ES2653313T3

ES2653313T3 - Formulaciones de imiquimod con concentración de dosificación menor y regímenes de dosificación cortos para el tratamiento de verrugas genitales y perianales

Info

Publication number: ES2653313T3
Application number: ES10800190.0T
Authority: ES
Inventors: Michael T. Nordsiek; Sharon F. Levy; James H. Lee; James H. Kulp; Kodumudi S. Balaji; Tze-Chiang Meng; Jason J. Wu; Valyn S. Bahm; Robert Babilon
Original assignee: Medicis Pharmaceutical Corp
Current assignee: Medicis Pharmaceutical Corp
Priority date: 2009-07-13
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2018-02-06
Anticipated expiration: 2030-04-30
Also published as: ZA201301397B; AU2010274097B2; US20110207766A1; WO2011008324A1; US20120329824A1; MX2011001410A; US20180271854A1; US9078889B2; TWI574689B; EP2453747B1; US9980955B2; EA025993B1; UY32735A; AR077747A1; EA201290050A1; US20120289538A1; US20150328206A1; US10918635B2; US20140187575A1; EP2453747A1

Abstract

Una formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianales, en donde se aplica una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento diagnosticada con las verrugas genitales o perianales una vez al día cada día durante 4 semanas y hasta 8 semanas para lograr al menos un eliminación parcial de las verrugas genitales o perianales.

Description

Formulaciones de imiquimod con concentración de dosificación menor y regímenes de dosificación cortos para el tratamiento de verrugas genitales y perianales

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud tiene derecho a reclamar beneficios de prioridad a la solicitud de patente de utilidad de Estados Unidos N° 12/771.076 presentada el 30 de abril de 2010; y beneficio de prioridad bajo 35 U.S.C. § 119 (e) a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61 /341 .721 presentada el1 de abril de 2010; Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61 /341 .476 presentada el30 de marzo de 2010; y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 61/225.202, presentada el 13 de julio de 2009; titulada "LOWER DOSAGE STRENGTH IMIQUIMOD FORMULATIONS AND SHORT DOSING REGIMENS FOR TREATING GENITAL AND PERIANAL WARTS".

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones y métodos farmacéuticos para la administración tópica o transdérmica de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c-quinolin-4-amina, también conocida como 1-(2.metilpropil)-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, también conocida como imiquimod, para tratar las verrugas genitales y perianales con una duración de la terapia más corta, que las prescritas actualmente para la crema de imiquimod Aldara® 5% disponible en el mercado, según lo aprobado actualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. ("FDA"). Mas específicamente, la presente invención se refiere a formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación para administrar una dosis eficaz para tratar verrugas genitales y perianales con un perfil de seguridad aceptable, pero con un régimen de dosificación que es más corto y más conveniente para el paciente que el régimen de dosificación aclualmente aprobado por la FDA para la crema de imiquimod Aldara® 5%

Antecedentes de la ínvención

Las verrugas genitales externas (EGW), o condiloma acuminado, son causadas por la infección con el virus del papiloma humano (HPV), el virus de transmisión sexual más común en el mundo occidental (LytUe 1994, Mayeaux 1995, Shah 1990). Se estima que aproximadamente e11 % de la población sexualmente activa entre 15 y 49 años de edad tiene EGW (Koutsky 1988, Koutsky 1997). La mayoria de las EGW están asociadas con los tipos de VPH 6 y 11 (Phelps 1995).

En 1997, se aprobó la crema de imiquimod al 5% (Aldara®) para el tratamiento de EGW y las verrugas perianales Se ha demostrado que el Imiquimod, un modificador de la respuesta inmune que estimula la respuesta inmune innata y adaptativa, es un tratamiento efeclivo y seguro para las EGW. Se ha demostrado que la estimulación de la respuesta inmune disminuye la carga viral del VPH (Kreuter 2006) y puede disminuir la tasa de recurrencia de las verrugas visibles, aunque las tasas observadas después de los tratamientos si varien.

El Imiquimod, sin embargo, no tiene actividad antiviral directa en cultivos celulares. Un estudio en 22 pacientes con verrugas genitales/perianales que comparaba la crema de imiquimod Aldara® al 5% y vehículo mostró que la crema de imiquimod Aldara® al 5% inducía mRNA que codificaba citoquinas incluyendo interferón-o en el sitio de tratamiento. Además, el ARNm de HPVL 1 y el ADN del VPH disminuyen significativamente después del tratamiento Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida

La terapia antiviral específica para el tratamiento de EGW es deficiente, pero se han utilizado medicamentos y otras terapias. Las modalidades de tratamiento ablativo incluyen procedimientos tales como la escisión quirúrgica, terapia con láser y crioterapia. Otros enfoques incluyen tratamientos tópicos, tales como el ácido acético, podofilina, podofilotoxina y 5-fluorouracilo, que son citodestruclivos y sinecatequinas, cuyo mecanismo de acción se desconoce Cada una de estas terapias tiene desventajas tales como regímenes inconvenientes, dolor o ardor asociados con la terapia, cicatrización, prurito o altas tasas de recurrencia.

La crema de imiquimod Aldara® 5% está aprobada para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externas (condiloma acuminado) en individuos de 12 años o más (Prospecto de Aldara®). El régimen de dosificación aprobado es 3 veces por semana, durante 16 semanas como mucho de tratamiento

El compuesto caracterizado como 1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina, y conocido como imiquimod, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.689.338 Y se describe allí como un agente antiviral y como un induclor de interferón. Una variedad de formulaciones para la administración tópica de imiquimod también se describen en este documento.

La patente de los Estados Unidos N° 4.751.087 describe el uso de una combinación de oleato de etilo y monolaurato de glicerilo como potenciador de la penetración en la piel para la nitroglicerina, estando los tres componentes contenidos en la capa adhesiva de un parche transdérmico.

La patente de los Estados Unidos N° 4.411.893 describe el uso de N,N-dimetildodecilamina-N-óxido como potenciador de la penetración en la piel en sistemas acuosos

tratar trastornos dermatológicos, a saber, infecciones virales, tales como infecciones del herpes simple tipo I o tipo 11 y verrugas genitales, queratosis actínica y carcinoma de células basales superficiales, e inducir la biosíntesis de interferón, con duraciones más cortas de la terapia, que las actualmente aprobadas para imiquimod por la Food and Drug Administration ("FDA")

Sumario de la invención

La presente invención se define en la reivindicación independiente 1 y ciertas características opcionales de la misma se definen en las reivindicaciones dependientes. En la medida en que los términos "invención", "ejemplo" y "realización" se usan en el presente documento, esto se interpretará de tal manera que la única protección buscada es para la invención tal como se reivindica. La presente invención aborda las limitaciones mencionadas anteriormente asociadas con el tratamiento de las EGW con la crema de imiquimod Aldara® al 5% aprobada por la FDA mediante el descubrimiento de nuevos y mejorados regímenes de tratamiento de imiquimod de carla duración, formulaciones farmacéuticas de imiquimod con menor concentración de dosificación y regímenes de dosificación simplificados para tratar las EGW

Hablando en general, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas de imiquimod de concentración de dosificación inferior sustancialmente menos irritantes, nuevas y mejoradas, que son adecuadas para la aplicación diaria en relación con regímenes de tratamiento sustancialmente condensados, para la administración tópica yto transdérmica de una cantidad efectiva de imiquimod para tratar a sujetos que son diagnosticados con verrugas genitales y perianales externastcondilomas acuminados (EGW). Además, la presente invención proporciona tratamientos de EGW nuevos y mejorados, en los que: (1) los períodos de tratamiento de la presente invención son sustancialmente más cortos en duración, es decir, hasta ocho semanas y preferiblemente hasta seis semanas o cuatro semanas, que los regímenes de tratamiento de hasta 16 semanas aprobados por la FDA para el tratamiento de las EGW; (2) los regímenes de dosificación de la presente invención son sustancialmente mas simples, es decir, una aplicación diaria todos los días durante ocho semanas como mucho y preferiblemente hasta seis semanas o cuatro semanas, que el régimen de dosificación actual, en comparación con la administración una vez al día pero solo tres veces por semana durante un régimen de hasta 16 semanas para la actual crema de imiquimod Aldara® 5% aprobada por la FDA para el tratamiento de las EGW; (3) las formulaciones farmacéuticas de imiquimod menos irritantes de la presente invención se formulan con una menor concentración de dosificación, es decir, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4,25% de imiquimod, que la actual crema de imiquimod Aldara® 5% aprobada por la FDA para el tratamiento de EGW; y (4) menor incidencia del sujeto de las reacciones del sitio de aplicación se experimentan de acuerdo con la presente invención, en comparación con la mayor incidencia del sujeto de reacciones en el sitio de aplicación experimentadas con la crema de imiquimod al 5% de Aldara® aprobada por la FDA y el régimen de tratamiento para el tratamiento de EGW.

En otras palabras, la presente invención proporciona tratamientos de EGW nuevos y mejorados que tienen duraciones carlas de terapias, usan concentraciones de dosificación de imiquimod más bajas, tienen regímenes de dosis diarios simplificados, y tienen una incidencia menor de reacciones en el sitio de aplicación, en comparación con el tratamiento de EGW con la crema de imiquimod Aldara® 5%, según lo aprobado actualmente por la FDA

La presente invención proporciona por lo tanto numerosas ventajas sorprendentes respecto a la actual terapia con la crema de imiquimod Aldara® al 5% aprobada por la FDA para el tratamiento con EGW. Por ejemplo, la presente invención proporciona (1 ) un régimen de tratamiento acortado, es decir, hasta aproximadamente 8 semanas, o preferiblemente hasta aproximadamente 6 semanas y preferiblemente hasta aproximadamente 4 semanas, (2) un régimen de dosificación simplificado, es decir, una vez diariamente en cada día del periodo de tratamiento , (3) bajos niveles sistémicos de imiquimod en sangre a pesar de que la frecuencia de dosificación aumente, y (4) una menor incidencia en el sujeto de reacciones en el sitio de aplicación durante el régimen de tratamiento tópico de las EGW, que actualmente está asociado con la terapia con la crema de imiquimod Aldara® 5% aprobada por la FDA.

Por lo tanto, la presente invención supera algunas de las limitaciones asociadas con el tratamiento de las EGW con la crema de imiquimod Aldara® 5% aprobada por la FDA y aborda las necesidades médicas actuales para (1) un periodo de tratamiento mas carla, (2) un régimen de dosificación mas intuitivo (dosificación diaria frente a dosificación semanal tres veces para la crema de imiquimod Aldara® 5%) y (3) menos o menor incidencia de reacciones en el sitio de aplicación

Las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación menos irritantes de la presente invención pueden comprender·

1 una menor concentración de dosificación de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil¡"1Hirnidazo[4,5--c]quinolin-4--amina (imiquimod) para administrar una cantidad efectiva de imiquimod; y

2. un vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, cuyo vehículo comprende un ácido graso, tal como ácido isoesteárico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico sin refinar, ácido oleico refinado, tal como acido oleico NF Súper Refined® (por ejemplo, un acido oleico altamente purificado, es decir, un acido oleico que tiene impurezas polares bajas, tales como peróxidos, un bajo índice de peróxidos y que es comercializado por eRODA, véase, por ejemplo, www.crodausa.com) y una combinación de los mismos, en una cantidad total de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 45 por ciento en peso basado en el peso total de la formulación.

Las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en las que el vehículo comprende un ácido isoesteárico como ácido graso, están diseñadas de forma única para tener estabilidad física y química, solubilidad, propiedades emolientes y administración proporcional a la dosis similar o mejor que la crema de imiquimod Aldara® 5%. Mas específicamente, se cree que las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en las que el vehículo comprende un ácido isoestearico como ácido graso, tienen generalmente una emoliencia de piel similar o mejorada en el sitio de aplicación y tasas de liberación proporcional a la dosis en ambas tasas de liberación del imiquimod y cantidad total de imiquimod liberado, en relación con la crema de imiquimod Aldara® 5%. En otras palabras, las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención están influenciadas por la concentración y tienen tasas de liberación similares a la crema de imiquimod Aldara® 5% Además, cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida y mayor es la cantidad total de imiquimod liberada, lo que demuestra que la cantidad y la velocidad de liberación de las formulaciones dependen de la concentración de imiquimod. Por lo tanto, aunque las formulaciones de imiquimod de menor concentración de la dosis de la presente invención administran cantidades acumulativas diferentes al estrato córneo y a la epidermis, es decir, la administración local de la piel, que la crema de imiquimod Aldara® al 5%, se cree que tales formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación tienen una relación proporcional y lineal similar a la crema de imiquimod Aldara® 5% en cuanto a la tasa de liberación de imiquimod y a la cantidad total de imiquimod liberada y administrada localmente en la piel a lo largo del tiempo, de modo que las concentraciones de imiquimod en las formulaciones de la presente invención, las velocidades de liberación de imiquimod y la cantidad de imiquimod no absorbido y administrado al estrato córneo y a la epidermis, que se ha liberado de las formulaciones, son generatmente proporcionales y lineales respecto a la crema de imiquimod Aldara® 5%.

Además, las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en las que el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, están diseñadas de forma única para ser estables y están dentro del rango de las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara 5% comercialmente disponible, tal como la viscosidad, el pH y la estabilidad, incluyendo la estabilidad microscópica y macroscópica. Mas especificamente, el imiquimod presente en las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en las que el vehículo comprende un ácido isoesteárico como ácido graso (intervalo de monología: de 90 a 110%) y alcohol bencílico (intervalo de monologia: de 50 a 105%) permanecen dentro de los límites tanto a aproximadamente 25°C como a aproximadamente 400C durante aproximadamente un periodo de un mes y dentro de los límites tanto a aproximadamente 250C como a aproximadamente 400(; durante aproximadamente un período de seis meses. Además, las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención, especialmente aquellas en las que el vehiculo comprende un acido isoestearico como el acido graso, permanecen estables durante aproximadamente seis meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C, y también permanecen estables con respecto al aspecto macroscópico y microscópico, la viscosidad (intervalo de monografía: de 2.000 a 35000 cPs) y el pH (intervalo de monografía de 4,0 a 5,5). Ademas, las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención estan diseñadas exclusivamente para cumplir los requisitos especificados tanto en la United States Pharmacopeia ("USP") como en la European Pharmacopeia ("EP") en cuanto a la eficacia conservante y permanecen libres de productos de degradación cuando se almacena a aproximadamente 25°Cf60% HR, aproximadamente 300 Cf65% HR y aproximadamente 40oCf75% HR durante aproximadamente uno, aproximadamente dos, aproximadamente tres y aproximadamente seis meses y se analizan a aproximadamente 318 nm de longitud de onda.

La presente invención también contempla formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación que tienen perfiles farmacocinéticos únicos cuando se usan, por ejemplo, en relación con las breves duraciones de la terapia para tratar EGW de acuerdo con la presente invención. A modo de ejemplo, una formulación con una dosis inferior de imiquimod del 3,75% de la presente invención, cuando se aplican aproximadamente 250 mg de dicha formulación (aproximadamente 9,375 mg de imiquimod) o menos durante 21 días a las EGW en el area genitallperianal con un área de verruga total mayor o igual a 100 mm2, alcanza el estado estable alrededor del día 7 y proporciona un perfil de suero in vivo seleccionado de uno o más de los siguientes·

(a): una media de Trnax de Oia 21 de aproximadamente 9,7 horas con una desviación estandar ("SO") de aproximadamente 4 .0, una mediana de T rnax de aproximadamente 12 horas y una media geométrica de T rnax de aproximadamente 8,3 horas y un coeficiente de variación ("eV") de aproximadamente el 41%;

(b): una media de Cmax de Día 21 de aproximadamente 0,488 ngfml con una desviación estándar de aproximadamente 0,368, una mediana de Cmax de aproximadamente 0,45 y una media geométrica de Cmax de aproximadamente 0,39 ng/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 75%;

(e): una T1I2 de Día 21 de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 54 horas y preferiblemente una media de T1I2 de aproximadamente 24,1 horas con una desviación estándar de aproximadamente 12, una mediana de T1I2 de aproximadamente 22,8 horas y una media geométrica de T1/2 de aproximadamente 21 horas y un coeficiente de variación de aproximadamente 51 %;

(d): una AUCI).24 de Día 21 de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 14 ng-h/ml y preferiblemente una media de AUCO.24 de aproximadamente 6,8 ng 'h/mL con una desviación estándar de aproximadamente 3,6, una mediana de AUCI).24 de aproximadamente 6,6 ng'hfmL y una media geométrica de AUCO.24 de aproximadamente 5,8 ng-h/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 53%;

(e): un}..z de Día 21 de aproximadamente 0,013 h·1 a aproximadamente 0,102 h·1 Y preferiblemente una media de }..Z de aproximadamente 0,037 h·1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,02, una mediana de }..Z de aproximadamente 0,03 h·1 Y una media geométrica de}..z de aproximadamente 0,03 h·1 Y un coeficiente de variación de aproximadamente 60%;

(f): una Cmin de Día 21 de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,47 y preferiblemente una media de Cmin de aproximadamente 0,158 con una SO de aproximadamente 0,121, una mediana de Cmin de aproximadamente 0,14 y una media geométrica de Cmin de aproximadamente 0,11 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 77%;

(g): en el Día 14n (una relación de la concentración mínima en el día 14 sobre la concentración mínima en el día 7), una relación de la media geométrica de la concentración mínima de aproximadamente 1,13 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un rango de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,7;

(h): en el Día 21 /14 (una proporción de la concentración mínima en el día 21 sobre la concentración mínima en el día 14), una relación de la media geométrica de la concentración mínima de aproximadamente 0,84 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un rango de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,3;

(i): en el Día 22/21 (una proporción de la concentración mínima en el día 22 sobre la concentración mínima en el día 21 ), una relación de la media geométrica de la concentración mín ima de aproximadamente 1,12 con un intervalo de confianza del 90% ("IC") dentro de un rango de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,6;

(j): una concentración sérica de pico media de imiquimod de aproximadamente 0,488 ngfml en el día 21;

(k): una RAUC del Día 21 de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 7 y preferiblemente una RAUC media de aproximadamente 2,2 con una desviación estándar de aproximadamente 1,8, una RAUC mediana de aproximadamente 1,8 y una RAUC media geométrica de aproximadamente 1,7 y un coeficiente de variación de aproximadamente 81 %;

(1): una Remax del Día 21 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 y preferiblemente una media de RC"",x de aproximadamente 2,3 con una desviación estándar de aproximadamente 1,6, una mediana de Rema x de aproximadamente 1,7 y una media geométrica de Rema>< de aproximadamente 1,8 y un coeficiente de variación de aproximadamente 70%;

(m): un LAZefT de Día 21 de aproximadamente 0,006 h·1 a aproximadamente 0,09 h·1 Y preferiblemente una media de LAz.,fT de aproximadamente 0,04 h·1 con una desviación estándar de aproximadamente 0,03, una mediana de L}..Zeff de aproximadamente 0,03 h·1 Y una media geométrica de LAz.,ff de aproximadamente 0,03 h-1 Y un coeficiente de variación de aproximadamente 69%;

(n): un Tl 12efT de Día 21 de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 111 horas y preferiblemente una med ia de Tl12 eff de aproximadamente 31 horas con una desviación estándar de aproximadamente 30, una mediana de

Tl12

eff aproximadamente 22 horas y una media geométrica de Tl 12 efT de aproximadamente 23 h·1 Y un coeficiente de variación de aproximadamente 97%;

(o): una e max de día 21 en pacientes mujeres aproximadamente un 61% mayor en mujeres que en varones (0,676 versus 0,420 ng/ml) y una exposición sistémica total AUe 0-24 8% mayor en mujeres que en hombres (7,192 versus 6,651 ng-h/mL) cuando los datos no están normalizados en la dosis;

(p): una e max de Día 21 en pacientes mujeres de aproximadamente 35% más que en hombres (0,583 versus 0,431 ng/ml) y AUC 0-24 aproximadamente 6% menor en mujeres que en hombres (6,428 versus 6,858 nghora/mL) cuando se usa la normalización de dosis para ajustar las diferencias en la dosificación y se informa sin sujetos que omítieron una aplicación del fármaco del estudio durante la última semana de administración; y /o

(q): una T max mediana que ocurre aproximadamente el doble de rápido en sujetos femeninos (aproximadamente 6,50 horas) que en sujetos masculinos (aproximadamente 12,0 horas)

De acuerdo con la presente invención. se alcanza una concentración sérica máxima media con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación inferior al 3,75% de los Ejemplos 23-26. Más específicamente, se alcanza una concentración sérica máxima media de aproximadamente 0,488 ng/ml con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación menor del 3,75% de los Ejemplos 23-26 después de que se apliquen aproximadamente 9,4 mg de imiquimod al área de tratamiento afectada cada día durante 8 semanas como mucho.

Además, esta invención proporciona ta siguiente evidencia de eficacia clinica: El area de la verruga disminuyó en un 45% desde una media de 108,3 mm2 en la línea de base hasta 43,2 mm2en el dia 21 , por ejemplo, véase la Tabla

145. El valor P de <0,0001 para este cambio desde el inicio indicó una disminución estadisticamente significativa (5 0,050) en el área de la verruga después de 3 semanas de tratamiento

De acuerdo con la presente invención, se alcanza una concentración sérica máxima media con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación inferior al 3,75% de los Ejemplos 23-26. Más especifica mente, se alcanza una concentración sérica maxima media de aproximadamente 0,488 ng/ml con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación menor del 3,75% de los Ejemplos 23-26 después de aplicar aproximadamente 9,4 mg de imiquimod en el área de tratamiento afectada, es decir, el verrugas genitales externas/perianales, todos los dias hasta que se eliminen por completo o hasta por ocho semanas.

Además, la presente invención contempla formulaciones con menor concentración de dosificación que son farmacéuticamente equivalentes, terapéutica mente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, independientemente del método seleccionado para demostrar equivalencias o bioequivalencia, tales como las metodologías dermatofannacocinéticas y farmacocinéticas, microdialisis, métodos in vitro e in vivo yfo puntos finales clínicos. Por lo tanto, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes yfo equivalentes terapéuticos, especialmente, 2,5% y 3,75% de fonnulaciones de imiquimod de menor concentración farmacéutica que son bioequivalentes, fannacéuticamente equivalentes yfo terapéuticamente equivalentes, cuando se usan diariamente de acuerdo con las breves duraciones de la terapia de la presente invención para tratar EGW, por ejemplo, usados en áreas de tratamiento, diariamente hasta la eliminación total de verrugas o hasta aproximadamente ocho semanas, seis semanas o hasta aproximadamente 4 semanas, opcionalmente incluyendo un período de descanso (sin aplicación del medicamento).

Por lo tanto, la presente invención contempla (a) formulaciones de imiquimod con una concentración de dosificación inferior farmacéutica mente equivalente que contienen la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación; (b) formulaciones de imiquimod con una concentración de dosificación inferior bioequivalentes que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regimenes de dosificación, dan como resultado biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de imiquimod de concentración de dosificación inferior equivalentes terapéuticas que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regimenes de dosificación, proporcionan esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad; y (d) formulaciones de imiquimod de concentración de dosificación inferior intercambiables de la presente invención que son fannacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes

Con la expresión "menor concentración(es) de dosificación", como se usa en el presente documento, se entiende una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad entre aproximadamente 1,0 por ciento y aproximadamente 4,25 por ciento en peso basado en el peso total de la fonnulación y preferiblemente una formulación farmacéutica que contiene imiquimod en una cantidad de aproximadamente 2,5% o aproximadamente 3,75%

Con la expresión "corta duración(s)" de la terapia, como se usa en el presente documento, se entiende la aplicación tópica diaria de una cantidad efectiva de imiquimod a un area de tratamiento definida diagnosticada con EGW durante un periodo total de tratamiento de hasta aproximadamente 8 semanas, 6 semanas o 4 semanas, dependiendo de qué formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se selecciona para la aplicación diaria, y más preferiblemente un período total de tratamiento de hasta aproximadamente 8, 6 ó 4 semanas para tratar las EGW. Además, las "breves duraciones" de la terapia también pueden incluir un período de examen de 8 semanas (sin tratamiento adicional) después del periodo de tratamiento.

Como se indicó anteriormente, cuando las breves duraciones de la terapia se usan en combinación con las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención, se encuentra sorprendentemente que (1) se pueden usar regimenes de dosificación simplificados, (2) la terapia se tolera mejor que el tratamiento estándar con imiquimod al 5% (Aldara®), resultando en un tratamiento efectivo con formulaciones de imiquimod con menor dosis de dosificación sin inducir reacciones cut¿meas locales significativas o irritación en el area de tratamiento o tratamiento limitando los eventos adversos que podrian resultar en la terminación prematura del tratamiento o periodos de descanso voluntario significativo de varios días que generalmente estan asociados con concentraciones más altas de la terapia con imiquimod. También se encuentra sorprendentemente que se puede usar tanto como entre aproximadamente 250 mg de una formulación de imiquimod de baja dosis por aplicación de acuerdo con la presente invención, especialmente cuando las breves duraciones de la terapia se usan en combinación con las formulaciones de imiquimod de baja concentración de dosificación de la presente invención.

También bastante sorprendentemente, la eficacia lograda por las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación cuando se usa en cualquiera de las breves duraciones de la terapia, por ejemplo, un régimen de tratamiento de hasta 8 semanas, de la presente invención para el tratamiento de EGW en cuanto a su eliminación total, eliminación parcial y una reducción en el número de verrugas es estadistica mente significativa con respecto al placebo, por ejemplo, cuando se utiliza una crema de imiquimod al 3,75%

Debe observarse que el valor de P de eficacia que se logra para una reducción porcentual en el número de verrugas para una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación menor del 3,75% frente a una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación inferior del 2,5% que se utiliza de acuerdo con un régimen de tratamiento del presente invención no siempre es estadistica mente significativa

Debe entenderse que se cree que las breves duraciones de la terapia y las formulaciones de imiquimod con una menor concentración de dosificación de la presente invención se optimizan para tratar las EGW_ Por "optimizado", en el presente documento se entiende que las breves duraciones de la terapia y las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención estan diseñadas para lograr perfiles de eficacia, estabilidad y tasas de liberación que son al menos esencialmente equivalentes y lineales con la crema de imiquimod Aldara® 5%, respectivamente, pero con un perfil de seguridad aceptable mejorado. En este contexto, debe apreciarse que la variable de eficacia primaria utilizada en los estudios de las duraciones breves de la terapia y las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención (eliminación completa de todas las verrugas, tanto basales como recién surgidas, en todas las evaluaciones anatómicas áreas) fue muy conservadora (véase, por ejemplo, el Ejemplo 24), en comparación con los estudios informados de la crema de imiquimod Aldara 5%

Por la expresión "perfil de seguridad aceptable", se entiende en este documento que significa que el tratamiento de EGWs con una corla duración de la terapia y una formulación de imiquimod con menor concentración de dosificación de acuerdo con la presente invención, no causa efectos secundarios limitantes del tratamiento o periodos de descanso en una cantidad apreciable de sujetos sometidos a terapia para EGW a un nivel que causa la terminación prematura del tratamiento_ La expresión "perfil de seguridad aceptable" también se refiere al tratamiento de EGW con una terapia de corta duración y una formulación de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención con una menor incidencia de reacciones de sitio de aplicación en comparación con el tratamiento de EGW con la crema de imiquimod Aldara® 5%

Los elementos salientes de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son (a) imiquimod y

(b) un acido graso, por ejemplo, ácido isoestearico, palmítico, estearico, linoleico, oleica sin refinar o ácido oleico refinado, tal como acido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un acido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene impurezas polares bajas, tales como peróxidos, un bajo índice de peróxido y se comercializa por eRODA, véase, por ejemplo, www_crodausa_com) y mezclas de los mismos_ Una formulación farmacéutica de la invención puede ser de cualquier forma conocida en la técnica, incluidas las formas de dosificación semisólidas, tales como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción o una composición adhesiva sensible a la presión, conteniendo cada forma los elementos necesarios en cantidades particulares y que contienen además varios elementos adicionales.

Una crema de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más de 1 por ciento y aproximadamente 4,25 por ciento en peso de imiquimod, basado en el peso total de la crema; de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso de ácido graso, basado en el peso total de la crema; e ingredientes opcionales tales como emolientes, emulsionantes, espesantes yfo conservantes

Una pomada de la invención contiene una base de pomada además de imiquimod y el ácido graso. Una pomada de la invención contiene una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más de 1 por ciento y aproximadamente 4,25 por ciento en peso de imiquimod; de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 45 por ciento, mas preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso de ácido graso; y de aproximadamente 40 por ciento a aproximadamente 95 por ciento en peso de la base de pomada; todos los pesos se basan en el peso total de la pomada Opcionalmente, una pomada de la invención también puede contener emulsionantes, emolientes y espesantes.

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene imiquimod, el aditivo graso y un adhesivo Los adhesivos utilizados en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención son preferiblemente sustancialmente químicamente inerles al imiquimod. Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene preferiblemente una cantidad efectiva de imiquimod, tal como entre aproximadamente más de 1 por ciento y aproximadamente 4,25 por ciento en peso de imiquimod; de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 40 por ciento en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso, y lo más preferiblemente de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso del ácido graso; todos los pesos están basados en el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Opcionalmente, las composiciones adhesivas sensibles a la presión de la invención también pueden contener uno o más potenciadores de la penetración en la piel. La cantidad total de potenciadores de penetración en la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión es preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso basado en el peso total de la composición adhesiva sensible a la presión.

Un malerial laminar recubierlo de adhesivo sensible a la presión de la in vención se puede preparar a partir de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención en forma de un articulo tal como una cinta, un parche, una lámina o un apÓSito.

Se puede usar una formulación con menor concentración de dosificación de la presente invención para administrar tópicamente y/o transdérmicamente una cantidad efectiva de imiquimod para tratar eficazmente EGW con duraciones cortas de terapia y con un perfil de seguridad aceptable. De este modo, las formulaciones con menor concentración de dosificación de acuerdo con la presente invención se pueden aplicar a cualquier ubicación adecuada, por ejemplo, tópicamente a superficies dérmicas, labiales y/o mucosas. En el caso de la aplicación dérmica, por ejemplo, dependiendo de la concentración, composición de la formulación y superficie dérmica, el efecto terapéutico del imiquimod puede extenderse solo a las capas superficiales de la superficie dérmica o a los tejidos debajo de la superficie dérmica.

Debe entenderse que mientras se contemplan formulaciones con menor concentración de dosificación de la presente invención que contienen, en peso basado en el peso total de la formulación, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 4,25% de imiquimod, preferiblemente entre aproximadamente 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2.15%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3.15%, 4,0% Y 4,25% (entre aproximadamente 1,5% Y aproximadamente 4,25%), yaún más preferiblemente entre aproximadamente 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2.15%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75% Y 4,0% (entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 4,0%), y aún más preferiblemente se contemplan entre aproximadamente 2,5%, 2.15%, 3,0%, 3,25%, 3,5% Y 3,75% (entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 3,75%). Las formulaciones de concentración de dosificación más bajas de la presente descripción que contienen aproximadamente 2,5% de imiquimod o aproximadamente 3,75% de imiquimod en peso basado en el peso total de la formulación son las más preferidas. También debe entenderse que las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, que tienen velocidades de liberación proporcionales a la dosis tanto a las velocidades de liberación del imiquimod como a la cantidad total de imiquimod liberado, con respecto a la crema de imiquimod Aldara® 5% , también son preferidos

Por lo tanto, los entendidos en esta técnica deben entender que una cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad eficaz cuando se aplica una formulación de la presente invención diariamente de acuerdo con una corta duración de la terapia como se describe en este documento a un área especifica diagnosticada con EGW y permite que cada aplicación individual permanezca en contacto con el área seleccionada durante un tiempo suficiente para permitir que una cantidad efectiva de imiquimod elimine dicha enfermedad o verrugas de la enfermedad, para eliminar parcialmente el número de verrugas de dicha enfermedad, para reducir el número de verrugas, prevenir la recurrencia de dicha enfermedad sin inducir un tratamiento que limite las reacciones cutáneas locales o los eventos adversos, incluidos los períodos de descanso no programados causados por dicho tratamiento que limitan las reacciones cutáneas locales o los eventos adversos, en una cantidad apreciable de personas sometidas a tratamiento. Por ejemplo, cuando se tratan EGW de acuerdo con la presente invención, una cantidad efectiva logrará una eliminación parcial en verrugas como punto final específico, por ejemplo, al menos aproximadamente 40% y preferiblemente al menos aproximadamente 50% y más preferiblemente al menos aproximadamente 60%, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 70% y más preferiblemente al menos aproximadamente 75% de reducción en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base, o al menos aproximadamente 60% y preferiblemente al menos aproximadamente 70% e incluso más preferiblemente a al menos aproximadamente 80% y más preferiblemente al menos aproximadamente 90% de reducción media en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea base como punto final secundario, o al menos aproximadamente 25% de eliminación completa y preferiblemente al menos aproximadamente 30% de eliminación completa e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 35% de eliminación completa y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 45% de eliminación completa de las verrugas como punto final primario. Véase , por ejemplo, las FIGS. 15-36. Por "eliminación completa", tal como se usa en la presente memoria, la expresión significa la ausencia de verrugas clínicamente visibles en el área de tratamiento.

Los resultados del uso de las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de acuerdo con las breves duraciones de la terapia de la presente invención demuestran que las formulaciones de dosis menor de dosificación de imiquimod dosificadas una vez al día hasta la eliminación total de la verruga o hasta un período de tratamiento de ocho semanas es efectiva y los tratamientos bien tolerados para las EGWs. Los regímenes de dosificación condensados de la presente invención permiten periodos de tratamiento cortos, minimizando la exposición a imiquimod y respaldando además un perfil mejorado de beneficio/riesgo, en comparación con la crema de imiquimod Aldara® 5% aprobada por la FDA, terapia de tres veces por semana, 16 semanas.

Los beneficios del tratamiento con las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación de acuerdo con las breves duraciones de la terapia de la presente invención incluyen la eliminación completa o la eliminación parcial (.::. 30%, preferiblemente.::. 40%, preferiblemente.::. 50%, preferiblemente.::. 60%, induso más preferiblemente.::. 70%, incluso más preferiblemente.::. 80% e incluso más preferiblemente.::. 95%) de EGW para la mayoría de los sujetos que se tratan. Véase el Ejemplo 24.

Aunque la presente invención ha identificado lo que se cree que son las concentraciones preferidas de las formulaciones de imiquimod, números de aplicaciones por semana y duraciones de la terapia, los versados en esta técnica deben entender que cualquier concentración efectiva de imiquimod en una formulación que entregue una cantidad de eficacia de imiquimod y cualquier cantidad de aplicaciones por semana durante una breve duración de la terapia, como se describe en este documento, que puede tratar eficazmente las EGW sin causar reacciones cutáneas locales limitantes del tratamiento o eventos adversos relacionados, incluyendo demasiados periodos de descanso, está contemplado por el presente invención.

El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue más particularmente ejemplifica realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la aplicación, se brinda orientación a través de listas de ejemplos, cuyos ejemplos se pueden usar en varias combinaciones. En cada caso, la lista recitada solo sirve como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.

Breve descripción de los dibujos

Los anteriores y otros objetos, ventajas y caracteristicas de la presente invención, y la manera en que se logran los mismos, serán más fácilmente evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención tomada en conjunto con la figura y ejemplos adjuntos, que ilustra una realización, en donde:

La Fig. 1 muestra una representación esquemática de una celda de Franz;

La Fig. 2 muestra un resumen de imágenes microscópicas de ocho formulaciones de imiquimod al 2,5%

plp, es decir, las formulaciones 113,246,247,248,249, 251,252 Y 253 (las formulaciones continuadas en

el programa de estabilidad se incluyen para los lotes de 1 kg en la TABLA 18 Y la figura 9);

La Fig. 3 muestra una comparación de la cantidad media acumulada de imiquimod liberado (jJg /cm2) después de aproximadamente 3 h para los estudios de liberación de membrana (para todas las formulaciones seleccionadas para estudios de permeabilidad y estabilidad de la piel de grosor completo) (media ± sd, donde n = 4);

La Fig. 4 muestra una comparación del informe acumulativo total medio liberado (jJg/cm2) después de 3 h

para cada concentración de imiquimod en las formulaciones que se prueban (media t desviación estándar,

donde n -= 4 para 1%, n -= 16 para 2,5%; n -= 20 para 3,75% y n -= 12 para 5%);

La Fig, 5 muestra una cantidad total de imiguimod que se recupera después del balance de masa para

cada formulación (véanse también las Tablas 35-40 para los analistas estadisticos) (media t desviación

estándar, refiérase a la Tabla 34 para n números de cada muestra);

La Fig. 6 muestra una cantidad total de imiquimod recuperado para cada formulación en el fluido receptor,

epidermis y dermis combinados (media ± desviación estándar, consulte la Tabla 34 para n números de

cada muestra);

La Fig. 7 muestra una cantidad total de imiquimod recuperado para los promedios de cada concentración de imiquimod de cada una de las matrices de piel.

Las Figs. 8A-C muestran la representación microscópica de 13 formulaciones de imiquimod, es decir, crema de imiquimod 3M de Algara® 1kg de lote, crema de imiquimod Graceway 3M Aldara® de 1 kg de lote y las formulaciones 110, 123,125,126, 182. 183, 195, 197. 250, 256 Y 257 (t= 0,1., 2, 3 Y 6 meses) -x400 aumento;

La Fig. 9 muestra una representación microscópica de las formulaciones de placebo Pb01 -Pbo4 (t = O, 1, 2, 3 Y 6 meses) -x400 de aumento;

Las Fi gs. 10A-B muestran la representación microscópica de 10 formulaciones de imiquimod, es decir, las formulaciones 116, 117, 254, 120, 235, 188, 189, 184, 255, 124, después de 1 mes de estabilidad (t = O Y 1 mes) -x400 de aumento;

La Fig. 11 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera (jJg fcm2) durante un periodo de 3 horas para el lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® de 3M, el sobre de crema de imiquimod Aldara® de 3M, el lote de 1 kg de crema de imiquimod Aldara® de Graceway 3M y la formulación 257, una formulación de imiquimod a11% (media ± desviación estándar, donde n = 4);

La Fig, 12 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera (jJgfcm2) durante un

periodo de 3 horas para cuatro formulaciones de imiquimod al 2,5%, es decir, las formulaciones 110, 123,

125 Y 250 (media ± sd, donde n = 4).

La Flg, 13 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod que se libera (jJgfcm2) durante un

periodo de 3 horas para cinco formulaciones de imiquimod de 3,75%, es decir, las formulaciones 182, 183,

195,197 Y 256 (media t desviación estandar, donde n = 4); Y

La Fig. 14 muestra una comparación de la cantidad media de imiquimod liberada (jJg fcm2) durante un periodo de 3 horas para el lote de crema de imiquimod Aldara® de 2,5% ( -'-), 3,75% (.), 3M de Aldara® (_), crema de imiquimod de 1 kg por lote de Graceway Aldara® (. ) y la formulación 257, formulaciones de imiquimod (. ) (media ± desviación estándar, donde n = 4).

La Fig. 15 muestra las tasas de eliminación completas observadas en la población de intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento de imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 16 muestra las tasas de eliminación completas observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 17 muestra las tasas de eliminación completas frenle a la semana de análisis durante el periodo de evaluación observado en la pOblación de intención de tratar (lIT) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis bajas de verrugas genitales

La Fig. 18 muestra las tasas de eliminación completas frente a la semana de análisis durante el período de evaluación observado en la población por protocolo (PP) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 19 muestra tasas de eliminación parciales (2'. 75%) observadas en la población de intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 20 muestra tasas de eliminación parciales (2'. 75%) observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 21 muestra ~ 50% de tasas de eliminación observadas en la población de intención de tratar (lIT) al final de un estudio de un tratamiento de imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 22 muestra ~ 50% de tasas de eliminación frente a semana de análisis durante el período de evaluación observado en la población de intención de tratar (lIT) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 23 muestra el cambio porcentual medio desde el valor basal en el recuento de verrugas versus la semana de análisis observada en la población de intención de tratar (lIT) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis bajas de verrugas genitales.

La Fig. 24 muestra el puntaje total de la reacción cutánea local media por semana de análisis, población de seguridad, en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 25 muestra las tasas de eliminación completas observadas en la población de intención de tratar (ITT) al final de un estudio de un tratamiento de imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 26 muestra las tasas de eliminación completas observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 27 muestra tasas de eliminación completas frente a la semana de análisis durante el períodO de evaluación observado en la población de intención de tratar (In) en un estudio de un tratamiento de imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 28 muestra tasas de eliminación completas frente a la semana de análisis durante el período de evaluación observado en la población por protocolo (PP) en un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 29 muestra tasas de eliminación parciales (.::. 75%) observadas en la población de intención de tratar (In ) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 30 muestra tasas de eliminación parciales (.::. 75%) observadas en la población por protocolo (PP) al final de un estudio de un tratamiento con imiquimod a dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 31 muestra.::. 50% de tasas de eliminación observadas en la población de intención de tratar (lIT) al final de un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis bajas de verrugas genitales

La Fig. 32 muestra ~ 50% de tasas de eliminación versus la semana de análisis durante el período de evaluación observado en la población de intención de tratar (lIT) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales

La Fig. 33 muestra el cambio porcentual medio desde el inicio del estudio en el recuento de verrugas frente a la semana de análisis observado en la población de intención de tratar (ITT) en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis bajas de verrugas genitales.

La Fig. 34 muestra la puntuación de la suma media de la reacción local de la piel por semana de análisis, población de seguridad, en un estudio de un tratamiento de imiquimod en dosis inferiores de verrugas genitales.

La Fig. 35 muestra las concen1raciones séricas medias de imiquimod y metabolitos de imiquimod el día 1 (escala lineal y semilogarítmica).

La Fig. 36 muestra las concentraciones séricas medias de imiquimod y metaboli10s de imiquimod en el día 21 (escala lineal y semilogaritmica)

Descripción detallada de la invención

Para ilustrar y proporcionar una apreciación más completa de la presente invención '1 muchas de las ventajas concomitantes de la misma, se proporcionan la siguiente descripción detallada y los ejemplos con respecto a los nuevos métodos y composiciones

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende imiquimod y un vehículo farmacéuticamente aceptable para imiquimod, cuyo vehiculo comprende un ácido graso. Aunque la presente invención se puede materializar de muchas formas diferentes, se discuten en este documento varias realizaciones específicas con el entendimiento de que la presente descripción se debe considerar solo como una ejemplificación de los principios de la invención, y no se pretende limitar la invención a las realizaciones descritas o ilustradas.

Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la frase "sustancialmente menos irritante" designa formulaciones que no provocan una irritación inaceptable de la piel en ensayos convencionales de irritación repetida de la piel en conejos albinos tales como los descritos en Draize et al., "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics", preparado por la Division of Pharmacology of the Food and Drug Administration, publicado originalmente en 1959 por la Association of Food and Drug Officials of the United States Topeka Kans (2a impresión 1965)

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, proporciones y propiedades numéricas de ingredientes, condiciones de reacción, etc. utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Las partes, porcentajes, relaciones, etc. en este documento están en peso a menos que se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un" o ~unofa" o "ellla" se usan indistintamente y pretenden incluir también las formas plurales y caen dentro de cada significado, a menos que se indique expresamente lo contrario. También como se usa en este documento, "al menos uno" pretende significar "uno o más" de los elementos enumerados. Las formas de palabras singulares pretenden incluir formas de palabras plurales y se usan de forma similar en este documento de manera intercambiable cuando corresponda y caen dentro de cada Significado, a menos que se indique expresamente lo contrario. Excepto cuando se indique lo contrario, las formas en mayúscula y en minúscula de todos los términos caen dentro de cada significado.

Con la expresión "bioequivalencia o bioequivalente", como se usa en el presente documento, se refiere a formulaciones de menor concentración de dosificación en las que son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (velocidad y grado de absorción) después de la administración en la misma dosis molar o cantidad son similares a tal grado que sus efectos terapéuticos, en cuanto a seguridad y eficacia, son esencialmente los mismos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significa la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado en que el imiquimod queda disponible a partir de tales formulaciones en el sitio de acción de imiquimod cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares, por ejemplo, la velocidad a la que el imiquimod puede dejar tal formulación y la velocidad a la que el imiquimod puede cruzar el estrato córneo yfo estar disponible en el sitio de acción para tratar las verrugas genitales o perineales externas (EGW). En otras palabras, existe un alto grado de similitud en la biodisponibilidad de dos productos farmacéuticos de imiquimod (de la misma forma galénica) a partir de la misma dosis molar, que es poco probable que produzcan diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéutiCOS, o reacciones adversas, o ambos. Los términos "bioequivalencia", así como también "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" también se usan en la presente definición yfo se usan por (a) la FDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ("CFR"), Titulo 21 yfo (c) Heallh Canada

Con el término "biodisponibilidad o biodisponible", como se usa en el presente documento, se entiende generalmente la velocidad y el grado de absorción de imiquimod en la circulación sistémica y, más específicamente, la tasa o mediciones destinadas a reflejar la tasa y el grado en que el imiquimod está disponible en el sitio de acción

o se absorbe de un producto farmacéutico y está disponible en el sitio de acción. En otras palabras, y a modo de ejemplo, el grado y la velocidad de absorción de imiquimod a partir de una formulación de menor concentración de dosificación de la presente invención reflejada por una curva de tiempo-concentración de imiquimod en la circulación sistémica.

Por "equivalencia farmacéutica o farmacéuticamente equivalente", como se usa en el presente documento, se refiere a formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención que contienen la misma cantidad de imiquimod, en las mismas formas de dosificación, pero que no contienen necesariamente los mismos ingredientes inactivos, para la misma ruta de administración y el cumplimiento de los mismos o compendios comparables u otros estándares aplicables de identidad, solidez, calidad y pureza, incluida la potencia y, cuando corresponda, la uniformidad y/o estabilidad del contenido.

Por "equivalencia terapéutica o terapéuticamente equivalente" se entiende en el presente documento las formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación que (a) producirán el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando se practiquen las breves duraciones de la terapia para tratar EGW de acuerdo con la presente invención y (b) son equivalentes farmacéuticos, por ejemplo, contienen imiquimod en la misma forma de dosificación, tienen la misma ruta de administración; y tienen la misma fuerza imiquimod. En otras palabras, equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de imiquimod de concentración de dosificación inferior de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de imiquimod en la misma forma de dosificación) cuando se administra a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación proporcionará esencialmente la misma eficacia y toxicidad

Por "Trnax" se entiende en este documento el tiempo cuando se alcanza la concentración sérica de imiquimod máxima en estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, cuando la tasa de absorción de imiquimod es igual a la velocidad de la eliminación de imiquimod. En otras palabras, el tiempo en que se observa C""", para imiquimod

Por "Cma; se entiende en este documento referirse a la concentración sérica de imiquimod máxima que se alcanza en estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, cuando la tasa de absorción de imiquimod es igual a la tasa de eliminación de imiquimod. En otras palabras, es la concentración sérica máxima; la concentración sérica más alta observada durante la dosificación de imiquimod o el intervalo de muestreo.

Por "Cmin", se entiende en este documento que se refiere a la concentración sérica de imiquimod medible mínima; por ejemplo, la concentración sérica de imiquimod que se observa inmediatamente antes de la dosificación en los días 7,14, 21 Y 22 (24 horas después de la dosis).

Por "Tln" se entiende en este documento que significa el tiempo requerido para que se elimine la mitad de la cantidad de concentración sérica de imiquimod máxima una vez que se alcanza el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención Por ejemplo, la semivida de eliminación aparente para imiquimod, que se calcula como aproximadamente 0,693/A2 de acuerdo con el Ejemplo 24

Por "AUC()"24" se entiende en este documento el área bajo la concentración de imiquimod en suero frente a una curva de tiempo de 24 horas después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención, es decir, una medida de la exposición a imiquimod respecto a un periodo de 24 horas. Por ejemplO, el área bajo la curva de concentración sérica de imiquimod frente al tiempo, de O a 24 horas, que se calcula utilizando la regla trapezoidal lineal o se extrapola a 24 horas en los casos en que no se pueden obtener valores notificables hasta ese momento

Por "AUCo.t" se entiende en este documento que significa el área bajo la curva de concentración sérica de imiquimod frente al tiempo, desde O hasta el momento de la última concentración distinta de cero en el día 1; eso se calcula usando la regla trapezoidal lineal.

Por "RAuc" se entiende en la presente memoria significar la relación de acumulación; que se calculan como el valor de AUCll-24 durante la administración de dosis de imiquimod múltiple dividido por el valor de AUC Il-24 después de la primera dosis (es decir, día 21 /día 1); o las razones de acumulación que se calculan para un metabolito de imiquimod solo si hay suficientes puntos temporales diferentes de cero para estimar razonablemente el AUCIl-24

Por "AUC()"inl" se entiende en este documento que significa el área bajo la curva de concentración sérica de imiquimod frente al tiempo, de O a infinito; AUC().in1 que se calcula el Día 1 como AUC (o.inI) := AUC (Il-t) + CJKel (donde Ct = la última concentración ajustada distinta de cero, AUCo.t = el AUC del tiempo cero al tiempo de la última concentración distinta de cero y K,¡I := la constante de la tasa de eliminación)

Por "Rema; se entiende en la presente memoria que significa la relación de acumulación; calculada como el valor Cm;r~ durante la administración de dosis múltiples dividido por el valor Cm;rx después de la primera dosis (es decir, día 211día 1).

Por "AzEFF" se entiende en este documento que significa la constante de velocidad de eliminación efectiva, calculada como -In (1.lIRAu(:)ltau

Por "T1I2 EFF" se entiende en este documento que Significa la vida media efectiva para la acumulación; calculado como 0,693/ AzEFF

Por "Az" se entiende una constante de velocidad de eliminación, es decir, la velocidad a la que el imiquimod desaparece del sitio de medición una vez que se alcanza el estado estacionario después de la aplicación tópica de una formulación de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención. En otras palabras, la constante de velocidad de eliminación aparente; eso se calcula usando la regresión lineal en la porción terminal del perfil de concentración In en función del tiempo.

Por "media geométrica " se entiende un promedio estadistico de un conjunto de numeras transformados que a menudo se usan para representar una tendencia central en datos altamente variables. Se calcula a partir de los datos transformados utilizando potencias o logaritmos y luego se transforma de nuevo a la escala original después de promed iar.

Por "relación media geométrica" se entiende una relación de dos medias geométricas, donde la "prueba media LS geométrica" es el numerador de la relación media geométrica, y la "referencia media LS geométrica" es el denominador de la relación media geométrica .

Por "RH" se entiende en este documento la humedad relativa

Por "cPs" se entiende en este documento un centipoise

Por Oh" se entiende en este documento horas

Por "lTT" se entiende una población de intención de tratar.

Por "Pbo" se entiende placebo

Por "EOS" se entiende el Fin del Estudio

Por "V" se entiende vehículo.

Por "EA" se entiende en este documento eventos adversos.

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas tales como cremas, ungüentos, espumas, geles, lociones y revestimientos adhesivos que contienen imiquimod y un ácido graso tal como ácido isoesteárico, linoleica, oleico sin refinar, acido oleico refinado, tal como acido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un acido oleica altamente purificado, es decir, un acido oleico que tiene impurezas polares bajas, tales como peróxidos, un baJO índice de peróxido y se comercializa por CRODA, véase, por ejemplo, www.crodausa.com) y mezclas de los mismos. Las formulaciones de la invención proporcionan una penetrabilidad de la piel deseable del imiquimod.

El compuesto imiquimod es un agente antiviral conocido que también se sabe que induce la biosíntesis de interferón. Se puede preparar usando el método descrito en la patente de EE.UU. N° 4.689.338. El compuesto puede usarse para tratar verrugas genitales y perineales externas (EGW). La cantidad de imiquimod presente en una formulación de la presente invención será una cantidad efectiva para tratar las EGW para lograr una eliminación de verrugas total

o una reducción o eliminación de las verrugas parcial, para prevenir la recurrencia de dicha enfermedad yfo para promover la inmunidad contra dicha enfermedad con un perfil de seguridad aceptable. Un ejemplo de una cantidad efectiva de imiquimod en una formulaci6n de la presente invenci6n está entre aproximadamente 1,0 por ciento y aproximadamente 4,25 por ciento en peso basado en el peso total de una formulación, mas preferiblemente entre aproximadamente 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0% Y 4,25% (entre aproximadamente 1,5% y aproximadamente 4,25%), incluso más preferiblemente entre aproximadamente 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75% Y 4,0% (entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 4,0%), y aun más preferiblemente entre aproximadamente 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% Y 3,75% (entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 3,75%). Las formulaciones de imiquimod de la presente descripción que contienen aproximadamente 2,5% de imiquimod o aproximadamente 3,75% de imiquimod en peso basado en el peso total de la formulación son las mas preferidas

Asimismo, un periodo o duración acortada, como se contempla en la presente invención, será por periodos de tiempo reducidos efectivos para tratar EGW como se discutió anteriormente en la presente, por ejemplo, hasta ocho semanas o menos, dependiendo nuevamente de la formulación de imiquimod con menor concentración de dosificación de la presente invención que se selecciona para la aplicación diaria, o hasta seis semanas o menos o hasta cuatro semanas o menos. A modo de ejemplo, los periodos cortos de tratamiento con formulaciones de imiquimod can menor concentración de dosificación para el tratamiento de EGW incluyen'

aplicar una cantidad efectiva de imiquimod, lal como a través de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención al area afectada con EGW, como sigue: aplicar una cantidad efectiva una vez al día al área de tratamiento de la verruga hasta que se logre el eliminación completa, por ejemplo, entre aproximadamente 28 dosis y 56 dosis aplicadas una vez al dia, tal como aplicar una cantidad efectiva una vez por dia hasta aproximadamente ocho semanas o menos, hasta aproximadamente seis semanas o menos, o hasta aproximadamente cuatro semanas o menos para tratar así las EGW

Un acido graso tal como ácido isostearico, ácido palmilico, acido estearico, ácido linoleico, acido oleico refinado, como el ácido oleico NF Super Refined® (por ejemplo, un ácido oleico altamente purificado, es decir, un ácido oleico que tiene impurezas polares bajas, tales como peróxidos, un bajo indice de peróxido y es comercializado por CRODA; véase, por ejemplo, www.crodausa.com). Un ácido oleico sin refinar mezclado con cantidades efectivas de antioxidantes o mezclas de los mismos se incorpora a las formulaciones de la presente invención. La cantidad total de ácido graso presente en una formulación está preferiblemente entre aproximadamente 3 por ciento y aproximadamente 45 por ciento en peso basado en el peso total de una formulación. Debe entenderse que cuando se selecciona el ácido oleico como el <lcido graso, esa estabilidad puede presentar un problema. Por lo tanto, se pueden requerir estabilizantes, tales como antioxidantes y similares, para conservar la elegancia y estabilidad farmacéutica durante la vida de la formulación de ácido oleico.

Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en una forma tal como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción, una composición adhesiva sensible a la presión u otras formas conocidas por los expertos en la técnica, cada forma particular que contiene imiquimod y ácido graso en cantidades particulares, y opcionalmente contiene varios elementos adicionales. Las cantidades preferidas de farmaco yacido graso, y las cantidades y tipos de elementos opcionales usados en las formulaciones de la invención se analizan a continuación con referencia particular a cremas, ungüentos y composiciones adhesivas.

Una crema según la invención contiene 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y un ácido graso.

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c)-quinolin-4-amina presente en una crema es preferiblemente de aproximadamente 0,5 por ciento a aproximadamente 9 por ciento en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 5 por ciento por peso, y más preferiblemente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,75%, basado en el peso total de la crema.

La cantidad total de ácido graso presente en una crema de la invención es preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 45 por ciento en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso, basado en el peso total de la crema

Opcionalmente, una crema de la presente invención puede contener emolientes, emulsionantes, espesantes y/o conservantes.

Emolientes tales como alcoholes de cadena larga, por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol estearílico y alcohol cetearilico; hidrocarburos tales como vaselina y aceite mineral ligero; o lanolina acetilada se pueden incluir en una crema de la invención. Una crema puede contener uno o más de estos emolientes. La cantidad total de emoliente en una crema de la invención es preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, y mas preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso basado en el peso total de la crema.

Emulsionantes tales como agentes tensioactivos no iónicos, por ejemplo, polisorbato 60 (disponible de ICI Americas), monoestearato de sorbitán, oleato de poliglicerilo-4 y polioxietileno(4)lauril-éter o crema catiónica trivalente de la invención. Una crema puede contener uno o más emulsionantes. En general, la cantidad total de emulsionante es preferiblemente de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 14 por ciento, y más preferiblemente de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 6 por ciento en peso basado en el peso total de la crema.

Se pueden usar espesantes farmacéutica mente aceptables, tales como goma de xantano, goma guar, goma Veegum™ K (disponible de R. T. Vanderbilt Company, Inc.), y alcoholes de cadena larga (es decir, alcohol cetílico, alcohol estearilico o alcohol cetearilico). Una crema puede contener uno o mas espesantes. La cantidad total de espesante presente es preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 12 por ciento en peso basado en el peso total de la crema.

Los conservantes tales como metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencilico pueden estar presentes en una crema de la invención. La cantidad apropiada de dicho(s) conservante(s) es conocida por los expertos en la técnica.

Opcionalmente, puede incluirse en una crema de la invención un agente solubilizante adicional tal como alcohol bencílico, ácido láctico, acido acético, acido esteárico, acido salicílico, cualquier alfahidroxiácido tal como acido glicólico o ácido clorhídrico.

Si se usa un agente solubilizante adicional, la cantidad presente es preferiblemente de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 12 por ciento en peso basado en el peso total de la crema.

Opcionalmente, una crema de la invención puede contener un humeclante tal como glicerina, potenciadores de la penetración en la piel tales como estearato de butilo y agentes solubilizantes adicionales.

En general, una crema consiste en una fase oleosa y una fase acuosa mezcladas para formar una emulsión. Preferiblemente, la cantidad de agua presente en una crema de la invención es de aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 85 por ciento en peso basado en el peso total de la crema. La fase oleosa de una crema de la invención se puede preparar combinando primero la 1-isobutil-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y el ácido graso (si la crema contiene alcohol bencilico también se puede añadir en este punto) y calentando con agitación ocasional a una temperatura de aproximadamente 500C a 85°C. Cuando la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o la 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina parece estar completamente disuelta, los ingredientes restantes de la fase oleosa se agregan y el calentamiento continúa hasta que la disolución parece estar completa.

La fase acuosa se puede preparar combinando todos los demás ingredientes y calentando con agitación hasta que la disolución parezca estar completa

Las cremas de la invención se preparan generalmente añadiendo la fase acuosa a la fase oleosa con ambas fases a una temperatura de aproximadamente 65°C a 75°C. La emulsión resultante se mezcla con un aparato mezclador adecuado para dar la crema deseada.

Una pomada de la invención contiene una base de pomada además de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y ácido graso

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina presente en una pomada de la invención es preferiblemente de aproximadamente 0,5 por ciento a aproximadamente 9 por ciento, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 por ciento a aproximadamente 5 por ciento en peso basado en el peso total de la pomada

La cantidad total de ácido graso presente en una pomada de la invención es preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 45 por ciento, y más preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en base al peso total de la pomada

Se puede usar una base de ungüento farmacéuticamente aceptable tal como vaselina o polietilenglicol 400 (disponible de Union Carbide) en combinación con polietilenglicol 3350 (disponible de Union Carbide). La cantidad de base de pomada presente en una pomada de la invención es preferiblemente de aproximadamente 60 por ciento a apro)(imadamente 95 por ciento en peso basado en el peso total de la pomada

Opcionalmente, una pomada de la invención también puede contener emolientes, emulsionantes y espesantes. Los emolientes, emulsionantes y espesantes y las cantidades preferidas de los mismos descritos anteriormente en relación con las cremas también son generalmente adecuados para usar en una pomada de la invención.

Se puede preparar una pomada de acuerdo con la invención combinando 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4amina con ácido graso y calentando con agitación ocasional a una temperatura de aproximadamente 65OC. Cuando la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o la 1-(2-melilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina parece estar completamente disuelta, los ingredientes restantes se agregan y se calientan a aproximadamente 65°C. La mezcla resultante se mezcla con un mezclador adecuado mientras se deja enfriar a temperatura ambiente

Una composición adhesiva sensible a la presión de la invención contiene 1-isobutil-1H imidazo [4,5-c]-quinolin-4amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c)quinolin-4-amina, acido graso y un polimero adhesivo sensible a la presión

La cantidad de 1-isobutil-1H-imidazo[4,S-c)-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,S-c)quinolin-4-amina presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente de aproximadamente 0,5 por ciento a aproximadamente 9 por ciento en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 7 por ciento en peso basado en el peso total de la composición adhesiva. La cantidad de ácido graso presente es preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 40 por ciento en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso, y lo más preferiblemente de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición adhesiva.

Preferiblemente, el polímero adhesivo utilizado en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es sustancialmente inerte químicamente a 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina El polimero adhesivo está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 55 por ciento a aproximadamente 85 por ciento en peso basado en el peso tolal de la composición. Los polímeros adhesivos adecuados incluyen adhesivos acrílicos que contienen, como constituyente principal (es decir, al menos aproximadamente 80 por ciento en peso de todos los monómeros en el polímero), un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquílico; el alcohol alquílico que contiene de 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de monómeros adecuados son los que se describen a continuación en relación con el "monómero A". Estos polímeros adhesivos pueden contener además cantidades menores de otros monómeros tales como los "Monómeros B" enumerados a continuación

Los adhesivos preferidos incluyen copollmeros adhesivos acrílicos sensibles a la presión que contienen monómeros A y B como sigue: el monómero A es un éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico hidrofóbico de un alcohol alquílico, alcohol alquílico que contiene de 4 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 6 a 8 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 8 atomos de carbono. Ejemplos de monómeros A adecuados son acrilatos de n-butilo, n-penlilo, n-hexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-dedlo, isohexilo, 2etiloctilo, isooctilo y 2-elilhexilo. El monómero A más preferido es el acrilato de isooctilo.

El monómero B es un monómero de refuerzo seleccionado del grupo que consiste en ácido acrilico; acido metacrilico; acrilatos y metacrilatos de alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; acrilamida; metacrilamida; acrilamidas sustituidas con alquilo inferior (es decir, el grupo alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono) tal como acrilamida de butilo terciario; diacetona acrilamida; n-vinil-2-pirrolidona; vinil éteres tales como vinil terc-butil éter; etilenos sustituidos tales como derivados de anhídrido maleico, itaconato de dimetilo y formiato de monoetilo y pertluoro-n-butirato de vinilo. Los monómeros B preferidos son ácido acrilico, acido metacrilico, los acrilatos y metacrilatos de alquilo descritos anteriormente, acrilamida, metacrilamida y las acrilamidas sustituidas con alquilo inferior descritas anteriormente. El monómero B más preferido es la acrilamida.

En una realización de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo sensible a la presión que contiene monómeros A y B como se establece anteriormente contiene preferiblemente el monómero A en una cantidad en peso de aproximadamente 80 por dento a aproximadamente 98 por ciento del peso total de todos los monómeros en el copolimero. El monómero A esta más preferiblemente presente en una cantidad en peso de aproximadamente 88 por ciento a aproximadamente 98 por ciento, y lo más preferiblemente está presente en una cantidad en peso de aproximadamente 91 por ciento a aproximadamente 98 por dento. El monómero B en tal copolímero está presente preferiblemente en el copolímero adhesivo sensible a la presión en una cantidad en peso de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, mas preferiblemente de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 12 por ciento, y lo más preferiblemente de 2 a 9 por ciento del peso total de los monómeros en el copol imero

En otra realización de una composición adhesiva sensible a la presión de la invención, el copolímero adhesivo comprende de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 por ciento en peso (y preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 80 por ciento en peso) del éster de ácido acrílico o metacrílico monomérico, hidrófobo mencionado anteriormente de un alcohol alquílico (es decir, el monómero A descrito anteriormente) basado en el peso total de todos los monómeros en el copolimero; de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 por ciento en peso basado en el peso total de todos los monómeros en el copolímero de un monómero de refuerzo seleccionado del grupo que consiste en ácido acrílico, ácido metacrílico, un acrilato o metacrilato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo , acrilamida, metacrilamida, una acrilamida sustituida con alquilo inferior, diacetona acrilamida y N-vinil-2-pirrolidona; y de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 por ciento en peso (y preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 por ciento en peso) de acetato de vinilo en base al peso total de todos los monómeros en el copolímero. En esta realización, el éster del ácido acrílico o metacrílico preferido es acrilato de isooctilo y el monómero de refuerzo preferido es la acrilamida.

Los copolímeros adhesivos descritos anteriormente son conocidos, y los métodos de preparación, por lo tanto, son bien conocidos por los expertos en la técnica, habiéndose descrito, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N° 24.906 (Ulrich). La reacción de polimerización se puede llevar a cabo usando un iniciador de radicales libres tal como un peróxido orgánico (por ejemplo, peróxido de benzoílo) o un compuesto orgánico azo (por ejemplo, 2,2'-azobis(2,4dimetilpentanonitrilo), disponible bajo la denominación comercial "Vazo 52" de DuPont).

Dado que los adhesivos sensibles a la presión, tales como los descritos anteriormente, son intrinsecamente gomosos y adherentes y son adecuadamente estables al calor y a la luz, no hay necesidad de añadir agentes de pegajosidad o estabilizadores. Sin embargo, se pueden agregar si se desea.

Opcionalmente, una composición adhesiva sensible a la presión de la invención también puede contener uno o más potenciadores de la penetración en la piel tales como monolaurato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo y N-óxido de N,N-dimetildodecilamina, como un único ingrediente o como una combinación de dos o más ingredientes. Los potenciadores de la penetración en la piel preferiblemente forman una mezcla sustancialmente homogénea con el polimero o copolímero adhesivo sensible a la presión. La cantidad total de potenciador(es) de penetración en la piel presente en una composición adhesiva sensible a la presión de la invención es preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso basado en el peso total de la composición adhesiva

Cuando el potenciador de la penetración en la piel es un único ingrediente, es preferiblemente un potenciador de la penetración en la piel tal como miristato de isopropilo, adipato de diisopropil0, oleato de etilo o monolaurato de glicerilo.

Cuando se usa un potenciador de la penetración de la piel combinado, es preferiblemente una combinación tal como: oleato de etilo con monolaurato de glicerilo; oleato de etilo con N,N-dimetildodecilamina-N-óxido; monolaurato de glicerilo con N,N-dimetildodecilamina-N-óxido; y oleato de etilo con monolaurato de glicerilo y N-Ndimetildodecilamina-N-óxido.

Se puede preparar una composición adhesiva sensible a la presión de la invención combinando adhesivo seco, 1isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ácido graso, y potenciadores de la penetración en la piel con un disolvente organico. Los disolventes orgánicos preferidos son metanol y acetato de etilo. El contenido total de sólidos del recubrimiento adhesivo esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 40 por ciento, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 por ciento basado en el peso total del revestimiento adhesivo. La mezcla resultante se agita o mezcla durante un periodo de aproximadamente 20 a 72 horas. Cuando se usa este método, se prefiere que la 1-isobutil-1 H-imidazo [4,5-c]-quinolin-4-amina esté en forma micronizada (es decir, tamaño de partícula de 1-2 micras de diámetro). Opcionalmente, la mezcla puede calentarse durante la agitación

En un método preferido, la 1-isobulil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o la 1-{2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina se combina con el acido graso y se agita a 400C hasta que parece haber una disolución completa Los ingredientes restantes se agregan y la mezcla se agita durante un periodo de aproximadamente 20 a 72 horas

Las composiciones adhesivas sensibles a la presión descritas anteriormente estan preferiblemente revestidas sobre una superficie de un soporte adecuado de material en láminas, tal como una película, para formar un material en láminas revestido de adhesivo sensible a la presión. Se puede preparar un material laminar recubierto con adhesivo sensible a la presión de la invención recubriendo con cuchilla un revestimiento de liberación adecuado hasta un espesor uniforme predeterminado con una formulación adhesiva húmeda. Este revestimiento de liberación recubierto de adhesivo se seca y se lamina sobre un soporte usando métodos convencionales. Los revestimientos de liberación adecuados incluyen revestimientos de liberación convencionales que comprenden un material de láminas conocido, tal como una banda de poliéster, una banda de polietileno o una banda de poliestireno o papel revestido de polietileno, recubiertos con un revestimiento de tipo silicona adecuado tal como el disponible bajo la designación comercial Daubert 164Z, de Daubert Co. El soporte puede ser oclusivo, no oclusivo o una película respirable según se desee. El soporte puede ser cualquiera de los materiales convencionales para cintas adhesivas sensibles a la presión, tales como polietileno, particularmente polietileno de baja densidad, polietileno lineal de baja densidad, polietileno de alta densidad, fibras de nilón orientadas al azar, polipropileno, copolimero de elileno y vinilacetato, poliuretano, rayón y similares. Los soportes que estan en capas, tales como los compuestos de polietileno-aluminiopolietileno también son adecuados. El soporte debe ser sustancialmente no reactivo con los ingredientes del recubrimiento adhesivo. El soporte actualmente preferido es el polietileno de baja densidad

El material laminar revestido de adhesivo sensible a la presión de la invención se puede hacer en forma de un artículo lal como una cinta, un parche, una lámina, un apósito o cualquier otra forma conocida por los expertos en la técnica

Preferiblemente, un articulo en forma de parche está hecho de un material en láminas revestido de adhesivo de la invención y es aplicado a la piel de un mamifero. El parche se reemplaza según sea necesario con un parche nuevo para mantener el efecto terapéutico deseado particular de la 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.

Los valores de viscosidad inherentes informados en los ejemplos a continuación se obtuvieron mediante el método convencional utilizado por los expertos en la técnica. La medición de la viscosidad de las soluciones diluidas del adhesivo, en comparación con los controles realizados en las mismas condiciones, demuestra claramente los pesos moleculares relativos. Son los valores comparativos los que son significativos; no se requieren cifras absolulas En los ejemplos, los valores de viscosidad inherentes se obtuvieron usando un viscosimetro Cannon-Fenske N° 50 para medir el tiempo de flujo de 10 mi de una solución de polímero (0,2 g de polímerofdecilitro de letrahidrofurano, en un baño de agua controlado a 25°C). Los ejemplos y los controles se ejecutaron en condiciones idénticas. El procedimiento de prueba seguido y el aparato utilizado se explican detalladamente en el libro de texto de Polymer Science, FW Billmeyer, Wiley-Interscience, 2" Edición, 1971 en: Polymer chains and their characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, pp 84-85.

Como se indicó anteriormente en el presente documento, y de acuerdo con la presente invención, la presente invención contempla formulaciones de imiquimod con una concentración de dosificación inferior bioequivalentes o intercambiables. A modo de ejemplo, las formulaciones tópicas de imiquimod de 3,75% de concentración de dosificadón inferior intercambiables, como las contempladas por la presente invención, incluyen aquellas formulaciones de 3,75% de imiquimod que tienen perfiles de suero in vivo comparables, es decir, en donde los siguientes parámetros in vivo son los mismos o pueden variar hasta aproximadamente ± 25% o más, cuando tales formulaciones al 3,75% se administran tópicamente diariamente a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación de acuerdo con las breves duraciones de la terapia de la presente invención·

A modo de ejemplo, una formulación con una dosis inferior de imiquimod del 3,75% de la presente invención, cuando se aplican aproximadamente 250 mg de dicha formulación (aproximadamente 9,375 mg de imiquimod) o menos durante 21 dias a las EGW en el área genita1fperianal con un area de verruga lotal mayor o igual a 100 mm 2, alcanza el estado estable alrededor del día 7 y proporciona un perfil de suero in vivo seleccionado de uno o más de los siguientes:

(a): un Tmax medio del Día 21 de aproximadamente 9,7 horas con una desviación estándar ("SO") de aproximadamente 4,0, un Tmax mediano de aproximadamente 12 horas y un Tmax medio geométrico de aproximadamente 8,3 horas y un coeficiente de variación rCV") de aproximadamente el 41 %;

(b): una Cma• media del Día 21 de aproximadamente 0,488 ng/ml con una desviación estándar de aproximadamente 0,368, una Cmax mediana de aproximadamente 0,45 y una Cma• media geométrica de aproximadamente 0,39 ng/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 75%;

(c): un Tll2 del Día 21 de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 54 horas y preferiblemente un T 112 media de aproximadamente 24,1 horas con una desviación estándar de aproximadamente 12, una mediana de Tll2 de aproximadamente 22,8 horas y una media geométrica de TII2 de aproximadamente 21 horas y un coeficiente de variación de aproximadamente eI51 %;

(d): un AUCO,24 del Día 21 de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 14 ng-h/ml y preferiblemente un AUCo.24 medio de aproximadamente 6,8 ng -h/mL con una desviación estándar de aproximadamente 3,6, un AUCo.24 mediana de aproximadamente 6,6 ng -hfmL y una media geométrica de AUCo.24 de aproximadamente 5,8 ngh/ml y un coeficiente de variación de aproximadamente el 53%;

(e): una }..z del Día 21 de aproximadamente 0013 h,l a aproximadamente 0,102 h,l Y preferiblemente un valor

medio de }..z de aproximadamente 0,037 h' con una desviación estándar de aproximadamente 0,02, una mediana de }..z de aproximadamente 0,03 h,l Yuna media geométrica }..z de aproximadamente 0,03 h,l Yun coeficiente de variación de aproximadamente 60%;

(f): una C"';n del Día 21 de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 0,47 y preferiblemente una Cmin media de aproximadamente 0,158 con una SO de aproximadamente 0,121, una Cmin mediana de aproximadamente 0,14 y una C"';n media geométrica de aproximadamente 0,11 y un coeficiente de variación de aproximadamente 77%;

(g): en el Día 14n (una relaciÓn de la concentración mínima en el día 14 sobre la concentración mínima en el día 7), una relación media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,13 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,7;

(h): en el Día 21/14 (una proporción de la concentración mínima en el Día 21 sobre la concentración mínima en el día 14), una relación de la media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 0,84 con un intervalo de confianza del 90% ("CI") dentro de un rango de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,3;

(i): en el Día 22/21 (una proporción de la concentración minima en el Día 22 sobre la concentración minima en el Día 21 ) una relación de la media geométrica de concentración mínima de aproximadamente 1,12 con un intervalo de confianza del 90% ("IC") dentro de un intervalo de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,6;

(j): una concentración sérica de imiquimod máxima media de aproximadamente 0,488 ng/ml en el Día 21;

(k): una RAUC del Día 21 de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 7 y preferiblemente una RAUC media de aproximadamente 2,2 con una desviación estándar de aproximadamente 1,8, una RAUC mediana de aproximadamente 1,8 Y una RAUC media geométrica de aproximadamente 1,7 y un coeficiente de variación de aproximadamente el 81 %;

(1): una RCma• del Día 21 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 y preferiblemente una RCma• media de aproximadamente 2,3 con una desviación estándar de aproximadamente 1,6, un RCma• mediana de aproximadamente 1,7 Y una RCmax medio geométrico de aproximadamente 1,8 Y un coeficiente de variación de aproximadamente 70%;

(m): una L}..ZetI del Día 21 de aproximadamente 0,006 h,l a aproximadamente 0,09 h,l Y preferiblemente una L}..Zerr media de aproximadamente 0,04 h,l con una desviación estándar de aproximadamente 0,03, una L}..zerr mediana de aproximadamente 0,03 h,l Y una L}..z",rr media geométrica de aproximadamente 0,03 h·1 Y un coeficiente de variación de aproximadamente 69%;

(n): un Tl12 err del Dia 21 de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 111 horas y preferiblemente un Tl12 err medio de aproximadamente 31 horas con una desviación estándar de aproximadamente 30, una mediana de

TI12

err de aproximadamente 22 horas y una media geométrica de TI12err de aproximadamente 23 horas,1 y un coeficiente de variación de aproximadamente 97%;

(o): una Cmax del Día 21 en pacientes mujeres de aproximadamente un 61 % mayor en mujeres que en varones (0,676 versus 0,420 ng/ml) y una exposición sistémica total AUC 0-24 8% mayor en mujeres que en hombres (7,192 versus 6,651 ng-h/mL) cuando los datos no están normalizados en la dosis;

(p): una Cmax del Ola 21 en pacientes mujeres de aproximadamente 35% más que en hombres (0,583 versus 0,431 ng/ml) y AUC 0-24 aproximadamente 6% menor en mujeres que en hombres (6,428 versus 6,858 ng

hora/mL) cuando se usa la normalización de dosis para ajustar las diferencias en la dosificación y se informa sin sujetos que omitieron una aplicación del fármaco del estudio durante la última semana de administración; y/o

(q) una T ma. mediana que ocurre aproximadamente el doble de rápido en sujetos femeninos (aproximadamente 6,50 horas) que en sujetos masculinos (aproximadamente 12,0 horas).

De acuerdo con la presente invención, se alcanza una concentración sérica máxima media con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación inferior al 3,75% de los Ejemplos 23-26. Más específicamente, se alcanza una concentración sérica máxima media de aproximadamente 0,488 ng/ml con una formulación de imiquimod con una concentración de dosificación menor del 3,75% de los Ejemplos 23-26 después de que se apliquen aproximadamente 9,4 mg de imiquimod al área de tratamiento afectada cada dia durante 8 semanas como mucho.

Además, esta invención proporciona la siguiente evidencia de eficacia clínica: el área verrugosa disminuyó en aproximadamente un 45% desde una media de aproximadamente 108,3 mm2 al inicio hasta aproximadamente 43,2 mm2 en el Día 21, por ejemplo, véase la Tabla 145. El valor P de <0,0001 para este cambio desde el inicio indicó una disminución estadísticamente significativa «0,050) en el área de la verruga después de 3 semanas de tratamiento

Aunque las formulaciones farmacéuticas de imiquimod de menor concentración de dosificación de la presente invención se pueden formular en cualquier forma conocida en la técnica, tal como una crema, una pomada, una espuma, un gel, una loción o una composición o parche adhesivo sensible a la presión, debe entenderse que las cremas, ungllentos, espumas, geles y lociones pueden envasarse en cualquier recipiente adecuado, tal como bolsitas o paquetes de dosis unitaria o tubos o recipientes de dosis múltiples. Una cantidad empaquetada de una formulación farmacéutica de imiquimod contemplada por la presente invención incluye cualquier cantidad adecuada, tal como de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg o más, y preferiblemente de aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente de 500 mg de sobres o paquetes de dosis unitaria

Los ejemplos de diversas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Por lo tanto, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención, pero no se pretende que sean limitativos de la misma. Las partes y porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario Ejemplos de cremas, ungllentos y composiciones adhesivas sensibles a la presión contempladas por la presente invención se describen en la patente de los Estados Unidos N° 4.689.338 Y la patente de los Estados Unidos N°

5.238.944. Las modificaciones porcentuales para, por ejemplo, imiquimod y vehiculo, para generar formulaciones de imiquimod como se describe en la presente memoria descriptiva se contemplan igualmente por la presente invención. Además, las formulaciones descritas y desarrolladas en la Patente de Estados Unidos N° 7.655.672, la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2007/0123558, la N° de Serie 11 /276 .324 , la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 200710264317 , la Patente de Estados Unidos N'> 11/433.471, la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 200710900550 y la Publicación PCT No. W02008098232 (Al) también se contemplan en la presente invención

MÉTODO PREPARATIVO 1

Preparación a escala de laboratorio de copolímero de acrilamida/acrilato de isooctilato

A una botella de vidrio de boca estrecha de 114 gramos se añadieron. 18,6 g de acrilato de isooctilo, 1,4 g de acrilamida, 0,04 g de peróxido de benzoilo, 27,0 g de acetato de etilo y 3,0 g de metanol. La solución se purgó durante treinta y cinco segundos con nitrógeno a un caudal de un litro por minuto. La botella se selló y se colocó en un baño de agua en rotación a 55°C durante veinticuatro horas para efectuar una polimerización esencialmente completa. El polímero se diluyó con acetato de etilolmetanol (90/10) a 23,2 por ciento de sólidos y tenia una viscosidad inherente medida de 1,26 dl/g en acetato de etilo.

MÉTODO PREPARATIVO 2

Preparación a escala de planta piloto del copolímero de acrilamida/acrilato de isooctilato

Se cargaron 155 kg de isooctilacrilato, 11 ,6 kg de acrilamida, 209,1 kg de acetato de etilo y 23,2 kg de metanol en un reactor limpio y seco. Se aplicó agitación media. El lote se desoxigenó con nitrógeno mientras se calentaba a una temperatura de inducción de 55°C. Se cargaron 114 g del iniciador Lucidol™ 70 (disponible de Pennwalt Corp.) mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo al reactor. La temperatura se mantuvo a 55°C a lo largo de la reacción. Después de 5,5 horas de tiempo de reacción, se cargaron 114 g de Lucidol™ 70 mezclados con 2,3 kg de acetato de etilo al reactor. Después de 9,0 horas de tiempo de reacción, se cargaron al reactor 114 g más de iniciador Lucidol™ 70 mezclado con 2,3 kg de acetato de etilo. La reacción se continuó hasta que el porcentaje de conversión fue mayor que 98 por ciento, según se midió mediante la evaluación por cromatografía de gases de la concentración de monómero residual. La solución de polimero resultante se diluyó a 25-28 por ciento de sólidos con acetato de etilo/metanol (90/10) y tenía una viscosidad Brookfield medida de 17.000-21.000 centipoises usando el husillo N° 4 a 12 rpm. El polímero lenía una viscosidad inherente medida de 1,3-1,4 dllg en acetato de etilo

Se descubrió que el procedimiento mencionado anteriormente proporcionaba un adhesivo sensible a la presión que era equivalente en la práctica de la presente invención a un adhesivo sensible a la presión preparado de acuerdo con el Método de preparación 1.

Una solución de 25-30 por ciento de sólidos del copolímero de adhesivo de acrilato de isooctilo: acrilamida (93:7) en

5 acetato de etilo/metanol (90:10) se revistió sobre un revestimiento de liberación de dos lados usando un recubridor de cuchillas y revestimiento a 0,5 mm de espesor. El laminado recubierto de adhesivo se secó primero a 82 °C durante 3 minutos y luego a 1160C durante 3 minutos. El revestimiento adhesivo seco se eliminó del revestimiento de liberación y se colocó en una botella de vidrio. El procedimiento anterior da como resultado una reducción de la cantidad de cualquier monómero residual en el copolímero adhesivo.

10 MÉTODO PREPARATIVO 3

Preparación del Copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida:acetato de vinilo (75:5:20>

El procedimiento del Método de preparación 1 anterior acrilato, 8,0 9 de acrilamida, 32,0 9 de acetato de vinilo, 0,32 9 de peróxido de benzoílo, 216,0 9 de acetato de etilo y 24,0 9 de alcohol metílico. El polímero resultante se diluyó con la mezcla de acetato de etilo/alcohol metílico a 21,52% de sólidos. El polimero adhesivo tenia una viscosidad 15 inherente medida de 1,40 dllg en acetato de etilo a una concentración de 0,15 g/dI. Su viscosidad Brookfield fue de

2.300 centipoise

MÉTODO PREPARATIVO 4

Preparación del Copolímero de acrilato de isooclilo:acrilamida:acetato de vinilo (75:5:20>

Se preparó un lote maestro combinando 621,0 9 de acrilato de isooctilo, 41,4 9 de acrilamida, 165,6 9 de acetato de

20 vinilo, 1,656 9 de 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo) (disponible de DuPont Company como Vazo.TM.52), 884,52 9 de acetato de etilo y 87,48 9 de metanol. Se colocó una porción de 400 9 de la solución resultante en una botella de un cuarto de galón ámbar. La botella se purgÓ durante dos minutos con nitrógeno a un caudal de un litro por minuto La botella se selló y se colocó en un baño de agua rotatorio a 45°C durante veinticuatro horas para efectuar una polimerización esencialmente completa. El copolímero se diluyó con 250 9 de acetato de etilo/metanol (90/10) a

25 26,05% de sólidos y tenía una viscosidad inherente medida de 1,27 dllg en acetato de etilo a una concentración de 0,15 g/di. Su viscosidad Brookfield era 5580 centipoises.

EJEMPLO 1

Una crema segun la presente invención se prepara a partir de los siguientes ingredientes·

% en peso: Cantidad

Fase aceitosa

1-isobulil-1 H-im idazo[ 4 ,5-c]-quinolin-4-a mina: 1,0 40,Og

Ácido isosteárico: 10,0 400,0 9

Alcohol bencílico: 2,0 80,O g

Alcohol cetilico: 2,2 88,O g

Alcohol estearílico: 3,1 124,0 9

Polisorbato 60: 2,55 102,0 9

Monoestearato de sorbítán: 0,45 18,0 9

Fase acuosa glicerina: 2,0 80,O g

Metilparabeno: 0,2 8,Og

Propílparabeno: 0,02 0,8g

% en peso: Cantidad

Fase aceitosa

Agua purificada: 76,48 3059,2 g

Los materiales enumerados anteriormente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: La glicerina, metilparabeno, propilparabeno yagua se pesaron en un vaso de precipitados de vidrio de 4 litros y luego se calentaron en una placa caliente con agitación hasta que el parabeno, el ácido isoestearico y la 1·isobutil-1 H-imidazo 5 [4,5-c)-quinolin-4-amina se pesaron en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 8 litros y se calentaron en una placa caliente hasta que la amina estaba en solución (la temperatura alcanzó 69°C). El alcohol bencílico, el alcohol cetilico, el alcohol estearílico, el polisorbato 60 y el monoestearato de sorbitán se añadieron a la solución de ácido iso esteárico y se calentaron en una placa caliente hasta que se disolvió todo el material (la temperatura alcanzó 75°C). Con ambas fases a aproximadamente la misma temperatura (65Q -75°C), se añadió la fase acuosa a la fase

10 oleosa. La mezcla se mezcló con un homogeneizador durante 13 minutos y luego se puso en un baño de agua fria y se mezcló con una hélice de 3 pulgadas durante 40 minutos (la temperatura era de 29OC). La crema resultante se colocó en frascos de vidrio

EJEMPLOS 2-9

15 Usando el método general del Ejemplo 1, se preparan las formulaciones de crema mostradas en las Tablas 1 y 2

Tabla 1 •Bn]lM 30 (polloxlelllen(4) launl éler) eslá disponible en ICI Amencas, Inc.

% en peso

Ejemplo 2: Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Fase aceitosa

1-isobutil· 1 H-imidazo-[ 4 ,5-c ]quinolin-4-amina: 1,0 1,0 1,0 1,0

Ácido isostearico: 10,0 10,0 5,0 5,0

Alcohol bencil ico: 2,0

Alcohol cetílico: 1,7

Alcohol estearilico: 2,3

Alcohol cetearilico: 6,0 6,0 6,0

Polisorbato 60: 2,55 2,55 2,55 2,55

Monoestearato de sorbitan: 0,45 0,45 0,45 0,45

Brij"OI. 30a: 10,0

Fase acuosa

Glicerina: 2,0 2,0 2,0 2,0

Metilparabeno: 0,2 0,2 0,2 0,2

% en peso

Ejemplo 2: Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Fase aceitosa

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02 0,02

Agua purificada: 77,78 77.78 82,78 72,78

Bn] N 30 (polloxlelllen(4) launl eler) esla disponible de ICI Amerlcas, lnc.

EJEMPLO 10

Una crema de acuerdo con la presente invención se prepara a partir de los siguientes ingredientes en la siguiente Tabla 3· Tabla 3 Tabla 2

% en peso

Ejemplo 6: Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9

Fase aceitosa

1·isobutil·1 H-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amlna: 1,0 1,0 1,0 1,0

Ácido isosleárico: 10,0 25,0 10,0 6,0

Alcohol bencílico: 2 ,0 2 ,0

Alcohol cel ílieo: 2 ,2 1,7

Alcohol eslearílico: 3 ,1 2 ,3

Alcohol celearílico: 6 ,0 6 ,0

Polisorbalo 60: 2,55 3 ,_ 2,55 2,55

Monoeslearalo de sorbítán: 0,45 0 ,6 0,45 0,45

BrijTM 308: 10,0

Fase acuosa

Glicerina: 2 ,0 2 ,0 2 ,0 2,0

Metilparabeno: 0,2 0,2 0,2 0,2

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02 0,02

Agua purificada: 67,78 60,48 79,78 79,78

% en peso: Cantidad

Fase aceitosa

1-isobutil-1 H-imidazo[ 4 ,5-c ]quinol in-4-amina: 1,0 3,00g

Ácido isosteárico: 5,0 15,0 9

Vaselina: 15,0 45,Og

Aceite mineral suave: 12,8 38,4g

Estearato de aluminio: 8,0 24,Og

Alcohol cetílico: 4,0 12,0 g

W itconor'''' 14a: 3,0 9,00g

Lanolina acetilada: 1,0 3,Og

Propilparabeno: 0,063 0,19 9

Fase acuosa

Veegum """ Kb: 1,0 3,Og

Metilparabeno: 0,12 0,369

Agua purificada: 49,017 147,05 g

''Witconol™ 14 (oleato de poligl icerilo) está disponible en Wilco Chemical Corp. Organics División b Veegum r M K (silicato de aluminio y magnesio coloidal) está disponible de R T. Vanderbilt ICompao, 'o,

Los materiales enumerados anteriormente se combinaron de acuerdo con el siguiente procedimiento: La 1-isobutil1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y el ácido isoesteárico se pesaron en un recipiente de vidrio y se calentaron con agitación ocasional hasta que la amina se disolvió (la temperatura alcanzó 68°C). A esta solución se le añadió 5 vaselina, aceite mineral, estearato de aluminio, alcohol cetilico, Witconol™ 14, lanolina acetilada y propilparabeno La mezcla se calentó a 75°C. En un vaso de precipitados separado, el metilparabeno y el agua se combinaron y calentaron hasta que el parabeno se disolvió (la temperatura alcanzó 61°C). El Veegum™ K se añadió a la solución acuosa y se calentó a 75°C durante 30 minutos mientras se mezclaba con un homogeneizador. Con ambas fases a 75°C, la fase acuosa se añadió lentamente a la fase oleosa mientras se mezclaba con un homogeneizador La

10 mezcla se continuó durante 30 minutos mientras se mantenía una temperatura de aproximadamente 80oe . El recipiente se tapó y la formulación se dejÓ enfriar

EJEMPLO 11

Una pomada según un ejemplo de la presente descripción se prepara a partir de los ingredientes en la siguiente Tabla 4 ·

15 Tabla 4

1% en peso Icantidad 1

1-isobutil-1 H-im idazo[4 ,5-c ]qu inolin-4-Amina Ácido isostearico Aceite mineral Vaselina Alcohol cetilico Lanolina acetilada Witconol ™ Estearato de aluminio: % en peso 1,0 5,0 12,8 65,2 4 ,0 1,0 143,0 8 ,0 Cantidad 0,20g 1,00 g 2,56g 13,04 g 0,80g 0,20g 0,60g 1,60 g

Los materiales enumerados anteriormente se combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento:

La 1-isobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolín-4-amina y el acido isoestearico se colocaron en un recipiente de vidrio y se calentaron con agitación hasta que se disolvió la amina. Los ingredientes restantes se añadieron 5 y la mezcla resultante se calentó a 65°C y luego se mezcló mientras se dejaba enfriar a temperatura ambiente.

