abarca los tumores en los riñones, en la vejiga y en la próstata, los tumores en la piel, los sarcomas y las metástasis de éstos.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de fórmulas (A), (B), y (C), supra, sean valiosos como agentes terapéuticos.
Por consiguiente, en otra forma de realización, la presente divulgación está dirigida a un compuesto de fórmula (A),
(B) o (C), supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
En otra forma de realización, la presente divulgación provee un procedimiento para tratar trastornos asociados con procesos celulares proliferativos incontrolados aumentados en un paciente que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), (B) o (C), supra.
El término “tratando” o “tratamiento”, según se estableció en todo este documento de usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condición, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
El término "sujeto" o "paciente" incluye a organismos que son capaces de sufrir de un trastorno proliferativo celular o que de algún modo podrían beneficiarse con la administración de un compuesto de la invención, tales como animales humanos o no humanos. Los humanos preferidos incluyen a pacientes humanos que sufren o que son susceptibles de sufrir un trastorno proliferativo celular o estado asociado, como se describe en la presente. El término "animales no humanos" incluye a vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, oveja, vaca, perro, gato y roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc.
Los términos "trastorno de la proliferación celular" o "trastorno asociado con procesos celulares proliferativos incontrolados aumentados" incluye a trastornos que involucran la proliferación indeseada o descontrolada de una célula. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite, incluyendo a un mamífero, incluyendo a un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
En otra forma de realización, la presente invención está dirigida al compuesto de fórmula (B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en donde el crecimiento celular descontrolado, la proliferación y/o supervivencia, la respuesta inmune celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada por una vía de una proteína quinasa activada por mitógeno (MEK ERK), más en particular en donde la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuesta inmune celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen a tumores de cerebro y metástasis en cerebro, tumores del tórax incluyendo a tumores ce células no pequeñas y tumores de pulmón a células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endrocrinos, tumores de mama y otros ginecológicos, tumores urológicos incluyendo a tumores renal, de vejiga y próstata, tumores de piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
Los compuestos de fórmulas (A), (B) o (C) se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales donde la combinación no causa efectos adversos inaceptables. Esta terapia de combinación incluye la administración de una única formulación para dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmulas (A), (B) o (C) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así la como administración del compuesto de fórmulas (A), (B) o (C) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación para dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmulas (A), (B) o (C) y un agente terapéutico se pueden administrar juntos al paciente en una única composición para dosificación oral tal como una tableta o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones para dosificación separada.
Donde se utilizan formulaciones para dosificación separada, el compuesto de fórmulas (A), (B) o (C) y uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, de manera concurrente) o por separado a tiempos escalonados (por ejemplo, en forma consecutiva).
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en donde Q1 es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno; haciéndose reaccionar con un compuesto de fórmula general (A4), (B4) o (C4):
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dando así, después de la desprotección opcional, un compuesto de fórmula general (A), (B) o (C):
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dando así, después de la reducción de la imina, y después de la desprotección opcional, un compuesto de fórmula (A), (B) o (C):
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De acuerdo con otra forma de realización, la presente divulgación se relaciona con un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (A), (B) o (C), donde dicho procedimiento comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (A7), (B7) o (C7):
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De acuerdo con un aspecto adicional, la presente divulgación cubre compuestos intermediarios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula (A), (B) o (C), particularmente en el procedimiento descrito en la presente.
En particular, la presente divulgación cubre compuestos intermediarios de fórmula (A1), (B1) y (C1):
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en donde Z’ representa un grupo seleccionado entre: -C(=O)OH y -C(=O)O-(C1-C6-alquilo). De acuerdo con aun otro aspecto, la presente divulgación cubre compuestos intermediarios de fórmula (A2), (B2) o
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(C2):
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en donde Q2 es un grupo saliente, preferentemente Q2 es un átomo de halógeno. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente divulgación cubre compuestos intermediarios de fórmula (A3), (B3)
o (C3):
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El esquema ejemplifica rutas que permiten variaciones para R3, R3’, R5, Q1, Q2 y A durante la síntesis. Los grupos funcionales en R3, R3’, R5, Q1, Q2 y A se pueden convertir en cualquier etapa apropiada de la síntesis.
