ES2653966T3 - Nuevo derivado de amida y su uso como medicina - Google Patents

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ES2653966T3 ES11775073.7T ES11775073T ES2653966T3 ES 2653966 T3 ES2653966 T3 ES 2653966T3 ES 11775073 T ES11775073 T ES 11775073T ES 2653966 T3 ES2653966 T3 ES 2653966T3
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Kazuhiro Maeda
Jun-Ichi Endoh
Akiko Tarao
Kaoru Tashiro
Seigo Ishibuchi
Hidemasa Hikawa
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I) **Fórmula** donde A es un fenileno o un heteroarileno de 6 miembros representado por la siguiente fórmula **Fórmula**en donde Z4, Z5, Z6 y Z7 cada uno es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, estos fenileno y heteroarileno se sustituyen opcionalmente con uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; nitro; ciano; mercapto; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; arilo de C6 - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; heteroarilo que contiene 1-6 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 5-10 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un sustituyente B que se muestra a continuación; alcoxi de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; aciloxi de C2 - C7; alquiltio de C1 - C6 en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; alquilsulfinilo de C1 - C6 en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; cicloalquiltio de C3 - C6; cicloalquilsulfinilo de C3 - C6; cicloalquilsulfonilo de C3 - C6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; acilamino de C2 -C7 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; alquilsulfonilamino de C1 - C6 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; cicloalquilsulfonilamino de C3 - C6 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - C6 o alcoxi de C1 - C6; y R'-NH-CO-NH- (donde R' es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo heterocíclico no aromático, que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno; arilo de C6 - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; o heteroarilo que contiene 1-6 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tienen 5 - 10 átomos que constituyen el anillo, que se sustituye opcionalmente por el sustituyente B que se muestra a continuación), el enlace derecho se une a carbonilo y el enlace izquierdo se une al sustituyente W, R1 es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; R2 es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; R4a, R4b y R4c son átomos de hidrógeno, W es un enlace, alquileno de C1 - C6 o cicloalquilideno de C3 - C6, X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar N-óxido), Y es un enlace, m es 1 o 2, Z1 es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, Z2 y Z3 son átomos de carbono; Ra y Rb muestran, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo cíclico que contiene nitrógeno que se muestra a continuación**Fórmula** que opcionalmente está sustituido con uno o los mismos o diferentes 2-6 sustituyentes, seleccionados entre oxo y alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6 cuando la fórmula (I) es **Fórmula** entonces R1 y R2 no son grupos metilo al mismo tiempo: sustituyente B un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; ciano; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 -C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; alcoxi de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; o carbonilo que está sustituido con un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3-7 átomos que constituyen el anillo y opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - C6 o alcoxi de C1 - C6, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de amida y su uso como medicina Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado novedoso de amida que muestra una acción supresora de la 5 producción selectiva de MMP-9 y su uso farmacéutico.
Antecedentes de la invención
La metaloproteasa de matriz (MMP) es un grupo de enzimas que desempeñan un papel clave en la degradación del tejido de unión de los organismos vivos. La actividad de la MMP es controlada por cada paso de 1) producción de enzima latente (proMMP) por medio de la expresión génica, 2) activación de proMMP, 3) inhibición de la actividad 10 por TIMP, un inhibidor de las enzimas activas. Las MMP incluyen dos tipos de tipo hemostático y tipo de inducción, el primero incluye MMP-2 y MMP-14, y el último incluye muchas MMP como mMp-1, 3, 9, 13, etc. Particularmente, se ha reconocido la producción o expresión promovida en artritis reumatoide, artrosis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) por MMP-9, y se ha sugerido la participación de MMP-9 en estas patologías [Ann. Rheum. Dis., vol. 58, página 691-697 (1999) 15 (documento no de patente 1), J. Clin. Invest., vol. 92, páginas 179-185 (1993) (documento no de patente 2), Arthritis Rheum., vol. 46, páginas 2625-2631 (2002) (documento no de patente 3), Lancet Neurol., vol. 2, páginas 747-756 (2003) (documento no de patente 4), Arthritis Rheum., vol. 50, páginas 858-865 (2004) (documento no de patente 5), Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, páginas 954-962 (2006) (documento no de patente 9)].
Además, se ha sugerido a partir de los estudios de ratones con genes inactivados de MMP, donde la MMP-9 está 20 implicada en la formación y progresión del cáncer, que la MMP-9 desempeña un papel importante en la progresión de la artritis y la destrucción articular [J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, 1134-1142 (2002) (documento no de patente 6), J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (documento no de patente 7)]. Por otro lado, MMP-2 muestra una acción anti-inflamatoria y su mecanismo de acción se considera que es la degradación de MCP-3 [Science, vol. 289, páginas 1202-1206 (2000) (documento no de patente 8)]. Por lo tanto, puede esperarse un medicamento que no 25 influye en la producción de MMP-2 y suprime selectivamente la producción de MMP-9 como un fármaco terapéutico novedoso.
JP-A-2004-359657 (documento de patente 1) describe leptomicina B, un medicamento que inhibe la producción de MMP-9, y un derivado de la misma.
Lista de documentos
30 Documento de patente
Documento de patente 1: JP-A-2004-359657
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Ann. Rheum. Dis., vol. 58, páginas 691-697 (1999)
Documento no de patente 2: J. Clin. Invest., vol. 92, páginas 179-185 (1993)
35 Documento no de patente 3: Arthritis Rheum., vol. 46, páginas 2625-2631 (2002)
Documento no de patente 4: Lancet Neurol., vol. 2, páginas 747-756 (2003)
Documento no de patente 5: Arthritis Rheum., vol. 50, páginas 858-865 (2004)
Documento no de patente 6: J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, páginas 1134-1142 (2002)
Documento no de patente 7: J. Immunol., vol. 169, páginas 2643-2647 (2002)
40 Documento no de patente 8: Science, vol. 289, páginas 1202-1206 (2000)
Documento no de patente 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, páginas 954-962 (2006)
Compendio de la invención
Problemas que serán resueltos por la invención
Medios para resolver los problemas
5
10
15
20
25
30
35
40
Teniendo en cuenta los problemas antes mencionados, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de encontrar un compuesto de bajo peso molecular que exhiba una acción supresora de la producción de MMP-9, Como resultado, han encontrado que el derivado de amida de la presente invención suprime la producción de las MMP de tipo inducción, especialmente MMP-9, en lugar de la producción de MMP-2 de tipo hemostático, que dio lugar a la realización de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se describe a continuación.
[1] Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I)
imagen1
donde A es un fenileno o un heteroarileno de 6 miembros representado por la siguiente fórmula
imagen2
se sustituyen opcionalmente con uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; nitro; ciano; mercapto; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce; alquenilo de C2 - Ce; alquinilo de C2 - Ce; cicloalquilo de C3 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; arilo de Ce - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; heteroarilo que contiene 1-e átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 5-10 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un sustituyente B que se muestra a continuación; alcoxi de C1 - Ce opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce; aciloxi de C2 - C7; alquiltio de C1 - Ce en donde el restoalquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; alquilsulfinilo de C1 - Ce en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; alquilsulfonilo de C1 - Ce en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; cicloalquiltio de C3 - Ce; cicloalquilsulfinilo de C3 - Ce; cicloalquilsulfonilo de C3 - Ce; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce o cicloalquilo de C3 - Ce; acilamino de C2 - C7 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - Ce; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ceo cicloalquilo de C3 - Ce; alquilsulfonilamino de C1 - Ce en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - Ce; cicloalquilsulfonilamino de C3 - Ce en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - Ce; un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - Ce o alcoxi de C1 - Ce; y R'-NH-CO-NH- (donde R' es alquilo de C1 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; cicloalquilo de C3 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo heterocíclico no aromático, que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno; arilo de Ce - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; o heteroarilo que contiene 1-e átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tienen 5 - 10 átomos que constituyen el anillo, que se sustituye opcionalmente por el sustituyente B que se muestra a continuación), el enlace derecho se une a carbonilo y el enlace izquierdo se une al sustituyente W,
R1 es alquilo de C1 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; alquenilo de C2 - Ce; alquinilo de C2 - Ce o cicloalquilo de C3 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino;
R2 es alquilo de C1 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; alquenilo de C2 - Ce; alquinilo de C2 - Ce; cicloalquilo de C3 - Ce opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino;
10
15
20
25
30
35
R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de Ci - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino
R4a, R4b y R4c son átomos de hidrógeno,
W es un enlace, alquileno de C1 - C6 o cicloalquilideno de C3 - Ce,
X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar N-óxido),
Y es un enlace m es 1 o 2,
Z1 es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
Z2 3 y Z3 son átomos de carbono;
Ra y Rb muestran, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo cíclico que contiene nitrógeno que se muestra a continuación
imagen3
que opcionalmente está sustituido con uno o los mismos o diferentes 2 - 6 sustituyentes, seleccionados de oxo y alquilo de Ci - C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi de Ci - Ce,
cuando la fórmula (I) es
imagen4
sustituyente B
un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; ciano; alquilo de Ci - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de Ci - Ce; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; alcoxi de Ci - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de Ci - C6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de Ci - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono o disustituido con alquilo de Ci - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; o carbonilo que está sustituido con un grupo heterocíclico no aromático que contiene i-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3-7 átomos que constituyen el anillo y opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de Ci - C6 o alcoxi de Ci - C6, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
[2] El derivado de amida de acuerdo con[i], donde W es un enlace, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[3] [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-i-il][4-(i,i-dioxo-iA6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona, [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-i-il][6-(i,i-dioxo-i A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilpiridin-3-il]metanona, i-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-i-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona, o i-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-i-carbonil]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona.
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[4] Una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida de cualquiera de [1] a [3], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
[5] Un medicamento para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria intestinal que comprende el derivado de amida de cualquiera de [1] a [3], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[6] El medicamento para uso de acuerdo con [5], en donde la enfermedad autoinmune es la artritis reumatoide, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico.
[7] El medicamento para uso de acuerdo con [5], en donde la enfermedad intestinal inflamatoria es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[8] Un medicamento para uso en la profilaxis y/o tratamiento de artrosis, que comprende el derivado de amida de acuerdo con cualquiera de [1] a [3] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Efecto de la invención
Ya que el compuesto de la presente invención suprime selectivamente la producción de las MMP de tipo inducción, especialmente MMP-9, en lugar de producción de MMP-2 de tipo hemostático, es útil como un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) y artrosis.
Descripción de las realizaciones
El compuesto de la presente invención es el derivado de la amida antes mencionada representada por la fórmula (I), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato o solvato del mismo. A continuación, se describen los significados de los términos utilizados en la presente memoria, y la presente invención se explica con más detalle.
El átomo de halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El alquilo de C1 - C6 es alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, 3-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo.
El alquilo de C1 - C3 es alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo.
El alquenilo de C2 - C6 es alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada, y se pueden mencionar vinilo, alilo, 1- propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 4-metil-3- pentenilo.
El alquinilo de C2 - C6 es alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada, y se pueden mencionar etinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo.
Ejemplos de cicloalquilo de C3 - C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Ejemplos de arilo de C6 - C10 incluyen fenilo, naftilo.
El heteroarilo que contiene 1 - 6 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 5 - 10 átomos que constituyen el anillo es un grupo monovalente inducido desde un heterociclo aromático monocíclico que contiene de 1 a 3 entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que tiene 5 o 6 átomos que constituyen el anillo, un anillo condensado de los mismos o diferentes dos heterociclos aromáticos monocíclicos. Ejemplos específicos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridilo, piranilo, tiopiranilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolilo.
Ejemplos del heteroarilo que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 5 átomos que constituyen el anillo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo.
Ejemplos del heteroarilo que contiene 1-6 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y siempre conteniendo uno o más átomos de nitrógeno y que tienen 6 - 10 átomos que constituyen el anillo incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, pirrolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo.
El grupo heterocíclico no aromático que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo es un grupo monovalente derivado de un heterociclo monocíclico que contiene de 1 a 4 átomos de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene de 3 - 7 átomos que constituyen el anillo. Ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, oxetilo, tietilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
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isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepilo, diazepilo, oxazepilo, tiazepilo. Además de estos, un grupo monovalente derivado de un heterociclo aromático que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que es parcialmente o totalmente reducido, como pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo también se incluyen.
Ejemplos concretos del grupo no aromático heterocíclico que contiene de 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene de 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que está sustituido con oxo o dioxo, incluyen 1,1 -dioxoisotiazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2 oxoimidazolidinilo, 2- oxooxazolidinilo, 2, 4-dioxoimidazolidinilo, 1-oxoisotiazolidinilo, 1-oxo-[1,2]tiazinanilo, 1,1-dioxo-[1,2] tiazinanilo.
.El grupo saturado heterocíclico no aromático que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que siempre contiene uno o más átomos de nitrógeno y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo es el grupo no aromático heterocíclico antes mencionado que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que tiene de 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, siempre conteniendo uno o más átomos de nitrógeno como átomos que constituyen el anillo y libre de un doble enlace en el anillo. Sus ejemplos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepilo, diazepilo, oxazepilo, tiazepilo, triazolidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidrotriazinilo, hexahidrotetrazinilo.
El alcoxi de C1 - C6 es alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, y metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, 3-metilbutoxi, neopentoxi, hexiloxi, 2-etilbutoxi.
benzoíloEjemplos del aciloxi de C2 - C7 incluyen acetoxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, butilcarboniloxi secundario, butilcarboniloxi terciario, pentilcarboniloxi, neopentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclobutilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclohexilcarboniloxi, benzoiloxi.
.El alquiltio de C1 - C6 es alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada. Sus ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, butiltio secundario, butiltio terciario, pentiltio, 3-metilbutiltio, neopentiltio, hexiltio, 2-etilbutiltio.
El alquilsulfinilo de C1 - C6 es alquilsulfinilo de cadena lineal o de cadena ramificada. Sus ejemplos incluyen metanosulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo.
El alquilsulfonilo de C1 - C6 es alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena ramificada. Sus ejemplos incluyen metanosulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo.
Ejemplos del cicloalquiltio de C3 - C6 incluyen ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio.
Ejemplos del cicloalquilsulfinilo de C3 - C6 incluyen ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo, ciclopentilsulfinilo,
ciclohexilsulfinilo.
Ejemplos del cicloalquilsulfonilo de C3 - C6 incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo,
ciclohexilsulfonilo.
El acilamino de C2 - C7 es amino sustituido con el acilo de C2 - C7 antes mencionado. Sus ejemplos incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, hexanoilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, benzoilamino.
Ejemplos del amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6 incluyen, en adición al amino antes mencionado opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, diciclopropilamino, metilciclopropilamino.
El aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6 es carbonilo sustituido con amino antes mencionado opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6.
El alquileno de C1 - C6 es alquileno de cadena lineal o cadena ramificada. Sus ejemplos incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, etiletileno.
Ejemplos del cicloalquilideno de C3 - C6 incluyen ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno.
El dioxo significa que dos oxos están unidos como sustituyentes a un átomo.
En la presente memoria, el número de los sustituyentes cuando "opcionalmente sustituido" es uno o más a menos que se especifique especialmente lo contrario, y el tipo de los sustituyentes puede ser el mismo o diferente.
A continuación se explican las realizaciones preferidas de la fórmula (I) anteriormente mencionada.
5
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A es preferentemente fenileno o heteroarileno de 6 miembros, más preferiblemente
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además preferiblemente
imagen6
imagen7
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imagen10
y
Particularmente de manera preferible
imagen11
El sustituyente cuando A tiene sustituyente(s) es preferentemente uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de
un átomo de halógeno;
ciano;
alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce;
cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino;
alcoxi de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce;
alquilsulfonilo de C1 - Ce en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo;
amino;
acilamino de C2 - C7 en donde el resto amino es opcionalmente sustituido con alquilo de C1 - Ce; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono- o di-sustituido con cicloalquilo de C3 - Ce, o
alquilsulfonilamino de C1 - Ce en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - Ce;
un grupo heterocíclico no aromático, que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - Ce o alcoxi de C1 - Ce.
Más preferido es un átomo de halógeno; alquilo de C1 - Ce; alquilsulfonilo de C1 - Ce; o 1,1-dioxoisotiazolidinilo, 2- oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo o 2, 4-dioxoimidazolidinilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1 - Ce opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce, y particularmente preferido es un átomo de halógeno o alquilo de C1 - C3.
El sustituyente cuando A tiene un sustituyente es como se mencionó anteriormente y, en una modalidad preferible, A no está sustituido.
m es preferiblemente 1.
En la presente invención, la "sal farmacológicamente aceptable" es una sal con ácido inorgánico, sal con un ácido orgánico, sal con metales alcalinos, sal con metales alcalinotérreos, sal con una base inorgánica, y sal con una base orgánica.
5 La expresión "farmacéuticamente aceptable" en la presente memoria significa que generalmente es seguro e inofensivo, puede ser biológicamente indeseable pero preferible en otros aspectos, e incluye aquellos útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas utilizables como un medicamento para medicina humana y veterinaria.
Mientras que el compuesto de la presente invención puede ser producido por los métodos siguientes, los métodos de producción no son limitados.
10 El compuesto (I) de la presente invención puede ser producido por el método siguiente A, B, C, D o E.
(Método A)
Paso 1
Rb
Rb
Ra-
-N----W—A—
Ra-
O—P
Paso 1
V
-N----W----A—
OH
(II)
(III)
en donde P es un grupo de protección de carboxilo que puede ser removido por hidrólisis, y otros símbolos son 15 como se definió anteriormente.
Hidrolizando un compuesto representado por la fórmula (II), puede obtenerse el correspondiente compuesto representado por la fórmula (III). La reacción procede con una base o un ácido en un disolvente adecuado a temperatura ambiente - 100°C. Los ejemplos de la base incluyen solución de hidróxido de sodio acuosa y similares. .Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético y similares. .Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, 20 etanol, 1,4-dioxano, diclorometano, tolueno.
Paso 2
imagen12
en donde los símbolos son como se definió anteriormente.