EJEMPLO 12

Usando el procedimiento general del Ejemplo 11 , se prepara una pomada que contiene los ingredientes en la siguiente Tabla 5.

10 Tabla 5

% en peso: Cantidad

1-1 sobutil-1 H-imidazo[4, 5-c]q uinolin-4-amina: 1,0 0,20g

Ácido isosleárico: 6 ,0 1,20 g

Polietilen Glicol 400: 55,8 11 ,16g

Polietilen Glicol 3350: 32 ,6 6,52g

Alcohol estearílico: 4 ,6 0,92g

EJEMPLOS 13-15

Las cremas de acuerdo con los ejemplos de la presente descripción se preparan usando los ingredientes que se muestran en la Tabla 6. El Ejemplo 1, excepto que se usó alcohol bencílico con el ácido isoesteárico para disolver la 15 1-isobutil-1 H-imidazo [4 ,5-c] quinolin-4-amina

TABLA 6 EJEMPLO 16

Ejemplo 13: Ejemplo 14 Ejemplo 15

Fase aceitosa: Cantidad % en peso Cantidad % en peso Cantidad % en peso

Ejemplo 13: Ejemplo 14 Ejemplo 15

Fas e aceitosa: Cantidad % en peso Cantidad % en peso Cantidad % en peso

1-isobutil-1 H-imidazo-[4 ,5-c ]quinolin-4-amina: 50 5,0 4,85

Ácido isostearico: 25,0 25,0 24 ,3

Alcohol bencilico: 2,0 2,0 1,94

Alcohol cetilico: 2,2 2,2 1,16

Alcohol estearilico: 3,1 3,1 1,75

Vaselina: 3,0 2,91

Polisorbato 60: 3,_ 3,4 4 ,13

Monoestearato de somitan: 0,6 0,6 0,73

Ácido esteárico: 9,71

Fas e acuosa

Glicerina: 2,0 2,0 1,94

Melilparabeno: 0,2 0,2 0,19

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02

Una crema de acuerdo con un ejemplo de la presente descripción se prepara a partir de los ingredientes en la siguiente Tabla 7: Tabla 7 Los materiales enumerados anteriormente se combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Fase aceitosa: Cantidad % en peso Cantidad % en peso

1-isobutil-1 H-imidazo-[4 ,5-c ]quinolin-4-a mina: 4 ,0 0,80g

Ácido isosteárico: 20,0 4,00g

Alcohol bencílico: 2,0 0,40g

Alcohol cetilico: 2,2 0,49g

Alcohol estearilico: 3,1 0,62g

Pol isomato 60: 3,4 0,68g

Monoestearato de somitán: 0,6 0,12 9

Fase acuosa

Fase aceitosa: Cantidad % en peso Cantidad % en peso

1-isobutil-1 H-imidazo [4 ,5-c]quinolin-4-amina: 1,0 0,2g

Glicerina: 2,0 0,4g

85% Ácido láctico: 1,0 0,22g

Metilparabeno: 0,2 0,04 9

Propilparabeno: 0,02 0,004 9

Agua purificada: 60,48 12,0 9

El ácido isosteárico y 0,8 9 de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil}-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina se combinaron en un frasco de vidrio y se calentaron con agitación hasta que la

5 amina se hubo disuelto. Los ingredientes restantes de la fase oleosa se añadieron a esta solución y la mezcla se calentó a aproximadamente 70°C. Los ingredientes de la fase acuosa se pesaron en un vaso de precipitados separado y se calentaron con agitación hasta que se disolvieron la amina y los parabenos. Con ambas fases a aproximadamente 70°C, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa y se mezcló con una hélice hasta que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente

10 EJEMPLO 17

Una mezcla de 5,9415 9 del copolimero adhesivo de acrilalo de isooctilo:acrilamida 93:7 preparado con el MÉTODO PREPARATIVO 2 anterior, 1,5126 g de ácido isoesteárico, 2,0075 g de oleato de etilo, 0,3021 9 de monolaurato de glicerilo, 0,2936 9 de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (micronizada) y 23,7 9 de acetato de etilo:metanol

90:10 se colocaron en un pequeño recipiente de vidrio. El recipiente se colocó en un agitador horizontal y se agitó a

15 temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. La formulación se revistió con un espesor de 20 mils sobre un revestim iento Daubert 164Z de 5 mil. El laminado se secó en una estufa durante 3 minutos a 105°F, durante 2 minutos a 185°F, y durante 2 minutos a 21 0°F. El recubrimiento adhesivo resultante contenía 59,1 por ciento de copolimero adhesivo de acrilato de isooctilo:acilamida 93:7, 15,0 por ciento de ácido isoesteárico, 20,0 por ciento de oleato de etilo, 3,0 por ciento de monolaurato de glicerilo y 2,9 por ciento de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5

20 c]quinolin-4-amina. El material se laminó a continuación con un soporte de polietileno de baja densidad de 3 mm y se troqueló en parches de 2,056 cm2

EJEMPLOS 18-20

Materiales de láminas recubiertas adhesivas sensibles a la presión preparadas usando 1-isobutil-1Hímídazo[4 5-c]guinolin-4-amína no micronízada

25 Usando el método general del Ejemplo 17, se preparan las formulaciones que se muestran a continuación 1-lsobutil1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina que se habia molido con un mortero y se usó una mano de mortero. El adhesivo fue el copolímero de acrilato de isooctilo:acrilamida 93:7 preparado en el Método Preparativo 1 anterior. El disolvente fue 90:10 de acetato de etilo:metanol. Todas las formulaciones en la siguiente Tabla 8 se mezclaron a temperatura ambiente.

30 Tabla 8

Ejemplo 18: Ejemplo 19 Ejemplo 20

1-isobutil-1 H-imidazo[ 4 ,5--c]quinol in-4-amina: 5 ,0 3 ,0 3,0

Oleato de etilo: 5 ,1 5 ,0 8,0

Ácido isosteárico: 10,0 10,0 6,0

Ejemplo 18: Ejemplo 19 Ejemplo 20

Ácido oleico: 20,0 20,0 13,0

Monolaurato de glicerilo: 1,5 1,5 1,5

N,N-dimetildodecilamina: 1,0 1,1 3,0

Adhesivo N-óxido: 57,4 59,3 65,4

EJEMPLO 21

Se prepara una formulación con los mismos componentes en las mismas proporciones que en el Ejemplo 18 usando un método diferente. l a 1 .isobutil.1H~imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o la 1-(2-metilpropil)~1H-imidazo[4,5-c]quinolin5 4-amina se combinó con los acidos oreico y isosteárioo y se agitó a 400C hasta que se foonó una disolución completa de 1-isobutil-1 H-imidazo-[4,5--c]quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. los ingredientes restantes se añadieron y se agitaron a 40°C por 72 horas. Se prepararon parches que median 2,056

cm2por el método general del Ejemplo 17

EJEMPLO 22

10 Se prepara una mezcla de 2,4734 g de 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina o 1-(2-metilpropil)-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 3,3315 9 de ácido isoesteárico y 6,6763 9 de ácido oleico. A 1,8738 9 de la mezcla anterior se añadieron 2,8750 g del copolimero de adhesivo de acrilato de isoaclilo:acrilamida 93;7 preparado en el Método Preparativo 2 anterior, 0,2548 9 de oleato de etilo, 0,0510 9 de N,N-dimetildodecilamina-N-6xido, 0,0820 g de monolaurato de glicerilo (de lauricidin, Inc.) y 14,0457 9 de acetato de etilo!metanol 90:10. lo anterior se agitó

15 durante 30 horas a temperatura ambiente en un agitador horizontal. Los parches transdérmicos se prepararon entonces generalmente de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 17.

EJEMPLO 23

Formulaciones en crema farmacéuticas tópicas de imiguimod

Las cremas se preparan de acuerdo con la presente invención usando los ingredientes mostrados en las

20 formulaciones 181-198 de este Ejemplo 23. las formulaciones 1-180 y 199-228 de este Ejemplo 23 son ejemplos de la descripción

Los materiales enumerados a continuación en este Ejemplo 23 se combinan de acuerdo con el siguiente procedimiento para preparar formulaciones de crema en la siguiente Tabla 9 de este Ejemplo 23·

Tabla 9. Formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis

Exci ientes: %! %! %! %! %! %1

Formulación: 1 2 3 4 5 6

Acido graso*: 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00

Alcohol cetítico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20

Alcohol estearílico: 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10

Vaselina blanca: 1 00 300 200 300 600 300

Polisorbato 60: 340 340 340 340 300 300

Monoestearato de sortlitán: 0,60 0,60 0,60 0,60 1,00 1,00

Glicerina: 2,00 2,00 5,00 2,00 5,00 3,00

Goma xantano: 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 0,75

A", urificada: 6898 6698 6498 61 98 6073 60 73

Alcohol bencilico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Metil arabeno: 020 020 020 020 020 020

Pro il arabeno: 002 002 0 02 002 0 02 0 02

Imiquimod: 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Exci ienles Formulación: %1 7 %1 8 %1 9 %1 10 %1 11 %1 12

Acido graso*: 15,00 15,00 15,00 25,00 18,00 25,00

Alcohol celílico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70

Alcohol eslearílico Vaselina blanca: 310 3,00 310 6,00 310 6,00 310 3,00 3 10 5,00 380 3,00

Polisorbalo 60: 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40

Monoeslearalo de sorbitán Gl icerina: 0,60 200 0,60 500 1,00 500 0,50 200 1,00 500 0,60 200

Goma xantano A", urificada: 050 66,98 050 60,98 050 60,98 050 57,08 050 58,98 050 55,78

Alcohol bencil ico Melilparabeno Pro il arabeno: 2,00 020 0,02 2,00 020 0,02 2,00 020 0,02 2,00 020 0,02 2,00 020 0,02 2,00 020 0,02

Imi uimod Tolal: 1,00 100,00 1,00 100,00 1,00 100,00 1,00 100,00 1,00 100,00 1,00 100,00

Exci ienles Formulación: % 1 13 % 1 ,. % 1 15 % 1 16 %1 17 %1 18

Acido graso*: 25,00 15,00 20,00 20,00 20,00 20,00

Alcohol celílico Alcohol estearilico: 2,20 3 10 2,00 200 2,20 3 10 2,20 3 10 2,20 3 10 2,20 3 10

Vaselina blanca Polisorbato 60: 300 3,40 3.0 3,80 500 3,40 300 3,40 500 3,40 300 3,40

Monoestearato de sorbitán Gl icerina: 0,60 2,00 0,2 3,00 0,60 2,00 0,60 5,00 0,60 5,00 0,60 2,00

Goma xantano Agua purificada: 1 00 56,48 030 67,08 050 59,98 050 58,98 050 56,98 050 61,98

Alcohol bencil ico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Melilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 1 00 002 1 00 002 1 00 002 100 002 100 002 100

Tolal: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Exci ientes Formulación: %1 19 %1 20 %1 21 %1 22 %1 23 %1 2.

Acido graso*: 15,00 15,00 15,00 20,00 15,00 20,00

Alcohol celílico Alcohol estearílico: 220 310 220 310 220 310 220 310 220 3 10 220 3 10

Vaselina blanca Polisorbalo 60: 1,00 3,40 3,00 3,40 2,00 3,40 3,00 3,40 6,00 3,00 3,00 3,00

Monoestearato de sorbitán Gl icerina: 0,60 200 0,60 200 0,60 500 0,60 200 1,00 500 1,00 300

Goma xanlano AQua purificada: 050 68,73 050 66,73 050 64,73 050 61,73 075 60,48 075 60,48

Alcohol bencil ico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Melilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 1 25 002 1 25 002 1 25 002 125 002 125 002 125

Tolal: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Exci ¡entes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido graso·: 25 150O 26 150O 27 150O 2. 250O 29 ,. O 30 2500

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10 270 3,80

Vaselina blanca Polisorbato 60: 3,00 3,40 6,00 3,40 6,00 3,00 3,00 3,40 5,00 3,00 3,00 3,40

Monoestearato de sortlitán Gl icerina: 060 200 060 500 1 00 500 050 200 100 500 060 200

Goma xantano: 050 0,50 050 0,50 0,50 0,50

A" urificada Alcohol bencíl ico: 6673 200 6073 200 6073 200 5683 200 5873 200 5553 200

Metilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Pro il arabeno Imiqu imod: 0,02 1,25 0,02 1,25 0,02 1,25 0,02 1,25 0,02 1,25 0,02 1,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ientes: %1 %1 %1 % 1 % f %1

Formulación Acido graso·: 31 2500 32 1500 33 2000 34 2000 35 2000 36 2000

Alcohol cetílico: 220 200 220 220 220 220

Alcohol estearílico Vaselina blanca Polisorbato 60: 3,10 3,00 3,40 2,00 3,40 3,80 3,10 5,00 3,40 3,10 3,00 3,40 3,10 5,00 3,40 3,10 3,00 3,40

Monoestearato de sortlitán Gl icerina: 060 200 02 300 060 200 060 500 060 500 060 200

Goma xantano: 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50

A", urificada Alcohol bencíl ico: 56,23 2,00 66,83 2,00 59,73 2,00 58,73 2,00 56,73 2,00 61 ,73 2,00

Metilparabeno Pro il arabeno: 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02

Imi uimod Total: 1 25 10000 1 25 10000 1 25 10000 125 10000 1 25 10000 1 25 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %pfp %pfp

Formulación Acido graso·: 37 150O 38 150O 39 150O 40 200O 41 1500 42 2000

Alcohol cetílico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20

Alcohol estearílico Vaselina blanca: 3,10 1,00 3,10 3,00 3,10 2,00 3,10 3,00 3,10 6,00 3,10 3,00

Polisorbato 60: 340 340 340 340 300 300

Monoestearato de sorbitan Gl icerina: 060 2,00 060 2,00 060 5,00 060 2,00 100 5,00 100 3,00

Goma xantano A" urificada: 0,50 68,48 0,50 66,48 0,50 64,48 0,50 61,48 0,75 60,23 0,75 60,23

Alcohol bencil ico Metilparabeno Pro il arabeno: 200 0,20 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02

Imi uimod Total: 1,50 100,00 1,50 100,00 1,50 100,00 1,50 100,00 1,50 100,00 1,50 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso: 43 1500 44 15,00 45 15,00 46 25,00 47 18,0 4B 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 310 220 310 220 310 220 310 220 3 10 270 3BO

Monoestearato de sorbiUm Glicerina: 0,60 200 0,60 500 1,00 500 0,50 200 1,00 500 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencilico: 050 66,48 200 050 60,48 200 050 60,48 200 050 56,58 200 050 58,48 200 050 55,28 200

Metil arabeno Propilparabeno: 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02 0,20 0,02

Imiquimod: 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 49 2500 50 1500 51 2000 52 2000 53 2000 54 2000

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 3,10 200 2,00 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitán: 3,40 060 3,80 02 3,40 060 3,40 060 3,40 060 3,40 060

Glicerina Goma xantano: 200 1,00 300 0,30 200 0,50 500 0,50 500 0,50 200 0,50

A", urificada Alcohol bencilico: 55 ,98 2,00 66 ,58 2,00 59,48 2,00 58,48 2,00 56,48 2,00 61,48 2,00

Metil arabeno Propilparabeno: 020 0,02 020 0,02 020 0,02 020 0,02 020 0,02 020 0,02

Imiquimod: 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡entes Formulación Acido raso·: %1 55 1500 %1 56 1500 %1 57 1500 %1 5B 2000 %1 59 1500 %1 60 2000

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 1,00 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,40 060 3,40 060 3,40 060 3,40 060 3,00 100 3,00 100

Glicerina: 200 200 500 200 500 300

Goma xantano Agua purificada: 0,50 68 ,23 0,50 66 ,23 0,50 64 ,23 0,50 61,23 0,75 59,98 0,75 59,98

Alcohol bencilico Metil arabeno: 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020

Pro il arabeno Imiquimod: 002 1 75 002 1 75 002 1 75 002 175 002 1 75 002 1 75

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 61 1500 62 15,00 63 15,00 64 25,00 65 18,0 66 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 310 220 310 220 310 220 310 220 3 10 2 70 380

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 66,23 200 050 60,23 200 0 50 60,23 200 050 56,33 200 050 58,23 200 050 55,03 200

Imiqu imod: 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 67 2500 68 1500 69 2000 70 2000 71 2000 72 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

A", urificada Alcohol bencil ico: 55,73 2,00 66,33 2,00 59,23 2,00 58,23 2,00 56,23 2,00 61,23 2,00

Imiqu imod: 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ientes Formulación Acido raso·: %1 73 1000 %1 74 1250 %1 75 2500 %1 76 1000 %1 77 1500 %1 78 2000

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,1 0 220 3,1 0 270 3,80 400 2,00 400 2,00 220 3,10

Vaselina blanca: 5,00 5,00 3,00 3,40 2,80 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,40 060 3,40 060 3,40 0 60 3,80 100 3,00 100 3,00 1 00

Gl icerina: 500 500 200 100 300 300

Goma xantano Agua purificada: 0,50 65,98 0,50 63,48 0,50 54,78 0,30 70,28 0,70 64,28 0,75 59,73

Alcohol bencil ico Metil arabeno: 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 200 002 200 002 200 002 200 002 200 002 200

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 79 1000 BO 12,50 B1 25,00 B2 10,00 B3 15,00 B4 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 310 220 310 270 3BO 400 200 400 200 270 3 BO

Vaselina blanca Polisorbato 60: 5,00 3,40 5,00 3,40 3,00 3,40 3,40 3,80 2,80 3,00 3,00 3,40

Monoestearato de sorbiUm Glicerina: 0,60 500 0,60 500 0,60 200 1,00 100 1,00 300 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 65 ,98 200 050 63,48 200 050 54 ,78 200 030 70,28 200 070 64,28 200 050 54,78 200

Imiqu imod: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: B5 2500 B6 1500 B7 2000 BB 2000 B9 2000 90 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

A", urifi cada Alcohol bencil ico: 55,48 2,00 66 ,08 2,00 58 ,98 2,00 57,98 2,00 55,98 2,00 60,98 2,00

Imiqu imod: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡entes Formulación Acido raso·: %1 91 1500 %1 92 1250 %1 93 2500 %1 94 1500 % 1 95 1000 %1 96 2000

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,10 220 3,10 220 3,10 200 2,00 200 2,40 220 3,10

Vaselina blanca: 6,00 5,00 3,00 3,40 2,80 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,00 1 00 3,00 1 00 3,40 060 3,80 020 3,80 100 3,00 100

Gl icerina: 500 500 200 300 300 300

Goma xantano Agua purificada: 1,00 60 ,23 0,50 63 ,23 1,00 55 ,23 0,30 66,83 0,30 70,23 0,75 59,48

Alcohol bencil ico Metil arabeno: 1,00 020 2,00 020 2,00 020 1,00 020 2,00 020 2,00 020

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 225 002 225 002 225 002 225 002 225 002 225

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Exci ¡entes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido graso·: 97 150O 9S 125O 99 250O 100 150O 101 100O 102 2500

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,10 220 3,10 220 3,10 200 2,00 200 2,40 270 3,80

Vaselina blanca Polisorbato 60: 6,00 3,00 5,00 3,00 3,00 3,40 3,40 3,80 2,80 3,80 3,00 3,40

Monoestearato de sortlitán Gl icerina: 1 00 500 1 00 500 060 200 020 300 100 300 060 200

Goma xantano: 1 00 0,50 1 00 0,30 0,30 0,50

A" urificada Alcohol bencil ico: 6023 1 00 6323 200 5523 200 6683 100 7023 200 5453 200

Metilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Pro il arabeno Imiqu imod: 0,02 2,25 0,02 2,25 0,02 2,25 0,02 2,25 0,02 2,25 0,02 2,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ientes: %1 %1 %1 % 1 % f %1

Formulación Acido graso·: 103 2500 104 1500 105 2000 106 2000 107 2000 108 2000

Alcohol cetílico: 220 200 220 220 220 220

Goma xantano: 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50

A", urificada Alcohol bencil ico: 55 ,23 2,00 65,83 2,00 58 ,73 2,00 57,73 2,00 55,73 2,00 60,73 2,00

Imi uimod Total: 225 10000 225 10000 225 10000 225 10000 225 10000 225 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %pfp %pfp

Formulación Acido graso·: 109 1500 110 1500 111 1500 112 2000 113 1500 114 2000

Alcohol cetílico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20

Alcohol estearílico Vaselina blanca: 3,10 2,50 3,10 3,00 3,10 2,00 3,10 3,00 3,10 6,00 3,10 3,00

Polisorbato 60: 340 340 340 340 300 300

Monoestearato de sorbitán Gl icerina: 060 2,00 060 2,00 060 5,00 060 2,00 100 5,00 100 3,00

Goma xantano A" urificada: 0,50 65,98 0,50 65,48 0,50 63,48 0,50 60,48 0,75 59,23 0,75 59,23

Imi uimod Total: 2,50 100,00 2,50 100,00 2,50 100,00 2,50 100,00 2,50 100,00 2,50 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 115 1500 116 15,00 117 15,00 118 25,00 119 18,0 120 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 310 220 310 220 310 220 310 220 3 10 270 380

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 65,48 200 050 59,48 200 050 59,48 200 050 55,58 200 050 57,48 200 050 54,28 200

Imiqu imod: 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 121 2500 122 1500 123 2000 12' 2000 125 2000 126 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

A", urifi cada Alcohol bencil ico: 54 ,98 2,00 65 ,58 2,00 58,48 2,00 57,48 2,00 55,48 2,00 60,48 2,00

Imiqu imod: 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡entes Formulación Acido raso·: %1 127 1500 %1 128 1800 %1 129 1500 %1 130 2000 % 1 131 1250 %1 132 2000

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 200 2,00 200 2,00 200 2,40 200 2,40 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 3,40 2,80 3,40 2,80 5,00 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,00 1 00 3,80 1 00 3,00 020 3,00 020 3,40 060 3,00 100

Gl icerina: 300 200 1 00 300 600 300

Goma xantano Agua purificada: 0,30 65 ,08 0,70 62,48 0,70 67 ,08 0,30 61,08 0,50 61,48 0,75 58,73

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 300 002 300 002 300 002 300 002 300 002 300

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido graso·: 133 150O 134 180O 135 150O 136 200O 137 125O 138 2500

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 200 2,00 200 2,00 200 2,40 200 2,40 220 3,10 270 3,80

Vaselina blanca Polisorbato 60: 3,40 3,00 2,80 3,80 3,40 3,00 2,80 3,00 5,00 3,40 3,00 3,40

Monoestearato de sortlitán Glicerina: 1 00 300 1 00 200 020 1 00 020 300 060 600 060 200

Goma xantano: 030 0,70 070 0,30 0,50 0,50

A" urificada Alcohol bencilico: 6508 200 6248 200 6708 200 61 08 200 6148 200 5378 200

Metilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Pro il arabeno Imiquimod: 0,02 3,00 0,02 3,00 0,02 3,00 0,02 3,00 0,02 3,00 0,02 3,00

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ientes: %1 %1 %1 %1 %f %1

Formulación Acido graso·: 139 2500 140 1500 141 2000 142 2000 143 2000 144 2000

Alcohol cetílico: 220 200 220 220 220 220

Monoestearato de sortlitán Glicerina: 060 200 02 300 060 200 060 500 060 500 060 200

Goma xantano: 1,00 0,30 0,50 0,50 0,50 0,50

A", urificada Alcohol bencilico: 54,48 2,00 65,08 2,00 57,98 2,00 56,98 2,00 54,98 2,00 59,98 2,00

Imi uimod Total: 300 10000 300 10000 300 10000 300 10000 300 10000 300 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %pfp %pfp

Formulación Acido graso·: 145 1500 146 2000 147 1500 148 2000 149 1000 150 2000

Alcohol cetílico: 2,00 2,00 4,00 4,00 2,20 2,20

Alcohol estearílico Vaselina blanca: 2,00 3,40 2,40 2,80 2,40 2,50 2,40 3,40 3,10 5,00 3,10 3,00

Polisorbato 60: 300 300 300 380 340 300

Monoestearato de sorbitan Glicerina: 1 00 3,00 020 3,00 1 00 1,00 100 3,00 060 5,00 100 3,00

Goma xantano A" urificada: 0,30 64,83 0,30 60,83 0,30 65,33 0,70 57,23 0,50 64,73 0,75 58,48

Alcohol bencilico Metilparabeno Pro il arabeno: 200 0,20 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02 100 020 0,02 200 020 0,02 200 020 0,02

Imi uimod Total: 3,25 100,00 3,25 100,00 3,25 100,00 3,25 100,00 3,25 100,00 3,25 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 151 1500 152 20,00 153 15,00 154 20,00 155 10,00 156 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 200 200 200 240 400 240 400 240 220 3 10 270 380

Vaselina blanca Polisorbato 60: 3,40 3,00 2,80 3,00 2,50 3,00 3,40 3,80 5,00 3,40 3,00 3,40

Monoestearato de sorbiUm Glicerina: 1,00 300 0,20 300 1,00 1 00 1,00 300 0,60 500 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 030 64 ,83 200 030 60 ,83 200 030 65 ,33 200 070 57,23 100 050 64,73 200 050 53,53 200

Imiqu imod: 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 157 2500 158 1500 159 2000 160 2000 161 2000 162 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

A", urificada Alcohol bencil ico: 54 ,23 2,00 64 ,83 2,00 59 ,98 2,00 56,73 2,00 54,73 2,00 59,73 2,00

Imiqu imod: 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25 3,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡entes Formulación Acido raso·: %1 163 1500 %1 164 1000 %1 165 1250 %1 166 1900 %1 167 2000 %1 168 2000

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 200 2,40 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 3,40 5,00 5,00 3,00 3,00 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,00 0,20 3,40 060 4,00 060 3,40 060 3,40 060 3,00 100

Gl icerina: 1 00 400 500 200 600 300

Goma xantano Agua purificada: 0,70 66 ,58 0,50 65,48 0,50 61 ,38 0,50 60,48 0,50 56,48 0,75 58,23

Alcohol bencil ico Metil arabeno: 2,00 020 2,00 020 2,00 020 2,00 020 1,00 020 2,00 020

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 350 002 350 002 350 002 350 002 350 002 350

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 169 1500 170 10,00 171 12,50 172 19,00 173 20,00 174 25,00

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 2 00 240 220 310 220 310 220 310 220 3 10 2 70 380

Vaselina blanca Polisorbato 60: 3,40 3,00 5,00 3,40 5,00 4,00 3,00 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40

Monoestearato de sorbiUm Glicerina: 0,20 1 00 0,60 400 0,60 500 0,60 200 0,60 600 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 0,70 66,58 200 050 65,48 200 050 61 ,38 200 050 60,48 200 050 56,48 100 050 53,28 200

Imiqu imod: 3,50 3,50 3,50 3 ,50 3,50 3,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 175 2500 176 1500 177 2000 178 2000 179 2000 180 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3 ,00 5,00 3,00

A", urificada Alcohol bencil ico: 53,98 200 64,58 2,00 57,48 2,00 56,48 2,00 54,48 2,00 59,48 2,00

Metil arabeno Propilparabeno: 020 0,02 020 0,02 020 0,02 020 0 ,02 020 0 ,02 020 0 ,02

Imiqu imod: 3,50 3,50 3,50 3,50 3,50 3,50

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ientes Formulación Acido raso·: %1 181 2000 %1 182 2000 %1 183 2500 %1 184 1875 %1 185 2000 %1 186 2125

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 400 2,40 220 3,1 0 220 3,1 0 220 3,10 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 2,80 3,00 3,00 5,00 5,00 3,75

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,00 1 00 3,40 060 3,40 0 60 3,00 100 3,40 060 3,40 060

Gl icerina: 1 00 200 200 500 500 500

Goma xantano Agua purificada: 0,30 64,53 0,50 59,23 0,50 54,23 0 ,50 55,48 0 ,50 54,23 0 ,50 54,23

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 375 002 375 002 375 002 375 002 375 002 375

Total: 100,00 100,00 100,00 100 ,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 187 2000 188 20,00 189 20,00 190 25,00 191 18,75 192 25,00

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 59 ,23 200 050 53 ,23 200 050 53 ,23 200 050 54,33 200 050 55,48 200 050 53,03 200

Imiqu imod: 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 193 2500 194 2000 195 2000 196 2000 197 2000 198 2100

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 3,10 400 2,40 220 3,10 220 3,10 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 5,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitán: 3,40 060 3,80 1 00 3,40 060 3,40 060 3,40 060 3,40 060

Glicerina Goma xantano: 200 1,00 300 0,70 200 0,50 500 0,50 500 0,50 500 0,50

A", urifi cada Alcohol bencil ico: 53 ,73 200 55 ,73 2,00 57 ,23 2,00 56,23 2,00 54,23 2,00 53,23 2,00

Imiqu imod: 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡entes Formulación Acido raso·: %1 199 2000 %1 200 2500 %1 201 2250 %1 202 2000 % 1 203 2000 %1 204 2250

Alcohol cetílico Alcohol estearílico: 220 3,10 270 3,80 220 3,10 400 2,40 220 3,10 220 3,10

Vaselina blanca: 6,00 3,00 3,00 3,40 5,00 4,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitan: 3,00 1 00 3,40 060 3,40 060 3,80 100 3,40 060 3,40 060

Gl icerina: 500 200 200 300 200 200

Goma xantano Agua purificada: 0,50 52 ,98 0,50 52 ,78 1,00 55 ,98 0,70 55,48 0,50 56,98 0,50 55,48

Pro il arabeno Imiqu imod: 002 400 002 400 002 400 002 400 002 400 002 400

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 205 2000 206 25,00 207 22 ,50 208 20,00 209 20,00 210 22,50

Alcohol cetilico Alcohol estearílico: 220 310 270 380 220 310 400 240 220 3 10 220 3 10

Vaselina blanca Polisorbato 60: 6,00 3,00 3,00 3,40 3,00 3,40 3,40 3,80 5,00 3,40 4,00 3,40

Monoestearato de sorbiUm Glicerina: 1,00 500 0,60 200 0,60 200 1,00 300 0,60 200 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 5298 200 050 52 ,78 200 1 00 55 ,98 200 070 55,48 200 050 56,98 200 050 55,48 200

Imiqu imod: 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 211 2500 212 1500 213 2000 214 2000 215 2000 216 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

A", urifi cada Alcohol bencil ico: 53,48 2,00 64 ,08 2,00 56 ,98 2,00 55,98 2,00 53,98 2,00 58,98 2,00

Imiqu imod: 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Exci ¡ente Formulación Acido raso·: %1 217 1500 %1 218 1500 %1 219 1500 %1 220 2000 % 1 221 1500 %1 222 2000

Vaselina blanca: 1,00 3,00 2,00 3,00 6,00 3,00

Gl icerina: 200 200 500 200 500 300

Goma xantano Agua purificada: 0,50 65 ,73 0,50 63 ,73 0,50 61 ,73 0,50 58,73 0,75 57,48 0,75 57,48

Pro il arabeno Imiqu imod: 0,02 425 002 425 002 425 002 425 002 425 002 425

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso·: 223 1500 22. 15,00 225 15,00 226 25,00 227 18,0 228 25,00

Monoestearato de sorbitán Glicerina: 0,60 200 0,60 500 1,00 500 0,50 200 1,00 500 0,60 200

Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico: 050 63,73 200 050 57,73 200 050 57,73 200 050 53,83 200 050 55,73 200 050 52 ,53 200

Imiqu imod: 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

Excipientes: %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p %p/p

Formulación Acido raso*: 229 2500 230 1500 231 2000 232 2000 233 200 23. 2000

Vaselina blanca: 3,00 3,40 5,00 3,00 5,00 3,00

Polisorbato 60 Monoestearato de sorbitán: 3,40 060 3,80 020 3,40 060 3,40 060 3,40 060 3,40 060

Gl icerina Goma xantano: 200 1,00 300 0,30 200 0,50 500 0,50 500 0,50 200 0,50

A", urificada Alcohol bencil ico: 53,23 2,00 63,83 2,00 56,73 2,00 55,73 2,00 53,73 2,00 58,73 2,00

Imiqu imod: 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25 4,25

Total: 10000 10000 10000 10000 10000 10000

5 *EI ácido graso referido en esta Tabla 9 puede ser, por ejemplo, el acido linoleico (la), ácido estearico (sa), ácido palmítico (pa ), ácido isoesteárico (isa), ácido oleico no refinado (uoa), ácido oleico refinado, tal como el ácido oleico súper refinado (roa) o mezclas de los mismos,

El área de trabajo, todos los recipientes y el equipo se limpian inicialmente antes de comenzar la fabricación. Se colocan un recipiente de vidrio de 2 1 y una paleta de agitador de paletas sobre una balanza y se registra el peso. La 10 paleta se retira del recipiente. El ácido isoesteárico y el alcohol bencilico se pesan directamente en el recipiente de vidrio de 2 L El imiquimod se pesa luego en el recipiente de vidrio de 2 I Y se usa una espátula para asegurar que el imiquimod se humedezca con el ácido isoesteárico y la mezcla de alcohol bencilico. El contenedor de 2 L se calienta luego en un baño maria a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un mezclador Heidolph (Nota: se coloca papel de aluminio alrededor de la parte superior del recipiente y la paleta para la mezcladora, para limitar la 15 evaporación). La solución se inspecciona visualmente para confirmar que el imiquimod se ha disuelto por completo antes de mezclarlo con alcohol celílico, alcohol estearilico, vaselina blanca, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán. El alcohol cetilico, el alcohol estearílico, la vaselina blanca, el polisorbato 60 y el monoestearato de sorbitán se pesan luego directamente en el recipiente de 2 I Y se continúa mezclando a aproximadamente 55 ± 5°C hasta que la fase oleosa está completamente en solución. Separadamente, se colocan aproximadamente 2 I de agua en un 20 vaso de precipitados y se calientan a 55 ± 5°C mientras se agita con un seguidor magnético. Brevemente, aproximadamente 500 mi del agua calentada se transfieren a un vaso de precipitados de 1 I Y se colocan en el baño maria manten ido a aproximadamente 55 t 5°C. La mitad de la cantidad de glicerina requerida para la formulación final se pesa luego en el vaso de precipitados a lo largo del lavado de los botes de pesaje para asegurar la transferencia total tanto del propil-como del metilparabeno en la fase acuosa). La mezcla se agita continuamente a 25 aproximadamente 55 t 50C (esta es la fase acuosa). La glicerina restante se agrega a continuación a un vial de 28 mi y se agrega la goma de xantano y se mezcla usando un pequeño mezclador superior (1 KA® -Werke Lab Egg) con accesorio de paleta durante aproximadamente 10 mino La mezcla de glicerina y xantano se agrega luego lentamente al vórtice de la fase acuosa, y se usa una alicuota adicional de aproximadamente 20 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente hacia la fase acuosa para asegurar la transferencia completa. La fase acuosa 30 luego se calienta y se mezcla a aproximadamente 55 ± 50C hasta que la mezcla de goma de xantano se dispersa completa y uniformemente en la fase acuosa. Las temperaturas tanto de la fase acuosa como de la fase oleosa se

mantienen a aproximadamente 55 ± 5°C. La fase acuosa se transfiere luego a la fase oleosa y la velocidad del mezclador Heidolph aumenta durante la adición. La mezcla se homogeneiza luego a alta velocidad durante aproximadamente 3 minutos y se transfiere inmediatamente de nuevo a la mezcla de Heidolph; sin embargo, los contenidos de la muestra homogeneizada, aproximadamente 2 1, se mezclan a aproximadamente temperatura ambiente y se dejan enfriar a aproximadamente 35°C. El recipiente y el contenido y la paleta del mezclador superior se vuelven a pesar y el peso de la paleta y el vaso de precipitados de 2 L, como se determinó anteriormente, se restan para determinar el peso total de la formulación restante. El peso total (aproximadamente 1 kg) de la crema se compensa con agua caliente (Nota: agua evaporada durante el calentamiento, que debe corregirse en este punto). La mezcla se transfiere de nuevo al mezclador Heidolph a aproximadamente la temperatura ambiente y se mezcla hasta que la temperatura de la formulación está por debajo de aproximadamente 28OC. La tapa del contenedor se coloca en el recipiente y se almacena a temperatura ambiente.

Se cree que las formulaciones con menor concentración de dosificación de este Ejemplo 23 son estables y consistentes con las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara® al 5% disponible comercialmente. Más preferiblemente, se cree que las formulaciones de dosificación baja de este Ejemplo 23, especialmente aquellas formulaciones de concentración de dosificación más baja en las que el vehículo comprende un ácido isoesteárico como el ácido graso, tienen lo siguiente:

(1): Estabilidad. Las formulaciones de imiquimod de la presente invención, cuando se miden en HPLC a 250C/60% de HR, 300C/65% de HR y 400C/75% de HR durante uno, dos, tres y seis meses demuestran una estabilidad consistente con la crema de imiquimod Aldara® 5%;

(2): Productos de degradación. No se detectan productos de degradación en las formulaciones de la presente invención, a sus temperaturas de almacenamiento recomendadas actuales de aproximadamente 4-25°C. Además, no se detectaron productos de degradación a ninguna de las temperaturas o puntos de tiempo mencionados en "Estabilidad" más arriba, cuando se analizaron a aproximadamente 318 nm

(3): Homogeneidad. La cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones en cualquiera de las temperaturas y puntos de tiempo mencionados anteriormente está entre aproximadamente el 90 y aproximadamente e1110% p/p, lo que demuestra una buena homogeneidad;

(4): Contenido de alcohol bencílico. Las formulaciones de la presente invención también están dentro de las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara® al 5%, es decir, entre el 1,0% plp Y el 2,1% plp, a cualquiera de las temperaturas y puntos de tiempo mencionados anteriormente como contenido de alcohol de bencilo.

(S): Estabilidad microscópica. No hay cambio en el tamaño de partícula y no se detectan cristales en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 25OC/60% de HR y se analizan durante un periodo de seis meses;

(6): Estabilidad macroscópica. No hay cambios físicos obvios en las formulaciones de la presente invención cuando se almacenan a 250 C160% de HR y se analizan durante un período de seis meses;

(7): Viscosidad. Las formulaciones de la presente invención están dentro del intervalo de las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara® 5%, es decir, entre 2000 cPs y 35.000 cPs, cuando se almacenan a 250C/60% HR y se analizan en un periodo de seis meses; Estabilidad del pH. Las formulaciones de la presente invención se encuentran dentro del rango de las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara® 5%, es decir, entre pH 4,0 Y pH 5,5, cuando se almacenan a 25°CI60% HR y se analizan durante una período de seis meses;

(8): Prueba de eficacia preservativa ("PEr). Las formulaciones de la presente invención demuestran reducciones suficientes en los recuentos unitarios formadores de colonias para cada uno de los organismos con los que se inoculan las formulaciones, es decir, S. aureus, E. cOli, Ps. Aeruginosa, C. albicans y A. niger, a 2-8°C y 400C durante un período de prueba de 28 días y cumplen los requisitos especificados tanto en el USP como en el EP

(9): Liberación de imiquimod in vitro. La crema de imiquimod Aldara® al 5% libera cantidades estadísticamente significativas (p <0.05) de imiquimod durante un periodo de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones con menor concentración de dosificación de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, pelicula de polietileno microporosa 3M No. 9711 CoTran™ No hay ninguna diferencia estadistica (p <0,05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3,75% pl p. No hay ninguna diferencia estadistica (p <0,05) en la cantidad acumulativa tolal de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 2,5% plp. La crema de imiquimod Aldara® 5% también estadisticamente significativa (p <0,05) libera imiquimod a una velocidad más rápida durante un período de tiempo de 3 horas en comparación con las formulaciones de menor concentración de dosificación de la presente invención a través de una membrana sintética, por ejemplo, pelicula de polietileno microporoso 3M No. 9711 CoTran™ No hay ninguna diferencia estadistica (p <0,05) entre las tasas de liberación de imiquimod para cualquiera de las formulaciones de imiquimod del 3,75% plp. No hay ninguna diferencia estadística (p <0,05) entre las tasas de liberación de imiquimod para

ninguna de las formulaciones de imiquimod al 2,5% plp_ Por lo tanto, cuanto mayor sea la cantidad de imiquimod en una formulación, más rápida y mayor será la cantidad total de imiquimod liberada de dicha formulación, de tal modo que la cantidad y la velocidad de liberación de imiquimod dependen de la concentración y que las tasas y cantidades de liberación de imiquimod de las formulaciones de la presente

5 invención son lineales y proporcionales a la dosis de la crema de imiquimod Aldara® al 5%;

(10) Permeación de la piel de imiquimod in vitro (Estudio de la célula de Franz)_Con respecto a los análisis estadísticos, no hay ninguna diferencia estadística entre las formulaciones con menor concentración de dosificación de la presente invención y la crema de imiquimod Aldara® al 5% en cuanto a la cantidad de imiquimod recuperada del fluido receptor, epidermis y dermis combinados. No obstante, existe una

10 diferencia proporcional a la dosis estadísticamente significativa (p <0,05) entre la cantidad de imiquimod recuperada de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en las formulaciones con menor concentración de dosificación de la presente invención y la crema de imiquimod de Aldara® 5% para ambos, no absorbido y estrato córneo. Por lo tanto, hay una liberación de dosis lineal entre la cantidad de imiquimod que se aplica y se recupera en cada una de las matrices, es decir, el fluido del receptor, la

15 dosis no absorbida, el estrato córneo, la epidermis y la dermis

El análisis estadístico ANOVA con un nivel de confianza del 95% se usa para analizar los datos de estabilidad generados, incluidos los datos generados para los experimentos de membrana y permeación de la piel.

También se cree que las formulaciones de la presente invención, que incluyen las formulaciones identificadas en este Ejemplo 23, tienen valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLS) entre aproximadamente 12 y 15, Y más

20 preferiblemente entre aproximadamente 12,4 y aproximadamente 13,4,

I Caracterización física y pruebas

Lo siguiente se realiza para la caracterización física de formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación, por ejemplo, las formulaciones identificadas en la Tabla 12 y Tabla 18, y para probar formulaciones de imiquimod con menor concentración de dosificación, por ejemplo, las formulaciones de imiquimod identificadas en

25 las Tablas 13-17.

(Al Método analítico-Ensayo de HPLC

Se proporciona un resumen de un método de HPLC en la Tabla 10.

Tabla 10. Resumen de la Metodología de HPLC

Sistema HPLC: HPLC 9, Waters 265 (módulo Alliance Separations), Water 996 (detector de matriz de fatodiodos), CPU (Compaq), Software -Microsoft Windows NT Versión 4_00_1381 y software de análisis -Millenium32 Version 4.00.00.00

Columna: Supelcosil LC-8-oS (5mm, 15 x 0,46 cm)

Precolumna: Supelguard LC-8-oS 2cm

Detección: UVen 258 nm

Temperatura Muestra: 25QC

Temperatura Columna: 25 QC

Caudal: 2 mlfmin

Fase Móvil: 72:28 acuosa:ACN (1% solución TEA, 0,2%. sulfato de octilo y sodio, ajustado a pH 2,0 con H3P04

Volumen de Inyección: 20 ¡.sI

Tiempo de proceso: 12 min

HPlC 9, Waters 265 (módulo Alliance Separations), Water 996 (detector de matriz de fotodiodos), Sistema HPLC

CPU (Compaq), Software · Microsoft Windows NT Versión 4.00.1381 y software de análisis· Millenium32 Version 4.00.00.00

lavado de

10:90 0,1N HCI:agua

Aguja

(S) Preparación de reactivos HPlC

Fase móvil:

Se pesan aproximadamente 2,0 g de sulfato de octilo y sodio (OSS) en un vaso de precipitados grande y se mezcla

5 con aproximadamente 990 mi de agua ultrapura milli·Q y aproximadamente 10,0 mi de trietilamina (TEA). l a mezcla se sonica y se agita durante aproximadamente 5 minutos para disolver los sólidos. luego se coloca un medidor de pH en la mezcla y el pH de la solución de OSSfTEA se ajusta a aproximadamente 2,0 con H3P04 concentrado , agitando continuamente durante el procedimiento de ajuste la mezcla completa se filtra luego a través de un filtro de 0,2 ¡Jm. El filtrado se mezcla con acetonitrilo (calidad HPlC) en la relación de aproximadamente 72:28 de

10 acetonitrilo acuoso en volumen .

Diluyente de muestra

Se mezclaron aproximadamente 250 mi de acetonitrilo (grado HPlC), aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HCI concentrado en un matraz volumétrico de 11

Líquido receptor

15 Aproximadamente 100 mi de una solución de HCI 1N estandarizada disponible en el mercado se diluye a aproximadamente 1000 mi con agua ultra pura Milli·Q.

Patrones

Se preparan patrones de imiquimod, como se describe en Diluyente de Muestra y Fluido Receptor, para la prueba de estabilidad y el receptor para pruebas de liberación de membrana. Inicialmente, se prepara una solución stock de

20 imiquimod disolviendo aproximadamente 25 mg de imiquimod en aproximadamente 50 mi de disolvente (ya sea diluyente de muestra o Huido receptor) para dar una concentración de aproximadamente 500 ¡Jg /ml en Diluyente de Muestra o Flu ido Receptor.

Se prepara un rango de calibración como se muestra en la Tabla 11 para cada proceso de HPLC.

Tabla 11 . Preparación de patrones de calibración

Volumen de solución madre (mi): Volumen de diluyente Concentración final del elemento de prueba (J.lg/ml)

10: O 500

5
5: 250

4: 6 200

2: 8 100

1: 9 50

0,5: 9,5 25

0,2: 9 ,8 10

0,1: 9,9 5

Combinación Estimdar

La siguiente solución estandar de combinación también se prepara; por lo que se pesan aproximadamente 500 mg de melilparabeno y aproximadamente 50 mg de propilparabeno en un matraz volumétrico de 250 mi y se diluye al volumen con el diluyente de muestra anterior, para formar la solución de parabenos. Además, alrededor de 500 mg

5 de imiquimod y aproximadamente 200 mg de alcohol bencílico también se pesan en un matraz aforado de 100 mi y luego se transfieren aproximadamente 10 mi de la solución de parabenos a la solución volumétrica de imiquimodfalcohol bencllico que se completa con diluyente y es sonicado para disolverse por completo.

Patrones de impureza

Los patrones de impureza se preparan por separado a una concentración de aproximadamente 50 pg /ml en el

10 Diluyente de Muestra y se analizan en cada serie de HPLC. Los estándares de impurezas que se incluyen en cada serie de HPLC son los siguientes:

• N-propil imiquimod N-metil imiquimod

•

• 4-hidroxiimiquimod 15 • 4-c1oro imiquimod

Tabla 12

Formulaciones de Imiquimod al 2,5"10 235 236 237 236 23. 240 %plp %plp %plp %P/p %plp %plp Excipientes Ácido isosteárico 15 10 15 10 15 15 Alcohol cetílico 2 4 4 2 2 4 Alcohol estearílico 2 2 2 2,4 2,4 2,4 Vaselina 3,4 3,4 2,6 2,6 3,4 2,8 Polisorbato 60 3,8 3,8 3 3,8 3 3,8 Sorbí tan Monoestearato 0,2 1 1 1 1 0,2 Glicerina 3 1 3 3 1 1 Goma xantano 0,3 0,3 0,7 0,3 0,7 0,3 Agua purificada 65,58 69,78 63,78 69,98 66,78 65,78 Alcohol bencílico 2 2 2 2 2 2 Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Propílparabeno 0,02 0,02 0 ,02 0,02 0,02 0,02 Imiquimod 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50: Formulaciones de Imiquimod al 3,75"10 241 242 243 244 161 245 %plp %plp %plp %plp %plp %plp 15 20 15 20 15 20 2 2 2 2 4 4 2 2 2,4 2,4 2,4 2,4 3,4 2,6 3,4 2,8 2,8 3,4 3 3,8 3 3 3 3,8 1 1 0,2 0,2 1 1 3 1 1 3 1 3 0,3 0,7 0,7 0,3 0,3 0,7 64,33 60,73 6633 60,33 64 ,53 55,73 2 2 2 2 2 2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,02 0,02 0 ,02 0,02 0,02 0,02 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75

Canlidad lolal (9): 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Valores HLB: 14,4 12,8 12,4 12,8 12,4 14,4 12,4 12,8 14,3 14,3 12,4 12,8

En la Tabla 13, se fabrican quince formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p en loles de 100 g. Cada una de las quince formulaciones se evalúa en cuanto a apariencia macroscópica y microscópica, como se analiza más adelanle.

Tabla 13 Imiquimod 2,50 Tabl a 14 Tabla 15

Formulaciones de Imiquimod ,: 246 110 116 247 117 248 249 250 113 251 252 253 254 120 121

%p/p: %plp %plp %plp %plp %plp %pl p %plp %plp %plp %P/p %plp %plp %plp %plp

Excipientes

Acido isosleárico: 15,00 '5,00 '5,00 '0,00 '5,00 '5,00 '0,00 25,00 '5,00 '5,00 '0,00 12,5 12,5 25,00 25,00

Alcohol celilico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 2,20

Alcohol eslearilico: 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 3,10

Vaselina: 15,50 3,00 6,00 8,50 6,00 6,00 8,50 3,00 6,00 6,00 5,00 5,00 5,00 3,00 3,00

Polisorbalo 60: 3,40 3,40 3,40 3,40 3,00 4,25 3,00 3,40 3,00 3,00 3,40 3,40 3,00 3,40 3,40

Sorbitan Monoestearalo: 0,60 0,60 0,60 0,60 1,00 0,75 1,00 0,60 1,00 1,00 0,60 0,60 1,00 0,60 0,60

Glicerina: 2,00 2,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 2,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 2,00 2,00

Goma xantano: 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,75 1,00 0,50 0,50 0,50 0,50 1,00

Agua purificada: 52,98 65,48 59,48 6',98 59,48 58,48 61 ,98 55,48 59,23 58,98 65,48 62 ,98 62,98 54 ,28 54 ,98

Alcohol bencilico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00

Fo rmulac io nes de Imiquimod: 246 110 116 247 117 248 24. 250 113 251 252 253 254 120 121

,

%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p

Excipientes

Metilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

Cantidad lolal (g): 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Valores HlB: 13,4 13,4 13,4 13,4 12,4 13,4 12,4 13,4 12,4 12,4 13,4 13,4 12,4 13,4 13,4

Formulaciones de Imiquimod l aI2,5%: 110 116 117 250 25. 120 121 235 123 12. 125 126

%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p

Excipientes

Ácido isosleárico: 15,00 15,00 15,00 25,00 12,5 25,00 25,00 15 20,00 20,00 20,00 20,00

Alcohol celilico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 220 2 2,20 2,20 2,20 2,20

Alcohol estearilico: 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 3,10 2 3,10 3,10 3,10 3,10

Vaselina: 3,00 6,00 6,00 3,00 5,00 3,00 3,00 3,4 5,00 3,00 5,00 3,00

Polisorbalo 60: 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40 3,40 3,B 3,40 3,40 3,40 3,40

Sorbita n Monoestearato: 0,60 0,60 1,00 0,60 1,00 0,60 0,60 0,2 0,60 0,60 0,60 0,60

Glicerina: 2,00 5,00 5,00 2,00 5,00 2,00 2,00 3 2,00 5,00 5,00 2,00

Goma xanlano: 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 1,00 0,3 0,50 0,50 0,50 0,50

Agua purificada: 65,48 59,48 59,48 55,48 62,98 54,28 54,98 65,58 58,48 57,48 55,48 60,48

Alcohol bencílico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2 2,00 2,00 2,00 2,00

Metilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 020 0,20 0,20 0,2 0,20 0,20 0,20 0,20

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

lmiquimod: 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50

Tolal: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Valores HLB: 13,4 13,4 12,4 13,4 12,4 13,4 13,4 14,4 13,4 13,4 13,4 13,4

Formulaciones de Ilmiquimod al 3,75%: 182 188 189 183 184 255 193 245 195 256 197

%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p

Excipientes

Ácido isoestearico: 20 ,00 20 ,00 20,00 25,00 18,75 25,00 25,00 20 20 ,00 20,00 20,00

Alcohol cetílico: 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 2,70 2,20 4 2,20 2,20 2,20

Alcohol estea rilico: 3,10 3,10 3,10 3,10 3,10 3,80 3,10 2,4 3,10 3,10 3,10

Vaselina: 3,00 6,00 6,00 3,00 5,00 3,00 3,00 3,4 5,00 3,00 5,00

Polisorbalo 60: 3,40 3,40 3,00 3,40 3,00 3,40 3,40 3,8 3,40 3,40 3,40

Sorbilan Monoeslearalo: 0,60 0,60 1,00 0,60 1,00 0,60 0,60 1 0,60 0,60 0,60

Glicerina: 2,00 5,00 5,00 2,00 5,00 2,00 2,00 3 2,00 5,00 5,00

Goma xanlano: 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 1,00 1,00 0,7 0,50 0,50 0,50

Agua purificada: 59 ,23 53 ,23 53,23 54 ,23 55,48 53,73 53,73 55 ,73 57 ,23 58,23 54 ,23

Alcohol bencílico: 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2 2,00 2,00 2,00

Melilparabeno: 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,2 0,20 0,20 0,20

Propilparabeno: 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

Imiquimod: 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75 3,75

Tolal: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Valores HLB: 13,4 13,4 12,4 13,4 12,4 13,4 13,4 12,8 13,4 13,4 13,4

En la Tabla 16, se muestran las composiciones para las formulaciones de crema de imiquimod Aldara® al 5% y de crema de imiquimod aI1%_ También se muestra en la Tabla 16 cualro formulaciones de placebo Pbo1, Pbo2, Pbo3 y la formulación Pb04

Tabla 16

(e) Uniformidadl homogeneidad

5 Después de un proceso de fabricación por lotes de 1 kg como se describe en este Ejemplo 23, se extraen 3 muestras de 150 mg (superior, media e inferior) de cada lote a granel de 1 kg usando una pipeta de desplazamiento positivo y se extraen y se analizan como se describe en la Sección titulada "Contenido de Imiquimod" descrita más abajo

(O) Preparación de muestras de estabilidad

10 Cada uno de los lotes de 1 kg se subalimentan individualmente en frascos de vidrio en polvo de 21 x 60 mI, donde"

(B): 5 x 50 g (25"C/60%RH t= O h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

(C): 5 x 50 g (30"/65%RH • t= O h, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

(O): 5 x 50 g (40"Cf75% RH • t= Oh, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses)

(E): 1 x 60 g (muestra PET, colocada a 2-8"C)

(F): 1 x 20 g (colocada a 2-8"C)

(G): 1 x 20 g (colocada a -20"C)

(H): La formulación restante se divide en 3 alícuotas adicionales y cada una se coloca a 25"C/60%RH, 30"/65%RH y 40"Cf75% RH .

Todos los lotes se caracterizan según los protocolos que se muestran en la Sección titulada Protocolo para la Evaluación de Formulaciones. Una vez que cada alícuota se elimina de las condiciones de estabilidad relevantes en cada punto de tiempo; la alícuota restante de cada muestra se coloca en un refrigerador a 2-8°C para referencias futuras si fuera necesario.

Después del punto de tiempo de estabilidad de 1 mes, se controla el contenido de alcohol bencilico de las formulaciones; para todos los puntos de tiempo posteriores, las formulaciones de placebo se analizan por HPLC. Por lo tanto, no hay mediciones t .. O para el contenido de alcohol bencílico para las formulaciones de placebo Pb01, Pb02 y Pb03.

(E) Protocoto para la evaluación de formulaciones

Los protocolos que se utilizan para la evaluación de las formulaciones son los siguientes:

(1) Apariencia macroscópica

El aspecto macroscópico se determina mediante el examen visual de las características físicas que incluyen el aspecto y la texl:ura de cada crema. El aspecto macroscópico se realiza en cada punto de tiempo (t = O, 1, 2, 3 Y 6 meses) para las muestras de estabilidad a 25OC, de la siguiente manera:

(A): Con una espatula Granton® mediana, se saca una pequeña parte alícuota de la muestra (aproximadamente de 1 a 2 g) de su recipiente y se coloca sobre la superficie de una gran espatula Granton®

(B): La paleta mediana Granton® se usa luego para alisar la crema sobre la superficie de la paleta grande Granton®, utilizando un movimiento hacia adelante y hacia atrás de la espátula hasta que se obtenga una capa de crema visualmente uniforme en la gran paleta Granton®

(C): Se registran observaciones visuales de la crema que se basan en la presencia de grumos, graduales o facilidad de dispersión sobre la superficie de la espátula

(2) Aspecto microscópico

Las formulaciones se observan bajo un microscopio óptico (microscopio óptico Leica DME FD198536), para determinar el tamaño de partícula, la uniformidad y la ausencia de partículas. Las imágenes digitales de cada formulación se toman en cada punto temporal (t o: O, 1, 2, 3 Y 6 meses) para las muestras de estabilidad a 25°C, de la siguiente manera'

(A): El microscopio esta configurado para que la camara (cámara digital Nikkon Coal Pix 4500) se una a la lente del microscopio y la lente del objetivo 40x se coloque en su lugar para ver la muestra. Configuración de la cámara: tamaño de la imagen: 1280 x 960 píxeles, calidad de imagen: buena.

(B): Se coloca una pequeña gota de la formulación que se va a ver sobre un portaobjetos de microscopio (portaobjetos de microscopio Fisher, marca N°Cal. 7101 ) utilizando una microespátula. El portaobjetos del microscopio se cubre con un cubreobjetos (vidrio de la cubierta de la marca Fisher, ancho: 22 -32 mm, grosor' 0,13-0,17 mm).

(C): El portaobjetos del microscopio con la formulación se coloca debajo del objetivo 40x. Usando la perilla de ajuste fino del microscopio óptico, el portaobjetos se enfoca más nítidamente para obtener una visión clara

(O): Una vez que se obtiene una vista nítida clara, se toman imagenes (x 400 aumentos).

(E): Los tamaños de partícula de las formulaciones preparadas se determinan usando una retícula (Olympus, Objective Micrometer, 0,01 mm). La uniformidad general y el tamaño de partlcula se miden utilizando la escala en una retícula calibrada. Se eligen cinco ubicaciones aleatorias en cada portaobjetos para cada formulación para evaluar la uniformidad y el tamaño de partícula.

(3) Contenido de imiquimod

El contenido de imiquimod de las formulaciones se mide en cada punto temporal (t '" O, 1, 2, 3 Y 6 meses) para las muestras de estabilidad a 25°C y 40°C. Las muestras de estabilidad a 30°C se retiran del armario de estabilidad en cada punto de tiempo y se colocan a aproximadamente 2-8OC para referencia futura, de la siguiente manera:

(2): Se retiran aproximadamente 150 mg de la formulación de cada muestra y se transfieren a un matraz volumétrico de 50 mI.

(3): Se añaden entonces aproximadamente 30 -40 mi de diluyente (aproximadamente 250 mi de acetonitrilo (grado HPLC), aproximadamente 740 mi de agua purificada y aproximadamente 10 mi de HCI concentrado en un matraz aforado de 1 1) al matraz aforado que contiene la alicuota de la formulación

(4): La muestra se mezcla luego con vorlex durante aproximadamente 1 minuto o hasta que la formulación se haya dispersado visiblemente por completo en el diluyente

(5): La muestra se somete a ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos y luego se deja enfriar a temperatura ambiente

(6): La muestra se llena al volumen con diluyente y se mezcla invirtiendo el matraz volumétrico.

(7): Esta etapa es seguida por filtración a través de un filtro de 0,45 mm directamente en un vial de HPLC de 2 mi y la tapa se riza

(8): La muestra se analiza luego en la HPLC usando el método descrito en la Sección titulada Método analítico -Ensayo de HPLC descrito anteriormente, con las soluciones estándar como se describió anteriormente en las Secciones tituladas Estándar de combinación de estándares y Estándar de impureza Este método también permite la detección y medición de alcohol bencílico

(4): Sustancias relacionadas/productos de degradación

Después de la extracción y el análisis, como se describe anteriormente en Contenido de Imiquimod, los cromatogramas para cada formulación se comparan con los generados para los estándares de impureza, como se describe anteriormente en Patrones de Impurezas, para identificar si hay picos de degradación presentes. Como los conservantes tienen tiempos de retención similares a los productos de degradación, los glaraatogramas se observan a una absorbancia de 318 nm de longitud de onda a la que los conservantes no se absorben para confirmar la ausencia de productos de degradación.

(5): Mediciones de pH

El pH de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t =o O, 1, 2, 3 Y 6 meses) El protocolo de medición de pH es el siguiente:

(4): Se aplica una pequeña muestra de la formulación sobre la superficie de una tira de papel pH (papel de pH Fisher-brand: FB33045, rango pH 0,5-5,5) Y se extiende uniformemente sobre la superficie con una espátula

(5): El papel de pH con la formulación sobre él se deja durante 10 minutos para garantizar que el papel absorba la crema (lo que se confirma por un cambio de calor).

(6): El pH de la formulación se determina comparando el color en la tira de papel de pH con una gama de colores (carta de colores) que se proporcionan con el papel de pH de la marca Fisher.

(6): Viscosidad de la Curva de Flujo (mediciones de Reología Bohlin CVO)

La reología de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t '" O, 1, 2, Y 6 meses) para las muestras de estabilidad a 25°C.

(7): Metodología de la Osteología de la Reología (Bohlin CVO)

Los valores de Punto de Cruce y G1 de las muestras de estabilidad ICH se miden para todas las muestras t = O Véase, por ejemplo, las Tablas 18 y 26. El punto de "cruce" es una indicación de la estructura elástica de la formulación y un punto de cruce alto indica que se requiere más fuerza para descomponer la formulación proporcionando así una indicación de estabilidad a más largo plazo de las formulaciones de crema. El valor G1 es una medida de la parte elástica de la formulación, por lo que un valor all0 de G1 indica una formulación mas rigida que se "recupera" mas facilmente del esfuerzo cortante aplicado

(8): Mediciones de Viscosidad (Brookfield)

La viscosidad de las formulaciones se mide en cada punto de tiempo (t :o O, 1, 2, 3 Y 6 meses) para las muestras de estabilidad a 25°C.

(9): Protocolo de prueba de eficacia conservante

La prueba de eficacia conservante se realiza en las formulaciones 110, 126, Pb04 Y 182 que se almacenan a

5 aproximadamente 2 • 8°C Y aproximadamente 40°C durante aproximadamente 3 meses. La prueba de eficacia conservadora se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito de acuerdo con la metodología descrita en los documentos USP 2007 y EP 2007. Los puntos temporales, en los que se analizan las muestras inoculadas, son' Oh, 24 h, 48 h, 7 días, 14 días, 21 días y 28 días.

La validación del método se realiza usando cultivos de Staphylococcus aureus para confirmar el efecto neutralizante 10 del caldo DIE, para este propósito se usan 110 y 182 para confirmar la neutralización de los conservantes.

11 Estudios de liberación de artículos de prueba a través de membranas sintéticas

(Al Cribado in vitro de perfiles de liberación a través de membranas sintéticas

La liberación de imiquimod a partir de 13 formulaciones (n :o 4 para cada una) se compara mediante una metodologia basada en los principios de las directrices de la FDA y SUPAC-SS. Las formulaciones que se probaron

15 incluyeron: crema de imiquimod de Aldara® de 3M al 5%, 1 kg de muestra a granel, sobre de crema de imiquimod Aldara® al 5% (producto comercial), crema de imiquimod de Aldara® al 5% de Graceway, 1 kg de carga y las fonnulaciones 257 (1 %), 123, 250, 125, 110, 182, 195, 256, 197 Y 183. El protocolo para la investigación es el siguiente

Una membrana sintética (película de polietileno microporosa 3M N° 9711 CoTran™) se monta en una pequeña celda

20 de Franz (consúltese la figura 1) con un fluido receptor (HCI 0,1 N) para asegurar las condiciones del sumidero (se equilibra durante un mínimo de 30 mino antes de la dosificación). Se aplica una dosis infinita de formulación (se dispensan de 230 a 250 jJl usando una pipeta de desplazamiento positivo calibrada) a la membrana (usando la punta de la pipeta para extender suavemente sobre la superficie) y la difusión de imiquimod que se mide a lo largo del tiempo (n :o 4 por fonnulación). Brevemente, se retiran 200 !JI del fluido receptor usando una jeringa Hamilton de 250

25 !JI en cada punto de tiempo (O, 15, 30, 60, 120 Y 240 min) y se analizan en la HPLC usando el método, como se describe en Método Analitico -Ensayo de HPLC. La muestra de fluido receptor se retira en cada punto de tiempo y se reemplaza con fluido receptor precalentado (32°C).

111 Estudio de Permeación de la Piel in vitre

(Al Métodos Analiticos

30 (1) Detalles del método de centelleo liquido

Se añaden muestras a un vial de centelleo y se añaden aproximadamente 4 mi de cóctel de centelleo (Hionic-fluor) El vial se tapa y se agita usando un mezclador vortex hasta que la muestra se mezcla con el cóctel de centelleo. Luego, los viales de centelleo se cargan en los estantes antes de analizarlos en el contador de centelleo, utilizando los ajustes enumerados a continuación.

Modelo de contador de centelleo:: Beckman LS 5000 CE

Ajuste de isótopos:: e"

Tiempo de conteo:: 5 min

Modo de calculo:: SLDPM

Recuento de muestras:: 1 vez

Replica ': 1

Monitor de apagado:: Si

(B): Pureza radioactiva de imiquimod 1...C

(1): Preparación de solución madre

El material radiomarcado es el siguiente:

Solución madre de Imiquimod (14C): se suministra una actividad especifica de aproximadamente 57 mCl/mmol con una pureza radioquimica de aproximadamente 99,2% en forma de polvo en un vial multidosis de borosilicato con tapón de rosca adicional.

5 Las soluciones madre de trabajo se preparan mediante la adición de 1 mi de ácido isoestearico al polvo de imiquimod usando una aguja y una jeringa insertadas a través del tabique del vial. El tapón de rosca se reemplaza luego de forma segura y el vial se agita en un mezclador vortex hasta que todo el imiquimod se disuelva en el ácido isoesteárico. La homogeneidad también se confirma. Esto da como resultado una solución madre que contiene aproximadamente 1000 Ci/ml.

10 (C) Preparación de formulaciones

El método para la preparación de aproximadamente 100 g de lote radiactivo es el siguiente·

• El recipiente de vidrio y el accesorio de la paleta mezcladora se colocan en una balanza y el peso se registra antes de retirar el contenedor y la paleta.

• La cantidad de imiquimod requerida para la formulación se agrega en peso y el ácido isosteárico remanente 15 (menos 1,38 g) Y alcohol bencilico se agregan al recipiente.

•: Toda la mezcla se calienta en un baño maria a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un mezclador de cabeza pequeña (IKA®-Werke Lab Egg) y accesorio de paleta

•: Se agregan alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina blanca, polisorbato 60 y monoestearato de sorbitán

al vaso de precipitados y se mezclan a aproximadamente 55 ± 5°C hasta que la fase de aceite está 20 completamente en solución

•: Por separado, se calientan unos 200 mi de agua en un vaso de precipitados a aproximadamente 55 ± 5°C mientras se agita con un agitador magnético

•: Aproximadamente 50 mi del agua calentada se transfieren a un vaso de precipitados y se colocan en un baño maría mantenido a aproximadamente 55 ± 5°C y se añaden la mitad de la glicerina,

25 metilhidroxiparabenos y propilhidroxiparabenos (donde tanto el metil como el propil parabenos son pesados en botes de pesaje primero) al agua y se agita a aproximadamente 55 ± 5°C (esta es la fase acuosa ).

• La glicerina restante se agrega a un vial de 28 mi con goma de xantano y se mezcla usando un mezclador pequeño de cabeza (IKA®-Werke Lab Egg) con accesorio de paleta durante aproximadamente 10 minutos.

• Luego se agregan la mezcla de glicerina y xantano en el vórtice de la fase acuosa, usando 30 aproximadamente una alícuota de 5 mi de agua calentada para enjuagar el recipiente hacia la fase acuosa

•: La mezcla de la fase acuosa se continúa durante al menos aproximadamente 5 minutos

•: La fase acuosa se transfiere a la fase oleosa, aumentando la velocidad de agitación durante la adición

•: La mezcla se agita a alta velocidad manteniendo la temperatura a aproximadamente 55 ± 50C durante 30 minutos

35 • El recipiente se retira del mezclador y se homogeneiza usando la cabeza de 1 cm durante aproximadamente 3 mino

• La mezcla continúa mientras se enfría a aproximadamente 35°C y el peso total de la crema se compensa con agua caliente. La mezcla se transfiere al agitador elevado y se continúa enfriando y agitando a aproximadamente 250C

40 • Las formulaciones se distribuyen en alícuotas, se cierran con rosca las tapas de los viales y se sellan con Parafilm® colocado alrededor de la tapa superior de la rosca

• Se pesan aproximadamente 9,862 g de la formulaciÓn en un vial y se colocan en un baño maria a aproximadamente 5°C. Luego se añaden a la formulación aproximadamente 138 mg de solución madre de trabajo radiomarcada y la formulación se mezcla a fondo usando una espátula mientras se enfria

45 (O) Control de homogeneidad Después de la fabricación de las formulaciones, se realiza la siguiente prueba:

Para cada una de las formulaciones, tres alicuotas (superior, media e inferior del lote) de aproximadamente 5 mg se pesan exactamente directamente en un vial de centelleo, donde se añaden aproximadamente 4 mi de cóctel de centelleo. Todas las muestras se cuantifican directamente en el contador de centelleo líquido ("LSC") para confirmar la homogeneidad dentro de ± 10%

(E): Estudio de células de Franz

El método implica el uso de una piel humana de grosor completo que se monta en una celda de Franz con aproximadamente un acido clorhídrico 0,01 N como fluido receptor para garantizar las condiciones del sumidero. Se aplica a la membrana una dosis de formulación equivalente a aproximadamente 10 mg/cm2 y se mide la difusión del imiquimod a lo largo del tiempo. Se usa piel humana de cirugia de reducción cosmética. La grasa subcutánea se elimina mecanicamente antes de la preparación de la sección de la piel para el estudio. Las formulaciones (6j.J) se aplican a la superficie de la membrana usando una pipeta de desplazamiento positivo. La investigación se realiza en varios experimentos. Dos donantes de piel se usan al azar y se asignan en todos los experimentos, de modo que cada formulación se prueba en ambos donantes de piel. Cada experimento consiste en dos formulaciones asignadas aleatoriamente (n = 6 células por formulaciÓn) y dos formulaciones comparativas (n :o 6 células por comparador). El compartimento receptor de las células de Franz se llena entonces con el fluido receptor y las células se fijan en un baño maria mantenido a aproximadamente 37°C Los contenidos del compartimento receptor se agitan continuamente mediante pequeños agitadores magnéticos. A t = 1, 8 Y 24 h, se toman muestras del fluido receptor del compartimiento receptor, y se reemplazan con fluido receptor nuevo y se analizan por recuento de centelleo

(F): Balance de masa

Al final del experimento, se lleva a cabo un experimento de balance de masa, donde se cuantifica la cantidad de 14C_ imiquimod que queda en el compartimiento del donante, residuo superficial, estrato córneo (SC), epidermis restante, dermis 'i compartimiento del receptor. Este método implica la eliminación del SC mediante extracción con cinta y procesamiento de la capa epidérmica y la dermis restante mediante procedimientos estándar. El protocolo para el balance de masa es el siguiente·

Dosis no absorbida: la superficie de cada cámara de donante de células de Franz se limpia suavemente con un bastoncillo de algodón usando 5 movimientos en sentido horario 'i antihorario. Este procedimiento se repite en 4 ocasiones utilizando bastoncillos de algodón aliemos, húmedos (fluido receptor) 'i secos. Los bastoncillos de algodón se agregan al cóctel de centelleo antes del analisis. Se retiran dos tiras de cinta de la piel 'i se consideran como formulaciones no absorbidas e incluidas en la actividad superficial total. El estrato córneo (SC) se elimina cuidadosamente pelando con cinta adhesiva la membrana diez veces con cinta adhesiva Scotch. Colectivamente, cada cinta se coloca en un vial de centelleo al que se añaden 4 mi de cóctel de centelleo antes del analisis. Capa epidérmica: la sección restante de la epidermis (después de la extracción de la cinta) se retira cuidadosamente de la dermis con un bisturí. La epidermis se coloca en un vial de vidrio que contiene 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC. La capa dérmica restante se coloca en un vial de vidrio que contiene aproximadamente 2 mi de Soluene 350 y se incuba a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 72 h antes del análisis por LSC

(G) Análisis de los dalas

El análisis estadístico ANOVA a un nivel de confianza del 95% se usa para analizar los datos generados para la liberación de membrana 'i los experimentos de permeación de la piel.

Un ejemplo del análisis estadístico de ANOVA es el siguiente:

Cls al 95% individuales para la Base Media en StDev combinada

Nivel N Media StDcv +-------+----------+------+------_.

Formulación X 4 4605.5 626.9 (--'-) (-_. _--)

Formulación Y 4 1862.8 185.9

Formulación Z 4 1845.6 206.4 (--_. _--)

+-----------+-----------+--_._-----+-------_.

o 1500 3000 4500

Por lo tanto, no se muestra significación (p> 0,05) por dos histogramas superpuestos (p. ej ., Y y Z), mientras que una diferencia significativa (P.s.0,05) puede identificarse por dos histogramas que no se solapan (p. ej ., X e Y y X Y Z). El ancho de cada histograma es un reflejo de la desviación estándar combinada de todos los conjuntos de datos

IV Resultados y discusión

(Al Análisis del producto de degradación

Se descubre que los conservantes (alcohol bencílico, metilparabeno y propilparabeno) a aproximadamente 318 en las formulaciones de imiquimod no se pueden detectar. Por lo tanto, al analizar las formulaciones de imiquimod a

5 esta longitud de onda, permite la detección de productos de degradación, si los hay, en presencia de conservantes Sin embargo, no se identifican productos de degradación a aproximadamente 318 nm para ninguna de las formulaciones de imiquimod probadas e incluyendo el punto de tiempo de estabilidad de 6 meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C.

En la Tabla 17 y la FIG. 2, se muestra un resumen de los hallazgos, según el cual el análisis microscópico simple de

10 las formulaciones de imiquimod identifica formulaciones con un tamaño de partícula inconsistente y una gran agregación de material. El resumen y la composición de las formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosificación se enumeran en la Tabla 13 y la Tabla 14

Tabla 17

Viscosidad (visual) Apariencia (espátula) pH G' (Pa) Reliculaci6n (01) Microscopio: 246 %p/p alta grumosa 5 3639 29,5 m"y malo 110 %p/p alta unifonne 5 1150,5 14,5 Ok 116 %p/p alta uniforme 5 1504 20,5 bueno 247 %p/p alta unifonne 5 1093 16 malo 117 %p/p alta uniforme 4,5 1740,5 21,5 bueno 248 %p/p Alta unifonne 4,5 5235 ninguna m"y malo 249 %p/p alta unifonne 5 1364,5 21 ,5 malo 250 %p/p baja uniforme 4 171 ,5 13 bueno 113 %p/p alta ligeramente texturizada 5 642 21,5 malo 251 %p/p alta texturizada 5 943 29,25 malo 252 %p/p alta uniforme 5 626,5 19 ok 253 %p/p media-alta uniforme 5 567 15 malo 254 %p/p alta male, uniforme 5 2285,5 21 ,5 ok 120 %p/p muy alta male, uniforme 4,5 5231 20,5 ok 121 %p/p media-baja uniforme 4,5 304 ,5 29,75 bueno

Tabla 18. Características fisicas de 12 formulaciones de imiquimod de menor concentración de dosis, es decir, las formulaciones 181, 235, 236, 237, 238, 239, 240,241,242,243,244 Y 245,

Excipientes Acido isosleárico Alcohol celílico Alcohol eslearílico Vaselina blanca Polisorbato 60 Monoeslearato de Sorbitán Glicerina Goma xantano Agua purificada Alcohol bencilico Metilparabeno Propilparabeno Imiquimod: 235 %p/p 15 2 2 3,4 3,8 0,2 3 0,3 65,58 2 0,2 0,02 2,50 236 %p/p 10 2 3,4 3,8 1 0,3 69,78 0,2 0,02 2,50 237 %p/p 15 4 2 2,8 3 1 3 0,7 63,78 2 0,2 0,02 2,50 238 %p/p 10 2,4 2,8 38 1 0,3 69,98 0,2 0,02 2,50 239 %p/p 15 2 2,4 3,4 3 1 1 0.7 66,78 2 0,2 0,02 2,50 240 %p/p 15 4 2,4 2,8 3,8 0,2 1 0,3 65,78 2 0,2 0,02 2,50 241 %p/p 15 2 2 3,4 3 1 3 0,3 64 ,33 2 0,2 0,02 3,75 242 %p/p 20 2 2 28 3,8 1 1 0.7 60,73 2 0,2 0,02 3,75 243 %plp 15 2,4 3,4 3 0,2 0.7 66,33 0,2 0,02 3,75 244 %p/p 20 2.4 2,8 3 0,2 0,3 60 ,33 0,2 0,02 3,75 181 %p/p 15 4 2,4 2,8 3 1 1 0,3 86,53 2 0,2 0,02 3,75 245 %p/p 20 4 2,4 3,4 3,8 1 3 0,7 55,73 2 0,2 0,02 3,75

235: 236 237 238 239 240 241 242 243 244 181 245

%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p
%p/p: %P/p
%p/p
%p/p
%p/p

Excipie ntes

Cantidad total (9): 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Valores HLB: 14,39 12,78 12,35 12,78 12,35 14,39 12,35 12,78 14,26 14,26 12,35 12,78

Modificación:: mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí mullí

Viscosidad: baja/med alta alla media mediaalla alta media-alta media media-baja media-alta muyalla alta

pH: 4,7 4,7 4,7 6 4,7 4,7 5,0 4,7 4,7 4,5 4,7 4,5

G: 294,37 1527,65 639,345 467,78 552 ,61 924,075 116,18 416,65 8767 65,425 2514,25 1280,05

Reliculación: 9,5 25,25 10,5 17,75 12 25,5 13,75 18,5 Ninguna 11 ,75 36 22,5

microscopio: v. bueno ok, pe'o partículas? Malo bueno, pero partículas? malo malo -partículas? bueno con burbujas muy bueno Ok bueno muy bueno bueno

Apariencia/Espátula: brillante, v textura fluida, mate, uniformizada uniforme, mate, ligeramente celular textura fluida , mate uniformizada brillante, v. brillante y v. uniforme uniforme, mate brillante, ligeramente texturizada con alguna aireación brillante , texturizada con alguna aireación brillante, ligeramente texturizada, muy aireada brillante, muy ligeramente texturizada uniforme con una apariencia mate brillante, uniforme, con alguna aireación

(B): Escala y estabilidad ICH

(1): Homogeneidad

En la Tabla 19, las formulaciones 245, 121 Y 193 muestran signos de separación de fases. Las otras formulaciones

de la Tabla 19 muestran una buena homogeneidad, y se subliman a continuación y se colocan en la estabilidad

como se describió anteriormente en Preparación de Muestras de Estabilidad

Tabla 19. Resultados de homogeneidad de lotes de 1 kg, donde las muestras se retiran de la parte superior, centro y del fondo del lote para comparar la homogeneidad.

Formulació n: % Recuperación %CV

3M Aldara~ Lote 5%: 102,69 ± 2,29 2,23

257 (1 %): 100,29 ± 0,68 0,68

197: 96,81 ± 2,15 2,22

183: 97,56 ± 0,48 0,50

245: 91 ,08 ± 12,80 14,06

182: 97,68 ± 0,73 0,75

189: 98,32 ± 0,92 0,94

184: 98,37 ± 1,61 1,63

193: 97,21 ± 0,22 0,23

188: 98,95 ± 2,48 2,51

195: 99,66 ± 0,70 0,70

255: 99,46 ± 0,49 0,49

256: 98,80 ± 0,75 0,76

Graceway Aldara-Imiquimod 5%: 102,74 ± 1,26 1,23

110: 101 ,43 ± 0,63 0,62

116: 100,39±0,18 0,18

117: 100,49 ± 0,64 0,64

250: 99,98 ± 0,37 0,37

254: 98,70 ± 0,21 0,21

120: 100,02 ± 0,34 0,34

121: 106,22 ± 0,09 0,09

Formulació n: % Recuperación %CV

235: 101 ,04 ± 0,21 0,21

123: 101 ,75 ± 0,28 0,28

12.: 95,00 ± 0,32 0,34

125: 101 ,12±0,12 0,12

126: 102,37 ± 0,58 0,57

Pbo1: NfA NfA

Pbo2: NfA NfA

Pbo3: NfA NfA

Pb04: NfA NfA

(C): Estabili dad

(1): Estabilidad de imiquimod en las formulaciones

En la Tabla 20, el imiquimod en las formulaciones es estable tanto a aproximadamente 250C como a

5 aproximadamente 40°C durante un período de aproximadamente seis meses, aunque los resultados durante tres y seis meses en ambos aproximadamente 25°C y aproximadamente 40°C se ven consistentemente más altos que los puntos de tiempo anteriores. Esto podría atribuirse a una pequeña cantidad de evaporación de agua de los recipientes. Además, todas las muestras son consistentes con la muestra de crema de imiquimod Aldara al 5% suministrada comercialmente. No se detectaron productos de degradación en ninguna de las muestras en la Tabla

10 20 a ninguna de las temperaturas y puntos de tiempo cuando se analizaron a aproximadamente 318 nm. Con referencia a la especificación de la formulación, la cantidad especificada de imiquimod que se recupera de las muestras en la Tabla 20 está entre aproximadamente 90% -110% plp, confirmando así que las muestras caen dentro de su especificación objetivo. En otras palabras, y a modo de ejemplo, la cantidad especificada de imiquimod que se recupera de las formulaciones preferidas de imiquimod al 2,5% de la presente invención estará entre

15 aproximadamente 2,25% y aproximadamente 2,75% p/p Y la cantidad de imiquimod que se recupera de las formulaciones de imiquimod 3.7.5% preferidas de la presente invención estarán dentro de entre aproximadamente 3,38% y aproximadamente 4,12% p/p. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de recuperación de imiquimod de las formulaciones preferidas caerá dentro de aproximadamente la especificación del 100% ± 10% p/p de sus concentraciones objetivo.

'Muestra a 30"C analizada, ya que a 40"C había mostrado signos de separación de fases.

(2) Estabilidad del alcohol bencílico en formulaciones

En la Tabla 21 , se encuentra que el contenido de alcohol bencilico cae durante la duración de las pruebas de estabilidad. La mayor pérdida observada es en el placebo; Pb04 (1,08 t 0,02% p/p), Pb01 (1,01 t 0,03% p/p), Pb02 (1 ,04 t 0,08% p/p) Y Pb03 (1,11 t 0,00% plp) Y la formulación activa 257 (1%) (1,37 t 0,01% p/p) que muestra una 5 pérdida en alcohol bencílico a aproximadamente 400C durante aproximadamente 6 meses menos que el 2,0% p/p. El intervalo especificado para alcohol bencilico en las formulaciones de crema de imiquimod Aldara® 5% (de 1,0 a 2,1% p/p) están dentro de las especificaciones para la crema de imiquimod Aldara® 5%. La disminución en el contenido de alcohol bencilico de las formulaciones es posiblemente el resultado de la fonnación de un éster (isoestearato de bencilo), por lo que existe una reacción entre los excipientes de alcohol bencílico y ácido

10 isoesteárico.

(O) Estabilidad microscópica de las formulaciones

En la Tabla 22, no hay cambio en el tamaFio de partícula en ninguna de las formulaciones probadas a aproximadamente 25°C durante aproximadamente un período de 6 meses_ Además, y con referencia a las fotografías microscópicas presentadas en las Figs. 8A-C y 9; no se detectan cristales. Para compleción y referencia, las imágenes de las formulaciones rechazadas después de la estabilidad de un mes se muestran en las Figs. 1 DA-B.

Tabla 22. Resultados del tamaño de partícula de las formulaciones cuando se observan bajo un microscopio a 25°C durante un período de 6 meses .

Formulación I: Tamaño de partícula (~M)

T== O: t-= 1 Mes t-2 Meses t-= 3 Meses t-6 Meses

3M Aldara® 5%: <10 <10 <10 <10 <10

GRACEWAY Aldara ® 5%: <10 <10 <10 <10 <10

257 (1%): <10 <10 <10 <10 <10

110: <10 <10 <10 <10 <10

250: <10 <10 <10 <10 <10

182: <10 <10 <10 <10 <10

195: 10 10 10 10 10

123: 10 10 10 10 10

125: 10 10 10 10 10

256: 10 10 10 10 10

197: 10 10 10 10 10

183: 10 10 10 10 10

126: <10 <10 <10 <10 <10

Pbo1: <10 <10 <10 <10 <10

Pbo2: <10 <10 <10 <10 <10

Pbo3: <10 <10 <10 <10 <10

Pbo4: <10 <10 <10 <10 <10

(E) Estabilidad macroscópica de las formulaciones

En la Tabla 23 , no hay cambios físicos obvios en las formulaciones que se prueban durante el programa de estabilidad de seis meses. con la excepción de los placebos. que se vuelven notablemente menos viscosos. V éanse también las Tablas 24-26

Tabla 23, Apariencia macroscópica cuando las formulaciones de imiquimod se almacenan a aproximadamente 25°C durante un período de 6 meses,

formulación imiquimod: Prueba de la espátula de apariencia (muestra de 25°C solo) Viscosidad visual (muestra de 25°C solo)

t O: t 1 mes t 2 meses t 3 meses t 6 meses t O t 1 me, t 2 meses t 3 meses t 6 meses

Imiquimod 5% 3M Aldara®: Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Alta Media-Alta Media Media-Alta Media

Imiquimod 5% Graceway Aldara®: Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Alta Alta Media-Alta Alta Media

257 (1%): Brillante y suave Brillante y suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Brillante, muy suave Media Media-Alta Media-Alta Media-Alta Baja viscosidad

110: Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Alta Alta Alta Alta Media

250: Brillante y suave, alguna ai reación Brillante y texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Media Media-Alta Media-Alta Media-Alta Media

182: Muy brillante y suave Muy brillante y suave Muy brillante y suave Muy brillante y suave Muy brillante y suave Alta Media-Alta Media-Alta Media-Alta Alta

195: Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Alta Alta Media-Alta Media-Alta Alta

123: Brillante y suave Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado, suavizado Brillante, ligeramente texturizado, suavizado Brillante, ligeramente texturizado Media-Alta Media-Alta Media-Alta Alta Media

124: Brillante y suave Brillante y suave Brillante, suave con ligera aireación Brillante y suave Brillante, ligeramente texturizado Media Media Media Media-Alta Baja

256: Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Brillante, ligeramente texturizado Media-Alta Media-Alta Media-Alta Media-Alta Alta

197: Brillante, ligeramente texturizado Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante y texturizado Brillante y ligeramente texturizado Brillante y ligeramente texturizado Media Media-Alta Alta Alta Alta

( O: I 1 mes ( 2 meses ( 3 meses I 6 meses I O ( 1 me, ( 2 meses I 3 meses I 6 meses

183: Brillante, suave, liaera aireación Brillante y suave Brillante y suave Brillante y suave Brillante y suave Alta Media-Alta Media-Alta Media-Alta Baja

126: Brillante, muy ligeramente texturizado Suave, ligeramente texturizado, brillante Brillante y suave Ligeramente texturizado, lustroso Brillante Media Media Media Media Baja viscosidad

Pb01: Brillante y suave Muy brillante y suave Muy brillante y suave Muy brillante y suave Brillante y suave Baja MediaBa"a MediaBa"a Baja Baja

Pb02: Brillante y suave Brillante y suave Brillante y suave Brillante, muy ligeramente texturizado Brillante y suave Media-Baja Media Media-Baja Media-Baja Baja

Pb03: Brillante y suave Brillante y suave Brillante, muy ligeramente texturizado pero suavizado Brillante, muy ligeramente texturizado pero suavizado Brillante y suave Baja Media-Baja Media-Baja Media-Baja Media

Pb04: Brillante y suave Brillante y suave Brillante y suave Brillante y suave Crema suave altamente lustrada Media-Baja Media Media-Baja Baja Baja

Tabla 24. Datos de Estabilidad para 10 Formulaciones, es decir, las Formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 Y 255, rechazadas después de 1 Mes de Estabilidad, con respecto a la Prueba de la Espátula, Viscosidad Visual y Tamaño de Partícula (como se determina por microscopía).

I Formulación: Prueba de la Espátula Viscosidad Vi sual Mayoría de tamaño de particula (IJM)

T=O: T=1 Mes T=O T=1 Me, T=O T=1 Mes

116: Brillante, texturizada Brillante, texturizada media med ia· Alta 10 10

117: Brillante, ligeramente texturizada Brillante, ligeramente texturizada media-Alta med ia-Alta <10 <10

254: unifonne 000 apariencia mate unifonne, mate Alta med ia-Alta <10 <10

120: unifonne , apariencia mate, alguna aireación unifonne, mate Muy alta Muy alta <10 <1e

235: Brillante, texturizada pero unifonn izada Brillante, muy ligeramente texturizada pero uniformizada med ia-Baja med ia <50 <50

188: Brillante y texturizada Brillante y texturizada media-Baja Alta <10 <10

189: Brillante, muy ligeramente texturizada Brillante, ligeramente texturizada Alta Muy alta <10 <10

T= O: T=1 Mes T-O T=1 Me, T-O T-1Mes

184: Brillante, ligeramente texturizada Brillante, ligeramente texturizada Alta Alta <10 <10

255: Brillante y uniforme Brillante y uniforme Alta Alta 10 <10

124: Brillante , muy ligeramente texturizada Brillante, muy ligeramente texturizada media-Alta med ia-Alta <10 <10

Tabla 25. Datos de estabilidad del pH para 10 Formulaciones de imiquimod, es decir, las formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 Y 255, rechazadas después de 1 mes de estabilidad.