Los compuestos de fórmula X pueden estar comercialmente disponibles o se pueden sintetizar de acuerdo a 5 procedimientos conocidos para las personas con experiencia en la técnica, por ejemplo, aplicando los procedimientos que se describen en WO2007/38314A2.
Se puede introducir un grupo saliente Q2 en los compuestos de fórmula general X, VI o III mediante procedimientos conocidos para las personas con experiencia en la técnica para dar los compuestos de fórmula general IX, V o II. Como ejemplo, se pueden introducir halógenos usando reactivos de halogenación como N-iodosuccinimida (NIS), N
10 bromosuccinimida (NBS), o N-cloroosuccinimida (NCS), en un solvente inerte como N,N-dimetilformamida o 1metilpirrolidin-2-ona, por ejemplo, a temperaturas en el rango entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula general I, IV o VIII se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula general II, V
o IX a través de una reacción de acoplamiento entre un reactivo de fórmula Y-A, en donde A se define supra e Y
15 representa un grupo funcional adecuado mediante el cual el grupo A se puede transferir al átomo de carbono que porta el grupo Q de los compuestos de fórmula II, V o IX. Los ejemplos de grupos funcionales adecuados para Y en A-Y incluyen a ácidos borónicos A-B-(OH)2, o ésteres de ácidos borónicos A-B(OC1-C6-alquilo)2. Dichas reacciones de acoplamientos se llevan a cabo en presencia de catalizadores adecuados, tales como, por ejemplo, catalizadores basados en paladio como, por ejemplo, acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
20 bis(trifenilfosfina)-paladio (II) o (1,1,-bis(difenilphosphino) ferroceno)-dicloroopaladio (II) y opcionalmente aditivos adecuados tales como, por ejemplo, fosfinas como, por ejemplo, P(oTol)3 o trifenilfosfina y opcionalmente con una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, sodio 2-metilpropan-2-olato, fluoruro de tetrabutilamonio o fosfato de potación tribásico en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Los ejemplos de dichas reacciones de acoplamiento se pueden hallar en el libro titulado “Metal Catalyzed Cross
25 Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), François Diederich (Editor) septiembre de 2004, Wiley Interscience ISBN: 978 3 527 30518 6.
Los compuestos de fórmula general I, II, III o VII se pueden obtener de los compuestos de fórmula general IV, V, VI o VIII a través de una reacción de acoplamiento usando un reactivo de fórmula Y-R3 en donde R3 se define supra e Y
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Una solución de 128 mg (900 µmol) de 3-fluoro-4-metoxifenol en 2 ml de sulfóxido de dimetilo se trató con 36 mg (900 µmol) de hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agregaron 68 mg (150 µmol) de 4-{6-bromo-8-[(oxetan-3-ilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida, que se
5 preparó de acuerdo con el ejemplo intermediario 1a, y la mezcla se calentó durante 1 h a 130°C y durante la noche a 120°C para dar después de la purificación por HPLC 17 mg (20%) del compuesto del título.1H-RMN (DMSO-d6): δ = 0,43-0,50 (2H), 0,59-0,68 (2H), 2,11 (3H), 2,77 (1H), 3,35 (1H), 3,61 (2H), 3,83 (3H), 4,34 (2H), 4,63 (2H), 6,09 (1H), 7,02-7,09 (1H), 7,13-7,25 (2H), 7,30 (1H), 7,61-7,68 (1H), 7,77 (1H), 7,83 (1H), 7,91 (1H), 8,22 (1H)ppm.
