ES2653244T3 - Agente profiláctico o terapéutico para dolor neuropático asociado al Síndrome de Guillain-Barré - Google Patents

Agente profiláctico o terapéutico para dolor neuropático asociado al Síndrome de Guillain-Barré Download PDF

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Toshiyasu Imai
Toru Kawasaki
Toru Ogawa
Kazuhide Inoue
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Nippon Chemiphar Co Ltd
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Kyushu University NUC
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o tratamiento de dolor neuropático asociado al síndrome de Guillain-Barré: **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 que tiene fenilo; cada uno de R2 y R3 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto de alcoxi C1-8, carbamoílo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8 un grupo alquilsulfonilo C1-8, o sulfamoílo; cada uno de R4 y R5 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 o un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o tres átomos de halógeno; o un grupo alquilo C1-3 que tiene fenilo; y W es un anillo heterocíclico de cinco miembros o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo.

Description

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imagen5
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra imágenes de inmunotinción de señales de células positivas Iba1 (figuras superiores) o señales positivas del receptor P2X4 (figuras inferiores). Las figuras de la izquierda muestran controles, y las figuras de la derecha muestran modelos EAN.
5 La Figura 2 muestra la influencia de la administración preventiva del compuesto A sobre el umbral de dolor del modelo de rata EAN. La Figura 3 muestra la influencia de la administración terapéutica del compuesto A sobre el umbral de dolor del modelo de rata EAN.
Las realizaciones de la invención
10 La presente invención se describe a continuación con mayor detalle.
Los compuestos para su uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático asociado al síndrome de Guillain-Barré de acuerdo con la invención incluyen los siguientes compuestos.
(2) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen6
15 en la que R1 es un átomo halógeno; y R2 es hidrógeno, un átomo de halógeno, nitro, ciano, -C(O)-OR3, -C(O)-NR4R5, -SO2-OR3, o -SO2-NR4R5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; o alternativamente R1 es un hidrógeno; y R2 es un átomo de halógeno, nitro, ciano,-C(O)-OR3, -C(O)-NR4R5, -SO2-OR3, o -SO2-NR4R5 en el que cada
20 uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
(3) Un compuesto que tiene la fórmula (I) descrita en (2) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
en la que R1 es cloro o bromo; y R2 es hidrógeno, cloro, bromo, nitro, ciano, -C(O)-OR3, o-C(O)-NR4R5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; o alternativamente
25 R1 es hidrógeno; y R2 es cloro, bromo, nitro, ciano, -C(O)-OR3 o -C(O)-NR4R5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.
(4) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ia) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen7
en el que R1 es cloro o bromo; y R2 es hidrógeno, cloro, bromo, nitro o ciano; o alternativamente R1 es hidrógeno; y R2 es cloro, bromo, nitro o ciano.
(8) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (III) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen8
en el queX es S o CH2; Y es 0, S, o NH;
10 R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo que comprende un resto alquilo C1-6 y un resto arilo C6-10, un grupo alquenilo C2-8, carboximetilo o un grupo alcoxicarbonilmetilo que comprende un resto alcoxi C1-8; cada uno de R2 y R3 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de
15 halógeno, un átomo de halógeno, amino, carboxilo, hidroxilo, nitro, ciano, un grupo acilo C2-8, un grupo arilo C6-10, o un grupo de cinco miembros o seis miembros de grupo heterocíclico; cada uno de R4 y R5 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 o un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o más átomos halógenos; la línea doble que consiste en una línea discontinua y una línea sólida es un enlace sencillo o un enlace
20 doble.
(9)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el queX es S.
(10)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el queY es O.
25 (11) Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8.
(12) Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
5
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15
20
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30
en el que cada uno de R2 y R3 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-9, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, carboxilo, hidroxilo, nitro o ciano.
(13)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno; y R2 es un átomo de halógeno o hidroxilo.
(14)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R2 se sustituye en posición meta.
(15)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
(16)
Un compuesto que tiene la fórmula (III) descrita en (8) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que la línea doble que consiste en una línea discontinua y una línea sólida es un enlace doble.
(17)
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IV) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen9
en la queXa es O, S o NH; R1a es hidroxilo, tetrazolilo, N(R5a) (R6a), un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquinilo C2-8 un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, o un grupo arilo C6-10, en el que R5a es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8 y R6a es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, o un grupo acilo C2-8; cada uno de R2a y R3a independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 o un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, y y R4a es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, tetrazolilo, ciano, un grupo arilo C6-10, o un grupo heterocíclico de cinco miembros o seis miembros.
(18)
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) descrita en (17) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el queXa es O.
(19)
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) descrita en (17) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1a es hidroxilo, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-12, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno o fenilo.
(20)
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) descrita en (17) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1a se sustituye en posición meta.
(21)
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) descrita en (17) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R2a y R3a es hidrógeno.
(22)
Un compuesto que tiene la fórmula (IV) descrita en (17) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R4a es hidrógeno.
imagen10
(48) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Va) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
imagen11
en la que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8; R21 es un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o tres átomos de
5 halógeno, o hidroxilo; y R31 es hidrógeno o un átomo de halógeno.
(49) Un compuesto que tiene la fórmula (Va) descrita en (48) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R11 es hidrógeno.
10 (50) Un compuesto que tiene la fórmula (Va) descrita en (48) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R21 es un grupo alcoxi C1-8, o hidroxilo.
(51) Un compuesto que tiene la fórmula (Va) descrita en (48) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R31 es hidrógeno.
5-(3-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona
15 5-(3-hidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto[1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona 5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona, 5-(4-hidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona, 5-(4-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona, 5-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona,