:Identidad de Formulaclon ,1=---=-rP_H-'--:-::--I T=O

T= 1 Mes

5,0 4,7

4 ,5 4,5

4 ,7 4, 7

4,5

¡Identidad de Fonnulación: pH

T = O: T o: 1 Mes

235: 4,5 4,5

188: 4,7 4,7

189: 4,7 4,7

184: 4,7 4,7

255: 4,5 4,5

124: 4,5 4,5

Tabla 26. Datos de estabilidad de viscosidad para 10 Formulaciones de imiquimod, es decir, las

formulaciones 116, 117, 120, 124, 188, 184, 189, 235, 254 Y 255, rechazadas después de 1 mes de estabilidad

Identidad de Formulación: Reticulación G' Brookfield (c ps) Viscosidad Bohlin (cps)

T=O: T"'O T"'O T'" 1 Mes T"'O T'" 1 Mes

116: 9,0 478 601867 6350C 15350 13300

117: 14,0 1151 1216667 1281000 17250 15600

254: 10,3 1399 1476667 1423000 19050 19000

120: 15,3 88. 1416667 1393000 20250 20900

235: 6,0 134 245333 313000 6350 5700

188: 14,0 708 1141333 1254000 20350 20750

189: 34,8 1037 1344333 1463000 18700 18550

18.: 23,0 1054 1475667 1350000 20200 21600

255: 16,0 1488 2483333 1334000 21150 25150

12.: 7,0 561 849000 663000 14400 14250

5 (F) Resultados de estabilidad por viscosidad de Brookfield de las formulaciones

En la Tabla 27, las mediciones de viscosidad de Brookfield son notoriamente variables y, como tales, hay fluctuaciones en las mediciones de las formulaciones durante un periodo de aproximadamente 6 meses cuando se almacenan a aproximadamente 25°C. Las variaciones en los resultados se observan mas si se modifica el husillo o la velocidad de rotación del husillo. Aunque la mayoria de las formulaciones se miden usando la misma

10 configuración y husillo; las formulaciones de placebo (Pb01, Pb02, Pb03 y Pb04) dan como resultado mediciones de torque por debajo del umbral requerido para mediciones precisas y, posterionnente, las lecturas son inexactas. Se intenta cambiar la configuración y los ejes; sin embargo, los resultados son muy diferentes y, por lo tanto, poco confiables. Véanse también las Tablas 24-26.

Tabla 27, Viscosidad y mediciones reológicas de las formulaciones de imiquimod almacenadas a 25°C en un periodo de 6 meses,

Identidad de Formulación G(Pa) 1-0 3M Aldara'" Imiquimod 5% 507 Graceway Aldara'" 716 Imiquimod 5% 257(1%) 352 110 782 250 320 182 702 195 692 123 510 125 485 256 667 197 646 183 719 126 AP PB01 306 PB02 263: Reticulación (o) Brookfield (cPs) t=O t=O t=1 Mes 123 660333 623000 10,5 1108667 1109000 10,52 642667 600000 11 ,5 87100 119000 9 695333 816000 8,5 693067 1097000 15 1141333 1293000 10,8 804000 773000 8,5 603000 707000 7,3 1126000 958000 14 1082667 1377000 10,3 693333 839000 -430100 235066 11 85000 13 79500 Viscosidad Bohlin (cPs) (según el método 3M) t=2 Meses t=3 Meses t=6 Meses t=O t=1 Mes t=2 t=3 Meses t=6 Meses Meses 337000 428833 166233 15700 17300 17600 13296 12833 587667 768566 252033 18250 20250 19900 18697 15100 220333 351566 . 13600 15050 11500 6075 3139 782333 619300 366067 16250 16400 18000 16369 14076 557333 394166 141400 13700 16400 14950 10587 5890 904667 523033 273233 18050 17850 18530 16820 13691 779333 618133 381700 17000 17600 16500 16208 14696 386333 701500 199933 15800 16250 15200 13095 9587 429667 412133 127067 14900 17050 15300 12069 8301 697667 757523 249500 19400 18300 18750 15453 12379 613667 607366 274400 17750 17850 17600 15861 13524 596000 332900 188000 18700 19100 18600 15906 12120 228104 212500 105720 16783 12739 14749 10856,5 8789,5 . . 12100 14450 7500 7969 2508,3 14200 13950 9100 6452 ,5 2617,6

Identidad de Formulación G(Pa) Reticulación (o) Brookfield (cPs) Viscosidad Bohlin (cPs) (según el método 3M) 1-0 t=O t=O t=1 Mes t=2 Meses 1=3 Meses t=6 Meses t=O 1=1 Mes t=2 t=3 Meses 1=6 Meses Meses PB03 305 11 ,5 117000 12200 13850 9000 8395 3256,5 PBO_ 227800 . 10350 7953 5511 3550 2247 los resultados no son confiables y no se presentaron ya que el torque estaba fuera de rango (debido a la baja viscosidad) para el viscosimetro Brookfield utilizando los ajustes y el husillo utilizados para todas las otras muestras, Se investigaron husos y configuraciones alternativas; sin embargo. los resultados fueron muy diferentes a las lecturas anteriores . .. no se registraron las mediciones, ya que la prueba solo se requirió para la elección y el desarrollo de las formulaciones iniciales.

(G) Viscosidad de Bohlin Resultados

También como se muestra en la Tabla 27, los resultados de la viscosidad Bohlin contrastan con los resultados de la viscosidad Brookfield y parecen ser mas consistentes para todas las formulaciones. Se observa una disminución de la viscosidad para 257 (1%) Y las formulaciones de placebo, Pb01-4, durante el estudio de estabilidad de 6 meses,

5 en el que la viscosidad disminuye aproximadamente un 50%. Todas las formulaciones se encuentran dentro del rango de las especificaciones para la formulación de crema de imiquimod Aldara® 5% (de 2000 a 35.000 cps) Véanse también las Tablas 24-26.

(H) Estabilidad del pH de las formulaciones

En la Tabla 28 se muestra que la especificación para todas las formulaciones que se prueban se encuentra dentro

10 de las especificaciones de la crema de imiquimod Aldara® 5% (pH de 4,0 a 5,5). Se observa una ligera variación en el pH durante el período de 6 meses para todas las formulaciones. Véanse también las Tablas 24-26.

Tabla 28. pH para fonnulaciones de imiquimod cuando se almacenan a aproximadamente 25"C y aproximadamente 40°C durante un periodo de 6 meses. Las áreas grises indican que no se realiza ninguna prueba .

I Formulación I: pH

t=' O: 1== 1 mes 1=0 2 meses 1=3 meses 1=6 meses

25"C
25"C: 40"C 25"C 40"C 25"C 40"C 25"C 40"C

lmiquimod 5% de 3M Aldara®: 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,7 4,3 4,1

lmiquimod 5% de Graceway Aldara"": 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,3 4,5

257 (1 %): 4 ,2 4,5 4,5 4,5 4,5 4,1 4,1 3,9

110: 5 4,7 4,7 4,7 4,7 4,4 4,5 4,3*

250: 4 ,2 4,2 4,2 4,5 4,2 4 4,2 4,1

182: 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,6 4,3 4,3

195: 4,7 4,5 4,5 4,5 4,5 4,7 4,5 4,5

123: 4,5 4,7 4,7 4,7 4,7 4,3 4,1 4,3

125: 4 ,5 4,5 4,5 4 ,5 4,5 4 ,2 4,1 4 ,1

256: 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,4 4,3 4,3

197: 4,5 4,7 47 4,7 4,7 4,6 4,5 4,3

183: 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,2 4,5 4,1

126: 4,2 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,1 4,1

Pb01: 4,5 4,5 4,5 4,5 4,2 4,5 4,0 4,0

Pb02: 4,5 4,5 4,2 4,2 4,2 4,2 4,1 4,1

Pb03: 4,5 4,5 4,5 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

Pb04: 4,5 4,2 4,5 4,2 4,2 4,1 4,1 4,0 4,0

(1) Prueba de eficacia preservativa

La Tabla 29 muestra formulaciones.: los recuentos viables finales de inoculaciones de organismos que se agregan a las

5: Tabla 29. Total de recuentos formulaciones de imiquimod viables que se obtienen para los inoculados de organismos en las

Organismo: Mimi para 182 y 110 Cfulml para 126 y Pbo4

Sfaphylococcus aureus: 2,4E+08 3,1E+08

Escherichia coli: 1,7E+08 2,1 E+08

Pseudomonas aeruginosa: 9,OE+07 1,1E+08

Gandida albicans: 1,OE+08 1,1E+08

Aspergillus niger: 1,7E+07 1,6E+08

La Tabla 30 muestra el recuento de unidades formadoras de colonias (cfu) para Staphylococcus aureus después de que la validación de PET se realice en dos formulaciones almacenadas a aproximadamente 2 -8°C.

10 Tabla 30. Recuentos viables que se obtienen para Staphylococcus aureus que son fonnulaciones inoculadas después de la validación de PET

Formulación imiquimod: Fluido de suspensión Dilución Recuento viable (cfu/ml)

110: Caldo DIE 1 mlen9ml 2,20E+08

0,1 mi en 0,9 mi: 2,80E+08

Solución de Ringer: 1 mlen9ml 1,00E+03

0,1 mi en 0,9 mi: 1,50E+03

182: Caldo DIE 1 mlen9ml 2,30E+08

0,1 mi en 0,9 mi: 2,60E+08

Solución de Ringer: 1 mlen9ml 1,00E+03

0,1 ml enO,9ml: 1,40E+03

La prueba de eficacia conservante ("PET') es un procedimiento utilizado para demostrar la actividad antimicrobiana de una formulación con respecto al sistema conservante utilizado. En la Tabla 31 , se muestran los recuentos de células que se recuperan a partir de las formulaciones inoculadas en diversos puntos de tiempo. Los datos muestran que hay suficientes reducciones logaritmicas en las formulaciones a aproximadamente 2 -8OC y aproximadamente

540°C Y que cumplen los requisitos que se especifican tanto en la USP como en la EP.

Tabla 31. Recuentos de unidades formadoras de colonia (Cfu/MI) para cada organismo a partir de las formulaciones de imiquimod a lo largo de 28 días

(J) Estudios de liberación de artículos de prueba a través de membranas sintéticas

En la Fig. 3 se indica que existe una tendencia entre las concentraciones de imiquimod presentes en la formulación en comparación con la cantidad que se libera. Esto está respaldado por los resultados presentados en la FIG. 4 Y el 10 análisis estadistico correspondiente, donde se puede observar que cuanto mayor es la concentración de imiquimod en la formulación, mayor es la liberación de imiquimod. Sin embargo, la formulación 183 (imiquimod 3,75% p/p) proporciona una liberación acumulativa de imiquimod estadísticamente mayor (a un nivel de confianza del 95%) cuando se compara con las formulaciones al 2,5% p/p . Todas las formulaciones al 5% plp, es decir, crema de imiquimod de Aldara® 5%, crema de imiquimod en lote de Aldara® 5% Graceway, y sobres de crema de imiquimod

15 de Aldara® 5% dan como resultado cantidades de imiquimod significativamente (p <0,05) mayores liberadas durante un período de tiempo de 3 h en comparación con formulaciones de imiquimod aI 1%, 2,5% y 3,75% plp. No hay una diferencia estadística (p> 0,05) en la cantidad acumulativa total de imiquimod que se libera de cualquiera de las formulaciones de imiquimod al 3,75% plp; tampoco hay diferencia estadística (p> 0,05) de las formulaciones de imiquimod al 2,5% plp

20 Analisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%): cantidad total acumulada media que se libera (lJ{cm 2) después de 3 h (a partir de los resultados que se presentan en la figura 3)·

Fuenle: OF SS MS F P

Formulación: 12 864J.222 720J268 19.40 0.000

Erro<: 3. 14484370 371394

Total: 51 100923592

S 609.4: R-Sq -85.65% R-Sq (adj) 81.23%

el al 95% ind ividual para la med ia según la StDev agrupada

Nivel N Med ia SI. Dev +---------+-----------+----------+------Aldara 3M 5% 4 5J32.8 714.2 (-_._--)

4 4605.5 626.9 (_._--) HO 4 1862.8 185.9 (--_ . _---) 250 4 1845.6 206.4 (--' ---) 182 4 3161.3 774.9 (---' ---) 195 4 3046.2 988.2 (--_. _--) l2J 4 2094.• 674.6 (--_ . _-) 125 4 2134.1 369.0 (-_ ._--) 256 4 29 18.7 59.5 (--_. _---)

197 4 2766.0 929.1 (--_.._---)

Sobre de Aldara

183 4 34.532 .564.4 (---'--) MedPhann Aldara 4 4813.3 660.7 (--' -) 257% 4 586.9 170.2 (-_._--)

+----------+------------+---------+----_.

o 1500 JOOO 4500 StDevagrupada '" 609.4

Analisis esladistico ANOVA (95% de nivel de confianza): cantidad tolal acumulada media que se libera (lJgfcm2) después de 3 h para cada concentración de imiquimod en las formu laciones que se prueban (a partir de los resultados que se presentan en la figura 4)·

Fuente DF SS MS F p

Formutación 3 83957708 27985903 79.18 0.000 E"", 48 16965&78 353456 Total 51 100923586

S~594.5 R-Sq; 83.190/0 R-Sq (adj) = 82.14%

CI al 95% individual para la media según la SlDev agrupada

Nivel: N Media Sto Dev +--------+----------+----------+------

1%: 4 586.9 170.2 (_••_)

2.5()%: 16 1984.4 389.9 (.•.)

3.75%: 20 3069.1 702.3 ('.)

5.00%: 12 4917.2 689.4 (-'.)

o 1500 3000 4500

StDevagrupada = ~94.5

El resultado de la velocidad de liberación presentada en la Tabla 32 indica que cuanto mayor es la cantidad de imiquimod en la formulación, mas rapida es la velocidad de liberación del imiquimod. Similar a los resultados de la cantidad acumulada permeada, no hay diferencia estadística (p> 0,05) entre los resultados para las formulaciones de imiquimod al 2,5% p/p (Tabla 32 y Figura 12) y del mismo modo para las formulaciones de imiquimod 3,75% p/p (Tabla 32 y Figura 13). Véanse también las FIGS . 11 y 14

Tabla 32. Comparación del flujo medio de imiquimod (tJ9fcm2) durante un periodo de 3 H para las pruebas de liberación de membrana (media ± Sd, donde N :c 4) que se presentan como una función del tiempo de 15 min

a 3 h.

..JTiempo de flujo

I

Formulaciones

Imiquimod 5% Graceway Aldara®

Crema a granel imiquimod 5% 3M Aldara®

Bolsita de crema Imiquimod 5% 3M Aldara®

257 (1%)

123 (2,5%)

250 (2,5%)

125 (2,5%)

110 (2,5%)

182 (3,75%)

Media ± sd

3720,65 ± 569,38

3873,38 ± 479,64

3319,56 ± 494,32

504,40 ± 148,43

1539,39 ± 482 ,36

1396,68 ± 173,65

1592,98 ± 324,51

1518,29± 151 ,17

2410,03 ± 599,08

.JTiempo de flujo

Formulaciones: Med ia:t sd

195 (3,75%): 2310,06 ± 597 ,59

256 (3,75%): 2424,87 ± 28,09

197 (3,75%): 2116,53±723,60

183 (3,75%): 2516,84 ± 357,41

Análisis estadistico ANOVA (95% de nivel de confianza): cantidad media de imiquimod liberado (~g{cm2) durante un periodo de 3 horas para los estudios de liberación de membrana (media ± sd, donde n = 4) presentados en función de " tiempo de 15 min a 3 h (a partir de los resultados presentados en la Tabla 32)·

Fuente: DF ss MS F p

Formulación: 12 45153042 3779420 19.05 0.000

Err",: 19 77392670 198443

Total: SI 53092309

s -445.5: R-Sq = 85.42% R-Sq (adj) '= 80.94%

el al 95% individual para la media según la SIDev agrupada

Nivel N Media St. Dev +---------+-----------+-------------+------3M Aldaratl 5% 4 3873.4 479.6 (--"---)

Crema imiquimod

a granel

Sobre de crema imiquimod 5% 3M Aldara®

110 250 IS2 195 123 125 256 197 IS'

Crema imiquimod

5% Graceway®

2511%

SIDev agrupada =445.5

4: 3319.6 494.3

4: 1518.3 151.2

4: 1396.7 17J.6

4: 2410.0 599. 1

4: 2310.1 591.6

4: 1539.4 482.4

4: 1593.0 324.5

4: 2424.9 2S.I

4: 2116.5 723.6

4: 2516.8 357.4

4: 3720.6 569.4

4: 504.4 148.4

(---'-)

(--,--) (--_._-)

(---'--) (--'--) (-'---) (---' --)

(--_._-)

(--'--)

(--'--) +-------+-----_.-+--------+------

O 1200 2400 '600

Analisis esladislico ANOVA (nivel de confianza del 95%): comparación de la cantidad media de imiquimod liberado (lJg/cm2) duranle un período de 3 horas para el lole de 1 kg de crema imiquimod al 5% de 3M Aldara®, el sobre de crema de imiquimod al 5% de 3M Aldara®, ellole de 1 kg de crema de imiquimod al 5% de Graceway Aldara® y 257, formulación de imiquimod a11% (media ± desviación eslandar, donde n :o 4) -se refieren a la FIG 11 ·

Fuente Formulación

fu"

TotoI

S .. 591.1

Nivel 3M Aldarae 5% Sobre de Aldara®

MedPharm AJdara U2F 1%

N

4 4 4 4

DF

,

12 15

R-Sq -93. 19%

SS 57378855 4192460 61571315

MS F P 19126285 54.74 0.000

R-Sq (adj) = 91.490A,

CI al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Media: St.D~v +---.-.--+----.-. ... +.-... --•. -.+---..

5332.8: 734.2 (---. ---)

4605.5: 626.9 (-.--)

4813.3: 660.7 (--• ...)

586.9: 170.2 (---'-)

+•••••_-_.+._---_.+... _._._--+_._._.

O: 1600 3200 4800

StDevagrupada = 591.1

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%): comparación de la cantidad media de imiquimod liberado (lJg/cm2) durante un período de 3 horas para formulaciones de imiquimod al 2,5% 123, 250, 125 Y 110 (media ± desviación estándar, donde n o: 4) · se refiere a la FIG . 12:

Source: DF SS MS F P

Formulation: 3 274778 91593 0.55 0.659

Err.,.: 12 2004990 167083

Total: 15 2279769

S-408.8 R-Sq "" 12.05% R-Sq (adj) '" 0.00%

Individual 95% Cls For Mean Based on Pooled

StDev Level N Mun SI.Dev ---+---+----+------+---GWOO2 4 1862.8 185.9 (-------------------------)

GWOO8 4 1845.6 206.4 (-------------*----------) GW037 4 2094.9 674.6 (--------*-------) GW039 4 2134.1 369.0 (----------*-----------)

--: +-----+------+--------+----

1500 1800 2100 2400

Pooled StDev "" 408.8

Análisis estadístico ANOVA (nivel de confianza del 95%); comparación de la cantidad media de imiquimod liberado (lJg/cm2) durante un período de 3 horas para formulaciones de imiquimod del 3,75% 182, 195, 256, 197 Y 183 (media ± desviación estándar, donde n '" 4) -refiérase a la FIG. 13'

Fuente DF SS MS F P

Formulación 4 1084063 271Ot6 0.49 0.743

Erro, 15 8286917 552461

Total 19 9370981

S' 743.3 R-Sq' 11.57% R-Sq (.dj)· 0.00%

el al 95% individual para la media según la SlDev agrupada

Nivel

N Media St.Dev -------+--------+------+-------+-GW030 4 3161.3 774.9 (--------*-----------) GW033 4 3046.2 988.2 (----.---------) GW040 4 2918.7 59.5 (-----*---------) GW041 4 2766.0 929.1 (------*------) GW042 4 3453.2 564.4 _.--+-----+-------+-----+-

2400 3000 3600 4200

StDev agrupada "" 743.3

Como se discute en la FIG. 14 en la Breve Descripción de los Dibujos, la FIG. 14 muestra una comparación de la cantidad media de imiguimod liberado (lJg/cm2) durante un período de 3 horas para las formulaciones de imiquimod al 2,5% ( " ), 3,75% (o), lole de crema de imiquimod de Aldara® 3M (. ), lole de 1 kg de crema imiquimod Aldara® Graceway (. ) y fonnulación 257 (. ) (media ± sd, donde n :o 4)

5 En base a los resultados; parece que cuanto mayor sea la cantidad de imiquimod en la formulación, más rápida y mayor sera la cantidad lolal de imiquimod que se libera, lo que sugiere que la canlidad y la velocidad de liberación dependen de la concentración .

(K): Estudio de permeación de la piel in vitro

(1): Homogeneidad

10 Primero se realiza la fabricación de las formulaciones (aproximadamenle lotes de 100 g), que se mezclan luego con el malerial marcado radioactiva. Los lotes se preparan omitiendo aproximadamente 1,38 g de ácido isoestearico que se agrega con el imiquimod radiomarcado. La homogeneidad de las formulaciones de prueba, véase la Tabla 33, se mide como se describe anterionnente en el Control de homogeneidad y se confirma que todas las composiciones cumplen el crilerio (<10% de CV)

15 Tabla 33. Homogeneidad de radiactividad para formulaciones de imiquimod

Formulación: % CV

Crema Imiquimod 5% Graceway Aldara®: 0,93

Crema Imiquimod 5% 3M Aldara®: 1,50

182: 0,80

195: 2,39

256: 1,17

197: 0,07

183: 1,54

110: 0,71

250: 2,53

123: 1,89

125: 1,53

126: 2,55

257 (1%): 2,30

(2) Estudio de células de Franz

Los datos que se muestran en la Tabla 34 son la cantidad real de imiquimod que se recupera para cada formulación a partir de las diversas matrices, que también se representa gráficamente en la FIG. 5. La FIG. 6 represenla la 20 cantidad lolal de imiquimod que se recupera para cada fonnulación en la epidermis, la dermis y el fluido receptor combinados.

Tabla 34, Cantidad de imiquimod que se recupera luego de una investigación de balance de masa

Cantidad de irniquirnod recuperado í SEM (lJg)

Formulaciones: Porcentaje de imiquimod Réplicas (n) Fluido receptor Dosis no absorbida Estrato córneo Epidermis Dermis Porcentaje total recuperado

Crema Imiquimod 5% Graceway Aldara«l: 5% 6 0,03 ±O,01 127,06 ± 9,58 80,78 ± 11 ,67 2,90 ± 0,72 2,76 ±O,70 85,24 ± 5,15

Crema Imiquimod 5% 3M Aldara«l: 5% 4 0,05 0,03 132,75 ± 17,62 74,37 ± 10,59 660 ± 1,91 3,96 ± 0,41 86,92 ± 4,16

1823,75%: 3,75% 6 0,08 ± 0,06 85,75 ± 3,93 46,85 ± 5,51 3,65 ± 0,85 6,94 2,22 76,25 ± 1,82

1953,75%: 3,75% 4 0,08 í 0,07 74,19 ± 6,90 57,41 í11,46 7,06 2,29 2,47 íO,87 75,16 í 5,12

2563,75%: 3,75% 5 0,16 ± 0,06 71 ,73 ± 7,22 33,41 ±4,77 1,99 ± 0,71 9,03 ±2,37 6191 ± 3,95

1973,75%: 3,75% 5 0,06 ± 0,03 110,54 6,22 41 ,61 ± 6,54 2,21 ± 036 2,53 ± 0,91 83,54 ± 3,92

1833,75%: 3,75% 4 0,02 ±O,01 113,84 ± 11,63 40,99 ± 6,99 3,26 ± 0,53 5,11 ±2,32 86,88 ± 6,68

1102,5%: 2,5% 6 0,00 ± 0,00 52,92 3,96 33,96 ±3,43 3,25 ± 0,70 2,32 ± 0,44 73,82 ± 4,64

2502,5%: 2,5% 5 0,00 ±O,OO 82,46 ± 2,94 28,30 ± 3,67 2,35 ± 0,68 1,17 ±0,30 91 ,25 ± 3,93

1232,5%: 2,5% 5 0,01 ± 0,01 68,33 ± 3,18 ±10,40 4 ,20 ± 1,69 1,80 ±0,32 88,04 ± 7,95

1252,5%: 2,5% 6 0,02 íO,01 72,82 í 3,92 28,88 í 4,41 1,12 í 0,42 1,52 í 0,42 83,32 í 2,44

Cantidad de imiquimod recuperado ± SEM (1J9)

Formulaciones: Porcentaje Réplicas Fluido receptor Dosis no absorbida Estrato córneo Epidermis Dermis Porcentaje total

de: (n) recuperado

imiquimod

1262,5%: 2,5% 5 0,01 ±O,OO 64,00 ± 5,27 29,59 ±4,97 2,36 ±0,40 4,44 ± 1,62 80,15 ± 6,61

2571%: 1% 4 0,01 ± 0,00 28,88 ±4,60 12,49 ± 3,75 0,42 ± 0:14 1,54 ± 1,05 86,98 ± 3,40

Los únicos datos rechazados de los presentados en la Tabla 34, la Figura 5 y la Figura 6 son valores atipicos obvios que se observan sobre la base de la falla celular.

Los datos promedio para las formulaciones de 5%, 1%, 3,75% Y 2,5% p/p que muestran la cantidad de imiquimod que se recupera de la fracción no absorbida, en el estrato córneo y en la epidermis, dermis y fluido receptor

5 combinados se muestran en la FIG. 7. Estos datos muestran que hay una liberación de dosis lineal entre la cantidad de imiquimod aplicado y la recuperación en cada una de las matrices. Consulte también la Tabla 35 para la estabilidad de los estandares de calibración en el fluido receptor usado y las Tablas 36-40, para el analisis estadístico

Tabla 35. Estabilidad de los está ndares de calibración en el fluido receptor gastado (almacenado en viales 10 superiores de engarce HPLC a cada temperatura (cuando se comparó la recuperación con T = O)

48h % recuperado en fluido de receptor gastado

Estándar (ug/ml): Fluido receptor gastado· Refrigeración TA 37"C

105,5: Espesor completo + placebo 88 ,242 88 ,546 91 ,704

84,4: 84 ,561 84,421 85 ,629

52,75: 91 ,776 92 ,027 93,779

42,2: 83,976 84,144 86,439

21 ,1: 84,584 85,162 88,000

10,55: 88,307 86,897 90,798

5,275: 90,260 87,973 86,134

105,5: Espesor completo 90,545 92,275 92 ,278

84,4: 98,841 99,790 101 ,010

52,75: 92 ,317 92,152 95,282

42,2: 95,103 95,805 95,939

21 ,1: 91 ,876 91 ,968 93 ,847

10,55: 94,989 93,522 97,826

5,275: 94,586 95,232 90,611

105,5: Lámina epidérmica + placebo 83 ,833 84 ,515 84 ,903

84,4: 95 ,620 96 ,033 98 ,178

52,75 42,2: 85 ,635 88 ,169 86 ,906

93,077: 92,904 95,095

21 ,1: 101 ,831 105,389 105,213

10,55: 84 ,046 85 ,095 89 ,945

48h % recuperado en fluido de receptor gastado

Estándar (ugfml): Fluido receptor gastado· Refrigeración TA 37"C

5,275: 88,881 86,540 86,828

105,5: Lamina epidérmica 90,465 92,089 91 ,501

84,4: 81 ,350 82,276 82 ,694

52,75: 87,669 89,096 90,943

42,2: 85,716 86,340 89,641

21 ,1: 95 ,828 97,098 97,470

10,55: 93 ,180 94 ,971 97 ,099

5,275: 88 ,938 91,447 85 ,995

Tablas 36-40. Anillisis estadístico para la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba del balance de masa

Anal isis estadístico de ANOVA (n ivel de confianza del 95%): la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba del balance de masa del fluido receptor (de los resultados que se presentan en la figura 5) se muestra en la Tabla 36:

Tabla 36

Fuente: DF SS MS F P

el: 14 0.12075 0.01006 1.84 0.066

Erro<: 52 0.28455 0.00547

Total: 64 0.40530

S: 0.07397 R·Sq -29.791'10 R.Sq (adj) -13.59%

CI al 95% ind ividual para la media según la StDev agrupada

Nivel N Media SI. Dev ._-_._+----.+----+-----+ 4 0.05250 0.05909 (---_._.._----)

Crema imiquimod

5% 3M Aldara®

1102.5% 6 0.00000 0.00000 (------"'----)

2502.5% 5 0.00400 0.00894 (---_. _---)

182 ].75% 6 0.07833 0.14400 (----_._-----)

1953.75% 0.08250 0.14500 (------'-------)

•

12] 2.5% 5 0.01200 0.01095 (-----_._--._--)

1252.5% 6 0.02333 0.02503 (-----'-----) 2563.75% 5 0.15600 0.14064 (-------_._------)

1973.75% 5 0.05800 0.06611 (--------'-----)

18] ].75% 4 0.01750 0.01708 (------_._-------)

126 5 0.00600 0.0089' (-------'--------)

Crema imiquimod 6 0.02833 0.03312 (----_ .•..~--_._)

5% Graceway

Aldara®

257 (1%) 4 0.00500 0.00577 (---"'--.-••• --)

------: +---------+----------+----------+

0.000 0.080 0.160 0.240

StDevagrupada = 0.07397

Analisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%)' la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba de balance de masa de la dosis no absorbida (de los resultados que se presentan en la figura 5) se muestra en la tabla 37:

Tabla 37

Fuente: DF SS MS F p

el: 12 50777 4231 16.85 0,000

Err",: 52 13071 25 1

Total 64 63848 s = 15.85 R-Sq = 79.53% R-Sq (adj) '" 74.80%

CI al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel: N Med ia St. Dev -----+-------+-----+-- --+--

Crema imiquimod: 4 132.75 35.25 (._.•....)

5% 3M Aldara®

1102.5%: 6 52.93 9.69 (...•...)

2502.5%: 5 82.46 6.57 (....•...)

1823.75%: 6 85.75 9.63 (..•...)

1953.75%: 4 74.19 13.80 (...•....)

1232.5%: 5 68.33 7.1 0 (-"'_.)

125 2.5%: 6 72.82 9.61 (...•._)

2563.75%: 5 7 1.73 16.15 (...'--)

1973.75%: 5 110.54 13.91 (_ ._)

1833.75%: 4 113.85 23.27 (-_ _)

126: 5 63.98 11.78 (_.•...)

Crema imiquimod: 6 127.06 23.46 (..'-)

5% Graceway

Aldara®

257 (1%) 4 28.88 9.20 (.-.--)

-----------: +---------+---------+----+_.

35 70 105 140

StDev agrupada = 15.85

Análisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%): la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba del balance de masas del estrato córneo (a partir de los resultados que se presentan en la Figura 5) se muestra en la Tabla 38:

Tabla 38

Fuente: DF SS MS F p

a: 12 21479 1790 6.72 0.000

Err",: 52 13848 266

Total: 64 35327

S = 16.32: R-Sq -60.80"/0 R-Sq (adj) "" 51.75%

el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel N Med ia St. Dev --+-----+---------+---------+----

Crema imiqu imod 5% 3M Aldara®: 4 74.38 21.1 7 ( ____ 0 ____ )

1102.5%: 6 33.96 8.4 1 (-_._-)

2502.5%: 5 28.30 8.2 1 (-_. _---)

1823.75%: 6 46.85 13.50 (----_. _----)

1953.75%: 4 57.41 22.92 (----_. _--)

123 2.5%: 5 35.93 23.25 (.... _._.)

125 2.5%: 6 28.88 10.80 (--' --)

2563.75%: 5 33.41 10.67 (._ . _-)

1973.75%: 5 41.61 14.62 (----_._-)

1833.75%: 4 41.00 13.97 (_._._._)

126: 5 29.59 11.1 1 (_.-_. _--_.)

Crema imiquimod 5% Graceway Aldara®: 6 80.78 28.60 (----_._ ..•. )

257 (1 %) 4 12.49 7.49 (--.----)

--: +-------+--------+-----------+-------

o 25 50 75

StDev agrupada "", 16.32

Análisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%): la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba del balance de masa de la epidennis (de los resultados que se presentan en la figura 5) se muestra en la Tabla 39:

Tabla 39 el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Fuente: DF SS MS F P

el: 12 187.78 15.65 3.26 0.002

Error: 52 249.79 4.80

Total: 64 437.57

S ~ 2.192: R-Sq " 42.91% R-Sq (adj)" 29.74%

el al 95% individual para la med ia según la StDev

ag rupada

Nivel: N Med ia SI. Dev ------+------+------------+----------+-

Crema imiqu imod: 4 6.600 3.823 ( ____L __)

5% 3M Aldara®

1I0 2.5%: 6 3.248 1.717 (--"-----)

2502.5%: 5 2.350 1.514 (---"----)

Nivel N Med ia Sto Dev ----+------+-------+------+1823.75% 6 3.643 2.083 (------) 1953.75% 4 7.055 4.580 (--_•.....) 1232.5% 5 4.196 3.782 (-_._--) 1252.5% 6 1.123 1.039 (...._._.) 2563.75% 5 1.990 1.588 (._-'._-) 1973.75% 5 2.208 0.797 ('-'--.)

1833.75% 4 3.260 1.053 (---'-_.)

0.903 (...._.._.)

126 5 2.360

Crema imiquimod 6 2.895 1.752 ("-" -'-) 5% Graceway Aldara®

257 (1%) 4 0.4 15

0.0 3.0 6.0 9.0

StDev agrupada = 2.192

Análisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%): la cantidad de imiquimod que se recupera después de la prueba del balance de masa de la dermis (a partir de los resultados que se presentan en la figura 5) se muestra en la Tabla 40'

Tabla 40

Fuente DF SS MS F P el 12 340.72 28.39 3.29 0.001 Error 52 448.34 8.62 Total 64 789.06

S -2.936 R-Sq -43.18% R-Sq (adj) = 30.0¡O/a

CI al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel N Med ia S1. Dev -----+-------+-----------+---------+-

4 3.960 0.825 (...._.....-...)

Crema imiquimod 5% 3M Aldara®

(_....._.._)

1102.5% 6 2.323 1.068 2502.5% 5 1.164 0.663 (----_._------) 1823.75% 6 6.937 5.445 (..._.'-'--) 1953.75% 4 2.473 1.733 (.... _...-----.)

CI al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel: N Med ia Sto Dev . ------+------+---------+--------+-

1232.5%: 5 1.796 0.715 ( _____ 0 ______ )

1252.5%: 6 1.518 1.020 ( _____0 ____)

2563.75%: 5 9.030 5.305 ( __0 ____)

1973.75%: 5 2532 2.036 (---_._--)

183 3.75%: 4 5.11 0 4.638 ( _____ 0 ____)

126: 5 4.436 3.626 ( ___0 ___)

Crema imiquimod: 6 2.758 1.72 1 ( ___0 _ ___ )

5% Graceway

Aldara®

257 (1 %): 4 1.533 2.099 (----0---)

-----+----------+----------+------+-

0.0: 3.5 7.0 10.5

StDev agrupada -2.936

Los resultados que se presentan en la FIG. 6 indican que la administración del imiquimod en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados de las formulaciones 182, 195 Y 256 es similar a la formulación en crema de imiquimod Aldara® al 5% cuando se comparan los promedios. Con respecto al análisis estadístico, no hay diferencia

5 estadística (p> 0,05) entre 110 (2,5%),126 (2,5%), 123 (2,5%), 182 (3,75%), 195 (3,75%), 256 (3,75%), 197 (3,75%) Y 183 (3,75%) cuando se comparan con la formulación de crema de imiquimod Aldara® 5% en la cantidad de imiquimod que se recupera del fluido receptor, epidermis y dermis combinados

En la Tabla 41 , se presentan análisis estadísticos ANOVA (95% de nivel de confianza): Cantidad total de imiquimod que se recupera para cada formulación en el fluido receptor, epidermis y dermis combinados {de los resultados que

10 se presentan en la figura 6:

Tabla 41

Fuente DF SS MS F P

el 12 340.72 28.39 3.29 0.001

Error 52 448.34 8-62

To¡al 64 789.06

S '" 3.8 19 R-Sq'" 43.05% R-Sq (adj) '" 29.91 % 1823.75% 6 10.662 6.441 (--------)

CI al 95% individual para la media según la SlDev

agrupada

Nivel: N Media StoDe... ._--+---_._+-------+----+--

257 (1%): 4 1.958 2.357 (--_._--)

11025%: 6 5572 2.706 (--"--)

2502.5%: 5 3.524 1.445 { --_. _ .)

1232.5%: 5 6.010 4.296 (--'.-)

1252.5%: 6 2.663 0.837 (---' .__.)

1262.5%: 5 6.804 3.538 (-----"----)

1953.75% 4 9.608 5.392 (-_...._.)

2563.75% 5 11.180 5.770 . (-----------)

1973.75% 5 4.800 1.149 (_._ _.)

1833.75% 4 8.388 3.666 (------"-----)

Crema imiquimod 6 5.682 2.611 (----"----)

5% Graceway

Aldara®

2S10%) 4 10.613 4.211

---: +----..+---+--------+--

0.0 5.0 10.0 15.0

SlDev agrupada .. 3.819

Los resultados que se presentan en la FIG. 7 Y el análisis estadístico en las Tablas 42-46 indican que existe una clara tendencia proporcional a la dosis entre la cantidad de imiquimod que se recupera de cada una de las matrices con respecto a la concentración de imiquimod en la formulación tanto para el no absorbido como para el estrato 5 córneo. La tendencia en estos datos también se observa para la epidermis (con respecto a los valores promedio en

el análisis estadístico).

En las Tablas 42·46, el análisis estadístico de la cantidad total de imiquimod recuperado de cada una de las matrices (formulaciones aI1%. 2,5%, 3,75% Y 5% p/p)

Análisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%): cantidad total de imiquimod que se recupera para la 10 concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la dosis no absorbida (de los resultados

presentados en la figura 7) en la tabla 42:

Tabla 42

Fuente Df SS MS f p C1 3 44198 14733 35.53 0.000

Error 61 25293 415 Total 64 69491

R~Sq -63.60% R~Sq (adj) = 61.8 1%

el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel: N Media SI. Dev ---------+-------+------+-----+

1%: 4 28.88 9.20 (-----.--)

2.5%: 27 64.08 16.24 (-. -)

3.75%: 24 90.75 22.48 (-.-)

5%: 10 129.33 26.99 (---"'---)

---------+--: -- --+--------+ -------+

35: 70 105 140

StDev agrupada = 20.36

Analisis estadistico ANOVA (nivel de confianza del 95%)' cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de estrato córneo (de los resultados presentados en la figura 7) en la Tabla 43:

Tabla 43

Fuenle: DF SS MS F p

el: 3 19744 6581 25.76 0.000

Erro<: 61 15583 255

Total: 64 35327

S = 15.98: R-Sq -55.89010 R-Sq (adj) '""' 53.72%

el al 95% individual para la med ia según la StDev

agrupada

Nivel: N Media SI . Dev -+-------+--------+----- +-------

1%: 4 12.49 7.49 (-----'-----)

2.5%: 27 31 .34 12.57 (-'-)

3.75%: 24 43.74 15. 85 (-,-)

5%: 10 78 .22 24.79 (-_._--)

-: +-----------+----------+-------+--------

O 25 50 75

StDev agrupada = 15.98

Análisis esladíslico ANOVA (nivel de confianza del 95%)' Canlidad lolal de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la epidermis (de los resultados presentados en la figura 7) en la tabla 44:

Tabla 44

Fuente

Error

Total

S '" 2.504

Nivel

1%

2.5%

3.75%

5%

DF: SS MS F P

3: 55.25 18.42 2.94 0.040

61: 382.32 6.27

64 437.57 R-Sq = 12.63%

N: Media

4: 0.415

27: 2.621

24: 3505

10: 4.37

StoDcv

0.273

2.137

2.729

3.200

R-Sq (adj) = 8.33%

el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

--------: +---------+------+-------+

(------.-----) (--'--) (---'---) (-----. -----)

-----: +-------+------+----+

0.0 2.5 5.0 7.5

SIDevagrupada .. 2.504

Análisis estadístico de ANOVA (nivel de confianza del 95%)' cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices de la dermis (de los resultados presentados en la figura 7) en la tabla 45 :

Tabla 45

Fuente

Error

Total

S,. 3.243

Nivel

1%

2.5%

3.75%

Nivel 5%

DF: SS MS F P

3: 147.4 49.1 4.67 0.005

61: 641.7 10.5

64 789.1 R-Sq " 18.68%

N: Media

4: 1.533

27: 2.223

24: 5.407

N: Media

JO: 3.239

SI. Dev

2.099

1.974

4.694

Sto Dev

1.502

R-Sq (.di) ~ 14.68%

el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

-----: +------+------+------+-

(-------------'-----------.) (---_ ._--) (---_. _--)

e l al 95% individual para la media según la StDev agrupada

_______+_______+_ ____+_____--+__

(---'------)

-----: +-----+--------+------+-

0.0 25 5.0 7.5

StDevagrupada :: 3.243

Análisis estadistico ANOVA (nivel de confianza del 95%): cantidad total de imiquimod que se recupera para la concentración de imiquimod combinada de cada una de las matrices del fluido receptor (de los resultados presentados en la figura 7) en la Tabla 46:

Tabla 46

Fuente DF SS MS F P

el 3 0.07047 0.02349 4.28 0.008

Erro< 61 0.33483 0.00549

Total 64 0.40530

S -0.07409 R-Sq = 17.39% R-Sq (adj) = 13.32%

el al 95% individual para la media según la StDev agrupada

Nivel N St. Dev ----+-----+-----i"-----__i"___

Media 1% 4 0.00500 0.00577 (--------.----------) 2.5% 27 0.00926 0.01542 (----0---) 3.75% 24 0.08083 0.11632 (-----.----) 5% 10 0.03800 0.04392 (---------.------) ------+----------+------------+--------+----0.050 0.000 0.050 0.100 StDev agrupada

0.07409

Las siguientes Tablas 47-59 resumen los resultados para las formulaciones 126, 182 Y Pbo4.

Tabla 47. Estabilidad de Imiquimod en las Formulaciones. Porcentaje de imiquimod que se recupera de cada formulación comparado con el teórico cuando se almacena a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.

Formulaciones: t-Oh t-1mes t-2 meses t-3 meses t 6 meses

I: 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C

182: 96,76 ± O 102,01 25 0,01 ± 98,46 0 ,15 ± 99,00 0,12 ± 98,07 0,10 ± 101,48 0,27 ± 104,39 1,55 ± 102,91 1,16 ± 99 ,12 0,45 ±

PB04: O O O O O O O O O

126: 102,37 0,58 ± 102,84 0,45 ± 104,11 0 .04 ± 100,02 0,95 ± 101 ,32 040 ± 99,28 3,25 ± 98,43 0,55 ± 101 ,95 037 ± 103,02 1,89 ±

Tabla 48. Estabilidad de imiquimod en las formulaciones. Identificación de imiquimod cuando las 10 formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmado por HPlC).

Formulaciones: T = O T=1mes T = 2 meses T=3 meses T = 6 meses

25°C: 40°C 25°C 25°C 40°C 40°C 25°C 40°C

182: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Formulaciones: T=O T=1mes T = 2 meses T =3 meses T = 6 meses

25°C: 40°C 25°C 25°C 40°C 40°C 25°C 40°C

126: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

GW030P: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Tabla 49. Estabilidad del alcohol bencilico en las formulaciones. Cantidad de alcohol bencilico que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.

IFormulaciones: t = Oh t-1 mes 25°C 40°C t -meses 25°C 40°C t-3 meses 25°C 40°C t-6 meses 25°C 40°C

182: 2,17 0,00 ± 2,17 0,00 ± 1,95 0,01 ± 2,11 0,04 ± 1,97 0,00 ± 1,94 0,01 ± 1,82 0,04 ± 1,85 0,03 ± 1,48 0,05 ±

PB04: 1,93 0,02 ± 1,83 0,06 ± 1,90 0,03 ± 1,91 0,01 ± 1,53 0,00 ± 1,81 0,01 ± 1,39 0,01 ± 1,71 0,01 ± 1,08 0,02 ±

126: 2,00 0,02 ± 2,02 0,01 ± 1,89 0,01 ± 1,86 0,02 ± 1,65 0,02 ± 2,00 ±0,04 1,70 ±0,04 2,01 0,03 ± 1,55 0,02 ±

Tabla 50. Estabilidad del alcohol bencílico en las formulaciones. Identificación del alcohol bencilico cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmado por HPlC).

Formulaciones: T=O T >= 1 mes T -2 meses T =<3 meses T -6 meses

25°C: 40°C 25°C 25°C 40°C 40°C 25°C 40°C

182: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

126: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

PB04: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Tabla 51. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Cantidad de metilparabenos que se recuperan 10 de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses.

IFormulaciones: t = Oh t ::z 1 mes 25°C 40°C t :.: 2 meses 25°C 40°C t:.: 3 meses 25°C 40°C t ::z 6meses 25°C 40°C

182: 0,18 0,001 ± 0,18 0,000 ± 0,19 0,001 ± 0,20 0,001 ± 0,20 0,000 ± 0,19 0,000 ± 0,20 0,004 ± 0,19± 0,002 0,19 0,001 ±

PB04: 0,19 0,00 ± 0,19 0,003 ± 0,18 0,002 ± 0,20 0,001 ± 0,20 0,000 ± 010 0,001 ± 0,20 0,001 ± 020 0,001 ± 0,20 0,002 ±

IFormulaciones: t "'O h t = 1mes 25°C 40°C t = 2 meses 25°C 40°C t = 3 meses 25°C 40°C t=6 meses 25°C 40°C

126: 0,20 0,002 ± 020 0,001 ± 0 ,19 0 ,000 ± 0,19 0,001 ± 0,21 0,00 ± 0 ,21 0,001 ± 0,20 0,001 ± 0,20 0,001 ± 0,20 0,001 ±

Tabla 52. Estabilidad de metilparabenos en las formulaciones. Identificación de metilparabenos cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmado por HPl C).

Formulaciones: T = O T-1 mes T -2 meses T -3 meses T -6 meses

25°C: 40°C 25°C 25°C 40°C 40°C 25°C 40°C

182: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

126: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

PB04: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

5 Tabla 53. Estabilidad de propilparabenos en las formulaciones. Cantidad de propilparabenos que se recupera de cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses.

IFormulaciones: t "' Oh t c 1 mes t ::z 2 meses t -3 meses t::z 6 meses

25°C: 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C

182: 0,019 0,000 ± 0,020 ± 0,001 0,018 0,000 ± 0,018 ± 0,000 0,018 0,000 ± 0 ,021 ± 0 ,002 0,022 0,001 ± 0,019 ± 0,000 0 ,019 0 ,0010 ±

PB04: 0,018 0,001 ± 0,018 ± 0,001 0,16 0 ,001 ± 0,19 ± 0,000 0,020 0,000 ± 0 ,020 ± 0 ,002 0,020 0,002 ± 0,018 ± 0,000 0 ,020 0 ,001 ±

126: 0,018 0,000 ± 0,019 ± 0,001 0,021 0 ,001 ± 0,018 ± 0,000 0,019 0,001 ± 0 ,020 ± 0 ,001 0,010 0,001 ± 0,020 ± 0,000 0 ,020 0 ,001 ±

Tabla 54. Estabilidad de propilparabenos en las formulaciones. Ident ificación de propilparabenos cuando las 10 formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un periodo de 6 meses (confirmado por HPlC).

Formulaciones: T =O T -1 mes T -2 meses T -3 meses T -6 meses

25°C: 40°C 25°C 25°C 40°C 40°C 25°C 40°C

182: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

126: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

PB04: Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Tabla SS. Estabilidad microscópica de las formulaciones. los resultados del tamaño de particula para cada formulación que se determina mediante microscopia óptica a 25°C durante un período de 6 meses.

Formulación: Tam año de particula (~M)

1-0: t-1 Mes t-2 Meses t-3 Meses t-6 Meses

182: <10 <10 <10 <10 <10

PB04: <10 <10 <10 <10 <10

126: <10 <10 <10 <10 <10

Tabla 56. Estabilidad del pH de las formulaciones. Los resultados de la prueba de pH para cada una de las formulaciones cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40"C durante un periodo de 6 meses. El área gris indica que no se realizó ninguna prueba.

Formulación 182 PB04 126: pH

Tabla 57. Estabilidad macroscoplca de las formulaciones. los resultados de la prueba de apariencia macroscópica cuando las formulaciones se almacenan a 25°C durante un período de 6 meses.

Formula-: Prueba de la apariencia con espátula (25°C solo) muestra Viscosidad Visual (25°C muestra solo)

Ición: t=o t=1 mes '-2 meses 1=3 meses '-6 meses t=O '-1 me, '-2 meses ,-meses t=6 meses

182: M"y brillante y uniforme M"y brillante y uniforme M"y brillante y uniforme M"y brillante y uniforme M"y brillante y uniforme Alta media-Alta media-Alta media-Alta Alta

126: Brillante. m"y ligeramente texturizada uniforme. ligeramente texturizada, brillante Brillante y uniforme ligeramente texturizada, brillo Brillante media media media media Poca viscosa

PB04: Brillante y uniforme Brillante y uniforme Brillante y uniforme Brillante y uniforme Crema uniforme allo brillo media -baja media media-baja Baja Baja

Tabla 58. Viscosidad Brookfield y Bohlin. Los resultados de las mediciones de viscosidad y reología para las formulaciones que se almacenan a 25°C durante un período de 6 meses

Identidad de I Formulación: G*(Pa) Reticulación (o') Brookfield (cPs) Viscosidad Bohlin (cps) (según el método 3M)

1.::0: t=O 1=0 t=1 Mes t=2 Meses '-3 Meses t=6 Meses 1=0 '-1 Me, '-2 Meses t=3 Meses t=6 Meses

182: 702 8,5 693067 1097000 904667 523033 273233 18050 17850 18550 16820 13691

126: .. .. 430100 235066 228104 212500 105720 16783 12739 14749 10856,5 8789 ,5

PB04: .. .. 227800 * . . . 10350 7953 5511 3550 2247

, Los resultados no se presentan ya que el torque está fuera del rango (debido a la baja viscosidad) para el viscosímetro Brookfields basado en el ajuste y el eje que se utilizan pa ra todas las otras muestras. Se investigan configu raciones de ejes y ajustes altemativos; sin embargo, los resultados son muy diferentes en comparación con las lecturas anteriores " no hay mediciones reg istradas.

Tabla 59. Identificación de 4-hidroxi imiquimod cuando las formulaciones se almacenan a 25°C y 40°C durante un período de 6 meses (confirmado por HPLC a 318 nm).

I Formulaciones: ,-o t-1 mes t-2 meses t-3 meses t-6 meses

25°C
25°C: 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C

182: NMT 0,1 % pfp NMT 0,1 % pfp NMT 0 ,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% plp

PB04: NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0 ,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% plp

126: NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT O,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp NMT 0,1% pfp

EJEMPLO 24

Estudios de eficacia y seguridad de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de cremas de imiquimod al 2,5% y 3,75% en el tratamiento de verrugas genitales externas

10 Este Ejemplo 24 estudiará un régimen de tratamiento de menor duración que utilice concentraciones más bajas de imiquimod para permitir una dosificación más frecuente. Las concentraciones más bajas de imiquimod deben permitir una dosificación diaria de modo que el régimen de tratamiento corto general (hasta 8 semanas de tratamiento) aún pueda proporcionar una eliminación adecuada de las verrugas genitalesfperianales externas.

El programa de desarrollo clinico para las formulaciones de menor fuerza de imiquimod investigara una población de

15 pacientes similar a la evaluada en el programa de desarrollo de Aldara®. Además de las resistencias más bajas, la modificación clave es el régimen de tratamiento en sí, ya que el tratamiento con las cremas de imiquimod al 2,5% y 3,75% será una vez al dia durante un máximo de 8 semanas, en lugar del régimen actualmente aprobado de 3 veces por semana con Aldara por hasta 16 semanas. Cada concentración se evaluará frente al placebo para determinar el perfil beneficio-riesgo con cada uno de estos regímenes de tratamiento.

OBJETIVO DEl ESTUDIO

El objetivo principal de este ejemplo es comparar la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la crema de placebo, aplicadas una vez al dia durante 8 semanas como mucho, en el tratamiento de verrugas genitales externas (EGW).

El objetivo secundario de este estudio es proporcionar información sobre la recurrencia de EGW.

Descripción del estudio

Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico de Fase 3 de cremas de imiquimod al 2,5% y 3.75% en el tratamiento de EGW _ Se estudiaran dos tratamientos en fase de investigación· aplicación de crema de imiquimod al 2,5% una vez al día durante un máximo de 8 semanas y crema de imiquimod al 3,75% una vez al día durante un máximo de 8 semanas. El estudio consistirá en una visita de evaluación y un periodo de evaluación que incluye un período maximo de tratamiento de 8 semanas y un periodo maximo de no tratamiento de 8 semanas. Se seguirá a los sujetos con una eliminación completa al final del estudio (EOS) durante un máximo de 12 semanas para la evaluación de la recurrencia . Durante el periodo de evaluación, se seguirá a los sujetos hasta que hayan logrado la eliminación completa de todas las verrugas. Cualquier sujeto que se haya determinado que ha alcanzado la eliminación de las verrugas completa en cualquier momento a través de la visita de la semana 16 entrara en el período máximo de seguimiento de 12 semanas para la evaluación de la recurrencia. La duración total del estudio es un máximo de 28 semanas desde la aleatorización.

Aproximadamente 450 sujetos con al menos 2 y hasta 30 verrugas genitalesfperianales externas serán aleatorizados. Los sujetos serán evaluados para la elegibilidad del estudio durante las 4 semanas previas a la aleatorización. Durante el periodo de detección, se registrarán los antecedentes médicos, incluida la historia de verrugas genitales/perianales y el historial de tratamiento de verrugas, y la información demográfica, que incluye sexo, edad y raza. Además, se realizará un examen físico, incluidos los signos vitales y las pruebas de laboratorio de seguridad clínica, para cada sujeto. Si esta clinicamente indicado, se puede realizar una prueba de enfermedades de transmisión sexual (ETS). Los sUjetos con una selección positiva por ETS pueden participar en el estudio si cumplen con los criterios de inc1usiónfexclusión requeridos. Para las mujeres, se realizará un examen pélvico/prueba de Papanicolaou a menos que haya un resultado de Papanicolau normal (negativo) disponible y se haya realizado en los 6 meses posteriores a la inscripción

Las personas calificadas serán aleatorizadas para recibir uno de 3 tratamientos· crema de imiquimod al 2,5%, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Los sujetos aplicarán la crema de estudio una vez al dia durante un maximo de 8 semanas. Los sujetos seran estratificados por género y seran aleatorizados para el tratamiento con una proporción de asignación de 2:2:1 a favor de los tratamientos activos. Todos los sujetos se verán cada 2 semanas durante 16 semanas como mucho, dependiendo de la eliminación completa de todas las verrugas basales y nuevas.

En el período de evaluación, los sujetos se aplicaran la crema de investigación en el área de tratamiento identificada durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no ha logrado la eliminación completa de la verruga en la visita de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT), el sujeto seguirá por un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que se determina que han logrado la eliminación de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 16 completarán los procedimientos para la visita de EOS e ingresaran inmediatamente en el período de seguimiento para la determinación de la recurrencia. En el periodo de seguimiento, los sujetos serán seguidos cada 4 semanas hasta 12 semanas o hasta la recurrencia de las verrugas. Las cremas de imiquimod al 2,5% y 3.75% que se usarán en este Ejemplo 24 tienen las mismas formulaciones que las cremas de imiquimod al 2,5% y 3.75% que se usaron en los estudios EGW mencionados en los Ejemplos 23-26, que se describen en la solicitud de patente de EE.UU. N° de serie 12/636.613 presentada el11 de diciembre de 2009.

Se realizarán evaluaciones clínicas, que incluyen el recuento de verrugas y la evaluación de las reacciones cutáneas locales, y el registro de eventos adversos (EA) y medicamentos concomitantes. También se realizarán pruebas de laboratorio de seguridad antes del tratamiento y en la visita de EOS

Número de estudio: GW01 -0805

de 2,5% de crema de imiquimod y 3,75% de crema de imiquímod con la de crema de placebo, aplicadas una vez al día durante 8 semanas como mucho, en el tratamiento de EGW. El objetivo secundario de este estudio fue proporcionar información sobre la recurrencia de EGW.

Metodología: Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico que comparó la eficacia y la seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la del placebo en el tratamiento de EGW. El estudio consistió en una visita de selección y un periodo de evaluación que incluyó un periodo máximo de tratamiento de 8 semanas y un período maximo de no tratamiento de 8 semanas. Los sujetos que lograron la eliminación completa al final del estudio (EOS) ingresaron a un período máximo de seguimiento de 12 semanas para la evaluación de la recurrencia. La duración total del estudio fue un máximo de 28 semanas desde la aleatorización.

Los sujetos que se determinó que eran elegibles durante el periodo de selección se estratificaron por sexo y se aleatorizaron en una proporción de 2:2:1 a 2,5% de crema de imiquimod, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Los sujetos fueron programados para una visita de cribado de pre-estudio, y luego fueron programados para visitas cada 2 semanas durante 16 semanas como mucho durante el período de evaluación, dependiendo de la 5 eliminación completa de todas las verrugas basales y nuevas. Durante el período de evaluación, los sujetos aplicaron la crema de investigación al área de tratamiento identificada durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no lograba la eliminación completa de la verruga en la visita de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT), el sujeto era monitoreado por un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que se determinó que habían logrado la eliminación de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 1S completaron los procedimientos para la

10 visita de EOS y fueron elegibles para ingresar inmediatamente al período de seguimiento para la determinación de la recurrencia . Durante el período de segu imiento, los sujetos fueron monitoreados cada 4 semanas durante 12 semanas como mucho o hasta la recurrencia de las verrugas

Las evaluaciones clínicas incluyeron recuentos de la cantidad de verrugas, evaluaciones de reacciones cutáneas locales (RCL) y registros de eventos adversos (EA) y medicamentos concomitantes. En los centros seleccionados, la

15 fotografía se realizó en las visitas designadas. También se realizaron pruebas de laboratorio antes del tratamiento y en la visita de EOS para evaluar la seguridad.

El diseño del estudio se presenta esquemáticamente en las tablas 60 y 61 a continuación.

Tabla 60. Diseño del estudio -Periodo de evaluación

Selección: Periodo de tratamiento Periodo de no tratamiento

Semana "''O: Semana O Día 1 Semana 2 Semana 4 Semana 6 Semana 8/ EOT Semana 10 Semana 12 Semana 14 Semana 1St EOS

Visita 1: Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7 Visita 8 Visita 9 Visita 10

Nota: En cualquier momento durante el periodo de evaluación (es decir, en cualquier momento después de la Visita 2), un sujeto que logró la el iminación de todas las verrugas concluyó el período de evaluación y era elegible para íngresa r al seguimíento para el período de recurrencia

Tabla 61 . Diseño del estudio: seguimiento del período de recurrencia

Período de seguimiento (solo en sujetos con eliminación de todas las verrugas)

Semana 4 Post-EOS: Semana 8 Post-EOS Semana 12 Post-EOS

Visita de seguimiento 1: Visita de segu imiento 2 V isita de seguimiento 3

Discusión del diseño del estudio incluida la elección de grupos de control

Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico Con el fin de evaluar el efecto del imiquimod en el tratamiento de EGW, se incluyó un grupo de control con placebo en el diseño del estudio. Los

25 medicamentos del estudio fueron idénticos a excepción de la ausencia de imiquimod en la crema de placebo y la concentración de imiquimod (2,5% o 3,75%) en las formulaciones activas

El diseño del estudio doble ciego, en el cual se ocultó la asignación de tratamiento a los sujetos, investigadores y

todas las personas involucradas en la ejecuciÓn del estudio, el monitoreo y la recopilación de datos, se eligió para

proporcionar una evaluación imparcial de los medicamentos del estudio. La comparación de cada grupo de

30 imiquimod con el grupo de placebo proporciona una prueba imparcial del efecto del imiquimod.

El período de tratamiento de 8 semanas se seleccionó en base a la experiencia del mercado con el uso de Atda ra para tratar EGW, en el cual la duración del tratamiento mayor a 8 semanas parece ser rara. Los sujetos que no experimentaron la eliminación durante el periodo de tratamiento se observaron durante un período adicional de no tratamiento de hasta 8 semanas. Una vez que se logró la eliminación en cualquier momento durante el estudio, los

35 sujetos fueron observados durante un período de seguimiento de 12 semanas para determinar si la EGW recidivó.

Selección de la población de estudio Se planificó inscribir a aproximadamente 450 sujetos en una proporción de 2:2:1 , aproximadamente 180 en cada grupo de tratamiento activo y 90 en el grupo de placebo. Cuarenta y cinco centros de estudio de investigación en los Estados Unidos (EE.UU.) participaron en el estudio, aunque 2 centros no inscribieron a ningún sujeto. Los centros de estudio podían inscribir a un máximo de 30 sujetos por centro La inscripción se detuvo en todos los centros cuando

5 se alcanzó el objetivo de inscripción en el estudio.

Criterios de inclusión

Los sujetos podían participar en el estudio si cumplían los siguientes criterios de inclusión:

1. Estaban dispuestos y eran capaces de dar un consentimiento informado: para los menores de 18 años, se

requirió que el padreftutor legal brindara su consentimiento informado por escrito y se requirió que el sujeto 10 brindara un consentimiento escrito de acuerdo con las reglamentaciones locales;

2 Tenían al menos 12 años de edad en el momento de la evaluación inicial;

3. Estaban dispuestos y podían participar en el estudio como pacientes ambulatorios, haciendo visitas frecuentes al centro de estudio durante el tratamiento y los períodos de seguimiento, y para cumplir con todos los requ isitos del estudio;

: 15 4. Tenían un diagnóstico de verrugas genitales/perianales externas con al menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas ubicadas en una o más de las siguientes ubicaciones anatómicas:

: o En ambos sexos: áreas inguinal, perineal y perianal;

: o En hombres: sobre el glande, el pene, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio;

: o En mujeres: en la vulva;

: 20 5. Tenían áreas de verruga totales de al menos 10 mm2;

6. Se consideró que gozaban de buena salud en función de los resultados de su historial médico, un examen físico y un perfil de laboratorio de seguridad;

7 Si eran mujeres y tenían potencial de fertilidad, tenían una prueba de embarazo en suero negativa en la detección y una prueba de embarazo de orina negativa antes de la aleatorización y estaban dispuestas a 25 utilizar métodos anticonceptivos efectivos; y

8. Si era un hombre o una pareja masculina de una mujer, estaban dispuestos a usar condones en sus actividades sexuales durante el estudio.

Criterios de exclusión

Los sujetos fueron excluidos del estudio si cumplían con alguno de los siguientes criterios:

30 1. Había recibido algún tratamiento tópico yfo destructivo para verrugas genitales externas en las 4 semanas (dentro de los 12 meses para imiquimod, y dentro de las 12 semanas para las sinecatequinas) antes de la inscripción (es decir, la visita de aleatorización);

2. Habia recibido alguno de los siguientes tratamientos dentro de los intervalos de tiempo indicados antes de la inscripción·

MedicaciónlTratamiento: Intervalo d. lavado

Cualesquiera vacunas HPV comercializadas o de investigación: 12 meses

lmiquimod: 12 meses

Sinecatequinas (Veregen®): 12 semanas

lnterterónfinductor de Interterán: 4 semanas

Farmacos citotóxicos: 4 semanas

MedícacíónlTratamíento: Intervalo de lavado

Terapías con ínmunomoduladores o ínmunosupresores: 4 semanas

Medícamentos antívirales orales (con la excepción de los medicamentos relacionados con aciclovir y aciclovir orales para terapia supresiva o aguda de herpes; u oseltamivir para la profilaxis o terapia aguda de gripe): 4 semanas

Medicamentos antivirales tópicos (incluidos los medicamentos relacionados con acidovir y aciclovir tópicos) en las áreas de las verrugas: 4 semanas

Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de las verrugas: 4 semanas

Los corticosteroides orales y parenterales (esteroides inhalados/intranasales estan permitidos): 4 semanas

Cualqu ier terapia de prescripción tópica para cualquier condición en las areas verrugosas: 4 semanas

Procedimientos dermatológicos/cosméticos o cirugías en las areas de verrugas: 4 semanas

3_ Tenía alguna evidencia (física o de laboratorio) de una enfermedad clínicamente significativa o inestable y/o cualquier condición que pudiera haber interferido con la respuesta al tratamiento del estudio o alterado la historia natural de EGW;

: 5 4. Actualmente estaban participando en otro estudio clínico o habían completado otro estudio clínico con un fármaco

o dispositivo en investigación en las últimas 4 semanas;

5. Tenían dependencia química conocida o activa o alcoholismo según lo evaluado por el investigador; 6 Tenían alergias conocidas para estudiar drogas o cualquier excipiente en la crema de estudio; 7 Actualmente estaban inmunodeprimidos o tenían antecedentes de inmunodepresión;

: 10 8. Tenían una cirugía planificada que causaría una interrupción del tratamiento del estudio; 9 Tenían parejas sexuales actualmente en tratamiento con un tratamiento aprobado o en investigación para EGW; 10 Tenían alguna malignidad actual o recurrente en el area genital o de tratamiento;

11 . Tenían infecciones genitales no tratadas o inestables (que no fueran verrugas genitales);

12. Tenían alguna de las siguientes cond iciones: 15 • infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH );

•: historial actual o pasada de infección por VPH de allo riesgo (p_ Ej_, VPH 16, 18, etc_);

•: un brote de herpes genital en las áreas de verruga en las 4 semanas previas a la inscripción;

•: verrugas internas (rectales, uretrales, vaginalesfcervicales) que requirieron o estaban en tratamiento;

• una enfermedad dermatológica (p. ej., psoriasis) o afección de la piel en las áreas de las verrugas que 20 podrían haber causado dificultades con el examen;

13. Si era mujer, tenía anormalidades clínicamente significativas en el examen pélvico o resultados de pruebas de laboratorio que mostraban una patologia de alto grado (p. ej., lesión intraepitelial escamosa de alto grado, displasia moderada o grave, carcinoma de células escamosas);

14_ Si era mujer, estaba amamantando o estaba embarazada o planeaba quedar embarazada durante el estudio Eliminación de pacientes de la terapia o evaluación

Los sujetos podrían retirarse del estudio o ser retirados por el investigador en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica. Cualquier sujeto que no cumplía con los criterios de inclusiónfexclusión podía ser retirado de una posterior participación en el estudio.

Los sujetos también podían suspenderse si el investigador determinaba que las RCL o EA tenían una intensidad grave, eventos graves o una duración suficiente para justificar la interrupción o si un sujeto requería tratamiento por una sospecha de malignidad u otra afección dentro del tratamiento o área circundante. Si un sujeto interrumpía debido a una RCL, la RCL se registraba como EA, y el sujeto se controlaba hasta que el EA se resolvia a satisfacción del investigador.

Cualquier sujeto que recibia el medicamento del estudio y se suspendia prematuramente el estudio debia regresar al centro de estudios para los procedimientos EOS. Los sujetos que interrumpieron prematuramente el estudio por cualquier motivo no fueron reemplazados

Tratamientos administrados

Los productos de ensayo fueron la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%. La terapia de referencia fue crema de placebo. Los sujetos aplicaron el fármaco del estudio en una capa fina una vez al dia a cada verruga identificada al inicio del estudio y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. Se aplicó un máximo de 1 paquete (250 mg) del fármaco del estudio para una dosis determinada (250 mg de crema al 3,75% equivale a 9,375 mg de imiquimod y 250 mg de crema al 2,5% equivale a 6,25 mg de imiquimod). El medicamento del estudio se aplicó antes de las horas normales de sueño y se retiró aproximadamente 8 horas después con jabón suave y agua. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio en todas las areas verrugosasfverrugas identificadas hasta que se eliminaron todas las verrugas.

Los productos en investigación, la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%, contenian imiquimod, ácido isosteárico, alcohol bencílico, alcohol celílico, alcohol estearílico, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, vaselina blanca, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, agua purificada y goma xantano. La crema placebo contenia los mismos ingredientes que las formulaciones activas con la excepción del imiquimod

Método de asignación de pacientes a los grupos de tratamiento

Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para estudiar los tratamientos en una proporción de 2:2:1 (crema de imiquimod al 2,5%:crema de imiquimod al 3,75%:crema de placebo).

Selección de la dosis en el estudio

El régimen de dosificación aprobado para la crema Aldara® (imiquimod), 5% para EGW es 3 veces por semana hasta que se eliminen las verrugas, hasta 16 semanas de tratamiento_ Este protocolo estudiaba un régimen de tratamiento de menor duración y utilizó concentraciones más bajas de imiquimod para permitir una dosificación más frecuente. Las concentraciones mas bajas de imiquimod utilizadas en este estudio se eligieron para permitir la dosificación diaria de modo que el régimen de tratamiento acortado general (8 semanas en comparación con un régimen de tratamiento de 16 semanas para Aldara) podría proporcionar una eliminación adecuada de EGW.

Selección y sincronización de la dosis para cada paciente

Los sujetos que cumplieron con todos los criterios de inclusión y sin exclusión se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:2:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento (crema de imiquimod al 2,5%: crema de imiquimod al 3,7%: o crema de placebo)

El sujeto debia aplicar cada dosis del farmaco del estudio aproximadamente a la misma hora del dia Para reducir el riesgo de la remoción del fármaco del estudio de las actividades higiénicas o físicas diarias, el medicamento del estudio debía aplicarse justo antes de las horas normales de sueño del sujeto.

Los sujetos debían lavar el área de tratamiento con jabón suave yagua antes de aplicar la medicación del estudio, permitir que el área se secara por completo y luego aplicar la medicación del estudio una vez al día. Los sujetos debían aplicar una capa delgada de la crema de estudio a cada verruga identificada al inicio del estudio y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. Solo se aplicaba hasta un paquete de crema de estudio por aplicación.

Se alentó a los sujetos a dejar la crema de estudio durante aproximadamente 8 horas, preferiblemente durante las horas normales de sueño, y a que no lavaran el área de tratamiento, nadaran, se ducharan o bañaran, ni tener contactos sexuales mientras la medicación del estudio estaba sobre la piel. Los sujetos podían lavar la crema de estudio con agua y jabón en cualquier momento después de aproximadamente las 8 horas de aplicación. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio durante un máximo de 8 semanas o hasta que el investigador determinaba que habían logrado la eliminación completa de todas las verrugas (de referencia y nuevas) Los sujetos no deblan recuperar ninguna dosis olvidada.

Los periodos de descanso o las interrupciones temporales de la dosificación debido a reacciones cutáneas locales intolerables se permitieron durante el estudio si el investigador o el sujeto (o el padre o tutor legal) decid ian que la aplicación del fármaco del estudio debia interrumpirse. Los sujetos que fueron colocados en un período de descanso debian ser vistos por el investigador antes de reanudar el tratamiento con el farmaco del estudio con el fin de evaluar si la recuperación del sitio de tratamiento era suficiente. Las dosis perdidas debido a un período de descanso no se contaban como dosis olvidadas en la evaluación del cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento. El programa y los procedimientos de la visita del estudio no debían alterarse debido a dosis perdidas o períodos de descanso. Si un sujeto experimentaba una fuerte reacción local en un área de tratamiento pero no en otras áreas tratadas, el sujeto pod ia dejar de aplicar temporalmente la crema de estudio en esa área afectada mientras continuaba eltratamienlo del estudio en las otras áreas.

Tratamiento de nuevas verrugas

Durante el período de tratamiento, las nuevas verrugas que aparecían en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo se trataban con la crema de estudio. Ni las verrugas presentes en et nivel inicial ni las nuevas verrugas se pudieron tratar durante el período sin tratamiento (es decir, desde la semana 8/visita EOT a la visita de la semana 16).

Ciego

Este estudio se realizó como un estudio doble ciego, es decir, la asignación al tratamiento se ocultó a los sujetos, los investigadores y su personal, y el equipo de investigación clínica.

Los suministros de tratamiento para cada sujeto incluyeron kits de tratamiento durante B semanas de tratamiento Cada kit de tratamiento contenía 4 cajas de suministro de crema de estudio y una caja de emergencia, cada caja contiene un suministro de 2 semanas de crema de estudio. En la aleatorización/visita del día 1, se asignó un número de aleatorización a cada sujeto. A cada sujeto se le asignó el siguiente número disponible de kit de tratamiento disponible en el sitio, empezando por el número más bajo para cada género y procediendo en orden numérico hasta el número más allo

Se pod ía acceder al código de aleatorización para cada sujeto a través de ta etiqueta de corte doble ciego, pero se debía d ividir para un sujeto individual solo en una situación de emergencia, tal como un evento adverso grave (EAG). El supervisor del estudio o el gerente del proyecto debían ser informados antes de cualquier desenmascaramiento del ciego de emergencia. Si el código para un sujeto se rompia, el investigador debia documentar rápidamente el desenmascaramiento prematuro del producto en investigación en el sistema electrónico de informe de caso (eCRF).

No se realizó ningún desenmascaramiento prematuro Las asignaciones de tratamiento no se cegaron aproximadamente 3 meses después del último contacto del sujeto después de que todas las consultas de datos se habian respondido y la base de datos se había bloqueado.

Terapia previa y concomitante

En cada visita, se revisaron los medicamentos y terapias anteriores y concomitantes El nombre del medicamento (nombre comercial o genérico), indicación de uso y fechas de inicio y finalización se registraron para cualquier medicamento utilizado.

Medicamentosltratamientos restringidos.

Los siguientes medicamentos, preparaciones y tratamientos que podrían afectar los resultados del estudio fueron prohibidos durante el estudio:

1.: Crema imiquimod al 5% (Aldara®);

2.: Cualquier vacuna contra el VPH comercializada o en investigación;

3 Sinecatequinas (Veregen);

4.: Interferón o inductores de interferón;

5.: Fármacos citotóxicos;

6 Inmunomoduladores o terapias inmunosupresoras;

7. Los corticosteroides orales o parenterales (se permiten esteroides inhalados/intranasa!es);

8 Drogas antivirales orales (con la excepción de aciclovir oral y medicamentos relacionados con acidovir para terapia supresiva o herpes agudo; u oseltamivir para la profilaxiS o terapia aguda de gripe);

9 Los medicamentos anlivirales tópicos (incluidos los medicamentos relacionados con aciclovir y el aciclovir) en las áreas de tratamiento;

10 Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de tratamiento;

11 Cualquier medicamento tópico con receta en las áreas de tratamiento;

12. Procedimientos dermatológicosfcosméticos o Cirugías en las áreas de tratamiento.

Cumplimiento del tratamiento

El personal del centro de estudio consultó cuidadosamente cada sujeto y revisó el diario del estudio en cada visita al estudio de tratamiento para asegurarse de que el sujeto estuviera recibiendo la dosis del fármaco del estudio según lo indicado. Se contaron y registraron las cantidades de paquetes de estudio usados y no utilizados devueltos, y se discutieron las discrepancias con el sujeto. Durante el período de tratamiento, el personal del centro de estudio continuó instruyendo al sujeto sobre los procedimientos de dosificación hasta que el sujeto demostró el cumplimiento con la aplicación del medicamento del estudio. Si en algún momento el investigador sentía que un sujeto había omitido una cantidad significativa de dosis (excluyendo períodos de descanso) o no cumplia con los requisitos del estudio, el investigador contactaba con el gerente del proyecto o el monitor del estudio para revisar el estado de cumplimiento del sujeto y para determinar un curso de acción.

Eficacia y variables de seguridad

Medidas de eficacia y seguridad evaluadas

En la tabla a continuación se presenta un cronograma de visitas de estudio y procedimientos. La documentación de la fuente se completó en cada visita del sujeto, y los datos capturados en los documentos fuente se ingresaron posteriormente en eCRF por el investigador o la persona designada. El evaluador que realizó el recuento de EGW y la evaluación RCL en el inicio debía realizar estas evaluaciones en las visitas posteriores, si era posible

Se tomaron fotografías del area de tratamiento en centros seleccionados, solo con fines informativos Solo los sujetos que habían firmado un formulario de consentimiento fotográfico fueron fotografiados. No se fotografiaron sujetos menores de 18 años (19 en Nebraska, Alabama, Alaska o Wyoming). A la mayoría de los sujetos que participaron en este ensayo no se les tomó fotografias del area de tratamiento. Las cámaras, las instrucciones detalladas para tomar las fotografías y los artículos relacionados para la fotografía fueron proporcionadas a los centros de estudio por Canfield Scientific, Inc.

Criterios para la evaluación'

Evaluaciones de eficacia

RECUENTO DE VERRUGAS EXTERNAS GENITALESfPERIANALES (EGWS)

Con el fin de ser cualificados para este estudio, los sujetos tenían que tener al menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas en el área genitaUperianal en las visitas de detección y aleatorizaciónfDía 1. En cada visita del estudio, incluido el examen de detección, se documentó el número de verrugas, incluidas las verrugas nuevas, en los documentos fuente y eCRF para cada una de las siguientes ubicaciones anatómicas:

•: En ambos sexos: areas inguinal, perineal y perianal;

•: En hombres: sobre el glande, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio (si estaba circuncidado, el área del prepucio era marcada como "no aplicable");

•: En mujeres: en la vulva

Las verrugas visibles a simple vista se incluyeron en el recuento de lesiones como lesiones separadas.

En el caso de que los márgenes o los límites de algunas verrugas no pudieran discernirse debido a que las reacciones cutáneas locales oscurecen el campo, se realizó la mejor estimación por evaluación clínica del número de verrugas en cada ubicación anatómica y se incluyó el recuento.

Si es posible, el mismo investigador que contaba las verrugas en el inicio completaba los recuentos de verrugas en las visitas de estudio posteriores.

MEDICiÓN DEL ÁREA DE LA VERRUGA DE INICIO

En las visitas de detección y aleatorizaciónfOía 1, se midió el tamaño de cada verruga o grupo de verrugas por longitud y ancho. Las áreas de verrugas totales debían igualar al menos 10 mm2 para calificar para este estudio. El investigador midió el área total de la verruga de referencia a tratar en mm2. El área total de la verruga de referencia fue la suma de las áreas individuales para cada verruga o grupo de verrugas. Se prefirió que las á reas de verruga de cada sujeto fueran medidas por el mismo investigador en ambas visitas. Si las áreas verrugosas no eran continuas, las áreas totales debían calcularse y registrarse en los documentos fuente y eCRF

TRATAMIENTO DE NUEVAS VERRUGAS

Durante el período de tratamiento, las verrugas nuevas que aparecían en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo se trataron con la crema de estudio. El tratamiento para cualquier verruga, de referencia o nueva, no se permitió durante el período de no tratamiento (es decir, desde la visita EOT a la visita de la semana 16).

Evaluaciones de seguridad

Las evaluaciones de seguridad incluyeron evaluaciones visuales de las reacciones cutáneas locales (RCL) en cada visita de estudio después de la visita de selección, incluidas las interrupciones temporales de la dosificación (es decir, períodos de descanso) requeridas en respuesta a las RCL; todos los informes de EA y EAG, con su gravedad y relación con el fármaco del estudio; resultados de pruebas de laboratorio clínico (incluidas pruebas de embarazo en orina para mujeres en edad fértil); exámenes pélvicos con pruebas de Papanicolaou en mujeres; los hallazgos de un examen físico general en la visita de selección y las afecciones dermatológicas intercurrentes que ocurren dentro

o fuera del área de tratamiento

En el protocolo se brinda información completa acerca de la definición de EA y EAG, el procedimiento para informarlos y la evaluación de otros parámetros de seguridad.

EVENTOS ADVERSOS

Los sujetos fueron consultados indirectamente con respecto a los EA durante cada visita de estudio Todos los EA que ocurrieron durante el período de estudio se registraron en el eCRF apropiado. La descripción del EA incluía las fechas de inicio y resolución (duración). gravedad, relación con el tratamiento del estudio u otra terapia, medidas adoptadas (si las hubiera) y resultado. Si el investigador lo consideraba necesario, él o ella se pondrían en contacto con el patrocinador con respecto a cualquier EA que ocurriera después de que un sujeto terminara la participación en el estudio. Cualquier EA o RCL relacionado con el tratamiento que estaba en curso al final del estudio se siguió a satisfacción del investigador. El período de estudio para el propósito del informe de EA se definió como el período desde la detección previa o el inicio de cualquier procedimiento de estudio hasta el final del período de seguimiento.

Se definió un evento adverso como cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto de investigación clínica que estaba temporalmente relacionado con los procedimientos del protocolo, incluida la administración de un producto farmacéutico a cualquier dosis, pero que no necesariamente tenía una relación causal con el tratamiento. Los valores de laboratorio o los resultados de otros procedimientos de diagnóstico considerados clínicamente significativos por el investigador fueron capturados como EA y resumidos en consecuencia

Las reacciones cutáneas locales no se registraron como eventos adversos a menos que se extendieran más allá del área de tratamiento anatómico, si requirieran alguna intervención médica, o si la RCL daba como resultado la interrupción del sujeto del estudio. Las reacciones en el sitio de aplicación distintas de las descritas como RCL (por ejemplo, vesículas, ardor, picazón, sangrado, dolor e induración) se registraron como EA.

Gravedad: Los términos utilizados para describir la gravedad de un EA fueron leves, moderados y graves. Estos términos se definieron de la siguiente manera

•: Leve: el sujeto estaba al tanto de los Signos y síntomas, pero los signos y síntomas se toleraron fácilmente.

•: Moderado: los signos y síntomas fueron suficientes para restringir, pero no evitar, la actividad diaria habitual del sujeto.

•: Grave: el sujeto no pudo realizar la actividad diaria habitual.

Eventos adversos graves: Un EAG fue cualquier EA que, en cualquier dosis, dio como resultado cualquiera de los siguientes resultados: muerte, EA mortal, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, discapacidadfincapacidad persistente o significativa, o una anomalía congénitafdefecto de nacimiento.

Un evento se consideró grave cuando, según el juicio médico apropiado, puso en peligro al sujeto y pudo haber requerido intervención médica o quirúrgica para evitar uno de los resultados enumerados anteriormente.

Un EA potencialmente mortal era cualquier EA que, en cualquier dosis, situaba al sujeto, a juicio del investigador, en riesgo inmediato de muerte por la reacción tal como ocurría. No incluyó una reacción o evento que, si hubiera ocurrido en una forma más severa, podría haber causado la muerte.

REACCIONES CUTANEAS LOCALES

Las reacciones cutaneas locales en el en el area circundante de tratamiento y/o inmediata se identificaron clínicamente por las siguientes categorías: eritema, edema, sudoración/exudado, descamaciónfescalasfsequedad, formación de costrasfsarpullido y erosiónfulceración. En cada visita de estudio después de la visita de selección, el investigador evaluó visualmente las áreas circundantes de tratamiento e inmediatas y calificó la intensidad de cada categoría de RCL usando las escalas de las Tablas 62 y 63.

Tabla 62. Escala de reacción cutánea local

I Reacción cutánea local: Definiciones de gravedad

O: 1 (Medio) 2 (Moderado) 3 (Severo)

Eritema: Ninguno De débil , leve enrojecimiento Enrojecimiento moderado Enrojecimiento intenso

Edema: Ninguno Innamaciónfinduración leve visible o apenas palpable Hinchazónfinduración fácilmente palpables Hinchazón/induración grande

Exudativofexudado: Ninguno Exudado mínimo Exudado moderado Exudado fuerte

Descamaciónfescalasf Sequedad: Ninguno Sequedad/descamación leve Sequedadfdescamación moderada Sequedad/descamación severa

Formación de costras/ escamas: Ninguno Formación de costras Sarna serosa Escara

Tabla 63. Escala de reacción cutánea local (erosiónfulceración)

Reacciones cutáneas locales: Definiciones de gravedad

O: 2 3

Erosiónfulceración: Ninguna Erosión Ulceración

La intensidad de la erosión/ulceración se recolectó originalmente como O = Ninguna, 1 = Erosión y 2 = Ulceración. Por consistencia en el análisis de las intensidades RCL y puntaje total, éstas se recodificaron como O '" Ninguno, 2 = Erosión y 3 = Ulceración

10 Las reacciones cutaneas locales se evaluaron independientemente de los eventos adversos, y se registraron como eventos adversos solo si se extendieron mas allá del área circundante inmediata, si requerian alguna intervención médica , o si la RCL daba como resultado la interrupción del sujeto del estudio. Otras reacciones del sitio de aplicación no enumeradas anteriormente (por ejemplo, vesículas, ardor, picazón, sangrado, dolor e induración) se registraron como EA

15 CONDICIONES DERMATOLÓGICAS INTERCURRENTES

Ocurriendo dentro del área de tratamiento

• Afecciones dermatológicas: los sujetos que experimentaron afecciones dermatológicas dentro del area de tratamiento que no estaban relacionadas con la crema de estudio o que pudieron haber sido exacerbados por la crema de estudio podían suspenderse del estudio si estas condiciones impedían el recuento de

20 verrugas y las evaluaciones RCL. En tal circunstancia, los procedimientos EOS debían completarse.

• Herpes genital: un sujeto que tuvo un brote de herpes genital que requirió tratamiento durante el estudio en las áreas de verrugas genitales pudo permanecer en el estudio, pero debió suspender la administración de la crema de estudio. Si el brote de herpes era distal a las areas de las verrugas y no interfería con la aplicación del fármaco del estudio o la evaluación de la verruga, el sujeto debía permanecer en el estudio y

25 continuar la administración de la crema de estudio. Los sujetos podían recibir el tratamiento para el herpes genital con aciclovir oral, famciclovir y valaciclovir

Ocurriendo fuera del área de tratamiento

•: Condiciones dennatológicas: los sujetos que experimentaron afecciones dermatológicas fuera del area de tratamiento o el área que rodea el area de tratamiento podian recibir tratamientos para estas afecciones, con la excepción de los tratamientos mencionados anteriormente

•: Verrugas vaginales ylo cervicales: durante el estudio, los sujetos que desarrollaron verrugas vaginales ylo cervicales fueron monitoreados por el investigador durante todo el período de tratamiento, Estas enfennedades podian tratarse después de que el sujeto abandone el estudio

•: Neoplasia intraepitelial vulvar o neoplasia intraepitelial vaginal: si se diagnosticaba neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal durante el estudio, el investigador debia consultar con el monitor médico sobre la participación continua del sujeto en el estudio,

•: Verrugas mucosas rectales o uretrales: las verrugas rectales y uretrales podian tratarse con terapia convencional solo después de que el sujeto abandonaba el estudio,

PERIODOS DE DESCANSO

Un período de descanso era una interrupción temporal de la dosificación debido a RCL intolerables, Las dosis que se perdían debido al incumplimiento de un sujeto con el régimen de tratamiento no se consideraban período de descanso, Los períodos de descanso del tratamiento diario fueron instituidos por el investigador según era necesario, con la reanudación del tratamiento a discreción del investigador,

PRUEBAS DE LABORATORIO CLiNICO

Pruebas de laboratorio: los sujetos tomaron muestras en la visita de selección previa al estudio y en la visita de EOS para el análisis de los siguientes parametros

•: Hematología: hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos (RBC), recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial y recuento de plaquetas;

•: Química sérica: glucosa (no en ayunas), nitrógeno ureico en sangre (BU N), creatinina, colesterol, bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (AL T), lactato deshidrogenasa (LDH), fosfatasa alcalina (AP), potasio, sodio, calcio, cloruro, proteína total, albúmina y fósforo;

•: Prueba de embarazo en suero: las mujeres en edad fértil se sometieron a una prueba de embarazo en suero en la visita de selección, y el resultado de la prueba tuvo que ser negativo para que el sujeto participara en el estudio;

•: Analisis de orina: colorlapariencia, glucosa, pH, cetonas, gravedad específica, examen microscópico y proteína;

En cada visita de estudio, incluido el examen de detección, se documentó el número de verrugas, incluidas las verrugas nuevas, en los documentos fuente y eCRF para cada una de las siguientes ubicaciones anatómicas:

•: En ambos sexos: areas inguinal, perineal y perianal;

•: En hombres: sobre el glande, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio (si está circuncidado, el área de prepucio se marcaba como "no aplicable");

•: En mujeres: en la vulva,

Las verrugas visibles a simple vista se incluyeron en el recuento de lesiones como lesiones separadas

En el caso de que los margenes o los límites de algunas verrugas no pudieran discernirse debido a que las reacciones cutáneas locales oscurecían el campo, se realizaba la mejor estimación por evaluación clínica del número de verrugas en cada ubicación anatómica y se incluia el recuento,

Si era posible, el mismo investigador que contaba las verrugas en el inicio completaba los recuentos de verrugas en las visitas de estudio posteriores

MEDICiÓN DEL ÁREA DE VERRUGA DE INICIO

En las visitas de detección y aleatorizaciónlDia 1, se midió el tamaño de cada verruga o grupo de verrugas por longitud y ancho. Las areas de las verrugas totales debían igualar al menos 10 mm2 para calificar para este estudio_

El investigador midió el area total de la verruga de referencia a tratar en mm , El área total de la verruga de referencia fue la suma de las areas individuales para cada verruga o grupo de verrugas. Se prefirió que las areas de verruga de cada sujeto fueran medidas por el mismo investigador en ambas visitas. Si las áreas verrugosas no eran continuas, las áreas totales debian calcularse y registrarse en los documentos fuente y eCRF.

TRATAMIENTO DE NUEVAS VERRUGAS

Durante el período de tratamiento, las verrugas nuevas que aparecieron en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo se trataron con la crema de estudio. El tratamiento para cualquier verruga, de referencia o nueva, no se permitió durante el período de no tratamiento (es decir, desde la visita de EOT a la visita de la semana 16).

Las muestras se analizaron en un laboratorio central, South Bend Medical Foundation, Inc., 530 N. Lafayette Blvd., South Bend, IN 46601. Los sujetos con un resultado de frotis de Papanicolau (negativofnormal) obtenidos dentro de los 6 meses previos a la inscripción no necesitaron repetir la prueba.