Sometiendo a reacción un compuesto representado por la fórmula (III) con un compuesto representado por la 25 fórmula (IV), puede obtenerse el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede con un agente de condensación en un disolvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Los ejemplos del agente de condensación incluyen hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HCl).Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, N,N-dimetilformamida, cloroformo, tetrahidrofurano.La reacción puede promoverse mediante la adición de 130 hidroxibenzotriazol (HOBt). Cuando un compuesto representado por la fórmula (IV) forma una sal con un ácido, la reacción procede por neutralización mediante la adición de una base.
Además, un compuesto representado por la fórmula (I) también puede obtenerse en un recipiente de la fórmula (II) por medio de la reacción, después de la hidrólisis de la fórmula (II), un compuesto representado por la fórmula (III) con un compuesto representado por la fórmula (IV) sin aislamiento y purificación.
35
(Método B)
imagen13
Al someter a reacción un compuesto representado por la fórmula (V) con un compuesto representado por la fórmula 5 (IV), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede mediante el uso
de una base en un disolvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Los ejemplos de la base incluyen solución de hidróxido de sodio acuosa, trietilamina, N-metilmorfolina. Ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetato de etilo.
Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde W es un enlace también puede ser producido por el 10 siguiente método.
(Método C)
imagen14
en donde Q es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y otros símbolos son como se definió anteriormente.
15 Al someter a reacción un compuesto representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por la fórmula (VII), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede por calentamiento con un catalizador de cobre, un ligando y una base en un disolvente adecuado. Ejemplos del catalizador de cobre incluyen yoduro de cobre (I). Ejemplos del ligando incluyen N,N'-dimetiletilendiamina.Ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, carbonato de cesio. Algunos ejemplos del disolvente 20 incluyen tolueno, 1,4-dioxano.
La reacción también procede por calentamiento con un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base en un disolvente adecuado. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0).Ejemplos del ligando fosfina incluyen 2-diciclohexilfosfinobifenilo, 2-di-terc- butilfosfinobifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1’-bifenilo, 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9- 25 dimetilxanteno. Los ejemplos de la base incluyen fosfato de tripotasio, carbonato de cesio. Ejemplos del disolvente incluyen tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, terc-butanol.
Un compuesto representado por la fórmula (I) donde NRaRb es 1,1-dioxo-1A6-isotiazolidina, pirrolidin-2-ona, también se puede producir por el siguiente método.
(Método D)
imagen15
en donde n es 1, V es SO2 o C(=O), y otros símbolos son como se definió anteriormente.
Por amidación y cidización de un compuesto representado por la fórmula (VIII), se obtiene el correspondiente 5 compuesto representado por la fórmula (IX). La reacción de amidación procede con un haluro de ácido correspondiente y una base en un disolvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Ejemplos del haluro de ácido incluyen haluro de ácido sulfónico tal como cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo, cloruro de 4-clorobutano-1- sulfonilo, haluro de ácido carboxílico tal como cloruro de 4-clorobutirilo, cloruro de 5-bromovalerilo. Ejemplos de la base incluyen trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, fosfato ácido disódico. Ejemplos del disolvente incluyen 10 tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, dimetoxietano. La reacción de ciclización procede con una base en un disolvente adecuado a 0°C - 100°C. Ejemplos de la base incluyen 1,8-Diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio. Ejemplos del disolvente incluyen N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol.
El compuesto representado por la fórmula (I) en donde el sustituyente del resto fenileno para A es aminocarbonilo 15 también se puede producir por el método siguiente.
(Método E)
Paso 1
CN O
rVSn
J -R3
(x) *2 R2
Paso 1
H,NOC
r1
Ra /VI>
(XI)
:2 R2
en donde los símbolos son como se definió anteriormente.
20 Por hidrolización de un compuesto representado por la fórmula (X), se obtiene el correspondiente compuesto representado por la fórmula (XI). La reacción procede en una mezcla de ácido inorgánico y ácido orgánico a -30°C a 100°C. Ejemplos del ácido inorgánico incluyen el ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico, y los ejemplos de los ácidos orgánicos incluyen ácido trifluoroacético, ácido acético.
Paso 2
Boc
imagen16
Paso 2
imagen17
25
en donde los símbolos son como se definió anteriormente.
Al someter a reacción un compuesto representado por la fórmula (XI) con dicarbonato de di-terc-butilo, se obtiene el correspondiente compuesto representado por la fórmula (XII). La reacción procede en un disolvente adecuado y utilizando un promotor de reacción a 0°C - 100°C. Ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, diclorometano, 30 tetrahidrofurano. Ejemplos del promotor de reacción incluyen 4-dimetilaminopiridina.
5
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Paso 3
imagen18
HNR R
Cnd
R’
Paso 3
(XII)
±------R3
-<R2
Rd
imagen19
t ~±------R3
-22^R2
en donde los símbolos son como se definió anteriormente.
Al someter a reacción un compuesto representado por la fórmula (XII) con amina representada por la fórmula: HNRcRd, se obtiene el correspondiente compuesto representado por la fórmula (XIII). La reacción procede en un disolvente adecuado a -30°C a 100°C. Ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano.
El derivado de amida de la fórmula (I), que se produjo por el método antes mencionado, puede ser purificado a cualquier pureza por un medio de purificación utilizado convencionalmente, por ejemplo, concentración, extracción, cromatografía, re-precipitación, recristalización. Además, se puede convertir en una sal farmacológicamente aceptable según sea necesario por tratamiento con un ácido o base etc. en un disolvente adecuado (agua, alcohol, éter). Además, el compuesto obtenido de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede convertirse en un hidrato o solvato del mismo por tratamiento con agua, disolvente que contiene agua u otro disolvente (por ejemplo, alcohol etc.).
El derivado de amida y una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención incluyen compuestos racémicos, estereoisómeros y la mezcla de estos compuestos e incluye compuestos marcados con isótopos y marcados con radiactividad. Tales isómeros pueden aislarse mediante una técnica de separación estándar incluyendo la cristalización fraccionada y cromatografía de columna quiral. Además, el compuesto de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico. Por tanto, incluye un enantiómero y un diastereómero. Una mezcla de diastereómeros puede separarse en cada diastereómero basado en sus diferencias físico/químicas por un método bien conocido en la técnica, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. El enantiómero puede separarse por cromatografía de columna quiral o por reacción de un compuesto enantiomérico con un compuesto ópticamente activo apropiado para dar una mezcla de diastereómeros, separando cada diastereómero y convirtiendo cada diastereómero a un enantiómero correspondiente. Todos esos isómeros incluyendo diastereómero, enantiómero y una mezcla de los mismos son una parte del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención tiene una acción supresora de la producción selectiva de MMP-9 y puede utilizarse como un medicamento profiláctico o un fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes representadas por artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o artrosis.
En la presente invención, "profilaxis" significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto a un individuo que no ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma. Además, el "tratamiento" significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto a un individuo que ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma. Por lo tanto, un acto de administrar a un individuo que ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma, para la prevención del agravamiento de los síntomas, y para la prevención de ataque y recurrencia es una modalidad del "tratamiento".
Cuando el compuesto de la presente invención es utilizado como un medicamento, el compuesto de la presente invención se mezcla con un aditivo farmacéuticamente aceptable (excipiente, aglutinante, disgregante, correctivos, sabor, emulsionante, diluyente, agentes solubilizantes) para dar una composición farmacéutica que puede ser administrada por vía oral o parenteral. Una composición farmacéutica puede ser formulada por un método general.
En la presente memoria, parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, goteo o administración tópica (administración transdérmica, administración transocular, transpulmonar o administración bronquial, administración transnasal, administración transrectal).
La dosis del compuesto de la presente invención se determina según la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, método de administración, tasa de aclaramiento y el nivel de la enfermedad para la cual los pacientes están en tratamiento en ese momento, o además teniendo en cuenta otros factores. Si bien la dosis diaria del compuesto de la presente invención varía dependiendo del estado y el peso corporal del paciente, del tipo de compuesto y de la vía de administración se administra por vía parenteral, por ejemplo, a aproximadamente 0,01 a 100 mg/paciente/día por administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, transdérmica, transocular, transpulmonar o bronquial, transnasal o administración rectal, o a aproximadamente 0,01 a 1000 mg/paciente/día por administración oral.
5
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Ejemplos
La presente invención se explica en detalle en lo siguiente refiriéndose a los ejemplos de preparación, ejemplos y ejemplos experimentales.
5,7,4,3,3,Ejemplo de preparación 2
Preparación de 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina
imagen20
Usando (R)-2-amino-1-propanol (1,50 g) y cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (0,27 g).
Ejemplo de preparación 3
Preparación de 1,1 -dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina
imagen21
Usando (R) -2-amino-1-butanol (1,78 g) y cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (1,54 g).
Ejemplo de preparación 4
Preparación de 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina
imagen22
O
Usando (S)-1-amino-2-propanol (2,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (4,2 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (650 mg).
Ejemplo de preparación 5
Preparación de 1,1 -dióxido de 5-metilisotiazolidina
imagen23
Usando 2-aminoetanol (2,4 g) y cloruro de etanosulfonilo (7,8 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (360 mg).
Ejemplo de preparación 6
Preparación de 1,1 -dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina
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Usando (R)-2-amino-3-metil-1-butanol (5,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (3,48 g).
Ejemplo de preparación 7
Preparación de 1,1 -dióxido de (R)-4-metilisotiazolidina
imagen25
Usando (R)-1-amino-2-propanol (3,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (6,3 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (990 mg).
Ejemplo de preparación 8
Preparación de 1,1 -dióxido de (R)-3-isoproplisotiazolidina
imagen26
Usando (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (5,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (1,55 g).
Ejemplo de preparación 9
Preparación de 1,1 -dióxido de 4-metilisotiazolidina
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Usando 1-amino-2-propanol (6,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (12,7 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación, se obtuvo el compuesto del título (324 mg).
1,Ejemplo de preparación 11
Preparación de 1,1 -dióxido de 3,3-dimetilisotiazolidina
°ÍH*°
NH
Con el uso de 2-amino-2-metil-1-propanol (1,5 g) y cloruro de metanosulfonilo (2,7 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (130 mg).
Ejemplo de preparación 13
Preparación de 4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo
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2-Amino-4-bromobenzoato de metilo (5 g) y trietilamina (5,73 ml) se disolvieron en cloruro de metileno (39 ml), se añadió cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (3,44 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU)(3,9 ml) y N,N-dimetilformamida (29 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se agregó diisopropil éter, y el precipitado se obtuvo por filtración para dar el compuesto del título (5,05 g).
Ejemplo de preparación 15
Preparación del ácido 4-(4-metiM,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-il)benzoico
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A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (571 mg), 1,1 -dióxido de 4-metilisotiazolidina (280 mg) descrita en el ejemplo de preparación 9, carbonato de potasio (572 mg) y yoduro de cobre(I) (197 mg) se agregaron tolueno (6 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (230 |il) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar 4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo. El 4-(4-metil-1,1-dioxo- 1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio acuosa 1N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se agregó ácido clorhídrico 1n y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se le añadió dietil éter y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (210 mg).
EM(ESI) m/z: 256(M+H)+.
Ejemplo de preparación 16
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico
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4-Aminobenzoato de etilo (0,92 g) y trietilamina (1,5 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml), se añadió cloruro de
3-cloropropano-1-sulfonilo (0,9 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se agregó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en N,N- dimetilformamida (8 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno (DBU) (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido (1,5 g) se disolvió en etanol (20 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio acuosa 1n (8,4 ml), y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron ácido clorhídrico 1N (9,2 ml) y agua, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,98 g).
EM(ESI) m/z: 242(M+H)+.
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Se disolvieron hidrocloruro de 4-aminometilbenzoato de metilo (1,61 g) y trietilamina (2,45 ml) en diclorometano (40 ml), se añadió cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (1,17 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó, se agregó ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU) (1,46 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó 0, ácido clorhídrico 0,5N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,95 g).
EM(ESI)m/z: 270(M+H)+.
Ejemplo de preparación 18
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoico
imagen32
4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo (1,95 g) descrito en el ejemplo de preparación 17 se disolvió en una solución de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (20 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con el ácido clorhídrico 1N, y el disolvente se evaporó. A los residuos obtenidos se añadió agua, y el material insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,62 g).
EM(ESI)m/z: 256(M+H)+.
Ejemplo de preparación 19
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoico
imagen33
Utilizando 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (1,01 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,9 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (839 mg).
EM(ESI)m/z: 272(M+H)+.
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Usando 4-amino-3-metilbenzoato de metilo (1,0 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,9 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (463 mg).
EM(ESI)m/z: 256(M+H)+.
Ejemplo de preparación 21
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metoxibenzoico
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Usando 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (1,22 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (1,1 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g).
EM(ESI)m/z: 272(M+H)+.
Ejemplo de preparación 22
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico
imagen36
A ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (5 g) se agregaron metanol (45 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,8 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuosa 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar 4-bromo-2- metanosulfonilbenzoato de metilo (3,34 g). A una mezcla del 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoato de metilo obtenido (3,34 g), aducto tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0)-cloroformo (295 mg), 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (399 mg), fosfato de tripotasio (3,39 g) y benzofenonimina (2,5 ml) se agregó 1,2-dimetoxietano (25 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (26 ml), se agregó ácido clorhídrico 1N (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con el carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar 4-amino-2-metanosulfonilbenzoato de metilo (1,46 g). Usando el 4-amino-2-
metanosulfonilbenzoato de metilo (1,46 g) obtenido y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (1,03 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (0,53 g).
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Utilizando 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1,02 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,97 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (1,09 g).
EM(ESI)m/z: 260(M+H)+.
Ejemplo de preparación 24
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrobenzoico
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Usando 4-amino-2-nitrobenzoato de metilo (750 mg) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,61 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (967 mg).
Ejemplo de preparación 25
Preparación de 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo
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Usando 6-aminonicotinato de etilo (2,02 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (1,8 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (2,29 g).
Ejemplo de preparación 26
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-fluorobenzoico
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Usando 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo (1,12 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (1,06 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (1,04 g).
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Ejemplo de preparación 27
Preparación de 1,1 -dióxido de (S)-3-fenilisotiazolidina
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Usando (R) -2-amino-2-feniletanol (1,37 g) y cloruro de metanosulfonilo (1,6 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 1, se obtuvo el compuesto del título (391 mg).
Ejemplo de preparación 28
Preparación de (R)-2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo
A una mezcla de 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoato de metilo (13,88 g), yoduro de sodio (13,54 g) y yoduro de cobre (I) (4,30 g) se agregaron tolueno (46 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (4,86 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar 4-yodo-2-metanosulfonilbenzoato de etilo (10,32 g). A una mezcla del 4-yodo-2-metanosulfonilbenzoato de etilo obtenido (3,22 g), 1,1 -dióxido de (R)-3- metilisotiazolidina (1,23 g) descrita en el ejemplo de preparación 2, yoduro de cobre (I) (4,30 g), N,N'- dimetiletilendiamina (0,92 ml) y carbonato de potasio (2,52 g) se agregó tolueno (9,2 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,7 g).
EM(ESI)m/z: 362(M+H)+.
Ejemplo de preparación 29
Preparación del ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico
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A una mezcla de 3-bromo-2,2-dimetil-1-propanol (5 ml) y trietilamina (15 ml) se agregó tetrahidrofurano (50 ml), 5 cloruro de acetilo (3,8 ml) se agregó gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar (3-bromo-2,2-dimetil-1-propil) éster de ácido acético (8,37 g). Al (3-bromo-2,2-dimetil-1-propil) éster del ácido acético obtenido (8,37 g) se añadieron sulfito de sodio (5,05 g) y agua (20 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 20 10 horas. La mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,81 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuosa 4N (20,5 ml), y la mezcla se concentró a aproximadamente 10 ml. El precipitado que precipitó se recogió por filtración, y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se agregó pentacloruro de fósforo (18,35 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se 15 vertió agua helada, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar cloruro de 3-cloro-2,2-dimetilpropano-1-sulfonilo bruto (3,99 g). Usando el cloruro de 3-cloro-2,2-dimetilpropano-1- sulfonilo bruto obtenido (3,99 g) y 4-aminobenzoato de etilo (3,21 g) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (127 mg).
Ejemplo de preparación 31
20 Preparación del ácido 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)ciclopropil] benzoico
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Usando 4-(1-aminociclopropil) benzoato de metilo (532 mg) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,44 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (559 mg).
25 Ejemplo de preparación 32
Preparación de 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo
imagen46
A una mezcla de 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (2 g), oxazolidin-2-ona (0,67 g), carbonato de potasio (2,06 g), yoduro de cobre(I) (0,73 g) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,83 ml) se agregó tolueno (16 ml), y la mezcla se agitó con 30 calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar 4-nitro-2-(2-oxo-oxazolidin-3- il)benzoato de metilo (960 mg). A una solución de etanol (24 ml) y agua (5 ml) se añadieron cloruro de amonio (0,11 g) y hierro (0,79 g) y una solución del 4-nitro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo obtenido (960 mg) en etanol 35 (19 ml) se agregó mientras se agitó a 60°C - 70°C. Tras la finalización de la reacción, se recogió el material
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insoluble por filtración y el filtrado se concentró. A los residuos obtenidos se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar 4- amino-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (730 mg). Usando el 4-amino-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo obtenido (730 mg) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,49 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (495 mg).
EM(ESI)m/z: 341(M+H)+.
Ejemplo de preparación 33
Preparación de 4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo
imagen47
Usando 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (2 g) y pirrolidin-2-ona (655 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 32, se obtuvo el compuesto del título (296 mg).
EM(ESI)m/z: 339(M+H)+.
Ejemplo de preparación 34
Preparación de ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico
imagen48
Usando 2,4-diaminobenzoato de etilo (2,21 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (4 ml), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 16, se obtuvo el compuesto del título (1,33 g).