10 Ejemplo intermediario 1a
4-{6-bromo-8-[(oxetan-3-ilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida
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A una suspensión de 3000 mg (6677 µmol) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2metilbenzamida, que se preparó de acuerdo con el ejemplo intermediario 1b en 150 ml de THF se agregaron 873 mg 15 (1002 µmol) de 1-(oxetan-3-il)metanamina y 2589 mg (2003 µmol) de DIPEA y la mezcla se calentó durante 72 horas a 60°C. Después de agregar 100 mg adicionales de 1-(oxetan-3-il)metanamina y calentar durante 8 h a 60°C, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó con agua. El precipitado formado se retiró por filtración para dar 0,99 g (33%) del compuesto del título. La fase acuosa restante se extrajo nuevamente con DCM, y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se trituró con THF a 75°C para dar otros 1,65
20 g (53%) del compuesto del título.1H-RMN (DMSO-d6): δ = 0,46-0,53 (2H), 0,61-0,69 (2H), 2,35 (3H), 2,75-2,85 (1H), 3,25 (1H), 3,54-3,69 (2H), 4,31 (2H), 4,62 (2H), 6,45 (1H), 7,36 (1H), 7,84 (1H), 7,90 (1H), 7,94 (1H), 8,12 (1H), 8,30 (1H) ppm.
Ejemplo intermediario 1b
4-[6-bromo-8-(metilsulfonil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2-metilbenzamida
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A una solución de 12,5 g (28,75 mmol) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2metilbenzamida, que se preparó de acuerdo con el ejemplo intermediario 1c en 400 ml de DMF se agregaron 53,03
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Ejemplo intermediario 1j
4-Bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida
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A una solución agitada de 300g (1,4 mol) de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en 8,4L de diclorometano a 23°C se
5 agregaron 79,6g de ciclopropanamina y 320,9g de EDC. Después de agitar durante la noche, la solución se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El sólido restante se trituró con éter diisopropílico, se filtró, se lavó y se secó al vacío para dar 260g (73%) del compuesto del título.
Ejemplo 2
10 N-ciclopropil-4-{6-(2,3-difluoro-4-metoxifenoxi)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-2metilbenzamida
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Una solución de 31,9 g (199 mmol) de 2,3-difluoro-4-metoxifenol en 450 ml de sulfóxido de dimetilo se trató con 7,96 g (199 mmol) de hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agregaron 16 g
15 (33,2 mmol) de 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida, que se preparó de acuerdo con el ejemplo intermediario 2a, y la mezcla se calentó durante la noche a 130°C. Después de enfriar, se agregaron 300 ml acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. Después de la evaporación de la fase orgánica, el residuo se trituró con 200 ml de EtOH para dar 12,05 g (65%) del compuesto del título.
20 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 0,47-0,53 (2H), 0,62-0,70 (2H), 2,11 (3H), 2,72 (2H), 2,80 (1H), 3,64 (2H), 3,92 (3H), 6,22 (1H), 7,12 (1H), 7,18 (1H), 7,27 (1H), 7,63 (1H), 7,72 (1H), 7,75-7,81 (1H), 7,97 (1H), 8,24 (1H) ppm.
Ejemplo intermediario 2a
4-{6-Bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida
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Se transformaron 3,1 g (7428 µmol) de 4-[6-bromo-8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2metilbenzamida que se preparó de acuerdo con el ejemplo intermediario 1b análogamente al ejemplo 2 usando 2,3difluoro-4-metoxifenol para dar después del tratamiento posterior y la purificación 1010 mg (27%) del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 0,44-0,50 (2H), 0,59-0,70 (2H), 2,09 (3H), 2,67 (3H), 2,73-2,83 (1H), 3,90 (3H), 7,06 (1H), 7,14 (1H), 7,19 (1H), 7,31 (1H), 7,58-7,65 (1H), 7,67 (1H), 8,09 (1H), 8,26 (1H)ppm.