20 5-(2-hidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona, 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona, 5-(3,4-dihidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-nafto [1,2-e]-1,4-diazepin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(95) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
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25
30
imagen12
en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C2-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 que tiene fenilo; R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto de alcoxi C1-8, carbamoílo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8 un grupo alquilsulfonilo C1-8, o sulfamoílo; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto alcoxi C1-8; y cada uno de R4 y R5 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 o un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o tres átomos de halógeno.
(96)
Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(97)
Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno.
(98)
Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(99)
Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
(100) Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo alcoxi C1-8, o hidroxilo, carboxilo, ciano, o un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto alcoxi C1-8.
(101) Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R2 es un grupo alcoxi C1-8, o hidroxilo.
(102) Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) descrita en (95) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.
(103) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IX) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
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en la que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alquenilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, o un grupo alquilo C1-3 que tiene fenilo; cada uno de R2 y R3 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino C1-8, un grupo dialquilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8, un grupo acilamino C2-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino C1-8, carboxilo, un grupo acilo C2-8, un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto de alcoxi C1-8, carbamoílo, un grupo alquiltio C1-8, un grupo alquilsulfinilo C1-8 un grupo alquilsulfonilo C1-8, o sulfamoílo; cada uno de R4 y R5 independientemente es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 o un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno o tres átomos de halógeno; o un grupo alquilo C1-3 que tiene fenilo; y W es un anillo heterocíclico de cinco miembros o seis miembros que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes y que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo.
(104) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que W es tetrazol 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-oxadiazol, pirazol o imidazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo y tioxo.
(105) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que W es tetrazol 1,2,4-triazol, o 1,2,3-triazol, cada uno de los cuales tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene de uno a tres átomos de halógeno, un átomo de halógeno y ciano.
(106) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que W es 5-oxo-1,2,4-oxadiazol o 5-tioxo-1,2,4-oxadiazol.
(107) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que W es tetrazol.
(108) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(109) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno.
(110) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-8;
(111) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
(112) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno
o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto alcoxi C-18.
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(113) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.
(114) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 , un grupo alcoxi C1-8, un grupo alquilo C1-8 que tiene uno
o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-8 que tiene uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo C2-8, o un grupo alcoxicarbonilo que comprende un resto alcoxi C1-8.
(115) Un compuesto que tiene la fórmula (IX) descrita en (103) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.
(116) Sal potásica de 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona.
Los compuestos anteriormente mencionados pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos descritos en (2) a (4) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2004/085440. Los compuestos descritos en (8) a (16) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2007/072974. Los compuestos descritos en (17) a (22) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2007/074970. Los compuestos descritos en (37) a (52) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2008/023847. Los compuestos descritos en (95) a (102) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2010/090300. Los compuestos descritos en (103) a (116) pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el Documento WO 2010/093061.
Los anteriormente mencionados Documentos WO 2004/085440, WO 2007/072974, WO 2007/074970, WO 2008/023847, WO2010/090300, WO 2010/093061, WO 2007/049825 y WO 2008/020651 describen que los compuestos descritos en (2) a (116) tienen antagonista del receptor P2X4.
Las sales farmacológicamente aceptables en los principios activos utilizados en la presente invención incluyen una sal con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético ácido benzoico, ácido fumárico, ácido besílico), un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, litio) o una amina.
Los principios activos utilizados en la presente invención pueden ser un isómero geométrico (cis-trans) o un isómero óptico tal como una sustancia ópticamente activa y modificación racémica, cada uno de los cuales está incluido dentro del ámbito de la invención.
También pueden usarse hidratos como ingredientes activos de la presente invención.
Se describen a continuación los experimentos farmacológicos.
Se examinó el efecto del antagonista del receptor P2X4 sobre el dolor neuropático usando un modelo de rata con neuritis autoinmune experimental (EAN) (Ejemplos 3 y 4) que se ha usado como modelo experimental para el Síndrome de Guillain-Barré (GBS).
Los resultados de los Ejemplos 3 y 4 así como las Figuras 2 y 3 muestran actividades analgésicas del compuesto A que tiene antagonismo del receptor P2X4, en dolor neuropático originado a partir de EAN. Los resultados sugieren que el receptor P2X4 desempeña un papel importante en el dolor neuropático asociado al síndrome de Guillain-Barré.
Además, se sugiere usar el modelo de rata EAN en la fase aguda de neuritis autoinmune que proliferan las células microgliales espinales y la proliferación y activación de la expresión del receptor P2X4 juega papeles importantes en la causa del dolor neuropático del GBS. Por lo tanto, se indica además que el antagonista del receptor P2X4 puede ser un agente terapéutico eficaz para el dolor neuropático del GBS.
El agente preventivo o terapéutico usado en la presente invención se puede administrar a seres humanos por procedimientos de administración ordinaria tales como administración oral o administración parenteral.
El compuesto puede granularse de maneras ordinarias para la preparación de productos farmacéuticos. Por ejemplo, el compuesto puede procesarse para dar comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, suspensión, inyección, supositorio y similares.
Los aditivos ordinarios tales como vehículos, desintegradores, aglutinantes, lubricantes y tintes se usan para la preparación de estos productos farmacéuticos tales como comprimidos. Como vehículos, pueden mencionarse lactosa, D-manitol, celulosa cristalina y glucosa. Además, puede mencionarse almidón y carboximetilcelulosa cálcica (CMC-Ca) como agentes de disociación, estearato de magnesio y talco como lubricantes e hidroxilpropilcelulosa (HPC), gelatina y polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes. La preparación de una inyección se puede preparar usando disolventes, estabilizantes agentes de disolución, suspensiones, emulsionantes, agentes calmantes, tampones, o conservantes.
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