Ejemplo de preparación 35
Preparación de 2-ciclopropil-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo
imagen49
A una mezcla de 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (871 mg), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina) paladio (II)(136 mg), fosfato de tripotasio (3,98 g) y ácido ciclopropilborónico (863 mg) se añadieron tolueno (10 ml) y agua (0,4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) para dar 2-ciclopropil-4-nitrobenzoato de metilo (285 mg). El 2-ciclopropil-4-nitrobenzoato de metilo (285 mg) se disolvió en una solución de acetato de etilo y etanol, y la hidrogenación catalítica se realizó utilizando el carbón paladio para dar 4-amino-2-ciclopropilbenzoato de metilo (189 mg). Usando 4-amino-2-ciclopropilbenzoato de metilo (189 mg) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,156 ml) y
por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (168 mg).
EM(ESI)m/z: 296(M+H)+.
Ejemplo de preparación 36
5 Preparación de 6-amino-2-metilnicotinato de metilo
imagen50
Ácido 6-amino-2-metilnicotínico (1,00 g) se suspendió en metanol (15 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió solución de hidróxido de sodio acuosa, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con 10 salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,82 g).
EM (ESI) m/z: 167(M+H)+.
Ejemplo de preparación 37
Preparación de 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo
imagen51
15 Usando 6-amino-2-metilnicotinato de metilo (170 mg) descrito en el ejemplo de preparación 36 y cloruro de 3- cloropropano-1-sulfonilo (0,25 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (220 mg).
EM (ESI) m/z: 271(M+H)+.
Ejemplo de preparación 38
20 Preparación de 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]benzoato de metilo
imagen52
Usando 4-(1-amino-1-metiletil) benzoato de metilo (570 mg) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,47 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (862 mg).
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imagen53
Utilizando 4-[1 -(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]benzoato de metilo (860 mg) descrito en el ejemplo de preparación 38 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 18, se obtuvo el compuesto del título (671 mg).
EM (ESI) m/z: 284(M+H)+.
Ejemplo de preparación 40
Preparación de 4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil] benzoato de metilo
imagen54
Usando 4-(2-aminoetil) benzoato de metilo (0,78 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,69 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (1,00 g).
Ejemplo de preparación 41
Preparación de ácido 4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil] benzoico
imagen55
Usando 4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoato de metilo (1,00 g) descrito en el ejemplo de preparación 40 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 18, se obtuvo el compuesto del título (0,91 g).
EM (ESI) m/z: 270(M+H)+.
Ejemplo de preparación 42
Preparación de (R)-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo
imagen56
Bajo una corriente de nitrógeno, 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (149 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 se disolvió en una solución de tetrahidrofurano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió hidruro de sodio (44 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A
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continuación, se añadió una solución de 4-bromometilbenzoato de metilo (229 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 1,5 horas y a temperatura ambiente por 2 horas. A la reacción de mezcla se agregó ácido clorhídrico 0,5N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (159 mg).
EM (ESI) m/z: 284(M+H)+.
Ejemplo de preparación 43
Preparación de (S)-4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil] benzoato de metilo
imagen57
Usando (S)-4-(1-aminoetil) benzoato de metilo (0,61 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,54 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (0,90 g).
EM (ESI) m/z: 284(M+H)+.
Ejemplo de preparación 44
Preparación del ácido (S)-4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil] benzoico
imagen58
Usando (S)-4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoato de metilo (0,90 g) descrito en el ejemplo de preparación 43 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 18, se obtuvo el compuesto del título (0,77 g).
EM (ESI) m/z: 270(M+H)+.
Ejemplo de preparación 45
Preparación de 6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil) nicotinato de metilo
imagen59
EM (ESI) m/z: 271(M+H)+.
imagen60
A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (552 mg), 4-metilpirrolidin-2-ona (198 mg), carbonato de potasio (536 mg) 5 y yoduro de cobre(I) (190 mg) se agregaron tolueno (2 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (215 |il) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (377 mg).
10 EM (ESI) m/z: 248(M+H)+.
Ejemplo de preparación 49
Preparación de 4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de etilo
imagen61
Usando 4-yodobenzoato de etilo (552 mg) y 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (226 mg) y por la reacción y el tratamiento de 15 la misma manera que en el ejemplo de preparación 48, se obtuvo el compuesto del título (538 mg).
EM (ESI) m/z: 262(M+H)+.
Ejemplo de preparación 50
Preparación del ácido 4-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il) benzoico
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A una mezcla de 5-metilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g), cloruro de 4-metoxibencilo (2,85 ml) y carbonato de potasio (3,15 g) se agregaron N,N-dimetilformamida (20 ml) y yoduro de potasio (0,29 g) y la mezcla se agitó a 90°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/diisopropil éter para dar el compuesto del título (2,82 g).
EM (ESI) m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 52
Preparación de 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen64
Bajo una corriente de nitrógeno, se suspendió borohidruro de sodio (0,65 g) en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro - dietil éter (2,63 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. A continuación, se agregó una solución de 3-(4-metoxibencil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) descrita en el ejemplo de preparación 51 en tetrahidrofurano (25 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron metanol en forma de gotas y ácido clorhídrico 0,5N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,16 g).
EM (ESI) m/z: 221(M+H)+.
Ejemplo de preparación 53
Preparación de 3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen65
Usando 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (3,00 g) y cloruro de 4 -metoxibencilo (3,81 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (4,32 g).
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Usando la 3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) descrita en el ejemplo de preparación 53 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 52, se obtuvo el compuesto del título (1,02 g).
EM (ESI) m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 55
Preparación de 3-benzoil-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen67
Bajo una corriente de nitrógeno, 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52 se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro de sodio (60 mg) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se añadió cloruro de benzoílo (0,17 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (220 mg).
EM (ESI) m/z: 325(M+H)+.
Ejemplo de preparación 56
Preparación de 1-benzoil-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen68
3-Benzoil-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (220 mg) descrita en el ejemplo de preparación 55 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agitó por 4 horas bajo reflujo caliente. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (135 mg).
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Usando 1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (500 mg) descrita en el ejemplo de preparación 54 y cloruro de benzoílo (0,28 ml) y la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 55, se obtuvo el compuesto del título (500 mg).
EM (ESI) m/z: 339(M+H)+.
Ejemplo de preparación 58
Preparación de 1-benzoil-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
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3-Benzoil-1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (500 mg) descrita en el ejemplo de preparación 57 se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,39 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, se evaporó el disolvente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (146 mg).
EM (ESI) m/z: 219(M+H)+.
Ejemplo de preparación 59
Preparación de 4-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzoato de metilo
imagen71
A una mezcla de ácido p-(metoxicarbonil) fenilborónico (2,45 g), 1-acetilimidazolidin-2-ona (870 mg) y acetato de cobre (II) (1,23 g) se añadieron cloruro de metileno (20 ml) y trietilamina (1,9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recogió el material insoluble por filtración. El filtrado se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó de la capa orgánica. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del título (292 mg).
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Preparación de 4-bromo-2-yodobenzoato de metilo
A 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (5,75 g) se agregó ácido sulfúrico al 20% enfriado (75 ml), se añadió nitrito de sodio (2,07 g) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de yoduro de potasio (8,3 g) en agua (25 ml) bajo refrigeración a 5°C, se agregó ácido sulfúrico al 20% (30 ml) y la mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N bajo enfriamiento con hielo, se añadieron solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (45 ml) y cloruro de sodio , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio al 10%, se añadió salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7,05 g).
Ejemplo de preparación 75
Preparación de 4-bromo-2-cianobenzoato de metilo
imagen72
imagen73
A una mezcla de 4-bromo-2-yodobenzoato de metilo (3,52 g) descrito en el ejemplo de preparación 74 y cianuro de cobre (1,16 g) se agregó N-metilpirrolidona (21 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso (1:1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y amoníaco acuoso (1:1), solución saturada acuosa de cloruro de amonio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (2,39 g).
EM (ESI) m/z: 240(M+H)+.
Ejemplo de preparación 76
Preparación del ácido 4-bromo-2-cianobenzoico
imagen74
4-Bromo-2-cianobenzoato de metilo (8,53 g) descrito en el ejemplo de preparación 75 se disolvió en dimetoxietano (140 ml), se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado 1 (2,24 g) en agua (54 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1N gota a gota (60 ml) con enfriamiento con hielo, se añadió salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (7,97 g).
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Preparación de 1 -(3,5-dimetMpiridin-2-il) piperazina
imagen75
A una mezcla de 2,3,5-tricloropiridina (25 g), 1-Boc-piperazina (28,13 g) y carbonato de potasio (37,86 g) se añadieron N,N-dimetilformamida (25 ml) y tolueno (50 ml) y la mezcla se agitó a 100°C. Tras la terminación de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-didoropiridin-2-il)piperazina-1- carboxílico (39,13 g). A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (6,35 g), acetato de paladio (II) (0,46 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1,71 g), fluoruro de potasio (9,56 g) y ácido metilborónico (5 g) se agregó tetrahidrofurano (202 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas en una corriente de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc- butílico del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico (5,45 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (5,45 g) se disolvió en cloroformo (46 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (18 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua y carbonato de potasio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3,3 g).
Ejemplo de preparación 80
Preparación de hidrocloruro de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina
imagen76
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (25 g), ácido metilborónico (8,4 g), complejo dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) - diclorometano (1:1, 2,9 g) y fluoruro de potasio (16 g) se agregó tetrahidrofurano (140 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboxílico (16 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (16 g) obtenido se disolvió en cloroformo (100 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó acetato de etilo (200 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (10 g).
Ejemplo de preparación 81
Preparación de 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina
imagen77
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (3,3 g), dicloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II) (332 mg), fosfato de tripotasio (11 g) y éster de ácido pinacol vinilborónico (3 g) se agregaron tolueno (27 ml) y agua (1,4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1,3 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3-metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (1,3 g) obtenido
se disolvió en etanol (20 ml), se agregó complejo de paladio al 5% sobre carbono-etilendiamina (600 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite, y el disolvente se evaporó del filtrado para dar éster terc-butílico del ácido 4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carboxílico (870 mg). El éster terc-butílico del ácido 4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico 5 obtenido (870 mg) se disolvió en cloroformo (2 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (7 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (441 mg).
Ejemplo de preparación 82
10 Preparación de hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina
imagen78
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (3,6 g), dicloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II) (396 mg), fosfato de tripotasio (12 g) y ácido ciclopropilborónico (2,1 g) se agregaron tolueno (30 ml) y agua (1,5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La 15 mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (2,2 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (2,2 g) se disolvió en cloroformo (5 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura 20 ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (20 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,3 g).
Ejemplo de preparación 83
Preparación de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina
imagen79
25 Hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina descrito en el ejemplo de preparación 82 se suspendió en acetato de etilo (50 ml), se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (10 ml) bajo refrigeración y se agitó la mezcla. A la mezcla de reacción se agregaron con enfriamiento cloruro de sodio y agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1,43 g).
30 EM (ESI) m/z: 218(M+H)+.
Ejemplo de preparación 84
Preparación de 1-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina
imagen80
Usando 2,3-dicloro-5-trifluorometilpiridina (25 g) y 1-Boc-piperazina (23,84 g) y por la reacción y el tratamiento de la 35 misma manera que en el ejemplo de preparación 79, se obtuvo el compuesto del título (6,38 g).
EM (ESI) m/z: 246(M+H)+.
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imagen81
A una mezcla de 1-Boc-piperazina (7,2 g), 2,3-dicloro-5-metilpiridina (5 g), acetato de paladio(II) (179 mg), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo (499 mg) y terc-butóxido de sodio (4,1 g) se añadió tolueno (30 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4- (3-cloro-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g). A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-5- metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (9 g), dicloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II) (1 g), fosfato de tripotasio (30 g) y ácido ciclopropilborónico (5,5 g) se agregaron tolueno (80 ml) y agua (4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4- (3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (9 g) se disolvió en cloroformo (25 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (100 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (4,6 g).
Ejemplo de preparación 86
Preparación de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina
imagen82
A hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il) piperazina obtenido mediante el uso de 1-Boc-piperazina (7,2 g) y 2,3-dicloro-5-metilpiridina (5 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 85 se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1,32 g).
Ejemplo de preparación 87
Preparación de hidrocloruro de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il) piperazina
imagen83
A una mezcla de 2,3,5-tribromopiridina (10 g), 1-Boc-piperazina (6 g) y carbonato de potasio (20 g) se agregó 2- butanona (80 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dibromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (13 g). A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-dibromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (13 g), dicloruro de bis (triciclohexilfosfina) paladio (II)(1,3 g), fosfato de tripotasio (38 g) y ácido ciclopropilborónico (8,4 g) se agregaron tolueno (100 ml) y agua (5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carboxílico (7 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (7 g) se disolvió en cloroformo (25 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (100 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente
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se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (8 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3,2 g).
Ejemplo de preparación 88
Preparación de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina
imagen84
El intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico (7,4 g) descrito en el ejemplo de preparación 87 se disolvió en cloroformo (54 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, la mezcla se extrajo con cloroformo y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (4,6 g).
Ejemplo de preparación 89
Preparación de hidrocloruro de 1 -(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina
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Usando el intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (7,3 g) descrito en el ejemplo de preparación 84 y ácido ciclopropilborónico (4,2 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 82, se obtuvo el compuesto del título (5,8 g).
Ejemplo de preparación 90
Preparación de 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina
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A hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina obtenido mediante el uso del intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (5,86 g) descrito en el ejemplo de preparación 84 y ácido ciclopropilborónico (5 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 82 se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3,62 g).
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A una mezcla de 2,3,5,6-tetracloropiridina (10 g), 1-Boc-piperazina (8,6 g) y carbonato de potasio (13 g) se agregó 25 butanona (140 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (17 g). A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico obtenido (17 g), acetato de paladio(II) (516 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1,9 g), fluoruro de potasio (24 g) y 10 ácido metilborónico (12 g) se agregó tetrahidrofurano (140 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboxílico (14 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico 15 obtenido (14 g) se disolvió en cloroformo (28 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (100 ml), y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (11 g).
Ejemplo de preparación 92
Preparación de 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina
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Usando el intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (7,49 g) descrito en el ejemplo de preparación 91 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 88, se obtuvo el compuesto del título (5,10 g).
EM (ESI) m/z: 206(M+H)+.
25 Ejemplo de preparación 93
Preparación de hidrocloruro de 1-(2,4-dimetilfenil)-[1,4]diazepano
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A una mezcla de 1-bromo-2,4-dimetilbenceno (1,85 g), 1-Boc-[1,4]diazepano (2 g), acetato de paladio(II) (0,12 g), rac-2, 2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,31 g) y terc-butóxido de sodio (1,34 g) se añadió tolueno (35 ml), y la 30 mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 9 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)-[1,4]diazepano-1-carboxílico (2,16 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)- [1,4]diazepano-1-carboxílico obtenido (2,16 g) se disolvió en cloroformo (17 ml), se añadió solución de cloruro de 35 hidrógeno 4N/acetato de etilo (6,9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,74 g).
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Preparación de 1 -(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina
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A una mezcla de 3-bromo-2,6-dimetilpiridina (2 g), 1-Boc-piperazina (2 g), acetato de paladio(II) (0,12 g), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo (0,31 g) y terc-butóxido de sodio (1,34 g) se añadió tolueno (35 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 9 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el éster terc-butílico del ácido 4- (2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxílico (3,06 g). El éster terc-butílico del ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-3- il)piperazina-1-carboxílico obtenido (2,16 g) se disolvió en cloroformo (21 ml), se añadió la solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de carbonato de potasio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (2,01 g).
Ejemplo de preparación 95
Preparación de 1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina
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A 5-amino-2,4-dimetilpiridina (883 mg) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (2,1 ml) y N,N-bis(2-cloroetil)-p- toluenosulfonamida (2,08 g) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo. Tras la terminación de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar 1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-4- (tolueno-4-sulfonil)piperazina (380 mg). La 1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-4-(tolueno-4-sulfonil)piperazina obtenida (380 mg) se disolvió en ácido acético (2 ml), se añadió ácido bromhídrico al 40% (2 ml), y la mezcla se agitó a 100°C. Tras la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar el compuesto del título (131 mg).
Ejemplo de preparación 96
Preparación de 1-(4-metil-2-trifluorometilfenil) piperazina
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Usando 4-metil-2-trifluorometilfenilamina (1 g) y N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluenosulfonamida (1,69 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 95, se obtuvo el compuesto del título (368 mg).
Ejemplo de preparación 97
Preparación de 3-metil-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
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Usando 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (5 g) y 1-Boc-piperazina (4,47 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 94, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g) a través de éster terc-butílico del ácido 4-(4-metoxicarbonil-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico.
Ejemplo de preparación 98
5 Preparación de [3-metil-4-(piperazin-1-il)fenil]metanol
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El intermedio éster terc-butílico de ácido 4-(4-metoxicarbonil-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (1,42 g) descrito en el ejemplo de preparación 97 se disolvió en éter dietílico (18 ml), se añadió hidruro de diisobutilaluminio 0,99 M (9 ml) bajo enfriamiento a -78°C, y la mezcla se agitó mientras se aumentaba la temperatura hasta temperatura 10 ambiente. La mezcla se agitó aún más a temperatura ambiente por 2 horas, se añadió metanol (0,7 ml) y se añadió solución acuosa (5 ml) de sal Rochelle. El precipitado se recogió por la filtración de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) para dar éster terc-butílico del ácido 4-(4-hidroximetil-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (720 mg). El éster terc-butílico del ácido 4-(4-hidroximetil-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico obtenido (720 mg) se disolvió en cloroformo (6 ml), se 15 añadió solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (2,3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar el compuesto del título (654 mg).
Ejemplo de preparación 99
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Preparación de [5-metil-2-(piperazin-1-il)fenil]metanol
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Usando (2-amino-5-metilfenil) (1 g) y N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluenosulfonamida (2,1 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 95, se obtuvo el compuesto del título (810 mg).