Adecuación de las mediciones

Las verrugas genitales externas se diagnostican clínicamente y se trataron en América del Norte y en otros lugares. Un recuento del numero de EGW clinicamente visibles por un investigador calificado es una medida apropiada de la eficacia de un tratamiento para EGW. Las evaluaciones de seguridad, que incluyeron el monitoreo de EA y las pruebas de laboratorio clínico y que siguieron las pautas de práctica médica estándar, son medidas aceptadas que proporcionan evaluaciones generales de salud. Debido a que se sabe que la terapia con imiquimod está asociada a RCL, el tipo y la gravedad de éstas se controlaron por separado de otros EAs. Estas medidas generalmente se reconocen como apropiadas para los propósitos de este estudio

Análisis de eficacia

VARIABLE DE EFICACIA PRIMARIA

La variable de eficacia primaria fue el estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas (basales y nuevas) en todas las áreas anatómicas en EOS (semana 16), segun lo determinado por el investigador.

VARIABLES DE EFICACIA SECUNDARIA Y TERCIARIA

Las variables de eficacia secundarias fueron las siguientes'

•: Estado del sujeto con respecto a la eliminación parcial de las verrugas basales, definido como al menos una reducción del 75% en el numero de verrugas basales, en EOSfSemana 16.

•: Cambio porcentual desde la linea de base hasta EOS en el numero total de verrugas

•: El estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas en EOS y que permaneció despejado en todas las áreas anatómicas, segun lo determina el investigador, hasta el final del seguimiento para el período de recurrencia.

•: Tiempo desde la linea de base para completar la eliminación de todas las verrugas, segun lo determina el investigador

Las variables de eficacia terciaria son las siguientes:

•: Estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas (línea de base y nuevas) en todas las áreas anatómicas, en EOTfsemana 8.

•: Estado del sujeto con respecto a, al menos, una reducción del 50% en el numero de verrugas iniciales en EOS/Semana 16

MÉTODOS ESTADisTICOS PARA EL ANÁLISIS DE LA EFICACIA

Se realizaron análisis de eficacia en la población lIT y en la población PP Para la variable de eficacia primaria, se realizaron imputaciones para puntos de datos faltantes utilizando la ultima observación realizada (LOCF, análisis primario), tomando todas las observaciones omitidas como fallos (análisis de sensibilidad) y utilizando casos observados (análisis de apoyo). Para la población de ITI, los sujetos que no tenían datos posteriores a la línea de base se incluyeron en el analisis llevando adelante los datos de referencia El analisis de población PP utilizó casos observados, excepto la eliminación completa y la recurrencia

Analisis de la variable de eficacia primaria

El punto final primario de eficacia, la tasa de eliminación completa en el EOS, se analizó utilizando las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando por sexo y sitio. Todas las comparaciones por parejas de tratamiento activo versus placebo se realizaron usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg Si cualquiera de las pruebas era significativa con un nivel de significancia de 0,025, entonces esa prueba se consideraba significativa. De lo contrario, si ambas pruebas eran significativas a 0,05, ambas pruebas se consideraron significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se compararon entre sí en el nivel de significancia de 0,05 si se descubría que al menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo usando la prueba de Hochberg.

En el analisis primario de la tasa de eliminación completa, la estadística de Breslow-Day se probó en el nivel del 10% para determinar la heterogeneidad de los cocientes de probabilidades entre los sitios de análisis. Un hallazgo de significación estadística en esta prueba fue seguido por análisis exploratorios para caracterizar la fuente de la heterogeneidad

Analisis de variables de eficacia secundaria

La tasa de eliminación parcial variable de eficacia secundaria se analizó utilizando las estadísticas de CochranMantel-Haenszel (CMH), estratificando por sexo y sitio. El porcentaje de cambio desde el valor inicial hasta EOS en el recuento de verrugas se analizó mediante el análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas basales, el género y el sitio de análisis. La proporción de sujetos que estaban sin verrugas antes o en EOS y que se mantuvieron sin verrugas al final del seguimiento para el periodo de recurrencia se resumió por el recuento de frecuencias y el intervalo de confianza del 95%. El tiempo para completar el eliminación se analizó usando la prueba del log rango en el contexto de un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier.

Para el análisis de las variables secundarias de eficacia, solo se utilizó el metodo LOCF para la población lIT y los casos observados para la población PP. Todos los datos de las visitas intermedias se analizaron utilizando intervalos de visita.

Las variables secundarias de eficacia se compararon por parejas usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg

•: Si se descubría que al menos uno de los brazos activos era superior al placebo en la variable de eficacia primaria de la eliminación completa de acuerdo con el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg, se comparaba la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (:? 75%) entre cada uno de los brazos activos y placebo.

•: Si se encontraba que la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (O-: 75%) era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, entonces se probaba la variab!e de eficacia secundaria del cambio porcentual desde el valor inicial hasta EOS en el recuento de verrugas.

•: Si se encontraba que la variable secundaria de eficacia del cambio porcentual desde el inicio hasta EOS en el recuento de verrugas era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, entonces se probaba la variable de eficacia secundaria de la eliminación completa en EOS y permanecia sin verrugas al final del seguimiento hasta el periodo de recurrencia

•: Si se encontraba que la variable de eficacia secundaria de la eliminación completa en EOS era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo y permanecía sin verrugas al final del seguimiento durante el periodo de recurrencia, entonces se probada la variable de eficacia secundaria de tiempo desde el inicio hasta completar la eliminación.

El porcentaje de cambio desde la linea de base en el recuento de EGW en cada visita posterior a la linea base se resumió por la media, la desviación estándar, la mediana y el rango por grupo de tratamiento. La tasa de recurrencia de las verrugas se resumió por grupo de tratamiento y visita de estudio utilizando intervalos de visita

Analisis de variables de eficacia terciaria

Los puntos finales de eficacia terciaria, la tasa de el iminación completa en EOT y el estado del sujeto con respecto a al menos una reducción del 50% en el recuento de verrugas basales se analizaron usando las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando según el género y el sitio.

Intervalos de visita

Para el análisis de los recuentos de verrugas, los datos se resumieron mediante visitas de análisis. Las visitas de analisis se asignaron de acuerdo con el día de estudio real de la evaluación, como se ilustra en la Tabla 64

Tabla 64. Intervalos de visita

Periodo de evaluación: Ola de estudio Intervalo del dla

Visita de análisis: objetivo

Línea de fondo: 1 Día de estudio'" 1

Período de evaluación Visita de analisis: Día de estudio objetivo Intervalo del día

Semana 2: 15 1 <: Dia de estud io :s: 22

Semana 4: 29 22 <: Día de estudio :s: 36

Semana 6: 43 36 <: Día de estudio :s: 50

Semana 8: 57 50 <: Día de estudio :S 64

Fin del Tratamiento (EOT): - Dia de estudio :s: 64

Semana 10: 71 64 <: Día de estudio :S:78

Semana 12: 85 78 <: Día de estudio :s: 92

Semana 14: 99 92 <: Día de estudio :s: 106

Semana 16: 113 106 <: Día de estudio:S: 127

Fin del estud io (EOS): - Día de estudio:S: 127

Período de segu imiento Visita de evaluación: Día de estudio objetivo Intervalo del día

Semana de seguimiento 4: 29 1 <: Día de estud io :s: 43

Semana de seguimiento 8: 57 43 <: Día de estudio :s: 71

Semana de seguimiento 12: 85 71 <: Día de estudio :s: 99

Todas las visitas (programadas o no programadas) se asignaron a una visita de análisis. Si se asignó más de 1 evaluación a una visita de análisis, se utilizó para el análisis la evaluación con el recuento de verrugas más bajo dentro del intervalo. El día de estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de aleatorización más

5 uno, excepto para las visitas de seguimiento. Para las visitas de seguimiento, el dia de estudio se calculó como la fecha de evaluación menos la fecha de la visita de fin de estudio (EOS) más uno.

Analisis de seguridad

Todas las variables de seguridad se analizaron utilizando la población de seguridad. Las variables de seguridad incluyen lo siguiente·

10 • Reacciones cutáneas locales

• Períodos de descanso durante el período de tratamiento ·

o El número y porcentaje por grupo de tratamiento de sujetos que requirieron un periodo de descanso (1 o más)

o La cantidad de dias de administración perdidos por periodos de descanso 15 o El número de días de dosificación antes del comienzo del primer período de descanso

•: Eventos adversos.

•: Resultados de pruebas de laboratorio clínico.

EVENTOS ADVERSOS

Los eventos adversos se codificaron usando la terminología del Medical Diclionary for Regulatory Aclivities (MedDRA, versión 11.0). Un EA emergente del tratamiento se definió como un EA que comenzaba o empeoraba en gravedad después del día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio. Si un EA tenía una fecha de inicio que faltaba por completo, se consideraba un evento "emergente de tratamiento", a menos que la fecha de finalización fuera anterior a la fecha de aleatorización

Los eventos adversos emergentes del tratamiento y todos los EA se resumieron para cada grupo de tratamiento por la incidencia global de al menos un evento, la incidencia por clase de órganos del sistema y la incidencia por clase de órganos del sistema y el término preferido. Cada sujeto contribuyó solo una vez a cada una de las tasas, independientemente de la cantidad de ocurrencias (eventos) que experimentó el sujeto

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumieron por la gravedad (leve, moderada o grave) y por la relación con el producto del estudio (relacionado, no relacionado). Se consideró que los eventos no estaban relacionados con el producto del estudio si la relación era "no estaba relacionada" o "probablemente no estaba relacionada" .

De manera similar, los eventos relacionados fueron aquellos que estaban "probablemente relacionados" o "relacionados" Se suponia que un EA estaba relacionado con el fármaco del estudio si se desconocia la relación con el fármaco del estudio. Para los eventos adversos que ocurrían más de una vez, el EA que estaba más relacionado con el medicamento del estudio en ese período se utilizó en el resumen de eventos adversos por relación con las categorías de medicamentos del estudio. De forma similar, el EA con la intensidad máxima en ese período se utilizó en el resumen de los EA por gravedad. Si la severidad fallaba o era desconocida, se suponía que era grave

La incidencia de EA se resumió para el análisis de subgrupos por género, por subgrupo de edad y por cantidad de ubicaciones anatómicas (es decir, una ubicación versus múltiples). Los eventos adversos graves (EAS) y eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio se enumeraron por sujeto

REACCIONES CUTÁNEAS LOCALES

Las intensidades de las RCL se resumieron mediante recuentos de frecuencia y puntuación media por grupo de tratamiento y visita de estudio para cada tipo de RCL. Las RCL se clasificaron de la siguiente manera:

•: Eritema (O o: Ninguno, 1 ~ Enrojecimiento débil o leve, 2 o: Enrojecimiento moderado, 3 o: Enrojecimiento intenso),

•: Edema (O ~ Ninguno, 1 ~ hinchazón/induración visibles o apenas palpables, 2 :: hinchazónfinduración fácilmente palpables, 3 :: hinchazónfinduración grande),

•: SudoraciónfExudado (O := Ninguno, 1 ~ exudado minimo, 2; exudado moderado, 3 := exudado fuerte),

•: EscamasfEscala/Sequedad (O = Ninguno, 1 = sequedadfformación de escamas, 2 = sequedadfformación de escamas moderada, 3 o: sequedadfformación de escamas severa),

•: Formación de sarrofformación de costras (O := Ninguno, 1 ~ Formación de costras, 2 '" Sarna serosa, 3 o: escara),

•: ErosiónfUlceración (O = Ninguno, 2 = Erosión, 3 = Ulceración).

La intensidad de erosiónfulceración se recolectó originalrnente como O= Ninguno, 1 = Erosión y 2 = Ulceración. Por consistencia en el análisis de las intensidades RCL y puntaje total, estos se recodificaron como O o: Ninguno, 2 o: Erosión y 3 = Ulceración.

La reacción más intensa (después del inicio del estudio) y la incidencia de cualquier reacción (post-basal) para cada tipo de RCL también se presentaron por dístríbución de frecuencía y puntuación medía por grupo de tratamiento. Los datos fueron analizados utilizando intervalos de visita.

El puntaje total de RCL (adición de 6 puntajes) se calculó y resumió por grupo de tratamiento en cada visita de estudio.

PERIODOS DE DESCANSO

Un periodo de descanso fue una interrupción temporal de la dosificación debido a RCL intolerables u otros EA. Las dosis perdidas debido al incumplimiento del sujeto con el régimen de tratamiento no se consideraron períodos de descanso. El comienzo de un período de descanso fue la primera fecha en que no se aplicó la medicación del estudio por un motivo de "período de descanso" El final del período de descanso fue la primera fecha de aplicación después del inicio del periodo de descanso. El número y el porcentaje de sujetos que requirieron un período de descanso (1 o más) se analizaron por grupo de tratamiento usando las estadísticas de CMH. El número de días de dosificación omitidos debido a los periodos de descanso y el número de dias de dosificación antes del comienzo del primer período de descanso se analizaron mediante la prueba de Wilcoxon En este análisis, solo se incluyeron los

5 sujetos que experimentaron un período de descanso.

PACIENTES DE ESTUDIO

Disposición de sujetos

Periodo de evaluación

La disposición del sujeto para el periodo de evaluación se muestra en la Tabla 65 a continuación.

10 Tabla 65. Disposíción del sujeto -Periodo de evaluación (Población ITT) 5 las áreas inguinal, perineal y perianal

Crema Imiquimod

Total Sujetos, n (%): 3,75% 2,5% Placebo Global

Aleatorio: 204 202 105 511

Periodo de evaluación completad08: 149 (73,0) 139 (68,8) 77 (73,3) 365 (71,4)

No eliminado: 89 (43,6) 90 (44,6) 68 (64,8) 247 (48,3)

Etiminado, Estudio Terminado: 7(3,4) 6 (3,0) 2 (1,9) 15 (2,9)

Eliminado, Seguimiento Introducido: 53 (26,0) 43 (21,3) 7 (6,7) 103 (20,2)

Periodo de evaluación interrumpido: 55 (27,0) 63(31 ,2) 28 (26,7) 146 (28,6)

Razones para la interrupción durante el período de evaluación, n (%)

Razones de seguridad (EAs): 3 (1 ,5) 4 (2,0) O 7 (1,4)

Solicitud del investigador: 2 (1 ,0) O 1 (1 ,0) 3 (0,6)

Solicitud del sujeto (no EA): 11 (5,4) 10 (5,0) 4 (3,8) 25 (4,9)

Falta de eficacia: O O

Incumplimiento: 2 (1 ,0) 3 (1 ,5) 3 (2,9) 8 (1 ,6)

Uso de terapia concomitante: O 1 (0,5) O 1 (0,2)

Perdido durante el seguimiento: 35 (17,2) 40 (19,8) 19 (18,1) 94 (18,4)

Otros (no EA)~: 2 (1 ,0) 5 (2,5) 1 (1 ,0) 8 (1 ,6)

EA :o evento adverso a: De acuerdo con la evaluación del investigador (CRF página 31), incluye sujetos que (1) eliminaron antes o en EOSfSemana 16, (2) no eliminaron en la Semana 16. Un sujeto en el grupo de tratamiento del 2,5% tuvo un recuento de verrugas de cero en EOS, pero el motivo de la interrupción fue por 'Solicitud del sujeto' debido a una crioterapia concomitante. Otro sujeto en el grupo de tratamiento del 2,5% tuvo un recuento de verrugas de cero en la visita a la Semana 8, pero no se eliminó en EOS. Un sujeto fue asignado al azar al grupo de tratamiento de 2,5%, pero se incluyó en el grupo de 3,75% para el

Crema Imiquimod

Tota l Sujetos, n (%): 3,75% I 2,5% Placebo Global

análisis de seguridad Una sujeto del grupo imiquimod al 2,5%, que abandonó el estudio a pedido del sujeto, también se registró como suspendido del estudio debido a un evento adverso

De 911 sujetos que fueron evaluados, 511 (56,1%) fueron asignados al azar y 400 (43,9%) no fueron evaluados. El motivo más frecuente del fallo de selección (194 sujetos [48,5% de 400 fallos de selecciÓn]) fue que el sujeto no tenia un diagnóstico clínico de verrugas genitales/perianales externas y no tenía entre 2 y 30 verrugas localizadas en

Doscientos cuatro (204) sujetos fueron asignados al azar en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 202 sujetos fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 105 sujetos fueron aleatorizados al grupo placebo. En general, el 71,4% de los sujetos completaron el estudio de evaluación, y en los grupos de tratamiento individual 73,0%, 68,8% Y 73,3% en los grupos de 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y placebo, 10 respectivamente, completaron el estudio. La pérdida durante el seguimiento fue la razón más común para la interrupción del periodo de evaluación y representó el retiro de al menos el 17% de los sujetos en cada grupo de tratamiento. No hubo diferencias apreciables en los porcentajes de sujetos que se perdieron durante el seguimiento

o en los momentos en que se perdieron durante el seguimiento. De los sujetos que se retiraron del estudio, un número considerable de sujetos abandonaron temprano, es decir, no tuvieron visita después del inicio del estudio: 16

15 de 55 (29,1%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 21 de 63 (33,3%) en el 2,5 % de imiquimod y 7 de 28 (25%) en el grupo de placebo. No interrumpieron los sujetos del estudio debido a la falla de eficacia.

De los 511 sujetos aleatorizados en los grupos de tratamiento, 222 eran varones y 289 eran mujeres. Porcentajes similares de sujetos de hombres y mujeres en cada grupo de tratamiento completaron el período de evaluación. Con la excepción de los sujetos que mostraron la eliminación de EGW (un mayor porcentaje de mujeres en comparación

20 con los hombres que eliminaron EGW), las características de disposición dentro de los sexos fueron similares a las de la población general

Seguimiento para el periodo de recurrencía

La disposición del sujeto para el período de seguimiento se muestra en la Tabla 66 a continuación En general, 103 sujetos ingresaron al seguimiento para el periodo de recurrencia, 53 sUjetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 43 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 7 sujetos en el grupo placebo

Tabla 66. Disposición del sujeto: período de seguimiento (población ITI)

Total Sujetos, n (%) Periodo de seguimiento ingresado Estudio completado, sin recurrencia Sujetos con recurrencia EGW Periodo de seguimiento interrumpid03 Razones para la interrupción durante el seguimiento, n (%) Solicitud del sujeto (no EA) Perdido durante el seguimiento Otros (no EA)b: Crema Imiquimod 3,75% 2,5% 53 (100) 43 (100) 36 (67,9) 30 (69,8) 11 (20,8) 8 (18,6) 6 (11 ,3) 5 (11 ,6) 1 (1,9) 1 (2,3) 5 (9,4 ) 3(7,0) O 1 (2,3) Placebo 7 (100) 7 (100) O O O O O Global 103 (1 00) 73 (70,9) 19 (18,4) 11 (10,7) 2(1 ,9) 8 (7,8) 1 (1 ,0)

Crema Imiquimod Total Sujetos, n (%) 3,75% 12,5% Placebo EA -evento adverso a Excluye los sujetos sacados debido a la recurrencia de verrugas genitales extemas.: Global

5 En general, 11 sujetos fueron sacados del periodo de seguimiento. De los 6 (11 ,3%) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 5 (9,4%) sujetos se perdieron durante el seguimiento y 1 (1 ,9%) se debió a la solicitud del sujeto. Cinco sujetos fueron sacados del periodo de seguimiento en el grupo de tratamiento de imiquimod al 2,5%, 3 (7 ,0%) sujetos se perdieron durante el seguimiento, y 1 (2,3%) cada uno se debió a la solicitud del sujeto o a 'otros' (ambos no EA) Ningún sujeto en el grupo placebo se suspendió del período de seguimiento

10 Desviaciones del protocolo

La determinación final del estado de cada sujeto con respecto a la inclusión en la evaluación de PP se realizó en una revisión conjunta de datos por parte del personal clinico '1 estadistico antes de revelar los códigos de tratamiento.

Un total de 142 sujetos tuvieron desviaciones importantes del protocolo y se excluyeron de la población PP; 60 en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 58 en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 24 en el grupo 15 con placebo). Se excluyeron un total de 140 sujetos debido a la pérdida durante el seguimiento (lo que representa aproximadamente dos tercios de los sujetos excluidos de la poblaCión PP) y el incumplimiento del tratamiento. Tres sujetos que no cumplían también fueron excluidos de la población PP por otras razones: un sujeto (grupo de

imiquimod de 2,5%) habia tomado medicación excluyente, un sujeto (3,75%) tenia un área de verruga <10 mm y un sujeto (placebo) habia usado imiquimod como tratamiento previo de EGW dentro del periodo de exclusión. Un sujeto

20 fue excluido de la población PP porque el sujeto recibió kits de cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y 1 sujeto fue excluido porque habia tomado medicamentos exclusivos

Un total de 4 sujetos (todas mujeres) recibieron kits de medicamentos de estudio de los estratos de género incorrectos. El sujeto 10-001 recibió el kit de medicación de estudio N° M5341 (2,5%), el sujeto 10-009 recibió el kit de medicación de estudio N° M5426 (placebo), el sujeto 10-011 recibió el kit de medicación de estudio M5427

25 (3,75%) Y el sujeto 22-013 recibió el kit de medicamentos de estudio M5314 (3,75%) en lugar del próximo kit femenino disponible. Para todos los análisis, estos 4 sujetos fueron analizados de acuerdo con su género real (femenino).

EVALUACiÓN DE LA EFICACIA

Conjuntos de datos analizados

30 El número de sujetos en cada población de análisis se presenta en la Tabla 67 a continuación Se incluyeron un total de 511 sujetos en la población de lIT y de seguridad. De estos, 369 sujetos fueron incluidos en la población PP. Un total de 103 sujetos eligieron ingresar al periodo de seguimiento y comprendieron el seguimiento de la población recurrente.

Tabla 67. Número (%) de sujetos en po blaciones de análisis

Crema Imiquimod

Poblaciones: 3,75% 2,5% Placebo Global

Población ITI: 204 202 105 511

Población PP: 144 144 81 369

Población de seguridad: 205a 201 a 105 511

Seguimiento de la población recurrente: 53 43 7 103

a El suj eto 04/025 originalmente se aleatorizó al grupo de tratamiento imiquimod al 2,5%; sin embargo, en la semana 2, el sujeto recibió incorrectamente un kit de grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% asignado a otro sujeto.

Crema Imiquimod

Poblaciones: 3,75% 12,5% Placebo Global

Para el anál isis de seguridad se util iza la dosis mas alta recibida (3,75%) y para el analisis de eficacia, se utiliza el tratamiento aleatorizado orig inal del 2,5%.

Características demográficas y otras características basales Demografía de pre-estudio/de referencia Las características demográficas y de referencia para la población lIT se presentan en la Tabla 68 a continuación. Tabla 68. Resumen demografico por grupo de tratamiento -Poblacíón lIT

Crema Imiquimod

3,75% (N=204): 2,5% (N=202) Placebo (N=105) Global (N=511)

Edad en años

Media (SO): 32,8 (11 ,O) 33,1 (10,1) 33,3 (10,8) 33,1 (1 0, 6)

Mediana: 29,5 31 ,0 30,0 30,0

Mínimo, Maximo: 15,0, 70,0 18,0, 60,0 19,0, 66,0 15,0, 70,0

Sexo, n (%)

Varón: 88 (43,1) 85 (42,1) 49 (46,7) 222 (43,4)

Mujer: 116 (56,9) 117 (57 ,9) 56 (53,3) 289 (56,6)

Raza , n (% )

Blanco: 141 (69,1) 133 (65,8) 76 (72,4) 350 (68,5)

ColorfAfroamericano: 55 (27 ,0) 66 (32,7) 27 (25,7) 148 (29,0)

Otros: 8 (4,0%) 3 (1 ,5%) 2 (2,0% ) 13 (2,5%)

Etnicidad, n (%)

Latino: 12(5,9) 21 (10,4) 8(7,6) 4 1 (8,0)

No Latino: 192 (94,1) 181 (89,6) 97 (92,4) 470 (92,0)

SO := desvlacl0n estándar

10 Las características demográficas fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento. Un poco más de la mitad de los sujetos eran mujeres. En general, el 68,5% de los sujetos eran blancos y más del 89% de los sujetos en cada grupo de tratamiento eran no latinos. La edad media varió de 32,8 años en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75% a 33,3 años en el grupo placebo. Las características demográficas en la población PP fueron similares a las de la población In.

Historial médico

5 Las afecciones informadas con mayor frecuencia fueron hipertensión (53 sujetos), depresión (42 sujetos) y alergias estacionales (35 sujetos).

Historia del tratamiento de verrugas genitales externas

El 50,5%, 52,5% Y 47 ,6 % de los sujetos en el 3,75% de imiquimod, el 2,5% de imiquimod y el grupo de placebo reportaron tratamiento de EGW previo, respectivamente. La crioterapia, el tratamiento informado con más

10 frecuencia, se realizó en 51 (25,0%) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, en 46 (22,8%) de los sujetos en el grupo de tratamiento al 2,5% y en 22 (21 ,0%) de los sujetos en el grupo de placebo. Otros tratamientos incluyeron imiquimod (en un total de 45 sujetos), ácido acético (en un total de 33 sujetos), terapia con láser (en un total de 29 sujetos), ·otros· tratamientos (en 24 sujetos), podofilina (en 23 sujetos) ), podofilotoxina (en 21 sujetos) y escisión quirúrgica (23 sujetos), y electrodesecación (13 sujetos)

15 Medicamentos previos y concomitantes

Diecisiete sujetos (8,3%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 20 sujetos (9,9%) en el grupo de tratamiento 2,5% y 6 sujetos (5,7%) en el grupo placebo tomaban medicamentos previos, es decir, medicamentos que fueron interrumpidos previamente a la fecha de aleatorización Los medicamentos previos más comunes fueron antibacterianos para uso sistémico en el 2,9% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, el 2,5% del grupo

20 de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 3,8% del grupo con placebo.

Ciento treinta y cuatro (65,4%) sujetos en el 3,75% del grupo de tratamiento imiquimod, 121 (60,2%) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod del 2,5%, y 63 (60,0%,) sujetos en el grupo placebo recibieron uno o más medicamentos concomitantes durante este estudio. Las siguientes clases de medicamentos concomitantes fueron recibidas por más del 10% de los sujetos en uno o más de los grupos de tratamiento'

25 • Analgésicos, recibidos por 20,5% del grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 20,4% del grupo de tratamiento con imiquimod 2,5% y 20,0% del grupo placebo;

•: Antibacterianos para uso sistémico, recibidos por el 15,1% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, el 17,4% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 14,3% del grupo con placebo;

•: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, recibidos por el 14,1% del grupo de tratamiento con

30 imiquimod al 3,75%, el 11 ,9% del grupo con tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 13,3% del grupo con placebo;

• Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, recibidos por 12,7% del grupo de tratamiento con imiquimod 3,75%, 10,0'% del grupo de tratamiento con imiquimod 2,5% y 12,4% del grupo placebo;

• Psicoanalépticos, recibidos por el 10,2% del grupo de tratamiento con imiquirnod al 3,75%, el 8,0% del 35 grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 8,6% del grupo con placebo

Número basal de verrugas genitales externas

En la Tabla 69 se presenta un resumen de los recuentos de verrugas genitales externas al inicio y otros datos de referencia relevantes para EGW de los sujetos para la población ITI

Tabla 69. Datos basales de verrugas genitales externas por grupo de tratamiento -Población ITI

Crema Imiquimod

3,75% (N=20'): 2,5% (N=202) Placebo (N=105) Global (N=511)

. ,Area verrugosa total (mm)

Media (SO): 150,2 (321 ,9) 161,1 (367,4) 200 ,7 (374 ,9) 164,9 (351 ,4)

Crema Imiquimod

3,75% (N=204): 2,5% (N=202) Placebo (N=105) Global (N =511)

Mediana: 61 53 61 57

Mínimo, Máximo: 9, 3419 10, 4000 10, 1950 9,4000

Recuento total de verrugas

Media (SO): 8,7 (7 ,5) 7,7 (6 ,3) 7,7 (6,3) 8,1 (6,8)

Mediana: 6 5 6

Mínimo, Máximo: 2, 48 2,30 2, 29 2,48

Años desde el diagnóstico

Media: 4,9 5,8 5,5 5,4

Desviación Estándar: 7,4 7,6 7,9 7,6

Mediana: 2,0 2,3 2,2 2,2

Minimo, Máximo: 0,0, 39,4 0,0, 33,4 0,0, 33,4 0,0, 39,4

Localización anatómica , Varones·, n: 88 85 49 222

Inguinal: 24 (27 ,3) 17 (20,0) 19 (38 ,8) 60 (27,0)

Perineal: 6 (6,8) 8(9,4) 3 (6,1) 17 (7,7)

Perianal: 8(9,1) 6 (7,1) 5 (10,2) 19 (8,6)

Glande de pene: 9 (10,2) 11 (12,9) 5 (10,2) 25 (11,3)

Cuerpo del pene: 71 (80,7) 76 (89,4) 39 (79,6) 186 (83,8)

Escroto: 19 (21 ,6) 16 (18,8) 14 (28,6) 49 (22,1)

Prepucio: ° 2(2,4) 2 (4,1 ) 4 (1,8)

Localización anatómica, Mujeresb n: 116 117 56 289

Inguinal: 11 (9,5) 19 (16,2) 4 (7,1) 34 (11,8)

Perineal: 61 (52,6) 53 (45,3) 29 (51 ,8) 143 (49,5)

Perianal: 53 (45,7) 51 (43,6) 26 (46,4) 130 (45,0)

Vulva: 86 (74,1) 78 (66,7) 31 (55.4) 195 (67,5)

Número de áreas anatómicas de tratamiento, n (%}-

Crema Imiquimod

3,75% (N=204): 2,5% (N=202) Placebo (N=105) Global (N =511)

Varones8

Total Varones: 88 (100) 85 (100) 49 (100) 222 (100)

1: 49 (55 ,7) 48 (56,5) 25 (51 ,O) 122 (55,0)

2: 30 (34 ,1) 25 (29,4) 12 (24 ,5) 67 (30,2)

3: 8 (9 ,1) 10 (11 ,8) 10 (20,4) 28 (12,6)

4: 1 (1 ,1) 2(2,4) 2 (4,1) 5 (2,3)

Número de areas anatóm icas de tratamiento, n (%}--Mujeresb

Total Mujeres: 116 (100) 117(100) 56 (100) 289 (100)

1: 47 (40 ,5) 53 (45,3) 28 (50 ,0) 128 (44 ,3)

2: 46 (39 ,7) 48 (41 ,0) 23(41 ,1) 117 (40,5)

3: 20 (17,2) 12 (10,3) 4 (7,1) 36 (12,5)

4: 3 (2 ,6) 4 (3,4) 1 (1,8) 8 (2 ,8)

SD -desviación estándar. a· Denominador basado en la cantidad de varones en el grupo de tratam iento b' Denominador basado en la cantidad de mujeres en el grupo de tratam iento

El área de verruga total promedio fue de 164,9 mm en total, y varió de 150,2 mm2 en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% a 200,7 mm2 en el grupo con placebo. El recuento de verrugas total medio fue de 8,1 en general, y varió de 7,7 en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y placebo a 8,7 en el grupo con tratamiento con

5 imiquimod al 3,75%.

En los hombres, las áreas más comúnmente afectadas fueron el cuerpo del pene (83,8%), el área inguinal (27,0%) y el escroto (22,1%). En las mujeres, las áreas más comúnmente afectadas fueron la vulva (67,5%), el área perineal (49,5%) y el área perianal (45,0%). Más del 50% de los sujetos en el subgrupo de mujeres y más del 40% de los sujetos en el subgrupo de hombres tenían dos o más ubicaciones anatómicas afectadas con verrugas al inicio del

10 estudio.

Mediciones del cumplimiento del tratamiento

El cumplimiento se basó en el número de aplicaciones recibidas (donde se contabilizó un dia de descanso como una aplicación) dividido por el número de aplicaciones previstas o por el número de paquetes utilizados (donde un dla de período de descanso se contó como un paquete utilizado) dividido por el número de paquetes destinados a ser

15 utilizados según el régimen de tratamiento definido por el protocolo, el que sea mayor. El incumplimiento del régimen de tratamiento se definió como un cumplimiento de menos del 75% o más del 125%.

El cumplimiento medio total del tratamiento fue del 83,2% en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, del 86,5% en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y del 91 ,1% en el grupo con placebo). De los 142 sujetos excluidos de la población PP, 140 fueron el resultado del incumplimiento del régimen de tratamiento, incluidos 20 muchos sujetos que se perdieron durante el seguimiento. Las tasas de cumplimiento fueron levemente más altas en

los sujetos que eliminaron sus EGW durante el estudio (87,7%, 91,8% Y 97,8% en el 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y grupo de placebo, respectivamente) en comparación con los sujetos que no lo hicieron (81,1%, 84,5% Y 90,4% en el 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y el grupo placebo, respectivamente).

Análisis de Eficacia

5 Tasa de eliminación completa de todas las verrugas

TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA AL FINAL DEL ESTUDIO

La variable principal de eficacia en este estudio fue la proporción de sujetos con eliminación completa de todas las verrugas (las presentes en la linea de base y las nuevas verrugas) en EOS (es decir, 8 semanas después de EOT) El análisis primario se realizó en la población ITT con imputación (LOCF) para los puntos de datos faltantes. El

10 análisis de población PP usó casos observados solamente. Los resultados de estos análisis para la población ITT se muestran en la Tabla 70. Los resultados se presentan graficamente para la población ITT en la Figura 15 En la población lIT, la tasa de eliminación completa de EGW en EOS fue significativamente mayor (P <0,001) en los

Tabla 70. Proporción de sujetos con completa eliminación de verrugas en la visita de la semana 16/final del estudio

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población ITI (LOCF)

nlNa(% ): 60f204 (29,4) 50f202 (24 ,8) 91105 (8,6 )

95% CI: 23,3, 36,2 19,0, 31 ,3 4,0, 15,6

Valor P vs placebo: <0,001 *" <0,001 *" -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,187 --

Varones

nlNa(% ): 15188 (17,0) 13185 (15,3) 2149 (4 ,1)

95% CI: 9,9, 26,6 8,4, 24,7 0,5, 14,0

Valor P vs placebo: 0,019u 0,034*"

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,639

Mujeres

nfW (%): 45f116 (38,8) 37f117 (31 ,6) 7/56 (12 ,5)

95% CI: 29,9, 48,3 23,3, 40,9 5,2, 24,1

Valor P vs placebo: <0,001 .. 0,012"

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,204

LOCF -última observación trasladada, CI 95% '" intervalo de confianza del 95% a: nlN '" número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados Los valores P son de la prueba Cochran -Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez). Los

Crema Imiquimod

3,75% 12,5%: Placebo

valores P marcados con u son estadistica mente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadisticas binomiales ex.actas . Los valores P de Breslow.Day para la población lIT (LOCF) varones. son crema Im iquimod al 3,75% frente a placebo = 0,933 , crema Im iquimod al 2,5% frente a placebo = 0,691 , Y crema Imiquimod al 3,75% frente a crema Imiquimod al 2,5 % = 0,773, Los valores P de Breslow-Day para la población (LOCF), mujeres, son crema Imiquimod al 3,75% frente a placebo = 0,731 , crema Imiquimod al 2,5% frente a placebo = 0,757, Y crema Imiquimod al 3,75% frente a crema Imiquimod al 2,5% = 0,942

grupos de tratamiento activos; 29,4% en el grupo de imiquimod 3,75% y 24,8% en el grupo de imiquimod 2,5%, en

comparación con placebo (8,6%). Como se muestra en la Tabla anterior, los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%

5 tuvieron una mayor tasa de eliminación completa que los sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Sin embargo, la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadisticamente significativa (P =0,187).

Los resultados fueron similares en los análisis por género. Las tasas de eliminación completa en EOS fueron estadísticamente significativamente más altas en los 2 grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo para ambos sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación completas fueron consistentemente

10 mas altas en las mujeres que en los hombres.

Debido a las desviaciones de GCP, se realizó un análisis adicional en el que 2 sitios de estudio (sitios 13 y 18) se excluyeron del análisis primario. La eliminación de los datos de eficacia de estos 2 sitios no tiene un impacto material en los resultados: los análisis primarios, las tasas de eliminación completa de los activos comparados con el placebo aumentan numéricamente

15 Las tasas de eliminación completa en EOS en la población In se ilustran en la Figura 15.

La variable de eficacia primaria se analizó para la población PP, en general y por sexo, utilizando casos observados (OC). Los resultados para la población PP se muestran en la Tabla 71

Tabla 71. Proporción de sujetos con completa eliminación de verrugas en la visita de la Semana 16/Fin del estudio -Población PP (Casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOS

n/Na(% ): 49/144 (34,0) 43/144 (29 ,9) 9/81 (11 ,1)

intervalo de confianza 95%: 26 ,3, 42,4 22,5, 38,0 5,2, 20,0

Valor P vs placebo: <0, 001~* <0,001" -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,243 -

Varones

n/Na(% ): 12/59 (20,3) 12/64 (18 ,8) 2/36 (5,6)

intervalo de confianza 95%: 11 ,0, 32,8 10,13, 30 ,5 0,7, 18,7

Crema Imiquímod

3,75%: 2,5% Placebo

Valor P vs placebo: 0,026·· 0,011 ••

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,568

Mujeres

nfNa(%): 37f85 (43,5) 31f80 (38,8) 7f45 (15,6)

intervalo de confianza 95%: 32 ,8, 54,7 28,1,50,3 6,5, 29,5

Valor P vs placebo: 0,002·' 0 ,009"

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,424

CI 95% =intervalo de confianza 95%, OC =casos observados. a: nfN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con . * son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta. La eliminación completa se sigu ió adelante una vez que se logró

En la población PP, en general, las tasas de eliminación completas en EOS fueron más altas que en la población lIT para todos los grupos de tratamiento: 34,0% en el grupo de imiquimod 3,75%1, 29,9% en el grupo de imiquimod 2,5% y 11 ,1% en el grupo placebo. Las respuestas más grandes en los grupos de tratamiento activo fueron

5 estadísticamente significativas en comparación con el placebo (P <: 0,001 para los grupos de tratamiento activo). Como fue el caso en la población lIT, la tasa de eliminación completa fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa

Los resultados fueron similares en los analisis por género. En todos los grupos de tratamiento en la población PP,

10 las tasas de eliminación completa en EOS fueron consistentemente mas altas en las mujeres que en los hombres. Las tasas de eliminación completa fueron estadísticamente significativamente más altas en los 2 grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo para ambos sexos.

Las tasas de eliminación completa en EOS en la población PP se ilustran en la Figura 16.

TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA AL FINAL DEL TRATAMIENTO

15 Un resumen de la tasa de eliminación completa en EOT para la población lIT, en general y por género, se proporciona en la Tabla 72

Tabla 72. Proporción de sujetos con completa elimínación de verrugas al final del tratamíento-Población lIT (LOeF)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población lIT (LOCF)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

n{Na(% ): 321204 (15,7 ) 281202 (13,9) 4{105 (3,8)

95% CI: 11 ,0, 21 ,4 9,4, 19,4 1,0, 9,5

Valor P vs placebo: 0,002u 0,012·· ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,460 . ..

Varones

n{Na(%): 8/88 (9 ,1) 6/85 (7 ,1) 1/49 (2,0)

95% CI: 4 ,0, 17,1 2,6, 14,7 0,1, 10,9

Valor P vs placebo: 0,092 0 ,222 ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,547 .. ..

Mujeres

n{Na(%): 24{116 (20,7) 22{117 (18,8) 3/56 (5,4)

9S% CI: 13,7, 29,2 12,2, 27,1 1,1, 14,9

Valor P vs placebo: 0,009d 0,0280 - ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,616 .. ..

LOCF := última observación trasladada, el 95% o: intervalo de confianza 95% a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final deltralamiento dividido por el número de sujetos analizados Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratam iento a la vez. Los valores P marcados con 0 0 son estadisticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta.

En la semana 8/EOT, el 15,7% de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%, el 13,9% de los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% y el 3,8% de los sujetos en el grupo placebo había alcanzado la eliminación completa. La tasa total de eliminación completa en EOT fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% (P = 0,002) Y en

5 el grupo de imiquimod 2,5% (P = 0,012) en comparación con el grupo placebo. La tasa de eliminación en el grupo de imiquimod de 3,75% fue ligeramente mayor que en el grupo de imiquimod de 2,5%; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

La tasa de eliminación completa en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo solo en el subgrupo de mujeres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de

10 eliminación completa fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres. Los porcentajes levemente más altos de varones en el grupo de imiquimod de 3,75% lograron una eliminación completa que aquellos en el grupo de imiquimod de 2,5%.

Un resumen de la eliminación completa en EOT para la población PP se proporciona en la Tabla 73 En la población PP, la tasa de eliminación completa EOT fue significativamente mayor en ambos grupos de

Tabla 73. Proporción de sujetos con completa eliminación de verrugas al final del tratamiento -Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOT

n{Na(%): 26{144 (18,1) 24{144 (16,7) 4{81 (4,9)

95% CI: 12,1, 25,3 11 ,0, 23,8 1,4, 12,2

Valor P vs placebo: 0,010u 0,019··

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,602 - -

Varones

n{Na(%): 7{59 (11 ,9) 6{64 (9,4) 1/36 (2,8)

95% el: 4,9, 22,9 3,5, 19,3 0,1, 14,5

Valor P vs placebo: 0,206 0, 250 -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,400 - -

Mujeres

nfNa(%): 19/85 (22 ,4) 18/80 (22,5) 3145 (6,7)

95% el: 14,0, 32,7 13,9, 33 ,2 1,4, 18,3

Valor P vs placebo: 0,024u 0,041·· -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,934 --

el 95% = intervalo de confianza 95%, OC = casos observados a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados. Los valores P son de la prueba eochran-Mantel-Haenszel , estratificados por género y sitio de anál isis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratam iento a la vez. Los valores P marcados con •• son estadisticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta La eliminación completa se sigu ió adelante una vez que se logró.

5 tratamiento activo en comparación con el placebo (p = 0,010 para imiquimod 3,75% frente a placebo; y p = 0,019 para imiquimod 2,5% frente a placebo). La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa

En la población PP, las tasas de eliminación completa para hombres y mujeres fueron más altas que las de la población ITI. Las tasas de eliminación completa en el subgrupo femenino en ambos grupos de tratamiento activo 10 fueron esencialmente las mismas y fueron significativamente más altas en comparación con las del grupo placebo. Un porcentaje levemente mayor de hombres en el grupo de imiquimod 3,75% logró una eliminación completa que

aquellos en el grupo de imiquimod 2,5%. En ambos grupos de tratamiento en hombres, la diferencia en la tasa de eliminación no fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación completa fueron consistentemente más alias en las mujeres que en los hombres.

TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA POR SEMANA DE VISITA

5 En la Figura 17 se muestra gráficamente un resumen por visita de las tasas de eliminación completa en la población de ITI durante el período de evaluación.

Como se muestra en la Figura 17, la tasa de eliminación completa fue mayor en los grupos de tratamiento con imiquimod en comparación con placebo en todos los puntos de evaluación después de la semana 4, y las diferencias fueron estadistica mente significativas en la semana 8 (EOT) y posteriormente. Esto incluye la evaluación de la

10 semana 8/fin del tratamiento y la evaluación de la semana 16/final del estudio.

En las mujeres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de evaluación después de la semana 6. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en las semanas 8, 10 Y 16. La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa 15 en ningún momento durante el periodo de evaluación. En los hombres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de evaluación desde la semana 10 hasta la semana 16. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en las semanas 14 y 16. La diferencia entre los grupos de tratam iento activo no fue estadísticamente significativa en ningún momento durante el período de

20 evaluación.

En la Figura 18 se muestra un resumen por visita de las tasas de eliminación completa en la población PP durante el periodo de evaluación.

Los resultados en la población PP fueron similares a los de la población ITI. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en todos los puntos de 25 tiempo de evaluación después de la semana 6. La diferencia en la tasa de eliminación entre los 2 tratamientos activos no fue estadísticamente significativa

En las mujeres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5% en comparación con placebo en la semana 8 y la semana 16. La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa en ningún momento durante el período de evaluación. En los hombres, la

30 tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de 3,75% en comparación con el placebo en la semana 10, la semana 14 y la semana 16. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el placebo en la semana 16. La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa en ningún momento durante el período de evaluación

Tasas de eliminación parcial

35 TASAS DE ELIMINACiÓN PARCIALES e 75%) AL FINAL DEL ESTUDIO

La proporción de sujetos, en general y por género, que tuvieron un eliminación parcial <.:: 75% de reducción con respecto al valor basal en el recuento de verrugas) durante el estudio se resume en la Tabla 74 para la población ITI. La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base.

40 Tabla 74. Proporción de sujetos con elíminación parcíal (2:75%) al final del estudio, Población ITI En la población ITT, la diferencia en la tasa de eliminación parcial ~75%) en EOS entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa (P <0,001). La tasa de eliminación parcial ~75%) fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población ITI (LOCF) en EOS

n/Na(% ): 791204 (38 ,7) 63/202 (31 ,2) 11 /105 (10 ,5 )

95% CI: 32,0, 45,8 24,9, 38,1 5,3, 18,0

Valor P vs Placebo: <0,001 . , <0,001" -

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,078 00 0 -

Varones

ntNa(%): 21f88 (23,9) 19t85 (22,4) 3t49 (6,1)

95%CI: 15,4, 34,1 14,0,32,7 1,3, 16,9

Valor P vs Placebo: 0,008* 0,013-

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,776

Mujeres

ntNa(%): 58t116 (50,0) 44t117 (37,6) 8t56 (14,3)

95%CI: 40,6 , 59,4 2B,8,47,0 6,4, 26,2

Valor P vs Placebo: <0,001** 0,002"

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,050··

95% el -intervalo de confianza 95% a: ntN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados. La elim inación parcial se defin ió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis (subgrupos de género), o estratificados por el sitio de anál isis (subgrupos de género) tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ** son estadisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferron i modificado de Hochberg Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta.

5 los 2 grupos de tratamiento activo no fue estadistica mente significativa

En los análisis por género, la tasa de eliminación.::. 75% en EOS fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo para hombres y mujeres. La tasa de eliminación.::. 75% en el subgrupo de mujeres fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación.::. 75% fueron consistentemente mas altas en

10 las mujeres que en los hombres.

Las tasas de eliminación parcial (::. 75%) en EOS en la población ITT se ilustran en la Figura 19

En la Tabla 75 se presenta un resumen de la tasa de eliminación parcial (.::. 75%) en EOS para la población PP, en general y por sexo. Las tasas de eliminación::. 75% en EOS se presentan graficamente en la Figura 20 para la población PP

15 Tabla 75. Proporción de sujetos con una eliminación parcial (<!:75%) al final del estudio-Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOS

ntNa(% ): 65t144 (45,1) 55t144 (38,2) 11f81 (13,6)

95% CI: 36,8, 53,6 30,2, 46,7 7,0, 23,0

Valor P vs placebo: <0,001'" <0,001*" ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,128 -. ..

Varones

ntNa(% ): 16/59 (27,1) 18t64 (28 ,1) 3/36 (8,3)

95% CI: 16,4, 40,3 17,6, 40,8 1,8, 22,5

Valor P vs placebo: 0,011*" 0 ,014*" ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,696 .. ..

Mujeres

ntNa(% ): 49t85 (57 ,6) 37f80 (46 ,3) 8t45 (17 ,8)

95% CI: 46,4, 68,3 35,0, 57,8 8,0, 32,1

Valor P vs placebo: <0,001'" 0,001*" ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,112 -. ..

CI 95% -intervalo de confianza 95%, OC :o casos observados a: ntN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados. La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratif icados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ** son estadisticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadisticas de distribución binomial exacta

En la población PP, la tasa de eliminación parcial ~75%) en EOS fue más alta en los grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo. La diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadisticamente significativa (P <0,001 ). No hubo una diferencia estadisticamente significativa en la tasa de

5 eliminación parcial ~75%) entre los grupos de tratamiento activo. Las tasas de eliminación parcial (.:: 75%) fueron estadísticamente significativamente más altas en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo del análisis después de la semana 4; los resultados del análisis a lo largo del tiempo se presentan a continuación.

Al igual que en la población general de PP, la tasa de eliminación.:: 75% fue significativamente mayor con imiquimod

10 3,75% Y con imiquimod 2,5% versus placebo en ambos sexos. No hubo diferencias estadisticamente significativas entre los grupos de tratamiento activo en ninguno de los dos sexos.

Las tasas de eliminación parcial (::: 75%) en EOS en la población PP se ilustran en la Figura 20 TASAS DE ELIMINACiÓN PARCIALES (;: 75%) AL FINAL DEL TRATAMIENTO La proporción de sujetos que tuvieron una reducción del 75% o mayor desde el valor inicial en el recuento de

verrugas en EOT se resume en la Tabla 76 para la población lIT. Tabla 76. Proporción de sujetos con una eliminación parcial (0!:75%) al final del tratamiento -Población ITT

(LOCF)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población lIT (LOCF) en EOT

n/Na (%): 60/204 (29,4) 44/202 (21 ,8) 8/105 (7,6)

9S% CI: 23,3, 36,2 16,3, 28,1 3,3, 14,S

Valor P vs placebo: <0,001 ** 0,003** 0 0

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,054 0 - 0 0

Varones

n/Na (%): 19/88(21 ,6) 11/85 (12,9) 1/49 (2,0)

9S% CI: 13,5, 31 ,6 6,6, 22,0 0,1, 10,9

Valor P vs placebo: 0,002·* 0,029**

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,134

Mujeres

n/Na (%): 41 /116 (35,3) 33/117 (28,2) 7/56 (12,5)

9S% CI: 26,7, 44,8 20,3, 37,3 5,2, 24,1

Valor P vs placebo: 0,001** 0,027"*

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,193

LOCF "" última observación trasladada, CI 95% =o intervalo de confianza 95%. a: n/N =o número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados. La el iminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de ana lisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas binomiales exactas.

En la población general de ITT, la tasa de eliminación ~ 75% en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa.

La tasa de eliminación .:-: 75% en EOT fue significativamente mayor con ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en ambos sexos. No hubo diferencias significativas entre el 3,75% y el 2,5% de imiquimod en cualquier subgrupo de género

La tasa de eliminación parcial (~ 75%) en EOT para la población PP se proporciona en la Tabla 77 En la población general de PP, la tasa de eliminación,::: 75% en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo. La tasa de eliminación parcial (,::: 75%) en el grupo de imiquimod 3,75% fue significativamente mayor (P = 0,047) que en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%.

Tabla 77. Proporción de sujetos con eliminación parcial (0!::75%) al final del tratamiento-Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), EOT

n/N~ (%): 51 /144 (35,4 ) 39/144 (27 ,1) 8/81 (9 ,9)

95% el: 27 ,6 , 43 ,8 20,0, 35,1 4,4 , 18,5

Valor P vs placebo: <0,001"* 0,003*' .

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,047"" . .

Varones

nlNa("lo): 16/59(27 ,1) 11 f64 (17 ,2) 1f36 (2,8)

95%. el: 16,4, 40,3 8,9, 28,7 0,1, 14,5

Valor P vs placebo: 0, 007"~ 0, 031~' .

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0, 090 .. -

Mujeres

nlNa(%): 35/85 (41 ,2) 28f80 (35 ,0) 7f45 (15 ,6 )

95% CI: 30,6, 52 ,4 24 ,7, 46,5 6,5, 29,5

Valor P vs placebo: 0,003u 0,036·· .

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,220 . .

el 95% -intervalo de confianza 95%, OC -casos observados, EOT -fin del tratam iento a: nlN >= número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de su;etos analizados. La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con u son estadisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas de distribución binomial exacta.

La tasa de eliminación.:: 75% en EOT fue significativamente mayor con ambos grupos de tratamiento activo en 5 comparación con el placebo para ambos sexos. No hubo diferencias significativas entre 3,75% y 2,5% de los grupos de imiq uimod en ambos sexos

TASAS DE ELIMINACiÓN PARCIAL (.:: 75%) POR VISITA DE ANÁLISIS

En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (.:: 75%) fueron estadistica mente significativamente mas alias en el grupo de imiquimod 3,75% y 2,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de 10 analisis después de la semana 6, y fueron significativamente más alias en 3,75% en comparación con 2,5% de imiquimod en las semanas 6,12 Y 14.

En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16. En el subgrupo femenino, la diferencia entre los grupos de tratamiento activo fue estadistica mente significativa (P = 0,050)

15 Las tasas de eliminación parcial (.:: 75%) fueron estadisticamente significativamente más altas en los grupos de imiquimod 3,75% y 2,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de analisis después de la semana 8, y fueron significativamente más altas para el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con 2,5% de imiquimod en las semanas 6 y 10.

SUJETOS CON AL MENOS UNA REDUCCiÓN DEL 50% EN EL RECUENTO DE VERRUGAS AL FINAL DEL 20 ESTUDIO

La Tabla 78 proporciona un resumen de la tasa de eliminación ~ 50% en EOS para la población ITT (en general y por género). Los resultados se presentan gráficamente en la Figura 21

Tabla 78. Proporción de sujetos con una eliminación 2:50% al final del estudio-Población lIT (lOCF)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población lIT (LOCF) en EOS

n/Na(%): 1011204 (49 ,5) 87/202(43 ,1) 21/105 (20,0)

95% CI: 42,5, 56 ,6 36 ,1, 50,2 12,8, 28,9

Valor P vs placebo: <0,001'* <0,001** -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,154 -- -

Varones

n'Na(%): 27' 88 (30,7) 29' 85 (34 ,1) 5'49 (10,2)

95% CI: 21 ,3, 41 ,4 24,2, 45,2 3,4, 22,2

Valor P vs placebo: 0 ,001'* 0,002·*

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,617

Mujeres

n'Na(%): 74' 116(63,8) 58' 117 (49,6) 16'56 (28,6)

I ICrema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población ITI (LOCF) en EOT

nlNa(%): 891204 (43 ,6) 741202 (36,6) 18/105 (17,1)

95% CI: 36,7, 50,7 30,0, 43,7 10,5, 25,7

Valor P vs placebo: <0,001·· <0,001**

Valor P vs crema imiquimod 2,S%: 0,103

Varones

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

9S% CI: S4,4, 72 ,S 40,2, S9,0 17,3, 42,2

Valor P vs placebo: <0,001"* 0,009·*

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,027"*

LOCF:= última observación trasladada, el 9S% o: intervalo de confianza 95%

a: nlN :: número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio dividido por el número de sujetos analizados

El SO% de eliminación se define como una reducción de al menos un 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadisticas de distribución binomial exacta.

En la población general de lIT, la tasa de ~ SO% de eliminación de EGW en EOS fue significativamente mayor en cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod en comparación con et placebo. La tasa de eliminación.:: 50% fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2

5 grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa.

La tasa de eliminación ~ 50% en EOS fue significativamente mas alta con ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo para ambos sexos. La lasa de eliminación de =:. 50% en EOS fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod de 3,75% en comparación con el grupo de imiquimod de 2,5% solo para mujeres. En los hombres, la tasa de eliminación ~ SO% fue mayor en el grupo de imiquimod al 2,S% que en el grupo de

10 imiquimod al 3,75%. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa

Los resultados en la población PP (en general y por género) fueron similares a los resultados en la población lIT.

SUJETOS CON UNA REDUCCiÓN ~ 50% EN EL RECUENTO DE VERRUGAS AL FINAL DEL TRATAMIENTO

La Tabla 79 proporciona un resumen de la tasa de eliminación ~ SO% en EOT para la población lIT (en general y por género).

15 Tabla 79. Proporción de sujetos con una eliminación 2:50% al final del tratamiento-Población ITT (LOCF)

,

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

n{Na(% ): 31f88 (35,2) 25{85 (29,4) 5{49 (10,2)

95% CI: 25,3,46,1 20,0, 40,3 3,4,22,2

Valor P vs placebo: <0,001" 0,012"

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,412

Mujeres

n{Na(% ): 58{116 (50,0) 491117 (41 ,9) 13/56 (23,2)

95% CI: 40,6,59,4 32,8,51,4 13,0, 36,4

Valor P vs placebo: <0,001" 0,016"

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,152

LOCF'" última observación trasladada, el 95% '" intervalo de confianza 95%. a: nlN '" número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados. La el iminación del 50% se definió como una reducción de al menos un 50% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratif icados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con '. son estadisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadisticas de distribución binomial exacta

En la población general de ITT, la tasa de eliminación.::. 50% en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa. La tasa de eliminación.::. 50% en EOT fue significativamente mayor con ambos grupos

5 de tratamiento activo en comparación con el placebo para ambos sUbgrupos de género. No hubo diferencias significativas entre el 3,75% Y el 2,5% de imiquimod en ambos sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación .::. 50% en EOT fueron más altas en las mujeres que en los hombres.

Los resultados fueron similares en la población PP. En la población general de PP, la tasa de eliminación .::. 50% de EGW en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo. 10 Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación.::. 50% fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo.

SUJETOS CON.::. 50% DE REDUCCiÓN EN EL RECUENTO DE VERRUGAS POR SEMANA DE ANÁLISIS

Como se muestra en la Figura 22 para la población total de ITT, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento de imiquimod y placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16 (P<0,001 para imiquimod

15 3,75% e imiquimod 2,5% frente a placebo), y en todos los puntos de tiempo de evaluación después de la linea de base después de la semana 4. La lasa de eliminación.::. 50% en el grupo de imiquimod al 3,75% fue más alta que la del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio, sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa

En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue

20 estadísticamente significativa en la semana 16. En el subgrupo femenino, la diferencia entre los grupos de tratamiento activos fue estadísticamente significativa (P '" 0,027).

Los resultados en la población PP fueron similares a los de la población ITT. En comparación con el placebo, la tasa de eliminación.::. 50% fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana 4. La tasa de eliminación ~ 50% en el grupo de imiquimod al 3,75% fue mas alta que la del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio, sin embargo, la diferencia no fue

5 estadísticamente significativa.

Recuentos de verrugas y cambios y porcentaje de cambios desde la línea de base en los recuentos de verrugas

Los resúmenes de los recuentos de EGW, el cambio desde la línea de base en los recuentos de EGW, y el cambio porcentual desde la línea de base en los recuentos de EGW a lo largo del estudio se presentan en la Tabla 80 a

10 continuación. Los cambios porcentuales medios en los recuentos de EGW a lo largo del tiempo se presentan gráficamente en la Figura 23.

I

Tabla 80. Resumen del recuento de verrugas genitales externas desde el inicio hasta el final del tratamientolfinal del estudio-Población ITT (LOCF)

Crema Imiquimod

3,75% (N -204): 2,5% (N -202) Placebo (N -105)

Línea de base

Media: 8,7 (7,5) 7,7 (6 ,3) 7,7 (6,3)

Mediana: 6 5 6

Min, Max: 2,48 2,30 2,29

Valor P vs Placebo: 0, 180 0,727

Valor P vs Im iquimod 2,5%: 0, 158

Semana 8/EOT

Media: 5,5 (7,2) 5,3 (5 ,6) 7,2 (6,6)

Mediana: 3 3 5

Min, Max: 0, 51 0,25 0,30

Semana 16/EOS

Media: 5,0 (7 ,3) 4,7 (5 ,7) 7,1 (6,8)

Mediana: 3 3 4

Min, Max: 0, 65 0,29 0,31

Cambio desde la línea de base a EOS

Media: -3,7 (7 ,1) -3,0 (4 ,9) -0 ,6 (3 ,7)

Mediana ,: -2 -1 O

MIn , Max: 1-43, 40 1-30 ,7 1-15 , 11

Crema Imiquimod

3,75% (N o: 204): 2,5% (N -202) Placebo (N o: 105)

Valor P vs Placebo: <0,001** <0,001**

Valor P vs Imiquimod 2,5%: 0,643

Porcentaje de cambio desde la linea de base a EOS

Media: -40,9 (56,9) -37,7 (46,2) -7 ,8 (46,8)

Mediana: -46,8 -19,1 0,0

Min, Max: -100, 160 -100,67 ·100, 183

Valor P vs Placebo: <0,001** <0,001**

Valor P vs Imiquimod 2,5%: 0,641

Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. El cambio desde la línea de base se calcula como el valor posterior a la línea de base menos el valor de línea de base. El cambio desde los valores P de la línea de base son del análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas , género y sitio de análisis de la línea de base. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg

El recuento medio de EGW al inicio del estudio fue similar entre todos los grupos de tratamiento para la población ITI. En EOT, los recuentos de EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y los más altos en el grupo de placebo. En EOS, los recuentos de EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 2,5% y los más alias en

5 el grupo de placebo. En EOS, el cambio promedio desde el nivel inicial fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo. La diferencia en el cambio promedio entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa.

En los subgrupos de género, los recuentos iniciales de EGW fueron más altos en el grupo de imiquimod de 3,75% y en el de imiquimod de 2,75% en ambos sexos en comparación con el placebo, sin embargo, la diferencia no fue

10 estadísticamente significativa. El cambio medio y el cambio porcentual medio de la línea de base en el recuento de EGW fueron significativamente mayores para ambos grupos de tratamiento activo frente al placebo en los hombres y en las mujeres

Como se muestra en la Figura 23 para la población ITT, la disminución porcentual media desde el inicio en el recuento de verrugas en los 2 grupos de tratamiento activo fue consistentemente mayor que el placebo, y las

15 diferencias entre los 2 grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo fueron estadisticamente significativas en todos los puntos de tiempo de análisis de la linea base después de la semana 4. Las diferencias entre los grupos del 3,75% de imiquimod y el 2,5% de imiquimod no fueron estadísticamente significativas en ningún momento durante el estudio.

Para la población PP, los resúmenes de los recuentos de EGW, el cambio de línea de base en los recuentos de

20 EGW, y el cambio porcentual de la línea de base en los recuentos de EGW a lo largo del estudio se presentan en la Tabla 81 .

Crema Imiquimod

13,75%

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

línea de base

N: 144 144 81

Media: 8,4 (7,2) 7,6 (6,4) 7,8 (6,3)

Mediana: 6 5 6

Min, Max: 2,32 2,30 2,29

Valor P vs Placebo: 0,174 0,726

Valor P vs Im iqu imod 2,5%1: 0,340

Fin del tratamiento (EOT)

N: 119 125 72

Media: 5,3 (7 ,7) 4,7 (5,2) 7,3 (6,3)

Mediana: 3 3 5

Min, Max: 0,51 0,25 0,23

Fin del estud io (EOS)

N: 87 93 65

Media: 6,4 (9,0) 5,2 (5,8) 7,8 (7 ,0)

Mediana: 4 3 6

Min, Max: 0,65 0,29 0,31

Cambio desde la linea de base en EOS

N: 87 93 65

Media: ·3,1 (7 ,3) ·3,0 (5,5) 0,2 (3,7)

Mediana: -2 -1 O

Min, Max: ·25, 40 ·30,5 · 15, 11

Valor P vs Placebo: 0,024"* <0,001"*

Valor P vs Im iqu imod 2,5%: 0,208

Porcentaje de cambio desde la linea de base en EOS

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

N: B7 93 65

Media: ·30,6 (56,2) ·28,9 (40,8) 2,9 (45,9)

Mediana: ·33,3 ·20,8 0,0

Min, Max: ·100, 160 ·100,67 · 100, 183

Valor P vs Placebo: <0,001"* <0,001**

Valor P vs Imiquimod 2,5%: 0,346

Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez_El cambio desde la línea de base se calcula como el valor posterior a la linea de base menos el valor de la linea de base. El cambio desde los va lores P de la línea de base son del análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas, género y sitio de análisis de la línea de base. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg

El recuento medio de EGW al inicio del estudio fue similar en todos los grupos de tratamiento para la población PP. Tanto en EOT como en EOS, los recuentos de EGW fueron los más bajos en el grupo de imiquimod al 2,5% y los más altos en el grupo de placebo en la población PP. En EOS, el cambio medio y el cambio porcentual medio de la

5 linea de base en el recuento de EGW fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, sin embargo, la diferencia entre los grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa

Solo en el subgrupo femenino, el cambio medio y el cambio porcentual medio de la línea de base en el recuento de EGW en EOS fue significativamente menor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y

10 no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo. En los hombres, el cambio medio y el cambio porcentual medio fue menor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo; la diferencia en el cambio promedio fue significativa solo para el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia en el cambio porcentual medio fue significativa para los grupos de imiquimod del 3,75% y del 2,5%.

La disminución porcentual media de la línea de base en el recuento de verrugas en los 2 grupos de tratamiento

15 activo fue consistentemente mayor que en el placebo. Las diferencias entre los grupos de tratamiento activo y el placebo fueron estadísticamente significativas en todos los puntos de tiempo posteriores a la línea de base después de la semana 4, con la excepción del grupo de imiquimod al 2,5% en la semana 12_ Las diferencias entre los grupos de 3,75% de imiquimod y el 2,5% de imiquimod no fueron estadísticamente significativas en ningún momento del análisis.

20 Tiempo para completar la eliminación

Los resúmenes del tiempo para completar la eliminación se muestran en la Tabla 82 a continuación_

Tabla 82. Tíempo de elímínación (días) para la poblacíón ITT

Crema Imiquimod

3,75% (N=204): 2,5% (N=202) Placebo (N=105)

Todos los sujetos (Kaplan -Meier)

N: 20. 202 105

Crema Imiquimod

1er Cua rtil Mediana de tiempo para completar el eliminación, incluyendo todos los sujelos, dias Valor P vs Placebo Valor P vs crema imiquimod 2,5% Solo sujetos que lograron eliminación

N 1er Cua rtil Mediana de tiempo para completar la eliminación, incluyendo solo los

sujetos que lograron eliminación, dias 3er Cuartil

3,75% (N=204) 71 ,0 123,0

<0,001 0,474

60 47,0 60,0

81 ,5

2, 5% (N=202) 101 ,0 >101: Placebo (N=105) >57 >112,0

<0,001 -: -

50 43 ,0 63 ,0: 9 34 ,0 71 ,0

100,0: 91 ,0

Los Va lores P son de la prueba de lag rango que compara las curvas de supervivencia en el marco de Kaplan-Meier, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez.

Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para el grupo de ITI, el tiempo medio para completar la eliminación en la población ITI fue estadísticamente significativamente mas corta en los 2 grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo (p <0,001 usando la prueba de lag rango). La diferencia entre los 2

5 grupos de tratamiento con imiquimod no fue estadísticamente significativa (p o: 0,474)

Para aquellos sujetos que lograron la eliminación completa, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 60

dias en el grupo de imiquimod al 3,75% , 63 dias en el grupo de imiquimod al 2,75% '1 71 dias en el grupo con

placebo.

Los resultados en la población PP fueron similares a los de la población ITI. Entre el subconjunto de sujetos que

10 alcanzaron la eliminación completa en la población PP, el tiempo medio hasta la eliminación fue de 64 dias en el grupo de imiquimod al 3,75%, 63 dias en el grupo de imiquimod al 2,5% y 71 dias en el grupo con placebo.

La eliminación completa se logró más rapidamente en sujetos femeninos en comparación con los hombres tanto en la población ITI como en PP.

Tasa de elimínación completa sostenída en la semana 12 del seguimiento para el período de recurrencia

15 El número de sujetos que permanecieron sin verrugas en el periodo de seguimiento o que tuvieron alguna recurrencia de EGW se presentan en la Tabla 83 a continuación.

Tabla 83. Tasa de recurrencia de verrugas -Seguimiento para la población recurrente (lOCF)

Crema Imiquimod

3,75% (N-53): 2,5% (N-43) Placebo (N-7)

Seguimiento de recurrencia -Semana 12

Sujetos que permanecieron sin verrugas", n/N (%): 34/53 (64,2) 29/43 (67,4) 7f7 (100 ,0)

Sujetos que tuvieron una recurrencia, n/N (%)

Perdido en la Visita de la Semana 12

Intervalo de confianza 95% Crema Imiquimod

3,75% (N-53)

10/53 (18,9)

9/53 (17,0)

9,4, 32,0

Placebo (N-7)

2,5% (N-43)

7/43 (16,3)

O

7/43 (16,3)

on (0 ,0)

6,8, 30,7

a Incluye aquellos que tuvieron una visita dentro del intervalo sin verrugas

Treinta y cuatro sujetos (64,2%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 29 sujetos (67,4%) en el grupo de imiquimod 2,5% y 7 sujetos (100%) en el grupo placebo alcanzaron la eliminación completa en EOS que se mantuvo a lo largo del periodo de seguimiento de 12 semanas. Faltaron datos para 9 sujetos (17,0%) en el grupo imiquimod 3,75% y 7

5 sujetos (16,3%) en el grupo imiquimod 2,5%, por lo que no se conocía su estado de recurrencia, pero al menos se sabe que el 18,9% del grupo imiquimod 3,75% y el 16,3% del grupo imiquimod al 2,5% en el seguimiento para la población con recurrencia habian mostrado recurrencia de EGW dentro de las 12 semanas posteriores a la eliminación in icial.

Cuestiones estadísticas/analíticas

10 Ajustes para covariables

El análisis de eficacia primario se basó en una prueba de CMH, estratificada por género y sitio de análisis. Se realizaron análisis secundarios en varios subgrupos. No se planearon otros ajustes para las covariables.

Manejo de abandonos o datos fallantes

Para el análisis primario de lIT, las observaciones faltantes debido a la interrupción temprana se imputaron

15 utilizando el LOCF. Los datos de cribado se trataron si no existian datos de referencia para el sujeto. Los datos de referencia se trataron si no existían datos posteriores a la linea base para el sujeto. Se realizaron análisis adicionales de la variable de eficacia primaria en los que (1) todas las observaciones faltantes se consideraron como fallos y (2) se utilizaron solo los casos observados, sin imputaciones. Los resultados de estos análisis adicionales se presentan en la Tabla 84 a continuación

20 Tabla 84. Proporción de sujetos con eliminación completa en el fin del estudio (sensibilidad y análisis de soporte) -Población ITI

Crema Imíquímod

3,75% (N -204): 2,5% (N :c 202) Placebo (N :c 105)

Población lIT (todos los sujetos con datos faltantes se contaron como falios)

n/Na (%): 60/204 (29,4) 51 /202 (25,2) 9/105 (8,6)

95% CI: 23,3, 36,2 19,4,31 ,8 4,0, 15,6

Valor P vs Placebo: <0,001"" <0,001" -

Valor P vs crema Imiquimod 2,5%: 0,231 -

Población ITI (casos observados)

n/Na ("lo): 60/204 (29,4) 50/202 (24,8) 9/105 (8,6)

Crem a Imíquímod

3,75% (N -204): 2,5% (N :c 202) Placebo (N :c 105)

95% CI: 23,3, 36,2 19,0,31 ,8 4,0, 15,6

Valor P vs Placebo: <0,001** 0,001" --

Valor P vs crema Imiquimod 2,5%: 0,231 --

95% CI = intervalo de confianza 95% a nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio dividido por el número de sujetos analizados Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con •• son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta

Los resultados de estos análisis adicionales son idénticos a los obtenidos en base a LOCF para todos los grupos de tratamiento.

Estudios multicéntricos

5 Con el fin de obtener al menos 6 sujetos por sitio por grupo de tratamiento activo, se combinaron los sitios de investigación que producían menos de 15 sujetos por orden de proximidad geográfica. La composición exacta de estos "sitios de analisis" se determinó y documentó antes de descubrir el estudio ciego. La estratificación para los análisis de CMH se basó en los sitios de análisis, no en los sitios de investigación reales

Múltiples comparacioneslmultiplicidad

10 El punto final primario de eficacia, la tasa de eliminación completa al final del estudio, se analizó mediante las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando según el sexo y el sitio. Como se mencionó anteriormente, todas las comparaciones por pares de tratamiento activo versus placebo se realizaron usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si cualquiera de las pruebas era significativa con un nivel de significancia de 0,025, entonces esa prueba se consideraba significativa. De lo contrario, si ambas pruebas eran

15 significativas a 0,05, entonces a ambas pruebas se las consideraban significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se comparaban entre sí en el nivel de significancia de 0,05 si se descubría que al menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo usando la prueba de Hochberg.

Las 4 variables secundarias de eficacia se probaron jerarquicamente usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg para conservar el error tipo 1. En primer lugar, solo si el punto final primario mostraba

20 significación estadística podía probarse la primera variable secundaria de eficacia. Si la variable de eficacia secundaria previa mostraba significación estadística, entonces podía verificarse la siguiente variable secundaria de eficacia, etc.

Uso de un "subconjunto de eficacia" de sujetos

Las variables de eficacia se analizaron para un subconjunto de sujetos por protocolo (PP). La población PP incluyó a

25 todos los sujetos en la población ITI que no tuvieron violaciones importantes det protocolo: 144 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 144 sujetos en el grupo con tratamiento con imiquimod al 2,5% y 81 sujetos en el grupo con placebo. Las características demograficas y de referencia en la población PP fueron similares a las de la población de lIT, aunque el área de verruga total media disminuyó en el grupo de imiquimod al 3,75%.

En el análisis de la variable de eficacia primaria, los resultados en la población PP fueron similares a los de la

30 población lIT. La proporción de sujetos con eliminación completa en la semana 16fEOS fue estadísticamente significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo.

Los resultados en la población PP para las otras variables de eficacia también fueron similares a los de la población ITI.

Examen de subgrupos

La variable principal de eficacia se resumió sin pruebas estadisticas por sitio del investigador, por sitio de analisis, por especialidad médica del investigador, por género, por subgrupo de edad, por subgrupo de raza, por subgrupo de recuento EGW inicial, por áreas verrugas iniciales, por ubicaciones anatómicas (inguinal , perineal, perianal, glande, cuerpo del pene, prepucio o vulva), por el número de localizaciones anatómicas afectadas por EGW (es decir, una ubicación versus múltiple), por el primer episodio de EGW, por la duración desde el primer diagnóstico de EGW, por periodos de descanso (si o no), y por tratamiento previo con imiquimod (si o no).

En general, las tasas de eliminación completa aumentaron de una manera dependiente de la dosis, independientemente del subgrupo. El efecto de subgrupo más llamativo se observó en el análisis por género. La eliminación completa en EOS se logró en un 17,0%, 15,3% Y 4,1% de los sujetos varones y en 38,8%, 31,6% Y 12,5% de las mujeres en los grupos de 3,75%, 2,5% Y placebo, respectivamente.

La eliminación completa tendió a ser mas alta en los siguientes subgrupos·

•: mujeres;

•: menor recuento de verrugas basales ~7 en comparación con > 7);

•: Área verrugosa de la línea de base .::.70 mm2;

•: Sujetos con verrugas basales en la zona perianal, perineal y glande del pene;

•: Sujetos que tomaron un período de descanso (indicado en los grupos de imíquimod pero no en el placebo);

•: Sin tratamiento previo con imiquimod (indicado en los grupos de imiquimod pero no placebo)

En el grupo de imiquimod al 3,75%, la tasa de eliminación completa fue mayor en los sujetos de mayor edad (> 35 años) en comparación con los sujetos más jóvenes.

Cuando se analizó por sitio de análisis o subgrupos de sitios de investigación, la tasa de eliminación completa fue la más alta en el grupo de ímíquimod de 3,75% en 12/24 sitios de análisis y 17/43 sitios de investigación.

Cuando se analizaron por subgrupos de especialidades del sitio del investigador, se observaron las tasas mas alias de eliminación total en sitios especializados en ginecología (sitios donde se inscribieron más mujeres) o enfermedades infecciosas. En los sitios especializados en dermatología y urología, las tasas de eliminación disminuyeron al aumentar la dosis de imiquimod. Pocos sujetos de cualquier grupo de tratamiento alcanzaron la eliminación completa en los sitios especializados en dermatología o urología (sitios en los que solo se inscribieron sujetos varones) o en enfermedades infecciosas.

Análisis adicional por género

Se realizaron análisis adicionales de los datos para explorar el posible efeclo del género en la eficacia De los 511 sujetos asignados al azar al ensayo, 222 (43,4%) eran varones y 289 (56,6%) eran mujeres. Porcentajes similares de hombres y mujeres completaron el periodo de evaluación. Pérdidas durante el seguimiento y la solicitud del sujeto fueron las razones más comunes para suspender el estudio en ambos sexos. El tiempo hasta la pérdida de seguimiento fue similar en los grupos de tratamiento activo para ambos sexos. Sin embargo, en los hombres, el mayor porcentaje de sujetos perdidos durante el seguimiento estuvo en el grupo de imiquimod al 3,75%, yen las mujeres, el porcentaje más allo de sujetos perdidos durante el seguimiento fue en el grupo de imiquimod al 2,5%.

Al igual que en la población general, la respuesta con la crema de imiquimod al 3,75% fue significativamente superior a la del placebo en ambos sexos. Las tasas de eliminación completa fueron consistentemente más altas en las mujeres en comparación con los hombres en todos los grupos de tratamiento para las poblaciones lIT y PP, incluidos los análisis de sensibilidad y apoyo de la población ITT.

En la Tabla 85 a continuación se presenta un resumen de la eliminación completa de todos los sitios anatÓmicos en EOS por afectación basal de las localizaciones anatómicas. Es de destacar que la mayoría de los sujetos de cada género tenian participación de mas de un sitio anatómico al inicio del estudio

Tabla 85. Eliminación completa al fin del estudio por localización anatómica de la línea de base, -Población ITT (LOCF)

Crema Imiquimod

l ocalización anatómica de la línea de base: 3,75% (N-204) 2,5% (N -202) Pl acebo (N-105)

Ambos géneros-n/N (%)a

Inguinal: 3/35 (8,6) 7/36 (19,4) 1/23 (4,3)

Perineal: 26/67 (38,8) 18/61 (29,5) 2/32 (6,3)

Perianal: 28/61 (45,9) 19/57 (33,3) 4/31 (12,9)

Varones-n/N (%)a

Inguinal: 1124 (4,2) 2/17 (11 ,8) 1/19 (5,3)

Perineal: 116 (16,7) 1/8 (12,5) 013 (0 ,0)

Perianal: 318 (37 ,5) 0/6 (0,0) 015 (0,0)

Glande de pene: 419 (44,4) 3/11 (27,3) 015(0 ,0)

Cuerpo del pene: 10/71 (14,1) 12176 (15 ,8) 2/39 (5,1)

Escrolo: 0119 (0 ,0) 1/16 (6 ,3) 0114 (0 ,0)

Prepucio: .. 0/2 (0,0) 012 (0 ,0)

Mujeres-nl N (% t

Inguinal: 2111 (18 ,2) 5/19 (26,3) 0/4 (0,0)

Perineal: 25/61 (41 ,0) 17153 (32,1) 2/29 (6,9)

Perianal: 25/53 (47,2) 19151 (37 ,3) 4126 (15,4)

Vulva: 31 /86 (36,0) 22178 (28 ,2) 5/31 (16,1)

a: los sujetos con eliminación completa se incluyen en el numerador

En las areas anatómicas comunes a ambos sexos, las afectaciones perineales y perianales fueron relativamente frecuentes en las mujeres: pocos hombres tenian enfermedad basal en esas áreas. las mujeres con EGW perineal o perianal al inicio del estudio demostraron tasas relativamente altas de eliminación completa en EOS. El tercer sitio

5 anatómico mas común, el area inguinal, estaba presente en mas hombres en los grupos de imiquimod de 3,75% y placebo, pero comparable en ambos sexos en el grupo de imiquimod al 2,5%. Las mujeres en los grupos de tratamiento activo tuvieron una mayor tasa de eliminación completa que los hombres. Las tasas más bajas de eliminación se produjeron en sujetos con afectación del área inguinal (al inicio) en todos los grupos de tratamiento Las tasas de eliminación completa en EOS por ubicación anatómica basal para cada sexo se muestran en la Tabla

10 85.

Las areas anatómicas mas comúnmente afectadas con EGW al inicio del estudio en los hombres fueron el cuerpo del pene, el área inguinal y el escroto. Las tasas de eliminación completa fueron más alias en los sujetos cuyas EGW al inicio del estudio estaban en el glande del pene y el área perianal para el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el grupo de imiquimod al 2,5% y el placebo. En las mujeres, las áreas de la vulva, perineal y

15 perianal fueron las areas mas comúnmente afectadas con EGW al inicio del estudio. Las tasas de eliminación

completa fueron más altas con imiquimod 3,75% para todas las areas anatómicas basales, con la excepción del area inguinal en las mujeres.

En ambos sexos, las tasas de eliminación completa fueron mas altas en los sujetos que tomaron un período de descanso del tratamiento con imiquimod en comparación con los que no tomaron un período de descanso. Las tasas de eliminación completas en hombres y mujeres fueron más alias para sujetos " 35 años de edad que en sujetos mas jóvenes. Las mujeres con un primer diagnóstico de EGW dentro de un año tuvieron tasas de eliminación mas altas que aquellas con una historia mas larga de EGW. Los hombres con un primer diagnóstico de EGW después de un año tuvieron tasas de eliminación más altas que aquellos con un historial de EGW más corto

Análisis exploratorío de la eliminacíón completa específica anatómíca

En este estudio, los sujetos aplicaron la medicación del estudio a las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas al inicio del estudio. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio. Estas nuevas verrugas pueden haber aparecido dentro de áreas anatómicas que ya muestran EGW al inicio del estudio yfo estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en 'nuevas' áreas anatómicas que no habían estado expuestas a la medicación del estudio al inicio del tratamiento. Las verrugas nuevas se trataron con medicación del estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un ciclo completo de tratamiento, porque el tratamiento no se prolongó más aliá de las 8 semanas desde la aleatorización.

Se realizó un análisis exploratorio de la eliminación completa dentro de las áreas anatómicas específicas afectadas con EGW al inicio del estudio para la población total de ITT y por sexo.

Dosis del fármaco, concentración del fármaco y relaciones con la respuesta

Este estudio examinó la eficacia de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%, que se aplicó una vez al día durante un máximo de 8 semanas. Los sujetos se aplicaron a sí mismos un máximo de 1 paquete (250 mg) de farmaco de estudio por aplicación. No se planificó la recolección de muestras para determinaciones farmacocinéticas en este estudio; por lo tanto, no se realizó ningún analisis de concentración de farmaco

Se observó una respuesta a la dosis en este estudio. La crema de imiquimod at 3,75% demostró sistemáticamente tasas de eficacia más altas en comparación con la crema de imiquimod al 2,5% para todas las medidas de eficacia primaria y secundaria, tanto en las poblaciones de ITT como de PP. La diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa para el análisis de eficacia primaria, las variables de eficacia secundaria y terciaria.

Conclusiones de la eficacia

Los productos en investigación crema de imiquimod al 3,75%1 y crema de imiquimod al 2,5% cumplieron los criterios de eficacia definidos en este protocolo.

•: Para el punlo final primario (la tasa de eliminación completa de EGW en Semana 16fEOS), los resultados con crema de imiquimod al 3,75% y crema de imiquimod al 2,5% fueron estadisticamente significativamente superiores a los resultados con la crema placebo (P .;0,001 ). Este efecto se observó en las poblaciones de ITT Y PP. En la población ITT, las tasas de eliminación completa fueron 29,4% y 24,8%, respectivamente, en los grupos de tratamiento con imiquimod de 3,75% y 2,5%, en comparación con 8,6% en el grupo de placebo. Los resultados en el grupo de imiquimod al 3,75% fueron numérica pero no estadísticamente más altos que en el grupo de imiquimod al 2,5%.

•: La tasa de eliminación completa al final del tratamiento (EOT) fue estadísticamente significativamente superior con ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en general y en el subgrupo de mujeres en las poblaciones de ITT y PP

•: En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación completa fueron significativamente superiores con ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en cada punto de tiempo de análisis después de la semana 8 en las poblaciones de ITT y PP. Las tasas de eliminación fueron más alias en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa en ningún momento durante el período de evaluación.

•: La tasa de eliminación parcial <.::. 75%) en ambos grupos de tratamiento activo fue estadísticamente significativamente superior a la crema de placebo en la semana 16fEOS para la población ITT y la población PP (en general y en ambos sexos). Los resultados fueron significativamente más altos para los grupos de tratamiento activo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana 4 para las poblaciones de ITT y PP.

•: En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (.:::. 75%) fueron significativamente superiores con ambos grupos de tratamiento activo en cada punto de tiempo de análisis después de la semana 6

(población lIT) Y la semana 8 (población PP). Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod del 3,75% contra el imiquimod del 2,5% para las semanas 6, 12 Y 14.

•: La tasa de eliminación.::. 50% en EOS fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en las poblaciones de ITT y PP. Los resultados fueron mas alias en el grupo

5 de imiquimod al 3,75% frente al imiquimod al 2,5%, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa .

• En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación .::. 50% fueron significativamente superiores con ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en cada punto de tiempo de analisis después de la semana 4 en las poblaciones de ITI y PP

10 • Las tasas de eliminación completa y parcial fueron consistentemente más alias en el subgrupo femenino en comparación con el subgrupo masculino en todos los grupos de tratamiento. El cambio medio y el cambio porcentual desde el nivel basal en los recuentos de EGW fueron consistente mente más altos en las mujeres en comparación con los hombres en los grupos de tratam iento activo

• En EOS, el cambio porcentual medio de la linea de base en el recuento de verrugas con la crema de

15 imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% fue estadísticamente significativamente mayor que con el placebo (P < 0,001 ) en las poblaciones de ITI y PP.

• Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para el grupo de tratamiento ITT, el tiempo medio para completar la eliminación en la población ITT fue estadisticamente significativamente más corto en los 2 grupos de tratamiento activos en comparación con el placebo (p <0,001 usando la prueba de

20 lag rango) La diferencia entre los 2 grupos de tratamiento con imiquimod no fue estadísticamente significativa (P = 0,474). Para aquellos sujetos que lograron la eliminación completa, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 60 días en el grupo de imiquimod al 3,75%, 63 dias en el grupo de imiquimod al 2,75% y 71 días en el grupo con placebo.

• Treinta y cuatro de 53 sujetos (64,2%) en el grupo de imiquimod 3,75% permanecieron completamente

25 libres de EGW durante el período de seguimiento de 12 semanas, mientras que 10/53 sujetos tuvieron recurrencias de verrugas. El estado es desconocido para 9/53 sujetos. Veintinueve de 43 sujetos (67,4%) en el grupo de imiquimod 2,5% (con 7 sujetos faltantes) y 7 de 7 sujetos en el grupo placebo permanecieron sin verrugas durante el período de seguimiento. Por lo tanto, al menos el 64,2% del grupo de imiquimod 3,75% y el 67,4% del grupo de imiquimod 2,5% en el seguimiento de la población de recurrencia son

30 conocidos por tener una eliminación sostenida de todos los sitios anatómicos durante al menos 12 semanas desde la eliminación inicial

EVALUACiÓN DE SEGURIDAD

Alcance de la exposición

En la Tabla 86 a continuación se presenta un resumen general de la exposición al fármaco en estudio para la

35 población ITT. Un sujeto originalmente se asignó al azar al grupo de tratamiento imiquimod al 2,5%; sin embargo, en la semana 2, el sujeto recibió incorrectamente un kit del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% asignado a otro sujeto. Para el análisis de seguridad, se utilizó la dosis más alla recibida (3,75% de imiquimod) y el sujeto se considero parte de la población de seguridad en lugar de la población ITT_

Tabla 86. Exposíción al medícamento del estudío global -Población ITI

Crema Imiquimod

3,75% (N-204): 2,5% (N-202) Placebo (N-105)

Duración del tratamiento, díasa -Todos los sujetos

N: 172 163 89

Media ± SD: 50,0 (15,6) 50,8 (15,3) 54,7 (10,9)

Mediana: 56 56 56

Min, Max: 1,89 3,97 13,73

Crema Imiquimod

3,75% (N-204): 2,5% (N-202) Placebo (Nz:105)

Número total de paquetes usados

N: 164 159 86

Media ± SO: 4 3,8 (14 ,4) 45,1 (14,2) 52,7 (9,5)

Mediana: 4 8 51 56

Min, Max: 6 , 72 3,65 13,76

Cantidad de días tratados!>

N: 172 163 89

Media ± SO: 43,7 (15,4) 45,6 (15,5) 52,0 (10,9)

Mediana: 50 52 55

Min, Max: 1,74 3, 92 13,69

Porcentaje de cumplimiento del tratam ientoC

N: 191 180 97

Media ± SO: 83,2 (26,7) 86,5 (23 ,2) 91 ,1 (20,8)

Mediana: 95 96 98

Min, Max: 0,116 13,118 25, 123

SO-desviación estandar, min-mín imo, max-máximo a La duración del tratamiento es la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis mas 1 La última dosis se define como la última fecha de la medicación del estudio. b Oías tratados es la duración del tratamiento menos los días del período de descanso y las dosis olvidadas. c Basado en el cumpl imiento del uso de paquetes o el cumplimiento de días de tratamiento, el que sea mayor

La duración media del tratamiento, el número de paquetes de medicación de estudio y el número de días fueron numéricamente más altos en el grupo de placebo en comparación con los grupos de tratamiento con imiquimod del 3,75% Y el 2,5%

5 En base a los datos disponibles, en promedio, los sujetos usaron 43,8 paquetes de 3,75% de imiquimod, 45,1 paquetes de imiquimod al 2,5% y 52,7 paquetes de placebo. La duración media del tratamiento fue de 50,0 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 50,8 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 54,7 días en el grupo con placebo. Cuando se restaron los períodos de descanso y las dosis omitidas, el número total de días tratados se redujo a 43,7, 45,6 Y 52,0 días en los grupos de imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo,

10 respectivamente

El número medio de paquetes usados, el número de días tratados y el porcentaje de cumplimiento del tratamiento fueron más altos en los hombres que en las mujeres en los grupos de tratamiento activo en las poblaciones de ITI y seguridad. La duración media del tratamiento fue mayor en los hombres que en las mujeres para el grupo de 2,5% de imiquimod en la población ITI. No hubo diferencias entre los géneros en el grupo de placebo

Eventos adversos (EA) Breve resumen de los eventos adversos En la Tabla 87 a continuación se proporciona un resumen de la incidencia general de eventos adversos para la

población de seguridad. Tabla B7. Resumen de eventos adversos -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,7S% (N-20S): 2,S% (N-201 ) Placebo (N-10S)

Sujetos con cualquier EA, n (%): 103 (50,2) 101 (50,2) 43 (41 ,0)

Número de EA: 286 227 75

Sujetos con cualquier:

EA relacionado con tratamientoa , n (0/0 ): 40 (19,5) 37(18,4) 3 (2,9)

EAG, n (0/0 ): 7 (3,4) 2 (1 ,O) 1 (1 ,0)

EA de intensidad severa, n (%): 15 (7,3) 10 (5,0) 4 (3,8)

EA que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 3 (1 ,5) 5 (2 ,5) O

EA-evento adverso, EAG-evento adverso grave a: Incluye EA "probablemente relacionado" y "relacionado" Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla. Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después del Día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del medicamento del estudio. El sujeto 03/012 en el grupo imiquimod 2,5%, que abandonó el estudio a petición del sujeto (CRF pagina 31) también se registró como suspendido del estudio debido a un evento adverso.