El grupo de compuestos que se dan en la Tabla 1 sorprendentemente exhibe un perfil global superior con respecto a actividad relacionada con Mps en un ensayo funcional (Ensayo de Punto de Verificación de Ensamblaje de Huso), actividad antiproliferativa (Ensayo de Proliferación con células HeLa), estabilidad metabólica (estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata) e interacción potencial fármaco-fármaco (inhibición de la enzima hepática CYP3A4). Para evaluar adicionalmente la inhibición irreversible de CYP3A4, se determinó la proporción de partición de los compuestos, lo cual indica cuantos pasos de rotación pueden hacerse mediante la enzima antes de su inactivación.
Los criterios de selección fueron Actividad en el Ensayo de Punto de Verificación de Ensamblaje de Huso < 1,0 nM, Actividad en Ensayo de Proliferación con células HeLa < 25 nM, estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata Fmax ≥ 39% e inhibición de la enzima hepática CYP3A4 ≥ 5 µM, y una proporción de partición ≥ 10.
En la Tabla 1 Ref. es un compuesto de referencia que se divulga en el ejemplo 80 de WO2012/032031A1: (Nciclopropil-4-{6-(3-fluorofenoxi)-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-2-metilbenzamida). El compuesto Ref. es estructuralmente muy similar a los compuestos de la presente invención, en particular al compuesto de fórmula (B). A pesar de la similitud estructural los compuestos de la presente invención muestran un perfil global superior. A partir de los contenidos de WO2012/032031A1, una persona con experiencia en la técnica no es capaz de obtener el perfil superior de los compuestos de la presente invención.
Tabla 1
Ejemplo
SAC [nM] HeLa [nM] Hepatocitos de rata Fmax [%] CYP3A4 [µM] proporción de partición de CYP3A4
1
0,97 2,9 44 >5 105
2
0,62 7,8 72 >10 18
3
0,08 18,1 39 >10 33
Ref.
0,52 23 38 >10 3
Composiciones farmacéuticas del compuesto de la invención
Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contiene el compuesto (B) de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener un efecto farmacológico deseado al administrarse a un paciente que las necesita. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un humano, que necesita el tratamiento para una condición o enfermedad particular. Por ello, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas compuestas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz para uso farmacéutico de un compuesto, o una sal de éste, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente, a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo, de modo que los efectos colaterales que pueden adjudicarse al vehículo no perjudican los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva para el uso farmacéutico del compuesto es preferiblemente una cantidad que produce un resultado
o ejerce una influencia sobre la condición particular a tratar. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, usando cualquier forma de dosificación convencional efectiva, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y demorada, de administración oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y semejantes.
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Para administración oral, puede formularse el compuesto en preparaciones sólidas o líquidas, tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, pastillas, grageas, líquidos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede preparárse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas pueden comprender una cápsula, que puede ser del tipo de las cápsulas de gelatina convencionales, duras o blandas, que contienen, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, puede colocarse el compuesto de esta invención en comprimidos con bases para comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, en combinación con aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegradores dirigidos a contribuir a la degradación y la disolución del comprimido una vez administrado, tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes dirigidos a mejorar el flujo de granulación del comprimido y a evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los colorantes del comprimido y los envases, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tinturas, agentes colorantes y agentes saborizantes, tales como menta salvaje, aceite de té del Canadá o sabor a cereza, dirigidos a mejorar las cualidades estéticas de los comprimidos y tornarlos más aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para usar en formas líquidas de dosificación oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un agente tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsificante farmacéuticamente aceptable. Puede contener diversos materiales adicionales, tales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con shellac, azúcar o ambos. Los polvos dispersables y los gránulos son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Proveen el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descriptos previamente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser (1) gomas de ocurrencia natural, tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos de ocurrencia natural, tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de araquís, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, phidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina. Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un demulcente y un preservador, tal como metil y propil paraben, y agentes saborizantes y colorantes.
El compuesto de esta invención también puede administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferiblemente en un diluyente aceptable para el uso fisiológico, con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos, tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolan-4-metanol, éteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionantes, y otros coadyuvantes farmacéuticos. Los ejemplos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los aceites de petróleo de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos apropiados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de ácidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolamina, los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y poli(oxietilen-oxipropileno), o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
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