Ejemplo de preparación 100
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina-1-carboxílico
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Bajo una corriente de nitrógeno, a una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-diclorofenil)piperazina-1- carboxílico (3,31 g), acetato de paladio(II) (0,44 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,81 g), fosfato de tripotasio (11 g) y ácido ciclopropilborónico (2,54 g) se agregó tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de 30 etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,30 g).
EM (ESI) m/z: 343(M+H)+.
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Preparación de 1 -(2,4-diciclopropilfenil)piperazina
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Usando ácido terc-butílico del ácido 4-(2, 4-diciclopropilfenil) piperazina-1-carboxílico (3,30 g) descrito en el ejemplo de preparación 100 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 88, se obtuvo el compuesto del título (1,60 g).
EM (ESI) m/z: 243(M+H)+.
Ejemplo de preparación 102
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico
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Bajo una corriente de nitrógeno, se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-metNpiridin-2-N)piperazina-1- carboxílico (3,13 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadieron cianuro de zinc (1,03 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio(0)(0,51 g) y la mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas. Tras la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua/solución saturada acuosa de cloruro de amonio/amoníaco acuoso al 28% (4:4:1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,46 g).
EM (ESI) m/z: 203(M+H-100)+ (detectado como forma eliminada por Boc).
Ejemplo de preparación 103
Preparación de 5-metil-6-(piperazin-1-il)nicotinonitrilo
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Éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (2,45 g) descrito en el ejemplo de preparación 102 se disolvió en diclorometano (15 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa de carbonato de potasio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice recubierto con NH (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,07 g).
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Bajo una corriente de nitrógeno, a una mezcla de 2-cloro-3,5-dimetilpirazina (2,8 g), 1-Boc-piperazina (3,7 g), acetato 5 de paladio(II) (225 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (953 mg) y terc-butóxido de sodio (2,7 g) se agregó tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar éster terc-butílico del ácido 3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina-1-carboxílico (5 g). El éster terc-butílico del ácido 10 3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina-1-carboxílico obtenido (5 g) se disolvió en cloroformo (15 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo (100 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3,3 g).
Ejemplo de preparación 105
15 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico
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A una mezcla de 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (1,00 g), 1-Boc-piperazina (0,94 g) y carbonato de potasio (1,27 g) se agregaron tolueno (4,5 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 20 lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,52 g).
EM (ESI) m/z: 267(M+H-100)+ (detectado como forma eliminada por Boc).
Ejemplo de preparación 106
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciano-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico
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Bajo una corriente de nitrógeno, a una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-3-cianopiridin-2- il)piperazina-1-carboxílico (1,52 g) descrito en el ejemplo de preparación 105, ácido metilborónico (0,50 g), acetato de paladio(II) (46 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,17 g) y fluoruro de potasio (0,96 g) se agregó tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,36 g).
EM (ESI) m/z: 203(M+H-100)+ (detectado como forma eliminada por Boc).
Preparación de 4-(3-ciano-5-metilpiridin-2-il)piperazina
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Usando éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciano-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1,35 g) descrito en el 5 ejemplo de preparación 106 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 103, se obtuvo el compuesto del título (0,89 g).
EM (ESI) m/z: 203(M+H)+.
Ejemplo de preparación 108
Preparación de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona
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A tetrahidrofurano (60 ml) se añadieron cloruro de 4-yodobenzoilo (5 g), 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (3,6 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (8 g).
15 Ejemplo de preparación 109
Preparación de (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5 g) y 1-(2, 4-dimetilfenil)piperazina (4 g) se disolvieron en una solución de cloroformo (50 ml) y metanol (50 ml), se agregó hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4- 20 metilmorfolinio (DMT-MM) (6,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo, y el material insoluble se recogió por filtración. El disolvente se evaporó del filtrado obtenido para dar el compuesto del título (7 g).
Ejemplo de preparación 110
Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (1 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (684 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (1,3 g).
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Ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (2,88 g), 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (2,32 g) descrito en el ejemplo de 5 preparación 79 y 1-hidroxibenzotriazol 1 hidratado (1,64 g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (2,32 g) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (4,33 g).
10 EM (ESI) m/z: 410(M+H)+.
Ejemplo de preparación 112
Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen108
Usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (2,79 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1,91 g) descritos en 15 el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (3,09 g).
EM (ESI) m/z: 452(M+H)+.
Ejemplo de preparación 113
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona
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Usando 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (3,8 g) descrita en el ejemplo de preparación 79 y cloruro de 4- yodobenzoilo (5,3 g) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (8 g).
Ejemplo de preparación 114
25 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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1 -(3,5-DimetMpiridin-2-il)piperazina (2,42 g) descrita en el ejemplo de preparación 79 se disolvió en tetrahidrofurano (32 ml), se añadieron cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (3,0 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (15 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua bajo enfriamiento, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se añadieron solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) para dar el compuesto del título (4,39 g).
EM (ESI) m/z: 392(M+H)+.
Ejemplo de preparación 115
Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 6-bromonicotínico (2 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (1,9 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (3,8 g).
Ejemplo de preparación 116
Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen112
Usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4,4 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (9 g).
Ejemplo de preparación 117
Preparación de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona
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Usando 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,42 g) descrito en el ejemplo de preparación 83 y cloruro de 4- yodobenzoílo (1,83 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 114, se obtuvo el compuesto del título (2,63 g).
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1-(3,5-dimetilpiridin-2-il) piperazina (3,8 g) descrito en el ejemplo de preparación 79 y ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4,3 g) se disolvieron en una solución de cloroformo (30 ml) y metanol (30 ml), se agregó hidrato de cloruro de 4- (4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) (8,8 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo y se recogió el material insoluble por filtración. El disolvente se evaporó del filtrado obtenido, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7 g).
Ejemplo de preparación 119
Preparación de (4-bromo-2-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Una mezcla de hidrocloruro de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il) piperazina (956 mg) descrito en el ejemplo de preparación 80, ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (1 g) y N-metilmorfolina (465 |il) se disolvió en una solución de cloroformo (6 ml) y metanol (6 ml), se agregó hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) (1,7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,7 g).
Ejemplo de preparación 120
Preparación de (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen116
Usando 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (4,39 g) descrita en el ejemplo de preparación 92 y cloruro de 4- yodobenzoílo (5,98 g) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (8,82 g).
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Usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo (2,5 g) e hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metMpiridin-2-il)piperazina 5 (2,7 g) descrito en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el
ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (4,2 g).
Ejemplo de preparación 122
Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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10 Usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (3,5 g) e hidrocloruro de 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (3 g) descrito en el ejemplo de preparación 91 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto de título (3 g).
Ejemplo de preparación 123
Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
Usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo (2,5 g) e hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazina (3,2 g) descritos en el ejemplo de preparación 89 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (4,2 g).
Ejemplo de preparación 124
Preparación de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen119
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Usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,00 g) y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,52 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,04 g).
EM (ESI) m/z: 414(M+H)+.
5 Ejemplo de preparación 125
Preparación de (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen121
Usando 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (2,87 g) descrito en el ejemplo de preparación 79 y ácido 4-bromo-3- fluorobenzoico (3,29 g), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, 10 se obtuvo el compuesto del título (3,97 g).
EM (ESI) m/z: 392(M+H)+.
Ejemplo de preparación 126
Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen122
15 Utilizando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (558 mg) y el hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina (508 mg) descritos en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto del título (0,9 g).
Ejemplo de preparación 127
Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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imagen123
Utilizando ácido 6-bromonicotínico (808 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il) piperazina (765 mg) descrito en el ejemplo de preparación 79 y la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (1,5 g).
Ejemplo de preparación 128
25 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo (5 g) e hidrocloruro de 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (5 g) descrito en el ejemplo de preparación 91 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (5 g).
Ejemplo de preparación 129
Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen125
Usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoílo (2,6 g) e hidrocloruro de 1 -(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (2,8 g) descritos en el ejemplo de preparación 85 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (2,5 g).
Ejemplo de preparación 130
Preparación de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen126
Usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4,6 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (8,9 g).
Ejemplo de preparación 131
Preparación de (4-bromo-2-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen127
Usando ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (9 g).
Ejemplo de preparación 132
Preparación de (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen128
Usando ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (7 g).
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Usando 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2,46 g) descrita en el ejemplo de preparación 81 y cloruro de 4- yodobenzoilo (3,36 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (4,72 g).
EM(ESI)m/z: 436(M+H)+.
Ejemplo de preparación 134
Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 5-bromo-2-picolínico (5,0 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il) piperazina (4,7 g) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, el compuesto del título (7,6 g) se obtuvo.
EM(ESI)m/z: 375(M+H)+.
Ejemplo de preparación 135
Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
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Usando ácido 5-bromo-2-picolínico (1,5 g) y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,8 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,4 g).
EM(ESI)m/z: 401(M+H)+.
Ejemplo de preparación 136
Preparación de (6-amino-2-metilpiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 6-amino-2-metilnicotínico (500 mg) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (657 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (180 mg).
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Usando ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4,8 g) y por la reacción y el 5 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (9,4 g).
Ejemplo de preparación 138
Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 5-bromo-2-picolínico (206 mg) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (220 mg) descritos en el ejemplo 10 de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (170 mg).
EM(ESI)m/z: 389(M+H)+.
Ejemplo de preparación 139
Preparación de [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
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Usando ácido 6-fluoro-4-metilmcotimco (1,00 g) y 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,65 g) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (2,20 g).
Ejemplo de preparación 140
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Preparación de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
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Usando [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (2,2 g) descrito en el ejemplo de preparación 139 y ácido ciclopropilborónico (721 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 100, se obtuvo el compuesto del título (2,39 g).
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Una mezcla de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (1,45 g) descrita en el ejemplo de preparación 140 y 4-metoxibencilamina (1,12 g) se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,07 g).
EM(ESI)m/z: 352(M+H)+.
Ejemplo de preparación 142
Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Utilizando ácido 5-bromo-2-picolínico (378 mg) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (500 mg) descritos en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (798 mg).
EM(ESI)m/z: 427(M+H)+.
Ejemplo de preparación 143
Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 6-bromonicotínico (2 g) e hidrocloruro de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (3,2 g) descritos en el ejemplo de preparación 87 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto del título (4,1 g).
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Utilizando ácido 6-bromonicotínico (2 g) e hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2,5 g) 5 descritos en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto del título (3,4 g).
Ejemplo de preparación 145
Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen141
10 Utilizando ácido 6-bromonicotínico (2 g) y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (3,1 g) descritos en el ejemplo de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (5 g).
Ejemplo de preparación 146
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
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imagen142
Utilizando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (310 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il) piperazina (383 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto de título (620 mg).
EM (ESI) m/z: 329(M+H)+.
20 Ejemplo de preparación 147
Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (1,5 g) descrita en el ejemplo de preparación 92 y ácido 5-bromo-2- picolínico (1,5 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, el 25 compuesto del título (1,8 g) se obtuvo
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Ácido 2-metil-4-nitrobenzoico (500 mg), 1 -(2,4-dimetMfenil) piperazina (523 mg) y 1-hidroxibenzotriazol 1 hidratado 5 (373 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (13 ml), se añadió hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)
carbodiimida (531 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](2-metil-4-nitrofenil)metanona (771 mg). Luego, a una solución mixta de etanol (11 ml) y 10 agua (3 ml) se añadieron cloruro de amonio (660 mg) y hierro (480 mg) y la [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il](2-metil- 4-nitrofenil)metanona obtenida (771 mg) se agregó mientras se agitaba a 60°C - 70°C. Tras la finalización de la reacción, se recogió el material insoluble por filtración y el filtrado se concentró. A los residuos obtenidos se añadió solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar el compuesto del título (833 mg).
15 EM (ESI) m/z: 324(M+H)+.
Ejemplo de preparación 149
Preparación de (4-amino-2-trifluorometilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 4-nitro-2-trifluorometilbenzoico (500 mg) y 1-(2, 4-dimetilfenil)piperazina (403 mg) y por la reacción y el 20 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 148, se obtuvo el compuesto del título (850 mg).
Ejemplo de preparación 150
Preparación de (2,4-diaminofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
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Usando ácido 2,4-dinitrobenzoico (585 mg) y 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (523 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 148, se obtuvo el compuesto del título (847 mg).
imagen147
A una mezcla de 2-cloro-4-nitrobenzoato de etilo (1,5 g), acetato de paladio (73,3 mg), 2-(diciclohexMfosfino)bifenilo 5 (229 mg), fosfato de tripotasio (1,94 g) y morfolina (0,57 ml) se agregó 1,2-dimetoxietano (23 ml), y la mezcla se
agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) para dar 2-(morfolin-4-il)-4- nitrobenzoato de etilo (220 mg). El 2-(morfolin-4-il)-4-nitrobenzoato de etilo obtenido (220 mg) y 1-(2,4- 10 dimetilfenil)piperazina (149 mg) se disolvieron en etanol (3,5 ml), se añadió solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (1,1 ml) y la mezcla se agitó a 50°C. A la mezcla de reacción se agregaron ácido clorhídrico 1N (1,1 ml), 1-(2,4- dimetilfenil)piperazina (149 mg) e hidrato cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) (218 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, el 15 residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- il][2-(morfolin-4-il)-4-nitrofenil]metanona (206 mg). Luego, a una solución de etanol (3 ml) y agua (1 ml) se añadieron cloruro de amonio (294 mg) y hierro (211 mg) y se añadió [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][2-(morfolin-4-il)-4- nitrofenil]metanona obtenida (206 mg) mientras se agitaba a 60°C - 70°C. Tras la finalización de la reacción, se recogió el material insoluble por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de 20 carbonato de hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar el compuesto del título (188 mg).
Ejemplo de preparación 152
Preparación de [4-amino-2-(pirrolidin-1-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen148
25 Utilizando 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (1,7 g), pirrolidina (0,54 ml) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (999 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 151, se obtuvo el compuesto del título (268 mg).
Ejemplo de preparación 153
Preparación de N-{5-amino-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida
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Se disolvieron 2-amino-4-nitrobenzoato de metilo (600 mg) y trietilamina (2,9 ml) en tetrahidrofurano (11 ml), se añadió cloruro de metansulfonilo (0,51 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se .Se añadieron metanol (18 ml) y solución acuosa de hidróxido de 35 sodio 1N (9,1 ml) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 50°C-60°C. Tras la finalización de la reacción, a la
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mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla se dividió con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar ácido 2-metanosulfonilamino-4-nitrobenzoico (358 mg). Usando el ácido 2-metanosulfonilamino-4-nitrobenzoico obtenido (358 mg) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (262 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo N-{2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5- nitrofenil}metanosulfonamida (330 mg). Luego, a una solución de etanol (5,4 ml) y agua (1,8 ml) se añadieron cloruro de amonio (528 mg) y hierro (379 mg) y se añadió N-{2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5- nitrofenil}metanosulfonamida obtenida (267 mg) mientras se agitaba a 60°C. Tras la finalización de la reacción, se recogió el material insoluble por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica para dar el compuesto del título (268 mg).
Ejemplo de preparación 154
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (4-yodo-2-metilfenil)metanona
imagen150
A una mezcla de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (842 mg) descrita en el ejemplo de preparación 118, yoduro de sodio (650 mg) y yoduro de cobre(I) (246 mg) se agregaron tolueno (2,2 ml) y N,N'-dimetiletilenediamina (1,62 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 18 horas en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (562 mg).
Ejemplo de preparación 155
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (2-fluoro-4-yodofenil)metanona
imagen151
Utilizando 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1,44 g) descrita en el ejemplo de preparación 79 y ácido 2-fluoro-4- yodobenzoico (2 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (2,67 g).
EM (ESI) m/z: 440(M+H)+.
Ejemplo de preparación 156
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (4-yodo-2-metanosulfonilfenil)metanona
imagen152
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (980 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112, yoduro de sodio (650 mg) y yoduro de cobre(I) (205 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 154, se obtuvo el compuesto del título (580 mg).
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imagen153
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (979 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110, yoduro de sodio (650 mg) y yoduro de cobre(I) (205 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 154, se obtuvo el compuesto del título (886 mg).
Ejemplo de preparación 158
Preparación de (2,6-difluoro-4-yodofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (820 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111, yoduro de sodio (599 mg) y yoduro de cobre(I) (189 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 154, se obtuvo el compuesto del título (743 mg).
EM (ESI) m/z: 458(M+H)+.
Ejemplo de preparación 159
Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il] (3-fluoro-4-yodofenil)metanona
imagen155
Usando (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (760 mg) descrita en el ejemplo de preparación 125, yoduro de sodio (581 mg) y yoduro de cobre(I) (184 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 154, se obtuvo el compuesto del título (600 mg).
Ejemplo de preparación 160
Preparación de 6-[4-(6-bromopiridina-3-carbonil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo
imagen156
Ácido 6-bromonicotínico (500 mg), 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (501 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79, 1-hidroxibenzotriazol 1 hidratado (379 mg) y trietilamina (0,69 ml) se disolvieron en hidrocloruro de N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (569 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla reacción se añadió solución de carbonato ácido de sodio acuosa al 5%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (709 mg).
EM (ESI) m/z: 386(M+H)+.
Ejemplo de preparación 161
imagen157
5 Utilizando ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (266 mg) y 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (245 mg) descritos en el ejemplo de preparación 84 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (507 mg).
Ejemplo de preparación 162
Preparación de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il] (6-yodopiridin-3-il)metanona
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imagen158
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (487 mg) descrita en el ejemplo de preparación 115, yoduro de sodio (389 mg) y yoduro de cobre(I) (123 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 154, se obtuvo el compuesto del título (340,6 mg).
Ejemplo de preparación 163
15 Preparación de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (2-fluoro-4-yodofenil)metanona
imagen159
Usando ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (399 mg) e hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (381 mg) descritos en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 160, se obtuvo el compuesto del título (668,5 mg).
20 Ejemplo de preparación 164
Preparación de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (2-fluoro-4-yodofenil)metanona
imagen160
Ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (2,027 g) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il) piperazina (1,85 g) descritos en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se 25 obtuvo el compuesto del título (3,47 g).
imagen161
Utilizando ácido 4-bromobenzoico (0,50 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (0,48 g) descritos en el ejemplo de 5 preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (0,84 g).