El número de sujetos que experimentaron cualquier EA (incluidos aquellos que no se consideraron emergentes del

tratamiento) fue similar en los grupos de tratamiento activo (103 [50,2%] Y 101 [50,2%] en los grupos imiquimod

3,75% y 2,5%, respectivamente) y menor en el grupo de placebo (43, [41,0%]). El número de sujetos con EA

10 considerados relacionados con el tratamiento o severos en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activo y menor en el grupo de placebo. Siete (3,4%) de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75% experimentaron un EAG. El número de sujetos con EAG o que se retiraron del estudio debido a un EA fue bajo en los otros 2 grupos de tratamiento.

En la Tabla 88 a continuación se proporciona un resumen general de la incidencia de eventos adversos emergentes 15 del tratamiento.

Tabla 88. Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N=20S): 2,S% (N=201 ) Placebo (N=10S)

Sujetos con cualquier EA, n (%): 91 (44,4) 82 (40,8) 34 (32,4)

Crema Imiquimod

3,75% (N-20S): 2,S% (N-201) Placebo (N-10S)

Número de EA: 216 167 51

Sujetos con cualquier·

EA relacionado con el tratam ient03 , n (%): 40 (19,5) 37 (18,4) 3 (2,9)

EA del sitio de aplicación, n (%): 35 (17,1) 33 (16,4) 3 (2,9)

EAG, n (%): 6 (2,9) 2 (1 ,O) 1 (1 ,0)

EA de intensidad severa, n (%): 14 (6,8) 9 (4,5) 3 (2,9)

EA que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 3 (1 ,5) 5 (2,5) O

EA-evento adverso, EAG-evento adverso grave a: Incluye EA "probablemente relacionado" y "relacionado". Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla. Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después del Día 1 y no más de 30 dí as después de la última aplicación del medicamento del estudio.

El número de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento fue similar en los grupos de tratamiento activo (91 [44,4%] Y 82 [40,8%] en los grupos de imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente) y más bajo en el grupo placebo (34, [32,4%]). El número de sujetos con EA considerados emergentes del tratamiento o severos en

5 intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activo y menor en el grupo de placebo. Un mayor porcentaje de sujetos en los grupos de tratamiento activo tuvieron reacciones en el sitio de aplicación en comparación con el placebo. El número de sujetos con EAG o que se retiraron del estudio debido a un EA fue relativamente baja en todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos más frecuentes

10 Un EA emergente del tratamiento se definió como un EA que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del fármaco del estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio. La incidencia de los EA emergentes de tratamiento más comunes se presenta por término preferido en la Tabla 89 a continuación.

Tabla 89. Número (%) de sujetos con eventos adversos mas frecuentes emergentes del tratamiento (2:1% en 15 cualquier grupo de tratamiento activo) -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N-20S): 2,5% (N-201) Placebo (N-10S)

Sujetos con cualquier EA, n (%): 91 (44,4) 82 (40,8) 34 (32,4)

Dolor del sitio de aplicación: 17 (B,3) B (4,0) O

Prurito del sitio de aplicación: 8 (3,9) 14 (7,0) 1 (1 ,0)

Irritación del sitio de aplicación: 12 (5,9) B (4,0) 1 (1 ,0)

Crema Imiquimod

3,75% (N-205): 2,5% (N-201) Placebo (N:s105)

Nasofaringitis: 4 (2,0) 7 (3,5) 6(5,7)

Infección del tracto respiratorio superior: 5(2,4) 4 (2,0) 2 (1 ,9)

Infección del tracto urinario: 4 (2,0) 3 (1,5) 2 (1 ,9)

Candidiasis vaginal: 1 (0,5) 7 (3,5) 1 (1 ,0)

Congestión nasal: 2 (1 ,0) 5 (2,5) 1 (1 ,0)

Dolor de cabeza: 3 (1 ,5) 3 (1 ,5) 1 (1 ,0)

Prurito genital: 4 (2,0) 2 (1 ,0) 1 (1 ,0)

Eritema ese rotal: 2 (1 ,0) 5 (2,5) O

Gripe: 1 (0,5) 3 (1 ,5) 2 (1 ,9)

Erupción del sitio de aplicación: 2 (1,0) 3 (1,5) O

Úlcera del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) 3 (1,5) O

Náusea: 3(1 ,5) 1 (0,5) 1 (1 ,0)

Erupción: 3 (1 ,5) 1 (0,5) 1 (1 ,0)

Úlcera escrotal: 2 (1 ,0) 3 (1,5) O

Sinusitis: 3 (1 ,5) O 2 (1 ,9)

Infección del sitio de aplicación: 1 (0 ,5) 3 (1,5) O

Vesículas del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 1 (0,5) O

Sinusitis: 3 (1 ,5) 1 (0,5) O

Ansiedad: 3 (1 ,5) O O

Gripe como enfermedad: O 3 (1,5) O

Dolor musculoesquelético: 3 (1 ,5) O O

Dolor escrotal: 3 (1 ,5) O O

EA-evento adverso Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla. Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del medicamento del estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del medicamento del estudio.

El EA reportado con la mayor incidencia global fue el dolor en el sitio de aplicación, reportado en 8,3% de los sUjetos en el grupo de imiquimod 3,75%, 4,0% de los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% y 0,0% de los sujetos en el grupo placebo.

5 El prurito en el sitio de aplicación ocurrió con una frecuencia mas alta en el grupo de imiquimod al 2,5% (7,0'%) en comparación con el grupo de imiquimod al 3,75% (3,9%) Y el grupo de placebo al 0,0%. La nasofaringitis se produjo con una frecuencia más alta en el grupo placebo (5,7%) en comparación con el grupo de imiquimod 3,75% (2,0%) Y el grupo de imiquimod 2,5% (3,5'%). Con estas excepciones, la incidencia de EA individuales fue similar en los 2 grupos de tratamiento activos y menor en el grupo de placebo.

10 Se han notificado síntomas similares a la gripe y otros efectos sistémicos con un tratamiento de imiquimod al 5%. La incidencia de estos EA fue muy baja en el estudio actual. Estos eventos se informaron en este estudio en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente, de la siguiente manera·

• se informó de náuseas en 3 (1,5%),1 (0,5%) Y 1 (0,5%) sujetos;

•: se informó de gripe en 1 (0,5%), 3 (1,5%) Y 2 (1,9%) sujetos; 15 • se informó de enfermedad similar a la gripe en O, 3 (1,5% ) Y O sujetos;

•: se informó de mialgia en 1 (0,5%), 1 (0,5%) Y O sujetos;

•: se informó de pirexia en 1 (0,5%), 1 (0,5%) Y O sujetos;

•: se informaron escalofrios en O, 1 (0,5) Y O sujetos. Eventos adversos por clase de órgano del sistema 20 La incidencia de EA se presenta por clase de órgano de sistema en la Tabla 90 a continuación

Tabla 90. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento por clase de órgano de sistema -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N=205): 2,5% (N-201) Placebo (N=105)

Trastornos generales y trastornos del sitio de administración: 42 (20,5) 37 (18,4) 5 (4,8)

Infecciones e infestaciones: 36 (17,6) 37 (18,4) 20 (19,0)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: 11 (5,4) 10 (5,0) 4 (3,8)

Desórdenes gastrointestinales: 11 (5.4) 6 (3,0) 3 (2,9)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: 11 (5.4) 3 (1 ,5) 2 (1,9)

Sistema reproductivo y trastornos mamarios: 10 (4,9) 13 (6,5) 2 (1,9)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: 7 (3,4) 4 (2 ,0) 1 (1,0)

Lesiones, intoxicaciones y trastornos del tejido conectivo: 6 (2,9) 3 (1 ,5) 4(3,8)

Desórdenes psiquiátricos: 4 (2,0) 1 (0,5) 1 (1,0)

Trastornos del sistema nervioso: 3 (1 ,5) 5 (2,5) 1 (1,0)

Investigaciones: 2 (1 ,0) O 1 (1,0)

Crema Imiquimod

3,75% (N=205): 2,5% (N-201) Placebo (N=105)

Trastornos renales y urinarios: 2 (1,0) O 1 (1,0)

Neoplasmas benignos, malignos, y no especificados (incluyendo quistes y pÓlipos): 2 (1,0) O O

Trastornos del sistema inmunitario: 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (1,0)

Procedimientos médicos y quirúrgicos: 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (1 ,0)

Desordenes endocrinos: 1 (0,5) O O

Trastornos metabólicos y nutricionales: 1 (0,5) O O

Trastornos vasculares: 1 (0,5) O O

Trastornos linfáticos y sanguíneos: O 2 (1 ,O) O

EA-evento adverso Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que infonnan de uno o más EA que se relacionan con la clase de órgano de sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla .

Las clases de órganos de sistema en las que se informaron de eventos adversos con una incidencia de ::. 5% en al menos un grupo de tratamiento fueron trastornos generales y trastornos del sitio adrninistrativo, infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema reproductivo y de los senos, trastornos

5 respiratorios, torácicos y mediastínicos y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Eventos adversos por intensidad

La mayoria de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada Cuatro EA se calificaron como graves en al menos 2 sujetos en cualquier grupo de tratamiento:

• prurito en el sitio de aplicación, informado en 1 sujeto (0,5%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 2 10 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod 2,5% y O sujetos en el grupo placebo;

•: irritación del sitio de aplicación, informada en 2 sujetos (1 ,0%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod 2,5% y O sujetos en el grupo placebo;

•: erupción del sitio de aplicación, informado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, O sujetos en grupos de tratamiento con imiquimod al 2,5% y placebo;

15 • eritema escrotal, informado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 1 sujeto (0,5%) en el grupo de tratamiento con imiquimod 2,5% y O sujetos en el grupo placebo.

Eventos adversos por relación al tratamiento

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumen por grupo de tratamiento y su relación con el tratamiento del estudio en la Tabla 91 a continuación.

20 Tabla 91. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el tratamiento -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N-205): 2,5% (N-201 ) Placebo (N-105)

Sujetos con cualquier EA relacionado con el tratamiento, n (%): 40 (19,5) 37 (18,4) 3 (2,9)

Sujetos con cualquier, relacionado con el tratamiento:

EAG, n (%): O O O

EA de intensidad severa, n (%): 9 (4,4) 9 (4,5) 1 (1,0)

EA que conduce a la interrupción del tratamiento, n (%): 1 (0,5) 3 (1 ,5) O

Dolor del sitio de aplicación: 16 (7,8) 8 (4,0) O

Prurito del sitio de aplicación: 7 (3,4) 14 (7,0) 1 (1,0)

1rritación del sitio de aplicación: 11(5,4) 8 (4,0) 1 (1,0)

Erupción del sitio de aplicación: 2 (1,0) 3 (1 ,5) O

Úlcera del sitio de aplicación: 2 (1,0) 3 (1 ,5) O

Sangrado del sitio de aplicación: 2 (1,0) 1 (0,5) 1 (1,0)

Vesículas del sitio de aplicación: 3 (1,5) 1 (0,5) O

Descarga de secreción: 2 (1,0) 2 (1 ,O) O

Reacción del sitio de aplicación: 1 (0,5) 2 (1 ,O) O

Dermatitis del sitio de aplicación: 1 (0,5) 1 (0,5) O

Descarga del sitio de aplicación: 1 (0,5) 1 (0,5) O

Eritema del sitio de aplicación: O 2 (1 ,O) O

Erosión del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Parestesia del sitio de aplicación: O O 1 (1,0)

Hinchazón del sitio de aplicación: 1 (0,5) O O

Eritema escrotal: 2 (1,0) 4 (2,0) O

Úlcera escrotal: 2 (1,0) 3 (1 ,5) O

Edema escrotal: 2 (1,0) 2 (1 ,O) O

Prurito genital: 2 (1,0) 1 (0,5) O

Crema Imiquimod

3,75% (N-205): 2,5% (N-201) Placebo (N-105)

Dolor escrotal: 3 (1 ,5) O O

Erupción genital: O 1 (0,5) O

Dolor pélvico: O 1 (0,5) O

Trastorno del pene: O 1 (0,5) O

Prostatitis: 1 (0,5) O O

Irritación escrotal: 1 (0,5) O O

Trastorno vulvar: O 1 (0,5) O

Ulceración vulvar: O 1 (0,5) O

Prurito vulvovaginal: 1 (0,5) O O

Infección del sitio de aplicación: 1 (0,5) 3 (1 ,5) O

Celulitis del sitio de aplicación: 1 (0,5) O O

Pústulas del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Celulitis: O 1 (0,5) O

Foliculitis: O 1 (0,5) O

Infección micótica: 1 (0,5) O O

Gripe: 1 (0,5) O O

Infección escrotal: 1 (0,5) O O

Absceso estafilocócico: O 1 (0,5) O

Hemorragia hemorroidal: 1 (0,5) O O

Hemorroides: O 1 (0,5) O

Nausea: O 1 (0,5) O

Dolor en la ingle: O 1 (0,5) O

Mialgia: 1 (0,5) O O

Dolor en extremidad: O 1 (0,5) O

Erupción: 1 (0,5) O O

I: Varón I Mujer

3,75%: 2,5% Placebo 3 ,75% 2,5% Placebo

Imiquimod
Imiquimod: n=49 Imiquimod Imiquimod n=56

n=88: n=85 n=117 n=116

Sujetos con cualquier EA, n (%): 37 (42,0) 28 (32,9) 8 (16,3) 54 (46,2) 54 (46,6) 26 (46,4)

Número de EA: 104 60 11 112 107 40

Número (%) de sujetos con:

Crema Imiquimod

3,75% (N-205): 2,5% (N-201 ) Placebo (N-105)

Costras: O 1 (0,5) O

Exfoliación de la piel: 1 (0,5) O O

Dolor en el nodo linfatico: O 1 (0,5) O

Quemazón: O 1 (0,5) O

Disuria: 1 (0,5) O O

EA=evento adverso Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de uno o más EA que se relacionan con la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla. Tratamiento relacionado incluye probablemente relacionados y relacionados

Los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento se informaron en 40 sujetos (19,5%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 37 (18,4%) en el grupo de tratamiento imiquimod 2,5<% y 3 (2,9%) en el grupo placebo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento informados con mayor frecuencia fueron dolor en el

5 sitio de aplicación y prurito en el sitio de aplicación. Los EA del sitio de aplicación fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento informados con mayor frecuencia seguidos por los eventos adversos relacionados con el escroto. El prurito del sitio de aplicación, la irritación del sitio de aplicación, el sangrado del sitio de aplicación y la parestesia, cada uno en 1 sujeto (1,0%), fueron los únicos EA relacionados con el tratamiento informados en el grupo de placebo.

10 Los EA relacionados con el tratamiento de intensidad severa fueron informados por 9 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 9 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto en el grupo de placebo. La mayoría de los EA fueron reacciones en el sitio de aplicación y todos se resolvieron sin secuelas

Eventos adversos por subgrupo

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se analizaron por sexo, edad, número de areas anatómicas

15 afectadas por EGW y recuento de verrugas basales. Al igual que en la población general, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los eventos adversos más comúnmente informados y los eventos adversos relacionados con el tratamiento en todos los subgrupos para lodos los grupos de tratamiento

Eventos adversos por género

Los resúmenes del análisis por género se proporcionan en la Tabla 92 a continuación.

20 Tabla 92. Eventos adversos emergentes del tratamiento por población de seguridad de género

,

Varón: Mujer

3,75%: 2,5% Placebo 3,75% 2,5% Placebo

Imiquimod
Imiquimod: n=49 Imiquimod Imiquimod n=56

n=88: n=85 n=117 n=116

Cualquier EA relacionado con el tratamiento: 16 (18,2) 13 (15,3) 0(0,0) 24 (20,5) 24 (20,7) 3(5,4)

Cualquier EAG: 2 (2,3) 1 (1,2) 0(0,0) 4 (3,4) 1 (0,9) 1 (1 ,8)

Cualquier EAG grave: 10 (11,4) 2 (2,4) 0(0,0) 4 (3 ,4) 7 (6,0) 3(5,4)

Cualquier EAG q,e conduce , " interrupción del estudio: 1 (1,1) 2 (2,4) 0(0,0) 2(1,7) 3 (2,6) 0(0,0)

Cualquier reacción del sitio de aplicación: 14 (15,9) 9 (10,6) 0(0,0) 21 (17,9) 24 (20,7) 3(5,4)

La incidencia global de eventos adversos fue mayor en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento. Los EA relacionados con el tratamiento y los EAG se informaron en un porcentaje mayor de mujeres que en los hombres en los grupos de tratamiento con imiquimod de 3,75%, y placebo, pero no en el grupo de imiquimod al 2,5%,

5 Se infonnaron eventos adversos graves en un mayor porcentaje de mujeres en los grupos de imiquimod de 2,5% y placebo, pero no en el grupo de imiquimod de 3,75%. La incidencia de EAG y EA que llevaron a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento, independientemente del sexo. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los eventos adversos mas comúnmente infonnados en los 2 grupos de tratamiento con imiquimod Se infonnaron eventos adversos graves y reacciones en el sitio de aplicación en 3 mujeres (5,4%) en el grupo

10 placebo.

Eventos adversos por edad·

Al igual que en la población general, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los EA emergentes de tratamiento mas comunes en ambos grupos de edad para los 2 grupos de tratamiento con imiquimod

En los grupos de tratamiento activo, la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento fue similar en

15 sujetos mas jóvenes (::35 años) y mayores (>35 años) dentro de cada grupo de tratamiento. Los eventos adversos emergentes del tratamiento se informaron en 45,1%, 40,8%, Y 31,8%" respectivamente, de los sujetos más jóvenes en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo comparado con 43,1%,40,8% Y 33,3%, respectivamente, de los sujetos más viejos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo.

En los grupos de tratamiento activo, la incidencia de EA relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio

20 de aplicación fueron ligeramente mayores en sujetos mas jóvenes que en sUjetos de mayor edad; sin embargo, dentro de cada subgrupo de edad, hubo poca diferencia entre los tratamientos activos. Pocos EA relacionados con el tratamiento o reacciones en el sitio de aplicación se informaron en sujetos de cualquier subgrupo de edad que recibieron placebo.

Eventos adversos por número de áreas anatómicas:

25 Al igual que en la población general, los EA emergentes del tratamiento informados con mayor frecuencia y los EA relacionados con el tratamiento en ambos subgrupos para todos los grupos de tratamiento fueron reacciones en el sitio de aplicación

En los 2 grupos de tratamiento activo, los porcentajes similares de sujetos en los subgrupos de área única y área múltiple informaron un EA emergente del tratamiento. En el grupo placebo, los sujetos en el subgrupo de area

30 múltiple informaron un porcentaje más allo de EA emergente del tratamiento que aquellos en el subgrupo de área única (36,5% versus 28,3%, respectivamente). Para los EA relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación, hubo poca diferencia en la incidencia de EA entre los subgrupos en cualquiera de los grupos de tratamiento

Eventos adversos por recuento de verrugas basales· En los sujetos con 7 o menos verrugas al inicio del estudio, la incidencia de EA fue del 43,9%, 39,5% Y 32,8%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, mientras que en los sujetos con más de 7 verrugas al inicio del estudio, la incidencia de EA fue del 45,1%, 42,9% Y 31,6%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo

5 En los sujetos con 7 o menos verrugas al inicio del estudio, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 19,5%, 16,9% Y 4,5%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, mientras que en sujetos con más de 7 verrugas al inicio, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 19,5%, 20,8% Y 0%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo.

10 Hubo poca diferencia en la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos relacionados con el tratamiento y reacciones en el sitio de aplicación entre los subgrupos en cualquiera de los grupos de tratamiento activo. En el grupo placebo, los sujetos con 7 o menos verrugas tuvieron una mayor incidencia de reacciones en el sitio de aplicación que los sujetos con más de 7 verrugas

Reacciones locales de la piel

15 El investigador evaluó las reacciones cutáneas locales en cada visita, incluida la linea de base (pretratamiento). Al inicio del estudio, el 5,4%, el 6,0% y el 8,6% de los sujetos en los grupos de 3,75% de imiquimod, el 2,5% de imiquimod y placebo, respectivamente, tenían al menos una reacción de RCL (RCL de intensidad> O). Los RCL más intensos posteriores a la línea de base (es decir, aquellos con la calificación de intensidad más alta) en el área de tratamiento que fueron evaluados por el investigador durante el transcurso del estudio se resumen en la Tabla a

20 continuación (Tabla 93). La suma máxima potencial de los puntajes RCL fue 18 (seis tipos de RCL cada uno con un puntaje máximo potencial de 3)

Tabla 93. Distribución de la frecuencia de las reacciones cutáneas locales posteriores a la línea base más intensas en el área de tratamiento -Población de seguridad

Número (%) de Sujetos

Imiquimod

Tipo de Reacción: Intensidad 3,75% (N=20S) 2,5% (N=201) Placebo (N0 1OS)

I I I I I I Eritema: N 189 (100) 180 (100) 98 (100)

O-Ninguno: 50 (26,5) 64 (35,6) 67 (68,4)

1-De débil a leve enrojecimiento: 49 (25,9) 49 (27,2) 19 (19,4)

2-Enrojecimiento moderado: 71 (37,6) 47 (26,1) 11 (11 ,2)

3-Enrojecimiento intenso: 19(10,1) 20(11 ,1) 1 (1,0)

> O (cualquier reacción): 139 (73,5) 116 (64,4) 31 (31 ,6)

Puntuación media (SD): 1,31 (0,97 ) 1,13(1 ,02) 0,45 (0,73)

I I I Edema: N 189 (100) 180 (100) 98 (100)

O-Ninguno: 108 (57,1) 111 (61 ,7) 89 (90,8)

1-lnflamación/indurac ión leve visible/apenas palpable: 59 (31 ,2) 47(26,1) 8 (8,2)

2-lnflamación/induración fácilmente palpable: 19(10,1) 16 (8,9) 1 (1,0)

Numero (%) de Sujetos

Imiquimod

Tipo de Reacción: Intens idad 3,75% (N=205) 2,5% (N=201) Placebo (N=105)

I I I I I: Erosión/Ulceración N 189 (100) 180 (100) 98 (100)

O-Ninguna: 116 (61,4) 118 (65,6) 92 (93,9)

2-Erosión: 51 (27,0) 40 (22,2) 5 (5,1)

3-Ulceración: 22(11 ,6) 22 (12,2) 1 (1,0)

> O (cualquier reacción): 73 (38,6) 62 (34,4) 6(6,1)

Puntuación media (SD): 0,89(1 ,16) 0,81 (1 ,16) 0,13 (0,53)

SD := Desviación estándar Nota: Para fines de análisis, 'Erosión' se clasifica como 2 = Moderado, y 'Ulceración' se calegoriza como 3 = Grave. El denominador de la reacción mas intensa es el numero de sujetos con al menos una evaluación posterior a la linea de base

Como se muestra en la Tabla anterior, la incidencia de cada tipo de RCL fue mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo. Para cada RCL, el porcentaje de sujetos con cualquier reacción y el puntaje de intensidad media fueron más altos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, algo más bajo en el grupo

5 con imiquimod al 2,5% y el más bajo en el grupo con placebo. La incidencia de RCL severos fue similar entre los grupos de tratamiento activo dentro de cada categoria RCL, y menor en el grupo placebo

El eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en los 3 grupos de tratamiento Se informó eritema grave en 10,1% de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%, 11 ,1% de los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% y 1,0% de los sujetos en el grupo de placebo. La puntuación de intensidad media fue más alta en

10 el grupo de tratamiento activo (1 ,31 y 1,13 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con el placebo

El edema calificado como grave se informó en 1,6% y 3,3% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente, en comparación con ningún sujeto en el grupo placebo. Las puntuaciones medias de intensidad fueron más altas en los grupos de tratamiento activo (0,56 y 0,54 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%,

15 respectivamente) en comparación con 0,10 en el grupo de placebo

Para la erosión/ulceración, se notificaron reacciones graves (ulceración) en el 11,6% y el 12,2% de los sujetos en los grupos imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente, en comparación con el 1,0% de los sujetos en el grupo placebo. Las puntuaciones medias de intensidad fueron más altas en los grupos de tratamiento activo (0,89 y 0,81 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,13 en el grupo de placebo

20 La mayoría de los casos de sudoración/exudado, descamación/escalas y costraslformación de costras fueron de intensidad leve. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento tuvieron una reacción considerada como severa

En la Tabla 94 a continuación se presenta un resumen de los sujetos que tuvieron alguna reacción cutánea local después de la linea base

Tabla 94. Resumen de sujetos que tuvieron alguna reacción cutánea local durante el estudio · Población de 25 seguridad

Número (%) de Sujetos

lmiquimod

Reacción más intensa (post-línea de base): 3,75% (N-205) 2,5% (N-201) Pl acebo (N-105)

N: 189 180 98

O=Ninguno: 41(21 ,7) 57(31 ,7) 57 (58,2)

1:o Media: 41(21 ,7) 42 (23,3) 26 (26,5)

2=Moderada: 74 (39,2) 48 (26,7) 13 (13,3)

3=Grave: 33 (17,5) 33 (18,3) 2 (2,0)

>0 (cualquier reacción): 148 (78 ,3) 123 (68,3) 41 (41 ,8)

Puntuación med ia (SO): 1,5(1 ,0) 1,3(1 ,1) 0,6 (0,8)

SO :o Desviación estándar. Nota: Para fines de análisis, 'Erosión' se clasifica como 2 = Moderada, y 'Ulceración' se categoriza como 3 = Grave. El denominador de la reacción más intensa es el número de sujetos con al menos 1 evaluación posterior a la línea de base

Como se observó para las RCL individuales, el porcentaje de sujetos que informaron una RCL en cada categoria de intensidad fue mayor en el grupo de tratamiento activo en comparación con placebo, y fue algo mayor con imiquimod 3,75% que con imiquimod 2,5%1. El 17,5%1 de los sujetos informaron reacciones graves en el grupo de imiquimod al

5 3,75% yel 18,3% en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el 2,0% de los sujetos en el grupo de placebo. El puntaje promedio para la reacción RCL más intensa fue ligeramente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% (1,5) que en el grupo de imiquimod 2,5% (1,3).

El puntaje promedio RCL suma se muestra por semana de estudio en la Figura 24.

El eritema fue el principal contribuyente al puntaje de la suma RCL en todos los grupos de tratamiento, según lo

10 determinado por la inspección visual. En los grupos de tratamiento con imiquimod, el puntaje total RCL máximo alcanzó su punto máximo en la Semana 2, disminuyó ligeramente durante el período de tratamiento, y disminuyó rápidamente cuando se interrumpió el tratamiento. Las puntuaciones medias de RCL en el grupo placebo fueron más altas en la semana 4, pero fueron considerablemente más bajas que las observadas con el tratamiento activo

Periodos de descanso

15 Los resúmenes de los períodos de descanso para la población de seguridad se presentan en la Tabla 95 a continuación

Tabla 95. Resumen de los períodos de descanso -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N=205): 2,5% (N=201) Placebo (N=105)

Sujetos que requieren un periodo de descanso, nlN (%)3: 67 (32,7) 55 (27,4) 3 (2,9)

Valor P vs Placebo: <0,001 <0,001 NA

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,234 NA NA

Crema Imiquimod

3,75% (N=205): 2,5% (N=201) Placebo (N=105)

No. de dias de dosificación perdidos debido al periodo de descanso b

N: 67 55 3

Media (SO): 10,3 (8,1) 9,3 (6,7) 6,7 (4,7)

Mediana: 7 7 5

Valor P vs Placebo: 0,522 0,526 NA

Valor P vs crema 2,5%: 0,714 NA NA

No. de dias de dosificación periodo de descansob antes del comienzo del primer

N: 67 55 3

Media (SO): 18,3 (11 ,5) 18,9 (13,7) 25,7 (4,0)

Mediana: 14 14 28

Valor P vs Placebo: 0,151 0,192 NA

Valor P vs crema 2,5%: 0,924 NA NA

No. = número; SO = desviación estándar; NA = no apl icable a Los valores P provienen de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel , estratificada por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez b Los valores P provienen de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez

Los porcentajes significativamente mayores de sujetos en los grupos de tratamiento activo en comparación con placebo tomaron un período de descanso durante el estudio (P <0,001 ). No hubo diferencias significativas entre los tratamientos activos en el porcentaje de sujetos que tomaron un período de descanso (32,7% y 27,4% en los grupos

5 de imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente). No hubo diferencias estad ísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la duración media de los períodos de descanso o el número medio de días de dosificación antes de los periodos de descanso

Análisis de eventos adversos

Las reacciones en el sitio de aplicación se informan comúnmente para productos aplicados tópica mente. Un análisis 10 adicional de estos eventos se presenta a continuación

Las reacciones en el sitio de aplicación informadas en este estudio se muestran en la Tabla 96 a continuación

Tabla 96. Número (%) de sujetos con eventos adversos del sitio de aplicación emergentes del tratamiento Población de seguridad

Crema Imiquimod

,

Sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación, n(%)

Número de reacciones en el sitio de aplicación

Número {%) de sujetos con cualguiera de:

Reacción relacionada con el sitio de aplicaci6na, n (%)

Reacción en el sitio de aplicación seria, n (%)

Reacción en el sitio de aplicación grave, n (%)

Reacción en el sitio de aplicación q"e conduce , interrupción del estudio, n (%) "

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración, n (%)

Dolor del sitio de aplicación

Prurito del sitio de aplicación

Irriladón del sitio de aplicación

Erupción del sitio de aplicación

Úlcera del sitio de aplicación

Sangrado del sitio de aplicación

Vesículas del sitio de aplicación

Reacción del sitio de aplicación

Dermatitis del sitio de aplicación

Descarga del sitio de aplicación

Eritema del sitio de aplicación

Sequedad del sitio de aplicación

Erosión del sitio de aplicación

Hipersensibilidad del sitio de aplicación

Edema del sitio de aplicación

Parestesia del sitio de aplicación

Hinchazón del sitio de aplicación

3,75% (N=205)

35(17,1)

33(16,1)

O

6 (2,9)

1 (0,5)

35(17,1)

17 (8,3)

8 (3,9)

12 (5,9)

2 (1,0)

3 (1,5)

1 (0,5)

O

1 (0,5)

O

1 (0,5)

O

1 (0,5) 2,5% (N=201)

33(16,4)

32(15,9)

O

6 (3,0)

3 (1 ,5)

32 (15,9)

8 (4,0)

14 (7,0)

8 (4,0)

3 (1 ,5)

3 (1 ,S)

1 (0,5)

2(1 ,0)

1 (0,5)

2 (1 ,O)

O

1 (0,5)

O

Placebo

(N:105)

3(2,9)

3 (2,9)

O

1 (1 ,0)

O

3 (2,9)

O

1 (1 ,0)

O

1 (1 ,0)

O

1 (1 ,0)

O

Crema Imiquimod

3,75% (N-205)

2,5% (N-201) Placebo (N=105)

2 (1,0) 4 (2,0) Infecciones e infestaciones, n (%)

O

1 (0,5) 3 (1 ,5) Infección del sitio de aplicación

O

1(0,5) Celulitis del sitio de aplicación

O O

1 (0,5) Pústulas del sitio de aplicación

O O

a: Incluye los eventos adversos 'probablemente relacionados' y'relacionados'.

Nota: Los recuentos reflejan números de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de 1 o más EA que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla

La incidencia de EA en el sitio de aplicación y EA del sitio de aplicación relacionados con el tratamiento fue similar

en los grupos de estudio de tratamiento con imiquimod al 3,75% y 2,5%. Pocos sujetos en cualquiera de los grupos

de tratamiento informaron de eventos graves del sitio de aplicación o eventos del sitio de aplicación que llevaron a la

5 relirada del estudio No se informaron reacciones graves en el sitio de aplicación en ningún grupo de estudio

Listado de Muertes Otros Eventos Adversos Serios y Otros Eventos Adversos Significativos

Muertes

Hubo una muerle en el estudio (un hombre blanco de 28 años aleatorizado al grupo de imiquimod al 3,75%). El sujeto estaba recibiendo tratamiento para EGW en el pene del glande y el cuerpo del pene y en el area inguinal. En

10 el momento del evento (herida de bala en el pecho) el sujeto habia aplicado un número desconocido de paquetes de crema de imiquimod al 3,75%. La herida morlal de bala en el pecho ocurrió el dia 40 del estudio. El sujeto estaba recibiendo paracetamol 650 mg po prn y Benzamicina tópica 90 g qhs en el momento en el que fue hospitalizado

Otros eventos adversos graves

Los eventos adversos graves se presentan en la Tabla 97 a continuación.

15 Tabla 97. Número (%) de sujetos con eventos adversos graves· Población de seguridad Pocos EAG se informaron durante el estudio. La incidencia global de EAG fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en los grupos de imiquimod del 2,5% y placebo. Los EAG emergentes del tratamiento se produjeron en 6 sujetos (2,9%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos (1 ,0%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y 1 sujeto

Crema Imiquimod

3,75% (N-20S): 2,5% (N-201) Placebo (N-105)

Sujetos con cualquier evento adverso grave, n (%): 7 (3,4) 2 (1 ,0) 1 (1 ,0)

Sujetos con cualquier EAG emergente del tratamiento, n (%): 6 (2,9) 2 (1 ,0) 1 (1 ,0)

Sujetos con cualquier EAG relacionado con el tratamiento, n (%): O O O

Eventos adversos serios

Melanoma maligno: 2 (1 ,0) O O

I Ansiedad: 1 (0,5) O O

Crema Imiquimod

3,75% (N -20S): 2,5% (N -201 ) Placebo (N-10S)

Ideación suicida: O 1 (0,5) O

Dolor de pecho: 1 (0,5) O O

Diverticulitis: 1 (0,5) O O

Herida de bala: 1 (0,5) O O

Control inadecuado de la diabetes mellitus: 1 (0,5) O O

Artritis: O O 1 (1 ,0)

Disnea: 1 (0,5) O O

Cistectomía ovárica: O 1 (0,5) O

Trastorno de la vesícula biliar 3: 1 (0,5) NA NA

Carcinoma pancreátic03: 1 (0,5) NA NA

Cáncer de epitelio ovárico 3: 1 (0,5) NA NA

Obstrucción del conducto biliar3: 1 (0,5) NA NA

Dolor abdominal3: 1(0,5) NA NA

Distensión abdominal3: 1 (0,5) NA NA

Neumotórax": 1 (0,5) NA NA

Infección relacionada con catéter3: 1 (0,5) NA NA

Obstrucción gástrica3: 1 (0,5) NA NA

Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que infoonan de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla. a: El sujeto 03f014 fue diagnosticado con cáncer durante el cribado Todos los eventos informados para este sujeto se clasificaron como EAG no emergente del tratamiento.

5 (1 ,0%) en el grupo de placebo. No hubo tendencias evidentes. Los sujetos de cualquiera de los grupos de tratamiento no infoonaron de eventos adversos relacionados con el tratamiento. Se registraron dos EAG (ansiedad e ideación suicida) en curso, 2 EAG (diabetes y cisteclomía ovárica) se resolvieron con secuelas y todos los demás EAG se resolvieron sin secuelas.

Otros eventos adversos significativos

10 Los eventos adversos emergentes del tratamiento que llevaron a la interrupción del estudio se presentan en la Tabla

98.

Tabla 98. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción del estudio -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N=205): 2,5% (N-201) Placebo (N=105)

Sujetos con un EA que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 3 (1 ,5) 5 (2,5) O

Sujetos con un EA relacionado con el tratamiento que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 1 (0,5) 3 (1 ,5) O

Eventos adversos que conducen a la interrupción, n (%)

Dolor del sitio de aplicación: 1 (0,5) 2 (1 ,0) O

Herida de bala: 1 (0,5) O O

Melanoma maligno seno derecho: 1 (0,5) O O

Melanoma maligno extremidad lateral inferior derecha: 1 (0,5) O O

Hipersensibilidad

Eritema del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Irritación del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Prurito del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Eritema escrotal: O 1 (0,5) O

Úlcera escrotal: O 1 (0,5) O

Dolor en el nodo linfatico: O 1 (0,5) O

Dolor pélvico: O 1 (0,5) O

Dolor en la ingle: O 1 (0,5) O

Úlcera del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Celulitis: O 1 (0,5) O

Infección del sitio de aplicación: O 1 (0,5) O

Ideación suicida: O 1 (0,5) O

Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informan de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del medicamento del estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del medicamento del estudio. Tratamiento relacionado incluye probablemente relacionado y relacionado.

La incidencia de eventos adversos que condujo a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento. El número de sujetos con cualquier EA que condujo a la interrupción del estudio fue mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% que en el grupo de imiquimod al 3,75%. Ningún sujeto en el grupo placebo suspendió el estudio debido a eventos adversos. Solo 1 sujeto en el grupo de imiquimod 3,75% y 3 sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% informaron de eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción del estudio. El sujeto 06/021 (3,75% de imiquimod) interrumpió el estudio debido al dolor en el sitio de aplicación. En el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%, el sujeto 04/022 suspendió el estudio debido al dolor en el sitio de aplicación, el sujeto 12/010 suspendió el estudio debido a eritema en el sitio de aplicación, irritación en el sitio de aplicación, prurito en el sitio de aplicación y el sujeto 18/016 suspendió el estudio debido a eritema escrotal y úlcera escrotal en un area sin tratamiento, dolor en los ganglios linfaticos, dolor pélvico, dolor en la ingle y úlcera del sitio de aplicación. Todos (excepto el eritema escrotal y la úlcera escrotal en un área sin tratamiento) fueron reacciones en el sitio de aplicación. Todos estos EA fueron resueltos sin secuelas.

Analisis y discusión de eventos adversos graves y otros eventos adversos significativos

Una muerte (3,75% del grupo de imiquimod) ocurrió entre los sujetos en este estudio. La incidencia de EAG fue baja en este estudio. No se consideró ninguna EAG relacionada con el tratamiento del estudio. Pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de un EA. Las reacciones en el sitio de aplicación relacionadas con el tratamiento representaron menos de la mitad de los EA que llevaron al retiro del estudio. Solo dos EAS (ansiedad e ideación suicida) se notaron como continuos y 2 EAG (diabetes y cistectomía de ovario) se resolvieron con secuelas.

Evaluación de laboratorio clínico

Para la mayoría de las variables hematológicas, químicas y de análisis de orina, la mayoría de los sujetos fueron normales en la selección y en EOS. Se observaron cambios ocasionales desde normales en el cribado hasta por encima o por debajo de los limites del rango nonnal; sin embargo, no hubo una relación dosis-respuesta evidente.

Para las determinaciones de química clínica, los cambios de normal a alto se registraron con mayor frecuencia para AL T (15f155 en el grupo de imiquimod 3,75%, 111146 en el grupo de imiquimod 2,5% y 2f80 en el grupo de placebo), AST (111155 en el grupo de imiquimod 3,75%, 4f144 en el grupo de imiquimod 2,5% y 3ng en el grupo de placebo) y glucosa (8fl56 en el grupo de imiquimod 3,75%, 10f146 en el grupo imiquimod 2,5%, y 4/79 en el grupo placebo). Se observó colesterol bajo en 6fl56 en el grupo de imiquimod al 3,75%, en 8/146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y en 5/82 en el grupo de placebo. El colesterol alto también se observó en 9/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, en 6/146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y en 6/82 en el grupo de placebo. Los cambios de normal a bajo se registraron con mayor frecuencia para el colesterol (9f156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 7f146 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 3/82 en el grupo del placebo).

En los analisis hematológicos, los cambios de normal a allo se informaron con mayor frecuencia para los neutrófilos (5f155 en el grupo de imiquimod 3,75%, 7f147 en el grupo de imiqu imod 2,5% y 6/80 en el grupo de placebo). Los cambios de normal a bajo se informaron con mayor frecuencia para los WBC (6f155 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6f147 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 4f80 en el grupo del placebo)

El cambio informado más comúnmente observado en el estudio fue un cambio de proteína normal a alta en orina (37f156 en el grupo de imiquimod 3,75%, 35f143 en el grupo de imiquimod 2,5% y 17ng en el grupo de placebo)_ Sin embargo, en el cribado, el 24,4%, el 20,3% y el 16,5% del grupo imiquimod al 3,75%, el grupo imiquimod al 2,5% y el grupo placebo, respectivamente, tenían concentraciones elevadas de proteína urinaria. Otros hallazgos del analisis de orina incluyeron cambios de nonnal a allo para la esterasa leucocitaria (12/156 en el grupo de imiquimod 3,75%, 13f143 en el grupo de imiquimod 2,5% y 2179 en el grupo de placebo) y sangre en la orina (11/156 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/143 en el grupo de imiqu imod aI2,5% y 2179 en el grupo de placebo) .

Embarazos y resultados

Cinco mujeres se quedaron embarazadas durante el estudio, 2 en el grupo de imiquimod 3,75%, 2 en el grupo de imiquimod 2,5% y 1 en el grupo de placebo. Todos los embarazos se descubrieron después de que el sujeto habia tomado su última dosis de la medicación del estudio. La exposición a la medicación del estudio fue de 45 paquetes y se desconoce el 3,75% de crema de imiquimod, desconocida y 24 paquetes de 2,5% de crema de imiquimod, y 55 paquetes de crema de placebo. Los resultados de los embarazos deben ser determinados.

Además, un sujeto del grupo de 2,5% infonnó que estaba embarazada, justo después de que se infonnara un resultado negativo en la prueba de orina en la visita de la semana 8. La exposición a la medicación del estudio fue de 55 paquetes

Conclusiones de seguridad

• La exposición promedio a la medicación del estudio fue de aproximadamente 44 paquetes, 45 paquetes y 53 paquetes de medicación de estudio en el 3,75% de imiquimod, el 2,5% de imiquimod y el placebo,

respectivamente. La duración media del tratamiento fue similar entre los grupos de estudio y varió de 50,0 días en el grupo de imiquimod 3,75% a 54,7 días en el grupo de placebo.

•: Se informaron eventos adversos emergentes del tratamiento en 44,4%, 40,8% Y 32,4% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La mayorla de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los EA informados con mayor frecuencia. Los eventos adversos de las clases de órganos del sistema "trastornos generales y condiciones del sitio de administración" e "infecciones e infestaciones" fueron los mas notificados con mayor frecuencia Las incidencias de estos eventos fueron similares en los grupos de tratamiento activo

•: La incidencia de sintomas sistémicos (es decir, síntomas similares a la gripe, etc.) que se observaron previamente con imiquimod a15% fue baja (:'>1%) en este estudio.

•: Se notificaron EAG emergentes del tratamiento en 6 sujetos en el grupo imiquimod al 3,75%, 2 sujetos en el grupo con imiquimod al 2,5% y 1 sujeto en el grupo placebo Ninguno de los EAG se consideró relacionado con el tratamiento

•: Los eventos adversos emergentes del tratamiento que dieron lugar a la interrupción del estudio se informaron en 3 sujetos, 5 sujetos y ningún sujeto en el 3,75% de imiquimod, el 2,5% de imiquimod yel grupo de placebo, respectivamente. De los TEAE que llevaron a la interrupción, 4 sujetos se retiraron del estudio para TEAE considerados relacionados con el tratamiento: 1 sujeto en el grupo de imiquimod 3,75% y 3 sujetos en el grupo de imiquimod 2,5%. Todos (excepto el eritema escrotal y la úlcera escrotal en un área sin tratamiento) fueron reacciones en el sitio de aplicación

•: La incidencia de TEAE y eventos adversos graves fue mayor en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento, y la incidencia de reacciones en el sitio de aplicación fue mayor en mujeres que en hombres en los grupos de tratamiento activo

•: Los eventos adversos que condujeron a la interrupción det estudio fueron poco frecuentes en todos los grupos de tratamiento, independientemente del sexo.

•: Se informaron reacciones cutáneas locales en 78,3%, 68,3% Y 41,8% de los sujetos en los grupos de imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La incidencia y gravedad de RCL fue mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo. El eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones cutáneas locales coincidieron con el período de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando se concluyó el tratamiento. Las RCL de intensidad severa fueron similares en los grupos activos _

•: Tomaron periodos de descanso 67 sujetos (32,7%), 55 sUjetos (27,4%) y 3 sujetos (2,9%) en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La frecuencia, duración y cantidad de días de administración antes del período de descanso fueron similares en el grupo de tratamiento activo y más bajos en el grupo de placebo.

•: No hubo evidencia de tendencias clinicamente significativas en las mediciones de signos vitales o las mediciones de laboratorio clínico. Un sujeto en el grupo placebo informó de eventos adversos de laboratorio que se consideraron clínicamente significativos, los EA se consideraron no relacionados con el tratamiento.

DISCUSiÓN Y CONCLUSIONES GENERALES

Discusión

En este estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, se aleatorizaron 511 sujetos con EGW diagnosticados mediante examen clínico para recibir tratamiento con crema de imiquimod al 3,75%, crema de imiquimod al 2,5% o una crema de placebo correspondiente_Durante el período de evaluación, los sujetos se aplicaron la medicación del estudio una vez al día en el(las) área(s) de tratamiento identificadas durante un máximo de 8 semanas. Si el sujeto no lograba la eliminación completa de la verruga en la visita de la semana 8 (fin del tratamiento [EOT) , el sujeto era monitoreado por un máximo adicional de 8 semanas sin tratamiento. Los sujetos que se determinó que alcanzaron la eliminación completa de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 16 (final del estudio [EOS]) completaron los procedimientos para la visita de fin de estudio y fueron elegibles para ingresar inmediatamente al periodo de seguimiento para detenninar la recurrencia de la verruga. Durante el periodo de seguimiento, los sujetos fueron monitoreados cada 4 semanas durante 12 semanas como mucho o hasta la recurrencia de las verrugas. La crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5% demostraron eficacia y tolerabilidad en comparación con placebo para el tratamiento de EGW. En general, el 71 ,1 % de los sujetos completaron el período de evaluación, y las tasas de interrupción fueron similares en todos los grupos de tratamiento. El cumplimiento del régimen de tratamiento diario varió del 83,2% en el grupo de imiquimod al 3,75% al 91,1% en el grupo de placebo

Se ha demostrado que Imiquimod es un tratamiento seguro y efectivo para EGW. El régimen de dosificación para el producto aprobado actualmente, crema de imiquimod al 5%, es 3 veces por semana durante 16 semanas como mucho. La experiencia clínica ha demostrado que el cumplimiento de este régimen es un desafio, ya que la duración del tratamiento es larga y el programa de aplicación no es intuitivo. El presente estudio fue diseñado para evaluar la crema de imiquimod en concentraciones más bajas para permitir un régimen de dosificación diaria más intuitivo y un régimen de tratamiento más carla (hasta 8 semanas).

Eficacia

Se demostró la eficacia para la medida de eficacia primaria así como para las medidas de eficacia secundaria y terciaria para la crema de imiquimod al 3,75% y la crema de imiquimod al 2,5'%. Los resultados de todas las medidas de eficacia para las que se realizaron pruebas estadisticas fueron estadísticamente significativos en los dos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en las poblaciones de lIT y PP.

Las medidas de reducción de verrugas mostraron efectos de tratamiento pronunciados para el producto de mayor concentración (tasas de eliminación completas de 29,4%, 24,8% Y 8,6%; tasas de eliminación:::. 75% de 38,7%, 31,2% Y 10,5%; cambio porcentual medio en el recuento de verrugas de -40,9%, -37,7% Y -7,8% Y al menos 50% de reducción en el recuento de verrugas en 49,5%, 43,1% Y 20,0% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. en la población ITT).

Cabe señalar que la variable de eficacia primaria utilizada en este estudio (eliminación completa de todas las verrugas, tanto basales como recién surgidas, en todas las áreas anatómicas evaluadas) fue muy conservadora. Las verrugas se contaron en todas las áreas anatómicas evaluadas sin distinción en cuanto a las verrugas identificadas al inicio del estudio o las recién identificadas. En este estudio, los sujetos aplicaron la medicación del estudio a las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas al inicio del estudio. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio, y estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en áreas anatómicas involucradas en la línea de base, así como en áreas anatómicas recientemente involucradas. Las verrugas nuevas se trataron con la medicación del estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un ciclo completo de tratamiento, porque el tratamiento no se extendió más allá de las 8 semanas desde la aleatorizaciónlvisita del día 1 Los sujetos que no eliminaron completamente todas las verrugas en la visita de la semana 8/EOT fueron seguidos durante un máximo de 8 semanas sin período de tratamiento. Al igual que con las evaluaciones durante la fase de tratamiento diario, los sujetos fueron evaluados para la presencia de EGW en todas las áreas anatómicas, y no se hizo distinción entre las verrugas basales y las nuevas. Como las medidas de eficacia se basaron en la eliminación completa de todas las verrugas, no solo en las verrugas presentadas al inicio del estudio, el desarrollo de nuevas verrugas podría reducir potencialmente las tasas de eliminación total y parcial

Se realizaron análisis de subgrupos para la variable de eficacia primaria. En general, las tasas de eliminación completa aumentaron de una manera dependiente de la dosis, independientemente del subgrupo. El efecto de subgrupo más llamativo se observó en el análisis por género; las tasas de eliminación completa fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres en todos los grupos de tratamiento. Las tasas de eliminación absoluta más altas en mujeres que en hombres se han visto anteriormente con la crema de imiquimod al 5% y con otros tratamientos tópicos y pueden deberse en parle a la distribución de verrugas en las mujeres (p. ej., piel menos queratinizada)

Además del subgrupo de género, las tasas de eliminación completa tendieron a ser más altas en sujetos con ";.7 verrugas al inicio del estudio, en sujetos con un área de verruga inicial ";.70 mm2, en sujetos que tomaron un período de descanso, en sujetos sin antecedentes previos de tratamiento con imiquimod, en sujetos cuyas EGW se diagnosticaron por primera vez en 1 año, y en sujetos con verrugas iniciales en las áreas anatómicas con piel menos queratinizada, como el area perianal, el área perineal, el glande o la vulva. Es de destacar que los datos demográficos iniciales para la población en general sugieren que las EGW en esta cohorte de estudio tenían una duración relativamente larga (años promediofmediana desde el diagnóstico de 5,4/2,2 años)

Seguridad

La aplicación diaria de crema de imiquimod al 3,75% o 2,5% fue generalmente bien tolerada en este estudio. Pocos sujetos interrumpieron el estudio debido a eventos adversos. Se infoonaron muy pocos eventos adversos graves y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. La proporción de sujetos con EA relacionados con el tratamiento fue mayor en los grupos de tratamiento activo (19,5% Y 18,4% en el 3,75% y 2,5% de imiquimod, respectivamente) que con placebo (2,9%), pero no hubo diferencia en las tasas de incidencia entre los grupos de imiquimod. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados en intensidad y se resolvieron sin secuelas.

La mayoría de los EA considerados relacionados con el tratamiento ocurrieron en la clase de órganos del sistema "Trastornos generales y afecciones del sitio administrativo", y no están imprevistos con el imiquimod. En su mayor parle, estos representaron varios sintomas de reacción en el sitio de aplicación, como dolor, irritación y prurito. La proporción de sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación fue similar en los grupos de tratamiento activo.

Las reacciones anticipadas en el area de aplicación también se capturaron por separado como reacciones cutaneas locales (RCL). La frecuencia y la intensidad de los RCL fueron más altas en los tratamientos activos en comparación con el placebo. El eritema fue la RCL informado con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Las RCL de intensidad severa fueron similares entre los grupos activos. Las reacciones cutáneas locales coincidieron con el período de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando se concluyó el tratamiento.

No hubo evidencia de tendencias clinicamente significativas en las mediciones de signos vitales o las mediciones de laboratorio clinico

Conclusión

Las formulaciones con crema al 3,75% y al 2,5% de imiquimod demostraron una eficacia sustancial para el tratamiento de EGW. Todas las medidas de eficacia para las que se realizaron pruebas estadísticas fueron significativamente superiores en los grupos de tratamiento con imiquimod al 3,75% y al 2,5% en comparación con el placebo en las poblaciones de lIT y PP. La diferencia entre el 3,75% de imiquimod y el 2,5% de imiquimod no alcanzó significación estadística en ningún momento durante el estudio. El tratamiento con cualquiera de las formulaciones de imiquimod produjo un mayor aumento en las reacciones cutaneas locales en comparación con la crema placebo: el eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Para ambas cremas activas, el número y la gravedad de las reacciones cutaneas locales disminuyeron rápidamente después de la finalización del tratamiento. Los eventos adversos notificados con más frecuencia fueron reacciones en el sitio de aplicaCión observadas en los grupos de tratamiento activo; sin embargo, pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de eventos adversos, lo que indica que estos eventos fueron manejables y generalmente bien tolerados.

Número de estudio: GW01-0801

Objetivos: El objetivo principal de este estudio es comparar la eficacia y seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la crema de placebo, aplicada una vez al día durante 8 semanas como mucho, en el tratamiento de las verrugas genitales externas (EGW). El objetivo secundario de este estudio es proporcionar información sobre la recurrencia de EGW.

Metodología: Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico que comparó la eficacia y la seguridad de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75% con la del placebo en el tratamiento de EGW. Los sujetos que se determinó que eran elegibles durante el período de selección se estratificaron por sexo y se aleatorizaron en una proporCión de 2:2:1 a 2,5% de crema de imiquimod, crema de imiquimod al 3,75% o crema de placebo. Los sujetos fueron convocados para una visita de cribado de pre-estudio, y luego fueron convocados para visitas cada 2 semanas durante 16 semanas como mucho durante el período de evaluación, dependiendo de la eliminación de todas las verrugas basales y nuevas. Durante el período de evaluación, los sujetos aplicaron crema de investigación al área de tratamiento identificada durante un maximo de 8 semanas. Si el sujeto no lograba la eliminación completa de la verruga antes de la visita de la semana 8 (fin del tratamiento, EOT), el sujeto era monitoreado por un máximo adicional de 8 semanas. Los sujetos que se determinó que habían logrado la eliminación de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 16 completaron los procedimientos para la visita al final del estudio (EOS) y fueron elegibles para ingresar inmediatamente al periodo de seguimiento para la determinación de la recurrencia. Durante el período de seguimiento, los sujetos fueron monitoreados cada 4 semanas durante 12 semanas como mucho o hasta la recurrencia de las verrugas.

Las evaluaciones clínicas incluyeron el recuento de las verrugas y la evaluación de las reacciones cutáneas locales (RCL, por sus siglas en inglés) y el registro de eventos adversos (EA) y medicamentos concomitantes. En los centros seleccionados, la fotografía se realizó en las visitas designadas. También se realizaron pruebas de laboratorio antes del tratamiento y en la visita de EOS para evaluar la seguridad.

Número de sujetos <total y para cada tratamiento):

Se planificó inscribir aproximadamente 450 sujetos en una proporción de 2:2:1. La inscripCión real fue de 470 sujetos, y la población lIT y población seguridad comprendió 470 sujetos (195 imiquimod 3,75%, 178 imiquimod 2,5% y 97 placebo). La población por protocolo (PP) comprendía 347 sujetos (137 imiquimod 3,75%, 134 imiquimod 2,5% y 76 placebo)

Criteri os de inclusión:

Los sujetos podían participar en el estudio si cumplían los siguientes criterios de inclusión :

1. Estamos dispuestos y capaces de dar un consentimiento informado: para los menores de 18 años, se requirió que el padreftutor legal brindara su consentimiento informado por escrito y se requirió que el sujeto brindara un consentimiento escrito de acuerdo con las reglamentaciones locales;

15.: Tenía al menos 12 años de edad en el momento de la evaluación inicial;

16.: Estuvimos dispuestos y pudimos participar en el estudio como pacientes ambulatorios, haciendo visitas frecuentes al centro de estudio durante el tratamiento y los periodos de seguimiento, y para cumplir con todos los requisitos del estudio;

17. Tenia un diagnóstico de verrugas genitales/perianales externas con al menos 2 verrugas y no más de 5 30 verrugas ubicadas en una o más de las siguientes ubicaciones anatómicas:

•: En ambos sexos: áreas inguinal, perineal y perianal;

•: En hombres: sobre el glande, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio;

•: En mujeres: en la vulva;

18. Tenía áreas de verruga totales de at menos 10 mm2;

10 19. Se consideró que gozaba de buena salud en función de los resultados de un historial médico, un examen físico y un perfil de laboratorio de seguridad;

20. Si era mujer y tenía potencial de fertilidad, tenia una prueba de embarazo en suero negativa en la evaluación y una prueba de embarazo negativa en orina antes de la aleatorización y estaba dispuesta a usar anticoncepción efectiva; y

15 21 Si era un hombre o una pareja masculina de una mujer, estaban dispuestos a usar condones para las actividades sexuales durante el estudio

Criterios de exclusión:

1. Había recibido tratamientos tópicos y/o destructivos para verrugas genitales externas en 4 semanas (de 12 meses 20 para imiquimod y 12 semanas para sinecatequinas) antes de la inscripción (es decir, la visita de aleatorización);

22.: Habia recibido alguno de los siguientes tratamientos dentro de los intervalos de tiempo indicados antes de la inscripción ·

23.: Tenía alguna evidencia (física o de laboratorio) de una enfermedad clínicamente significativa o inestable yfo cualquier condición que pudiera haber interferido con la respuesta al tratamiento del estudio o alterado la historia natural de las EGW;

MedicaciónfTratami ento: Interva lo d. lavado

Cualquier vacuna contra el VPH comercializada o en investigación: 12 meses

Imiquimod: 12 meses

Sinecatequinas (Veregen®): 12 semanas

Interterán/lnductor de interterón: 4 semanas

Fármacos citotóxicos: 4 semanas

Terapias con inmunomoduladores o inmunodepresores: 4 semanas

Medicamentos antivirales orales (con la excepción de los medicamentos relacionados con aciclovir y aciclovir orales para terapia depresiva o aguda de herpes; u oseltamivir para la profilaxis o terapia aguda de la gripe): 4 semanas

Medicamentos antivirales tópicos (incluidos los med icamentos relacionados con aciclovir y aciclovir tópicos ) en las áreas de verrugas: 4 semanas

Podofilotoxina/Podofilox en las áreas de las verrugas: 4 semanas

Los corticosteroides orales y parenlerales (se permiten esteroides inhalados/intranasales): 4 semanas

Cualqu ier terapia de prescripción tópica para cualquier cond ición en las áreas verrugosas: 4 semanas

MedícacíónlTratamíento: Intervalo de

lavado

Procedimientos dermatológicosfcosméticos o cirugías en las áreas de verrugas: 4 semanas

5 24. Actualmente estaba participando en otro estudio clínico o había completado otro estudio clínico con un fármaco o dispositivo en investigación en las últimas 4 semanas;

25.: Tenía dependencia química conocida o activa o alcoholismo según lo evaluado por el investigador;

26.: Tenía alergias conocidas para estudiar drogas o cualquier excipiente en la crema de estudio;

27. Actualmente estaba inmunodeprimido o tenía antecedentes de inmunodepresión; 10 28 Tenía una cirugía planificada que causaría una interrupción del tratamiento del estudio;

29.: Tenía parejas sexuales actualmente en tratamiento con un tratamiento aprobado o en investigación para EGW;

30.: Tenía alguna malignidad actual o recurrente en el área genital o de tratamiento; 31 Tenía infecciones genitales no tratadas o inestables (que no fueran verrugas genitales);

32. Tenía alguna de las siguientes condiciones: 15 • infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);

•: historial actual o pasado de infección porVPH de alto riesgo (p. ej., VPH 16, 18, etc.);

•: un brote de herpes genital en las áreas de verruga en las 4 semanas anteriores a la inscripción;

• una enfermedad dermatológica (p. ej., la psoriasis) o afección de la piel en las áreas de las verrugas que 20 puede haber causado dificultades con el examen;

33.: Si era mujer, tenía anormalidades clínicamente significativas en el examen pélvico o resultados de pruebas de laboratorio que mostraban patología de alto grado (p. ej., lesión intraepitelial escamosa de alto grado, displasia moderada o grave, carcinoma de células escamosas);

34.: Si era mujer, estaba amamantando o estaba embarazada o planeaba quedar embarazada durante el estudio.

25 Producto de prueba dosis y modo de coadministración:

Los productos de ensayo fueron la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%. La terapia de referencia fue crema de placebo. Los sujetos se aplicaron el fármaco de estudio en una capa fina una vez al día a cada verruga identificada al inicio del estudio y a cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento

30 Se aplicó un máximo de 1 paquete (250 mg) del fármaco de estudio para una dosis determinada (250 mg de crema al 3,75% equivale a 9,375 mg de imiquimod y 250 mg de crema al 2,5% equivale a 6,25 mg de imiquimod). El medicamento del estudio se aplicó antes de las horas normales de sueño y se retiró aproximadamente 8 horas después con jabón suave yagua. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio en todas las áreas verrugosasfverrugas identificadas hasta que se eliminaron todas las verrugas.

35 Los productos en investigación, crema de imiquimod al 2,5% y crema de imiquimod al 3,75%, contenían imiquimod, ácido isostearico, alcohol bencílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbato 60, monoestearato de somitan, vaselina blanca, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, agua purificada y goma xantano. La crema de placebo contenía los mismos ingredientes que las formulaciones activas con la excepción de imiquimod

Los sujetos que cumplieron con todos los criterios de inclusión y sin exclusión se asignaron aleatoriamente en una 40 proporción de 2:2:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento (crema de imiquimod al 2,5%: crema de imiquimod al 3,7%: o crema de placebo)

El sujeto debía aplicarse cada dosis del fármaco de estudio aproximadamente a la misma hora del día. Para reducir el riesgo de la remoción del fármaco del estudio de las actividades higiénicas o físicas diarias, el medicamento de estudio debia aplicarse justo antes de las horas normales de sueño del sujeto.

Los sujetos debían lavar el área de tratamiento con jabón suave yagua antes de aplicar la medicación del estudio, permitir que el área se secara por completo y luego aplicar la medicación del estudio una vez al día. Los sujetos debían aplicarse una capa delgada de crema de estudio a cada verruga identificada al inicio del estudio y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. Solo se aplicaba hasta un paquete de crema de estudio por aplicación

Se alentó a los sujetos a dejar la crema de estudio durante aproximadamente a horas, preferiblemente durante las horas normales de sueño, y que no lavaran el área de tratamiento, nadaran, se ducharan o bañaran, ni tener contactos sexuales mientras la medicación del estudio estaba sobre la piel. Los sujetos podían lavar la crema de estudio con agua y jabón en cualquier momento después de aproximadamente 8 horas de aplicación. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio durante un maximo de 8 semanas o hasta que el investigador detenninara que habían logrado la eliminación completa de todas las verrugas (de referencia y nuevas). Los sujetos no debian recuperar ninguna dosis olvidada.

Los períodos de descanso o las interrupciones temporales de la dosificación debido a reacciones cutáneas locales intolerables, se permitieron durante el estudio si el investigador o el sujeto (o el padre o tutor legal) decid ían que la aplicación del fármaco de estudio debía interrumpirse. Los sujetos que fueron colocados en un período de descanso debían ser vistos por el investigador antes de reanudar el tratamiento con el fármaco de estudio con el fin de evaluar si la recuperación del sitio de tratamiento era suficiente. Las dosis perdidas debido a un período de descanso no se contaban como dosis olvidadas en la evaluación del cumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento. El programa de visitas del estudio y los procedimientos no debían alterarse debido a dosis perdidas o períodos de descanso. Si un sujeto experimentaba una fuerte reacción local en un área de tratamiento pero no en otras áreas tratadas, el sujeto pod ía dejar de aplicar temporalmente la crema de estudio en esa área afectada mientras continuaba el tratamiento de estudio en las otras áreas

Durante el período de tratamiento, las nuevas verrugas que aparecían en cualquiera de las ubicaciones anatómicas definidas por el protocolo se trataron con la crema de estudio. Ni las verrugas presentes en el nivel inicial ni las nuevas verrugas se pudieron tratar durante el período sin tratamiento (es decir, desde la visita de la semana afEOT a la visila de la semana 16).

Criterios para la evaluación·

Variables de eficacia primaria·

La variable de eficacia primaria fue el estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas (inicio del estudio y nuevas) en todas las áreas anatómicas en la semana 16 (final del estudio, EOS), según lo determinado por el investigador.

Variables de Eficiencia Secundaria y Terciaria

Las variables secundarias de eficacia fueron las siguientes:

•: Estado del sujeto con respecto a la eliminación parcial de las verrugas basales, definido como una reducción de al menos el 75% en el número de verrugas iniciales en EOSfSemana 16.

•: Cambio porcentual desde la linea de base hasta EOS en el número total de verrugas.

•: Estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas en EOS, permaneciendo sin verrugas en todas las áreas anatómicas, según lo determine el investigador, hasta el final del seguimiento para el período de recurrencia , y

•: Tiempo desde el inicio del estudio para completar la eliminación de todas las verrugas, según lo detennine el investigador.

Las variables de eficacia terciaria fueron las siguientes:

•: El estado del sujeto con respecto a la eliminación completa de todas las verrugas (inicio del estudio y nuevas) en todas las áreas anatómícas en EOTfSemana 8,

•: Estado del sujeto con respecto a al menos el 50% de reducción en el número de verrugas iniciales en EOS/Semana 16.

Métodos estadísticos para el análisis de eficacia Se realizaron analisis de eficacia en la población lIT y en la población PP. Para la variable de eficacia primaria, se realizaron imputaciones para puntos de datos faltantes utilizando la última observación realizada (LOCF, análisis primario), tomando todas las observaciones omitidas como falla (análisis de sensibilidad) y utilizando casos observados (análisis de apoyo). Para la población lIT, los sujetos que no tenian datos posteriores a la linea de base se incluyeron en el análisis teniendo en cuenta los datos de referencia. El análisis de la población PP utilizó casos observados, excepto la eliminación completa y la recurrencia.

Análisis de la Variable de Eficacia Primaria

El punto final de eficacia primaria, la tasa de eliminación completa en el EOS, se analizó utilizando las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando por sexo y sitio.

Todas las comparaciones por parejas de tratamiento activo versus placebo se realizaron usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si cualquiera de las pruebas era significativa con un nivel de significancia de 0,025, entonces esa prueba se consideraba significativa. De lo contrario, si ambas pruebas eran significativas a 0,05, ambas pruebas se consideraban significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se comparaban entre si en el nivel de significancia de 0,05 si se descubría que al menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo usando la prueba de Hochberg

En el analisis primario de la tasa de eliminación completa, la estadística de Breslow-Day se probó en el nivel del 10% para determinar la heterogeneidad de los cocientes de probabilidades entre los sitios de análisis. Un hallazgo de significación estadística en esta prueba fue seguido por análisis exploratorias para caracterizar la fuente de la heterogeneidad

Analisis de Variables de Eficacia Secundaria

La tasa de eliminación parcial variable de eficacia secundaria se analizó utilizando las estadísticas de Cochran Mantel-Haenszel (CMH), estratificando por sexo y sitio. El porcentaje de cambio desde el valor inicial hasta EOS en el recuento de verrugas se analizó mediante el análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas basales, el género y el sitio de análisis. La proporción de sujetos que estaban sin verrugas antes o en EOS y que se mantuvo sin éstas al final del seguimiento para el periodo de recurrencia se resumió por el recuento de frecuencias y el intervalo de confianza del 95%. El tiempo para completar la eliminación se analizó usando la prueba de lag rango en el contexto de un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier.

Para el análisis de las variables de eficacia secundarias, solo se utilizó el método LOCF para la población lIT y los casos observados para la población PP. Todos los datos de las visitas intermedias se analizaron utilizando intervalos de visita

Las variables de eficacia secundarias se compararon por parejas usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg

•: Si se descubría que al menos uno de los brazos activos era superior al placebo en la variable de eficacia primaria de la eliminación completa de acuerdo con el procedimiento de Sonferroni modificado de Hochberg, se comparaba la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial (::. 75%) entre cada uno de los brazos activos y el placebo

•: Si se encontraba que la variable de eficacia secundaria de la eliminación parcial ~ 75%) era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, enlonces se probaba la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual desde el valor inicial hasta EOS en el recuento de verrugas.

•: Si se encontraba que la variable de eficacia secundaria del cambio porcentual desde el inicio hasta EOS en el recuento de verrugas era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo, entonces se probaba la variable de eficacia secundaria de la eliminación completa en EOS y permanecia clara al final del seguimiento hasta el período de recurrencia

•: Si se encontraba que la variable de eficacia secundaria de la eliminación completa en EOS era superior al placebo en cualquiera de los grupos de tratamiento activo y permanecía clara al final del seguimiento durante el período de recurrencia, entonces era probada la variable de eficacia secundaria de tiempo desde el inicio hasta completar la eliminación

El porcentaje de cambio desde la linea de base en el recuenlo de EGW en cada visita posterior al inicio del estudio se resumió por la media, la desviación eslandar, la mediana y el rango por grupo de tratamiento. La lasa de recurrencia de las verrugas se resumió por grupo de tratamiento y visita de estudio utilizando intervalos de visita.

Analisis de variables de eficacia terciaria

Los puntos finales de eficacia terciaria, la tasa de eliminación completa en EOT y el estado del sujeto con respecto a

al menos una reducción del 50% en el recuento de verrugas basales se analizaron usando las estadísticas de

Cochran·Mantel-Haenszel (CMH), estratificando según el género y el sitio.

Intervalos de Visita

Para el análisis de los recuentos de verrugas, los datos se resumieron mediante visitas de análisis Las visitas de

análisis se asignaron de acuerdo con el día de estudio real de la evaluación como se ilustra en la Tabla 98 a

continuación

Tabla 98. Intervalos de Visita

Visita de análisis del periodo de evaluación: Dia del estudio objetivo Intervalo de dias

Inicio del estudio: 1 Dia del estudio s 1

Semana 2: 15 1 < Día del estudio s 22

Semana 4: 29 22 < Día del estudio s 36

Semana 6: 43 36 < Día del estudio s 50

Semana 8: 57 50 < Día del estudio s 64

Fin del tratamiento (EOT): - Oia del estudio s 64

Semana 10: 71 64 < Día del estudio s 78

Semana 12: 85 78 < Día del estudios s 92

Semana 14: 99 92 < Día del estudio s 106

Semana 16: 113 106 < Día del estudio s 127

Fin del estudio (EOS): - Oia del estudio s 127

Visila de análisis del período de seguimiento: Día del estudio objetivo Post EOS Intervalo de dias

Semana de seguimiento 4: 29 1 < Dia del estudio s 43

Semana de seguimiento 8: 57 43 < Día del estudio s 71

Semana de seguimiento 12: 85 71 < Día del estudio s 99

10 Todas las visitas (programadas o no programadas) se asignaron a una visita de análisis. Si se asignaba más de 1 evaluación a una visita de análisis, se utilizaba para el análisis la evaluación con el recuento de verrugas más bajo dentro del intervalo. El día de estudio se calculaba como la fecha de evaluación menos la fecha de aleatorización más uno, excepto para las visitas de seguimiento. Para las visitas de seguimiento, el día de estudio se calculaba como la fecha de evaluación menos la fecha de la visita de Fin de Estudio (EOS) más uno.

15 Análisis de seguridad

Todas las variables de seguridad se analizaron utilizando la población de seguridad. Las variables de seguridad incluyeron lo Siguiente:

• Reacciones cutáneas locales.

• Períodos de descanso durante el período de tratamiento:

: o El número y porcentaje por grupo de tratamiento de sujetos que requirieron un periodo de descanso (1 o más)

: o El número de días de administración perdidos por períodos de descanso

: o El número de dlas de dosificación antes del comienzo del primer perlado de descanso.

•: Eventos adversos

•: Resultados de pruebas clínicas de laboratorio

Eventos adversos

Los eventos adversos se codificaron usando la terminología del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versión 11 .0). Un EA emergente del tratamiento se definió como un EA que comenzaba o empeoraba en gravedad después del Día 1 y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio. Si un EA tenia una fecha de inicio que faltaba por completo, se consideraba un evento "emergente de tratamiento", a menos que la fecha de finalización fuera anterior a la fecha de aleatorización

Los eventos adversos emergentes del tratamiento y todos los EA se resumieron para cada grupo de tratamiento por la incidencia global de al menos un evento, la incidencia por clase de órganos del sistema y la incidencia por clase de órgano del sistema y el término preferido. Cada sujeto contribuia solo una vez a cada una de las tasas, independientemente de la cantidad de ocurrencias (eventos) que experimentaba el sujeto

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumieron por gravedad (leve, moderada o grave) y por la relación con el produclo del estudio (relacionado, no relacionado). Los eventos se consideraron no relacionados con el producto del estudio si la relación era "no estaba relacionado" o "probablemente no estaba relacionado". "De manera similar, los eventos relacionados fueron aquellos que estaban "probablemente relacionados" o "relacionados" Se supuso que un EA estaba relacionado con el fármaco del estudio si se desconocía la relación con el fármaco del estudio. Para los eventos adversos que ocurrieron más de una vez, el EA que estaba más relacionado con el medicamento del estudio en ese período se utilizó en el resumen de eventos adversos por relación con las categorías de medicamentos del estudio. De forma similar, el EA con la intensidad máxima en ese periodo se utilizó en el resumen de los EA por gravedad. Si la severidad fallaba o era desconocida, se suponía que era grave.

La incidencia de EA se resumió para el análisis de subgrupos por género, por subgrupo de edad y por el número de ubicaciones anatómicas (es decir, una ubicación versus múltiples). Los eventos adversos graves (EAS) y los eventos adversos que llevaron a la interrupción del estudio se enumeraron por sujeto

Reacciones cutáneas locales

Las intensidades de las RCL se resumieron mediante recuentos de frecuencia y puntuación media por grupo de tratamiento y visita de estudio para cada tipo de RCL Las RCL se clasificaron de la siguiente manera:

•: Eritema (O '" Ninguno, 1 '" Enrojecimiento débil o leve, 2 '" Enrojecimiento moderado, 3 '" Enrojecimiento intenso),

•: Edema (O = Ninguno, 1 = hinchazónfinduración visible o apenas palpable, 2 = hinchazónfinduración fácilmente palpable, 3 = hinchazónfinduración grande),

•: SudoraciónfExudado (O = Ninguno, 1 = exudado minimo, 2 = exudado moderado, 3 = exudado grande),

•: Escamas/EscalafSequedad (O = Ninguno, 1 = sequedadlformación de escamas, 2 = sequedadfformación de escamas moderada, 3 =sequedadlformación de escamas severa),

•: Formación de sarrolformación de costra (O = Ninguno, 1 = Formación de costra, 2 = Sarna serosa, 3 = Escara),

•: ErosiónfUlceración (O = Ninguno, 2 = Erosión, 3 = Ulceración).

La intensidad de la erosiónfulceración se recolectó originalmente como O = Ninguna, 1 = Erosión y 2 = Ulceración. Por consistencia en el análisis de las intensidades de RCL y el puntaje total, estos se recodificaron como O = Ninguno, 2 = Erosión y 3 = Ulcerac ión.

La reacción más intensa (después del inicio del estudio) y la incidencia de cualquier reacción (después de la línea de base) para cada tipo de RCL también se presentaron por la distribución de frecuencia y la puntuación media por grupo de tratamiento. Los datos fueron analizados usando las ventanas

El puntaje total de RCL (adición de 6 puntajes) se calculó y resumió por grupo de tratamiento en cada visita de estudio .

Periodos de descanso

Un periodo de descanso fue una interrupción temporal de la dosificación debido a RCL intolerables u otros EA. Las

5 dosis perdidas debido al incumplimiento de un sujeto con el régimen de tratamiento no se consideraron un periodo de descanso. El inicio de un período de descanso fue la primera fecha en que no se aplicó el medicamento del estudio por el motivo de "período de descanso" en la página 20 de CRF. El final del periodo de descanso fue la primera fecha de aplicación después del inicio del período de descanso. El número y el porcentaje de sujetos que requirieron un período de descanso (1 o más) se analizaron por grupo de tratamiento usando las estadísticas de

10 CMH. El número de dlas de dosificación omitidos debido a los periodos de descanso y el número de dias de dosificación antes del comienzo del primer período de descanso se analizaron mediante la prueba de Wilcoxon. En este análisis, solo se incluyeron los sujetos que experimentaron un periodo de descanso.

Disposición de sujetos

La disposición de los sujetos para el periodo de evaluación se muestra en la Tabla 99 a continuación:

15 Tabla 99. Disposición del sujeto -Período de evaluación (Población ITT)

Crema Imíquímod

Total Sujetos, n (%): 3,75% 2,5% Placebo Global

Aleatorio: 195 17B 97 470

Periodo de evaluación completado8: 136 (69,7) 121 (68,0) 66 (68,0) 323 (68,7)

Sin eliminación de verrugas: B2 (42,1) B7 (4B,9) 56 (57,7) 225 (47,9)

Sin verrugas, Estudio Terminado: 4 (2,1) 3 (1 ,7) 4(4,1) 11 (2,3)

Sin verrugas, Seguimiento Introducido: 50(25,6) 31 (17,4) 6(6,2) 87 (18,5)

Periodo de evaluación interrumpido: 59(30,3) 57 (32,0) 31 (32,0) 147 (31 ,3)

Razones para la interrupción durante el período de evaluación , n (%)

Razones de seguridad (EA): 3 (1 ,5) 2 (1 ,1) 1 (1 ,0) 6 (1 ,3)

Solicitud del investigador: 1 (0,5) O O 1 (0,2)

Solicitud del sujeto (no EA): 10 (5,1) 8 (4 ,5) 7 (7,2) 25 (5,3)

Falta de eficacia: O 1 (0,6) O 1 (0,2)

Incumplimiento: 1 (0,5) 4 (2,2) O 5 (1 ,1)

Uso de terapia concomitante: O O O

Perdido durante el seguimiento: 39 (20,0) 37 (20,8) 19 (19,6) 95 (20,2)

Otros (no EA): 5 (2,6) 5 (2,8) 4 (4,1) 14 (3,0)

EA :o evento adverso a Con base en la evaluación del investigador (CRF página 31 ), incluye sujetos que (1) estaban sin verrugas antes o

Crema Imiquimod

Total Sujetos, n (%): 3,75% 12,5% Placebo Global

en EOSfSemana 16, (2) con verrugas en la Semana 16

De los 794 sujetos que fueron evaluados, 470 (59,2°/0) fueron asignados al azar y 324 (40,8%) fueron fallas de pantalla. La razón más frecuente de fallo de cribado (170 sujetos [52,5%] de 324 fallos de cribado) fue que los sujetos no tenian un diagnóstico clinico de EGW con al menos 2 verrugas y no más de 30 verrugas en uno o más de

5 las ubicaciones anatómicas especificadas en el protocolo

Se aleatorizaron ciento noventa y cinco (195) sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, se asignaron aleatoriamente 178 sujetos al grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y se asignaron al azar 97 pacientes al grupo con placebo. En general, el 68,7% de los sujetos completaron el estudio, y en los grupos de tratamiento individuales, el 69,7%, 68,0% Y 68,0% en los grupos de 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y 10 placebo, respectivamente, completaron el estudio. La pérdida del seguimiento fue la razón más común para suspender el periodo de evaluación, y representó la retirada de aproximadamente el 20% de los sujetos en cada grupo de tratamiento. Entre los grupos de tratamiento, no hubo diferencias apreciables en los porcentajes de sujetos que se perdieron durante el seguimiento o en los momentos en que se perdieron durante el seguimiento. Un número considerable de sujetos interrumpieron pronto, es decir, no tuvieron visita después del inicio del estudio: 15 de 59

15 (25,4%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 16 de 57 (28,1%) en el grupo de imiquimod 2,5% y 5 de 31 (16,1%) en el grupo de placebo

Seguimiento del Periodo de Recurrencia

La disposición del sujeto para el periodo de seguimiento se muestra en la Tabla 100 a continuación ·

Tabla 100. Disposición del sujeto -Periodo de seguimiento (Población lIT)

Crema Imiquimod

Total Sujetos, n (%): 3,75% 2,5% Placebo Global

Periodo de seguimiento ingresado: 50 (100) 31 (1 00) 6(100) 87 (1 00)

Estudio completado, sin recurrencia: 41 (82,0) 20 (64,5) 6(100) 67 (77,0)

Sujetos con recurrencia EGW: 7 (14 ,0) 7 (22,6) O 14(16,1)

Periodo de seguimiento interrumpido·: 2 (4 ,0) 4 (12,9) O 6 (6,9)

Razones para la interrupción durante el segu imiento, n (%)

Solicitud del sujeto (no EA): O 1 (3,2) O 1 (1,1)

Perdido durante el seguimiento: 2(4,0) 3 (9,7) O 5 (5,7)

Otros (no EA): O O O O

EA = evento adverso . a Excluye los sujetos suspendidos debido a la recurrencia de las verrugas genitales externas .

En general, 87 sujetos ingresaron en el seguimiento para el período de recurrencia; 50 del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 31 del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 6 del grupo de placebo. Solo 6 sujetos (2 y 4 en los grupos de imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente) suspendieron el seguimiento para el periodo de evaluación. De estos, 5 sujetos se perdieron durante el seguimiento y 1 sujeto fue interrumpido por su solicitud.

EVALUACiÓN DE LA EFICACIA Conjuntos de datos analizados El número de sujetos en cada población de análisis se presenta en la Tabla 101 a continuación. Tabla 101. Número (%) de Sujetos en Poblaciones de Anidisis

Crema Imiquimod

Poblaciones: 3,75% 2,5% Placebo Global

Población In: 195 178 97 470

Población PP: 137 134 76 347

Población de seguridad: 195 178 97 470

Seguimiento de la población recurrente: 50 31 6 87

Un total de 470 sujetos se incluyeron en las poblaciones de In y de seguridad. De estos, 347 sujetos fueron

incluidos en la población PP. Un total de 87 sujetos eligieron ingresar al periodo de seguimiento y comprendieron el

segu imiento de la población recurrente

Características demográficas y otras características basales

10 Pre-estudiofOemoqrafía de referencia Las caracteristicas demograficas y de referencia para la población ITT se muestran en la Tabla 102 a continuación Tabla 102. Resumen demografico por grupo de tratamiento -Población ITI

,: Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97) Global (N-470)

Edad en años

Media (SO): 32,5 (11 ,6) 32,7 (11 ,3) 30,5 (10,6) 32,2 (11 ,3)

Mediana: 29,0 30 ,0 27,0 29,0

Mínimo, Máximo: 18,0,81 ,0 17 ,0, 78,0 18,0,75,0 17,0,81 ,0

Sexo, n (%)

Va rón: 95 (48,7) 83 (46,6) 47 (48,5) 225 (47,9)

Mujer: 100(51 ,3) 95 (53,4) 50 (51 ,5) 245 (52,1)

Raza, n (%)

Blanco: 147 (75,4) 122 (68,5) 66 (68,0) 335 (71 ,3)

ColorfAfroamericano: 41 (21 ,0) 47 (26,4) 28 (28,9) 116 (24,7)

Otros: 7 (3,6) 9 (5,1) 3(3,1) 19 (4,0)

Crema Imiquimod

3,75% (N-195)

2,5% (NE 178)

Placebo (N-97)

Global (N-470) Elnicidad, n (%) Latino

31 (15,9)

25 (14,0)

11 (11,3)

67 (14,3)

No Latino

164 (84,1)

153 (86,0)

86 (88,7)

403 (85,7)

SD = desviación estándar

Las características demográficas fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento. Un poco más de la mitad de los sUjetos eran mujeres. En general, el 71 ,3% de los sujetos eran blancos, y más del 84% de los sujetos en cada grupo de tratamiento no eran hispanos. La edad media varió de 30,5 años en el grupo placebo a 32,7 años en el

5 tratamiento con imiquimod al 2,5%.

Historial médico

Las afecciones médicas concomitantes informadas con más frecuencia fueron hipertensiónfpresión arlerial alta (42 sujetos), alergias estacionales (27 sujetos) y depresión (21 sujetos).

Historia del tratamiento de verrugas genitales externas

10 El 49,7%, 42,7% Y 33,0% de los sujetos en los grupos de 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y placebo informaron de algún tratamiento previo de EGW, respectivamente. La crioterapia fue el tratamiento informado con mayor frecuencia, y se realizó en el 28,2% de los sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, el 18,5% en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 13,4% en el grupo de placebo. Otros tratamientos incluyeron ácido acético (en un total de 42 sujetos), imiquimod (en 33 sujetos), podofilotoxina (en 23 sujetos), terapia

15 con láser (en 22 sujetos), "otros" tratamientos (en 20 sujetos), escisión quirúrgica (en 12 sujetos), podofilina (en 9 sujetos) y electrodesecación (en 3 sujetos)

Medicamentos previos y concomitantes

Dieciséis sujetos (8,2%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 12 sujetos (6,7%) en el grupo de tratamiento imiquimod 2,5% y 4 sujetos (4,1%) en el grupo placebo tomaban medicamentos previos, es decir, medicamentos que

20 fueron interrumpidos antes de la fecha de aleatorización. Los medicamentos previos más comunes fueron antibacterianos para uso sistémico en el 3,6% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, el 3,9% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 2,1% del grupo con placebo.

Noventa y dos sujetos (47,2%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 94 sujetos (52,8%) en el grupo de tratamiento imiquimod 2,5% y 45 sujetos (46,4%) en el placebo recibieron uno o más medicamentos concomitantes 25 durante el estudio. Las siguientes clases de medicamentos concomitantes fueron recibidas por más del 10% de los sujetos en uno o más grupos de tratamiento·

•: Analgésicos, recibidos por el 18,5% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, el 13,5% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 20,6% del grupo con placebo;

•: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, recibidos por el 10,3% del grupo de tratamiento con

30 imiquimod al 3,75%, el 13,5% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y el 12,4% del grupo con placebo;

• Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, en un 7,7% del grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, en un 10,1% del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y en un 9,3% del grupo con placebo

35 Número basal de verrugas genitales externas

En la Tabla 103 a continuación se presenta un resumen de los recuentos de verrugas genitales externas al inicio del estudio y otros datos de referencia relevantes para EGW de los sujetos.

Tabla 103. Datos de verrugas genitales externas al inicio del estudio por grupo de tratamiento -Población

ITT

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (Nz:178) Placebo (N-97) Global (N-470)

Área verrugosa total (mm2 )

Media (SD): 150,9 (458,7) 160,2 (334,8) 140,7 (248,6) 152,3 (377,0)

Mediana: 52 68 73 61

Minimo, Maximo: 10,5579 10,3212 6,1969 6,5579

Recuenlo lotal de verrugas

Media (SD): 8,6 (6,4) 9,2 (6,7) 11 ,6 (8,8) 9,4 (7,1)

Mediana: 7 8 7

Minimo, Maximo: 2,30 2,30 2,30 2,30

Años desde el diagnóstico

Media: 4,2 4,8 3,6 4,3

Desviación Esl.andar: 6,6 7,8 6,1 7,0

Mediana: 1,4 1,5 1,3 1,4

Minimo, Máximo: 0,0,33,3 0,0,53,7 0,0,33,7 0,0,53,7

Localización anatómica, Varones", n: 95 83 47 225

Inguinal: 29 (30,5) 20 (24,1) 13 (27,7) 62 (27,6)

Perineal: 7 (7 ,4) 6 (7 ,2) 4 (8,5) 17 (7,6)

Perianal: 6 (6,3) 8 (9,6) 2 (4,3) 16 (7,1)

Glande del pene: 9 (9,5) 6 (7,2) 5 (10,6) 20 (8,9)

Cuerpo del pene: 77(81,1) 71 (85,5) 42 (89,4) 190 (84,4)

Escroto: 27 (28,4) 29 (34,9) 8 (17,0) 64 (28,4)

Prepucio: 3 (3,2) 4 (4,8) 1 (2,1) 8 (3,6)

Localización anatómica, Mujeresto , n: 100 95 50 245

Inguinal: 17 (17,0) 11 (11,6) 6 (12,0) 34 (13,9)

Perineal: 48 (48,0) 43 (45,3) 22 (44,0) 113 (46,1)

Perianal: 44 (44,0) 52 (54,7) 22 (44,0) 118 (48,2)

Crema Imíquímod

3,75% (N-195): 2,5% (Nz:178) Placebo (N-97) Global (N -470)

Vulva: 59 (59,0) 60 (63,2) 32 (64,0) 151 (61 ,6)

Número de áreas anatómicas de tratamiento, n (%}-. Varonesa

Total Varones: 95(100) 83(100) 47 (100) 225 (100)

1: 47 (49,5) 38 (45,8) 25 (53,2) 110 (48,9)

2: 34 (35,8) 31 (37,3) 16 (34,0) 81 (36,0)

3: 13 (13,7) 12 (14,5) 6 (12,8) 31 (13,8)

4: 1 (1,1) 2(2,4) O 3 (1 ,3)

Número de áreas anatómicas de tratamiento , n (%) -MujeresD

Total Mujeres: 100 (100) 95(100) 50 (100) 245 (100)

1: 49 (49,0) 40 (42,1) 26 (52,0) 115 (46 ,9)

2: 36 (36,0) 40 (42,1) 17 (34,0) 93 (38,0)

3: 13(13,0) 14 (14,7) 6 (12,0) 33 (13,5)

4: 2 (2,0) 1 (1,1) 1 (2,0) 4 (1,6)

SD -desviación estándar. a: Denominador basado en el número de hombres en el grupo de tratamiento. b' Denominador basado en el número de mujeres en el grupo de tratam iento

2 2 2

El área verrugosa total media fue de 152,3 mm en total, y varió de 140,7 mm en el grupo placebo a 160,2 mm en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%. El recuento de verrugas total promedio fue de 9,4 verrugas en general, y varió de 8,6 verrugas en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75% a 11,6 verrugas en el grupo placebo

5 En los hombres, las áreas anatómicas más comúnmente afectadas fueron el cuerpo del pene (84,4%), el escroto (28,4%) y el área inguinal (27,6%). En las mujeres, las áreas anatómicas más comúnmente afectadas fueron la vulva (61 ,6%), el área perianal (48,2%) y el área perineal (46,1%). La distribución anatómica de las verrugas fue bastante constante en todos los grupos de tratamiento. Más del 50% de los sujetos en ambos subgrupos de género tenían dos o más ubicaciones anatómicas afectadas con verrugas al inicio del estudio.