EM (ESI) m/z: 374(M+H)+.
Ejemplo de preparación 166
Preparación de [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen162
4-Bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (2 g) descrito en el ejemplo de preparación 13 se disolvió en metanol (18 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (9 ml) y la mezcla se agitó a 60- 70°C. A la mezcla de reacción se añadieron ácido clorhídrico 1N (9 ml), una solución de 1-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina (1,14 g) descrita en el ejemplo de preparación 79 en metanol (2 ml) e hidrato de cloruro de 4-(4,6- 15 dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) (1,65 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó de la capa orgánica, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,4 g).
EM(ESI)m/z: 493(M+H)+.
20 Ejemplo de preparación 167
Preparación de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen163
Usando ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (2,09 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1,7 g) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se 25 obtuvo el compuesto de título (3,58 g).
EM(ESI)m/z: 408(M+H)+.
Ejemplo de preparación 168
Preparación de 3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona
imagen164
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Usando (2-bromo-4-dorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1,79 g) descrito en el ejemplo de preparación 167 y oxazolidin-2-ona (0,381 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 48, se obtuvo el compuesto del título (1,023 g).
EM(ESI)m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo de preparación 169
Preparación de 1 -{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen165
Usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1,57 g) descrita en el ejemplo de preparación 167 y pirrolidin-2-ona (327 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 48, se obtuvo el compuesto del título (720 mg).
EM(ESI)m/z: 413(M+H)+
Ejemplo de preparación 170
Preparación de (4-bromofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen166
Usando cloruro de 4-bromobenzoílo (25 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (22 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 108, se obtuvo el compuesto del título (31 g).
Ejemplo de preparación 171
Preparación de (4-bromo-3-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen167
Usando ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (2,4 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (1,9 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 109, se obtuvo el compuesto del título (4,1 g).
Ejemplo de preparación 172
Preparación de 5-bromo-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen168
Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (3,84 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina (3,66 g) descritos en el ejemplo de preparación 92 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (6,17 g).
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imagen169
Utilizando ácido 6-bromonicotínico (412 mg) y 1 -(2,4,5-trimetilfenil)piperazina (440 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (800 mg).
Ejemplo de preparación 174
Preparación de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
imagen170
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (0,60 g) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (0,92 g) descritos en el ejemplo de preparación 88, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,23 g).
EM (ESI) m/z: 381(M+H)+.
Ejemplo de preparación 175
Preparación de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
imagen171
Utilizando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (500 mg) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (607 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (870 mg).
EM (ESI) m/z: 328(M+H)+.
Ejemplo de preparación 176
Preparación de [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
imagen172
Utilizando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (300 mg) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (389 mg) descritos en el ejemplo de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (340 mg).
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Ejemplo de preparación 177
Preparación de 2-bromo-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo
imagen173
Usando 2-bromo-4-bromometilbenzoato de metilo (500 mg) y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (216 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 42, se obtuvo el compuesto del título (312 mg).
EM (ESI) m/z: 348(M+H)+.
Ejemplo de preparación 178
Preparación de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
imagen174
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (0,60 g) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il) piperazina (0,92 g) descritos en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,23 g).
EM (ESI) m/z: 381(M+H)+.
Ejemplo de preparación 179
Preparación de [4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona
imagen175
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotinico (386 mg) y 1-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina (650 mg) descritos en el ejemplo de preparación 101 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (980 mg).
EM (ESI) m/z: 380(M+H)+.
Ejemplo de preparación 180
Preparación de (6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen176
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotinico (162 mg) y 1-(2,4,5-trimetilfenil)piperazina (230 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (310 mg).
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imagen177
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (139 mg) y una forma libre (210 mg) de hidrocloruro de 1 -(3-ciclopropil-5- metilpiridin-2-il)piperazina descritos en el ejemplo de preparación 85 con una base y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto del título (180 mg).
EM (ESI) m/z: 355(M+H)+.
Ejemplo de preparación 182
Preparación de (6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen178
Usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (119 mg) y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (170 mg) descritos en el ejemplo de preparación 92 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (220 mg).
EM (ESI) m/z: 343(M+H)+.
Ejemplo de preparación 183
Preparación de [4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il] (2-fluoro-4-yodofenil)metanona
imagen179
Usando ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (399 mg) e hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (381 mg) descritos en el ejemplo de preparación 85 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (627 mg).
EM (ESI) m/z: 466(M+H)+.
Ejemplo de preparación 184
Preparación de 2-[4-(6-bromopiridina-3-carbonil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo
imagen180
Utilizando ácido 6-bromonicotínico (303 mg) y 4-(3-ciano-5-metilpiridin-2-il)piperazina (303 mg) descritos en el ejemplo de preparación 107 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (458 mg).
EM (ESI) m/z: 386(M+H)+.
Ejemplo de preparación 185
imagen181
5 Usando ácido 4-bromobenzoico (0,50 g) y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (0,54 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (0,70 g).
EM (ESI) m/z: 400(M+H)+.
Ejemplo de preparación 186
10 Preparación de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona
imagen182
Utilizando 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (5,52 g) descrita en el ejemplo de preparación 88 y cloruro de 4- yodobenzoílo (6,35 g), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 114, se obtuvo el compuesto del título (9,76 g).
15 EM (ESI) m/z: 474(M+H)+.
Ejemplo de preparación 187
Preparación de 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen183
Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (3,39 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2- 20 il)piperazina (3,01 g) descrito en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (4,86 g).
EM (ESI) m/z: 399(M+H)+.
Ejemplo de preparación 188
Preparación de 5-bromo-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
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Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (1,81 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1-(2,4- dimetilfenil)piperazina (1,67 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (2,68 g).
EM (ESI) m/z: 398(M+H)+.
Ejemplo de preparación 189
Preparación de 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen185
Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (2,14 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazina (2,16 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (3,31 g).
EM (ESI) m/z: 425(M+H)+.
Ejemplo de preparación 194
Preparación de [4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 e hidrocloruro de 1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (453 mg), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 119, se obtuvo el compuesto del título (182 mg).
EM(ESI)m/z: 489(M+H)+.
Ejemplo de preparación 195
Preparación de [4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen186
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1 -(3,5- dicloropiridin-2-il)piperazina (229 mg), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (340 mg).
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Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 preparación 22 y 1 -(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina (232 mg), y por la reacción y que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (68 mg).
mg) descrito en el ejemplo de el tratamiento de la misma manera
EM(ESI)m/z: 533(M+H)+.
Ejemplo de preparación 197
Preparación de [4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
imagen189
Utilizando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzoico (272 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 y 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina (244 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (508 mg).
EM(ESI)m/z: 473(M+H)+.
Ejemplo de preparación 198
Preparación de [4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona
imagen190
Utilizando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoico (266 mg) descrito en el ejemplo de preparación 19 y 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina (227 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (507 mg).
EM(ESI)m/z: 485(M+H)+.
Ejemplo de preparación 199
Preparación de 4-aminometil-2-fluorobenzoato de metilo
imagen191
Se disolvió hidrocloruro de ácido 4-aminometil-2-fluorobenzoico (500 mg) en metanol (10 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (6 |il), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 9 horas. Tras la terminación de la reacción, el disolvente se evaporó, se añadió solución saturada acuosa de carbonato de potasio y la mezcla se
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extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (181 mg).
Ejemplo de preparación 200
Preparación de 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-fluorobenzoato de metilo
imagen192
Usando 4-aminometil-2-fluorobenzoato de metilo (181 mg) descrito en el ejemplo de preparación 199 y cloruro de 3- cloropropano-1-sulfonilo (0,14 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (233 mg).
EM(ESI)m/z: 288(M+H)+.
Ejemplo de preparación 201
Preparación de (R)-3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen193
Usando (R)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) y cloruro de 4-metoxibencilo (2,85 ml), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (2,95 g).
EM (ESI) m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 202
Preparación de (R)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen194
Usando (R)-3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,50 g) descrita en el ejemplo de preparación 201 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 52, se obtuvo el compuesto del título (0,72 g).
EM (ESI) m/z: 221(M+H)+.
Ejemplo de preparación 203
Preparación de (S)-3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen195
Usando (S)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) y cloruro de 4-metoxibencilo (2,85 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (3,13 g).
EM (ESI) m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 204
Preparación de (S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen196
5 Usando (S)-3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,50 g) descrita en el ejemplo de preparación 203 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 52, se obtuvo el compuesto del título (0,75 g).
EM (ESI) m/z: 221(M+H)+.
Ejemplo de preparación 205
10 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen197
Usando ácido 6-bromonicotinico (606 mg) y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (616 mg) descritos en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,03 g).
15 Ejemplo de preparación 206
Preparación de 3-benciloximetil-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen198
5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,00 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron terc-butóxido de potasio (1,08 g) y bencil clorometil éter(1,32 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura 20 ambiente por 5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,98 g).
EM(ESI)m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 207
25 Preparación de 5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona
imagen199
Usando 5-etilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) y cloruro de 4-metoxibencilo (2,54 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (3,08 g).
EM (ESI) m/z: 249(M+H)+.
Ejemplo de preparación 208
5 Preparación de 4-etil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona
imagen200
Usando 5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (2,00 g) descrita en el ejemplo de preparación 207 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 52, se obtuvo el compuesto del título (1,07 g).
10 EM (ESI) m/z: 235(M+H)+.
Ejemplo de preparación 209
Preparación de 5-isopropil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona
imagen201
Usando 5-isopropilimidazolidina-2,4-diona (2,00 g) y cloruro de 4-metoxibencilo (2,29 ml) y por la reacción y el 15 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (2,72 g).
EM (ESI) m/z: 263(M+H)+.
Ejemplo de preparación 210
Preparación de 4-isopropil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona
imagen202
20 Usando 5-isopropil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (2,00 g) descrita en el ejemplo de preparación 209 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 52, se obtuvo el compuesto del título (0,93 g).
imagen203
Utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,08 g) y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,01 g) descritos en el 5 ejemplo de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,72 g).
EM(ESI)m/z: 406(M+H)+.
Ejemplo de preparación 212
Preparación de (4-bromofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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imagen204
Utilizando ácido 4-bromobenzoico (1,01 g) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,03 g) descritos en el ejemplo de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,38 g).
EM (ESI) m/z: 388(M+H)+.
15 Ejemplo de preparación 213
Preparación de 3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona
imagen205
Usando imidazolidina-2,4-diona (1,00 g) y cloruro de 4-metoxibencilo (1,63 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 51, se obtuvo el compuesto del título (1,68 g).
20 EM (ESI) m/z: 221(M+H)+.
Ejemplo de preparación 214
Preparación de 3-metilimidazolidina-2,4-diona
O
imagen206
o
Imidazolidina-2,4-diona (1,00 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), se utilizaron terc-butóxido de potasio 25 (1,11 g) y yoduro de metilo (0,65 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24
horas. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida, se agregó acetato de etilo y se eliminó el material insoluble por filtración. El licor madre obtenido se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se suspendió y lavó con acetato de etilo/diisopropil éter para dar el compuesto del título (1,01 g).
Preparación de 5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen207
Usando 5-etilimidazolidina-2,4-diona (1,00 g) y yoduro de metilo (0,51 ml) y por la reacción y el tratamiento de la 5 misma manera que en el ejemplo de preparación 214, se obtuvo el compuesto del título (0,52 g).
EM (ESI) m/z: 143(M+H)+.
Ejemplo de preparación 216
Preparación de 5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen208
10 Usando 5-isopropilimidazolidina-2,4-diona (1,00 g) y yoduro de metilo (0,46 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 214, se obtuvo el compuesto del título (0,88 g).
EM (ESI) m/z: 157(M+H)+.
Ejemplo de preparación 217
Preparación de 3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
15
Usando 5-metilimidazolidina-2,4-diona (1,00 g) y yoduro de metilo (0,57 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 214, se obtuvo el compuesto del título (1,66 g, que contenía DMF).
Ejemplo de preparación 218
Preparación de 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona
Usando 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (1,00 g) y yoduro de metilo (0,53 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 214, se obtuvo el compuesto del título (1,03 g).
imagen209
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5
10
15
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30
Preparación de éster [(S)-5-oxopirroMdin-2-M]metílico del ácido tolueno-4-sulfónico
imagen211
(S)-5-Hidroximetilpirrolidin-2-ona (1,15 g) se disolvió en diclorometano (40 ml), se añadieron trietilamina (1,67 ml), cloruro de p-toluenosulfonilo (2,00 g) y dimetilaminopiridina (0,12 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 0,5N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5N, agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1,88 g).
EM (ESI) m/z: 270(M+H)+.
Ejemplo de preparación 220
Preparación de (S)-5-yodometilpirrolidin-2-ona
imagen212
Éster [(S)-5-oxopirrolidin-2-il] metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1,88 g) descrito en el ejemplo de preparación 219 se disolvió en acetonitrilo (60 ml), se agregó yoduro de sodio (2,09 g) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio, agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1,12 g).
EM (ESI) m/z: 226(M+H)+.
Ejemplo de preparación 221
Preparación de (R)-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen213
(S)-5-Yodometilpirrolidin-2-ona (1,12 g) descrito en el ejemplo de preparación 220 se disolvió en etanol (30 ml), se añadieron carbonato de sodio (0,53 g) y catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0,22 g), y la mezcla se agitó durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de celite de la mezcla de reacción, y el licor madre obtenido se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5% y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0,40 g).
EM (ESI) m/z: 100(M+H)+.
Ejemplo de preparación 222
Preparación de éster [(R)-5-oxopirrolidin-2-il]metílico del ácido tolueno-4-sulfónico
imagen214
5
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Usando (R)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (1,68 g) y cloruro de p-toluenosulfonilo (2,92 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 219, se obtuvo el compuesto del título (2,61 g).
EM (ESI) m/z: 270(M+H)+.
Ejemplo de preparación 223
Preparación de (R)-5-yodometilpirrolidin-2-ona
imagen215
Usando éster [(R)-5-oxopirrolidin-2-il]metílico del ácido tolueno-4-sulfónico (2,61 g) descrito en el ejemplo de preparación 222 y yoduro de sodio (2,91 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 220, se obtuvo el compuesto del título (1,30 g).
EM (ESI) m/z: 226(M+H)+.
Ejemplo de preparación 224 Preparación de (S)-5-metilpirrolidin-2-ona
H
Usando (R)-5-yodometilpirrolidin-2-ona (1,30 g) descrito en el ejemplo de preparación 223 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 221, se obtuvo el compuesto del título (0,17 g).
EM (ESI) m/z: 100(M+H)+.
Ejemplo de preparación 225
Preparación de ácido 4-bromo-2-metanosulfonilaminobenzoico
imagen216
2-Amino-4-bromobenzoato de metilo (1 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se añadieron trietilamina (4,2 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,74 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de evaporación del disolvente, al residuo se añadieron metanol (20 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (13 ml) y la mezcla se agitó a 50-60 °C. Después de neutralizar con ácido clorhídrico 1N, el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (964 mg).
Ejemplo de preparación 226
Preparación de N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida
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Usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilaminobenzoico (964 mg) descrito en el ejemplo de preparación 225 y 1-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina (629 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (321 mg).
EM (ESI) m/z: 467(M+H)+.
Ejemplo de preparación 227
Preparación de N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
imagen218
N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (634 mg) descrita en el ejemplo de preparación 226 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agregó hidruro de sodio (65,1 mg, 60% en el aceite) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (93 |il) y la mezcla se agitó durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua con enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) para dar el compuesto del título (670 mg).
EM (ESI) m/z: 481(M+H)+.
Ejemplo de preparación 228
Preparación de (6-bromo-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen219
Usando ácido 6-bromo-4-metilnicotínico (500 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (443 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (880 mg).
EM (ESI) m/z: 389(M+H)+.
Ejemplo de preparación 229
Preparación de (5-bromopirimidin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen220
Usando ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (0,81 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (0,77 g) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (1,08 g).
5
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15
20
25
imagen221
Usando ácido 6-cloropiridazina-3-carboxílico (1 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1,2 g) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (1,44 g).
EM (ESI) m/z: 332(M+H)+.
Ejemplo de preparación 231
Preparación de 2-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidina-5-carboxilato de metilo
imagen222
2-Cloropirimidina-5-carboxilato de metilo (173 mg) y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (145 mg) se disolvieron en N,N- dimetilformamida (1 ml), y se agregó hidruro de sodio (48 mg, 60% en aceite) bajo enfriamiento con hielo. Al cabo de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, se añadieron éter diisopropílico y acetato de etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (185 mg).
EM (ESI) m/z: 258(M+H)+.
Ejemplo de preparación 232
Preparación de (5-bromopirazin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen223
Usando ácido 5-bromopirazina-2-carboxílico (203 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (191 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (261 mg).
EM (ESI) m/z: 376(M+H)+.
Ejemplo de preparación 233
Preparación de (6-cloropiridazin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen224
Usando ácido 6-cloropiridazina-3-carboxíNco (1 g) y 1 -(5-ciclopropil-3-metMpiridin-2-il)piperazina (1,37 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (1,46 g).
EM (ESI) m/z: 358(M+H)+.
5 Ejemplo de preparación 234
Preparación de 1 -acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen225
A una mezcla de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (817 mg) descrita en el ejemplo de preparación 167, 1-acetilimidazolidin-2-ona (384 mg), fosfato de tripotasio (849 mg) y yoduro de cobre(I) 10 (191 mg) se agregaron dioxano (4 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (215 |il), y la mezcla se agitó a 8 horas bajo reflujo.
Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (639 mg).
EM (ESI) m/z: 456(M+H)+.
15 Ejemplo de preparación 235
Preparación de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen226
Usando ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (1 g) y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (0,92 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 20 111, se obtuvo el compuesto del título (1,75 g).
EM (ESI) m/z: 434(M+H)+.
Ejemplo de preparación 236
Preparación de 1 -acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen227
25 Usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (870 mg) descrito en el ejemplo de preparación 235 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (384 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 234, se obtuvo el compuesto del título (560 mg).
EM (ESI) m/z: 482(M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen228
Usando ácido 2,4-dibromobenzoico (500 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (343 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (691 mg).
EM (ESI) m/z: 452(M+H)+.
Ejemplo de preparación 238
Preparación de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2,4-dibromofenil)metanona
imagen229
Usando ácido 2,4-dibromobenzoico (530 mg) y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (413 mg) descritos en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (630 mg).
EM (ESI) m/z: 478(M+H)+.
Ejemplo de preparación 239
Preparación de 4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo
imagen230
Usando 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (5 g) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (3,44 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 17, se obtuvo el compuesto del título (5,32 g).
EM (ESI) m/z: 334(M+H)+.
Ejemplo de preparación 240
Preparación de [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen231
Utilizando 4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (1 g) descrito en el ejemplo de preparación 239 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (0,65 g) descrito en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 166, se obtuvo el compuesto del título (0,98 g).
imagen232
5 A una mezcla de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (817 mg) descrita en el ejemplo de preparación 167, 1-metilimidazolidin-2-ona (300 mg), carbonato de cesio (1,30 g) y yoduro de cobre (I) (191 mg) se agregaron 1,4-dioxano (4 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,22 ml), y la mezcla se agitó durante 8 horas bajo reflujo. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: metanol) para dar el 10 compuesto del título (330 mg).
EM (ESI) m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo de preparación 242
Preparación de 1-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen233
15 Usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (848 mg) descrita en el ejemplo de preparación 235 y 1-metilimidazolidin-2-ona (293 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 241, se obtuvo el compuesto del título (250 mg).
EM (ESI) m/z: 454(M+H)+.
Ejemplo de preparación 243
20 Preparación de (5-bromopirazin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen234
Utilizando ácido 5-bromopirazina-2-carboxílico (1 g) y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,07 g) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 118, se obtuvo el compuesto del título (1,3 g).
5
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imagen235
Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (3,39 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1 -(3,5- diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (4,02 g) descrita en el ejemplo de preparación 88, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (6,28 g).
EM (ESI) m/z: 451(M+H)+.
Ejemplo de preparación 246
Preparación de 5-bromo-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen236
Usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (4,55 g) descrito en el ejemplo de preparación 76 y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina (4,13 g) descrita en el ejemplo de preparación 81, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (7,52 g).
EM (ESI) m/z: 413(M+H)+.
Ejemplo de preparación 247
Preparación de (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen237
Utilizando ácido 6-bromo-2-metilnicotínico (986 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (917 mg) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (903 mg).
EM (ESI) m/z: 389(M+H)+.
Ejemplo de preparación 248
Preparación de (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen238
Usando ácido 6-bromo-2-metilnicotinico (745 mg) y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (744 mg) descritos en el ejemplo de preparación 92 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (801 mg) .
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imagen239
Usando ácido 6-bromo-2-metilnicotínico (864 mg) y 1 -(5-ciclopropil-3-metMpiridin-2-il)piperazina (913 mg) descritos en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (948 mg).
EM (ESI) m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo de preparación 250
Preparación de (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen240
Usando ácido 6-bromo-2-metilnicotínico (675 mg) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (611 mg) descritos en el ejemplo de preparación 81 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (664 mg).
EM (ESI) m/z: 403(M+H)+.
Ejemplo de preparación 251
Preparación de (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen241
Usando ácido 6-bromo-2-metilnicotínico (604 mg) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (816 mg) descritos en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (695 mg).
EM (ESI) m/z: 441(M+H)+.
Ejemplo de preparación 252
Preparación de (4-bromo-2-metoxifenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen242
Usando ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico (2,31 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1,91 g) descritos en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (3,81 g).
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imagen243
Usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,42 g) y 1 -(5-etil-3-metMpiridin-2-il)piperazina (1,23 g) descritos en el ejemplo de preparación 81 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (2,05 g).
EM(ESI)m/z: 402(M+H)+.
Ejemplo de preparación 254
Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen244
Usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (2,76 g) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1,85 g) descritos en el ejemplo de preparación 81 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, se obtuvo el compuesto del título (3,20 g).
EM(ESI)m/z: 466(M+H)+.
Ejemplo de preparación 255
Preparación de 6-(3,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2-metilnicotinato de metilo
imagen245
Usando 6-bromo-2-metilnicotinato de metilo (96 mg) y 3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (107 mg) descritos en el ejemplo de preparación 217 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 48, se obtuvo el compuesto del título (19 mg).
EM(ESI)m/z: 278(M+H)+.
Ejemplo de preparación 256
Preparación de 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen246
5
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20
25
Usando (2-bromo-4-dorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (817 mg) descrita en el ejemplo de preparación 167 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (339 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 241, se obtuvo el compuesto del título (310 mg).
EM(ESI)m/z: 442(M+H)+.
Ejemplo de preparación 257
Preparación de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen247
Usando ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (1 g) y 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (0,87 g) descritos en el ejemplo de preparación 92 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 111, el compuesto del título (1,85 g) se obtuvo.
EM(ESI)m/z: 422(M+H)+.
Ejemplo de preparación 258
Preparación de 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen248
Usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (846 mg) descrita en el ejemplo de preparación 257 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (384 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 234, se obtuvo el compuesto del título (579 mg).
EM(ESI)m/z: 470(M+H)+.
Ejemplo de preparación 259
Preparación de 1-{5-cloro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen249
Usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (846 mg) descrita en el ejemplo de preparación 257 y 1-metilimidazolidin-2-ona (300 mg), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 241, se obtuvo el compuesto del título (113 mg).
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A una mezcla de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (420 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108, 1,1 -dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 3, carbonato de potasio (276 mg) y yoduro de cobre (I) (95 mg) se agregaron tolueno (3 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (110 |il), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (140 mg).
EM(ESI)m/z: 442(M+H)+.
Ejemplo 2
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-etil-1,1-dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen251
Usando 1,1 -dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (150 mg) descrito en el ejemplo de preparación 3 y [4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (421 mg) descritos en el ejemplo de preparación 113 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (57 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 3
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-etil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
imagen252
Usando 1,1-dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (150 mg) descrito en el ejemplo de preparación 3 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (439 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114, y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (60 mg).
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A una mezcla de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110, 1,1 -dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación ejemplo 3, carbonato de potasio (276 mg), yoduro de potasio (332 mg) y yoduro de cobre (I) (95 mg) se agregaron tolueno (3 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (110 |il), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (44 mg).
EM(ESI)m/z: 520(M+H)+.
Ejemplo 5
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-etil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen254
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (664 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112 y 1,1 -dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (238 mg) descrito en el ejemplo de preparación 3, y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (194 mg).
EM(ESI)m/z: 521(M+H)+.
Ejemplo 6
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen255
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (130 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (84 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4, y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (32 mg).
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imagen256
Usando 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (202 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (420 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108, y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (110 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 8
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen257
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (534 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (320 mg) descrita en el ejemplo de preparación 4 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (163 mg).
EM(ESI)m/z: 506(M+H)+.
Ejemplo 9
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-etil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2,6-
difluorofenil]metanona
imagen258
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (400 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111 y 1,1-dióxido de (R)-3-etilisotiazolidina (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 3 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (75 mg).
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Usando 1,1 -dióxido de 5-metilisotiazolidina (360 mg) descrito en el ejemplo de preparación 5 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (803 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (191 mg).
EM(ESI)m/z: 506(M+H)+.
Ejemplo 11
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona
imagen260
Ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (335 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22, 1 -(2,4-dimetilfenil) piperazina (199 mg), 1-hidroxibenzotriazol 1 hidratado (142 mg) se disolvieron en N,N- dimetilformamida (5 ml), se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (202 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (436 mg).
EM(ESI)m/z: 492(M+H)+.
Ejemplo 12
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(3-isopropil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen261
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina (320 mg) descrita en el ejemplo de preparación 6 y [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (420 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (107 mg).
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Usando 1,1 -dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina (320 mg) descrito en el ejemplo de preparación 6 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il] metanona (451 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (130 mg).
EM(ESI)m/z: 534(M+H)+.
Ejemplo 14
Síntesis de (S)-[2,6-difluoro-4-(3-isopropil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen263
Usando 1,1 -dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina (320 mg) descrito en el ejemplo de preparación 6 y (4-bromo-2, 6- difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (410 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (36 mg).
EM(ESI)m/z: 493(M+H)+.
Ejemplo 16
Síntesis de (R)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen264
Usando 1,1 -dióxido de (R)-4-metilisotiazolidina (203 mg) descrito en el ejemplo de preparación 7 y [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (420 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (39 mg).
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Usando 1,1 -dióxido de (R)-4-metilisotiazolidina (203 mg) descrito en el ejemplo de preparación 7 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (23 mg).
EM(ESI)m/z: 506(M+H)+.
Ejemplo 18
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen266
Usando 1,1 -dióxido de (R) -4-metilisotiazolidina (320 mg) descrito en el ejemplo de preparación 7 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (439 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (63 mg).
EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
Ejemplo 19
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(3-isopropil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen267
Usando 1,1 -dióxido de (S) -3-isopropilisotiazolidina (400 mg) descrito en el ejemplo de preparación 6 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (392 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (78 mg).
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Usando 1,1-dióxido de (R)-3-isopropilisotiazolidina (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 8 y [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (420 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (19 mg).
EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
Ejemplo 21
Síntesis de (R)-[4-(2,4-dimetNfenN)piperazin-1-N][4-(3-isopropiM,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-N)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen269
Usando 1,1-dióxido de (R) -3-isopropilisotiazolidina (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 8 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (41 mg).
EM(ESI)m/z: 534(M+H)+.
Ejemplo 22
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(3-isopropil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen270
Usando 1,1-dióxido de (R)-3-isopropilisotiazolidina (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 8 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (440 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (63 mg).
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imagen271
Usando 1,1 -dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina (240 mg) descrito en el ejemplo de preparación 6 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (452 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (142 mg).
EM(ESI)m/z: 535(M+H)+.
Ejemplo 24
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-isopropil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen272
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-isopropilisotiazolidina (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 6 y [4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (421 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (68 mg).
EM(ESI)m/z: 457(M+H)+.
Ejemplo 25
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen273
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (150 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (219 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (44 mg).
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A una solución de 4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona (100 mg) descrita en el ejemplo 11 en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió ácido sulfúrico (2 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (81 mg).
EM(ESI)m/z: 492(M+H)+.
Ejemplo 29
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen275
(S)-[4-(3-benciloximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- il]metanona (930 mg) descrita en el ejemplo 27 se disolvió en etanol (50 ml), se añadieron paladio sobre carbono (200 mg) y ácido de clorhídrico 1N (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se separó por filtración de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (705 mg).
EM(ESI)m/z: 522(M+H)+.
Ejemplo 31
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen276
Usando hidrocloruro de (S)-[4-(3-benciloximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- 1-il]metanona (355 mg) descrito en el ejemplo 28 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título (124 mg).
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imagen277
Usando 1,1-dióXido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (536 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (933 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (S)-[4-(3-benciloximetiM,1-dioxo-1A6- isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenM)piperazin-1-il]metanona (1,05 g). Usando la (S)-[4-(3-benciloximetiM,1-dioxo- 1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona obtenida (1,05 g) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título (590 mg).
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
Ejemplo 34
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][6-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
imagen278
Usando (S)-[6-(3-benciloximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
(668 mg) descrita en el ejemplo 30 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título (501 mg).
EM(ESI)m/z: 445(M+H)+.
Ejemplo 35
Síntesis de (S)-[2,6-difluoro-4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen279
Usando (S)-[4-(3-benciloximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2,6-difluorofenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (710 mg) descrita en el ejemplo 33 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título (320 mg).
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Síntesis de (S)-[2,6-difluoro-4-(3-metoximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetMpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona
imagen280
(S)-[2,6-difluoro-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (270 mg) descrita en el ejemplo 35 se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió hidruro de sodio (48 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, a la mezcla de reacción se añadió tosilato de metilo (203 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5 mg).
EM(ESI)m/z: 495(M+H)+.
Ejemplo 37
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(3-metoximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen281
Usando (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona (480 mg) descrita en el ejemplo 32 y tosilato de metilo (0,16 ml) y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (177 mg).
EM(ESI)m/z: 458(M+H)+.
Ejemplo 38
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(3-metoximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen282
Usando (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona (880 mg) descrita en el ejemplo 29 y tosilato de metilo (0,25 ml) y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (71 mg).
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imagen283
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (536 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (4- bromo-2-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (869 mg) descrita en el ejemplo de preparación 116 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (620 mg).
EM(ESI)m/z: 462(M+H)+.
Ejemplo 40
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetNfenN)piperazin-1-N][2-fluoro-4-(3-metoximetiM,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-
il)fenil]metanona
imagen284
Usando (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona (550 mg) descrita en el ejemplo 39 y tosilato de metilo (0,18 ml) y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (48 mg).
EM(ESI)m/z: 476(M+H)+.
Ejemplo 41
Síntesis de (S)-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2- il)fenil]metanona
imagen285
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (393 mg) descrito en el ejemplo de preparación y [4-(3,5- diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (800 mg) descrita en el ejemplo de preparación 164 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (365 mg).
5
10
15
20
25
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metMpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazoMdin-2-
il)fenil]metanona
imagen286
Usando 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (240 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y [4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (650 mg) descrita en el ejemplo de preparación 117 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (264 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 43
Síntesis de (R)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen287
Usando 1,1 -dióxido de (R)-4-metilisotiazolidina (91 mg) descrita en el ejemplo de preparación 7 y [4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (200 mg) descrita en el ejemplo de preparación 117 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (70 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 44
Síntesis de (S)-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1-dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen288
Usando 1,1 -dióxido de (S) -4-metilisotiazolidina (235 mg) descrita en el ejemplo de preparación 4 y [4-(3,5- diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (570 mg) descrita en el ejemplo de preparación 164 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (190 mg).
5
10
15
20
25
imagen289
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (110 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (210 mg) descrita en el ejemplo de preparación 118 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (42 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 46
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin- 2-il)fenil]metanona
imagen290
Usando 1,1-dióxido de (S) -4-metilisotiazolidina (140 mg) descrito en el ejemplo preparación 4 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (330 mg) descrita en el ejemplo de preparación 126 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (148 mg).
EM(ESI)m/z: 533(M+H)+.
Ejemplo 47
Síntesis de (S)-[4-(4-metil-1,1-dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen291
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (90 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-yodofenil)[4- (3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (193 mg) descrita en el ejemplo de preparación 120 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (108 mg).
5
10
15
20
25
imagen292
Usando 1,1 -dióxido de (S) -4-metilisotiazolidina (100 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (220 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (49 mg).
EM(ESI)m/z: 507(M+H)+.
Ejemplo 49
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen293
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (110 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (227 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (104 mg).
EM(ESI)m/z: 473(M+H)+.
Ejemplo 50
Síntesis de (S)-[2-metanosulfonil-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona
imagen294
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (110 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (253 mg) descrita en el ejemplo de preparación 122 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (151 mg).
5
10
15
20
25
imagen295
Usando 1,1-dioxido de (S)-4-metmsotiazolidina (110 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (256 mg) descrita en el ejemplo de preparación 123 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (164 mg).
EM(ESI)m/z: 527(M+H)+.
Ejemplo 52
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-metil-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen296
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (110 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 124 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (150 mg).
EM(ESI)m/z: 469(M+H)+.
Ejemplo 53
Síntesis de (R)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen297
Usando 1,1-dióxido de (R)-4-metilisotiazolidina (180 mg) descrito en el ejemplo de preparación 7 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (371 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (144 mg).
Síntesis de (S)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][3-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazoMdin-2-
il)fenil]metanona
imagen298
5 Usando 1,1 -dióxido de (S) -4-metilisotiazolidina (119 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-3- fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (230 mg) descrita en el ejemplo de preparación 125 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (38 mg).
EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
10 Ejemplo 55
Síntesis de (S)-[2-cloro-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen299
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (101 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (204 mg) descrita en el ejemplo de preparación 119 y por 15 la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (49 mg).
EM(ESI)m/z: 463(M+H)+.
Ejemplo 56
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen300
20 Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (101 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (196 mg) descrita en el ejemplo de preparación 116 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (62 mg).
imagen301
Usando 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (203 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (6-bromopiridin-3- 5 il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (170 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 58
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][6-(4-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
10
imagen302
Usando 1,1 -dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (203 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (6-bromopiridin-3- il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (374 mg) descrita en el ejemplo de preparación 115 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (180 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
15 Ejemplo 59
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2- il)fenil]metanona
imagen303
Usando 1,1 -dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (420 bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (418 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (49 mg).
5
10
15
20
25
Síntesis de (S)-[2-fluoro-4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -
il]metanona
imagen304
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (152 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (305 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (112 mg).
EM(ESI)m/z: 461(M+H)+.
Ejemplo 61
Síntesis de (S)-[4-(3-ciclopropil-5-metiipiridin-2-ii)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(4-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen305
Usando 1,1-dióxido de (S)-4-metilisotiazolidina (203 mg) descrito en el ejemplo de preparación 4 y (4-bromo-2- fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (418 mg) descrita en el ejemplo de preparación 129 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (108 mg).
EM(ESI)m/z: 473(M+H)+.
Ejemplo 62
Síntesis de (SH4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metilfenil]metanona
imagen306
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (482 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (4- bromo-2-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (774 mg) descrita en el ejemplo de preparación 130 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (662 mg).
5
10
15
20
25
Síntesis de (S)-[2,6-difluoro-4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenM][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -
il]metanona
imagen307
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-bencMoximetmsotiazohdina (482 mg) descrita en el ejemplo de preparación 1 y (4- bromo-2,6-difluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (819 mg) descrita en el ejemplo de preparación 109 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (498 mg).
EM(ESI)m/z: 480(M+H)+.
Ejemplo 64
Síntesis de (S)-[2-cloro-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]
metanona
imagen308
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (586 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (4- bromo-2-dorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (990 mg) descrita en el ejemplo de preparación 131 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (265 mg).
EM(ESI)m/z: 478(M+H)+.