10 Mediciones del cumplimiento del tratamiento

Los datos de cumplimiento del tratamiento se recopilaron y analizaron. El cumplimiento se basó en el número de aplicaciones recibidas (donde se contabilizó un día de descanso como una aplicación) dividido por el número de aplicaciones previstas o por el número de paquetes utilizados (donde un día de período de descanso se contó como un paquete utilizado) dividido por el número de paquetes destinados a ser utilizados según el régimen de tratamiento

15 definido por el protocolo, el que sea mayor. El incumplimiento del régimen de tratamiento se definió como un cumplimiento de menos del 75% o más del 125%.

El cumplimiento medio total del tratamiento fue 84,3% en el grupo de imiquimod 3,75% , 84,7% en el grupo de imiquimod 2,5% y 86,8% en el grupo placebo. De los 123 sujetos excluidos de la población PP en este estudio, 122 exclusiones fueron el resultado del incumplimiento del régimen de tratamiento, incluidos muchos sujetos que se 20 perd ieron durante el segu imiento. Las tasas de cumplimiento fueron levemente más altas en los sujetos que

eliminaron sus EGW durante el estudio (90,9%, 88,5% Y 87,2% en el 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y grupos de placebo, respectivamente) en comparación con los sujetos que no lo hicieron (81,5%, 83,8% Y 86,8% en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente).

Resultados de eficacia

5 Eliminación completa de todas las verrugas

TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA AL FINAL DEL ESTUDIO

La variable de eficacia principal en este estudio fue la proporción de sujetos con eliminación completa de todas las verrugas (las presentes en el inicio del estudio y las nuevas verrugas) en EOS (es decir, 8 semanas después de EOT). El análisis primario se realizó en la población lIT con imputación (LOCF) para los puntos de datos fa1tantes.

10 Los resultados de los análisis sobre la población lIT, en general y por género, se muestran en la Tabla 104 a continuación. Los resultados se presentan graficamente para la población de lIT en la Figura 25

Tabla 104. Proporción de sujetos con completa eliminación de verrugas en la visita de la Semana 16/Fin del estudio (EOS)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población lIT (LOCF)

nfNa(%): 53f195 (27,2) 34f178 (19,1) 10f97 (10,3)

95% CI: 21,1, 34,0 13,6, 25,7 5,1, 18,1

Valor P vs placebo: <0,001"* 0,065 -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,061 - ..

Varones

nfNa (%): 19f95 (20,0) 11f83 (13,3) 2/47(4 ,3)

intervalo de confianza 95%: 12,5, 29,5 6,8, 22,5 0,5, 14,5

Valor P vs Placebo: 0,015"* 0,11 0 ..

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,236 - -

Mujeres

n/Na (%): 34/100 (34,0) 23f95 (24,2) 8f50(16,0)

intervalo de confianza 95%: 24,8, 44,2 16,0, 34,1 7,2, 29,1

Valor P vs Placebo: 0,017'· 0,255 ..

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,147 - -

Crema Imiquimod

3,75% 12,5%: Placebo

LOCF := última observación trasladada, CI 95% o: intervalo de confianza 95% a: nlN o: número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ** son esladisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calculan utilizando estadisticas binomiales exactas. Los valores de P de Breslow-Day para la Población lIT (LOCF), varones, son Crema Imiquimod 3,75% vs Placebo o: 0,357, Crema Imiquimod 2,5% vs Placebo o: 0,245, y Crema Imiquimod 3,75% vs Crema Imiquimod 2,5% o: 0,708. Los valores de P de Breslow-Day para la Población lIT (LOCF), mujeres, son Crema Imiquimod 3,75% vs Placebo o: 0,358, Crema Imiquimod 2,5% vs Placebo o: 0,310, y Crema Imiquimod 3,75% vs Crema Imiquimod 2,5% = 0,178.

En la población ITT, la tasa de eliminación completa de EGW en EOS fue significativamente mayor (P<0,001) en el grupo de imiquimod 3,75% (27,2%) en comparación con placebo (10,3%); la diferencia en la tasa de eliminación completa entre el grupo imiquimod al 2,5% (19,1%) y el grupo placebo (10,3%) no alcanzó significación estadistica

5 (P=0,065). El grupo de imiquimod al 3,75% tuvo una mayor tasa de eliminación completa que el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activo no fue estadísticamente significativa (P = 0,061).

Los resultados fueron similares en los análisis por género. Las tasas de eliminación completa en EOS fueron estadísticamente significativamente más altas con 3,75% de imiquimod que con placebo en ambos sexos. No hubo diferencias significativas en las tasas de eliminación completas en EOS entre 2,5% de imiquimod y placebo en

10 ambos sexos. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación completas fueron consistentemente más alias en las mujeres que en los hombres

Las tasas de eliminación completa en EOS en la población In se ilustran en la Figura 25.

La variable de eficacia primaria se analizó para la población PP, en general y por sexo, utilizando casos observados (OC). Los resultados para la población PP se muestran en la Tabla 105 a continuación_

15 Tabla 105. Proporción de sujetos con completa eliminación de verrugas en la Visita de la Semana 16/Fin del estudio (EOS) -Población PP (Casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOS

N: 137 134 76

n/Na (%): 46/137 (33,6) 32/134 (23,9) 9f76(11 ,8)

95%CI: 25,7,42,1 16,9, 32 ,0 5,6, 21 ,3

Valor P vs placebo: <0,001 H 0,044** -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,060 - -

Varones

n/Na (%): 17/69 (24,6) 10/63 (15,9) 2/34(5,9)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOS

intervalo de confianza 95%: 15,1, 36,5 7,9, 27,3 0,7, 19,7

Valor P vs Placebo: 0,023" 0, 161 .

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,286 .. .

Mujeres

n/Na (%): 29/68 (42,6) 22/71 (31 ,0) 7/42 (16,7)

intervalo de confianza 95%: 30,7, 55,2 20,5, 43,1 7,0, 31,4

Valor P vs Placebo: 0,005" 0, 140 -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,121 .. .

CI 95% '" intervalo de confianza 95%, OC '" casos observados. a: nlN '" número de sujetos con una elim inación completa al final del estudio dividido por el número de sujetos analizados. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de analisis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratam iento a la vez. Los valores P marcados con" son estadistica mente sign ificativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta. La eliminación completa se sigu ió adelante una vez que se logró.

En la población PP, las tasas de eliminación completas en EOS fueron mas alias que en la población ITT para todos los grupos de tratamiento: 33,6% en el grupo de imiquimod 3,75%, 23,9% en el grupo de imiquimod 2,5% y 11,8% en el grupo placebo. Las respuestas más grandes en los grupos de tratamiento activo fueron estadisticamente

5 significativas en comparación con el placebo (P<0,001 para 3,75% de imiquimod frente a placebo, P '" 0,044 para 2,5% de imiquimod frente a placebo). Como fue el caso en la población de ITT, la tasa de eliminación completa fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%, pero la diferencia entre los 2 grupos de tratam iento activos no fue estadisticamente significativa

Los resultados fueron similares en los análisis por género. Las tasas de eliminación completa en EOS fueron

10 estadísticamente significativamente mas altas con 3,75% de imiquimod que con placebo en ambos sexos. No hubo diferencias significativas en las tasas de eliminación completas en EOS entre 2,5% de imiquimod y placebo en ambos sexos. En lodos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación completas fueron consistentemente más alias en las mujeres que en los hombres

Las tasas de eliminación completa en EOS en la población PP se ilustran en la Figura 26.

15 TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA AL FINAL DEL TRATAMIENTO

En la Tabla 106 se proporciona un resumen de la eliminación completa en EOT para la población lIT, en general y por sexo.

Tabla 106. Proporción de sujetos con eliminación completa de verrugas al final del tratamiento -Población ITT (lOCF)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población ITI (LOCF)

nfNa(% ): 43f195 (22,1) 20f178 (11 ,2) 5f97 (5 ,2 )

95% CI: 16,4, 28,5 7,0, 16,8 1,7, 11 ,6

Valor P vs placebo: <0,001*" 0,090 --

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,004'" .. ..

Varones

nfNa(%): 14195 (14 ,7) 6f83 (7 ,2) 1147 (2 ,1)

95% CI: 8,3, 23,5 2,7, 15,1 0,1, 11 ,3

Valor P vs placebo: 0,027 0,227 ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,123 .. ..

Mujeres

nfNa(% ): 29f100 (29,0) 14f95 (14 ,7 ) 4f50 (8,0 )

95% CI: 20,4, 38,9 8,3, 23,5 2,2, 19,2

Valor P vs placebo: 0,003'" 0,215 ..

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,017'" .. ..

LOCF := última observación trasladada, el 95% o: intervalo de confianza 95% a: nfN "" número de sujetos con una eliminación completa al final deltralamiento dividido por el número de sujetos analizados. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de anál isis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratam iento a la vez. Los valores P marcados con •• son estadisticamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta.

En la semana afEOT, el 22,1% de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%, el 11 ,2% de los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% yel 5,2% de los sujetos en el grupo placebo había alcanzado la eliminación completa. La tasa global de eliminación completa en EOT fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en

5 comparación con el placebo (P<0,001) y en comparación con el imiquimod al 2,5% (P o: 0,004 ). La diferencia entre el 2,5% de imiquimod y el placebo no fue estadisticamente significativa.

La tasa de eliminación completa en EOT fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3.75% en comparación con el placebo y en comparación con el imiquimod al 2,5% solo en el subgrupo de mujeres. La diferencia entre el 2,5% de imiquimod y el placebo no fue estadistica mente significativa en ninguno de los subgrupos

10 de género. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación completas fueron consistentemente más alias en las mujeres que en los hombres

En la Tabla 107 se proporciona un resumen de la eliminación completa en EOT para la población PP, en general y por sexos

Tabla 107, Proporción de sujetos con eliminación completa de verrugas al final del tratamiento-Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC) en EOT

ntNa(% ): 36t137 (26,3) 19t134 (14 ,2) 4t76 (S,3)

9S% CI: 19,1, 34,S 8,8, 21 ,3 1,S, 12,9

Valor P vs placebo: <0,001'" 0,038" --

Valor P vs crema imiquimod 2,S%: 0,01S" .. -

Varones

ntNa(%): 12/69 (17,4) 6163(9 ,S) 1/34 (2,9 )

9S% CI: 9,3, 28,4 3,6, 19,6 0,1, 1S,3

Valor P vs placebo: 0,069 0,267 -

Valor P vs crema imiquimod 2,S%: 0,290 .. -

MUjeres

ntNa(%): 24t68 (3S,3) 13t71 (18,3) 3142(7,1)

9S% CI: 24 ,1, 47,8 10,1, 29,3 1 ,S, 19,5

Valor P vs placebo: <0 ,001'" 0,079 -

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,025" .. ..

CI 9S% = intervalo de confianza 9S%, OC = casos observados, a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados, Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de anál isis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez, Los valores P marcados con •• son estadislicamente significativos utilizando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta La eliminación completa se sigu ió adelante una vez que se logró.

S: En la población PP, la tasa de eliminación completa de EOT fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo (P <0 ,001 para imiquimod 3,7S% frente a placebo y P =0 ,038 pa ra imiquimod 2,S% frente a placebo). La tasa de eliminación completa en EOT fue sign ificativamente mayor con 3,7S% de imiquimod que con 2,S% de imiquimod (P =0,01S)

10: En el subgrupo de mujeres, la tasa de el iminación completa en EOT fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,7S% en comparación con el placebo y en comparación con el imiquimod al 2,S%. En el subgrupo masculino, no hubo diferencias significativas entre ninguno de los grupos de tratamiento. En todos los grupos de

tratamiento, las tasas de eliminación completas fueron consistentemente mas alias en las mujeres que en los hombres.

TASAS DE ELIMINACiÓN COMPLETA POR SEMANA DE VISITA

En la Figura 27 se muestra gráficamente un resumen de las tasas de eliminación completas en la población de lIT 5 por visita durante el perlado de evaluación

Como se muestra en la Figura 27, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de evaluación después de la semana 2; esto incluye la evaluación de la semana 8ffin del tratamiento y la evaluación de la semana 16/final del estudio. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% en

10 comparación con el placebo en las semanas 6, 10, 12 Y 14. La tasa de eliminación fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5% y la diferencia fue estadísticamente significativa en la semana 8 (final del tratamiento) y en las semanas 10, 12 Y 14

En mujeres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de evaluación después de la semana 2, y fue significativamente

15 mayor en comparación con 2,5% de imiquimod en las semanas 4, 6, 8, 12 Y 14. En los hombres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las semanas 10, 12, 14 Y 16. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de eliminación completa entre 2,5% de imiquimod y placebo en ambos sexos.

En la Figura 28 se muestra un resumen de las tasas de eliminación completas en la población PP por visita durante 20 el periodo de evaluación

Los resultados en la población PP fueron similares a los de la población lIT. La tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en los grupos de imiquimod de 3,75% y de imiquimod de 2,5% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de evaluación después de la semana 2. La tasa de eliminación fue mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod del 2,5% y la diferencia fue estadísticamente

25 significativa en las semanas 8, 12 Y 14

En mujeres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de evaluación después de la semana 2, y fue significativamente mayor en comparación con 2,5% de imiquimod en las semanas 8 y 12. En los hombres, la tasa de eliminación completa fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las

30 semanas 10, 12, 14 Y 16. La única diferencia significativa en la tasa de eliminación completa entre el 2,5% de imiquimod y el placebo se produjo en las mujeres en la semana 10.

Tasas de eliminación parcial

TASAS DE ELIMINACIÓN PARCIAL e 75%) AL FINAL DEL ESTUDIO

La proporción de sujetos, en general y por género, que tuvieron un eliminación parcial e 75% de reducción con

35 respecto al valor basal en el recuento de verrugas) durante el estudio se resume en la Tabla 108 y la Figura 29 para la población In. La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base.

Tabla 108. Proporción de sujetos con eliminación parcial (0!:75%) al final del estudio -Población ITT En la población lTT, la diferencia en la tasa de eliminación parcial (::. 75%) en EOS entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadistica mente significativa. La tasa de eliminación parcial (::. 75%) en el grupo de imiquimod al 3,75% fue significativamente mayor que en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%.

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población In (LOCF) en EOS

ntNa(%): 74t195 (37,9) 48t178 (27,0) 13/97 (13,4)

95% CI: 31 ,1, 45,2 20,6, 34,1 7,3, 21 ,8

Valor P vs Placebo: <0,001'" 0,010" -.

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,023" -. -.

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Varones

nfNa(%): 29f95 (30,5) 15f83 (18,1) 3f47 (6,4)

95%CI: 21,5, 40,8 10,5, 28,0 1,3,17,5

Valor P vs Placebo: 0,001*" 0,060

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,067 -o

Mujeres

nfNa(%): 45f100 (45,0) 33f95 (34 ,7) 10/50 (20,0)

95%CI: 35,0, 55,3 25,3, 45,2 10,0, 33,7

Valor P vs Placebo: 0,002" 0 ,071 -o

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,150 00 00

CI 95% -intervalo de confianza 95%. a: nfN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el area de tratamiento en comparación con línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran·Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de genero), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con .~ son estadisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta.

5 En los análisis por género, la tasa de eliminación.:::. 75% en EOS fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo para hombres y mujeres. No hubo diferencias significativas entre 2,5% de imiquimod y placebo, o entre 3,75% y 2,5% de los grupos imiquimod. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación::. 75% fueron consistentemente mas altas en las mujeres que en los hombres

En la Tabla 109 se presenta un resumen de la tasa de eliminación parcial (::. 75%) en EOS para la población PP, en 10 general y por sexo. Las tasas de eliminación.:::. 75% en EOS se presentan gráficamente en la Figura 30.

Tabla 109. Proporción de sujetos con eliminación parcial (:?:75%) al final del estudio -Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

Población PP (OC), en EOS

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

ntNa(% ): 64t137 (46,7) 46t134 (34 ,3) 10t76 (13 ,2)

95% CI: 38,1, 55,4 26,3, 43,0 6,5, 22,9

Valor P vs Placebo: <0,001*" <0,001- -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,048*" .. ..

Varones

ntNa(% ): 27t69 (39 ,1) 14t63 (22 ,2) 2/34 (5,9)

95% CI: 27,6, 51 ,6 12,7, 34,5 0,7, 19,7

Valor P vs Placebo: <0,001*" 0 ,041" -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,090 .. ..

Mujeres

ntNa(% ): 37f68 (54,4) 32t71 (45 ,1) 8t42 (19 ,0)

95% CI: 41 ,9, 66,5 33,2, 57,3 8,6, 34,1

Valor P vs Placebo: <0,001'- 0,009" -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,257 .. ..

CI 95% -intervalo de confianza 95%, OC :o casos observados a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75% en el número de verrugas en el area de tratamiento en comparación con línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de analisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con ., son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas binomiales exactas

En la población PP, la tasa de eliminación parcial ~75%) en EOS fue mas alta en los grupos de tratamiento activos que en el grupo de placebo. La diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa (P<0,001 ). La tasa de eliminación parcial (~ 75%) en el grupo de imiquimod al

5 3,75% fue significativamente mayor (P = 0,048) que la del grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5%. Las tasas de eliminación parcial (~75%) fueron estadísticamente significativamente más altas en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana O.

Al igual que en la población general de PP, la tasa de eliminación ~ 75% fue significativamente mayor con imiquimod 3,75% y con imiquimod 2,5% versus placebo en ambos sexos. No hubo diferencias estadísticamente significativas

10 entre los grupos de tratamiento activo en ninguno de los dos sexos.

TASAS DE ELIMINACiÓN PARCIAL ~75%) AL FINAL DEL TRATAMIENTO La proporción de sujetos que tuvieron una reducción del 75% o mayor desde la linea de base en el recuento de verrugas en EOT se muestra en la Tabla 110.

Tabla 110. Proporción de sujetos con eliminación parcial (~75%) en el final del tratamiento -Población ITT (LOCF)

Crema Imiquimod

,

3,75% 2,5% Placebo

Población ITT (LOCF) en EOT

N

195 178 97

nfNa(%)

62f195 (31,8)

40f178 (22,5) 9f97 (9,3)

95% CI

25,3, 3S,S

16,6, 29,3 4,3, 16,9

<0,001 "Valor P vs Placebo O,OOS"

-

0 ,031'

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%

-

Varones

nfNa(%)

24/95 (25,3)

14f83 (16,9) 3f47 (6,4 )

95% CI

16,9,35,2

9,5, 26,7 1,3, 17,5

0 ,001'

Valor P vs Placebo 0,093

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5% 0,174

Mujeres

nfNa(%)

38fl00 (38,0)

26f95 (27 ,4 ) 6f50 (12,0)

95% CI

28,5, 48,3

18,7, 37,5 4,5, 24,3

Valor P vs Placebo 0,001'

0,040"

-

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5% 0,114

-

LOCF =última observación trasladada, CI 95% = intervalo de confianza 95%.

a: n/N =número de sujetos con una eliminación completa al final deltralamiento dividido por el número de sujetos analizados.

La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75°/" en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la linea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de anál isis (población general) o estratificados por sitio de anál isis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con son estadísticamente

u

significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadisticas binomiales exactas

En la población general de ITT, la tasa de eliminación ~ 75% en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo, y fue significativamente mayor con 3,75% que con 2,5% de imiquimod.

La tasa de eliminación ~75% en EOT fue significativamente mayor con imiquimod 3,75% en comparación con placebo en ambos sexos, y para imiquimod 2,5% versus placebo en el subgrupo femenino. No hubo diferencias significativas entre el 3,75% y el 2,5% de imiquimod en ambos sexos.

La tasa de eliminación ~75% en EOT para la población PP se proporciona en la Tabla 111 .

Tabla 111. Proporción de sujetos con eliminación parcial (~ 75%) al final del tratamiento -Población PP (casos observados)

Crema Imiquimod 3,75%

2,5%

Placebo Población PP (OC), en EOT n'Na(%)

6n6 (7,9)

54'137 (39,4)

39' 134 (29,1)

95% CI

31 ,2, 48,1

21 ,6, 37,6

3,0, 16,4 Valor P vs Placebo

<0,001"

<0,001" Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%

0,062 Varones n'Na(%)

21f69 (30,4) 14' 63 (22 ,2)

2'34 (5,9) 95% CI

19,9, 42,7

12,7, 34,5

0,7, 19,7 Valor P vs Placebo

0,010u

0,050" Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%

0,429 Mujeres n'Na(%)

33'68 (48,5) 25' 71 (35,2)

4'42 (9,5) 95% CI

36,2, 61 ,0

24,2, 47,5

2,7, 22,6 Valor P vs Placebo

<0,001"

0,006" Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%

0,077 CI 95% -intervalo de confianza 95%, OC -casos observados, EOT -fin del tratamiento.

a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados.

La eliminación parcial se definió como una reducción de al menos un 75'% en el número de verrugas en el area de tratamiento en comparación con linea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con *. son estadisticamente

En la población general de PP, la tasa de eliminación ::.75% en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo.

La tasa de eliminación ,::.7S% en EOT fue significativamente mayor con ambos tratamientos activos en comparación con el placebo en ambos sexos. No hubo diferencias significativas entre los grupos imiquimod de 3,7S% y 2,S% en ambos sexos.

TASAS DE ELIMINACiÓN PARCIAL (~7S%) POR VISITA DE ANÁLISIS

5 En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial (.::. 7S%) fueron estadísticamente significativamente más altas en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana 2, y fueron significativamente mayores para 3,75% en comparación con 2,5% de imiquimod en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana 4. Las tasas de eliminación parcial (~75%) fueron significativamente más altas para el imiquimod al 2,5% frente al placebo en las semanas 4,6,8,10, 14 Y16.

10 En ambos sexos, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16. Las tasas de eliminación parcial (.::. 75%) fueron estadísticamente significativamente más alias en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en la Semana 6 y posteriormente en los hombres, y en la Semana 4 y posteriormente en las mujeres

Las tasas de eliminación parcial (.::. 75%) fueron estadisticamente significativamente más alias en el grupo de 15 imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la semana O.

SUJETOS CON AL MENOS UNA REDUCCiÓN DEL 50% EN EL RECUENTO DE VERRUGAS AL FINAL DEL ESTUDIO

La Tabla 112 proporciona un resumen de la tasa de eliminación ~ 50% en EOS para la población lIT (en general y por género). Estos datos se muestran gráficamente en la Figura 31 .

20 Tabla 112. Proporción de sujetos con <!:50% de eliminación al final del estudio-Población lIT (LOCF) En la población total de ITT, la tasa de .::. 50% de eliminación de EGW en EOS fue significativamente mayor en los

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Población lIT (LOCF) en EOS

n{Na(%): 99{195 (50,8) 61 f178 (34 ,3) 19{97 (19,6)

95% CI: 43,5, 58,0 27,3, 41 ,7 12,2, 28 ,9

Valor P vs Placebo: <0,001*" 0,01S*" -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: <0,001* - -

Varones

n{Na(%): 38{9S (40,0) 22f83 (26,S) 7f47 (14,9)

95% CI: 30, 1, 50,6 17,4, 37 ,3 6,2, 28,3

Valor P vs Placebo: 0,003*" 0,136 -

Valor P vs Crema Imiquimod 2,S%: 0,066 - -

Mujeres

n{Na(%): 61f1 00 (61 ,0) 39{9S(41 ,1) 12{SO (24 ,0)

95% CI: 50,7, 70,6 31 ,1, 51 ,6 13,1, 38,2

Valor P vs Placebo: <0,001*" 0,053 -

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N -178) Pl acebo (N -97)

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,005*"

LOCF := última observación trasladada, el 95% o: intervalo de confianza 95% a: nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio divid ido por el número de sujetos analizados El 50% de eliminación se definió como una reducción de al menos un 50 % en el número de verrugas en el área de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de anál isis (población general) o estratificados por sitio de anál isis (subgrupos de género), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con .. son estadísticamente Sign ificativos usando el procedimiento de Bonferroni mod ificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas binomiales exactas.

grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación

con el imiquimod al 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación.::. 50% es

5 significativamente más alta con imiquimod 3,75% que con placebo, pero no hubo una diferencia significativa entre el 2,5% de imiquimod y el placebo. Hubo una diferencia significativa entre el 3,75% y el 2,5% de imiquimod para las mujeres, pero no para los hombres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación.::. 50% en EOS fueron más alias en las mujeres que en los hombres

Los resultados fueron similares en la población PP. En la población general de PP, la tasa de.::. 50% de eliminación

10 de EGW en EOS fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con placebo, y en el grupo de imiqu imod 3 ,75% en comparación con 2,5% de imiquimod. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de eliminación.::. 50% es significativamente mayor con 3,75% de imiquimod que con placebo. Hubo una diferencia significativa entre el 2,5% de imiquimod y el placebo, y entre el 3,75% y el 2,5% de imiqu imod para las mujeres, pero no para los hombres. En todos los grupos de tratamiento, las tasas de eliminación.::. 50% en EOS

15 fueron más alias en las mujeres que en los hombres

SUJETOS CON.::. 50% DE REDUCCiÓN EN EL RECUENTO DE VERRUGAS AL FINAL DEL TRATAMIENTO

La Tabla 113 proporciona un resumen de la tasa de eliminación.::. 50% en EOT para la población lIT (en general y por género).

Tabla 11 3. Proporción de sujetos con una eliminación ~50% en el final del tratamiento· Población ITI (LOCF) Crema Imiquimod

Crema Imiquimod

I: 3,75% 2,5% Placebo

Población ITI (LOCF) en EOT

nlNa(%): 931195 (47,7) 581178 (32,6) 15/97 (15,5 )

95%, el: 40,5, 54 ,9 25,8, 40,0 8,9, 24,2

Valor P vs Placebo: <0 ,001·' 0,004*" -

Valor P vs 2, Crema Imiquimod 5%: 0,002" - -

3,75% 2,5%

Placebo

Varones

n{Na(%)

36{9S (37,9)

20{83 (24,1) 7{47 (1 4,9)

9S%CI

28,1, 48,4

1S,4, 34,7

6,2,28,3

Valor P vs Placebo 0,007** 0,299

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5% O,OSO**

Mujeres

n{Na(%)

S7I100 (57,0)

38/9S (40,0) 8/S0 (16,0)

9S%CI

46,7, 66,9

30,1, SO,6 7,2,29,1

<0,001"'* 0,003**Valor P vs Placebo

Valor P vs Crema Imiquimod 2,S% 0,01 7**

LOCF := última observación trasladada, el 9S% o: intervalo de confianza 95%.

a: n/N = número de sujetos con una eliminación completa al final del tratamiento dividido por el número de sujetos analizados

El SO% de eliminación se definió como una reducción de al menos un SO% en el número de verrugas en el area de tratamiento en comparación con la línea de base. Los valores P son de la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por género y sitio de análisis (población general) o estratificados por sitio de análisis (subgrupos de genero), tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con .~ son estadisticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando las estadísticas binomiales exactas.

S: En la población total de ITI, la tasa de eliminación::. 50% de EGW en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, yen el grupo de imiquimod 3,7S% en comparación con imiquimod de 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres, la tasa de el iminación.::. 50% fue significativamente mayor con imiquimod 3,75% que con placebo y con imiquimod 3,7S% que con imiquimod 2,S% Hubo una diferencia significativa entre 2,5% de imiquimod y placebo para las mujeres, pero no para los hombres. En todos los grupos de tratamiento , las tasas de eliminación::. 50% en EOT fueron más altas en las mujeres que en los hombres

10: Los resultados fueron similares en la población PP. En la población general de PP, la tasa de::. SO% de eliminación de EGW en EOT fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y en el grupo de imiquimod de 3,75% en comparación con imiquimod de 2,5%. Tanto en los subgrupos de hombres como de mujeres. la tasa de eliminación::. SO% fue significativamente mayor con imiquimod 3,7S% que con placebo. y fue significativamente mayor con imiquimod 2,S% versus placebo en mujeres pero no en hombres No hubo diferencias significativas entre el 3,75% y el 2,5% de imiquimod en cualquier subgrupo de género.

1S: SUJETOS CON::. SO% DE REDUCCiÓN EN RECUENTO DE VERRUGAS POR SEMANA DE ANÁLISIS

20: Como se muestra en la Figura 32 para la población total de ITI, la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento con imiquimod y el placebo fue estadísticamente significativa en la semana 16 (P<0,001 para 3,7S% de imiquimod frente a placebo; Po:O,015 para 2,5% de imiquimod frente a placebo), y en todos los puntos de tiempo de evaluación posteriores a la linea de base, con la excepción de la semana 2 en el grupo de 2,5% de imiquimod. La tasa de eliminación::. SO% en el grupo de imiquimod 3,7S% fue significativamente mayor que en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% al final del estudio (LOCF) «0,001) y en todos los puntos de t iempo de evaluación después de la evaluación de la Semana 2

Las tasas de eliminación ~ 50% fueron estadísticamente significativamente mas alias en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en la Semana 4 y posteriormente en ambos sexos. Las diferencias entre el 2,5% de imiquimod y el placebo fueron significativas en las Semanas 4 y 6 en los hombres, yen las Semanas 6, 8, 10 Y 14 en las mujeres

5 Los resultados en la población PP fueron similares a los de la población lIT. Comparado con el placebo, la tasa de el iminación ~ 50% fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% en todos los puntos de tiempo de analisis después de la Semana O, y fue significativamente mayor con imiquimod 2,5% en todos los puntos de tiempo de analisis, excepto en las Semanas 12 y 14

Recuento de verrugas y cambio y cambio porcentual de la línea de base en los recuentos de verrugas

10 Los resúmenes de los recuentos de EGW, el cambio de linea de base en los recuentos de EGW, y el cambio porcentual de la linea de base en los recuentos de EGW durante el transcurso del estud io se presentan en la Tabla 114 para la población total de lIT. Los cambios porcentuales medios en el recuento de EGW a lo largo del tiempo se presentan graticamente en la Figura 33 para la población de lIT

Tabla 114. Resumen del recuento de verrugas genitales externas de la linea de base al final del tratamiento y 15 al final del estudio -Poblacíón ITT (LOCF)

Crema Imiquimod

I: 3,75% (N-195) 2,5% (N-17e) Placebo (N=97)

Linea de base

Media (SO): 8,6 (6,4) 9,2 (6,7) 11 ,6 (8,8)

Mediana: 7 7 8

Min, Max: 2 , 30 2, 30 2, 30

Valor P vs Placebo: <0,001" 0,009* -

Valor P vs Im iquimod 2,5%: 0,347 - -

Fin del tratamiento (Semana 8)

Media (SO): 4 ,8 (5,71 7,1 (7,5) 10,4 (9 ,6)

Mediana: 3 5 7

Min, Max: 0 , 30 0, 44 0, 43

Fin del estud io/Semana 16

Media (SO): 4 ,5 (5,8) 6,8 (7 ,6) 10,1 (9 ,9)

Mediana: 3 5 7

Min, Max: 0 , 30 0, 47 0, 43

Cambio desde la linea de base a EOS

Media (SO): -4,1 (5 ,6) -2,4 (5 ,8) -1 ,5 (6,4)

Mediana: -2 -1 O

Crema Imiquimod

Min, Max Valor P vs Placebo Valor P vs Imiquimod 2,5%

Porcentaje de cambio desde la linea de base a EOS Media (SD) Mediana Min, Max Valor P vs Placebo Valor P vs Imiquimod 2,5% 3,75% (N-195) -29, 7 <0,001** <0,001**

-: 4,8 (47,3) -50 ,0 -100,100 <0,001" <0,001"

2,5% (N-178): Placebo (N-97)

-22, 21: -28,15

0,021": --

--

-26,6 (55,8): -9,4 (57,0)

-14,6: 0,0

-100, 222: -100, 350

O,OOS": ..

..
..

Los Valores P son de la prueba de Cochran -Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. El cambio desde la línea de base se calcula como el valor posterior a la linea de base menos el valor de la linea de base. El cambio de los valores P de la linea de base son del análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas de la línea de base, el género y el sitio de análisis. Los valores P marcados con •• son estadistica mente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg.

El recuento medio de EGW al inicio del estudio fue significativamente menor en los grupos de tratamiento activo en

comparación con el placebo en la linea de base para la población total de ITI. Tanto en EOT como en EOS, los

recuentos de EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y los más altos en el grupo de placebo. En

5 EOS, el cambio promedio de la linea de base en el recuento de EGW fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%.

En los subgrupos de género, los recuentos basales de EGW fueron significativamente mas bajos en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en las mujeres, y fueron significativamente más bajos en ambos

10 grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en los hombres. El cambio medio y el cambio porcentual medio de la linea de base en EOS en el recuento de EGW fueron significativamente mayores para el 3,75% de imiquimod versus placebo en hombres y en mujeres. El cambio porcentual medio de la línea de base en EOS en el recuento de EGW fue significativo para el imiquimod al 2,5% versus placebo solo en mujeres.

Como se muestra en la Figura 33 para la población total de ITT, la disminución porcentual media de la linea de base

15 en el recuento de verrugas en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% fue consistentemente mayor que con imiquimod al 2,5% o placebo, y las diferencias fueron estadistica mente significativas en todos los puntos de tiempo de análisis después de la linea base. La disminución del porcentaje medio en el grupo de imiquimod al 2,5% fue mayor en comparación con el placebo, y la diferencia fue estadistica mente significativa en las semanas 4, 6, 12, 14 y

16.

20 Para la población PP, los resúmenes de los recuentos de EGW, el cambio de la linea de base en los recuentos de EGW, y el cambio porcentual de la linea de base en los recuentos de EGW a lo largo del estudio se presentan en la Tabla 115

Tabla 115. Resumen del recuento de verrugas genitales externas desde la linea de base hasta el final del tratamiento y el final del estudio -Población PP (Casos observados)

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

línea de base

N: 137 133 76

Media (SO): 8,7 (6,4) 9,1 (6,5) 11 ,6 (8,8)

Mediana: 7 8 9

Min, Max: 2, 30 2, 30 2,30

Valor P vs Placebo: <0,001 * 0,005* -

Valor P vs Imiquimod 2,5%1: 0,540 - --

Fin del tratamiento (EOT)

N: 137 134 76

Media (SO): 4,2 (5,4) 6,3 (7,5) 10,6 (9,7)

Mediana: 3 4 7

Min, Max: 0,30 0,44 0,43

Fin del estudio (EOS)

N: 137 134 76

Media (SO): 3,8 (5,5) 5,9 (7,7) 10,4 (10,0)

Mediana: 2 4 7

Min, Max: 0, 30 0, 47 0,43

Cambio desde la linea de base en EOS

N: 137 134 76

Media (SO): -4,9 (6,0) ·3,1 (6,4) ·1 ,2 (6,9)

Mediana: -3 -2 O

Min, Max: -29, 7 ·22, 21 ·28, 15

Valor P vs Placebo: <0,001*' <.001** --

Valor P vs Imiquimod 2,5%: 0,015*' -- --

Porcentaje de cambio desde la linea de base en EOS

Crema Imiquimod

3,75%: 2,5% Placebo

N: 137 134 76

Media (SD): -54,0 (48,S) ·34,4 (60,6) ·5,2 (61,1)

Mediana: -66,7 ·38,8 0,0

Min, Max: ·100, 100 ·100, 222 ·100,350

Valor P vs Placebo: <O,OOl*" <O,OOl*" --

Valor P vs Imiquimod 2,5%: 0,016* .. ..

Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. El cambio desde la línea de base se calcula como el valor posterior a la linea de base menos el valor de la linea de base. El cambio de los valores P de la linea de base son del análisis de covarianza (ANCOVA), controlando el recuento de verrugas de la linea de base, el género y el sitio de análisis. Los valores P marcados con ** son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg

El recuento promedio de EGW al inicio del estudio fue significativamente menor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo en la linea de base para la población PP. Tanto en EOT como en EOS, los recuentos de EGW fueron más bajos en el grupo de imiquimod al 3,75% y los más altos en el grupo de placebo en la población

5 PP. En EOS, el cambio promedio de la línea de base en el recuento de EGW fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2 ,5%

En ambos sexos, el cambio medio y el cambio porcentual medio de la línea de base en el recuento de EGW en EOS fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y no hubo

10 diferencias significativas entre los grupos de tratamiento activo. En EOS, tanto el cambio medio como el porcentaje medio de cambio con respecto al valor basal en los recuentos de EGW fueron significativamente mayores en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo

La disminución porcentual media desde el valor basal en el recuento de verrugas en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% fue consistentemente mayor que con el 2,5% de imiquimod o el placebo. Las diferencias entre

15 3,75% de imiquimod y placebo fueron estadísticamente significativas en todos los puntos de tiempo de evaluación posteriores a la linea de base, mientras que las diferencias entre 3,75% y 2,5% de imiquimod fueron significativas en las Semanas 2, 6, 8, EOT, 12 Y EOS. La disminución del porcentaje medio en el grupo de imiquimod al 2,5% fue mayor que la del placebo, pero la diferencia fue estadísticamente significativa solo en EOT y EOS.

Tiempo para completar la eliminación

20 Los resúmenes del tiempo para completarla eliminación se muestran en la Tabla 116 para la poblaCión lIT.

Tabla 116, Tiempo hasta la eliminación (días) para la población lIT Aunque no se alcanzó el tiempo para completar la eliminación en los grupos de tratamiento con lIT, la mediana del tiempo hasta la eliminación fue estadistica mente significativamente más corta en el grupo de imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo (P<0,001 usando la prueba de lag rango) y en el grupo imiquimod al 2,5% comparado

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N=<178) Placebo (N-97)

Todos los sujetos (Kaplan -Meier)

N: 195 178 97

l e. Cuartil: 58,0 117,0 >58

Crema Imiquimod

3,75% (N -195): 2,5% (N=< 178) Placebo (N-97)

Mediana de tiempo para completar la el iminación (20 cuartil): >71 >102 >112

3er Cuartil: >113 >113 >113

Valor P vs Placebo: <0,001 0,035

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,052

Solo sujetos que consiguieron la eliminación

N: 53 34 10

1er Gua rtil: 31 ,0 32,0 51 ,0

Mediana de tiempo para completar la eliminación (20 Guartil): 52,0 56,5 67,0

3er Guartil: 58,0 76,0 106,0

Los valores P son de la prueba lag rango que compara las curvas de supervivencia en el marco de Kaplan -Meier, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez

5 con el placebo (P = 0,035). La diferencia entre los 2 grupos de tratamiento con imiquimod se aproximó a la significación estadistica (P = 0,052)

Para aquellos sujetos que alcanzaron la eliminación completa, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 52 dias en el grupo de imiquimod de 3,75%, de 56,5 dias en el grupo de imiquimod de 2,5% y de 67 dias en el grupo de placebo

10 Los resultados en la población PP fueron similares a 105 de la población In. Entre el subconjunto de sujetos que lograron la eliminación completa en la población PP, el tiempo medio hasta la eliminación fue de 57 días en el grupo de imiquimod de 3,75%, de 56,5 dias en el grupo de imiquimod de 2,5% y de 72 dias en el grupo de placebo.

La eliminación completa se logró más rápidamente en sujetos femeninos en comparación con los hombres tanto en la población lIT como en PP

15 Tasa de eliminación completa sostenida en la semana 12 del seguimiento para el periodo de recurrencia

El número de sujetos que pennanecieron sin verrugas en el período de seguimiento o que tuvieron una recurrencia de EGW se presentan en la Tabla 117

Tabla 117. Tasa de recurrencia de verrugas-Seguimiento para la población recurrente (LOCF)

Crema Imiquimod

3,75% (N-49): 2,5% (N -31) Placebo (N-S)

Seguimiento de recurrencia -Semana 12

Sujetos que permanecieron sin verrugas*, n/N (%): 37/49 (75,5) 15/31 (48,4) 5/6 (83,3)

Crema Imiquimod

3,75% (N-49): 2,5% (N-3i) Placebo (N-S)

Sujetos que tuvieron una recurrencia, n/N ("lo): 7/49 (14,3) 6/31 (19,4) O

Perdidos: 5/49 (10,2) 1 0/31 (32,3) 1/6 (16,7)

Intervalo de confianza 95%: 5,9, 27,2 7,5, 37,5 ..

a· Incluye aquellos que tuvieron una visita dentro del intervalo sin verrugas

Treinta y siete sujetos (75,5%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 15 sujetos (48,4%) en el grupo de imiquimod 2,5% y 5 sujetos (83,3%) en el grupo placebo alcanzaron la eliminación completa en EOS que se mantuvo durante el periodo de seguimiento de 12 semanas. Faltaban datos de 5 sujetos (10,2%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 10

5 sujetos (32,3%) en el grupo de imiquimod 2,5% y 1 sujeto (16,7%) en el grupo placebo por lo que no se conocia su estado de recurrencia, pero al menos el 14,3% del grupo de imiquimod al 3,75% y el 19,4% del grupo de imiquimod al 2,5% en el seguimiento de la población de recurrencia se sabe que han mostrado recurrencia de EGW dentro de las 12 semanas posteriores a la eliminación inicial.

Cuestiones estadíslicas/analíticas

10 Ajustes para covariables

Manejo de abandonos o dalos faltanles

Para el análisis primario de lIT, las observaciones fa1tantes debido a la interrupción temprana se imputaron

15 utilizando el LOCF. Los datos de cribado se llevaron adelante si no existian datos de referencia para el sujeto. Los datos de referencia se llevaron adelante si no existian datos posteriores a la linea base para el sujeto. Se realizaron análisis adicionales de la variable de eficacia primaria en los que (1) todas las observaciones fa1tantes se consideraron como fallos y (2) se utilizaron solo los casos observados, sin imputaciones. Los resultados de estos análisis adicionales se presentan en la Tabla 118 a continuación

20 Tabla 118. Proporción de sujetos con eliminación completa en el final del estudio (análisis de sensibilidad y apoyo) -Población lIT

Crema Imiquimod

3,75% (N-i95): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Población lIT (todos los sujetos con datos fallantes se contaron como fallos)

n/Na(%): 53/195 (27 ,2) 34/178 (19,1) 10/97 (10,3)

95% CI: 21 ,1, 34,0 13,6, 25,7 5,1, 18,1

Valor P vs Placebo: <0,001"" 0,065

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,061 - -

Población lIT (casos observados)

n/Na (%): 53/195 (27,2) 34/178 (19,1) 10/97 (10,3)

Crema Imiquimod

3,75% (Nz:195): 2, 5% (N-178) Placebo (N-97)

95% CI: 21 ,1, 34 ,0 13,6, 25,7 5,1, 18,1

Valor P vs Placebo: <0,001** 0,065

Valor P vs Crema Imiquimod 2,5%: 0,061 ..

95% CI = intervalo de confianza 95% a nlN = número de sujetos con una eliminación completa al final del estudio dividido por el número de sujetos analizados Los valores P son de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados por el género y el sitio de analisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez. Los valores P marcados con •• son estadísticamente significativos usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Los intervalos de confianza se calcularon usando la distribución binomial exacta

Estudios multicéntricos

5 Con el fin de obtener al menos 6 sujetos por sitio por grupo de tratamiento activo, se combinaron los sitios de investigación que producían menos de 15 sujetos por orden de proximidad geográfica. La composición exacta de estos "sitios de análisis" se determinó y documentó antes de destapar el estudio ciego. La estratificación para los análisis de CMH se basó en los sitios de análisis, no en los sitios de investigación reales

Comparación mÚltiplelmultiplicidad

10 El punto final primario de eficacia, la tasa de eliminación completa al final del estudio, se analizó mediante las estadísticas de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificando según el sexo y el sitio. Todas las comparaciones por parejas de tratamiento activo versus placebo se realizaron usando el procedimiento de Bonferroni modificado de Hochberg. Si cualquiera de las pruebas era significativa con un nivel de significancia de 0,025, entonces esa prueba se consideraba significativa. De lo contrario, si ambas pruebas eran significativas a 0,05, entonces ambas pruebas

15 se consideraban significativas. Los grupos de tratamiento de 3,75% y 2,5% se compararon entre sí en el nivel de significancia de 0,05 si se descubría que al menos uno de estos grupos de tratamiento era diferente al placebo usando la prueba de Hochberg.

Uso de un "subconjunto de eficacia" de sujetos

25 todos los sujetos en la población ITI que no tuvieron violaciones importantes del protocolo: 137 sujetos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 134 sujetos en el grupo con tratamiento con imiquimod al 2,5% y 76 sujetos en el grupo con placebo. Las caracteristicas demograficas y basales en la población PP fueron similares a las de la población ITI, aunque el área verrugosa total media fue ligeramente menor en el grupo imiquimod 3,75% y ligeramente mayor en los grupos imiquimod al 2,5% y placebo para la población PP

30 En el análisis de la variable de eficacia primaria, los resultados en la población PP fueron similares a los de la población ITT. La proporción de sujetos con eliminación completa en la semana 161EOS fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% que en el grupo con placebo; y más grande pero no significativamente mayor que en el grupo de imiquimod al 2,5%. Si bien la tasa de eliminación completa con ímiquimod al 2,5% fue mayor que la del placebo, la diferencia fue estadísticamente sígnificativa solo en

35 los análisis de la población PP.

Examen de subgrupos

La variable de eficacia primaria se resumió por sitio del investigador, por sitio de análisis, por especialidad médica del investigador, por género, por subgrupo de edad, por subgrupo de raza, por subgrupo de recuento EGW inicial, por áreas de verruga iniciales, por ubicaciones anatómicas (inguinal, perineal, perianal, glande del pene, cuerpo del pene, escroto, prepucio o vulva), por número de localizaciones anatómicas afectadas por EGW (es decir, una ubicación versus múltiple), por si primer episodio EGW, por duración del primer diagnóstico de EGW, por períodos de descanso ( sí o no), y por tratamiento previo con imiquimod (sí o no).

En general, las tasas de eliminación completas aumentaron de una manera dependiente de la dosis, independientemente del subgrupo. El efecto de subgrupo más llamativo se observó en el análisis por género. Las tasas de eliminación completas fueron consistentemente más alias en mujeres que en hombres en todos los grupos de tratamiento. La eliminación completa en EOS se alcanzó en un 20,0%, 13,3% Y 4,3% de sujetos masculinos y en 34,0%, 24,2% Y 16,0% de mujeres en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente.

Las tasas de eliminación completas tendieron a ser más altas en los siguientes subgrupos:

•: Mujeres;

•: Menor recuento de verrugas basales (5..7 en comparación con >7 );

•: Diagnóstico más reciente de EGW (;:1 año en comparación con >1 año);

•: Sujetos con verrugas basales en el área perineal, el área perianal, en el prepucio o en la vulva;

•: Sujetos que tomaron un período de descanso (indicado en los grupos de imiquimod pero no en el placebo);

•: Sin tratamiento previo con imiquimod (indicado en los grupos de imiquimod pero no en el placebo).

Solo en el grupo de imiquimod al 3,75%, la tasa de eliminación completa fue mayor en sujetos mayores (> 35 años) en comparación con sujetos más jóvenes, y en áreas de verrugas iniciales > 70 Y .::150 mm 2 en comparación con las areas de verrugas basales .::70 mm2 o > 150 mm2

Cuando se analizó por sitio de análisis o subgrupos de sitios de investigación, la tasa de eliminación completa fue la más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% en 14/20 sitios de análisis y 17/30 sitios de investigación. Cuando se analizaron por subgrupos de especialidades del sitio del investigador, se observaron las tasas de eliminación completa más altas en los sitios especializados en ginecología o en la práctica familiar/general, donde se inscribieron mas mujeres. En sitios especializados en dermatologia, ginecologia o practica familiarfpráctica general, las tasas de eliminación completas aumentaron de una manera dependiente de la dosis. Pocos sujetos en cualquier grupo de tratamiento lograron una eliminación completa en los sitios especializados en urologia (sitios en los que solo se inscribieron sUjetos varones) o en enfennedades infecciosas

Analisis adicionales por género

Se realizaron análisis adicionales de los datos para explorar el posible efecto del género en la eficacia De los 470 sujetos asignados al azar al ensayo, 225 (47,9%) eran varones y 245 (52,1%) eran mujeres. Porcentajes similares de hombres y mujeres completaron el período de evaluación. Las pérdidas durante el seguimiento y la solicitud del sujeto fueron las razones más comunes para suspender el estudio en ambos sexos, y proporciones igualmente bajas de hombres (0,4%) y mujeres (2,0'%) se retiraron por razones de seguridad. El tiempo perdido para el seguimiento fue similar en los grupos de tratamiento activo para ambos sexos

Al igual que en la población general, la respuesta con la crema de imiquimod al 3,75% fue significativamente superior a la del placebo en ambos sexos. Las tasas de eliminación completas fueron consistentemente mas altas en las mujeres en comparación con los hombres en todos los grupos de tratamiento para las poblaciones de ITT y PP, incluidos los análisis de la sensibilidad y apoyo de la población ITT.

En la Tabla 199, a continuación, se presenta un resumen de la eliminación completa de todos los sitios anatómicos en EOS por afectación basal de las localizaciones anatómicas. Es de destacar que la mayoría de los sujetos de cada género tuvieron participación de más de un sitio anatómico al inicio del estudio.

Tabla 119. Eliminación completa en el final del estudio por localización anatómica de la línea de base Población ITT (LOCF)

Crema Imiquimod

localización anatómica de la línea de base: 3,75% (N-195) 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Ambos géneros . nlN (%)3

Inguinal: 9146 (19,6) 5131 (16,1) 1119 (5 ,3)

Perineal: 21f55 (38,2) 12/49 (24,5) 5126 (19,2)

Perianal: 17150 (34 ,0) 11f60 (18,3) 5124 (20,8)

Varones -nlN (%)

Inguinal: 5/29 (17,2) 5/20 (25,0) 1/13 (7 ,7)

Perineal: 1f7 (14 ,3) 0/6 (0,0) 0/4 (0,0)

Perianal: 1/6 (16 ,7) 0/8 (0,0) 0/2 (0,0)

Glande de pene: 2/9 (22 ,2) 0/6 (0,0) 0/5 (0,0)

Cuerpo del pene: 1407 (18 ,2) 11f71 (15 ,5) 2142 (4 ,8)

Escroto: 4/27 (14,8) 5/29 (17,2) 0/8 (0,0)

Prepucio: 113 (33 ,3) 214 (50 ,0) 011 (0,0)

Mujeres -nlN (%)

Inguinal: 4/17 (23,5) 0/11 (0,0) 0/6 (0,0)

Perineal: 20148 (41,7) 12/43 (27,9) 5/22 (22,7)

Perianal: 16144 (36 ,4) 11152 (21 ,2) 5/22 (22,7)

Vulva: 18/59 (30 ,5) 13/60 (21 ,7) 3/32 (9,4)

a: Los sujetos con eliminación completa se incluyen en el numerador

En las áreas anatómicas comunes a ambos sexos, la afectación perineal y perianal fue relativamente frecuente en las mujeres; pocos hombres tenían enfermedad basal en esas áreas. Las mujeres con EGW perineal o perianal al inicio del estudio demostraron tasas relativamente altas de eliminación completa en EOS. El tercer sitio anatómico

5 común, el área inguinal, estuvo involucrado en el 27,6% de los hombres y el 13,9% de las mujeres al inicio del estudio. las tasas más bajas de eliminación se produjeron en sujetos con afectación del área inguinal (al inicio) en todos los grupos de tratamiento .

Las áreas anatómicas más comúnmente afectadas con EGW al inicio del estudio en los hombres fueron el cuerpo del pene, el escroto y el área inguinal. las tasas de eliminación completas en sujetos cuya EGW incluia estas áreas

10 al inicio del estudio fueron similares para el 3,75% de imiquimod y el 2,5% para los grupos de imiquimod. En las mujeres, la vulva, el área perianal y el área perineal fueron las areas mas comúnmente afectadas con EGW al inicio del estudio. Las tasas de eliminación completa fueron más altas con imiquimod 3,75% para todas las áreas anatómicas basales en sujetos femeninos.

En ambos sexos, las tasas de eliminación completa fueron mas altas en los sujetos que tomaron un período de 15 descanso deltratamienlo con imiquimod en comparación con los que no tomaron un periodo de descanso. Las tasas de eliminación completas en los hombres fueron mas altas para los sujetos > 35 años de edad que en los sujetos mas jóvenes, pero no se observó una tendencia de la edad en las mujeres. Las mujeres con un primer diagnóstico EGW en un año y las que experimentaron su primer episodio EGW tUllieron tasas de eliminación mas alias que aquellas con una historia EGW mas prolongada o con brotes previos de EGW, pero no se observó tendencia en los hombres.

Analisis exploratorio de la eliminación completa específica anatómica

En este estudio, los sujetos se aplicaron la medicación del estudio a las verrugas individuales en varias areas anatómicas identificadas al inicio del estudio. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio. Estas nuevas verrugas pueden haber aparecido dentro de áreas anatómicas que ya mostraban EGW al inicio del estudio y/o estas verrugas pueden haber aparecido en 'nuevas' areas anatómicas que no habian sido expuestas a la medicación del estudio al inicio del tratamiento. Las verrugas nuevas se trataron con medicación del estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un ciclo completo de tratamiento, porque el tratamiento no se prolongó más alla de las 8 semanas desde la aleatorización

Se realizó un análisis exploratorio de la eliminación completa dentro de las áreas anatómicas especificas afectadas con EGW al inicio del estudio para la población total de ITT y por sexo.

Dosis del farmaco concentración del fármaco y relaciones con la respuesta

Este estudio examinó la eficacia de la crema de imiquimod al 2,5% y la crema de imiquimod al 3,75%, que se aplicó una vez al día durante un máximo de 8 semanas. Los sujetos se aplica ron a sí mismos un máximo de 1 paquete (250 mg) de farmaco de estudio por aplicación. No se planificó la recolección de muestras para determinaciones fannacocinéticas en este estudio; por lo tanto, no se realizó ningún analisis de concentración de farmaco

Se observó una respuesta a la dosis en este estudio. La crema de imiquimod al 3,75% demostró sistemáticamente tasas de eficacia más alias en comparación con la crema de imiquimod al 2,5% para todas las medidas de eficacia primaria y secundaria, tanto en las poblaciones de ITT como de PP. La diferencia entre los 2 grupos de tratamiento activos no fue estadísticamente significativa para el análisis de eficacia primaria, pero fue significativa para varias variables de eficacia secundaria y terciaria

Interacciones entre fármaco-fármaco y fénnaco-enfermedad

No se evaluaron las interacciones fármaco-farmaco con respecto a la disposición y/o metabolismo del farmaco en el estudio.

Conclusiones de la eficacia

El producto en investigación crema de imiquimod al 3,75% cumplió los criterios de eficacia definidos en este protocolo. Para la crema de imiquimod al 2,5%, las medidas de eficacia fueron consistentemente más alias que las del placebo, pero los valores no fueron consistentemente significativamente diferentes en comparación con el placebo

•: Para el punto final primario (la tasa de eliminación completa de EGW en la semana 16/EOS ), los resultados con la crema de imiquimod al 3,75% fueron estadísticamente significativamente superiores a los resultados con la crema placebo. Este efecto se observó en las poblaciones de ITT y PP, en general y en ambos sexos. En la población lIT, las tasas de eliminación completa fueron 27,2% y 19,1%, respectivamente, en los grupos de tratamiento con imiquimod de 3,75% y 2,5%, en comparación con 10,3% en el grupo de placebo. Los resultados en el grupo de imiquimod de 3,75% fueron numérica pero no estadísticamente mas altos que aquellos en el grupo de imiquimod de 2,5%.

•: La tasa de eliminación completa al final del tratamiento (EOT) fue estadísticamente significativamente superior con 3,75% de imiquimod en comparación con placebo y con 2,5% de imiquimod en general y en el subgrupo de mujeres en las poblaciones de lIT y PP

•: En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación completas fueron significativamente superiores con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la Semana 2, tanto en las poblaciones de lIT como de PP. Los resultados fueron significativamente más alias para imiquimod 3,75% frente a imiquimod 2,5% en las Semanas 8, 10, 12 Y 14 (población lIT) y en las Semanas 8, 12 y 14 (población PP).

•: La tasa de eliminación parcial e. 75%) con la crema de imiquimod al 3,75% fue estadísticamente significativamente superior a la crema placebo en la Semana 16/EOS para la población lIT (general y en ambos sexos), yen la Semana 16 y EOS para la población PP (general y en ambos sexos). Los resultados fueron significativamente mayores para el 3,75% de imiquimod frente al placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la Semana 2 (población lIT) y la Semana O(población PP).

•: En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación parcial <..::. 75%) fueron significativamente superiores con 3,75% de imiquimod en comparación con el placebo en cada punto de tiempo de análisis después de la Semana 4 (población lIT) y la Semana 2 (población PP). Los resultados fueron significativamente más altos para imiquimod 3,75% frente a imiquimod 2,5% en cada punto de tiempo después de la Semana 4 en

5 la población ITT

• La tasa de eliminación::: 50% en EOS fue significativamente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo en las poblaciones de lIT y PP, en general y en ambos sexos. Los resultados fueron significativos para imiquimod de 3,75% versus imiquimod de 2,5% en EOS en general y en el subgrupo de mujeres en las poblaciones de lIT y PP.

10 • En el transcurso del estudio, las tasas de eliminación::: 50% fueron significativamente superiores con el imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo de análisis después de la Semana O en las poblaciones de ITT y PP. Los resultados fueron significativamente más altos para el imiquimod del 3,75% frente al imiquimod del 2,5% en todos los puntos de tiempo del análisis después de la Semana 2 en la población lIT

15 • Las tasas de eliminación completa y parcial fueron consistentemente más altas en el subgrupo femenino en comparación con el subgrupo masculino en todos los grupos de tratamiento. El cambio medio y el cambio porcentual desde el nivel basal en los recuentos de EGW fueron consistentemente más altos en las mujeres en comparación con los hombres en los grupos de tratamiento activo.

• En EOS, el cambio porcentual desde el valor basal en el recuento de verrugas con la crema de imiquimod

20 al 3,75% fue estadísticamente significativamente mayor que con la crema placebo o con crema de imiquimod al 2,5% en las poblaciones de ITT y PP.

• Aunque no se alcanzó el tiempo medio para completar la eliminación para los grupos de tratamiento ITT, el tiempo hasta la eliminación fue estadísticamente significativamente más corto en el grupo de imiquimod 3,75% en comparación con el placebo (P<0,001) y en el grupo de imiquimod 2,5% en comparación con el

25 placebo (P = 0,035). Para aquellos sujetos que alcanzaron la eliminación completa, el tiempo medio para completar la eliminación fue de 52 dias, 56,5 días y 67 dias para los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente.

• Treinta y siete de 49 sujetos (75,5%) en el grupo de imiquimod 3,75% pennanecieron completamente libres de EGW durante el periodo de seguimiento de 12 semanas, mientras que 7/49 sujetos tuvieron recurrencia 30 de verrugas y el estado es desconocido para 5f49 sujetos. Quince de 31 sujetos (48,4%) en el grupo imiquimod al 2,5% (con 10 sujetos faltantes) y 5 de 6 sujetos en el grupo de placebo (con 1 sujeto faltante) permanecieron sin verrugas durante el periodo de seguimiento. Por lo tanto, al menos 75,5% del grupo de imiquimod 3,75% y 48,4% del grupo de imiquimod 2,5% en el seguimiento de la población con recurrencia son conocidos por tener una eliminación sostenida de todos los sitios anatómicos durante al menos 12

35 semanas desde la eliminación inicial.

EVALUACiÓN DE SEGURIDAD

Alcance de la exposición

En la Tabla 120 se presenta un resumen general de la exposición al fármaco en estudio para la población IIT_En este estudio, las poblaciones de lIT y seguridad son idénticas.

40 Tabla 120. Estudio global de exposíción al medí camento -Población lIT La duración media del tratamiento, el número de paquetes de medicación de estudio utilizados y el número de días tratados fueron los más bajos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% y los mas alias en el grupo con placebo.

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-17a) Placebo (N -97)

Duración del tratamiento, diasa -Todos los sujetos

N: 167 145 87

Media ± SD: 47,8 (15,8) 50,2 (14,9) 52 ,8 (12,1)

Mediana: 56 56 56

Crema Imiquimod

3,75% (Nz:195): 2,5% (N-178) Placebo (N -97)

Min, Max: 6,78 6, 87 1, 70

Número total de paquetes usados

N: 159 132 81

Media ± SO: 43,3 (16,1) 46,0 (13,2) 51,7 (10,8)

Mediana: 48 51 55

Min, Max: 0, 64 6, 66 1, 63

Número de Días Tratadosb

N: 167 145 87

Media ± SO: 43,1 (15,8) 44,3 (14,2) 50,3 (12,0)

Mediana: 48 49 54

Min, Max: 6 ,69 6, 63 1, 67

Porcen1aje del Cumplimiento del TratamientoC

N: 182 163 93

Media ± SO: 84,3 (25,0) 84,7 (25,0) 86,8 (23,8)

Mediana: 95 95 96

Min, Max: O, 127 16, 120 8, 111

SO-desviación estándar, min-mínimo, max-máximo. a: La duración del tratamiento es la fecha de la última dosis menos la fecha de la primera dosis más 1. Falta la duración del tratamiento si la fecha de la primera dosis o la fecha de la última dosis son parciales o faltan. La última dosis se define como la última fecha de la medicación del estudio b: los días tratados son la duración del tratamiento menos los días del período de descanso y las dosis olvidadas. c: Basado en el cumpl imiento del uso de paquetes o el cumplimiento de los días de tratamiento, el que sea mayor.

5 En base a los datos disponibles, en promedio, los sujetos usaron 43,3 paquetes de 3,75% de imiquimod, 46,0 paquetes de 2,5% de imiquimod y 51,7 paquetes de placebo. La duración media del tratamiento fue de 47,8 días en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 50,2 días en el grupo con tratamiento con imiquimod al 2,5% y 52,8 días en el grupo con placebo. Cuando se restaron los períodos de descanso y las dosis omitidas, el número de días tratados se redujo a 43,1, 44,3 Y 50,3 días en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo,

10 respectivamente.

El número medio de paquetes usados, el número de días tratados y el porcentaje de cumplimiento del tratamiento fueron más altos en los hombres que en las mujeres en los grupos de tratamiento activo en las poblaciones de ITI y seguridad . La duración media del tratam iento fue mayor en los hombres q ue en las mujeres para el grupo imiquimod del 3,75%. No hubo diferencias entre los géneros en el grupo de placebo

Eventos adversos (EAl

Breve resumen de los eventos adversos

En la Tabla 121 se proporciona un resumen de la incidencia global de eventos adversos para la población de seguridad .

Tabla 121. Resumen de eventos adversos · Población de seguridad

Crema Imiquimod

3, 75% (N =195): 2,5% (N =178) Placebo (N =97)

Sujetos con cualquier EA, n (%): 61(31 ,3) 55 (30,9) 25 (25,8)

Número de EAs: 146 124 43

Sujetos con cualqu ier·

EA relacionado con el tratam ientoa, n (%): 30 (15,4) 27 (15,2) 2 (2 ,1)

EAG , n (%): 2 (1,0) 2 (1,1) O

EAs de intensidad severa, n (%): 10 (5 ,1) 12 (6,7) 1 (1,0)

EA que conduce a la interrupción del estudio , n (%): 3 (1,5) 2 (1,1) 1 (1 ,0)

EA-evento adverso, EAG-evento adverso grave a: Incluye EAs "probablemente relacionados" y "relacionados" Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que infoonaron de uno o mas eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla . Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después del Ola 1 y no más de 30 días después de la úllima aplicación del medicamento del estudio.

El número de sujetos que experimentaron cualquier EA (incluidos aquellos que no se consideraron emergentes del tratamiento) fue similar en los grupos de tratamiento activo (31,3% y 30,9% en el 3,75% y 2,5% de imiquimod, respectivamente) y ligeramente menor en el grupo placebo (25,8%). El número de sujetos con EA considerados relacionados con el tratamiento o severos en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activo y menor en el

15 grupo de placebo. El número de sujetos con un EAG o que se retiraron del estud io debido a un EA fue bajo en lodos los grupos de tratamiento.

En la Tabla 122 se proporciona un resumen general de la incidencia de EA emergente del tratamiento para la población de seguridad .

Tabla 122. Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento · Población de seguridad El número de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento fue similar en los grupos de tratamiento activo (27,2% y 29,2% en los grupos de imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente) y ligeramente menor en el grupo placebo (22,7%). El número de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento considerados relacionados

Crema Imiquimod

3,75% (N =195): 2,5% (N=178) Placebo (N =97)

Sujetos con cualquier EA, n (%): 53 (27 ,2) 52 (29,2) 22 (22,7)

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Número de EAs: 123 102 36

Sujetos con cualquier·

EA relacionado con el tratam ient03 , n (%): 30 (15,4) 27 (15,2) 2 (2,1)

EAG, n (%): 1 (0,5) 2 (1 ,1) O

EAs de intensidad severa, n (%): 7 (3,6) 11 (6,2) 1 (1 ,0)

EA que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 3 (1 ,5) 2 (1 ,1) 1 (1 ,0)

Sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación, n (%): 29 (14,9) 25 (14,0) 2 (2,1)

EA-evento adverso, EAG-evento adverso grave a: Incluye EAs "probablemente relacionados" y "relacionados". Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informaron de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla . Un EA emergente del tratamiento es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después del Día 1 y no más de 30 dí as después de la última aplicación del medicamento del estudio.

5 con el tratamiento o severos en intensidad fue similar en los grupos de tratamiento activo y menor en el grupo placebo. Un mayor porcentaje de sujetos en los grupos de tratamiento activo tuvieron reacciones en el sitio de aplicación en comparación con el placebo. El número de sujetos con EAG o que se retiraron del estudio debido a un EA fue bajo en todos los grupos de tratamiento.

Eventos adversos más frecuentes

10 Un EA emergente del tratamiento se definió como un EA que comenzaba o empeoraba en gravedad después de la primera aplicación del fármaco del estudio y no más de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio. La incidencia de los EA emergentes de tratamiento más comunes se presenta por ténnino preferido en la Tabla 123.

Tabla 123. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes mas frecuentes de tratamiento (2:1 % en 15 cualquier grupo de tratamiento activo) -Población de seguridad

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Sujetos con cualquier EA emergente del tratamiento, n (%): 53 (27,2) 52 (29,2) 22 (22,7)

Sujetos con cualquier EA , n (%)

Dolor del sitio de aplicación: 11 (5,6) 12 (6,7) 1 (1 ,0)

Irritación del sitio de aplicación: 12 (6,2) 5 (2 ,8) 1 (1 ,0)

Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Nasofaringitis: 7 (3,6) 7 (3,9) 3(3,1)

Prurito del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 3 (1,7) 1 (1 ,0)

Reacción del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 3 (1,7) O

Dolor de espalda: 2 (1 ,0) 3 (1,7) 1 (1 ,0)

Vaginitis bacteriana: 4(2,1) 2 (1,1) O

Descarga del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 2 (1 ,1) O

Eritema del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 2 (1 ,1) O

Infección del tracto respiratorio superior: 2 (1 ,0) 2 (1 ,1) 1 (1 ,0)

Pirexia: 2(1 ,0) 1 (0,6) 1 (1 ,0)

Erosión del sitio de aplicación: 2 (1,0) 1 (0,6) O

Edema del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) 1 (0,6) O

Infección de oído: 2 (1 ,0) 1 (0, 6) O

Dolor de cabeza: 3 (1 ,5) O O

Gripe: 2 (1 ,0) 1 (0,6) O

Candidiasis vaginal: O 2 (1,1) 1 (1 ,0)

Sangrado del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Excoriación del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Erupción del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Úlcera del sitio de aplicación: O 2 (1,1) O

Erupción: 2 (1 ,0) O O

Infección del tracia urinario: O 2 (1,1) O

EA-evenlo adverso Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informaron de uno o más eventos adversos que se relacionan con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la labia Un EA emergente dellratamienlo es un EA que comenzó o empeoró en gravedad después de la primera aplicación del medicamento del estudio y no mas de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio

El EA reportado con la mayor incidencia global fue el dolor en el sitio de aplicación, reportado en 5,6% de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%, 6,7% de los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% y 1,0% de los sujetos en el grupo placebo.

La irritación del sitio de aplicación ocurrió con una frecuencia más alta en el grupo de imiquimod al 3,75% (6,2%) en 5 comparación con los grupos de imiquimod al 2,5% (2,8%) Y placebo (1 ,0%). Con esta excepción, la incidencia de EA individuales fue similar en los 2 grupos de tratamiento activos y menor en el grupo de placebo

Se han notificado síntomas del tipo gripe y otros efectos sistémicos con un tratamiento de imiquimod al 5%. La incidencia de estos EA fue muy baja en el estudio actual. Estos eventos se informaron en este estudio en los grupos imiquimod 3,75'%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente, de la siguiente manera:

10 • se informó pirexia en 2 (1,0%), 1 (0,6%) Y 1 (1,0<>/0) sujetos;

•: se informaron náuseas en 1 (0,5%), 1 (0,6%) Y 1 (1,0%) sujetos;

•: se informaron escalofrios en 0, 1 (0,6%) Y O sujetos;

•: se informó enfermedad tipo gripe en 1 (0,5%), O Y O sujetos;

•: se informó mialgia en 1 (0,5%), O Y O sujetos.

15 Eventos adversos por clase de órgano del sistema La incidencia de EA se presenta por clase de órgano del sistema en la Tabla 124. Tabla 124. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento por clase de órgano del

sistema -Población de seguridad Los trastornos generales y las condiciones del sitio de administración, asi como las infecciones e infestaciones, fueron las únicas clases de órganos del sistema en las que se infoonaron eventos adversos con una incidencia de .:: 5% en al menos un grupo de tratamiento.

I: Crema Imiquimod 3,75% (N-195) 2,5% (N -178) Placebo (N -97)

Trastornos generales administración: y condiciones del sitio de 30 (15,4) 26 (14,6) 3 (3,1)

Infecciones e infestaciones: 22 (11 ,3) 17 (9,6) 11 (11 ,3)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: 6 (3,1) 4 (2,2) 2 (2,1)

Desórdenes gastrointestinales: 3 (1 ,5) 5 (2,8) 3 (3,1)

Lesiones, envenenamiento procedimiento: y complicaciones del 3 (1 ,5) 5 (2,8) 1 (1 ,0)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: 5 (2,6) 3 (1,7) O

Trastornos del sistema nervioso: 4(2,1) 2 (1,1) 1 (1 ,0)

Sistema reproductivo y trastornos mamarios: 4(2,1) 2 (1 ,1) 1 (1 ,0)

Trastornos respiratorios , torácicos y mediaslínicos: 1 (0 ,5) 3 (1 ,7) 3(3,1)

Desórdenes psiquiátricos: O 1 (0,6) 2 (2,1)

Trastornos renales y urinarios: 1 (0,5) 1 (0,6) O

Trastornos del sistema sanguineo y linfático: O 1 (0,6) O

Trastornos cardiacos: O 1 (0,6) O

I: Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N -178) Placebo (N-97)

Trastornos oculares: O O 1 (1 ,0)

Trastornos del sistema inmunitario: O O 1 (1 ,0)

Investigaciones: O 1 (0,6) O

Procedimientos médicos y quirúrgicos: O 1 (0,6) O

EA=evento adverso Los recuentos renejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informaron de uno o más EA que se relacionan con la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla.

5 Eventos adversos por intensidad

La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Dos EA se calificaron como graves en al menos 2 sujetos: dolor en el sitio de aplicación, informado en 2 sujetos (1,0%) en el grupo de tratamiento imiquimod 3,75%, 3 sujetos (1,7%) en el grupo imiquimod 2,5% y O sujetos placebo; y reacción en el sitio de aplicación, informada en 1 sujeto (0,5%) en el grupo de imiquimod 3,75%, 2 sujetos (1,1%) en el grupo de imiquimod 2,5% y O

10 sujetos de placebo.

Eventos adversos por relación al tratamiento

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumen por grupo de tratamiento y relación con el tratamiento del estudio en la Tabla 125

Tabla 125. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el 15 tratamiento -Población de seguridad

I: Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Sujetos con cualquier EA relacionado con el tratamiento, n (%): 30 (15,4) 27 (15,2) 2 (2,1)

Sujetos con cualquier, relacionado con el tratamiento,:

EAG. n (%): O O O

EA de intensidad severa, n (°/0): 3 (1,5) 6 (3,4) O

EA que conduce a la interrupción del estudio, n (%): 2 (1,0) 2(1 ,1) O

Dolor del sitio de aplicación: 11 (5,6) 12 (6,7) 1 (1,0)

Irritación del sitio de aplicación: 12(6,2) 5 (2,8) 1 (1,0)

Prurito del sitio de aplicación: 3 (1,5) 3 (1 ,7) 1 (1,0)

I: Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (N-178) Placebo (N-97)

Reacción del sitio de aplicación: 3 (1,5) 3(1,7) O

Descarga del sitio de aplicación: 3 (1,5) 2(1 ,1) O

Eritema del sitio de aplicación: 3 (1,5) 2(1 ,1) O

Erosión del sitio de aplicación: 2 (1,0) 1 (0,6) O

Edema del sitio de aplicación: 2 (1,0) 1 (0,6) O

Sangrado del sitio de aplicación: 2 (1,0) O O

Excoriación del sitio de aplicación: 2 (1,0) O O

Erupción del sitio de aplicación: 2 (1,0) O O

Pirexia: 1 (0,5) 1 (0,6) O

Dennatitis del sitio de aplicación: O 1 (0,6) O

Malestar del sitio de aplicación: O 1 (0,6) O

Úlcera del sitio de aplicación: O 1 (0,6) O

Escalofríos: O 1 (0,6) O

Dolor: 1 (0,5) O O

Hinchazón: 1 (0,5) O O

Quiste dermal: 1 (0,5) O O

Prurito: 1 (0,5) O O

Erupción: 1 (0,5) O O

Despigmentación de la piel: O 1 (0,6) O

Celulitis del sitio de aplicación: 1 (0,5) O O

Vaginitis bacteriana: O 1 (0,6) O

Excoriación: O 1 (0,6) O

Disuria: 1 (0,5) O O

EA-evento adverso Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informaron de uno o más EA que se relacionan con la clase de órgano del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla Tratamiento relacionado incluye probablemente relacionados y relacionados

Los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento se informaron en 30 sujetos (15,4'%) en el grupo

de tratamiento con imiquimod al 3,75%, 27 sujetos (15,2%) en el grupo de tratamiento con imiquimod al 2,5% y 2

sujetos (2,1<>10) en el grupo con placebo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento informados con mayor

5 frecuencia fueron dolor en el sitio de aplicación e irritación del sitio de aplicación. Los eventos adversos en el sitio de aplicación fueron los únicos EA relacionados con el tratamiento que ocurrieron en más de 1 sujeto en cualquier grupo de tratamiento. El dolor en el sitio de aplicación, la irritación del sitio de aplicación y el prurito en el sitio de aplicación, cada uno en 1 sujeto (1,0%), fueron los únicos eventos adversos relacionados con el tratamiento informados en el grupo de placebo.

10 Los EA relacionados con el tratamiento de intensidad severa fueron informados por 3 sujetos en el grupo de imiquimod 3,75% y 6 sujetos en el grupo de imiquimod 2,5%. Todos fueron EAs del sitio de la aplicación y lodos se resolvieron sin secuelas. En el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos tuvieron dolor severo en el sitio de aplicación, y 1 sujeto suspendió el estudio debido a una reacción grave en el sitio de aplicación. En el grupo de imiquimod al 2,5%, 2 sujetos tuvieron dolor severo en el sitio de aplicación, 1 sujeto tuvo una reacción severa en el sitio de

15 aplicación, 1 sujeto tuvo una irritación grave en el sitio de aplicación, 1 sujeto tuvo dolor '1 reacción grave en el sitio de aplicación y suspendió el estudio, y 1 sujeto suspendió el estudio debido a una severa dermatitis en el sitio de aplicación.

Eventos adversos por subgruoo

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se analizaron por sexo, edad, número de áreas anatómicas

20 afectadas por EGW y recuento de verrugas basales. Al igual que en la poblaCión general, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los eventos adversos mas comúnmente informados y los eventos adversos relacionados con el tratamiento en todos los subgrupos para todos los grupos de tratamiento

Eventos adversos por género

Los resúmenes del análisis por género se proporcionan en la Tabla 126.

Tabla 126. Eventos adversos emergentes del tratamiento por sexo -Población de seguridad La incidencia global de eventos adversos emergentes del tratamiento fue mayor en las mujeres que en los hombres en todos los grupos de tratamiento. Los EA relacionados con el tratamiento, los EA graves y las reacciones en el sitio de aplicación se informaron en un mayor porcentaje en mujeres que en hombres en ambos grupos de imiquimod, pero fueron raros para ambos sexos en el grupo de placebo. La incidencia de EAG y EA que llevaron a la interrupción del estudio fue baja en todos los grupos de tratamiento, independientemente del sexo.

I: Varón Mujer

3,75% Imiquimod n=95: 2,5% Imiquimod n=83 Placebo n=47 3,75% Imiquimod n=100 2,5% Imiquimod n=95 Placebo n=50

Sujetos con cualquier EA, n (%): 22 (23,2) 18(21 ,7) 9 (19,1) 31(31 ,0) 34 (35,8) 13 (26,0)

Número de EAs: 48 33 10 75 69 26

Número (%) de sujetos con·

Cualquier EA relacionado con el tratamiento: 12(12,6) 10 (12,0) 1 (2,1) 18 (18,0) 17 (17,9) 1 (2,0)

Cualquier EAG: 0(0,0) 1 (1 ,2) 0(0,0) 1 (1 ,0) 1 (1 ,1) 0(0,0)

Cualquier EAG grave: 0(0,0) 3 (3,6) 0(0,0) 7(7,0) 8 (8,4) 1 (2 ,0)

Cualquier EA que conduce a la interrupción del estudio: 0(0,0) 1 (1 ,2) 0(0,0) 3 (3,0) 1 (1 ,1) 1 (2 ,0)

Cualquier reacción del sitio de aplicación: 12 (12,6) 10 (12,0) 1 (2,1) 17 (17,0) 15 (15,8) 1 (2 ,0)

Dentro de cada subgrupo de género, el porcentaje de sujetos que informaron EA en los grupos de tratamiento con imiquimod del 3,75% y el 2,5% fue similar.

Eventos adversos por edad:

Al igual que en la población general, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los EA emergentes de tratamiento más frecuentes y los EA relacionados con el tratamiento en ambos grupos de edad para todos los grupos de tratamiento.

En los grupos de tratamiento activo, la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento fue mayor en sujetos mayores (> 35 años) que en sujetos más jóvenes (S35 años); sin embargo, las proporciones fueron similares en el grupo placebo. Se informaron eventos adversos emergentes del tratamiento en 22,7%, 27,8% Y 22,2%, respectivamente, de sujetos más jóvenes en el grupo de imiquimod 3,75%, grupo de imiquimod 2,5% y grupo placebo comparado con 36,5%, 31 ,7% Y 24,0%, respectivamente, de los sujetos más vieJos en el grupo de imiquimod 3,75%, grupo de imiquimod 2,5% y grupo placebo.

En el subgrupo más joven, la incidencia de EA relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación fueron similares entre los 2 grupos de tratamiento activo. En sujetos de mayor edad, la incidencia de EA relacionados con el tratamiento y las reacciones en el sitio de aplicación fueron ligeramente mayores en el grupo de imiquimod al 3,75% que en el grupo de imiquimod al 2,5%. Pocos EA relacionados con el tratamiento o reacciones en el sitio de aplicación se informaron en sujetos de cualquiera de los grupos de edad que recibieron placebo.

Eventos adversos por número de áreas anatÓmicas·

Al igual que en la población general, los EA emergentes del tratamiento informados con mayor frecuencia y los EA relacionados con el tratamiento en ambos subgrupos para todos los grupos de tratamiento fueron reacciones en el sitio de aplicación.

En el grupo de imiquimod 3,75%, porcentajes más alias de sujetos en el subgrupo de área múltiple que en el subgrupo de área única informaron de algún EA (30,3% Y 24,0%, respectivamente), un EA relacionado con el tratamiento (22,2% y 8,3%, respectivamente), o una reacción en el sitio de aplicación (22,2% y 7,3%, respectivamente). Hubo poca diferencia en la incidencia de EA entre los subgrupos en los grupos de tratamiento con imiquimod al 2,5%\ y placebo

La proporción de sujetos con un EA relacionado con el tratamiento o una reacción en el sitio de aplicaCión en el subgrupo de áreas múltiples fue mayor en el grupo de imiquimod 3,75% que en el grupo de imiquimod 2,5%, mientras que en el subgrupo de área única, la proporción de sujetos con un EA relacionado con el tratamiento o una reacción en el sitio de aplicación fue mayor en el grupo de imiquimod al 2,5% en comparación con el grupo de imiquimod al 3,75%.

Eventos adversos por recuento de verrugas basales:

Al igual que en la población general, las reacciones en el sitio de aplicación fueron los EA emergentes de tratamiento más comunes en ambos subgrupos para todos los grupos de tratamiento. No se observaron tendencias en la incidencia de EA con respecto al recuento de verrugas basales.

En los sujetos con 7 o menos verrugas al inicio del estudio, la incidencia de eventos adversos fue del 29,0%, 18,7% Y 22,2%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, mientras que en los sujetos con más de 7 verrugas al inicio, la incidencia de eventos adversos fue de 25,0%, 40,2% Y 23,1%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo

En los sujetos con 7 o menos verrugas al inicio del estudio, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 15,9%, 9,9% y 2,2%, respectivamente, en los grupos con imiquimod al 3,75%, imiquimod al 2,5% y placebo, mientras que en sujetos con más de 7 verrugas al inicio del estudio, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 14,8%, 20,7% Y 1,9%, respectivamente, en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo.

La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento o reacciones del sitio de aplicación fue generalmente similar en los grupos de tratamiento activo y menor en el grupo de placebo.

Reacciones cutáneas locales El investigador evaluó las reacciones cutaneas locales en cada visita, incluida la linea de base (pretratamiento). Al inicio del estudio, 3,6%, 2,8% Y 3,1% de los sujetos en los grupos de 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y placebo, respectivamente, tenían al menos una reacción de RCL (puntuación de intensidad de RCL > O). Las RCL mas inlensas posteriores a la línea de base (es decir, aquellos con la calificación de intensidad mas alla) en las áreas de tratamiento que fueron evaluados por el investigador durante el curso del estudio se resumen en la Tabla

127. La suma máxima potencial de los puntajes RCL fue 18 (seis tipos de RCL cada uno con un puntaje potencial máximo de 3).

Tabla 127, Distribución de frecuencias de las reacciones cutáneas locales posteriores a la línea base más intensas en el área de tratamiento -Población de seguridad

Número (%) de Sujetos

Imiquimod

Tipo de Reacción: Intensidad 3,75% (N=195) 2,5% (N=178) Placebo (N=97)

Eritema: N 180 (100) 162(100) 92 (100)

O=Ninguno: 39 (21 ,7) 56 (34,6) 68 (73,9)

1=Oe débil a leve enrojecimiento: 54 (30,0) 48 (29,6) 20 (21 ,7)

2=Enrojecimiento moderado: 70 (38,9) 42 (25,9) 4 (4,3)

3=Enrojecimiento intenso: 17 (9,4) 16 (9,9) O

> O (cualquier reacción): 141 (78,3) 106 (65,4) 24 (26,1)

Puntuación media (SO): 1,36 (0,93) 1,11 (1 ,00) 0,30 (0,55)

Edema: N 180 (100) 162 (100) 92 (100)

O=Ninguno: 98 (54,4) 95 (58,6) 85 (92,4)

1o: Inflamaciónfinduración leve visible/apenas palpable: S4 (30,0) 42 (25,9) 6(6,S)

2=lnflamaciónfinduración fácilmente palpable: 23 (12,8) 22 (13,6) 1(1 ,1)

3-lnflamaciónfinduración grande: S (2 ,8) 3(1 ,9) O

> O (cualquier reacción): 82 (45,6) 67 (41,4) 7(7,6)

Puntuación media (SO): 0,64 (0,81 ) 0,59 (0,79) 0,09 (0,32)

Sudoración/Exudado: N 180 (100) 162 (100) 92 (100)

O=Ninguno: 110(61 ,1) 111 (68,5) 90 (97,8)

1-Exudado mínimo: 45 (25,0) 36 (22,2) 1(1 ,1)

2=Exudado moderado: 22 (12,2) 13(8,0) 1(1 ,1)

Número (%) de Sujetos

lmiquimod

Tipo de Reacción: Intensidad 3,75% (N=195) 2,5% (N=178) Placebo (N=97)

3-Exudado importante: 3 (1,7) 2 (1 ,2) °

> O (cualquier reacción): 70 (38,9) 51(31,5) 2 (2,2)

Puntuación media (SO): 0,54 (0,77) 0,42 (0,69) 0,03 (0,23)

I EscamadofEscalasfSequedad: N 180 (100) 162 (100) 92 (100)

O-Ninguno: 122 (67,8) 121 (74,7) 82 (89,1)

1-SequedadfEscamas media: 52 (28,9) 32 (19,8) 9 (9,8)

2-SequedadfEscamas moderada: 6 (3,3) 8 (4,9) 1 (1,1)

3-SequedadfEscamas grave: ° 1 (0,6) °

> O (cualquier reacción): 58 (32,2) 41 (25,3) 10 (10,9)

Puntuación media (SD): 0,36 (0,55) 0,31 (0,59) 0,12 (0,36)

CostrasfEncostramiento: N 180 (100) 162 (100) 92 (100)

O=Ninguno: 135 (75,0) 131 (80,9) 89 (96,7)

1=Encostramiento: 33 (18,3) 21 (13,0) 1 (1,1)

2=Sama serosa: 10 (5,6) 8 (4,9) 2 (2,2)

3=Escara: 2 (1,1) 2 (1 ,2) °

> O (cualquier reacción): 45 (25,0) 31 (19,1) 3 (3,3)

Puntuación media: 0,33 (0,63) 0,27 (0,61) 0,05 (0,31)

ErosiónfUlceración: N 180 (100) 162 (100) 92 (100)

O=Ninguno: 110(61,1) 108 (66,7) 89 (96,7)

2-Erosión: 49 (27,2) 39 (24,1) 3 (3,3)

3-Ulceración: 21 (11,7) 15 (9,3) °

> O (cualquier reacciÓn ): 70 (38,9) 54 (33,3) 3 (3,3)

Puntuación media (SO): 0,89 (1,16) 0,76(1,11) 0,07 (0,36)

SD -DeSViaCión estándar

Número (%) de Sujetos

Imiquimod

Tipo de Reacción: Intensidad 3,75% (N=195) 2,5% (N=178) Placebo (N=97)

Nota: Para fines de análisis, 'Erosión' se clasifica como 2 -Moderada, y 'Ulceración' se categoriza como 3 -Grave. El denominador de la reacción más intensa es el número de sujetos con al menos una evaluación posterior a la linea de base

Como se muestra en la Tabla 127, la incidencia de cada tipo de RCL fue mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo. Para cada RCL, el porcentaje de sujetos con cualquier reacción y el puntaje de intensidad media fueron más altos en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75%, algo más bajo en el grupo

5 con imiquimod al 2,5% y el más bajo en el grupo con placebo. La incidencia de RCL severas fue similar entre los grupos de tratamiento activo dentro de cada categoria RCL, y menor en el grupo placebo

El eritema fue la RCL informado con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en los 3 grupos de tratamiento. Se informó de eritema severo en 9,4% y 9,9% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75% y 2,5%, respectivamente, y en ningún sujeto en el grupo placebo. La puntuación de intensidad media fue mayor en los

10 grupos de tratamiento activo (1,36 y 1,11 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con placebo (0,30). Se notificó edema como grave en el 2,8% y el 1,9%1 de los sujetos en los grupos de imiquimod del 3,75% y el 2,5%, respectivamente, yen ningún sujeto del grupo placebo. Las puntuaciones medias de intensidad fueron mas altas en los grupos de tratamiento activo (0.64 y 0.59 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,09 en el grupo de placebo

15 Para la erosiónfulceración, se notificaron reacciones graves (ulceración) en el 11 ,7% y el 9,3% de los sujetos en los grupos imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente, y en ningun sujeto en el placebo. Los puntajes de intensidad promedio fueron más altos en los grupos de tratamiento activo (0,89 y 0,76 en los grupos de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente) en comparación con 0,07 en el grupo de placebo.

La mayoría de los casos de sudoraciónfexudado, descamación/escalas y costrasfencostramiento fueron de

20 intensidad leve. Pocos sujetos en cualquiera de los grupos de tratamiento tuvieron una reacción considerada como severa.

En la Tabla 128 se presenta un resumen de los sujetos que tuvieron alguna reacción cutánea local.

Tabla 128. Resumen de sujetos que tuvieron alguna reacción cutánea local durante el estudio -Población de seguridad

Número (%) de Sujetos Imiquimod I

Reacción más intensa (post-línea de base): 3,75% (N=195) 2,5% (N :::178) Placebo (N=7)

N: 180 162 92

O= Ninguno: 36 (20,0) 52 (32,1) 63 (68,5)

1 = Media: 48 (26,7) 37 (22,8) 22 (23,9)

2 = Moderada: 64 (35,6) 49 (30,2) 7 (7,6)

3 = Grave: 32 (17,8) 24 (14,8) O

>0 (cualquier reacción): 144 (80,0) 110 (67,9) 29 (31 ,5)

Numero (%) de Sujetos

Imiquimod

Reacción más intensa (post-línea de base): 3,75% (N-195) 2,5% (N:::178) Placebo (N-7)

Puntuación media (SO): 1,5 (1 ,0) 1,3 (1,1) 0,4 (0,6)

SO := Desviación estándar Para fines de análisis, 'Erosión' se clasifica como 2 ::: Moderada y 'Ulceración' se clasifica como 3 := Grave. El denominador de la reacción más intensa es el numero de sujetos con al menos una evaluación posterior a la linea de base.