Ejemplo 65
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2- metanosulfonilfenil]metanona
imagen309
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (4- bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (478 mg) descrita en el ejemplo de preparación 126 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (170 mg).
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][3-fluoro-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen310
5 Usando 1,1-dioxido de (S)-3-bencMoximetmsotiazohdina (1,07 g) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (4-bromo- 3-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (1,74 g) descrita en el ejemplo de preparación 132 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (274 mg).
EM(ESI)m/z: 462(M+H)+.
10 Ejemplo 67
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen311
15
20
25
Usando 1,1-dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y [4-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (447 mg) descrita en el ejemplo de preparación 117 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (178 mg).
EM(ESI)m/z: 471(M+H)+.
Ejemplo 68
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metoxifenil]metanona
imagen312
(S)-4-(3-benciloximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoato de metilo (380 mg) descrito en el ejemplo de preparación 12 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (178 mg), 1- hidroxibenzotriazol 1 hidratado (139 mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (225 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar (S)-[4-(3-benciloximetil-1,1- dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona. Usando la (S)-[4-(3-
benciloximetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona obtenida y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título (209 mg).
5
10
15
20
25
EM(ESI)m/z: 474(M+H)+.
Ejemplo 69
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen313
Usando 1,1-dióxido de 4-metilisotiazolidina (270 mg) descrito en el ejemplo de preparación 9 y [4-(3,5-dimetilpiridin- 2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (421 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, el compuesto del título (134 mg) se obtuvo.
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 70
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][2-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-
isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen314
Usando (S)-4-(3-benciloximetiM,1-dioxo-1A-isotiazolidin-2-il)-2-(1,1-dioxo-1A-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (430 mg) descrito en el ejemplo de preparación 14 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 68, se obtuvo el compuesto del título (359 mg).
EM(ESI)m/z: 563(M+H)+.
Ejemplo 71
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen315
Ácido 4-(4-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (200 mg) descrito en el ejemplo de preparación 15 y 1-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (170 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83 se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron 1-hidroxibenzotriazol 1 hidrato (139 mg) e hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (225 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (120 mg).
imagen316
Usando 1,1-dioxido de (R)-3-benciloximetilisotiazolidina (370 mg) descrito en el ejemplo de preparación 10 y [4-(2,4- 5 dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (643 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (522 mg).
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
10
Ejemplo 73
Síntesis de [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(4-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen317
Usando 1,1 -dióxido de 4-metilisotiazolidina (202 mg) descrito en el ejemplo de preparación 9 y [4-(5-etil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (500 mg) descrita en el ejemplo de preparación 133 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (46 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
15 Ejemplo 74
Síntesis de [4-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen318
Usando 1,1-dióxido de 3,3-dimetilisotiazolidina (130 mg) descrito en el ejemplo de preparación 11 y [4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (367 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y mediante 20 la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (4,9 mg).
imagen319
Usando 1,1 -dióxido de isotiazolidina (121 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona 5 (375 mg) descritos en el ejemplo de preparación 134 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera
que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (154 mg).
EM(ESI)m/z: 416(M+H)+.
10
Ejemplo 76
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il]metanona
imagen320
Usando 1,1 -dióxido de isotiazolidina (94 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (310 mg) descritos en el ejemplo de preparación 135 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (139 mg).
EM(ESI)m/z: 442(M+H)+.
15 Ejemplo 77
Síntesis de [4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
imagen321
Usando 1,1 -dióxido de isotiazolidina (230 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidin-1-il]metanona (635 mg) descritos en el ejemplo de preparación 192 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera 20 que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (423 mg).
5
10
15
20
25
imagen322
(6-Amino-2-metilpiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (180 mg) descrita en el ejemplo de preparación 136 y trietilamina (0,19 ml) se disolvieron en diclorometano (5 ml), se añadió cloruro de 3-cloropropano- 1 -sulfonilo (0,14 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con diclorometano, el extracto se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7- eno (DBU) (0,12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (57 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 79
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il]metanona
imagen323
Usando 1,1-dióxido de isotiazolidina (52 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (160 mg) descritos en el ejemplo de preparación 137 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (67 mg).
EM(ESI)m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo 80
Síntesis de [5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen324
Usando 1,1-dióxido de isotiazolidina (53 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (170 mg) descritos en el ejemplo de preparación 138 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (130 mg).
Síntesis de (S)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][5-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazoMdin-2-il)piridin-2-il]metanona
imagen325
Usando 1,1-dioxido de (S) -3-benciloximetilisotiazolidina (439 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (55 bromopiridin-2-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (680 mg) descrita en el ejemplo de preparación 137 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32, se obtuvo el compuesto del título (338 mg).
EM(ESI)m/z: 445(M+H)+.
Ejemplo 82
10 Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-
il]metanona
imagen326
Usando (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1,0 g) descrita en el ejemplo de preparación 141 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,69 ml) y por la reacción y el tratamiento de la 15 misma manera que en el ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (636 mg).
EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
Ejemplo 83
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il]metanona
imagen327
20 Usando 1,1-dióxido de isotiazolidina (105 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (338 mg) descritos en el ejemplo de preparación 142 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (145 mg).
5
10
15
20
25
30
Síntesis de (S)-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][5-(3-hidroximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2- il]metanona
imagen328
Usando 1,1 -dióxido de (S)-3-benciloximetilisotiazolidina (287 mg) descrito en el ejemplo de preparación 1 y (5- bromopiridin-2-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (460 mg) descrita en el ejemplo de preparación 142 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (S)-5- [(3-benciloximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il][4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (420 mg). A una mezcla de (S)-5-[(3-benciloximetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-2-il][4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona (420 mg), paladio sobre carbono (50 mg) y formiato de amonio (500 mg) se añadieron metanol (30 ml) y agua (3 ml), y la mezcla se agitó en 40 °C durante 14 horas. El material insoluble se separó por filtración de la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (46 mg).
EM(ESI)m/z: 498(M+H)+.
Ejemplo 87
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil]metanona
imagen329
Ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoico (268 mg) descrito en el ejemplo de preparación 18, 1-(2, 4- dimetilfenil)piperazina (199 mg), 1-hidroxibenzotriazol 1 hidrato (142 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (202 mg) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (256 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 89
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona
imagen330
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoico (285 mg) descrito en el ejemplo de preparación 19 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (199 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (377 mg).
5
10
15
20
25
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
Ejemplo 91
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metilfenil]metanona
imagen331
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metilbenzoico (268 mg) descrito en el ejemplo de preparación 20 y 1-(2, 4-dimetilfenil)piperazina (199 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (242 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 93
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metoxifenil]metanona
imagen332
Ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metoxibenzoico (285 mg) descrito en el ejemplo de preparación 21 y 1- (2,4-dimetilfenil)piperazina (199 mg) se disolvieron en una solución de cloroformo (2,1 ml) y metanol (2,1 ml), se añadió hidrato cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (349 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (411 mg).
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
Ejemplo 95
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil]metanona
imagen333
Usando (4-amino-2-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (833 mg) descrita en el ejemplo de preparación 148 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,42 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (624 mg).
5
10
15
20
25
Síntesis de bromhidrato de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen334
[4-(2,4-Dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona (500 mg) descrita en el ejemplo 11 se disolvió en acetona (75 ml), se añadió solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético (que contenía aproximadamente 30%, 0,3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (283 mg).
Ejemplo 97
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)-[1,4]diazepan-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen335
Una mezcla de ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrita en el ejemplo de preparación 16, hidrocloruro de 1-(2,4-dimetilfenil)-[1,4]diazepano (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 93 y N- metilmorfolina (0,12 ml) se disolvió en una solución de metanol (2 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml), se agregó hidrato cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (349 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (223 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 98
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
imagen336
Utilizando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzoico (272 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (199 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (371 mg).
imagen337
Usando (4-amino-2-trifluorometilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (850 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 149 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,37 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (544 mg).
EM(ESI)m/z: 482(M+H)+.
Ejemplo 100
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrofenil]metanona
10
imagen338
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrobenzoico (967 mg) descrito en el ejemplo de preparación 24 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (639 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (250 mg).
EM(ESI)m/z: 459(M+H)+.
15 Ejemplo 101
Síntesis de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen339
Usando (2,4-diaminofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (847 mg) descrita en el ejemplo de preparación 150 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,85 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el 20 ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (843 mg).
5
10
15
20
25
imagen340
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1- (2,4,6-trimetilfenil)piperazina (215 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (103 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 103
Síntesis de [2-amino-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen341
Cloruro de amonio (504 mg) y hierro (364 mg) se añadieron a una solución de etanol (9 ml) y agua (2,3 ml), se añadió [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrofenil]metanona (770 mg) descrita en el ejemplo 100 mientras se agitaba a 60 °C - 70 °C. Tras la finalización de la reacción, se recogió el material insoluble por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo obtenido se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (380 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 105
Síntesis de [4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona
imagen342
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (189 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 y 1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina (113 mg) descrita en el ejemplo de preparación 94 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (102 mg).
imagen343
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-il)-2-fluorobenzoico (291 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 5 y 1 -(2,6-dimetilpiridin-3-il) piperazina (215 mg) descrita en el ejemplo de preparación 94 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (175 mg).
EM(ESI)m/z: 433(M+H)+.
Ejemplo 107
Síntesis de N-{2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}acetamida
10
imagen344
[2-Amino-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (100 mg) descrita en el ejemplo 103 se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadieron trietilamina (0,07 ml) y cloruro de acetilo (0,03 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo 15 obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (24 mg).
EM(ESI)m/z: 471(M+H)+.
Ejemplo 108
Síntesis de [4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen345
20 Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (270 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1-(2,6- dimetilpiridin-3-il) piperazina (215 mg) descrita en el ejemplo de preparación 94 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (159 mg).
5
10
15
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25
imagen346
6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (363 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 se disolvió en etanol (6 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,8 ml) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 3 horas. Ácido clorhídrico 1N (1,8 ml), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (255 mg) e hidrato cloruro de 4-(4,6- dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (372 mg) se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (271 mg).
EM(ESI)m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo 110
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-fluorofenil]metanona
imagen347
Utilizando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-fluorobenzoico (272 mg) descrito en el ejemplo de preparación 26 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (199 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (258 mg).
EM(ESI)m/z: 432(M+H)+.
Ejemplo 111
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(morfolin-4-il)fenil]metanona
imagen348
Usando [4-amino-2-(morfolin-4-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 151 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,08 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de preparación 78, se obtuvo el compuesto del título (82 mg).
5
10
15
20
25
30
imagen349
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y dihidrocloruro de 1 -(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (319 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 94, se obtuvo el compuesto del título (408 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 114
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(metilamino)fenil]metanona
imagen350
[2-Amino-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (210 mg) descrita en el ejemplo 103 se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadieron 4-dimetilaminopiridina (0,3 mg) y dicarbonato de di- terc-butilo (110 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar éster terc- butílico del ácido {2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}carbámico (283 mg). El éster terc-butílico del ácido {2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2- il)fenil}carbámico (282,6 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (8 ml), se agregó hidruro de sodio (26 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,04 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó cloruro de hidrógeno 4N/1,4-dioxano (2,6 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 horas. A la reacción mezcla se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por HPLC (ODS, 0,05% solución acuosa TFA-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (17 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 115
Síntesis de [4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Bajo una corriente de nitrógeno, a una mezcla de [4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6- isotiazolidin-2-il)fenil]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 194, acetato de paladio(II) (6,8 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (25,2 mg), fluoruro de potasio (141,2 mg) y ácido metilborónico (73,6 mg) se agregó tetrahidrofurano (1,5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Se agregó
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agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (50 mg).
EM(ESI)m/z: 469(M+H)+.
Ejemplo 120
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenM]metanona
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Usando [4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1 -il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona (446 mg) descrita en el ejemplo de preparación 195 y ácido metilborónico (249 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 115, se obtuvo el compuesto del título (267 mg).
EM(ESI)m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo 121
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(pirrolidin-1 -il)fenil]metanona
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Usando [4-amino-2-(pirrolidin-1-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (268 mg) descrita en el ejemplo de preparación 152 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,11 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (31 mg).
EM(ESI)m/z: 483(M+H)+.
Ejemplo 122
Síntesis de N-{2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}metanosulfonamida
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Usando N-{5-amino-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (588 mg) descrita en el ejemplo de preparación 153 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,23 ml) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 78, se obtuvo el compuesto del título (94 mg).
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[4-(2,4-Dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona descrita en el ejemplo 11 se disolvió en diclorometano (5,4 ml), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (313 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (586 mg).
EM(ESI)m/z: 508(M+H)+.
Ejemplo 124
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-hidroxifenil]metanona
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[4-(2,4-Dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona (0,35 g) descrita en el ejemplo 89 se disolvió en diclorometano (20 ml), 1 mol/l de solución de diclorometano tribromuro de boro (4 ml) se agregó mientras se agitaba a -78°C bajo enfriamiento y la mezcla se agitó mientras se aumentaba la temperatura a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se vertió agua helada, y la mezcla se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (168 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 125
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-hidroxifenil]metanona
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Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-metoxifenil]metanona (388 mg) descrita en el ejemplo 93 y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 124, se obtuvo el compuesto del título (169 mg).
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Usando [4-(3,5-didoropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil]metanona (216 5 mg) descrita en el ejemplo de preparación 196 y ácido metilborónico (103 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 115, se obtuvo el compuesto del título (67 mg).
EM(ESI)m/z: 493(M+H)+.
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Ejemplo 128
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)-4-oxipiperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
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Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (253 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1-(2,4- dimetilfenil)piperazina (199 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona (384 mg). Usando la [4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona obtenida (303 mg) y por la reacción y el 15 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 123, se obtuvo el compuesto del título (264 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 130
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
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20 Usando [4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona (508 mg) descrita en el ejemplo de preparación 197 y ácido metilborónico (272 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 115, se obtuvo el compuesto del título (295,5 mg).
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Usando [4-(3,5-didoropiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona (507 mg) 5 descrita en el ejemplo de preparación 198 y ácido metilborónico (272 mg) y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 115, se obtuvo el compuesto del título (347 mg).
EM(ESI)m/z: 445(M+H)+.
Ejemplo 133
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-hidroxifenil]metanona
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Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona (347 mg) descrita en ejemplo 132 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 124, se obtuvo el compuesto del título (83 mg).
EM(ESI)m/z: 431(M+H)+.
15 Ejemplo 134
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
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Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (363 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (256 mg) descrita en ejemplo de preparación 79 y mediante la reacción y el 20 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (257 mg).
EM(ESI)m/z: 416(M+H)+.
imagen364
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrobenzoico (1,05 g) descrito en el ejemplo de preparación 24 y 5 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (0,70 g) descrita en el ejemplo de preparación 79 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (1,06 g).
EM(ESI)m/z: 460(M+H)+.
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Ejemplo 136
Síntesis de [2-amino-4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen365
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-nitrofenil]metanona (948 mg) descrita en ejemplo 135 y mediante la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 103, se obtuvo el compuesto del título (734 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
15 Ejemplo 137
Síntesis de N-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}acetamida
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Usando [2-amino-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (300 mg) descrita en el ejemplo 136 y cloruro de acetilo (0,07 ml) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el 20 ejemplo 107, se obtuvo el compuesto del título (279 mg).
EM(ESI)m/z: 472(M+H)+.
Síntesis de éster metílico del ácido 2-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidina-3- carboxílico
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5 Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (781 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y éster metílico del ácido 1,1-dioxo-1A6-isotiazolidina-3-carboxílico (580 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (41 mg).
EM(ESI)m/z: 472(M+H)+.
Ejemplo 139
10 Síntesis de [4-(4,6-dimetilpiridin-3-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
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Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (165 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1-(4,6- dimetilpiridin-3-il)piperazina (131 mg) descrita en el ejemplo de preparación 95 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (105 mg).
15 EM(ESI)m/z: 415(M+H)+.
Ejemplo 141
Síntesis de hidrocloruro de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2- il)fenil]metanona
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20 A una mezcla de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (848 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113, 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (272 mg) descrita en el ejemplo de preparación 2, carbonato de potasio (555 mg) y yoduro de cobre (I) (192 mg) se agregaron tolueno (4 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,20 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por 25 cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-metil-1,1- dioxo-1A-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona. La (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-
isotiazolidin-2-il)fenil]metanona obtenida (453 mg) se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0,26 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (372 mg).
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Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodo-2-metilfenil)metanona (562 mg) descrita en el ejemplo de preparación 154 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (175 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (296 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 144
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen371
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (439 mg) descrita en el ejemplo de preparación 155 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (135 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (242 mg).
EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
Ejemplo 145
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen372
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodo-2-metanosulfonilfenil)metanona (580 mg) descrita en el ejemplo de preparación 156 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (157 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (337 mg).
imagen373
Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (294 mg) descrita en el ejemplo de preparación 108 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (94 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (123 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 147
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-fluorofenil]metanona
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imagen374
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Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-3-fluorobenzoico (223 mg) descrito en el ejemplo de preparación 26 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (164 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (229 mg).
EM(ESI)m/z: 433(M+H)+.
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Ejemplo 148
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen375
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 e hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrita en el ejemplo de preparación 82 y por 20 la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (231 mg).
EM(ESI)m/z: 441(M+H)+.
imagen376
5 Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodo-2-metanosulfonilfenil)metanona (886 mg) descrita en el ejemplo de preparación 157 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (240 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (514 mg).
EM(ESI)m/z: 506(M+H)+.
Ejemplo 150
10 Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-M)fenil]metanona
imagen377
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 e hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 85 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (42 mg).
15 EM(ESI)m/z: 441(M+H)+.
Ejemplo 151
Síntesis de (R)-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-
il]metanona
imagen378
20 Usando (2,6-difluoro-4-yodofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (743 mg) descrita en el ejemplo de preparación 158 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (220 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (421 mg).
imagen379
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-il)-2-fluorobenzoico (259 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 5 e hidrocloruro de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 85 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (223 mg).
EM(ESI)m/z: 459(M+H)+.
Ejemplo 153
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
imagen380
e hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (288 mg).