Como se observó para las RCL individuales, el porcentaje de sujetos que informaron una RCL en cada categoria de intensidad fue mayor en los grupos de tratamiento activo en comparación con el placebo, y fue algo mayor con imiquimod 3,75% que con imiquimod 2,5%. El 17,8'% de los sujetos en el grupo de imiquimod 3,75% y el 14,8% de

5 los sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% informaron de reacciones severas en comparación con ningun sujeto en el grupo de placebo. El puntaje promedio para la reacción RCL más intensa fue ligeramente mayor en el grupo de imiquimod 3,75% (1,5) que en el grupo de imiquimod 2,5% (1 ,3).

El punlaje de la suma de RCL promedio se muestra por semana de estudio en la Figura 34. El eritema fue el principal contribuyente al puntaje de la suma de RCL en todos los grupos de tratamiento, segun lo determinado por

10 la inspección visual. En los grupos de tratamiento con imiquimod, el puntaje máximo de la suma de RCL alcanzó su punto máximo en la Semana 2, disminuyó ligeramente durante el periodo de tratamiento, y disminuyó rápidamente cuando se interrumpió el tratamiento. Las puntuaciones medias de RCL en el grupo placebo fueron más alias en la Semana 4 y la Semana 6, pero fueron considerablemente más bajas que las observadas con el tratamiento activo

Periodos de descanso

15 Los resúmenes de los períodos de descanso para la población de seguridad se presentan en la Tabla 129.

Tabla 129. Resumen de los períodos de descanso -Población de seguridad

I: Crema Imiquimod

3,75% (N=195): 2,5% (N=178) Placebo (N=97)

Sujetos que requieren un período de descanso, nlN (%)a: 59 (30,3) 49 (27,5) 1 (1 ,0)

Valor P vs Placebo: <0,001 <0,001 NA

Valor P vs crema imiquimod 2,5%: 0,567 NA NA

No. de días de dosificación perdidos debido al periodo de descansob

N: 59 49 1

Media (SD): 7,9(6,2) 10,0 (7,0) 3,0

Mediana: 7 B 3

Valor P vs Placebo: 0,310 0,224 NA

Valor P vs crema 2,5%: 0,105 NA NA

Crema Imiquimod

3,75% 2,5%

Placebo (N=195)

(N =178) (N=97)

No. de días de dosificación antes del comienzo del primer período de descansob

N

57 49

Media (SO) 17,8 (12,4) 19,3 (11 ,9) 15,0

Mediana 14 14 15

Valor P vs Placebo 0,631 0,945

NA

Valor P vs crema 2,75% 0,455

NA NA

No. - número; SO -desviación estándar; NA -no aplicable

a: Los valores P provienen de la prueba de Cochran· Mantel-Haenszel, estratificada por el género y el sitio de análisis, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez

b: Los valores P provienen de la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, tomando 2 grupos de tratamiento a la vez.

Porcentajes significativamente mayores de sujetos en los grupos de tratamiento activo en comparación con placebo

tomaron un periodo de descanso durante el estudio (P < 0,001). No hubo diferencias significativas entre los

tratamientos activos en el porcentaje de sujetos que tomaron un periodo de descanso (30,3% y 27,5% en los grupos

5 de imiquimod de 3,75% y 2,5%, respectivamente). No hubo diferencias estadisticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la duración media de los periodos de descanso o el número medio de dias de dosificación antes de los periodos de descanso.

Analisis de eventos adversos

Para productos aplicados tópicamente, se informan comúnmente reacciones en el sitio de aplicación. Un análisis

10 adicional de estos eventos se presenta a continuación. l as reacciones en el sitio de aplicación informadas en este estudio se muestran en la Tabla 130 a continuación ·

Tabla 130. Número (%) de sujetos con eventos adversos del sitio de aplicación emergentes del tratamiento

Población de seguridad

Sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación, n (%)

Número de reacciones en el sitio de aplicación

Número (%) de sujetos con cualguier

Reacción relacionada con el sitio de aplicación9, n (%)

Reacción en el sitio de aplicación seria, n (%)

Reacción en el sitio de aplicación grave, n (%)

Crema Imiquimod

3,75% (N-195) 29 (14,9) 57

29 (14,9)

3 (1,5) La incidencia de eventos adversos en el sitio de aplicación y los eventos del sitio de aplicación relacionados con el tratamiento fue similar en los grupos de estudio de tratamiento con imiquimod al 3,75% y al 2,5%. Pocos sujetos en los grupos de tratamiento activo y ningún sujeto en el grupo placebo informaron de eventos severos del sitio de aplicación o eventos del sitio de aplicación que llevaban a la retirada del estudio. No se informaron reacciones graves en el sitio de aplicación en ningún grupo de estudio

2, 5% (N-178) 25 (14,0) 36: Placebo (N-97) 2 (2,1) 3

24 (13,5) O 6 (3,4): 2(2,1) O O

1: Crema Imiquimod

3,75% (N-195): 2,5% (Nz:178) Placebo (N-97)

Reacción en el sitio de aplicación q,e conduce a la interrupción del estudio: 2 (1,0) 2(1 ,1) O

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración, n (%): 28 (14,4) 25 (14,0) 2 (2,1)

Dolor del sitio de aplicación: 11 (5,6) 12 (6,7) 1 (1 ,0)

Irritación del sitio de aplicación: 12(6,2) 5 (2,8) 1 (1 ,0)

Prurito del sitio de aplicación: 3 (1,5) 3 (1 ,7) 1 (1 ,0)

Reacción del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 3 (1 ,7) O

Descarga del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 2(1 ,1) O

Eritema del sitio de aplicación: 3 (1 ,5) 2(1 ,1) O

Erosión del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) 1 (0,6) O

Edema del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) 1 (0,6) O

Sangrado del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Excoriación del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Erupción del sitio de aplicación: 2 (1 ,0) O O

Úlcera del sitio de aplicación: O 2(1 ,1) O

Dennatitis del sitio de aplicación: O 1 (0,6) O

Malestar del sitio de aplicación: O 1 (0,6) O

Infecciones e infestaciones, n (%): 1 (0,5) O O

Celulitis del sitio de aplicación: 1 (0,5) O O

a: Incluye eventos adversos 'probablemente relacionados' y 'relacionados'. Los recuentos renejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que infonnaron de 1 o más EA que se relacionaron con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto puede contarse solo una vez en cada fila de la tabla.

Las reacciones más frecuentes en el sitio de aplicación fueron el dolor en el sitio de aplicación y la irritación del sitio de aplicación.

Tabla 131. Número (%) de sujetos con eventos adversos graves -Población de seguridad

I: Crema Imiquimod

3,75% (N=195): 2,5% (N=178) Placebo (N=97)

Sujetos con cualquier EAG, n (%): 2 (1 ,0) 2(1 ,1) O

Sujetos con cualquier EAG emergente del tratamiento, n (%): 1 (0,5) 2(1 ,1) O

Sujetos con cualquier EAG relacionado. n (%): O O O

Eventos adversos serios

Anemia por deficiencia de hierro: O 1 (0,6) O

Abdomen agudo: 1 (0,5) O O

Masa pélvica: 1 (0,5) O O

Migrañas: O 1 (0,6) O

Síncope: O 1 (0,6) O

Colecisloliliasis3: 1 (0,5) O O

Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratamiento que informaron de uno o más eventos adversos que se relacionaban con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla. a: Un sujeto tenía un EAG que no se consideró emergente del tratamiento .

Pocos EAG se infoonaron durante el esludio. Los EAG emergentes deltratamienlo se produjeron en 1 sujeto (0.5%) en el grupo de imiquimod al 3,75%, en 2 sujetos (1 ,1%) en el grupo de imiquimod al 2,5% y ninguno en los sujetos

5 del placebo. Un sUjeto adicional en el grupo de imiquimod del 3,75% tuvo un EAG (colecistoliliasis) que ocurrió durante el seguimiento por el período de recurrencia y no se consideró emergente del tratamiento. Ninguno de los EAG se consideró relacionado con el tratamiento del estudio y todos se resolvieron sin secuelas

Otros eventos adversos significativos

Los eventos adversos emergentes del tratamiento que llevaron a la interrupción del estudio se presentan en la Tabla 10 132 a continuación·

Tabla 132. Número (%) de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento que conducen a la interrupción del estudio -Población de seguridad

Crema Imiquimod 3,75% (N=195)

2,5% (N=178) Placebo (N=97)

Sujetos con un EA que conduce a la interrupción del estudio, n 3 (1 ,5) 2 (1 ,1)

1 (1 ,0) (%)

Sujetos con un EA relacionado con el tratamiento que conduce a 2 (1 ,0) 2 (1 ,1)

O

la interrupción del estudio, n (%) La incidencia de eventos adversos que condujeron a la interrupción del estud io fue baj a en todos los grupos de tratamiento. Dos sujetos (1,0%) en el grupo de imiquimod 3,75% y 2 sujetos (1 ,1%) en el grupo de imiquimod 2,5% se retiraron del estudio por EAs que se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio; todos estos fueron

I: Crema Imiquimod

3,75% (Nz:195): 2,5% (N-178) Placebo (N=97)

Eventos adversos que conducen a la interrupción

Eritema del sitio de aplicación: 1 (0 ,5) O O

Reacción del sitio de aplicación: 1 (0,5) 1 (0,6 ) O

Descarga del sitio de aplicación: 1 (0,5) O O

Dermatitis del sitio de aplicación: O 1 (0,6 ) O

Masa pélvica: 1 (0,5) O O

Abdomen agudo: 1 (0,5) O O

Bronquitis: O O 1 (1 ,0)

Los recuentos reflejan el número de sujetos en cada grupo de tratam iento que informaron de uno o mas eventos adversos que se relacionaban con la clase de órganos del sistema MedDRA. Un sujeto se contó solo una vez en cada fila de la tabla . Un EA emergente del tratam iento es un EA que comenzaba o empeoraba en gravedad después de la primera aplicación del med icamento del estudio y no mas de 30 días después de la última aplicación del fármaco del estudio Tratamiento relacionado incluye probablemente relacionado y relacionado .

5 reacciones en el sitio de la aplicación. Dos sujetos suspendieron el estudio por un EA considerado no relacionado con el tratamiento del estudio; una masa pélvica y un abdomen agudo en 1 sujeto en el grupo de imiquimod 3,75% y bronquitis en un sujeto placebo. Los EA que llevaron a la retirada del estudio se resolvieron sin secuelas, con la excepción de 2 EA del sitia de aplicación, cada una en 1 sujeta. Como la visita EOS/finalización temprana fue el último contacto con ambos sujetos, los eventos se registraron como "en curso".

10 Análisis y discusión de eventos adversos serios y otras eventos adversos significativos

No hubo muertes entre los sujetos en este estudio. La incidencia de EAG fue baja en este estudio. Ningún EAG se consideró relacionado con el tratamiento del estudio y todos se resolvieron sin secuelas. Pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de un EA. Todos los EA relacionados con el tratamiento que llevaron a la retirada del estudio fueron por reacciones en el sitio de aplicación Solo dos EA (ambos reacciones en el sitio de la

15 aplicación) se anotaron como continuos en EOS

Evaluación en laboratorio clínico

Para la mayoría de las variables de hematología, química y análisis de orina, los resultados en la mayoría de los sujetos fueron normales en la detección yen EOS. Se observaron cambios ocasionales desde normal en el cribado hasta por encima o por debajo del rango normal; sin embargo, no hubo una relación dosis-respuesta evidente

20 Para las determinaciones de química clínica, los cambios de normal a alto se registraron con mayor frecuencia para glucosa (9/140 en el grupo de imiquimod 3,75%, 10f125 en el grupo de imiquimod 2,5% y 10/70 en el grupo de placebo), AST (8/140 en el grupo de imiquimod 3,75%, 10/125 en el grupo de imiquimod 2,5% y 1/69 en el grupo de placebo) y AL T (9/140 en el grupo de imiquimod 3,75%, 11/125 en el grupo imiquimod 2,5% y 4nO en el grupo placebo). Se observó un nivel bajo de colesterol en 9/141 sujetos en el grupo de imiquimod al 3,75%, 9/125 en el

25 grupo de imiquimod al 2,5% y 2nO en el grupo de placebo).

En los analisis hematológicos, los cambios de normal a alto se registraron con mayor frecuencia para recuentos de leucocitos (4/138 en el grupo de imiquimod 3,75%, 6/124 en el grupo de imiquimod 2,5% y 6/68 en el grupo de placebo). Los cambios de normal a bajo se registraron con mayor frecuencia para los recuentos de glóbulos rojos (7 /138 en el grupo de imiquimod al 3,75%, 6/124 en el grupo de imiquimod al 2,5% y 2/68 en el grupo del placebo).

El cambio informado más comúnmente observado en el estudio fue un cambio de proteína normal a alta en orina (34/134 sujetos [25,4%] en el grupo de imiquimod 3,75%, 22/120 sujetos [18,3%] en el grupo de imiquimod 2,5%, y 18/69 sujetos [26,1%] en el grupo placebo). Sin embargo, el 34% de los sujetos (46/134) en el grupo de imiquimod 3,75%, el 38% de los sujetos (45/120) en el grupo de imiquimod 2,5% y el 46% de los sujetos (32/69) en el grupo placebo tenían altas concentraciones de proteína urinaria en el cribado. Otros hanazgos del análisis de orina incluyeron cambios de normal a allo para la sangre en la orina (10/134 sujetos en el grupo de imiquimod 3,75%, 7/120 sujetos en el grupo de imiquimod 2,5% y 2/69 sujetos en el grupo de placebo).

Conclusiones de seguridad

La exposición promedio a la medicación del estudio fue de aproximadamente 43 paquetes, 46 paquetes y 52 paquetes de medicación de estudio en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La duración media del tratamiento fue similar entre los grupos de estudio y varió de 47,8 días en el grupo de imiquimod 3,75% a 52,8 días en el grupo de placebo.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento se informaron en 27,2%, 29,2% Y 22,7% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron los EA informados con mayor frecuencia. Los eventos adversos de las clases de órganos del sistema "trastornos generales y condiciones del sitio de administración" e "infecciones e infestaciones" fueron los reportados con mas frecuencia, y la incidencia de estos eventos fue similar en los grupos de tratamiento activo. La incidencia de RCL severas fue similar en los grupos de tratamiento activo

La incidencia de síntomas sistémicos (es decir, síntomas similares a los de la gripe, etc.) observados previamente con imiquimod a15% fue baja (:5:1%) en este estudio

Se notificaron casos de EAG emergentes del tratamiento en 1 sujeto en el grupo de imiquimod al 3,75%, 2 sujetos en el grupo de imiquimod al 2,5% y ningún sujeto tratado con placebo; ninguno se consideró relacionado con el tratamiento

Los eventos adversos emergentes del tratamiento que dieron lugar a la interrupCión del estudio se informaron en 3 sujetos, 2 sujetos y 1 sujeto en el grupo de 3,75% de imiquimod, 2,5% de imiquimod y placebo, respectivamente. Cuatro sujetos (2 en cada uno de los grupos de imiquimod) se retiraron del estudio por TEAEs considerados relacionados o probablemente relacionados con el tratamiento del estudio, y todas fueron reacciones en el sitio de aplicación.

La incidencia de TEAEs y EAs graves fue mayor en las mujeres que en los hombres en todos los grupos de tratamiento, y la incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación fue mayor en las mujeres que en los hombres en los grupos de tratamiento activo. Los eventos adversos graves y eventos adversos que condujeron a la interrupción del estudio fueron poco frecuentes en todos los grupos de tratamiento, independientemente del sexo

Se informaron reacciones cutáneas locales en 80,0%, 67,9% Y 31 ,5% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La incidencia y gravedad de RCL fue mayor en los grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo. El eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Las reacciones cutaneas locales coincidieron con el período de tratamiento y disminuyeron rapidamente cuando se concluyó el tratamiento. La incidencia de RCL de intensidad severa fue similar en los grupos de tratamiento activo

Fueron tomados períodos de descanso por 59 sujetos (30,3%), 49 sujetos (27,5%) y 1 sujeto (1,0%) en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente. La frecuencia, la duración y el número de días de dosificación antes del período de descanso fueron similares en los grupos de tratamiento activo y más bajos en el grupo de placebo.

No hubo evidencia de tendencias clinicamente significativas en las mediciones de signos vitales o las med iciones de laboratorio clinico. Dos sujetos, ambos en el grupo de imiquimod al 2,5%, tuvieron valores de laboratorio anormales que se informaron como EA; solo 1 (un aumento moderado en la lactato deshidrogenasa en sangre) se consideró probablemente relacionado con el tratamiento del estudio

Discusión

En este estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, 470 sujetos con EGW diagnosticados mediante examen clínico fueron aleatorizados para recibir tratamiento con crema de imiquimod al 3,75%, crema de imiquimod al 2,5%

o una crema de placebo correspondiente. Durante el período de evaluación, los sujetos se aplicaron la medicación del estudio una vez al día en el (las) área(s) de tratamiento identificadas durante un maximo de 8 semanas. Si el sujeto no lograba la eliminación completa de las verrugas en la visita de la semana 8 (fin del tratamiento [EOT]), el sujeto era monitoreado por un maximo adicional de 8 semanas sin tratamiento. Los sujetos que se determinó que alcanzaron la eliminación completa de todas las verrugas en cualquier momento hasta la semana 16 (final del estudio lEOS]) completaron los procedimientos para la visita de fin de estudio y fueron elegibles para ingresar inmediatamente al período de seguimiento para determinar la recurrencia de las verrugas. Durante el período de seguimiento, los sujetos fueron monitoreados cada 4 semanas durante 12 semanas como mucho o hasta la recurrencia de las verrugas. La crema de imiquimod al 3,75% demostró eficacia y tolerabilidad en comparación con el placebo para el tratamiento de EGW. Las variables de eficacia para el grupo de tratamiento con imiquimod aI2,5% fueron superiores en comparación con el placebo, pero las diferencias con respecto al placebo no fueron consistentemente estadísticamente significativas. En general, el 68,7% de los sujetos completaron el período de evaluación, y las tasas de interrupción fueron similares en todos los grupos de tratamiento. El cumplimiento del régimen de tratamiento diario varió del 84,3% en el grupo de imiquimod al 3,75% al 86,8% en el grupo de placebo.

Se ha demostrado que el imiquimod es un tratamiento seguro y efectivo para tratar las EGW. El régimen de dosificación para el producto aprobado actualmente, crema de imiquimod al 5%, es 3 veces por semana durante 16 semanas como mucho. La experiencia clínica ha demostrado que el cumplimiento de este régimen es un desafío, ya que la duración del tratamiento es larga y el programa de aplicación no es intuitivo. El presente estudio fue diseñado para evaluar la crema de imiquimod en concentraciones más bajas para permitir un régimen de dosificación diaria mas intuitivo y un régimen de tratamiento mas corto (hasta 8 semanas) que proporcione una eficacia y tolerabilidad aceptables.

Eficacia

Se demostró la eficacia para la medida de eficacia primaria así como para las medidas de eficacia secundaria y terciaria para la crema de imiquimod al 3,75%. Los resultados de todas las medidas de eficacia para las que se realizaron pruebas estadísticas fueron estadísticamente significativas en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las poblaciones de lIT y PP Para la crema de imiquimod al 2,5%, las medidas de eficacia fueron superiores a las del placebo, pero las diferencias no fueron consistentemente estadísticamente significativas

Las medidas de reducción de verrugas mostraron efectos de tratamiento pronunciados para el producto de mayor concentración (tasas de eliminación completas de 27,2%, 19,1% Y 10,3%; tasas de eliminación ~ 75% de 37,9%, 27,0% Y 13,4%; cambio porcentual medio en el recuento de verrugas de -45,8%, -26,6% y -9,4% Y al menos 50% de reducción en el recuento de verrugas en 50,8%, 34,3% Y 19,6% de los sujetos en los grupos imiquimod 3,75%, imiquimod 2,5% y placebo, respectivamente, en la población de ITT)

Cabe señalar que la variable de eficacia primaria utilizada en este estudio (eliminación completa de todas las verrugas, tanto basales como recién surgidas, en todas las áreas anatómicas evaluadas) fue muy conservadora. Las verrugas se contaron en todas las áreas anatómicas evaluadas sin distinción en cuanto a las verrugas identificadas al inicio del estudio o las recién identificadas. En este estudio, los sujetos aplicaron la medicación del estudio a las verrugas individuales en varias áreas anatómicas identificadas al inicio del estudio. Algunos sujetos desarrollaron nuevas verrugas durante el estudio, y estas nuevas verrugas pueden haber aparecido en áreas anatómicas involucradas al inicio del estudio, así como en áreas anatómicas recientemente involucradas. Las verrugas nuevas se trataron con la medicación del estudio cuando aparecieron, pero recibieron menos de un ciclo completo de tratamiento, porque el tratamiento no se prolongó mas alla de las 8 semanas desde la aleatorizaciónfvisita del día 1 Los sujetos que no eliminaron completamente todas las verrugas en la visita de la Semana 8fEOT fueron seguidos durante un máximo de 8 semanas sin período de tratamiento. Al igual que con las evaluaciones durante la fase de tratamiento diario, los sujetos fueron evaluados para la presencia de EGW en todas las áreas anatómicas, y no se hizo distinción entre las verrugas basales y las nuevas. Como las medidas de eficacia se basaron en la eliminación completa de todas las verrugas, no solo en las verrugas presentadas al inicio del estudio, el desarrollo de nuevas verrugas podría reducir las tasas de eliminación total y parcial

Se realizaron análisis de subgrupos para la variable de eficacia primaria. En general, las tasas de eliminación completas aumentaron de una manera dependiente de la dosis, independientemente del subgrupo. El efecto de subgrupo más llamativo se observó en el análisis por género; las tasas de eliminación completas fueron consistentemente más altas en las mujeres que en los hombres en todos los grupos de tratamiento. Las tasas de eliminación absoluta más altas en mujeres que en hombres se hablan visto anteriormente con la crema de imiquimod al 5% y con otros tratamientos tópicos y pueden deberse en parte a la distribución de las verrugas en las mujeres (p. ej., piel menos queratinizada). Además del subgrupo de género, las tasas de eliminación completas tendieron a ser más altas en sujetos con ~7 verrugas al inicio, en sujetos cuyas EGW se diagnosticó por primera vez en menos de 1 año, en sujetos que tomaron un período de descanso y en sujetos con verrugas basales en las áreas anatómicas con menos piel queratinizada, tales como el área perineal, el área perianal, el prepucio o la vulva. Es de destacar que los datos demográficos de referencia para la población en general sugieren que las EGW en esta cohorte de estudio tenían una duración relativamente larga (mediafmediana de años desde el diagnóstico de 4,3f1,4 años).

Seguridad La aplicación diaria de la crema de imiquimod al 3,75% o 2,5% fue generalmente bien tolerada en este estudio Pocos sujetos interrumpieron el estudio debido a eventos adversos. Se informaron muy pocos eventos adversos graves y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. La proporción de sujetos con EA relacionados con el tratamiento fue mayor en los grupos de tratamiento activo (15,4% y 15,2% en el 3,75% y 2,5% de imiquimod, respectivamente) que con placebo (2,1%), pero no hubo diferencia en las tasas de incidencia entre los grupos de imiquimod. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados en intensidad y se resolvieron sín secuelas.

La mayoría de los EA considerados relacionados con el tratamiento se produjeron en la clase de órganos del sistema Trastornos generales y Condiciones del Sitio Administrativo, y no son imprevistos con el imiquimod. En su mayor parte, estos representaron varios síntomas de reacción en el sitio de aplicación, tales como dolor, irritación, prurito, etc. La proporción de sujetos con cualquier reacción en el sitio de aplicación fue similar en los grupos de tratamiento activo

Las reacciones anticipadas en el area de aplicación también se capturaron por separado como reacciones cutaneas locales (RCL). La frecuencia y la intensidad de las RCL fueron más altas en los tratamientos activos en comparación con el placebo. El eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. La incidencia de RCL de intensidad severa fue similar en los grupos de tratamiento activo Las reacciones cutáneas locales coincidieron con el periodo de tratamiento y disminuyeron rápidamente cuando se concluyó el tratamiento

No hubo evidencia de tendencias clínicamente significativas en las mediciones de signos vitales o las mediciones de laboratorio clínico .

Conclusión

La formulación de la crema al 3,75% de imiquimod demostró una eficacia sustancial para el tratamiento de EGW. Todas las medidas de eficacia para las que se realizaron pruebas estadlsticas fueron significativamente superiores en el grupo de tratamiento con imiquimod al 3,75% en comparación con el placebo en las poblaciones de ITT y PP Se observó una eficacia consistentemente mayor con el producto imiquimod al 3,75% en comparación con el imiquimod al 2,5%, y los peJiiles de seguridad fueron similares. El tratamiento con cualquiera de las formulaciones de imiquimod produjo un mayor aumento en las reacciones cutáneas locales en comparación con la crema placebo· el eritema fue la RCL informada con la mayor frecuencia y la mayor intensidad media en todos los grupos de tratamiento. Para ambas cremas activas, el número y la gravedad de las reacciones cutáneas locales disminuyeron rápidamente después de la finalización del tratamiento. Los eventos adversos notificados con más frecuencia fueron las reacciones en el sitio de aplicación observadas en los grupos de tratamiento activo; sin embargo, pocos sujetos interrumpieron el estudio como resultado de eventos adversos, lo que indica que estos eventos fueron manejables y generalmente bien tolerados.

Ejemplo 25

Los estudios combinados de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de eficacia y seguridad de cremas de imiquimod 3,75% en el tratamiento de verrugas genitales extemas, como se informa en el ejemplo 24 y en el borrador de la marca de EE.UU. y la Monografia del produclo canadiense se presentan al mismo tiempo en este documento

En dos estudios clínicos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, 601 sujetos con EGW fueron tratados con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo correspondiente. Los estudios inscribieron a sujetos de

entre 15 y 81 años. El area de la linea base de las verrugas varió de 6 a 5579 mmy el recuento de las verrugas basales varió de 2 a 48 verrugas. La mayoría de los sujetos tenian dos o mas areas anatómicas tratadas al inicio del estudio. Las áreas anatómicas incluían: áreas inguinal, perineal y perianal (ambos sexos); el glande, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio (en los hombres); y la vulva (en mujeres). Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al día a cada verruga identificada al inicio y cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. La crema de estudio se aplicó a todas las verrugas antes de las horas normales de sueño y se dejó aplicada durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio durante 8 semanas como mucho o hasta que lograron la eliminación completa de todas las verrugas (de referencia y nuevas) en todas las áreas anatómicas. Los sujetos que no lograron la eliminación completa de las verrugas en la visita de la semana 8 (final del tratamiento, EDT), se evaluaron durante 8 semanas como mucho o hasta que lograron la eliminación completa durante un período adicional de 8 semanas sin tratamiento. Los sujetos que lograron la eliminación completa de todas las verrugas en cualquier momento hasta la visita de la semana 16 ingresaron en un seguimiento de 12 semanas para el periodo de recurrencia .

La eficacia se evaluó mediante recuentos de verrugas (las presentes al inicio del estudio y las nuevas verrugas que aparecieron durante el estudio) en EOS (es decir, hasta 16 semanas desde el inicio del estudio). La eliminación completa requirió de la eliminación de todas las verrugas en todas las areas anatómicas. La tasa de eliminación parcial se definió como la proporción de sujetos con al menos una reducción del 75% en el número de verrugas basales en EOS. Reducciones porcentuales se midieron en relación con el número de verrugas al inicio del estudio.

Las tasas de eliminación completa y parcial, y las reducciones porcentuales en los recuentos de verrugas desde la linea base se muestran en la Tabla 133 a continuación (por tasa general y por sexo).

Tabla 133. Puntos finales de eficacia

Crema NOMBRE COMERCIAL TM , 3,75%: Crema Placebo

Tasa de eliminación completa

Global: 28,3% (113/399) 9,4% (191202 )

Mujeres: 36,6% (791216 ) 14 ,2% (15/106)

Varones: 18,6% (34 /183) 4,2% (4/96 )

Tasa de eliminación parcial

Global: 38,3% (153/399) 11 ,9% (241202 )

Mujeres: 47 ,7% (103/216) 17,0% (181106)

Varones: 27,3% (50/183) 6 ,3% (6/96 )

Porcentaje de reducción de EGW

Global: 50,0% 0,0

Mujeres: 70,7% 0, 0

Varones: 23,3% 0,0

El número de sujetos que permanecieron sin EGW al final del seguimiento de 12 semanas para el periodo de recurrencia se muestra en la Tabla 134 a continuación:

Tabla 134. Eliminación completa sostenida Tabla 135

Crema NOMBRE COMERCIAL ™ 3,75%: Crema Placebo

Sin verrugas e introducido en el seguimiento: 102 13

Permaneció sin verrugas: 71 12

La absorción sistém ica: de imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete]) en la piel afectada de 18 sujetos con EGW se

10: observó con una dosis diaria de 3 semanas La concentración media máxima del fármaco en suero en el dia 21 fue

de aproximadamente 0,488 nglml.

Los estudios de toxicidad dérmica aguda en conejos con imiquimod no formulado bajo oclusión no revelaron ningún

efecto tóxico a niveles de dosis muy altos: 5000 mglkg. Cuando: se administraron por vía oral , intraperitoneal,

subcutánea o intravenosa, los estudios de dosis única: revelaron que el imiquimod producía la estimulación del

1S: sistema nervioso central (SNC) y convu lsiones a dosis letales. Sin embargo, los signos de toxicidad del SNC no se

produjeron cuando los animales recibieron dosis repetidas más bajas (100 mg/kg o menos) como se muestra en la

Tabla 135

Especie: Vía LD50 (mglkg)

Ralón ,: Oral 403

Intraperitoneal: 879

Rata ,: Oral 1665

,: Intraperitoneal 763

Subcutáneo: -20

Conejo: Dérmico > 5000

Mono ,: Oral > 200

,: Infusión intravenosa -8

Bolo intravenoso: > 6

Como se indicó anteriormente, en dos estudios doble ciego, controlados con placebo para verrugas genitales, 602 sujetos aplicaron hasta un paquete de una crema de la presente invención o placebo diariamente durante 8 semanas 5 como mucho. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron reacciones locales en la piel y en el sitio de aplicación.

En general, menos del 1 % (3f400) de los sujetos tratados con una crema de la presente invención suspendieron debido a reacciones en el sitio de la aplicación de la piel locales. La incidencia y la gravedad de la reacción local de la piel durante los estudios clínicos controlados se muestran en la Tabla 136

10 Tabla 136. Reacciones cutáneas locales en el área de tratamiento evaluadas por el investigador

Crema NOMBRE COMERCIAL: Placebo

I: Mujeres n=217 Varones n=183 Mujeres n=106 Varones n=96

Todos lo, grados': Grave Todos lo, grados' Grave Todos lo, grados' Grave Todos lo, grados' Grave

Eritema: 74%. 10% 78%. 10% 23% 0% 37% 1%

Edema (induración ): 41 % 2% 48% 2% 8% 0% 9% 0%

Sudoraciónl Exudado: 35% 1% 39% 3% 5% 0% 0% 0%

EscamadofEscalasf Sequedad: 26%. 0% 39% 0% 11 % 0% 11 % 0%

CostrasfEncostramiento: 18% <1% 34% 1% 6% 0% 2% 0%

ErosiónfUlceración: 36% 13% 42% 10% 7% 1% 2% 0%

, MediO, Moderado o Severo Las reacciones cutáneas locales se registraban como eventos adversos si se extend ian mas alta del área de tratamiento, si requerian alguna intervención médica, o si provocaban la interrupción del estudio por parte del paciente.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento seleccionadas se enumeran a continuación.

Tabla 137. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que tienen lugar en > 1% de una crema de sujetos tratados con la presente invención y con una frecuencia mayor que con placebo en cualquiera de los géneros

Mujeres: Varones

Término preferido: Crema NOMBRE COMERCIAL n=217 Placebo n=106 Crema NOMBRE COMERCIAL n =183 Placebo n=96

Dolor del sitio de aplicación: 7,8% 0% 5 ,5% 1,0%

Irritación del sitio de aplicación: 5,5% 0,9% 6 ,0% 1,0%

Prurito del sitio de aplicación: 3,2% 1,9% 1,6% 0%

Sangrado del sitio de aplicación: 1,4% 0,9% 1,5% 0%

Descarga del sitio de aplicación: 1,4% 0% 0 ,5% 0%

Eritema del sitio de aplicación: 1,4% 0% 0% 0%

Reacción del sitio de aplicación: 0,9% 0% 1,1% 0%

Erupción del sitio de aplicación: 0,9% 0% 1,1% 0%

Dolor escrotal: 0% 0% 1,6% 0%

Excoriación del sitio de aplicación: 0% 0% 1,1% 0%

Descarga de secreción: 0% 0% 1,1% 0%

Eritema escrotal: 0% 0% 1,1% 0%

Úlcera escrotal: 0% 0% 1,1% 0%

Edema ese rotal: 0% 0% 1,1% 0%

Prurito genital: 0% 0% 1,1% 0%

Celulitis del sitio de aplicación: 0% 0% 1,1% 0%

Las reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos que implican una crema de la presente invención incluyen dolor, fiebre (pirexia), gripe y mialgia.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos para verrugas genitales externas que involucran la crema de imiquimod al 5% incluyen: tinea cruris, dolor en el sitio de aplicación, hipopigmentación, sensibilidad, picazón y sensibilidad.

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos para verrugas genitales externas que incluian crema de imiquimod al 5% incluyeron: dolor de cabeza, sintomas similares a la gripe, fatiga, malestar general, náuseas y diarrea.

EJEMPLO 26

Un estudio farmacocinético abierto, de un solo centro, no aleatorizado para evaluar la seguridad y la exposición sistémica a múltiples aplicaciones de la crema de imiquimod en sujetos con verrugas genitales externas

Objetivos

Cuantificar la farmacocinética de imiquimod y sus metabolitos durante 3 semanas de aplicaciones diarias de crema de imiquimod al 3,75% en sujetos con verrugas genitales externas (EGW) en condiciones de uso maximo Los objetivos secundarios incluyen tolerabilidad del sujeto y evaluaciones de seguridad.

Metodo logía

En este estudio abierto, de un solo centro, no aleatorizado, farmacocinético (PK), aproximadamente 18 sujetos adultos (un objetivo de al menos 5 sujetos de cada sexo) con al menos 8 verrugas en el area genitallperianal o un total de área de verruga ~ 100 mm2 aplicaron una vez al día aplicaciones de hasta 1 paquete de crema de imiquimod al 3,75% durante 3 semanas continuas (21 días). El estudio se realizó bajo las condiciones de uso maximo (dosis, gravedad de la enfermedad y área de verruga) anticipadas en los estudios de Fase 111

Los sujetos permanecieron en el centro de estudio durante la noche durante la visita de inicio del tratamiento (día 1, primera aplicación de la tarde) y la visita de fin de tratamiento (día 21 , última aplicación de la tarde). En los días 1 y 21 , se recogieron muestras séricas PK antes de la aplicación y en puntos de tiempo planificados durante 24 horas después de la aplicación; también se recogieron muestras a las 48 y 72 horas después de la aplicación en el día 21 Además, se recogieron muestras séricas PK por la noche antes de la aplicación en los días 7 y 14 para determinar las concentraciones mínimas para el análisis en estado estacionario.

En cada visita se revisaron los eventos adversos (EA), las reacciones cutáneas locales (RCL), el número de verrugas, las mediciones del área verrugosa, el uso concomitante de medicamentos, la responsabilidad de la medicación de estudio y el cumplimiento del sujeto. Se realizaron evaluaciones rutinarias en laboratorio clínico (química del suero, hematología y analisis de orina) en el cribado y 72 horas después de la última aplicación el día

21 .

Este estudio se realizó principalmente para determinar la farmacocinetica de la crema de imiquimod al 3,75% durante 3 semanas de aplicación una vez al día en sujetos con EGW; en consecuencia, se eligió un diseño de estudio abierto, no aleatorizado. Dado que la farmacocinética de imiquimod se ha evaluado en varios estudios, un grupo de control se consideró innecesario y dado que las recuperaciones urinarias medias de imiquimod y sus metabolitos fueron bajas en un estudio previo de sujetos EGW (Estudio 1253-IMIQ9), no se realizaron en este estudio análisis farmacocinéticos urinarios de imiquimod y sus meta bolitas. Las reacciones cutáneas locales (RCL) se evaluaron independientemente de los eventos adversos (EA). Se incluyeron las evaluaciones de seguridad estándar utilizadas en la investigación clínica para la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad.

La duración del tratamiento de 3 semanas se seleccionó para confirmar que existirían condiciones de estado estacionario con una dosis aplicada relativamente constantefárea de verruga. Las condiciones de estado estacionario para la dosificación semanal tres veces de imiquimod al 5% se alcanzaron previamente dentro de las 2 semanas de la dosificación en sujetos con EGW. Se realizó un estudio farmacocinético en sujetos con EGW (Estudio 1253-IMIQ), durante el cual 12 sujetos recibieron crema de imiquimod al 5% administrada 3 veces por semana durante 16 semanas. Si bien los niveles mínimos en este estudio fueron insuficientes para determinar si se lograron condiciones de equilibrio (casi todos los resultados estaban por debajo del límite inferior de cuantificación, LLOQ), los valores medios de Cma• en las Semanas 4 y 16 estuvieron dentro del rango de los observados después la primera dosis, y los valores de vida media medidos variaron de 3,4 a 33,4 horas. Como resultado, las condiciones de estado estacionario existirían después de 7 días de tratamiento en el valor de vida media más largo medido (33,4 horas). Después de 21 días de administración una vez al día, se alcanzarían las condiciones de estado estacionario si el valor de la vida media fuera ~100 horas (3 veces el valor más alto observado en el Estudio 1253-IMIQ). Dado que los valores de semivida de eliminación medidos previamente observados en sujetos EGW fueron consistentes con tiempos más cortos hasta el estado estacionario (es decir, 1 a 2 semanas), se esperaba que los sujetos alcanzaran condiciones de estado estacionario dentro de las 3 semanas de este estudio.

Criterios de inclusión

Los sujetos podian participar en el estudio si·

1. Estaban dispuestos y eran capaces de dar un consentimiento informado. 2 Tenian al menos 18 años de edad.

3. Estaban dispuestos y podían participar en el estudio con dos pernoctaciones y visitas frecuentes al centro de estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio

4 Tenian un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la primera aplicación de la medicación de prueba (para mujeres en edad fértil) y aceptaban usar un método anticonceptivo aprobado mientras estaban inscritas en el estudio.

5 Tenian un diagnóstico de verrugas genitalesfperianales externas con al menos 8 verrugas o un área verrugosa total de al menos 100 mm2 en cualquiera de las siguientes ubicaciones anatómicas:

: o Ambos sexos: en las áreas inguinal, perineal y perianal;

: o Hombres: sobre el glande del pene, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio, incluida la base del pene; y

o Mujeres: en la vulva, incluido el monte de los montes. 6 Se encontraban en buen estado de salud como lo confirmaron los antecedentes médicos, el examen fisico

y las pruebas de laboratorio en la visita de selección. Criterios de exclusión Los sujetos que cumplieron con alguno de los siguientes criterios fueron excluidos del estudio si:

1.: Si las mujeres en edad fértil estaban embarazadas, amamantando o planeaban quedar embarazadas durante el transcurso del estudio

2.: Habían tenido algún tratamiento tópico yfo destructivo para EGW dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento

3.: Habían recibido alguno de los siguientes tratamientos dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento·

a.: Imiquimod

b.: Interferónfinductor de interferon

c.: Fármacos citotóxicos

d.: Inmunomoduladores o terapias inmunosupresoras

e.: Medicamentos antivirales orales (con la excepción de aciclovir oral y medicamentos relacionados con aciclovir para la terapia supresiva o aguda de herpes u osellamivir para la profilaxis o terapia aguda de la gripe)

f.: Medicamentos antivirales tópicos (incluidos aciclovir tópico y medicamentos relacionados con el aciclovir) en las áreas de tratamiento

g Podofilotoxina/podofllox en las áreas de tratamiento

h.: Corticosteroides orales y parenterales (se permitieron esteroides inhaladosfintranasales)

i.: Esteroides tópicos si son mayores de 2 gfdía Cualquier otra terapia de prescripción tópica para cualquier afección en las áreas de tratamiento

k.: Procedimientos dermatológicosfcosméticos o cirugías en las áreas de tratamiento

4. Tenían alguna evidencia (física o de laboratorio) de enfermedad clínicamente significativa o inestable yfo cualquier condición (por ejemplo, enfermedad renal) que pudiera interferir con la respuesta farmacocinética al tratamiento del estudio o alterar la historia natural de EGW

5 Estaban participando actualmente en otro estudio clínico o habían completado otro estudio clínico con un medicamento o dispositivo en investigación en los últimos 30 días

6 Tenían dependencia química conocida o activa o alcoholismo según lo evaluado por el investigador

7.: Tenían alergias conocidas para estudiar un fármaco o cualquier excipiente en la crema de estudio

8.: Actualmente estaban inmunodeprimidos o tenian antecedentes de inmunodepresión 9 Tenían planificada una cirugía que causa ría una interrupción del tratamiento del estudio 10 Tenían parejas sexuales actualmente en tratamiento con un tratamiento aprobado o en investigación para

EGW

11 . Tenian alguna malignidad actual o recurrente en el área genital o de las verrugas 12 Tenían infecciones genitales no tratadas o inestables (que no fueran verrugas genitales)

13. Tenian alguna de las siguientes condiciones:

: o Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

: o Un brote de herpes genital en las areas verrugosas dentro de las 4 semanas anteriores a la Inscripción

: o Verrugas internas (rectales, uretrales, vaginales/cervicales) que requieren o estan bajo tratamiento

: o Una enfermedad dermatológica (por ejemplo, psoriasis) o afección de la piel en las áreas de las verrugas que podría causar dificultades con el examen

14. Mujeres con anomalías clinicamente significativas en el examen pélvico o resultados de laboratorio que

muestren una patología de allo grado (por ejemplo, lesión intraepitelial escamosa de allo grado, displasia moderada o grave, carcinoma de células escamosas).

Elímínación de sujetos de la terapia o evaluación

Los sujetos podían optar por retirarse del estudio o ser retirados por el investigador en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica. Cualquier sujeto que no cumplía con los criterios de inclusiónfexclusión podía ser retirado de una posterior partiCipación en el estudio.

Los sujetos también se suspendieron del estudio por las siguientes razones '

•: El investigador determinó que el sujeto experimentaba reacciones cutaneas locales (RCL) de intensidad o duración lo suficientemente severa como para justificar la interrupción. Si un sujeto interrumpía debido a una RCL. la RCL se registraba como un evento adverso (EA) y el sujeto era seguido hasta que el EA se resolvía a satisfacción del investigador

•: El sujeto habia tomado cualquier medicamento prohibido o se habia sometido a cualquier tratamiento o procedimiento prohibido como se describe a continuación

•: El sujeto desarrolló una afección dermatOlógica dentro del area de la verruga no relacionada con la crema de estudio que interferia con el cumplimiento del tratamiento.

•: El sujeto desarrolló una malignidad dentro del area de la verruga que requirió intervención

• La sujeto quedó embarazada durante el estudio. Los sujetos que abandonaron el estudio debían completar los procedimientos apropiados al final del estudio Medicamentosltratamientos o procedimientos prohibidos'

a Crema imiquimod al 5% (Aldara®)

b.: Interferónllnductor de interterón c Farmacos citotóxicos

d.: Inmunomoduladores o terapias inmunodepresoras e Corlicosteroides orales o parenterales (se permiten esteroides inhaladoslintranasales)

1. Medicamentos antivirales orales (con la excepción de aciclovir oral y medicamentos relacionados con el aciclovir para la terapia supresiva o aguda del herpes u oseltamivir para la profilaxis o terapia aguda de la gripe)

g_Medicamentos antivirales tópicos (incluidos aciclovir tópico y medicamentos relacionados con el aciclovir) en las áreas de tratamiento

h_ Podofilotoxina/podofilox en las áreas de tratamiento

i.: Cualquier medicamento tópico con receta en las áreas de aplicación

J.: Procedimientos dermatológicosfcosméticos o cirugias en las áreas de aplicación

Se inscribieron un total de 18 sujetos, 13 hombres y 5 mujeres (18 planificados) que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión y pudieron participar dentro del tiempo de este estudio. Todos los sujetos completaron el estudio.

Criterios V métodos para la evaluación:

La eficacia no se evaluó en este estudio.

Evaluaciones primarias:

La farmacocinética de imiquimod y sus metabolitos durante 3 semanas de aplicación diaria con crema de imiquimod al 3,75% en las condiciones de uso máximo (hasta 1 paquete de crema aplicado a al menos 8 verrugas genitales/perianales o en un área de al menos 100 mm2) fueron cuantificados.

Durante el período de tratamiento de 3 semanas, se recogieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de imiquimod (R-837) y dos metabolitos combinados (8-26704 y S-27700) en 9 puntos de tiempo en el Dia 1 (primera aplicación) en aproximadamente 30 minutos de pre -aplicación (O hora) y 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 Y 24 horas después de la aplicación de la crema de estudio y el Día 21 (última aplicación) en la pre-aplicación y 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 Y 24 horas después de la aplicación de la crema de estudio_ También se tomaron muestras de sangre farmacocinéticas (PK) 48 horas después de la última aplicación en el día 21, y se recogieron muestras de sangre PK al final del estudio (EOS) 72 horas después de la aplicación final. Además, se obtuvieron muestras individuales de sangre para el análisis PK de las concentraciones minimas para determinar el estado estacionario el Dia 7 y el Dia 14 (la noche previa a la aplicación)_ Se pueden obtener muestras de sangre dentro de ± 5 minutos del tiempo de muestreo objetivo.

No se obtuvieron durante este estudio muestras de orina para el análisis PK

Las muestras séricas de PK se analizaron para determinar las concentraciones de imiquimod (R-837) y dos metabolitos principales (S-26704/S-27700) utilizando métodos analiticos validados

Evaluaciones secundarias:

Se evaluaron durante el estudio los eventos adversos y las reacciones cutáneas locales

Se registraron la gravedad, la relación con la medicación del estudio y el momento de los eventos adversos.

Las evaluaciones rutinarias de laboratorio clínico (química del suero, hematología y análisis de orina) se realizarán en el Cribado, el Dia 1 y al final de las visitas de estudio

Métodos farmacocinéticos V estadísticos:

La concentración de imiquimod y sus 2 metabolitos combinados (S-26704 y S-277oo) en el suero a lo largo del tiempo se utilizará para calcular las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos, cuando haya datos suficientes.

Las variables farmacocinéticas se calcularán a partir de los datos de concentración sérica utilizando métodos estándar, no compartimentales

Abreviaturas farmacocinéticas y definiciones de términos

AUC!).inf Área bajo la curva de concentración sérica versus tiempo, de O a infinito; AUCO-<nf calculado el Día 1 como AUC(!).inf) = AUC(!).¡) + CU}..z (donde AUC!).\ = AUC desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración distinta de cero, C¡ =la última concentración ajustada distinta de cero, y}..z = constante de velocidad de eliminación)

Abreviaturas farmacocinéticas y definiciones de términos

AUCI).!: Área bajo la curva de concentración sérica versus tiempo, desde O hasta el momento de la última concentración distinta de cero en el Día 1, calculado usando la regla trapezoidal lineal

AUCI).24: Área bajo la curva de concentración sérica versus tiempo, de O a 24 horas, calculada mediante la regla trapezoidal lineal o extrapolada a 24 horas en los casos en que no se pudieron obtener valores notificables hasta ese momento

c~.: Concentración sérica maxima; la concentración sérica mas alla observada durante la dosificación o el intervalo de muestreo

e"": Concentración sérica medible mínima; concentración sérica observada inmediatamente antes de la dosificación en los Días 7, 14 , 21 , Y 22 (24 horas después de la dosis)

AzEFF: Constante de tasa de eliminación efectiva , calculada como -ln(1 -1/RAuc)/tau

A,: Constante de tasa de eliminación aparente; calculada usando la regresión lineal en la porción terminal del perfil del In-concentración versus tiempo

"'": Cociente de acumulación; calculado como el valor de AUC0-24 durante la administración de aplicaciones múltiples dividido por el valor AUC0-24 después de la primera aplicación (es decir, día 211día 1); índices de acumulación calculados para el metabolito solo si se dispuso de suficientes puntos de tiempo distintos de cero para estimar razonablemente la AUCO_24

Rcrnax: Cociente de acumulación; calculado como el valor Crna x durante la administración de aplicaciones múltiples dividido por el valor Crna• después de la primera aplicación (es decir, Día 21 /Día 1)

h: Vida media de eliminación aparente, calculada como 0,693/Az

TYo EFF: Vida media efectiva para la acumulación; calculada como 0,693/AzEFF

T~.: Tiempo en que se observó la C""".

Resultados

Analisis de farmacocinética

Concentraciones en suero

5 Las concentraciones séricas medias de imiquimod y dos de sus metabolitos combinados se muestran usando las escalas lineal y semilogaritmica en el Dia 1 en la Figura 35 y en el Día 21 en la Figura 36 a continuación.

Como se muestra en la Figura 35, la concentración sérica media de imiquimod (R-837) en el Dia 1 aumentó constantemente hasta alcanzar una concentración máxima de aproximadamente 0,20 ng/ml aproximadamente 12 horas después de la primera aplicación de crema de imiquimod al 3,75%_ A las 24 horas de la aplicación, la 10 concentración sérica media de imiquimod había disminuido a aproximadamente la mitad de la concentración máxima. El sujeto 001-411 no tuvo concentraciones superiores a BLQ el Día 1, en consecuencia, no se pudieron calcular los parametros farmacocinéticos para este sujeto el Día 1. El sujeto 001-408 tuvo una concentración de imiquimod por encima de BLQ (0,058 ng/ml) solo a las 12 horas del Día 1, lo que limitaba la farmacocinética que podía calcularse. Las concentraciones séricas de los dos metabolitos de imiquimod (8-26704 y 8-27700

15 combinados) fueron indetectables el Día 1, excepto para el sujeto 001-418 que tenía una concentración de 0,056 ng/ml a las 12 horas después de la aplicación

Como se muestra en la Figura 36, las concentraciones séricas medias de imiquimod en el Día 21 oscilaron entre aproximadamente 0,16 y 0,37 ng/ml durante el período de 24 horas después de la aplicación del fármaco del estudio _ Se informaron las concentraciones séricas de los dos metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700

20 combinados) para solo 4 sujetos en el Día 21; las pocas concentraciones que se informaron tendieron a ser bajas (de 0,050 ng/mL a 0,133 ng/mL)

Resultados farmacocinéticos Tabla 137, Resumen de la farmacocinética sérica para imiquimod (R-837) en el Día 1 y el Día 21

Media (SO)

Parámetro: N Oia 1" N Día 21 0

Cmax (ngfmL): 18 0,259 (0,223) 15 0,488 (0 ,368)

Cmin (ngfmL): - NA 15 0,158 (0 ,121)

Tmax (h)c: 17 12,00 (4,00-16,00) 15 12,00 (1 ,00-16,00)

AUCI).2" (ngohfmL): 15 3,748 (2,541 ) 15 6,795 (3,591)

AUCl).t (ng-hfmL): 18 3,123 (2,665) - NA

AUCl).inf (ng-hfmL): 12 5,352 (2,636) - NA

Adllh): 12 0,0756 (0,0416) 14 0,0370 (0,0222)

Ty, (h): 12 12,450 (8,249) 14 24,135(12,402)

RCmax: - NA 14 2,260 (1 ,579)

",",: - NA 12 2,169 (1 ,752)

AzEFF (h " ): - NA 10 0,0380 (0,0261)

Tl>EFF (h): - NA 10 31 ,328 (30,308)

NA-No aplicable

'" Los resultados del Día 1 incluyen todos los sujetos de la población PK

o Los resultados PK del Día 21 incluyen lodos los sujetos con población PK, excepto el Sujeto 001 -404 (aplicaciones perdidas en los Días 8 y 18), Sujeto 001-407 (se perdió una aplicación el Día 20), y Sujeto 001-416 (se perdió una aplicación el Día 17),

e Mediana (mínimo-máximo)

Tabla 138. Resumen de los parámetros farmacocinéticos en suero individuales en el Día 21 para imiquimod: sin la población PK de los Sujetos 404, 407 Y 416

' TRATAMIENTO: CREMA IMIQUIM, ANALlTO: Suero R-837: OD 3,75 QD

SUJETOf ESTADisTICA: Cmax (nglmL) Tmax (h) AUC(0-24) (h*ngfmL) RAUC RCmax Lz (11h) Lzeff (h" ' ) Tv., (h) Tv., eff (h)

001-401: 0, 140 12,000 2,201 1,1 48 0,933 0,0516 0,0855 13,436 8,111

' TRATAMIENTO: CREMA IMIQUIM, ANAUTO: Suero R-837: OD 3,75 QD

SUJETO! ESTADisTICA: Cmax (nglmL) Tmax (h) AUC(0-24) (h*ng!mL) RAUC RCmax Lz (Ifh) Lzeff (h" ') T'h (h) T'h off (h)

001-402: 0,492 12,000 8,096 7,209 5,407 0 ,0062 111 ,398

001-403: 0,202 12,000 3,244 1,958 1,656 0,0293 0 ,0298 23,686 23,273

001-405: 0,215 12,000 3,949 0,641 0,495 0,0128 53,990

001-406: 0,444 9,000 4 ,682 2,235 3,171 0,1022 0 ,0247 6,784 28,044

001-408: 0,281 4,000 3,723 4,845 0,0454 15,275

001-409: 0,518 12,000 8,606 1,844 1,609 0,0252 0 ,0326 27,514 21 ,294

001-410: 0,659 9,000 10,296 4,393 0,0219 31 ,695

001-411: 0,359 9,000 6,732 0,0262 26,470

001-412: 0,651 12,000 11 ,536 3,178 1,876 0,0374 0 ,0157 18,515 44,024

001-41 3: 0,107 16,000 1,924 0,817 0,498 0,0163 42,622

001-414: 0,446 4,000 6,232 1,820 1,735 0,0408 0 ,0332 16,971 20,867

001-415: 0,485 9,000 6,599 1,337 1,394 0,0506 0 ,0574 13,712 12,077

001-417: 0,692 12,000 10,379 2,639 2,029 0,0317 0 ,0199 21 ,887 34 ,919

001-418: 1,632 1,000 13,735 1,199 1,597 0,0274 0 ,0748 25,337 9,270

N: 15 15 15 12 14 14 10 14 10

MEDIA: 0,488 9,667 6,795 2,169 2,260 0,0370 0 ,0380 24,135 31 ,328

SD: 0,368 3,958 3,591 1,752 1,579 0,0222 0 ,0261 12,402 30,308

CV%: 75,318 40,946 52,843 80,774 69,857 59,9435 68,6301 51 ,384 96,746

MEDIA GEOMÉTRICA: 0,392 8,291 5,834 1,755 1,783 0,0324 0 ,0299 21 ,386 23,196

MIN: 0,107 1,000 1,924 0,641 0,495 0,0128 0 ,0062 6,784 8,111

MEDIANA: 0,446 12,000 6,599 1,832 1,696 0,0305 0 ,0312 22,786 22,284

MAX: 1,632 16,000 13,735 7,209 5,407 0,1022 0 ,0855 53,99 111 ,398

TRATAMIENTO: CREMA IMIQUIMOO 3,75% QO ANAUTO: R-837 Suero (imiquimod)

Sujeto 101 Estadística: Día 7 Día 14 Día 21 Día 22

001-401: 0,059 0,052 0,025 0,073

001-402: 0, 097 0,277 0,263 0,240

001 -403: 0,142 0,315 0,075 0,099

001 -404: 0,194 0,199

001 -405: 0,480 0,467 0,088 0,181

001 -406: 0,115 0,025 0,025 0,090

001-407: 0,214 0,276

001-408: 0,073 0,125 0,137 0,099

001 -409: 0,237 0,376 0,221 0,272

001-410: 0,194 0,247 0,467 0,348

001-411: 0,142 0,076 0,081 0,287

001-412: 0,287 0,025 0,269 0,370

001-413: 0,025 0,025 0,025 0,077

001 -414: 0,207 0,159 0,102 0,086

001 -415: 0,244 0,054 0,150 0,123

001 -416: 0,025 0,224

001 -417: 0,126 0,196 0,192 0,228

001 -418: 0,111 0,165 0,246 0,145

N: 18 18 15 15

MEDIA: 0,165 0,182 0,158 0,181

Durante la última semana, 3 sujetos se saltaron las aplicaciones (404 el Día 18, 407 el Día 20 y 416 el Día 17) y se excluyen de los resultados del Día 21 para proporcionar los datos con los sujetos que aplicaron todas las aplicaciones.

TABLA 139. Resumen de los parametros farmacocinéticos en suero indivídual -Cmin (Ng/MI) por Día para Imíquimod, Población PK

I

TRATAMIENTO: CREMA IMIQUIMOD 3,75% QD

ANAUTO: R-837 Suero (imiquimod)

Sujeto ID! Estadística: Día 7 Día 14 Día 21 Día 22

SD: 0,109 0,129 0,121 0,102

CV%: 66,167 70,793 76,926 56,495

MEDIA GEOMÉTRICA: 0,130 0,129 0,113 0,156

MIN: 0,025 0,025 0,025 0,073

Para calcular los valores de Cmin en los Días 7, 14, 21 Y 22, se introdujo BlQ en la base de datos con 112 límite inferior de valor de cuantificación de 0,05 nglml (es decir, 0,025)

Durante la última semana, 3 sujetos se perdieron las aplicaciones (el 404 el Día 18, e1407 el Dia 20, y el16 el Día

17) Y están excluidos de los resultados de los Dias 21 y 22 para proporcionar los datos con los sujetos que aplicaron

todas las aplicaciones,

Tabla 140. Resumen de parámetros farmacocinéticos en suero: Cmin (nglml) por día para imiquimod, poblacíón PK

,

TRATAMIENTO: CREMA IMIQUIMOD 3,75% QD ANALlTO' R-837 Suero (Imiquimod)

Sujeto 101 Estadística: Dia 7 Dia 14 Día 21 Dia 22

MEDIANA: 0,142 0,181 0,137 0,145

MAX: 0,480 0,467 0,467 0,370

Para calcular los valores de Cmin en los Dias 7, 14, 21 , Y 22, se ingresó BlQ en la base de datos con ~ del límite inferior del valor de cuantificación de 0,05 nglml (es decir, 0,025) Durante la última semana, 3 sujetos se saltaron aplicaciones (el 404 el Día 18, el 407 el Día 20, y el 416 el Dia 17) y se excluyen de los resultados de los Dias 21 y 22 para proporcionar datos con los sujetos que aplicaron todas las aplicaciones,

10 Como se muestra en la Tabla 137, la exposición máxima al imiquimod (Cma.) y la exposición total (AUC) aumentaron en el suero durante los 21 días de aplicaciones una vez al día. la media de Cmax aumentó de 0,259 nglml el día 1 a 0,488 nglml el Día 21 Entre el Día 1 y el Día 21, la AUC0-24 media aumentó de 3,748 a 6,795 ng'hlml. La mediana de Tmax de Imiquimod fue de 12 horas en los Días 1 y 21 ,

la media de las relaciones de acumulación de imiquimod refleja el aumento en la exposición máxima y total entre el

15 Día 1 y el Día 21 , la relación de la exposición máxima (Rcma.) de 2,260 y la relación de la exposición sistémica global (RAuC> de 2,169 indicaron un aumento aproximado de 2 veces tanto en la exposición máxima como en la exposición total durante 21 días. la vida media efectiva para la acumulación, TlI2EFF, fue de 31 ,328 horas; 5 veces T1I2EFF dividido por 24 horas indicaría que el imiquimod debería alcanzar el estado estacionario aproximadamente el Día 6 Ó 7 después de la administración repetida una vez al día.

20 la constante de velocidad de eliminación aparente, A%, fue 0,0756 en el Día 1 y 0,0370 en el Día 21 las vidas medias de imiquimod, T1I2, fueron de 12,5 ± 8,2 horas el Oía 1 (muestreo durante 24 horas) y de 24,1 ± 12,4 horas el Dia 21 (muestreo durante 72 horas). Este aumento aparente en la vida media muy probablemente representó una mejor estimación en el Día 21 debido a la mayor duración del muestreo y las menores concentraciones de BlQ Cinco veces la vida media de eliminación aparente medida el Dia 21 dividido por 24 horas indicó que las condiciones

25 de estado estacionario se deben alcanzar el Oía 5 después de la administración una vez al día No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de imiquimod (R-837) el Día 21 cuando se compararon los datos que excluyeron el Sujeto 001-404 (se perdieron las aplicaciones del Día 8 y el Día 18), el sujeto 001-407 (se perdió la aplicación del Día 20) y el Sujeto 01-416 (se perdió la aplicación del Día 17) con los datos que incluían a estos 3 sujetos; la inclusión/exclusión de estos 3 sujetos no afectó a las conclusiones

Se midieron las concentraciones séricas de dos metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados), pero los datos eran demasiado escasos para evaluar

Tabla 141, Comparación de los parametros farmacocinéticos normalizados por la dosis y no normalizados por la dosís en sujetos mujeres y varones en el Día 21

Media (SO) Día 21

Mujer": Varóno

Parámetro: N Dosis 00 normalizada N Dosis normalizada N Dosis 00 normalizada N Dosis normalizada

Cmax (ngfmL): 4 0 ,676 (0,656) 4 0,583 (0,484) 11 0,420 (0,203) 11 0,431 (0 ,19B)

AUCI).24 (ngoh/mL): 4 7,192 (4,796) 4 6,428 (3,791) 11 6,651 (3,327) 11 6,858 (3,351)

Tma. {ht: 4 6 ,50 (1,00-12,00) - - 11 12,00 (4,00-16,00) - -

" Los resultados no incluyen al Sujeto 001-416 (se perdió una aplicación el Día 17), 1) Los resultados no incluyen al Sujeto 001-404 (aplicaciones perdidas en los Días 8 y 18) Y el Sujeto 001-407 (se perdió una aplicación el Día 20)

c Mediana (mlnlmO-maxlmo)

10 Como se muestra en las Tablas 141 y 142, cuando no se normalizó la dosis, la exposición máxima, Cmáx, fue 61 % mayor en mujeres que en hombres (0,676 versus 0,420 ng/ml), y la exposición sistémica lotal, AUCO-24, fue 8% mayor en mujeres que en hombres (7,192 versus 6,651 ng"h/ml)_ Cuando la dosis se normalizó e informó sin sujetos que omitieron la aplicación del fármaco del estudio durante la última semana de administración, la Cmax fue un 35% más alta en mujeres que en hombres (0,583 versus 0,431 ng/ml) mientras que la AUC0-24 fue un 6% más baja en sujetos

15 femeninos que en varones (6,428 versus 6,85 8 ng-hlmL)_La mediana de Tmax se produjo aproximadamente el doble de rápido en las mujeres (6,50 horas) que en los hombres (12,00 horas).

Tabla 142. Medía (SO) Cmax (ng/mL) y Medía (SO) AUCo_2" (ngohfmL) Tabla 143, Análisis primario del estado estacionario para las concentraciones séricas de imiquimod (población PK)

Dosis normalizada: Mujer (n=4) Varón (n=11 )

Media (SD) Cmax (ngfmL) ,: No 0,676 (0,656) 0,420 (O,203)

S;: 0,583 (0,484) 0,431 (O,198)

Media (SO) AUC0-24: No 7,192 (4,796) 6,651 (3,327)

(ngohfmL): S; 6,428 (3,791) 6,858 (3,351)

I: Comparación mínima (Pre-Dosis) Media Geométrica LS' Relación de Med ia Geométricab Intervalo Confianza del l 90%

N: Prueba Referencia

Día 14 vs Día 7: 13 0,1749 0,1543 1,1335 0,7364-1,7446

Día 21 vs Día 14: 11 0,1571 0,1874 0,8384 0,5308-1,3243

Día 22 vs Día 21: 12 0,1839 0,1643 1,1194 0,7640-1,6402

Nota: El analisis primario en estado estacionario solo incluyó los sujetos con datos de concentración en suero combinados y no cero en los días que se compararon y los sujetos que aplicaron las 7 aplicaciones en la semana anterior y aplicaron al menos el 80% de las aplicaciones prescritas en todas las semanas anteriores • La estimación de punto para la media geométrica de mínimos cuadrados (LS) se basó en un modelo de ANOVA, incluido el día de estudio como un efecto fijo, b Se consideró que las condiciones del estado estable existían durante un intervalo si la estimación puntual para la relación de la media geométrica era <1 ,43

Tabla 144, Análisis secundario del estado estacionario para las concentraciones séricas de imiquimod (población PK)

I: Comparación mínima (Pre-Dosis) Media Geométrica LS' Relación de Media Geométricab Intervalo Confianza del I 90%

N: Prueba Referencia

Día 14 vs Día 7: 17 0,1259 0,1270 0,9915 0,5876-1,6729

Día 21 vs Día 14: 15 0,1127 0,1150 0,9805 0,5344-1,7992

Día 22 vs Día 21: 15 0,1556 0,1127 1,3800 0,8537-2,2309

Nota: El análisis secundario en estado estacionario solo incluyó a los sujetos con los datos de concentración sérica emparejados en los que los valores BLQ fueron reemplazados por valores LLOO/2 en los días que se compararon y los sujetos que aplicaron las 7 aplicaciones en la semana anterior y aplicaron al menos el 80% de las aplicaciones prescritas en todas las semanas anteriores

• La estimación de punto para la media geométrica de mínimos cuadrados (LS) se basó en un modelo de ANOVA, incluido el día de estudio como un efeclo fijo

b Se consideró que las condiciones en estado estacionario existían durante un intervalo si la estimación puntual para la relación de la media geométrica era <1,43,

Como se muestra en las Tablas 143 y 144, las relaciones medias geométricas para todos los intervalos de comparación en estado estacionario fueron <1,43, lo que indica que el estado estacionario se logró el Dia 7. En el analisis primario, la proporción de la media geométrica durante el intervalo del Día 21 versus Día 14 fue menor de lo

10 esperado (0,83 84), pero la proporción de la media geométrica para el intervalo del Día 22 versus Día 21 (1 ,1194) Y la proporción de la media geométrica para el intervalo entre el Día 14 y el Dia 7 (1 ,1335) se acercaron a 1,00, lo que indica que las condiciones en estado estacionario probablemente se alcanzaron el Día 7. Esta conclusión es consistente con el tiempo estimado para el estado estacionario calculado a partir de la semivida media de eliminación observada y la vida media efectiva para la acumulación. La disminución en la proporción de la media

15 geométrica durante el intervalo entre el Día 21 y el Día 14 puede haber sido una consecuencia de la aplicación hospitalaria versus ambulatoria. En general, parece que las condiciones de estado estacionario se alcanzaron para el Día 7.

Tabla 145, Resumen del iuea verrugosa genital externa (mm!) por vis ita Conclusiones farmacocinéticas

Compuesto: Crema Imiquimod 3,75% QO

Protocolo: GW01-0804

3,75% (N=18)

Linea de base (Día 1)

N: 18

Media (SO): 108,3 (138,7)

Mediana: 60,0

Mínimo, Máximo: 15,0, 620,0

Día 7

N: 18

Media (SO): 101,3(125,3)

Minimo, Máximo: 15,0, 554,0

Porcentaje del cambio desde la linea de base

N: 18

Media (SO): -6,8 (20,8)

Mediana: -4 ,1

Mínimo, Máximo: -59,5, 49,3

Valor P: 0,1836

Día 14

N: 18

Media (SO): 73,8 (59,8)

Mediana: 65,5

Compuesto: Crema Imiquimod 3,75% QO

Protocolo· GW01 -0804

Minimo, Máximo: 2,0, 248,0

Porcentaje del cambio desde la linea de base

N: 18

Media (SO): +19,7 (30,3)

Mediana: -17,6

Minimo, Máximo: -94,6, 42,4

Valor P: 0,0133

Oía 21

N: 18

Media (SO): 43,2 (28,1)

Mediana: 41 ,5

Minimo, Máximo: 0,0,90,0

Porcentaje del cambio desde la linea de base

N: 18

Media (SO): -45,0 (27,6)

Mediana: -43,0

Minimo, Máximo: +100,0, 8,0

Valor P: <.0001

Nota: Los valores P provienen de la prueba t frente a ningún cambio desde la línea de base

Las concentraciones séricas de imiquimod fueron bajas en los sujetos con EGW tratados con hasta un paquete de crema de imiquimod al 3,75% una vez al día durante 21 días. Las concentraciones séricas medias oscilaron entre aproximadamente 0,16 y 0,37 ng/ml el dia 21 . Se midieron las concentraciones séricas de dos metabolitos de imiquimod (S-26704 y 8-27700 combinados), pero los datos eran demasiado escasos para evaluar (solo 4 sujetos tenian concentraciones superiores al LLOQ en el Oia 21 )

En la población farmacocinética, el pico medio de imiquimod (Cma.) y la exposición total (AUC0-24) aumentaron entre el Día 1 y el Día 21 . Las relaciones de acumulación basadas en la exposición máxima, Remax y la exposición general sistémica, RAUC, indicaron una acumulación aproximada de 2 veces (2,260 y 2,169, respectivamente) en estado estacionario. La mediana de Tmax de imiquimod fue de 12 horas en los Días 1 y 21 La vida media efecliva para la acumulación, T1I2EFF, fue de 31,328 horas, y la semivida media de eliminación observada, T1I2, fue de 24,1 ± 12,4 horas en el Día 21. El análisis de las concentraciones mínimas a lo largo del tiempo indicó que las condiciones de equilibrio se alcanzaron el Día 7, lo cual fue consistente con el tiempo hasta el estado estacionario pronosticado a partir de la semivida media de eliminación observada (aproximadamente 5 días) y la vida media efectiva para la acumulación (aproximadamente de 6 a 7 dias)

El Día 21, la exposición máxima promedio de dosis no normalizada, CmiI., fue un 61% más alta en mujeres que en hombres y la CmiI. media de dosis normalizada (ajuste por diferencias en la dosificación) fue un 35% mas alta en mujeres. La exposición sistémica total media de dosis no normalizada, AUC0-24, fue un 8% más alta en mujeres que en hombres, mientras que la AUC0-24 media de dosis no normalizada fue un 6% menor en mujeres el Día 21 . La mediana de T max se produjo aproximadamente el doble de rápido en las mujeres (6,5 horas) que en los hombres (12,0 horas). Debido a la influencia controladora de un solo sujeto mujer y la disparidad en el número de sujetos femeninos y masculinos (4/11), los resultados comparativos entre mujeres y hombres aparecieron un tanto sesgados, pero los valores medios de C"",,x eran bajos tanto para las mujeres como para los hombres « 1,O ng/ml) En general, la exposición máxima (Cmax) apareció más alta y se alcanzó más rápidamente (T ma.) en mujeres que en hombres, y la exposición sistémica total (AUC0-24) apareció comparable en mujeres y hombres

Breve resumen de los eventos adversos

Un total de 14 eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron experimentados por 10 de 18 sujetos (55,6%) tratados con imiquimod 3,75% de crema en este estudio. De los 14 TEAE informados, 4 TEAEs experimentados por 3 de 18 sujetos (16,7%) se consideraron probablemente relacionados o relacionados con la úlcera del sitio de aplicación-tratamiento experimentada por 2 sujetos (11,1%) y la irritación del sitio de aplicación y el prurito del sitio de aplicación experimentado por el mismo sujeto (5,6%). La dosificación se interrumpió durante 2 dias para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de aplicación. Todos los TEAE fueron de intensidad leve, excepto la úlcera moderada del sitio de aplicación que experimentaron 2 sujetos (11,1%) Y la infección moderada del tracia respiratorio superior experimentada por 1 sujeto (5,6%) No se informaron muertes, eventos adversos graves (EAG) ni interrupciones debido a los eventos adversos.

Análisis de los eventos adversos

Aproximadamente la mitad de los sujetos, 10 de 18 (55,6%), tratados con hasta 1 paquete de crema de imiquimod al 3,75% una vez al día durante 21 días en este estudio experimentaron TEAE. Los TEAE notificados con mayor frecuencia fueron cefalea en 4 de 18 sujetos (22,2%) y úlcera en el sitio de aplicación en 2 de 18 sujetos (11,1%). Todos los demás TEAE fueron experimentados por 1 de 18 sujetos (5,6%) e incluyeron vómitos, irritación del sitio de aplicación, prurito en el sitio de aplicación, fatiga, infección del tracia respiratorio superior, excoriación y nebitis Todos estos TEAE fueron de intensidad leve, excepto la úlcera moderada del sitio de aplicación que experimentaron 2 sujetos (11,1%) (un hombre y una mujer) y una infección moderada del tracto respiratorio superior experimentada por 1 sujeto femenino (5,6%)

Solo un pequeño número de sujetos, 3 de 18 (16,7%), experimentaron TEAE considerados probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento. El TEAE relacionado con el tratamiento que se produjo con mayor frecuencia fue la úlcera del sitio de aplicación, que fue experimentado por 2 sujetos (11 ,1%). La irritación del sitio de aplicación (quemado) y el prurito en el sitio de aplicación fueron experimentados por el mismo sujeto masculino (5,6%).

Analisis de las reacciones cutilneas locales (RCL)

Se evaluaron las RCL, incluyendo eritema, edema, sudoración/exudado, descamaciónfescalasfsequedad y formación de costrasfencostramientos para determinar la gravedad (leve, moderada o grave) en los Días 1 (preaplicación ), 7, 14 Y 21 yen 48 y 72 horas después de la última aplicación. La ocurrencia de erosión y ulceración también se informó. La mayoria de las RCL fueron leves o moderadas y se anotaron por primera vez el Día 14. El 22,2% de los sujetos experimentaron RCL severas (4 de 18): tres experimentaron eritema severo, dos experimentaron sudoraciónfexudado severo, y uno experimentó costra/encostramiento severo (el mismo sujeto había experimentado sudoración/exudado severos). La única RCL informada como un evento adverso fue la ulceración moderada que requirió intervención médica y se consideró relacionada o probablemente relacionada con el tratamiento en el 11 ,1 % de los sujetos (2 de 18).

CONCLUSIONES DE SEGURIDAD

La crema de imiquimod al 3,75% aplicada una vez al dia durante 21 dlas como mucho fue bien tolerada.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) fueron experimentados por 10 de 18 sujetos (55,6%). Los TEAE considerados probablemente relacionados o relacionados con el tratamiento incluyeron 4 TEAE informados por 3 de 18 sujetos (16,7%): úlcera del sitio de aplicación por 2 sujetos (11,1%) e irritación del sitio de aplicación y prurito del sitio de aplicación por el mismo sujeto (5,6%).

La dosificación se interrumpió durante 2 dias para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de aplicación Todos los TEAE fueron de intensidad leve, excepto para la úlcera moderada del sitio de aplicación que experimentaron 2 sujetos (11 ,1%) y la infección moderada del tracto respiratorio superior por 1 sujeto (5,6%). No se informaron muertes, EAG o interrupciones debido a eventos adversos

Las reacciones cutáneas locales esperadas generalmente fueron de leves a moderadas, se observaron principalmente el Día 14 o después, y rara vez se interrumpió el tratamiento. El eritema fue la reacción cutánea local informada con más frecuencia (13 de 18 sujetos, 72,2'%), seguido de edema (9 sujetos, 50'%); sudoración/exudado y costrasfencostramiento (7 sujetos cada uno, 38,9%); descamaciónfescalasfsequedad (6 sujetos, 33,3%), erosión (6 sujetos, 33,3%) y ulceración (5 sujetos, 27,8%). En general, 7 de 18 sujetos (38,9%) experimentaron todas o la mayoría de las reacciones cutáneas locales, y 4 de estos sujetos (22,2%) experimentaron reacciones severas. Las ReL generalmente se resuelven o reducen en gravedad durante las 72 horas posteriores a la última aplicación del fármaco del estudio

Los valores de laboratorio clínico estuvieron generalmente dentro de los rangos de referencia para todos los parámetros en este estudio. Los signos vitales y los exámenes físicos no revelaron ningún problema de seguridad significativo

DISCUSiÓN Y CONCLUSIONES GENERALES

En este estudio abierto, de un solo centro, no aleatorizado, se evaluaron la farmacocinética (PK) y la seguridad en 18 sujetos con al menos 8 verrugas genitales externas (EGW) en el área genitalfperianal o un area verrugosa total de .::.100 mm2 que aplicaron crema imiquimod al 3,75% en las áreas afectadas una vez al día durante 21 días como mucho.

Las concentraciones séricas de imiquimod (R-837) fueron bajas en los sujetos tratados con aplicaciones diarias de la crema de imiquimod al 3,75% (media de 0,16 a 0,37 ngfml el Día 21 ). Las concentraciones séricas máximas fueron de 1,632 ngfml para las mujeres (Dia 21 ) y de 0,659 ngfml para las mujeres (Día 22). Se midieron las concentraciones séricas de dos metabolitos de imiquimod (S-26704 y S-27700 combinados), pero los datos distintos de cero fueron demasiado escasos para evaluar.

La exposición máxima (emax) y la exposición total (AUen.24) para imiquimod (R-837) fueron mayores el Día 21 que el Día 1 cuando se analizaron todos los sujetos en la población farmacocinética excepto 3 sujetos que omitieron una aplicación durante la última semana de dosificación. Las relaciones de acumulación promedio, Rema> Y RAUC, fueron 2,260 y 2,169, respectivamente. El Día 21 , el perfil de concentración sérica mostró fluctuaciones menores durante las 24 horas posteriores a la aplicación -emax media (0,488 ± 0,368 ng/ml) fue aproximadamente 3 veces el nivel de e min media (0,158 ± 0,121 ngfml). La mediana de Tmax de imiquimod (R-837) fue de 12 horas en los Días 1 y 21 La vida media efectiva para la acumulación fue de 31 ,33 horas, y la vida media de eliminación observada fue de 24,14 horas el día 21 . El análisis de las concentraciones mínimas a lo largo del tiempo indicó que las condiciones de equilibrio se alcanzaron para el dia 7, lo que concuerda con el tiempo hasta el estado estacionario pronosticado a partir de la semivida media de eliminación observada (aproximadamente 5 días) y la vida media efectiva de acumulación (aproximadamente 6 ó 7 días).

En una comparación de sujetos femeninos y masculinos que aplicaron la crema de imiquimod al 3,75% a las EGW, los análisis de los grupos de mujeres y hombres se vieron limitados por la amplia variabilidad de los datos, pequeñas cifras generales, una gran disparidad en los tamaños de los grupos (comparación mujer/hombre de 4 versus 11 sujetos), y la influencia de control de una sola mujer. La normalización de la dosis se empleó para ajustar las diferencias en la dosificación. Cuando no se normalizó la dosis, la Cmax media fue un 61% más alta en las mujeres que en los hombres, y la media de AUC0-24 fue un 8% mayor en las mujeres que en los varones. Cuando la dosis se normalizó, la Cmax media fue un 35% más alta en las mujeres que en los hombres, mientras que la media de AUe0-24

6%

fue un menor en las mujeres que en los hombres. En general, la Cmax media y AUCI).24 fueron bajas y generalmente comparables en el Día 21 para mujeres, hombres y toda la población farmacocinética-Cmax media: 0,583, 0,431 Y 0,488 ngfml, respectivamente. y AUCO-24 media: 6,428, 6.858 Y 6.795 ng'hfmL, respectivamente. La mediana de Tmax se produjo aproximadamente el doble de rápido en las mujeres (6,50 horas) que en los hombres (12,00 horas)

Las evaluaciones de seguridad demostraron que la crema de imiquimod al 3,75% fue bien tolerada cuando se aplicó una vez al día durante 21 días como mucho. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron experimentados por 10 de 18 sujetos (55,6%), y todos menos 3 de los TEAE fueron úlceras de sitio de aplicación de leve a moderada experimentadas por 2 sujetos (11 ,1%) e infección moderada del tracto respiratorio superior experimentada por 1 sujeto (5,6%). Solo 3 sujetos (16,7%) experimentaron TEAE que se consideraron probablemente relacionadas o relacionadas con la úlcera del sitio de aplicación-tratamiento experimentada por 2 sujetos (11,1%) y la irritación del sitio de aplicación y el prurito del sitio de aplicación experimentado por el mismo sujeto (5,6%). La dosificación se interrumpiÓ durante 2 días para 1 sujeto (5,6%) debido a una úlcera en el sitio de

aplicación. Los TEAEs observados en este estudio fueron consistentes con los TEAE previamente observados con el producto de la crema de imiquimod al 5% actualmente comercializado (Aldara®).7 No se informaron muertes, eventos adversos graves o interrupciones debido a eventos adversos.

Las reacciones cutáneas locales previstas generalmente fueron de leves a moderadas y se observaron principalmente en el Día 14 o después. El eritema fue la reacción cutánea local informada con más frecuencia (13 de 18 sujetos, 72,2%), seguido de edema (9 sujetos, 50%); sudoraciónfexudado y costras/encostramiento (7 sujetos cada uno, 38,9%); descamaciónfescalasfsequedad (6 sujetos, 33,3%), erosión (6 sujetos, 33,3%) y ulceración (5 sujetos, 27,8%). En general, 7 de 18 sujetos (38,9%) experimentaron todas o la mayoria de las reacciones cutaneas locales, y 4 de estos sujetos (22,2%) experimentaron reacciones severas. Una vez que se observaba durante el tratamiento, la RCL parecía durar 1 semana o, si persistía, a menudo continuaba a lo largo del estudio con una gravedad menor. Las RCL generalmente se resuelven o reducen en gravedad durante las 72 horas posteriores a la última aplicación del fármaco del estudio. No se observaron RCL severas al final del estudio (la visita a las 72 horas después de la última aplicación de la crema de estudio).

Los valores de laboratorio clinico, los signos vitales y los examenes físicos no revelaron ningún problema de seguridad significativo .

En conclusión, la cantidad de imiquimod (R-837) absorbida en la circulación sistémica después de la aplicación tópica de la crema de imiquimod al 3,75% a las verrugas genitales externas una vez al día durante 21 días como mucho fue baja; Cma• (exposición máxima) y AUC0-24 (exposición sistémica total) aumentaron aproximadamente 2 veces entre el Día 1 y el Día 21 , T1I2 fue 12,5 ± 8,2 horas el Día 1 (muestreo durante 24 horas) y 24,1 ± 12,4 horas el Día 21 (muestreo durante 72 horas). El estado estacionario se logró el Día 7. La exposición máxima (Cma,,) apareció más alta y alcanzó más rápidamente (Tma.) en mujeres que en hombres, y la exposición sistémica total (AUC0-24) pareció comparable en mujeres y hombres. El grado de diferencia en los resultados entre sujetos femeninos y masculinos no indicó ninguna razón para preocupaciones de seguridad

La crema de imiquimod al 3,75% aplicada a las verrugas genitales externas una vez al día durante 21 días como mucho fue bien tolerada. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento solo ocurrieron en un pequeño porcentaje de sujetos (16,7%), y con la excepción de tres de intensidad moderada, todos los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron leves. La mayoria de las reacciones cutaneas locales generalmente fueron de intensidad leve a moderada y se observaron principalmente en el Día 14 o después. Las reacciones severas solo se observaron para eritema en 3 sujetos, sudoraciónfexudado en 2 sujetos y costrasfencostramiento en 1 sujeto

EJEMPLO 27

Estudio de los efectos in vitro de imiquimod sobre OT, QRS, APD, Tp-e y arritmogénesis en la preparación de una cuña ventricular izquierda en conejos

1 FÁRMACO Y CONCENTRACIONES PROBADAS

Imiquimod (n = 6, PM 240): 0,5 nM, 5 nM, 50 nM y 150 nM.

Cisaprida como compuesto de control positivo (n = 4, PM 483,96)-5 nM, 50 nM, 150 nM y 500 nM

2 OBJETIVOS

El objetivo de este proyecto fue examinar los efectos del imiquimod sobre la duración del ORS, el intervalo OT, el intervalo T p.e, un índice de dispersión transmural de la repolarización y las arritmias, incluida la despolarización temprana (EAD) en la preparación de una cuña ventricular izquierda aislada de conejo. Además, el riesgo relativo de TdP de imiquimod se estimó utilizando una tabla de puntaje. Más importante aún, los efectos del imiquimod se compararon con los de un control positivo de la cisaprida, que se ha informado que induce la prolongación del OT y Torsades de Pointes (TdP)

3 MATERIALES Y MÉTODOS

3.1 Preparacíones de la cuña ventricular ízquíerda de conejo con perfusión arterial

Se anticoagularon conejos blancos de Nueva Zelanda, oon un peso de 2,3-2,8 kg con heparina y se anestesiaron con ketamina/xilazina (40-50 mgfO,5-1 ,O mg, por kg, Lv.). El tórax se abrió por medio de una toracotomía izquierda, y el corazón se extirpó y se colocó en una solución cardiopléjica que consistía en una solución de Tyrode normal fría (4°Cl. Las cuñas transmurales con dimensiones de aproximadamente 1,5 cm de ancho y 2-3 cm de largo se diseccionaron del ventrículo izquierdo como se ha descrito anteriormente (liu et al., Heart Rhythm 2006; 3: 948-956) El tejido se canuló a través de una pequeña rama de la arteria descendente anterior izquierda y se perfundió con solución cardiopléjica. La preparación se colocó luego en un baño de tejido pequeño y se perfundió arterialmente con solución de Tyrode que contenía K+ 4 mM tamponado con 95% de 02 y 5% de C02 (temperatura: 35,7 ± O, 1°C, presión de pelfusión: 40-50 mmHg). La cuña ventricular se dejó equilibrar en el baño de tejido hasta que fue eléctricamente estable durante una hora. Las preparaciones se estimularon en longitudes de ciclo básico (BCL) de

1000 Y 2000 ms utilizando electrodos bipolares de plata aislados excepto en las puntas y aplicados a la superficie endocárdica.

3.2 Grabaciones electrofisiológicas de preparaciones de la cuña ventricular de conejo

Se registró una señal ECG transmural a través de un amplificador HP ECG (modelo 8811A) utilizando electrodos extracelulares de plata/cloruro de plata colocados en la solución de Tyrode, bañando la preparación de 1,0 a 1,5 cm de las superficies epicárdica y endocárdica, a lo largo del mismo vector que las grabaciones transmembrana (Epi: polo "+"). El intervalo OT se definió como el tiempo desde el inicio del ORS hasta el punto en que la pendiente descendente final de la onda T cruza la linea isoeléctrica. El potencial de acción transmembrana del endocardio (Endo) se registró para la identificación de EAD solo cuando la prolongación del OT era " 30'% a traves de un amplificador personalizado. La dispersión transmural de la repolarización (TOR) se definió como el intervalo entre el final y el pico de la onda T (T~).

Todas las señales biológicas medidas, incluidos los ECG y los potenciales de acción transmembrana, se tomaron como muestras a traves de un convertidor OlA (CEO 1401, Inglaterra) y se almacenaron en medios electrónicos (CO) y discos duros externos. Las señales en bruto del ECG y los potenciales de acción transmembrana se analizaron usando el software Spike 2 (CEO, Inglaterra)

3.3 Formulación

Se prepararon imiquimod y cisaprida en dimetilsulfóxido (DMSO) en cada día experimental. La concentración máxima de OMSO fue ,::,0,1%.

3.4 Diseños del estudio

1.: Se ensayó el imiquimod a concentraciones de 0,5 nM, 5 nM, 50 nM y 150 nM en 6 preparaciones de cuña. La cisaprida de control positivo se probó en 5 nM, 50 nM, 150 nM y 500 nM en 4 preparaciones de cuña

2.: La preparación se expuso a imiquimod y cisaprida a cada concentración durante.:: 30 minutos.

3 Se usaron dos BCL de 1000 Y 2000 ms

4 Los potenciales de acción de Endo en la preparación de cuña de conejo se registraron para la identificación de fenómenos dependientes de EAD solo cuando la prolongación de QT era superior al 30%

5.: Se midieron los intervalos QT y QRS y el intervalo de T~, un índ ice de dispersión transmural de la repolarización (TDR). La relación de T~a QT se calculó

6.: Los fenómenos arrítmicos, incluidos los latidos ectópicos espontáneos R-on-T y TdP, se registraron si ocurrían

3.5 Para estimar el riesgo relativo de TdP

El riesgo relativo de TdP de cada compuesto se estimó de acuerdo con el cual se enfatizaron la relación T ~QT Y los fenó menos dependientes de EAO

3.6: Análisis de datos

Los resultados se presentaron como media ± SEM. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba t de Student. Una p <0,05 se considera estadísticamente significativa cuando se comparan los valores en la perfusión de control.

4.: Resultados

4.1. Efecto en la duración del QRS

El imiquimod no tuvo ningún efecto significativo sobre la duración del QRS en los intervalos de concentración evaluados

Por otro lado, la cisaprida de control positivo produjo un aumento pequeño pero estadisticamente significativo en la duración del QRS a una concentración de 0,5 uM.

4.2. Efectos en QT

El imiquimod mostró una tendencia a producir un pequeño aumento de Ol (4%) a concentraciones de 150 nM solo en un BCL de 2000 ms. Sin embargo, datos de validación previos (datos de Main Line Health Hearl Center) usando OMSO como grupo de control vehicular revelaron una prolongación de QI comparable. No hubo significación estadística en QI entre los grupos del imiquimod y vehículo

Por otro lado, la cisaprida del farmaco de control positivo exhibió una marcada prolongación del QT dependiente de la concentración.

4.3. Efectos en el intervalo Tp...

El imiquimod no tuvo un efecto significativo sobre el intervalo T p.e en el rango de concentración probado (n = 6).

Por otro lado, el fármaco cisaprida de control positivo exhibió una marcada prolongación de T p.e dependiente de la concentración .

4.4. Proarritmias

El imiquimod no causó ningún evento proarrítmico en ninguna preparación en ninguna concentración. Los puntajes de TdP estimados son cero o negativos.

La cisaprida provocó una EAD equívoca en 1 de 4 preparaciones a una concentración de 0,5 uM. Su puntaje máximo de TdP es 6,5 ± 0,5 a una concentración de 0,5 uM.

5. COMENTARIOS Y CONCLUSIONES

El imiquimod no tiene un efecto significativo en el intervalo OT, T p.e (un índice de dispersión transmural de la repolarización) y QRS, lo que indica Que el imiquimod posee poco riesgo de TdP (puntaje TdP ~ O) Y otras proarritmias como la taquicardia ventricular en el rango de concentración probado.

El control positivo de Cisaprida produjo una prolongación de OT y T p.e marcada dependiente de la concentración en el intervalo de concentración de 0,005 a 0,5 uM. El puntaje máximo de TdP en la preparación de cuña del ventrículo izquierdo del conejo es 6,5. Esto indica que la preparación de cuña del ventrículo izquierdo del conejo tiene una sensibilidad suficiente para detectar incluso una responsabilidad de prolongación de OT débil.

Por lo tanto, este caso clínico tal como se resume en los Ejemplos 24-26 y como se ilustra en las Figs. 1-36, demuestra ademas la eficacia sin tratam iento limitando reacciones cutáneas locales o eventos adversos y demuestra adicionalmente que se logra una eliminación completa con una formulación de imiquimod del 3,75% del Ejemplo 23 cuando se aplica a las áreas de tratamiento diagnosticadas con EGW de un sujeto siguiendo un régimen de tratamiento descrito en esos ejemplos 24 -26. En el Ejemplo 23 anterior, las formulaciones 126 y 182, en las que el acido graso es isa, son las formulaciones que se usan en los Ejemplos 24 -26 y en las Figs. 1-36 discutidas y descritas en este documento más arriba. Además, las formulaciones isa 126 y 182 pasan las pruebas de PET cuando se almacenan a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 3 meses.

Los siguientes son el borrador de la marca en EE. UU. y la Monografía del Producto canadiense a los que se hace referencia en el Ejemplo 25 anterior.

Borrador de la marca de EE.UU. /a la que se hace referencia en el Ejemplo 25)

HITOS DE LA INFORMACiÓN DE PRESCRIPCiÓN Estos hitos no incluyen toda la información necesaria para usar ZyciaraTN de forma segura y efectiva. Consulte la infonnación de prescripción completa de la Crema Zyclara.

ZYCLARA (imiquimod), Crema, 3,75%

Solo para uso tópico Aprobación inicial de los EE.UU.:

INDICACIONES Y USO la Crema Zyclara está indicada para el tratamiento de verrugas externas genitales y perianales/condiloma acuminado en pacientes de 12 años o mayores (11)

DOSIFICACiÓN Y ADMINISTRACiÓN La Crema Zyclara no es para uso oral. oftálmico, intranal o intravaginal. (2)

, Verrugas Genitales Externas: diariamente a las verrugas genitales/perianales externas hasta su eliminación total o hasta 8 semanas (2.1)

FORMAS DE DOSIFICACiÓN Y CONCENTRACIONES La Crema Zyclara (imiquimod), 3,75%, se suministra en paquetes de un solo uso, 28 por paquete de dosis, cada uno de los cuales contiene 250 mg de la crema , equivalente a 9,4 mg de imiquimod. (3)

CONTRAINDICACIONES

• Ninguna (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Pueden producirse reacciones inflamatorias locales intensas (por ejemplo, sudoración de la piel, erosión). Puede ser requerida interrupción de la dosificación (2, 5.1, 6)

• Pueden acompañar signos y síntomas similares a la gripe.

o incluso anteceder a reacciones cutáneas locales y pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar general y náuseas. Puede ser requerida interrupción de la dosificación (1, 5.2.

6)

, Evite la exposición de la luz solar y lámparas solares a las áreas afectadas (5.3) , No se recomienda el tratamiento de enfermedades virales uretrales, intravaginales, cervicales, rectales o intranales.

(5.)

REACCIONES ADVERSAS Tabla 1 Reacciones Locales Cutáneas en el Área de Tratamiento Evaluada por el Investigador: Tabla l ' Reacciones locales Cutáneas en el Área de Tratamiento Evaluada por el Investigador. Tabla 2: Reacciones Adversas Relacionadas con el Tratamiento que ocurren en > 1% de los Sujetos Tratados con Zyclara y con Mayor Frecuencia que con Placebo en ambos sexos. (6)

Para informar sobre REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Graceway Pharmaceuticals, LLC al 1-800-328-0255 o con la FDA en ell-800·FDA-l088 o visite www.fda.govlmedwatch.

Consulte 17 para la INFORMACiÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES Y el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA.

Revisado INFORMACiÓN COMPLETA DE PRESCRIPCiÓN: CONTENIDO'

1 INDICACIONES Y USO

1_1 Poblaciones no evaluadas 2 DOSIS Y ADMINISTRACiÓN 3 FORMAS DE DOSIFICACiÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones locales cutáneas 5_2 Reacciones sistémicas

5.3 Exposición a la luz ultravioleta

5.4 Usos no evaluados: verrugas genitales extemas 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clinicos

6.2 Experiencia en pruebas de seguridad dérmica 6_3 Experiencia de post-comercialización

8 USO EN POBLACIONES ESPECiFICAS 8_1 Embarazo 8_3 Madres lactantes

8.4 Uso pediátrico

8_5 Uso geriátrico 10 SOBRE DOSIFICACiÓN 11 DESCRIPCiÓN 12 FARMACOLOGíA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

12.2 Farmacodinámica

12_3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGíA NO CLíNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLíNICOS 16 CÓMO SUMINISTRAR/ALMACENAR Y MANIPULAR 17 INFORMACiÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

17.1 Instrucciones para la Administración:

17.2 Reacciones Locales Cutáneas:

17.3 Reacciones Sistémicas:

17.4 Administración Recomendada

17.7 Etiquetado para Pacientes Aprobado por la FDA

' Las secciones o sub secciones omitidas de la información de prescripción completa no están incluidas

INFORMACiÓN COMPLETA DE PRESCRIPCiÓN

1 INDICACIONES Y USO

La Crema Zyclara está indicada para el tratamiento de verrugas genitales y perianales externasfcondiloma acuminado, ya sea presentes al inicio de la terapia o emergentes durante la terapia, en pacientes de 12 años o más.

1.1 Poblaciones no evaluadas

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la Crema Zyclara en pacientes inmunodeprimidos

La Crema Zyclara debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes

2 DOSIFICACiÓN Y ADMINISTRACiÓN

La Crema Zyclara no es para uso oral, oftálmico, intraanal o intravaginal La Crema Zyclara se debe aplicar una vez al dia a las verrugas genitalesfperianales externas. La Crema Zyclara debe usarse por hasta 8 semanas. La Crema Zyclara debe aplicarse antes de las horas normales de sueño y dejarse en la piel durante aproximadamente 8 horas, después de lo cual la crema debe eliminarse lavando el área con agua y jabón suave. El prescriptor debe demostrar la técnica de aplicación adecuada para maximizar el beneficio de la terapia con la crema Zyclara

Se recomienda que los pacientes se laven las manos antes y después de aplicar la Crema Zyclara.

Una capa delgada de Crema Zyclara se debe aplicar a las áreas verrugosas existentes y emergentes y frotar hasta que la crema ya no sea visible. El sitio de la aplicación no debe estar ocluido. Después del periodo de tratamiento, la crema debe eliminarse lavando el área tratada con jabón suave yagua

Las reacciones cutáneas locales en el sitio de tratamiento son comunes. [consulte Reacciones Adversas (6.2)] Se puede tomar un periodo de descanso de varios días si así se requiere por la incomodidad del paciente o la gravedad de la reacción cutánea local. El tratamiento puede reanudarse una vez que la reacción disminuye. Los apósitos no oclusivos, tales como gasas de algodón o ropa interior de algodón, se pueden usar en el tratamiento de las reacciones cutáneas

La Crema Zyclara está empaquetada en paquetes de un solo uso con 28 paquetes suministrados por caja, que contienen suficiente crema para cubrir las áreas de verruga; se debe evitar el uso de cantidades excesivas de crema. Los pacientes deben recibir una prescripción de no más de 2 paquetes de dosis (56 paquetes) para el curso de tratamiento. Los paquetes no utilizados deben descartarse. Los paquetes parcialmente usados se deben descartar y no reutilizar.

3 FORMAS DE DOSIFICACiÓN Y CONCENTRACIONES

La Crema de Zyclara (imiquimod), 3,75%, se presenta en paquetes de un solo uso, cada uno de los cuales contiene 250 mg de crema, equivalentes a 9,4 mg de imiquimod. La Crema Zyclara se suministra en un paquete de dosis de 28 paquetes cada uno

4 CONTRAINDICACIONES

Ninguna

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones cutáneas locales

Pueden presentarse reacciones cutáneas locales intensas que incluyen sudoración o erosión de la piel después de algunas aplicaciones de la Crema Zyclara y pueden requerir una interrupción de la dosificación. [consulte Posología y Administración (2) y Reacciones Adversas (6)]. La Crema Zyclara tiene el potencial de exacerbar las afecciones in"amatorias de la piel, incluida la enfennedad crónica del injerto contra el huésped

No se recomienda la administración de la Crema Zyclara hasta que la piel esté curada de cualquier medicamento o tratamiento quirúrgico previo.

5.2 Reacciones Sistémicas

Pueden acompañar signos y síntomas similares a la gripe, o incluso anteceder, a las reacciones cutáneas locales y pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar general y náuseas. Debe considerarse una interrupción de la dosificación y una evaluación del paciente. [consulte Reacciones Adversas (6)]

5.3 Exposición a la luz ultravioleta En un estudio de fotocarcinogénesis en animales, la crema de imiquimod acortó el tiempo de formación de tumores

en la piel [consulte Toxicología no Clínica (13_1)]_ La potenciación de la carcinogenicidad ultravioleta no depende necesariamente de mecanismos fototóxicos. Por lo tanto, los pacientes deben minimizar o evitar la exposición a la luz solar natural o artific ial en las áreas afectadas

5 5.4 Usos no evaluados

La Crema Zyclara no se ha evaluado para el tratamiento de enfermedades uretrales, intravaginales, cervicales, recia les o intranales del virus del papiloma humano

6 REACCIONES ADVERSAS

Los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables. Las tasas de reacciones adversas observadas en los

10 ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

En dos estudios doble ciego, controlados con placebo para verrugas genitales, 602 sujetos se aplicaron hasta un paquete de Crema Zyclara o placebo diariamente durante 8 semanas como mucho_ Las reacciones adversas

15 notificadas con más frecuencia fueron las reacciones cutáneas locales y en el sitio de aplicación.

En general, menos del 1% (3/400) de los sujetos tratados con crema Zyclara interrumpieron debido a reacciones

cutáneas locales/sitio de aplicación_ La incidencia y gravedad de la reacción cutánea local durante los estudios

clínicos controlados se muestran en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1: Reacciones cutáneas locales en el área de tratamiento evaluadas por el investigador

Crema Zyclara: Placebo

Mujeres: Varones Mujeres Varones

n=217: n=183 n=106 n=96

Todos grados': lo, Grave Todos lo, grados' Grave Todos lo, grados' Grave Todos lo, grados' Grave

Eritema: 74% 10% 78% 10% 23% 0% 37% 1%

Edema (induración ): 41 % 2% 48% 2% 8% 0% 9% 0%

Sudoración/Exudado: 35% 1% 39% 3% 5% 0% 0% 0%

EscamadofEscalasf Sequedad: 26% 0% 39% 0% 11 % 0% 11 % 0%

CostrasfEncostramiento: 18% <1 % 34% 1% 6% 0% 2% 0%

ErosiónfUlceración: 36% 13% 42% 10% 7% 1% 2% 0%

Media, Moderada, o Grave

Las reacciones cutáneas locales se registraron como eventos adversos si se extendieron más allá del área de tratamiento, si requirieron alguna intervención médica, o si provocaron la interrupción del estudio por parte del paciente

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento seleccionadas se enumeran a continuación

Tabla 2: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en > 1% de Zyclara -Sujetos tratados y con una frecuencia mayor que con placebo en ambos sexos

Mujeres: Varones

Crema Zyclara: Placebo Crema Zyclara Placebo

Término preferido: n-217 n-106 n =183 n-96

Dolor del sitio de aplicación: 7,8% 0% 5,5% 1,0%

Irritación del sitio de aplicación: 5,5% 0,9% 6,0% 1,0%

Prurito del sitio de aplicación: 3,2% 1,9% 1,6% 0%

Sangrado del sitio de aplicación: 1,4% 0,9% 1,5% 0%

Descarga del sitio de aplicación: 1,4% 0% 0,5% 0%

Eritema del sitio de aplicación: 1,4% 0% 0% 0%

Reacción del sitio de aplicación: 0,9% 0% 1,1% 0%

Erupción del sitio de aplicación: 0,9% 0% 1,1% 0%

Dolor escrotal: 0% 0% 1,6% 0%

Excoriación del sitio de aplicación: 0% 0% 1,1% 0%

Descarga de secreción: 0% 0% 1,1% 0%

Eritema escrotal: 0% 0% 1,1% 0%

Úlcera escrotal: 0% 0% 1,1% 0%

Edema escrotal: 0% 0% 1,1% 0%

Prurito genital: 0% 0% 1,1% 0%

Celulitis del sitio de aplicación: 0% 0% 1,1% 0%

Las reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clinicos con la Crema 5 Zyclara incluyeron dolor, pirexia (fiebre), gripe y mialgia.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos para verrugas genitales externas que involucran crema de irniquirnod al 5% incluyen: linea cruris, dolor en el sitio de aplicación, hipopigrnentación, sensibilidad y picazón

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clinicos para verrugas genitales externas que incluían la crema de imiquimod al 5% incluyeron: dolor de cabeza, síntomas 10 similares a la gripe, fatiga, malestar general, náuseas y diarrea.

6.2 Experiencia en ensayos de seguridad dérmica

Los estudios de la prueba del parche con insulto repetitivo provocado que implican fases de inducción y provocación no produjeron evidencias de que la crema de imiquimod producia fotoalergenicidad o sensibilización por contacto en la piel sana; sin embargo, las pruebas de irritación acumuladas revelaron la posibilidad de que la crema de imiquimod causara irritación, y se notificaron reacciones en el sitio de aplicación en los estudios clinicos, [consulte

Reacciones Adversas (6))

6.3 Experiencia después de la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de la Crema Aldara (imiquimod), 5%. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño

incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco Trastornos del sitio de aplicación: hormigueo en el sitio de la aplicación Cuerpo como un todo: angioedema Cardiovascular: sindrome de fuga capilar, insuficiencia cardiaca, miocardiopatia, edema pulmonar, arritmias

(taquicardia, fibrilación auricular, palpitaciones), dolor en el pecho, isquemia, infarto de miocardio, sincope Endocrino: tiroiditis. Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal. Hematológico: disminución de recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (incluyendo púrpura

trombocitopénica idiopática), linfoma Hepático: función hepática anormal Infecciones e infestaciones: herpes simple Trastornos del sistema musculoesquelético: artralgia. Neuropsiquiatría: agitación, accidente cerebrovascular, convulsiones (incluidas las convulsiones febriles),

depresión, insomnio, agravamiento de la esclerosis múltiple, paresia, suicidio.

Respiratorio: disnea. Trastornos del sistema urinario· proteinuria. Piel y apéndices: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, hiperpigmentación, cicatriz hipertrófica. Vascular: sindrome de púrpura de Henoch-Schonlein. 8 USO EN POBLACIONES ESPECíFICAS

8.1 Em barazo

Categoría de embarazo C:

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La Crema Zyclara debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto

Nota: Los calculos de la exposición humana en múltiplos animales se basaron en comparaciones de dosis diarias en esta marca. Para el animal múltiple de las relaciones de exposición humana presentadas en esta marca, la Dosis Humana Recomendada Maxima (MRHD) se estableció en 1 paquete (250 mg de crema) por tratamiento de Crema Zyciara (imiquimod 3,75%, 9,375 mg de imiquimod)

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal sistémico en ratas y conejos. Se administraron dosis orales de 1, 5 Y 20 mglkg/dia de imiquimod durante el periodo de organogénesis (días gestacionales 6 -15) a ratas hembras preñadas. En presencia de toxicidad materna, los efectos fetales observados a 20 mg/kg/día (375X MRHD según las comparaciones de AUC) incluyeron resorciones aumentadas, disminución del peso corporal fetal, retrasos en la osificación esquelética, huesos de extremidades dobladas y dos fetos en una camada (2 de 1567 fetos) mostraron exencefalia, lenguas sobresalientes y orejas bajas. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la toxicidad embriofetal o la teratogenicidad a 5 mg/kg/día (73X MRHO según las comparaciones de AUC).

Se administraron dosis intravenosas de 0,5, 1 Y 2 mg/kgldia de imiquimod durante el periodo de organogénesis (días gestacionales 6 -18) a conejas hembras preñadas. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la toxicidad embriofetal o teratogenicidad a 2 mg/kg/día (2,IX MRHD según las comparaciones con BSA), la dosis mas alta evaluada en este estudio, o 1 mglkg/día (234X MRHD según las comparaciones de AUC)

Se realizó un estudio combinado de fertilidad y desarrollo perinatal y postnatal en ratas. Se administraron dosis orales de 1, 1,5, 3 Y 6 mgfkg/dia de imiquimod a ratas macho de 70 dias antes del apareamiento durante el período de apareamiento y a ratas hembra de 14 dias antes del apareamiento durante el parto y la lactancia. No se observaron efectos sobre el crecimiento, la fertilidad, la reproducción o el desarrollo postnatal a dosis de hasta 6 mg/kg/día (50X MRHD según las comparaciones de AUC), la dosis más alta evaluada en este estudio. En ausencia de toxicidad materna, se observaron huesos doblados de las extremidades en los fetos F1 a una dosis de 6

5 mg/kg/día (50X MRHD según las comparaciones de AUC). Este efecto fetal también se observó en el estudio de desarrollo embriofetal de rata oral realizado con imiquimod. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la teratogenicidad a 3 mg/kg/día (24X MRHD según las comparaciones del AUC).

8.3 Madres lactantes

No se sabe si el imiquimod se excreta en la leche humana después del uso de la Crema Zyclara. Debido a que 10 muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre la Crema Zyclara a mujeres lactantes.

8.4 Uso pediatrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con verrugas genitales/perianales externas menores de 12 años

15 8.5 Uso geriatrico

De los 399 sujetos tratados con la Crema Zyclara en los estudios clínicos de EGW, 5 sujetos (1 %) tenían 65 años o mas. Los datos fueron demasiado escasos para evaluar los efectos del tratamiento en esta población. Ninguna otra experiencia clínica ha identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos mayores y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

20 10 SOBREDOSIS

La sobredosis tópica de la Crema Zyclara podría provocar una mayor incidencia de reacciones cutáneas locales graves y puede aumentar el riesgo de reacciones sistémicas.

El evento adverso más clínicamente grave informado después de dosis múltiples de imiquimod oral de > 200 mg (equivalente al contenido de imiquimod de > 21 paquetes de Zyclara) fue la hipotensión, que se resolvió después de 25 la administración de líquidos por vía oral o intravenosa

11 DESCRIPCiÓN

La Crema Zyclara es un agonista de receptores tipo toll para la administración tópica Cada gramo contiene 37,5 mg de imiquimod en una base de crema desvanecedora de aceite en agua blanquecina que consiste en ácido isoesteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina blanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán,

30 glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencilico, metilparabeno y propilparabeno

Químicamente, el imiquimod es la 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina. El imiquimod tiene una fórmula molecular de C14HI6N4 y un peso molecular de 240,3. Su fórmula estructural es:

12 FARMACOLOGíA CLÍNICA

35 12.1 Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la Crema Zyclara es desconocido.

12.2 Farmacodinámica

El imiquimod no tiene actividad antiviral directa en cuttivo celular. Un estudio en 22 sujetos con verrugas genitales/perianales que comparaba la crema de imiquimod al 5% y el vehículo mostró que el imiquimod inducía el

40 ARNm que codifica citocinas, incluido el interferón a en el sitio de tratamiento. Además, el ARNm de HPVL 1 y el AON de HPV disminuyen Significativamente después del tratamiento. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida

12.3 Farmacocinética La absorción sistémica de imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete]) en la piel afectada de 18 sujetos con EGW se observó con una dosis diaria de 3 semanas. La concentración máxima media del fármaco en suero en el día 21 fue de 0,488 ng/ml.

13 TOXICOLOGíA NO CLiNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

En un estudio de la carcinogenicidad en rata oral (por sonda nasogástrica), se administró imiquimod a ralas Wistar en un esquema de dosificación2X1semana (hasta 6 mglkgldía) o diaria (3 mg/kg/día) durante 24 meses. No se observaron tumores relacionados con el tratamiento en el estudio de carcinogenicidad oral en ratas hasta las dosis mas altas probadas en este estudio de 6 mg/kg administradas 2X1semana en ratas hembras (50X MRHD según las comparaciones AUC), 4 mg/kg administrados 2X1semana en ratas macho (40X MRHD) 03 mglkg administrados 7 veces por semana a ratas macho y hembra (25X MRHD).

En un estudio de carcinogénesis dérmica en ratones, se aplicó crema de imiquimod (hasta 5 mglkglaplicación de imiquimod o crema de imiquimod al 0,3%) en la parte posterior de los ratones 3X/semana durante 24 meses. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas y carcinomas hepaticos en ratones varones en dosis altas en comparación con ratones varones de control (96X MRHO según las comparaciones de AUC). Se observó un aumento en el número de papilomas cutaneos en animales del grupo de control de crema de vehículo solo en el sitio tratado.

En un estudio dérmico de foto-carcinogenicidad de 52 semanas, la mediana del tiempo hasta el inicio de la formación del tumor cutáneo disminuyó en ratones sin pelo después de la dosificación tópica crónica (3X1semana; 40 semanas de tratamiento seguidas de 12 semanas de observación) con exposición simultánea a radiación UV (5 días por semana) con vehículo solo. No se observó ningún efecto adicional sobre el desarrollo del tumor más allá del efecto del vehículo con la adición del ingrediente activo, imiquimod, a la crema del vehículo.

El imiquimod no reveló evidencia de potencial mutagénico o clastogénico basado en los resultados de cinco pruebas genotóxicas in vitro (ensayo Ames, ensayo de linfoma de ratón L5178Y, ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hamster chino, ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos y ensayo de transformación de células SHE) y tres en pruebas de genotoxicidad in vivo (ensayo citogenético de médula ósea de rata y hámster y una prueba letal dominante en ratón).

La administración oral diaria de imiquimod a ratas, durante el apareamiento, la gestación, el parto y la lactancia, no mostró efectos sobre el crecimiento, la fertilidad o la reproducción, en dosis de hasta 57X MRHD según las comparaciones de AUC

14 ESTUDIOS CLíNICOS

En dos estudios clínicos doble Ciego, aleatorizados, controlados con placebo, 601 sujetos con EGW fueron tratados con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo correspondiente. Los estudios inscribieron a sujetos de entre 15 y 81 años. El area de la línea base de la verruga varió de 6 a 5579 mm2 y el recuento de verrugas basales varió de 2 a 48 verrugas. La mayoría de los sujetos tenían dos o más áreas anatómicas tratadas al inicio del estudio Las áreas anatómicas incluían: áreas inguinal, perineal y perianal (ambos sexos); el glande del pene, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio (en los hombres); y la vulva (en las mujeres). Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al día a cada verruga identificada al inicio y a cualquier nueva verruga que apareciera durante el período de tratamiento. La crema de estudio se aplicó a todas las verrugas antes de las horas normales de sueño y se dejó aplicada durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio durante 8 semanas como mucho o hasta que lograron la eliminación completa de todas las verrugas (de referencia y nuevas) en todas las áreas anatómicas. Los sujetos que no alcanzaron la eliminación completa de las verrugas en la visita de la semana 8 (final del tratamiento, EOT), se evaluaron durante 8 semanas como mucho o hasta que lograron la eliminación completa durante un período adicional de 8 semanas sin tratamiento. Los sujetos que lograron la eliminación completa de todas las verrugas en cualquier momento hasta la visita de la semana 16 ingresaron en un seguimiento de 12 semanas para el período de recurrencia. La eficacia se evaluó mediante recuentos de verrugas (las presentes en la línea de base y las nuevas verrugas que aparecen durante el estudio) en EOS (es decir, hasta 16 semanas desde la línea de base)

La eliminación completa requiere la eliminación de todas las verrugas en todas las áreas anatómicas. La tasa de eliminación parcial se definió como la proporción de sujetos con al menos una reducción del 75% en el número de verrugas basales en EOS. Las reducciones porcentuales se midieron en relación con el número de verrugas al inicio del estudio. Las tasas de eliminación completa y parcial, y las reducciones porcentuales en los recuentos de verrugas desde la línea de base se muestran en la tabla a continuación (por tasa general y por sexo).

Tabla 3: Puntos finales de eficacia

Crema Zyclara 3,75%: Crema Placebo

Tasa de eliminación completa

Global: 28,3% (113/399) 9,4% (191202 )

Mujeres: 36 ,6% (79/216) 14,2% (15/106)

Varones: 18,6% (34/183) 4 ,2% (4/96)

Tasa de eliminación parcial

Global: 38,3% (153/399) 11 ,9% (24/202)

Mujeres: 47,7% (103/216) 17,0% (18/106)

Varones: 27,3% (50/183) 6,3% (6/96)

Porcentaje de reducción de EGW (Mediana)

Global: 50,0% 0,0

Mujeres: 70 ,7% 0,0

Varones: 23,3% 0,0

El número de sUjetos que permaneCIeron sin EGW al final del seguimiento de 12 semanas para el periodo de recurrencia se muestran en la Tabla 4 a continuación

Tabla 4: Eliminación completa sostenida

Crema Zyclara 3,75%: Crema Placebo

Sin verrugas e ingresado en el seguimiento: 102 13

Permaneció sin verrugas: 71 12

16 CÓMO SUMINISTRAR/ALMACENAMIENTO Y MANEJO La crema Zyclara (imiquimod), 3,75%, se suministra en paquetes de un solo uso que contienen 250 mg de la crema Disponible como: paquete de dosis de 28 paquetes NDC 29336-710-28_ Almacenar a 250C (77°F); variaCiones permitidas de 15° a 30°C (de 59° a 86°F) [Véase temperatura ambiente controlada por USP].

10 Evitar la congelación Mantener fuera del alcance de Jos niños. 17 INFORMACiÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Consulte el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (17_ 7)

17.1 Instrucciones para la administración:

15 La Crema Zyciara debe usarse según las indicaciones de su médico. [véase Posología y Administración (2)]_ La crema Zyclara es sólo para uso externo. Se debe evitar el contacto con los ojos, los labios y las fosas nasales [consulte Indicaciones y Uso (1) y Posología y Administración (2)].

El área de tratamiento no debe ser vendada u ocluida de otro modo. Los paquetes parcialmente usados deben desecharse y no reutilizarse. El prescriptor debe demostrar la técnica de aplicación adecuada para maximizar el beneficio de la terapia con la crema Zyclara.

17.2 Reacciones cutáneas locales:

Los pacientes pueden experimentar reacciones cutáneas locales durante el tratamiento con la Crema Zyclara. Las posibles reacciones cutáneas locales incluyen eritema, edema, erosiones/ulceraciones, sudoración/exudado, formación de escamas/descamación/sequedad y costras/encostramiento. Estas reacciones pueden variar de intensidad leve a severa y pueden extenderse mas al1á del sitio de aplicación sobre la piel circundante. Los pacientes también pueden experimentar reacciones en el lugar de aplicación, tales como picazón, irritación o dolor, [consulte Reacciones Adversas (6) ].

Las reacciones cutáneas locales pueden ser de tal intensidad que los pacientes pueden requerir periodos de descanso del tratamiento. El tratamiento con la Crema Zyclara se puede reanudar después de que la reacción de la piel haya disminuido, según lo determine el médico. El tratamiento no debe prolongarse mas alla de las 8 semanas debido a dosis perdidas o períodos de descanso. Los pacientes deben comunicarse con su médico de inmediato si experimentan algún signo o sintoma en el sitio de la aplicación que restrinja o prohiba su actividad diaria o que dificulte la aplicación continuada de la crema.

Debido a las reacciones cutáneas locales, durante el tratamiento y hasta que se cure, es probable que el área de tratamiento parezca notablemente diferente al de la piel normal. Se han registrado casos de hipopigmentación e hiperpigmentación localizados después del uso de la crema de imiquimod Estos cambios en el color de la piel pueden ser permanentes en algunos pacientes.

17.3 Reacciones Sistémicas:

Los pacientes pueden experimentar signos y sintomas sistémicos similares a los de la gripe durante el tratamiento con la Crema Zyclara. Los signos y sintomas sistémicos pueden incluir fatiga, fiebre, mialgia, malestar general y náuseas [ver Reacciones Adversas (6)] Se debe considerar la interrupción de la dosificación y la evaluación del paciente.

17.4 Administración recomendada

La dosis es una vez al día antes de acostarse a la piel de las áreas verrugosas afectadas_ El tratamiento con Crema Zyclara debe continuar hasta que haya una eliminación total de las verrugas genitales/perianales o hasta 8 semanas como mucho

Se recomienda lavar el area de tratamiento con jabÓn suave yagua aproximadamente 8 horas después de la aplicación de la Crema Zyclara.

Es común que los pacientes experimenten reacciones cutáneas locales tales como eritema, erosión, escoriación/descamación y edema en el sitio de aplicación o en las áreas circundantes. La mayoría de las reacciones cutaneas son de leves a moderadas

Debe evitarse el contacto sexual (genital, anal, oral) mientras que la Crema Zyclara esté sobre la piel. La aplicación de la Crema Zydara en la vagina se considera interna y debe evitarse. Las pacientes femeninas deben tener especial cuidado si aplican la crema en la abertura de la vagina porque las reacciones cutáneas locales en las superticies delicadas y húmedas pueden provocar dolor o hinchazón, y pueden causar dificultad para orinar

Los varones no circuncidados que traten verrugas debajo del prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el area a diario.

Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante la terapia, ya que la Crema Zyclara no es una cura

Se desconoce el efecto de la Crema Zyclara en la transmisión de las verrugas genitales/perianales.

La Crema Zyclara puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales, por lo tanto, no se recomienda su uso concurrente.

Si se produce una reacciÓn cutánea local grave, la crema debe eliminarse lavando el área de tratamiento con agua y jabón suave.

17.7 Et iquetado para pacientes aprobado por la FDA

Información para el paciente Crema de Zyclara limiquimod), 3,75% (Imiquimod)

IMPORTANTE: no para uso en la boca, los oj os o la vagina

Lea la información para el paciente que se incluye con la Crema Zyclara antes de comenzar a usarla y cada vez que reponga el paquete. Es posible que haya nueva información. Este prospecto no reemplaza la instrucción de su proveedor de atención médica sobre su afección médica o tratamiento. Si no comprende la información, o tiene alguna pregunta acerca de la Crema Zyclara, hable con su proveedor de atención médica o fannacéutico

¿Qué es la Crema Zyclara?

• La Crema Zyclara es un medicamento para uso exclusivo en la piel (tópico) que se usa para tratar verrugas genitales y perianales externas en personas de 12 años en adelante .

Crema Zyclara no funciona para todas las personas. La Crema Zydara puede no curar completamente sus verrugas genitales o perianales. Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante el tratamiento con la Crema Zydara. No se sabe si la Crema Zyclara puede evitar que se propaguen las verrugas genitales o perianales a otras personas. Por su propia salud y la salud de los demás, es importante practicar un sexo seguro Hable con su proveedor de atención médica sobre las prácticas sexuales más seguras.

¿Quién no debería usar la Crema Zyclara?

• La Crema Zyclara no se ha estudiado en niños menores de 12 años con verrugas genitales y perianales externas.

Antes de usar la Crema Zyclara, comuníquele a su proveedor de atención médica:

•: sobre todas sus afecciones médicas, incluso si

: o esta usted embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si la Crema Zyclara puede dañar a su bebé por nacer.

: o esta amamantando No se sabe si la Crema Zydara pasa a su leche y si puede dañar a su bebé

•: sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, v itaminas y suplementos a base de hierbas. Informe especialmente a su proveedor de atención médica si ha tenido otros tratamientos para las verrugas genitales o perianales. La Crema Zyclara no debe usarse hasta que su piel haya sanado de otros tratamientos

¿Cómo debo usar la Crema Zyclara?

•: Use la Crema Zyclara exactamente según lo prescrito por su proveedor de atención médica_ La Crema Zyclara es solo para uso en la piel. No la tome por via oral y no ponga la Crema Zyclara sobre sus ojos, labios o fosas nasales o cerca de los mismos. No use la Crema Zyclara a menos que su proveedor de atención médica le haya enseñado la manera correcta de usarla Hable con su proveedor de atención médica si tiene alguna pregunta.

•: Su proveedor de atención médica le dirá dónde aplicar la Crema Zydara y con qué frecuencia y durante cuánto tiempo la aplicará para su afección_ No use la Crema Zyclara por más tiempo que lo recetado. Usar demasiada Crema Zydara, o usarla con demasiada frecuencia, o durante demasiado tiempo puede aumentar sus probabilidades de tener una reacción cutánea grave u otros efectos secundarios. Hable con su proveedor de atención médica si la Crema Zyclara no funciona para usted.

•: La Crema Zyclara se aplica una vez al dia

La Crema Zyclara generalmente se deja en la piel durante aproximadamente 8 horas. El tratamiento debe continuar hasta que las verrugas desaparezcan por completo o hasta B semanas como mucho.

Aplicación de la Crema Zyclara

La Crema Zyclara debe aplicarse justo antes de acostarse

•: Lave el área a tratar con agua y jabón suave. Permita que el área se seque

o Los varones no circuncidados que traten verrugas debajo del prepucio del pene, deben tirar de su prepucIo hacia atras y limpiarlo antes del tratamiento y a diario durante las semanas de tratamiento

•: Lave sus manos

•: Abra un nuevo paquete de la Crema Zyclara justo antes de usarla.

•: Aplique una ca pa delgada de la Crema Zyclara solo en el area afectada o areas a tratar.

•: No use más Crema Zyclara de la necesaria para cubrir el area de tratamiento No use más de un paquete para cada aplicación.

•: Frote la crema en todas partes alrededor del area o áreas afectadas

•: No se aplique la Crema Zyclara en los ojos o la boca ni cerca de ellos

•: No se aplique Zyclara en el ano cuando se aplica a las verrugas perianaies.

•: Las pacientes femeninas que traten verrugas genitales deben tener cuidado al aplicar la Crema Zyclara alrededor de la abertura vaginal. Las pacientes femeninas deben tener especial cuidado si aplican la crema en la abertura de la vagina porque las reacciones cutáneas locales en las superficies delicadas y húmedas pueden causar dolor o hinchazón, y pueden causar problemas al orinar No ponga la Crema Zyclara en su vagina.

•: No cubra el area tratada con un vendaje hennético. Se pueden usar apósitos de gasa de algodón Se puede usar ropa interior de algodón después de aplicar la Crema Zyclara en el area genital o perianal

•: Tire de forma segura el paquete abierto de la Crema Zyclara para que los niños y las mascotas no puedan cogerlo. El paquete abierto debe desecharse incluso si no se usó por completo toda la Crema Zyclara.

•: Después de aplicar la Crema Zyclara, lavese bien las manos

•: Deje la crema en el area o áreas afectadas durante el tiempo prescrito por su proveedor de atención médica. No se bañe ni humedezca el área tratada antes de que haya transcurrido el tiempo correcto. No deje la Crema Zyclara en su piel por mas tiempo que lo recetado

•: Después de aproximadamente 8 horas, lave el área o áreas tratadas con jabón suave yagua.

•: Si olvidó aplicar la Crema Zyclara, continúe con su programa habitual y no recupere la(s) dosis olvidada(s).

• Si cae la Crema Zyclara en la boca o en los ojos, enjuague bien con agua inmediatamente. ¿Qué debo evitar mientras uso la Crema Zyclara?

•: No cubra el sitio tratado con vendajes u otros apósitos cerrados. Los apósitos de gasa de algodón se pueden usar, si es necesario. La ropa interior de algodón se puede usar después de tratar el área genital o perianal

•: No aplique la Crema Zyclara en los ajas, los labios o las fosas nasales o cerca de estos.

•: No ponga la Crema Zyclara en su vagina o ano.

•: No use lámparas solares o camas de bronceado, y evite la luz solar en la zona tratada tanto como sea posible durante el tratamiento con la Crema Zyclara

•: No tenga contacto sexual incluyendo sexo genital, anal u oral cuando la Crema Zyclara esté aplicada en su piel genital o perianal. La Crema Zyclara puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales. Esto significa que pueden no funcionar tan bien para prevenir el embarazo. Por su propia salud y la salud de los demas, es importante practicar un sexo seguro. Hable con su proveedor de atención médica sobre las practicas sexuales mas seguras

¿Cuáles son los efectos secundarios posibles de la Crema Zyclara?

Los efectos secundarios con la Crema Zyclara pueden incluir reacciones en la piel en el sitio de tratamiento, tales como'

•: enrojecimiento

•: hinchazón

•: dolor, ampollas o úlceras

•: piel que se vuelve dura o engrosada

•: pelado de la piel

•: costras y encostramiento

•: comezón

•: ardor

•: cambios en el color de la piel que no siempre desaparecen

Durante el tratamiento y hasta que la piel se haya curado, es probable que su piel en el área de tratamiento parezca notablemente diferente a la piel normal. Los efectos secundarios, tales como enrojecimiento, costras, picazón y ardor son comunes en el sitio donde se aplica la Crema Zyclara, y algunas veces los efectos secundarios van más allá del área donde se aplicó la Crema Zyclara, Hinchazón, llagas pequeñas y desecación pueden también experimentarse con el uso de la Crema Zyclara, También puede experimentarse comezón, irritación o dolor. Los pacientes deben saber que pueden desarrollarse nuevas verrugas durante el tratamiento, ya que la Crema Zyclara puede no ser una cura. Muchas personas ven enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la aplicación o en sus alrededores durante el curso del tratamiento. Si tiene preguntas sobre el tratamiento o las reacciones cutáneas locales, hable con su proveedor de atención médica.

Usted tiene una mayor probabilidad de sufrir reacciones cutáneas severas si usa demasiada Crema Zyclara o la usa de manera incorrecta. Deje de inmediato la Crema Zyclara y llame a su proveedor de atención médica si tiene alguna reacción cutánea que afecta a sus actividades diarias o si no desaparece. Algunas veces, la Crema Zyclara debe dejarse por un tiempo para permitir que la piel se cure. Hable con su proveedor de atención médica si tiene preguntas sobre su tratamiento o reacciones cutáneas

Otros efectos secundarios de la Crema Zyclara incluyen dolor, fiebre, dolores musculares, y también pueden incluir dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, cansancio, sintomas parecidos a la gripe, nauseas y diarrea

Si las reacciones parecen excesivas, si se escama la piel o si aparecen úlceras durante la primera semana de tratamiento, si aparecen síntomas parecidos a la gripe o si comienza a sentirse mal en cualquier momento, deje de aplicar la Crema Zyclara y comuníquese con su proveedor de atención médica.

Estos no son todos los efectos secundarios de la Crema Zyclara. Para obtener mas información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico

¿Cómo almaceno la Crema Zyclara?

•: Guarde la Crema Zyclara a 7?OF (25°C). [de 59° a 86°F; de 15° a 30°C]. No congelar.

•: Tire de forma segura la Crema Zyclara que esté caducada o que no necesite

•: Mantenga la Crema Zyclara y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre la Crema Zyclara

A veces, se recetan medicamentos para afecciones que no se mencionan en los prospectos de información para el paciente. No use la Crema Zyclara para una condición para la cual no fue prescrito. No le dé la Crema Zyclara a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted.

Este prospecto resume la información mas importante sobre la Crema Zyclara. Si desea obtener más información, hable con su proveedor de atención médica. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información acerca de la Crema Zyclara que está escrita para el proveedor de atención médica. Si tiene otras preguntas sobre la Crema Zyclara, llame al 1-800-328-0255

¿Cuáles son los ingredientes contenidos en la Crema Zyclara?

Ingrediente activo: imiquimod Ingredientes inactivos: ácido isosleárico, alcohol celílico, alcohol eSlearílico, vaselina blanca, polisorbato 60, monoeslearato de sorbilán, glicerina, goma de xanlano, agua purificada, alcohol bencilico, melilparabeno y propilparabeno.

Fabricado por· 3M Health Care limited, Loughborough LE11 1 EP Inglaterra Distribuido por: Graceway Pharmaceuticals, LLC, Bristol, TN 37620

Graceway Pharmaceuticals 252 Pall Mall SI., Suite 302 london, Ontario Canadá N6A 5P6

Control de envio No:

Monografía del Producto Canadiense (referida en el Ejemplo 251

MONOGRAFíA DEL PRODUCTO

....NOMBRE COMERCIAL'"

Crema (imiquimod), 3,75%

9,4 mg por paquete de dosis única de 250 mg

Modificador de la respuesta inmune

Fecha de Preparación: 24 de marzo, 2010

Monografía del Producto "'NOMBRE COMERCIAL 1M Pagina 1 de 23

íNDICE

PARTE 1: INFORMACiÓN PARA EL PROFESIONAL DE LA SALUD ................................................................................3 RESUMEN INFORMACiÓN DEL PRODUCTO. _ _.3 INDICACIONES Y USO CLíNiCO .................................................................................................................................3 CONTRAINDICACIONES .................................................. .....................................................................................4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 4 REACCIONES ADVERSAS............. ................................................ .............................................................6 INTERACCIONES CON FÁRMACOS ................................................ ........................ ....................................8 DOSIFICACiÓN Y ADMINISTRACiÓN 8 SOBREDOSiS.....................................................................................................................................................10 ACCiÓN Y FARMACOLOGíA CLÍNICA ............................................................................................................10 ALMACENAMIENTO Y ESTABILIDAD 11 FORMULARIOS DE DOSIFICACiÓN. COMPOSICiÓN Y ENVASADO ............................................................................11

PARTE 11: INFORMACiÓN CiENTíFiCA .............................................................................................................................................. 12 INFORMACiÓN FARMACÉUTICA 12 PRUEBAS CLíNICAS. ........................................................................................... ..................................13 FARMACOLOGíA DETALLADA .................................................................................................................................. 15 TOXICOLOGíA ............................................................................................ ........................ ...................................16 REFERENCIAS 19

PARTE 111: INFORMACiÓN DEL CONSUMIDOR ...........................................................................................................21

Monogralia del Producto Po-NOMBRE COMERCIAL 1M Página 2 de 23

~NOMBRE COMERCIAL™ Crema (imiquimod), 3,75% PARTE 1: INFORMACiÓN PARA EL PROFESIONAL DE LA SALUD RESUMEN INFORM ACiÓN DEL PRODUCTO

Ruta de administración: Forma de dosificación/Concentración Ingredientes no medicamentosos clínicamente relevantes

Tópico: Crema / 9,4 mg de imiquimod por paquete de 250 mg de dosis única (3,75% P/p) Para ver una lista completa, consulte la sección de Formas de Dosificación, Composición y En vasado

INDICACIONES Y USO CLíNICO

La crema NOMBRE COMERCIAL está indicada para el tratamiento de verrugas genitales y perianales exlernaslcondilomas acuminados, ya sea que esten presentes al inicio de la terapia o que su~an durante la terapia, en pacientes de 12 años o más.

Geriatría (> 65 años de edad) Los datos de los ensayos clinicos de EGW fueron demasiado escasos para evaluar los efectos del tratamiento en esta población (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Geriatria)

Pediatría No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 12 años (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Pediatria)

Inmunodeprimido No se ha establecido la seguridad y eficaci8 de la crema NOMBRE COMERCIAL en pacientes inmunodeprimidos (véase ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Inmune).

Monografia del Producto PrNOMBRE COMERCIAL""" Página 3 de 23

CONTRA INDICACIONES

la crema NOMBRE COMERCIAL está contraindicada en personas con antecedentes de reacciones de sensibilidad frente a imiquimod o cualquiera de los componentes en la formulación. Debe interrumpirse si se observa hipersensibilidad a cualquiera de sus ingredientes (Consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Sensibilidad)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

~

la Crema NOMBRE COMERCIAL no se ha evaluado para el tratamiento de la enfermedad viral del papiloma humano uretral, intravaginal, cervical, rectal o intro--anal.

Reacciones Sistémicas Pueden acompañar signos y sintomas similares a la gripe, o incluso anteceder, a las reacciones cutáneas locales y pueden incluir fatiga, náuseas. fiebre, mialgias. artralgias y escalofríos. Se debe considerar la interrupción de la dosis o el ajuste de la dosis y una evaluación del paciente (véase REACCIONES ADVERSAS)

Carcinogénesis y mutagénesis En un estudio de fotocarcinogenicidad de ratones sin pelo con irradiación solar ultravioleta. la crema de imiquimod mejoró el desarrollo de tumores de piel inducidos por UVR, pero no más allá que la crema vehiculo. La crema vehiculo solo mejora el desarrollo de tumores de piel inducidos por radiación ultravioleta (véase TOXICOLOGiA, Carcinogenicidad). Se recomienda que los pacientes minimicen o eviten la exposición a la luz solar natural o artificial en las áreas de tratamiento durante el tratamiento con NOMBRE COMERCIAL

Inmune No se ha establecido la seguridad y eficacia de la crema NOMBRE COMERCIAL en pacientes inmunodeprimidos

La crema tópica NOMBRE COMERCIAL debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes (incluyendo tiroiditis. esclerosis múltiple. espondiloartropatía. psoriasis. colitis ulcerosa) (véase REACCIONES ADVERSAS, Reacciones Adversas a Medicamentos Post-Mercado).

Sensibilidad Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (urticaria) y eritema multiforme en pacientes que recibieron crema de imiquimod, sin embargo, no se ha establecido la causalidad. La crema NOMBRE COMERCIAL debe suspenderse inmediatamente si ocurren estos eventos.

Piel Las reacciones locales cutáneas, tales como eritema, costras/escaras, descamación/escalas/sequedad y edema son comunes.

Monografia del Producto p,.NOMBRE COMERCIAL"IM Página 4 de 23

Después de unas pocas aplicaciones de la crema NOMBRE COMERCIAL pueden producirse reacciones cutáneas locales intensas que incluyen eritema, costras/escaras y erosión/ulceración y se puede requerir una interrupción de la dosificación (Véase REACCIONES ADVERSAS Y DOSIFICACiÓN Y ADMINISTRACiÓN)

La crema NOMBRE COMERCIAL tiene el potencial de exacerbar las condiciones inflamatorias de la piel, incluida la enfermedad crónica del injerto contra el huésped.

No se recomienda la administración de la crema NOMBRE COMERCIAL hasta que la piel se haya curado de cualquier medicamento anterior o tratamiento quirúrgico.

Si se produce una reacción local severa en la piel, la crema debe eliminarse lavando el área de tratamiento con agua y jabón suave y secando el área cuidadosamente. El tratamiento con la crema NOMBRE COMERCIAL se puede reanudar después de consultar con el médico tratante, y una vez que la reacción de la piel ha disminuido.

Poblaciones especiales

Mujeres embarazadas: El imiquimod no fue teratógeno en estudios de teratologia en ratas o conejos_En ratas con una alta dosis tóxica maternalmente (28 veces la dosis en humanos sobre una base de mglm2), se observaron pesos reducidos de las crias y retraso en la osificación. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en periodo de lactancia: No se sabe si el imiquimod aplicado por vía tópica se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra la crema NOMBRE COMERCIAL a mujeres lactantes

Pediatría « 18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes con verrugas genitales/perianales externas menores de 12 años.

Geriatría (> 65 años de edad): De los 399 sujetos tratados con la crema NOMBRE COMERCIAL en los estudios clínicos de EGW, 5 sujetos (1%) tenían 65 años o más. Los datos fueron demasiado escasos para evaluar los efectos del tratamiento en esta población. Ninguna otra experiencia clínica ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad.

Monografía del Producto "'NOMBRE COMERCIAL TM Página 5 de 23

REACC IONES ADVERSAS

Descripción de las Reacciones Adversas al Medicamento

Ensayo Clínico Reacciones Adversas al Medicamento

En dos esludios doble ciego, conlrolados con placebo para verrugas genilales, 602 sujetos se aplicaron hasta un paquete de crema NOMBRE COMERCIAL o placebo diariamente durante 8 semanas como mucho Las reacciones adversas notificadas con mas frecuencia fueron reacciones locales en la piel '1 en el sitio de aplicación.

En general. menos del 1% (3/400) de los sujetos tratados con la crema NOMBRE COMERCIAL se suspendieron debido a las reacciones del sitio de aplicación/cutánea local. La incidencia '1 la gravedad de la reacción local de la piel durante los estudios clínicos controlados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones locales de la piel en el area de tratamiento evaluadas por el investigador

Crema NOMBRE COMERCIAL

Placebo Mu·eres n -217

Hombres n '" 183

Mu·eres n '" 106

Hombres n '" 96 Todos los

Graves

Todos los

Graves

Todos los

Graves

Todos

Graves Grados'

Grados'

lo,

Grados· Eritema

74%

10%

78%

10%

23%

0%

37%

1%

Edema induración

41 %

2%

48%

2%

8%

0%

9%

0%

Sudoración/Exudado 35% 1% 39% 3% 5% 0% 0% 0%

Escamas/Escalas/S uedad

26%

0%

39%

0%

11 %

0%

11 %

0%

<1%

Costras/escaras 18% 34% 1% 6% 0% 0%

2%

Erosión/Ulceración

36%

13%

10%

7%

1%

0%

42%

2%

MediO, moderado o severo

Las reacciones cutáneas locales se registraban como eventos adversos si se extendian más alla del area de tratamiento. si requerian alguna intervención médica, o si provocaban la interrupción del estudio por parte del paciente

Monografia del Producto "'NOMBRE COMERCIAL TM Pagina 6 de 23

Tabla 2. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurren en ,. 1% de los sujet os tratados con NOMBRE COMERCiAl Y con mayor frecuencia que con placebo en am bos sexos

Las reacciones sistémicas adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento en los ensayos clinicos con la crema de NOMBRE COMERCIAL incluyeron dolor, fiebre (pirexia), gripe y mialgia.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clinicos para verrugas genitales externas que involucraban la crema de imiquimod al 5% incluyen: tiña crural. dolor en el sitio de aplicación. hipopigmentación. sensibilidad. picazón y sensibilidad

Otras reacciones adversas sistémicas consideradas relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos para verrugas genitales externas que incluian la crema de imiquimod a15% incluyeron dolor de cabeza, sintomas similares a la gripe, fatiga. malestar general. nauseas y diarrea

Seguridad dérmica: experiencia en ensayos

los estudios de la prueba del parche con insulto repetitivo provocado que implicaban fases de inducción '1 de exposición no produjeron evidencia de que la crema de imiquimod produzca fotoalergenicidad o sensibilización por contacto en la piel sana; sin embargo, las pruebas acumuladas de irritación revelaron la posibilidad de que la crema de imiquimod causara irritación. '1 se informaron reacciones en el sitio de aplicación en los estudios clinicos.

Monografía del Producto "'"NOMBRE COMERCIAL TM Pagina 7 de 23 Reacciones Adversas a los Medicamentos Posteriores a la Venta

Se han recibido infonnes raros sobre la aparición o la exacerbación de afecciones autoinmunes (que incluyen tiroiditis, esclerosis múltiple, espondiloartropatia, psoriasis, colitis ulcerativa) en asociación con la terapia con crema de imiquimod al 5%.

las siguientes reacciones adversas se identificaron durante el uso posterior a la aprobación de la Crema Aldara (imiquimod), 5%. Debido a que estas reacciones se infonnan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fannaco

Trastornos del sitio de aplicación: hormigueo en el sitio de la aplicación. Cuerpo como un todo: angioedema. Cardiovascular: síndrome de fuga capilar. insuficiencia cardiaca. miocardiopatia, edema pulmonar, arritmias (taquicardia. fibrilación auricular, palpitaciones), dolor en el pecho, isquemia, infarto de miocardio, sincope. Endocñno: tiroiditis. Trastornos del sistema Gastro-Intestinal: dolor abdominal Hematológico: disminución de recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (incluyendo púrpura trombocitopénica idiopatica ), linfoma Hepatico: función hepatica anonnal Infecciones e infestaciones: herpes simple Trastornos del sistema musculoesquelético: artralgia. Neuropsiquiátrico: agitación, accidente cerebrovascular, convulsiones (incluidas las convulsiones febriles), depresión, insomnio, agravamiento de la esclerosis múltiple. paresia. suicidio Respiratorio: disnea. Trastornos del sistema urinario: proteinuria. Piel y apéndices: dennatitis exfoliante, eritema multifonne, hiperpigmentación, cicatriz hipertrófica. Vascular: síndrome de púrpura de Henoch-5chonlein.

INTERACCIONES CON FÁRMACOS

Visión de conjunto No se han establecido interacciones entre la crema NOMBRE COMERCIAL Y otros farmacos.

DOSIFICACiÓN Y ADMINISTRACiÓN

Dosis recomendada y ajuste de la dosis

la crema NOMBRE COMERCIAL se debe aplicar una vez al dia a las verrugas genitales/perianales externas. l a crema NOMBRE COMERCIAL se debe utilizar hasta 8 semanas.

Se debe aplicar hasta 1 paquete de crema NOMBRE COMERCIAL en el área de tratamiento en cada aplicación.

Monografía del Producto PrNOMBRE COMERCIAL TM Pagina 8 de 23

Dosis perdidas Si se olvida una dosis, el programa regular debe continuarse No reponga la(s) dosis olvidada(s). Cada ciclo de tratamiento no debe extenderse debido a dosis omitidas o períodos de descanso

Administración

la crema NOMBRE COMERCIAL se debe utilizar según lo recomendado por el médico. la crema NOMBRE COMERCIAL es solo para uso externo. Debe evitarse el contacto con los ojos. los labios y las fosas nasales

Se recomienda que los pacientes se laven las manos antes y después de aplicar la crema NOMBRE COMERCIAl.

la crema NOMBRE COMERCIAL no es para uso oral, oftálmico , intraanal o intravaginal. la crema NOMBRE COMERCIAL se debe aplicar una vez al día a las verrugas genitaleslperianal externas. la crema NOMBRE COMERCIAL debe usarse hasta 8 semanas. la crema NOMBRE COMERCIAL debe aplicarse antes de las horas normales de sueño y dejarse sobre la piel durante aproximadamente 8 horas, después de lo cual se debe retirar la crema lavando el área con agua y jabón suave. El prescriplor debe demostrar la técnica de aplicación adecuada para maximizar el beneficio de la terapia con crema NOMBRE COMERCIAL

Se debe aplicar una capa delgada de crema NOMBRE COMERCIAL en las áreas de las verrugas existentes y emergentes y frotarse hasta que la crema ya no sea visible. El sitio de la aplicación no debe estar ocluido. Después del período de tratamiento, la crema debe eliminarse lavando el área tratada con jabón suave y agua. los paquetes no utilizados deben descartarse. Los paquetes parcialmente usados se deben descartar y no reutilizar

las reacciones cutáneas locales en el sitio de tratamiento son comunes (véase Reacciones Adversas). Se puede tomar un período de descanso de varios dias si asi lo requiere la incomodidad del paciente o la gravedad de la reacción cutánea local. El tratamiento puede reanudarse una vez que la reacción disminuye. Los apósitos no oclusivos, como las gasas de algodón o la ropa interior de algodón, se pueden usar en el tratamiento de las reacciones cutáneas.

Debe evitarse el contacto sexual (genital, anal, oral) mientras que la crema NOMBRE COMERCIAL está sobre la piel. La aplicación de la crema NOMBRE COMERCIAL en la vagina se considera intema y debe evitarse. Las pacientes femeninas deben tener especial cuidado al aplicar la crema en la abertura de la vagina porque las reacciones cutáneas locales en las superficies húmedas delicadas pueden provocar dolor o hinchazón, y pueden causar dificultad al pasar la orina.

los hombres no circuncidados que tratan verrugas debajo del prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el área a diario.

Monografía del Producto "'"NOMBRE COMERCIAL TM Página 9 de 23 Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante la terapia, ya que la crema NOMBRE COMERCIAL no es una cura.

Se desconoce el efecto de la crema NOMBRE COMERCIAL en la transmisión de las verrugas genitales/perianales

La crema NOMBRE COMERCIAL puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales, por lo que no se recomienda el uso concurrente.

Si se produce una reacción cutánea local grave, la crema debe eliminarse lavando el area de tratamiento con jabón suave yagua.

SOBREDOSIS

La sobredosis de la crema NOMBRE COMERCIAL en humanos es poco probable debido a la mínima absorción percutánea. Los estudios en animales revelan una dosis de imiquimod letal dérmica en conejos superior a 5000 mglkg. La sobredosis tópica persistente de la crema NOMBRE COMERCIAL podria dar lugar a una mayor incidencia de reacciones cutáneas locales graves y puede aumentar el riesgo de reacciones sistémicas.

El evento adverso más grave desde el punto de vista clínico después de dosis múltiples de imiquimod orales de:::. 200 mg fue la hipotensión que se resolvió después de la administración de un fluido oral o intravenoso

ACCiÓN Y FARMACOLOGíA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Los estudios in vitro han demostrado que el imiquimod induce la liberación del interferón alfa (IFN-a ) '1 otras citocinas de monocitosJmacrófagos y queratinocitos humanos. El panel de citocinas inducidas varió con el origen del tejido de la célula. La aplicación tópica in vivo de la crema de imiquimod en la piel del ratón dio como resultado un aumento de las concentraciones de IFN y del factor de necrosis tumoral (TNF) en comparación con la piel de los ratones no tratados.

Farmacodinámica

El imiquimod no tiene actividad antiviral directa en el cultivo celular. Un estudio en 22 sujetos con verrugas genitalesJperianales comparando la crema imiquimod al 5% y vehiculo mostró que el imiquimod induce ARNm que codifica citocinas incluyendo interferón-o en el sitio de tratamiento. Además, el ARNm de HPVL 1 y el ADN del VPH disminuyen significativamente después del tratamiento. Sin embargo, se desconoce la relevancia clinica de estos hallazgos.

Farmacocinética

La absorción percutánea de imiquimod se ha estudiado a través de la piel sana intacta, la piel de las verrugas genitales '1 las lesiones de la piel dañada por el sol. La absorción percutánea de ["Cjimiquimod fue minima en un estudio que incluía seis sujetos sanos tratados con una única aplicación tópica (5 mg) de [" Cjimiquimod en formulación de crema. No se detectó radiactividad [\~C] en el suero (el limite inferior de cuantificación es 1 ng/ml) y <0,9% de la dosis radiomarcada se excretó en la orina y las heces después de la aplicación tópica

Monografía del Producto Po-NOMBRE COMERCIAL n.o Página 10 de 23

la absorción sistémica de imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete de 250 mg de crema de imiquimod al 3,75%)) a través de la piel afectada de 18 sujetos con EGW se observó con una dosis diaria durante 3 semanas la concentración media maxima del farmaco en suero en el día 21 fue de 0,488 nglml

Poblaciones especiales y condiciones

Edad: No se realizó ningún estudio farmacocinético formal para examinar las diferencias relacionadas con la edad en el perfil farmacocinético de la crema NOMBRE COMERCIAl.

Sexo: Durante 3 semanas de tratamiento, la AUCO-:z. en el día 21 pareció ser similar en sujetos femeninos y masculinos, pero la Cm .. fue mas alta y se alcanzó más rápidamente en mujeres que aplicaron la crema NOMBRE COMERCIAL a las verrugas genitales externas.

ALMACENAMIENTO Y ESTABILIDAD Almacenar entre 15°C y 2S"C. Evitar la congelación.

FORMAS DE DOSIFICACiÓN, COMPOSICiÓN Y ENVASADO La crema NOMBRE COMERCIAL se suministra en paquetes de un solo uso que contienen 250 mg de la crema Disponible como una caja de 28 paquetes.

Cada gramo de crema NOMBRE COMERCIAL contiene 37,5 mg de imiquimod en una base de crema desvanecedora de aceite en agua de color blanquecino a ligeramente amarillo que consta de acido isoesteárico. alcohol cetilico. alcohol estearilico, vaselina blanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitán, glicerina, goma xantano, agua purificada, alcohol bencilico, metilparabeno y propilparabeno.

Monografia del Producto Po-NOMBRE COMERCIAL 1M Pagina 11 de 23

PARTE 11: INFORMACiÓN CIENTIFICA

INFORMACiÓN FARMACÉUTICA

Substancia farmacéutica Nombre común Imiquimod (USAN, INN) Nombre quimico: 1-(2-metilpropil}-IH-imidazo[4,s.-c]quinolin-4-amina Fórmula molecular y masa molecular: C,.H,~N.: PM '" 240,3 Fórmula estructural:

)

y

Propiedades fisicoquimicas'

Forma fisica:: sólido cristalino que varia en color de blanco a blanquecino o color de ante. El compuesto no tiene olor.

Solubilidad ': prácticamente insoluble en la mayoria de los disolventes orgánicos comunes y en sistemas acuosos, excepto en condiciones de pH extremadamente bajas. Se puede hacer soluble a un grado de al menos 100 mgfml en metanol (como una sal) con la adición de unas gotas de ácido clorhidrico o acético Soluble en ácidos grasos, tales como el ácido oleico y ácido isostárico

Valor de pKa': la constante de ionización para el imiquimod se determinó mediante espectroscopia ultravioleta (UV) y la solubilidad del pH fue de aproximadamente 7,5.

Punto de fusión:: 297-299"C con sublimación.

Monografia del Producto FrNOMBRE COMERCIAL TM Página 12 de 23

ENSAYOS CLlNICOS

En dos estudios clinicos a doble dego, aleatorizados, controlados con placebo, se trataron 601 sujetos con EGW con crema de imiquimod al 3,75% o una crema de placebo correspondiente. Los estudios incluyeron a sujetos de entre 15 y 81 años. El área de referencia de las verrugas varió de 6 a 5579 mm2 y el recuento de verrugas de referencia varió de 2 a 48 verrugas. La mayoria de los sujetos tenian dos o más áreas anatómicas tratadas al inicio del estudio. Las areas anatómicas inclulan: areas inguinal, perineal y perianal (ambos sexos); el glande del pene, el cuerpo del pene, el escroto y el prepucio (en los hombres); y la vulva (en las mujeres)_ Se aplicó hasta un paquete de crema de estudio una vez al dia a cada verruga identificada al inicio y cualquier nueva verruga que apareciera durante el periodo de tratamiento. La crema de estudio se aplicó a todas las verrugas antes de las horas normales de sueño y se dejó aplicada durante aproximadamente 8 horas. Los sujetos continuaron aplicando la crema de estudio hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación completa de todas las verrugas (de referencia y nuevas) en todas las áreas anatómicas. los sujetos que no lograron la eliminación completa de las verrugas en la visita de la Semana 8 (final del tratamiento, EOT), se evaluaron en hasta 8 semanas o hasta que lograron la eliminación completa durante un periodo adicional de 8 semanas sin tratamiento_ Los sujetos que lograron la eliminación completa de todas las verrugas en cualquier momento hasta la visita de la Semana 16 ingresaron en un seguimiento de 12 semanas para el período de recurrencia.

La eficacia se evaluó mediante recuentos de verrugas (las presentes al inicio del estudio y las nuevas verrugas que aparecieron durante el estudio) en EOS (es decir, hasta 16 semanas desde el inicio del estudio)_La eliminación completa requiere la eliminación de todas las verrugas en todas las áreas anatómicas. la tasa de eliminación parcial se definió como la proporción de sujetos con al menos una reducción del 75% en el número de verrugas desde el inicio del estudio en EOS. Las reducciones porcentuales se midieron en relación con el número de verrugas al inicio del estudio. Las tasas de eliminación completa y parcial, y las reducciones porcentuales en los recuentos de verrugas desde la linea base se muestran en la tabla a continuación (por tasa general y por sexo).

Monografía del Producto p,.NOMBRE COMERCIAL 1M Página 13 de 23

Tabla 3: Puntos finales de eficacia

al 3,75%: , 1 Crema de Placebo

Tasa de eliminación completa General Mujeres Hombres: 28,3% (113/399) 36,6% (79/216) 18,6% (34/183) 9,4% (19/202) 14,2% (1511C16) 4,2% (4/96)

Tasa de eliminación parcial General Mujeres Hombres: 38,3% (153/399) 47 ,7% (103/216) 27 ,3% (50/183)" 11 ,9% (24/202) 17,0% (18/106) 6,3% _(6/96)

Reducción porcentual de EGW (Mediana) General Mujeres Hombres: SO,O% 70,7% 23,3% 0,0 0,0 0,0

ICrema NOMBRE COMERCIAL

El numero de sujetos que permanecieron sin EGW al final del seguimiento de 12 semanas para el período de recurrencia se muestra en la Tabla 4 a continuación"

Tabla 4: Eliminación completa sostenida

Crema NOMBRE COMERCIAL: 3,75% Crema de Placebo

Eliminadas e in resado en el Se uimiento Permaneció sin verrugas: 102 71 13 12

Monografía del Produclo FrNOMBRE COMERCIAL TM Pagina 14 de 23

FARMACOLOGIA DETALLADA

Farmacodinámica: El imiquimod es un modificador de la respuesta inmune que no es un am\logo de nucleOsido. El imiquimod es un agonista del receptor 7 tipo TolI que activa las células inmunes. La aplicación tópica a la piel se asocia con aumentos en los marcadores de citocinas y células inmunes. Los estudios de unión saturable sugieren que existe un receptor de membrana para imiquimod en las células que responden. Los estudios in vitro han demostrado que el imiquimod induce la producción de IFN y otras citocinas a partir de una variedad de células humanas y animales. Además, se produjeron citoquinas después de la aplicación dérmica y la administración oral en diversos animales de laboratorio y en estudios en humanos después de la administración oral de imiquimod. En modelos animales, el imiquimod es un agente antiviral y antitumoral eficaz cuya actividad se debe principalmente a la inducción del interferón alfa, pero también intervienen otras citoquinas.

Los estudios in vitro utilizando miocardio de cobaya aislado mostraron la estimulación con el desarrollo de taquifilaxis después de dosis múltiples. Se observó una inhibición de moderada a marcada de las interacciones inducidas por agonistas en tiras traqueales de cobaya aisladas. La administración intravenosa de una dosis en bolo de imiquimod causó estimulación cardiaca y del SNC en perros. Se encontró poca actividad en modelos de ratas inflamatorias. Se observó cierta actividad anestésica local, un ligero efecto sobre el aparato locomotor y un ligero efecto sobre el tiempo de suei'io inducido por hexobarbital en ratones.

Farmacocinélica y metabolismo: Los resultados farmacocinéticos dérmicos en animales y humanos indican que ocurre una absorción sistémica minima, si es que se produce alguna, después de la aplicación dérmica de la crema de imiquimod. El imiquimod no fue cuantificable en el suero de ratas dosificadas tópicamente tres veces por semana a 5 mglkg durante 4 semanas; fueron cuantificables niveles bajos de metabolito después de la última dosis, pero no después de la primera dosis. En conejillos de indias, después de una única dosis tópica grande (21 mglkg) de imiquimod eC] como una crema al 5%. solo las concentraciones bajas de imiquimod fueron cuantificables en el plasma.

Los estudios orales ADME (absorción, distribución. metabolismo, eliminación) en animales de laboratorio revelaron una biotrans10rmación extensa seguida de excreción urinaria y biliar de metabolitos. La distribución tisular es rápida con un aclaramiento después de 2 a 3 dias, con la excepción de los tejidos pigmentados: la piel y el tracto uveal del ojo. No se encontraron pruebas de toxicidad ocular en los estudios de toxicidad por imiquimod en ratas y monos orales de seis meses realizados a altas dosis diarias.

La absorción sistémica de imiquimod (hasta 9,4 mg [un paquete]) en la piel afectada de 18 sujetos con EGW se observó con una dosis diaria durante 3 semanas. La concentración media máxima del fármaco en suero en el día 21 fue de 0,488 ng/ml.

Monografia del Producto "'"NQMBRE COMERCIAL TM Página 15 de 23

TOXICOLOGIA

Toxicidad aguda: Los estudios de toxicidad dérmica aguda en conejos con imiquimod no formulado bajo oclusión no revelaron ningún efecto t6xico a niveles de dosis muy altas: 5000 mg/kg. Cuando se administraron por via oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. los estudios de dosis única revelaron que el imiquimod producía estimulaci6n del sistema nervioso central (SNC) y convulsiones a dosis letales. Sin embargo, los signos de toxicidad del SNC no se produjeron cuando los animales recibieron dosis repetidas más bajas (100 mg/kg o menos).

Tabla 5

Es ecie: Ruta LD~ m 1k

Ratón: ,mi 403

intra eritoneal: 879

Rata: ,mi 1665

inlra eritoneal: 763

subcutáneo: -20

Cone·o Mono: dérmico ,mi infusi6n intravenosa bolo intravenoso > 5000 > 200 -8 >6

Estudios de irritaci6n/sensibilización· Los estudios de irritación de la piel en conejos mostraron que el imiquimod no era irritante cuando se dosificaba sin formular a 500 mg o formulado hasta 250 mg por sitio. El imiquimod no formulado produjo irritación ocular leve o nula en conejos cuando se aplicó sin formular a 100 mglojo o formulado hasta 5 mglojo. El imiquimod formulado no era irritante para el tracto vaginal de conejo o rata cuando se aplicaba días alternos durante 10 días a 10 y 50 mgldosis, respectivamente. Los estudios de sensibilización dérmica en cobayas mostraron que la crema de imiquimod no era un sensibilizador dérmico. La comparaci6n de la reacción dérmica con la crema de imiquimod en especies animales (ratas, ratones, conejos) con resultados de estudios clínicos revela que los resultados en ratones y conejos son comparables con los de los seres humanos. La irritación dérmica más severa observada en rata no es predictiva de la respuesta humana

Toxicidad a largo plazo: Dos estudios de toxicidad dérmica de dosis repetidas en ratas mostraron una irritación dérmica relacionada con el compuesto pero no relacionada con la dosis. También se observ6 una disminución relacionada con la dosis en el peso corporal de ratas macho. No se encontr6toxicidad sistémica en dosis de hasta 5 mglkg tres dias a la semana durante 4 semanas o en dosis de hasta 2.5 mg/kg tres dias a la semana durante 16 semanas

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los efectos adversos observados para las dosis altas (hasta 30 mglkg) en estudios de toxicidad oral de dosis repetidas en ratas y monos podrian estar relacionados con efectos fannacológicos exagerados de inducción excesiva de cítoquinas y estimulación linfoide: reducción del aumento de peso corporal, anemia, cambios en la proteina sérica y muerte. las dosis diarias repetidas de imiquimod no produjeron necrosis en ningún órgano; el compuesto no es citotóxico los animales recuperados demostraron que los efectos adversos eran fácilmente reversibles Se detenninó un nivel de efectos no adversos orales de 3 mglkg/dia en ratas y monos dosificados diariamente durante 6 meses.

Carcinogenicidad: Bioensayos de dos anos en ratas Wistar (hasta 3 mglkg por via oral pordia) y ratones CD·l (hasta 4,5 mglkg aplicados tópicamente 3 veces por semana) no mostraron evidencias de ningún efecto carcinogénico en ratas macho y hembra y ratones hembra. l os tumores hepáticos se incrementaron en ratones machos expuestos a la concentración de dosis más alta, en comparación con los controles no expuestos. Sin embargo, el número de tumores estuvo dentro del rango visto históricamente para ratones CD·l machos. En general, se acepta que un aumento en los tumores hepáticos en ratones machos, en ausencia de otras respuestas neoplásicas en ratones o ratas, no es indicativo de un riesgo carcinogénico para los seres humanos.

En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones sin pelo, los animales recibieron crema de imiquimod 3 veces por semana a concentraciones de 0,03%, 0,1% Y 0,3% Y se irradiaron con luz ultravioleta solar durante 5 dias a la semana durante 40 semanas y se observaron 12 semanas más. la crema vehiculo mejoró el desarrollo de tumores de piel inducidos por UVR. la crema de imiquimod no tuvo ningún efecto adicional sobre el desarrollo tumoral más allá del efecto del vehiculo (es decir, la adición del ingrediente activo, imiquimod, a la crema de vehículo no dio como resultado ningún efecto adicional más allá del efecto del vehiculo sobre el desarrollo tumoral ).

Mutagenicidad:

El imiquimod no tuvo ningún efecto en una serie de ocho ensayos de mutagenicidad que incluian Ames, linfoma de ratón, aberración de cromosomas CHO, aberración cromosómica de linfocitos humanos. transfonnación de células SHE, citogenética de médula ósea de rata y hámster y prueba letal dominante en ratones.

Reproducción y teratología: los estudios de teratologia en ratas y conejos administrados a 1·20 mglkg por vía oral y a 0,5-2,0 mglkg por vía intravenosa no revelaron ningún efecto teratogénico. las altas dosis en ambos estudios produjeron algunos efectos adversos en los efectos relacionados con la toxicidad matema. la toxicidad matema se renejó en las crias a dosis altas: peso reducido de las crias y retraso de la osificación en ratas. Un estudio intravenoso con radiomarcaje en conejas gestantes dosificadas a 1 mg/kg entre el día 6 y 18 de gestación para un total de 13 dosis, mostró radiomarcaje en el útero, la placenta, el liquido amniótico y los fetos sin concentración preferencial en el concepto.

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En un estudio de reproducción general en ratas que utilizó dosis orales diarias de 1,5-6,0 mg/kg, se observó una toxicidad relacionada con el fármaco a la dosis alta en la generación FO sin efectos reproductivos adversos. Se observaron defectos reversibles de osificación en crias a dosis altas. No se observaron efectos en el crecimiento, desarrollo, comportamiento, aprendizaje/memoria o reproducción de la segunda generación. La administración oral diaria de imiquimod a ratas, en dosis de hasta 8 veces la dosis recomendada en humanos en una base de mg/m2 durante el apareamiento, la gestación, el parto y la lactancia, no demostró ningún deterioro de la reproducción.

Monografia del Producto PrNOMBRE COMERCIAL 1M Pagina 18 de 23

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9.: Harrison CJ , Miller RL, Bemslein 01. Posttherapy Suppression 01 Genilal Herpes Simplex Virus (HSV) Recurrences and Enhancement 01 HSV-Specific T -Cell Memory by Imiquimod in Guinea Pigs, Antimicro Agents and Chemo 1994; 38(9):2059-2064

10.: Hernmi H, Kaisho T, Takeuchi O, Sato S, Sanjo H, Hoshino K, Horiuchi T, Tomizawa H, Takeda K, Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 My088-dependent signaling pathway. Nat Immunol 2002; 3(2): 196-200

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Monografía del Producto PrNOMBRE COMERCIAL TM Pagina 20 de 23 PARTE 111 : INFORMACiÓN DEL CONSUMIDOR

"'NOMBRE COMERCIAL ™ Crema (imiquimod), 3,75%

Este folleto es la parte 111 de una "Monografía de Producto" de tres partes publicada cuando se aprobó la venta de NOMBRE COMERCIAL™ en Canadá y está específicamente diseñada para consumidores. Este folleto es un resumen y no le informará del todo sobre NOMBRE COMERCIAL™. Comuniquese con su médico o farmacéutico si usted tiene alguna pregunta sobre el medicamento.

ACERCA DE ESTE MEDICAMENTO

Para qué se utiliza la medicación NOMBRE COMERCIAL es la marca de la crema de imiquimod, 3,75%. Se utiliza para el tratamiento de verrugas genitales y perianales extemaslcondilomas acuminados, ya sea que estén presentes al inicio de la terapia o que su~an durante la terapia, en pacientes de 12 años o más.

Qué hace: La crema NOMBRE COMERCIAL es un modificador de la respuesta inmune. l a crema NOMBRE COMERCIAL es un medicamento que funciona estimulando la respuesta inmune de su propio cuerpo.

Cuando no debería ser usado No use NOMBRE COMERCIAL si es alérgico a imiquimod u otros medicamentos que contengan imiquimod (por ejemplo, Aldara) o cualquiera de los demás componentes de NOMBRE COMERCIAL.

Cuál es el íngrediente medicinal' Imiquimod.

Cuáles son los ingredientes no médicos más

importantes' Acido isosteárico, alcohol cetilico, alcohol estearílico. vaselina blanca. polisorbato 60. monoestearato de sorbitán, glicerina, goma xantano, agua purificada, alcohol bencílico. metilparabeno y propilparabeno

Qué formas de dosificación incluve' La crema NOMBRE COMERCIAL contiene 37.5 mg de imiquimod por gramo (3.75%) y se presenta en paquetes de un solo uso que contienen 250 mg de la crema. Está disponible en cajas de 28 paquetes.

ADVERTENCtAS y PRECAUCIONES

•: NOMBRE COMERCIAL no debe usarse en pacientes menores de 12 años de edad

•: Evite la exposición a las áreas tratadas con luz solar, lámparas solares o camas de bronceado durante el tratamiento con NOMBRE COMERCIAL.

•: NOMBRE COMERCIAL puede causar reacciones severas en la piel

•: NOMBRE COMERCIAL también puede presentar síntomas parecidos a la gripe antes o durante las reacciones cutáneas locales

ANTES de usar NOMBRE COMERCIAL™ hable con su médico o farmacéutico si:

•: tiene o ha tenido cánceres de piel u otros crecimientos en su cuerpo

•: usted está inmunodeprimido (tiene un sistema inmune débil)

•: tiene o ha tenido algún otro tratamiento para sus verrugas genitaleslperianales externas, tal como congelación o cirugía

•: está embarazada o planea quedar embarazada

•: está amamantando o pretende amamantar

INTERACCIONES CON ESTE MEDICAMENTO Digale a su médico o farmacéutico todos los medicamentos que usted está tomando o haya tomado, incluidos los medicamentos con y sin receta. vitaminas y suplementos herbales. No se sabe si la crema NOMBRE COMERCIAL Y otros medicamentos pueden afectarse entre sí

USO CORRECTO DE ESTE MEDICAMENTO

Use la crema NOMBRE COMERCIAL exactamente según lo prescrito por su doctor. No use la crema NOMBRE COMERCIAL hasta que su médíco le haya

indicado la forma correcta de usarla.

Dosis usual para adultos: Aplique la crema NOMBRE COMERCIAL a las verrugas genitales/perianales externas una vez al día. justo antes de acostarse.

La crema NOMBRE COMERCIAL se debe utilizar

hasta 8 semanas.

Cómo aplicar la crema NOMBRE COMERCIAL ™ La crema NOMBRE COMERCIAL se debe aplicar justo antes de acostarse.

•: Lave el área a tratar con agua y jabón suave. Permita que el área se seque.

o Los hombres no circuncidados que traten las verrugas debajo del prepucio del pene deben tirar de su prepucio hacia atrás y limpiarlo antes del tratamiento y limpiarlo a diario durante las semanas de tratamiento

•: Lave sus manos

•: Abra un paquete(s) nuevo(s) de la Crema NOMBRE COMERCIAL justo antes de usar

•: Aplique una capa delgada de CREMA NOMBRE COMERCIAL solo al área afectada o áreas a tratar No use más crema NOMBRE COMERCIAL que la necesaria para cubrir el área de tratamiento. No use más de un paquete para cada aplicación.

•: Frote la crema en todas partes del área o de las áreas afectadas.

•: No coloque la Crema NOMBRE COMERCIAL en los ojos o la boca ni cerca de ellos.

•: No ponga NOMBRE COMERCIAL en el ano cuando lo aplique a verrugas perianales.

•: las pacientes femeninas que tratan las verrugas genitales deben tener cuidado al aplicar la Crema NOMBRE COMERCIAL alrededor de la abertura vaginal. Las pacientes femeninas deben tener especial cuidado si aplican la crema en la abertura de la vagina porque las reacciones cutáneas locales en las superficies delicadas y húmedas pueden causar dolor o hinchazón. y pueden causar problemas al orinar. No coloque la Crema NOMBRE COMERCIAL en su vagina

•: No cubra las áreas tratadas con un vendaje

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hermético. Se pueden usar apósitos de gasa de algodón. Se puede usar ropa interior de algodón después de aplicar la crema NOMBRE COMERCIAL en el área genital o perianal.

•: Tire de forma segura el paquete abierto de la crema NOMBRE COMERCIAL para que los niños y las mascotas no puedan acceder a éste. El paquete abierto debe desecharse incluso si no se usó por completo toda la crema NOMBRE COMERCIAL.

•: Después de aplicar la crema NOMBRE COMERCIAL, lávese bien las manos con agua y jabón.

•: Deje la crema en la(s) área(s) afectada (s) por aproximadamente 8 horas o según las instrucciones de su médico. No se bañe ni moje el área tratada antes de que haya transcurrido el tiempo correcto. No deje la crema NOMBRE COMERCIAL en su piel por más tiempo de lo recetado

•: Después de aproximadamente 8 horas, lave la(s) área(s) tratada(s) con jabón suave yagua.

•: Si tiene crema NOMBRE COM ERCIAL en la boca o en los ojos, enjuague bien con agua inmediatamente.

Evite la exposición de las áreas tratadas a la luz solar, lámparas solares o cama de bronceado durante el tratamiento con NOMBRE COMERCIAL.

Sobredosis: Si ha usado más crema NOMBRE COMERCIAL de lo que debería, comuníquese con su médico o con un centro de control de intoxicaciones.

Dosis olvidadas: Si olvida aplicar la crema NOMBRE COMERCIAL, continúe con su programación habitual y no lo reponga las dosis olvidadas.

EFECTOS SECUNDARIOS Y QUÉ HACER EN TAL

CASO Los efectos secundarios con la crema NOMBRE COMERCIAL pueden incluir reacciones cutáneas en el sitio de tratamiento, tales como:

•: enrojecimiento

•: hinchazón

•: dolor, ampollas o úlcera

•: piel que se endurece o engrosamiento

•: descamación de la piel

•: costras y formación de costras

•: picazón

•: ardor

•: cambios en el color de la piel que no siempre desaparecen

Durante el tratamiento y hasta que la piel se haya curado, es probable que su piel en el área de tratamiento se diferencie notablemente de la piel normal. Los efectos secundarios en el sitio donde se aplica la crema NOMBRE COMERCIAL son comunes. A veces, los efectos secundarios van más allá del área donde se aplic6la crema NOMBRE COMERCIAL. Los pacientes deben saber que pueden desarrollarse nuevas verrugas durante el tratamiento, ya que la crema NOMBRE COMERCIAL puede no ser una cura . Usted tiene una mayor probabilidad de sufrir reacciones cutáneas severas si usa demasiada crema NOMBRE COMERCIAL o la usa de forma incorrecta. Deje de inmediato la Crema NOMBRE COMERCIAL Y ll ame a su proveedor de atención médica si tiene alguna reacción en la piel que afecte a sus actividades diarias o que no desaparezca. Algunas veces, la crema NOMBRE COMERCIAL debe dejar de aplicarse por un tiempo para permitir que su piel se cure. Consulte con su proveedor de atención médica si tiene preguntas sobre su tratamiento o reacciones cutáneas

Otros efectos secundarios de la Crema NOMBRE COMERCIAL incluyen dolor. fiebre, dolores musculares, y también pueden incluir dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, cansancio, síntomas similares a la gripe, náuseas y diarrea.

Si las reacciones parecen excesivas, si la piel se descompone o si aparecen llagas durante la primera semana de tratamiento, si aparecen síntomas parecidos a los de la gripe o si comienza a sentirse mal en cualquier momento, deje de aplicar la Crema NOMBRE COMERCIAL Y comuníquese con su médico profesional.

Estos no son todos los efectos secundarios de la crema NOMBRE COMERCIAL. Para obtener más información, consulte a su médico profesional o farmacéutico

CÓMO ALMACENARLO

Guarde la crema NOMBRE COMERCIAL entre 15.2S"C. No congelar.

Deseche de forma segura la crema NOMBRE COMERCIAL que esté caducada o que no va a necesitar.

Mantenga la crema NOMBRE COMERCIAL Y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Monografía del Producto "'"NOMBRE COMERCIAL TM Página 22 de 23

NOTIFICACiÓN DE EFECTOS SECUNDARIOS SOSPECHOSOS

Para monitorear la seguridad de los medicamentos, Health Canada a través del Programa de Vigilancia de Canada recopila información sobre efectos graves e inesperados de los medicamentos. Si sospecha que ha tenido una reacción grave o inesperada a este medicamento, puede notificarlo a Canada Vigilance:

Puede informar de cualquier sospecha de reacción adversa asociada con el uso de productos de salud en el Programa de Vigilancia de Canadá mediante una de las siguientes 3 formas'

Informe en linea en www.healthcanada.gc.calmedeffect Llame gratis al 1-866-234-2345 Complete un Formulario de Informe de Vigilancia de Canadá y:

•: Envie un fax gratis al 1-866-678-6789, o

•: Correo a: Programa de Vigilancia de Canadá Health Canada Localizador postal 0701C Otlawa, ON K1AOK9

Las etiquetas con franqueo pagado. el Formulario de Informe de Vigilancia de Canadá y las pautas de informes de reacciones adversas están disponibles en el sitio web de MedEffect"".4 de Canadá en www.healthcanada.gc.calmedeffecl.

Nota: si necesita información relacionada con el control de los efectos secundarios, comunlquese con su profesional de la salud. El Programa de Vigilancia de Canadá no brinda asesoramiento médico.

MAs INFORMACiÓN

Este documento más la monografía completa del producto, preparada para profesionales de la salud, se puede encontraren: htlp:llWww.gracewaypharma.cao contactando al patrocinador, Graceway Pharmaceuticals. al: 1-800-328-0255

Este prospecto fue preparado por Graceway Pharmaceutical; 252 Pall Mall SL, Suite 302. London. Ontario. N6A SP6

Última revisión: 24 de marzo de 2010

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Las descripciones completas de las patentes, documentos de patentes y publicaciones citadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad como si cada una de ellas estuviera incorporada individualmente. En caso de conflicto, la presente especificación, incluidas las definiciones, prevalecerá. Diversas modificaciones y alteraciones a esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y el espiritu de esta invención. Las realizaciones y ejemplos ilustrativos se proporcionan solo como ejemplos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. El alcance de la invención está limitado solo por las reivindicaciones expuestas a continuación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianales, en donde se aplica una cantidad efectiva de imiquimod al área de tratamiento diagnosticada con las verrugas genitales o perianales una vez al día cada día durante 4 semanas y hasta 8 semanas

5 para lograr al menos un eliminación parcial de las verrugas genitales o perianales.
2.

La formulación que comprende imiq uimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratam iento de verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se aplican diariamente hasta 9,375 mg de imíquimod.
3.

La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de

10 verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se aplican hasta 250 mg de la formulación de imiquimod a las verrugas cada día.
4. La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento logra al menos un 75% de eliminación en el número de verrugas en el sujeto

15 5. La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianaJes de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el número de verrugas observadas en el paciente al inicio del tratamiento se reduce en un 40% al final del tratamiento.
6. La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la eliminación de verrugas genitales

20 incluye la eliminación de verrugas basales y cualquier verruga nueva que aparezca durante el periodo de tratamiento.
7.

La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratam iento de verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivind icación 1, en donde la formulación contiene un ácido graso.
8.

La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratam iento de

25 verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ácido graso es el ácido oleico sin refinar, ácido oleico refinado o ácido isoesteárico.
9. La formulación que comprende imiquimod en una cantidad en peso de 3,75% para su uso en el tratamiento de verrugas genitales o perianales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación se selecciona del grupo que consiste en las formulaciones de imiquimod al 3,75% listadas a continuación :

Excipientes Formulación Acido raso' Alcohol celílico Alcohol eslearílico Vaselina blanca Polisorbato 60 Monoestearato de sorbilán Gl icerina Goma xantano Agua purificada Alcohol bencil ico Metil arabeno Propilparabeno Imiquimod Total

%pfp 181 2000 4,00 2,40 2,80 300 1 00 1,00 0,30 64,53 200 0.20 0,02 3,75 100,00 %p/p 182 2000 2,20 3,10 3,00 340 060 2,00 0,50 59,23 200 0.20 0,02 3,75 100,00 %p/p 183 2500 2,20 3,10 3,00 340 060 2,00 0,50 54,23 200 020 0,02 3,75 100,00 %p/p 184 1875 2,20 3,10 5,00 300 100 5,00 0,50 55,48 200 020 0,02 3,75 100,00 % p/p 185 2000 2,20 3,10 5,00 340 060 5,00 0,50 54,23 200 020 0,02 3,75 100,00 %pfp 186 2125 2,20 3,10 3,75 340 060 5,00 0,50 54,23 200 020 0,02 3,75 100,00

Excipientes Formulación Acido raso' Alcohol celilico Alcohol estearíl ico Vaselina blanca Polisorbato 60 Monoestearato de sorbi1án Glicerina Goma xantano Agua purifi cada Alcohol bencil ico Metil arabeno Propilpa rabeno Imiquimod Total Excipientes Formulación Acido graso' Alcohol cetíl ico Alcohol estearíl ico Vaselina blanca Polisorbato 60 Monoestearato de sorbi1án Gl icerina Goma xantano A" urifi cada Alcohol bencil ico Metilparabeno Pro il arabeno Imi uimod Total

%p{p 187 2000 220 3 10 3,00 3,40 0,60 200 050 59 ,23 200 0,20 0,02 3,75 10000 %pfj 193 25,00 220 3 10 3,00 3,40 060 200 1 00 53,73 200 0,20 002 3,75 100,00 %p{p 188 20 ,00 220 310 6,00 3,40 0,60 500 050 53 ,23 200 0,20 0,02 3,75 10000 %pfp 194 20,00 400 240 3,40 3,80 1 00 300 070 55,73 2,00 0,20 002 3,75 100,00 %p{p 189 20,00 220 310 3 ,00 3 ,00 1,00 500 050 53,23 200 0,20 0,02 3 ,75 10000 %pfp 195 20,00 220 310 5 ,00 3,40 060 200 050 57,23 2,00 0 ,20 002 3 ,75 100,00 %p/p 190 25,00 220 310 3 ,00 3,40 0,50 200 050 54,33 200 0,20 0,02 3 ,75 10000 %pfp 196 20,00 220 310 3 ,00 3,40 060 500 050 56,23 2,00 0 ,20 002 3 ,75 100,00 %p/p 191 18,75 220 310 5,00 3 ,00 1,00 500 050 55,48 200 0,20 0,02 3,75 10000 %pfp 197 20,00 220 310 5,00 3,40 060 500 050 54,23 2,00 0 ,20 002 3,75 100,00 %p/p 192 25,00 270 380 3,00 3,40 0,60 200 050 53,03 200 0,20 0,02 3,75 10000 %pfp 198 21,00 220 3 10 5,00 3,40 060 500 050 53,23 2,00 0,20 002 3,75 100,00