EM(ESI)m/z: 459(M+H)+.
15 Ejemplo 154
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil]metanona
imagen381
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodo-2-metilfenil)metanona (487 mg) descrita en el ejemplo de preparación 154 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (136 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en 20 el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (279 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
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Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](3-fluoro-4-yodofenil)metanona (600 mg) descrita en el ejemplo de preparación 159 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (185 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (51 mg).
EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
Ejemplo 156
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil][4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -
il]metanona
imagen383
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzoico (259 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 y 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (245 mg) descrita en el ejemplo de preparación 84 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (332 mg).
EM(ESI)m/z: 487(M+H)+.
Ejemplo 157
Síntesis de (R)-[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-fluoro-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]metanona
imagen384
Usando [4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (627 mg) descrita en el ejemplo de preparación 183 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (182 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (291 mg).
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Síntesis de (R)-[2-fluoro-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-M)fenil][4-(3-metil-5-trifluorometMpiridin-2-il)piperazin- 1-il]metanona
imagen385
Usando (2-fluoro-4-yodofenil)[4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (507 mg) descrita en el ejemplo de preparación 161 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (139 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (29 mg).
EM(ESI)m/z: 501(M+H)+.
Ejemplo 159
Síntesis de (R)-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][6-(3-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
imagen386
Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](6-yodopiridin-3-il)metanona (341 mg) descrita en el ejemplo de preparación 162 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (123 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (102 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 160
Síntesis de hidrocloruro de (R)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1A6- isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen387
Usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (669 mg) descrita en el ejemplo de preparación 163 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (194 mg) descrita en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título (330 mg).
Ejemplo 161
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(4-metil-2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen388
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (363 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1-(4- 5 metil-2-trifluorometilfenil)piperazina (327 mg) descrita en el ejemplo de preparación 96 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (172 mg).
EM(ESI)m/z: 469(M+H)+.
Ejemplo 162
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona
10
imagen389
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzoico (259 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 e hidrocloruro de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (280 mg) descrito en el ejemplo de preparación 87 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (323 mg).
EM(ESI)m/z: 485(M+H)+.
15
20
Ejemplo 163
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen390
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 e hidrocloruro de 1 -(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (280 mg) descrito en el ejemplo de preparación 87 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (427 mg).
5
10
15
20
25
imagen391
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 e hidrocloruro de 1 -(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 85 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (360 mg).
EM(ESI)m/z: 519(M+H)+.
Ejemplo 165
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metanosulfonilfenil]metanona
imagen392
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 e hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (424 mg).
EM(ESI)m/z: 519(M+H)+.
Ejemplo 166
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen393
imagen394
5 Usando [4-(3,5-dicidopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona (491 mg) descrita en el ejemplo de preparación 164 y 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (135 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (210 mg).
EM(ESI)m/z: 499(M+H)+.
Ejemplo 168
10 Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-
il]metanona
imagen395
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (370 mg) descrita en el ejemplo de preparación 122 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (96 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma 15 manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (212 mg).
EM(ESI)m/z: 507(M+H)+.
Ejemplo 169
Síntesis de (R)-[2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
20
imagen396
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (370 mg) descrita en el ejemplo de preparación 122 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (107 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (200 mg).
5
10
15
20
25
30
Síntesis de (R)-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-
isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen397
preparación 28 se disolvió en etanol (5 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1,5 ml), y la mezcla se agitó a 60°C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido de clorhídrico 1N (1,5 ml), se añadieron hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 82, N-metilmorfolina (0,2 ml) e hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4- metilmorfolinio (277 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano) para dar el compuesto del título (292 mg).
EM(ESI)m/z: 533(M+H)+.
Ejemplo 171
Síntesis de [4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen398
Usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (435 mg) descrita en el ejemplo de preparación 120 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (121 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (126 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 172
Síntesis de (R)-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2- il)fenil]metanona
imagen399
Usando (R)-2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (361 mg) descrito en el ejemplo de preparación 28 y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (243 mg) descrita en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (172 mg).
EM(ESI)m/z: 559(M+H)+.
5
10
15
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25
Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-trifluorometMpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
fluorofenil]metanona
imagen400
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) descrita en el ejemplo de preparación 123 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (96 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (209 mg).
EM(ESI)m/z: 513(M+H)+.
Ejemplo 174
Síntesis de (R)-[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-fluoro-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin- 2-il)fenil]metanona
imagen401
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) descrita en el ejemplo de preparación 123 y 1,1-dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (107 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (122 mg).
EM(ESI)m/z: 527(M+H)+.
Ejemplo 175
Síntesis de hidrocloruro de (R)-[4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona
imagen402
5
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Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 y 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (245 mg) descrita en el ejemplo de preparación 84 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (449 mg).
EM(ESI)m/z: 547(M+H)+.
10
Ejemplo 177
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen404
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorobenzoico (259 mg) descrito en el ejemplo de preparación 23 y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (205 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (282 mg).
15 EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
Ejemplo 178
Síntesis de hidrocloruro de (R)-[2-fluoro-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona
imagen405
20 A una mezcla de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (322 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128, 1,1 -dióxido de (R)-3-metilisotiazolidina (107 mg) descrito en el ejemplo de preparación 2, carbonato de potasio (220 mg), yoduro de cobre (I) (76 mg) y yoduro de potasio (132 mg) se añadieron tolueno (1 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (80 |il), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó. El residuo 25 obtenido se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano) para dar (R)-[2-fluoro-4-(3-metil-1,1- dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona. La (R)-[2-fluoro-4-(3-metil-1,1-
dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona obtenida (140 mg) se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0,08 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (166 mg).
30 EM(ESI)m/z: 461(M+H)+.
imagen406
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (241 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y 1-(3- 5 ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (271 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (401 mg).
EM(ESI)m/z: 495(M+H)+.
Ejemplo 180
Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
10 metanosulfonilfenil]metanona
15
imagen407
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilbenzoico (319 mg) descrito en el ejemplo de preparación 22 y 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (271 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (455 mg).
EM(ESI)m/z: 573(M+H)+.
Ejemplo 181
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona
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5
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15
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Usando (R)-2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (361 mg) descrito en el ejemplo de preparación 28 y 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (245 mg) descrita en el ejemplo de preparación 84 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (78 mg).
EM(ESI)m/z: 561(M+H)+.
Ejemplo 183
Síntesis de (R)-[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1 -dioxo-1 A6-
isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen410
Usando (R)-2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (181 mg) descrito en el ejemplo de preparación 28 y 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (109 mg) descrita en el ejemplo de preparación 86, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (202 mg).
EM(ESI)m/z: 533(M+H)+.
Ejemplo 184
Síntesis de (R)-[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1 A6-
isotiazolidin-2-il)fenil]metanona
imagen411
Usando (R)-2-metanosulfonil-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (181 mg) descrito en el ejemplo de preparación 28 y 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (136 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (172 mg).
5
10
15
20
25
30
imagen412
(3-metil-5-trifluorometMpiridin-2-il)piperazina (136 mg) descrita en el ejemplo de preparación 84, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (172 mg).
EM(ESI)m/z: 588(M+H)+.
Ejemplo 186
Síntesis de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen413
Usando ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (200 mg) descrito en el ejemplo de preparación 34 e hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (141 mg) descrito en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (115 mg).
EM(ESI)m/z: 560(M+H)+.
Ejemplo 187
Síntesis de hidrocloruro de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen414
Ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (200 mg) descrito en el ejemplo de preparación 34, 1-(3- ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (121 mg) descrita en el ejemplo de preparación 86, y 1-hidroxibenzotriazol 1 hidrato (79 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidrocloruro de 1 -etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (112 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano) para dar [2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona. La [2,4-bis(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona obtenida (240 mg) se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0,11 ml) , y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (104 mg).
imagen415
5 Usando ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (200 mg) descrito en el ejemplo de preparación 34 y 1- (3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (160 mg).
EM(ESI)m/z: 614(M+H)+.
Ejemplo 189
10 Síntesis de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-diciclopropMpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen416
Usando ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (200 mg) descrito en el ejemplo de preparación 34 y 1- (3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (135 mg) descrita en el ejemplo de preparación 88 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (59 mg).
15 EM(ESI)m/z: 586(M+H)+.
Ejemplo 190
Síntesis de hidrocloruro de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -
il]metanona
imagen417
EM(ESI)m/z: 548(M+H)+.
imagen418
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico (255 mg) descrito en el ejemplo de preparación 29 y 5 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (245 mg) descrita en el ejemplo de preparación 84 y por la reacción y
tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (230 mg).
EM(ESI)m/z: 483(M+H)+.
Ejemplo 192
Síntesis de hidrocloruro de [2,4-bis(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -
10 il]metanona
imagen419
Usando ácido 2,4-bis(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (130 mg) descrito en el ejemplo de preparación 34 y 1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (69 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título (40 mg).
15 EM(ESI)m/z: 534(M+H)+.
Ejemplo 193
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil]metanona
imagen420
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico (255 mg) descrito en el ejemplo de preparación 29 e 20 hidrocloruro de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (253 mg) descrita en el ejemplo de preparación 82 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (74 mg).
imagen421
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico (255 mg) descrito en el ejemplo de preparación 29 y 5 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (217 mg) descrita en el ejemplo de preparación 86, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (198 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 195
Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
10 metilfenil]metanona
imagen422
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico (255 mg) descrito en el ejemplo de preparación 29 y 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (271 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (390 mg).
15 EM(ESI)m/z: 509(M+H)+.
Ejemplo 196
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil]metanona
imagen423
imagen424
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilbenzoico (128 mg) descrito en el ejemplo de preparación 29 y 5 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (103 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (131 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 198
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil]metanona
10
imagen425
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoico (271 mg) descrito en el ejemplo de preparación 19 e hidrocloruro de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (316 mg) descrito en el ejemplo de preparación 87 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (347 mg).
EM(ESI)m/z: 497(M+H)+.
15 Ejemplo 199
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxifenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen426
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metoxibenzoico (136 mg) descrito en el ejemplo de preparación 19 y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (103 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y 20 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (138 mg).
imagen427
Usando 6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (270 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 e 5 hidrocloruro de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrito en el ejemplo de preparación 82, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 170, se obtuvo el compuesto del título (17 mg).
EM(ESI)m/z: 442(M+H)+.
10
Ejemplo 201
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona
imagen428
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (135 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1- (3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (103 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (89 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
15 Ejemplo 202
Síntesis de [4-(4,4-dimetil-1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen429
Usando 4-(4,4-dimetil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (127 mg) descrito en el ejemplo de preparación 30 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (82 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79 y por la 20 reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (40 mg).
imagen430
5 Usando ácido 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)cidopropil]benzoico (141 mg) descrito en el ejemplo de preparación 31 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (82 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título (154 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 204
10 Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]{4-[1-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)ciclopropil]fenil}metanona
imagen431
Usando ácido 4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)ciclopropil]benzoico (141 mg) descrito en el ejemplo de preparación 31 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (114 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y 15 por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (79 mg).
EM(ESI)m/z: 481(M+H)+.
Ejemplo 205
Síntesis de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]{4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)ciclopropil]fenil}metanona
imagen432
20 Usando ácido 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)ciclopropil]benzoico (141 mg) descrito en el ejemplo de preparación 31 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (95,1 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (183 mg).
imagen433
5 A 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (170 mg) descrito en el ejemplo de preparación 32 se añadieron metanol (2,5 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,75 ml), y la mezcla se agitó a 60°C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (0,75 ml), se añadieron 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (96 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79 e hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (138 mg), y la mezcla se agitó a temperatura 10 ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar 3-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil}oxazolidin-2-ona. La 3-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil}oxazolidin-2-ona obtenida se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo 15 (0,13 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (131 mg).
EM(ESI)m/z: 500(M+H)+.
Ejemplo 207
Síntesis de 3-{2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-
il)fenil}oxazolidin-2-ona
20
imagen434
Usando 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (170 mg) descrito en el ejemplo de preparación 32 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (110 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (25 mg).
EM(ESI)m/z: 526(M+H)+.
25 Ejemplo 208
Síntesis de 1-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}pirrolidin-2-ona
imagen435
Usando 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (148 mg) descrito en el ejemplo de preparación 33 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (84 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la 30 reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (5 mg).
EM(ESI)m/z: 498(M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen436
Usando (4-bromo-2-dorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (408 mg) descrita en el ejemplo de preparación 119 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (121 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (59 mg).
EM(ESI)m/z: 449(M+H)+.
Ejemplo 210
Síntesis de hidrocloruro de [2-ciclopropil-4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona
imagen437
Usando 2-ciclopropil-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (168 mg) descrito en el ejemplo de preparación 35 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (109 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 206, se obtuvo el compuesto del título (112 mg).
EM(ESI)m/z: 455(M+H)+.
Ejemplo 211
Síntesis de bromhidrato de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-
metilfenil]metanona
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[4-(3,5-Dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil]metanona (5,00 g) descrita en el ejemplo 154 se disolvió en ácido acético (20 ml), y se añadió bromuro de hidrógeno/ácido acético al 25% (3,3 ml) a 50°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó tetrahidrofurano (200 ml), y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado obtenido (5,52 g) se recristalizó de etanol (110 ml) para dar el compuesto del título (4,67 g).
imagen439
A una mezcla de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-hidroxifenil]metanona (241 mg) 5 descrita en el ejemplo 124, éster terc-butílico del ácido (3-bromopropil)carbámico (200 mg) y carbonato de cesio (548 mg) se agregó 2-butanona (4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano) para dar éster terc-butílico del ácido 3- {2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenoxi}propil)carbámico (221 mg). El 10 éster terc-butílico del ácido 3-{2-[4-(2,4-dimetilfenN)piperazina-1-carbonN]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-
il)fenoxi}propil)carbámico (221 mg) obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,46 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, la mezcla se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice recubierto con NH (acetato de etilo: 15 metanol) para dar el compuesto del título (74 mg).
EM(ESI)m/z: 487(M+H)+.
Ejemplo 219
Síntesis de [4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(4-hidroximetil-2-metilfenil)piperazin-1-il]metanona
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20 Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (378 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y [3- metil-4-(piperazin-1-il)fenil]metanol (323 mg) descrito en el ejemplo de preparación 98, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (351 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 221
25 Síntesis de [4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(2-hidroximetil-4-metilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen441
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoico (550 mg) descrito en el ejemplo de preparación 16 y [5- metil-2-(piperazin-1-il)fenil]metanol (470 mg) descrito en el ejemplo de preparación 99, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (264 mg).
30 EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
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20
25
30
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imagen442
A [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (840 mg) descrita en el ejemplo de preparación 146 se agregó 4-metoxibencilamina (2 ml), y la mezcla se agitó a 160°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió dietil éter, y se recogió el material insoluble por filtración para dar [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(4-metoxibencilamino)-4-metilpiridin-3-il)metanona (790 mg). La [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(4-metoxibenzilamino)-4-metilpiridin-3-il)metanona obtenida (790 mg) se disolvió en diclorometano (8 ml), se añadió ácido trifluoroacético (13 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó para dar (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona. La (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona obtenida y trietilamina (0,75 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml), cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,49 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (7 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno(0,32 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna para dar [4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il]metanona. La [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- 1 -il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il]metanona obtenida se disolvió en diclorometano, se añadió cloruro de hidrógeno 1N/dietil éter, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (385 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 224
Síntesis de hidrocloruro de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3- il]metanona
imagen443
Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (470 mg) descrita en el ejemplo de preparación 175, 4-metoxibencilamina (1 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,20 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 223, se obtuvo el compuesto del título (485 mg) a través de (6- amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona y [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il][6-(1,1 -dioxo- 1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il]metanona.
5
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imagen444
Usando 4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-M](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (1,25 g) descrita en el ejemplo de preparación 140, 4-metoxibencilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,55 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 223, se obtuvo el compuesto del título (950 mg) a través de (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona y [4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il]metanona.
EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
Ejemplo 226
Síntesis de dihidrocloruro de [6-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen445
Usando 6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazoNdin-2-il)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1-(5- etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (228 mg) descrita en el ejemplo de preparación 81 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 206, se obtuvo el compuesto del título (290 mg) a través de [6-(1,1-dioxo-1A6- isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona.
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 227
Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
imagen446
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1-(3- ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (241 mg) descrita en el ejemplo de preparación 86, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (225 mg).
5
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Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1- (3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (297 mg) descrita en el ejemplo de preparación 88, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (347 mg).
EM(ESI)m/z: 468(M+H)+.
Ejemplo 229
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen448
A [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (320 mg) descrita en el ejemplo de preparación 176 se agregó 4-metoxibencilamina (1 ml), y la mezcla se agitó a 160°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(4-metoxibencilamino)-4-metilpiridin-3- il)metanona (330 mg). La [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(4-metoxibencilamino)-4-metilpiridin-3- il)metanona obtenida (330 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna para dar (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona. La (6-amino-4-metilpiridin-3- il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona obtenida y trietilamina (0,30 ml) se disolvieron en diclorometano (10 ml), cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,18 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto del título (220 mg).
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
Ejemplo 230
Síntesis de [4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][6-(1,1 -dioxo-1As-isotiazolidin-2-il)piridin-3-
il]metanona
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5
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15
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25
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazoMdin-2-M)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1-(3- ciclopropil-5-trifluorometMpiridin-2-il)piperazina (331 mg) descrita en el ejemplo de preparación 90, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (375 mg).
EM(ESI)m/z: 496(M+H)+.
Ejemplo 231
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-M]metanona
imagen450
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (194 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (170 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (95 mg).
EM(ESI)m/z: 441(M+H)+.
Ejemplo 232
Síntesis de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il]metanona
imagen451
Usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (410 mg) descrita en el ejemplo de preparación 178, 4-metoxibencilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,24 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 229, se obtuvo el compuesto del título (295 mg), a través de (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona.
EM(ESI)m/z: 482(M+H)+.
Ejemplo 233
Síntesis de [4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1 -il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il]metanona
imagen452
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1- (2,4-diciclopropilfenil)piperazina (296 mg) descrita en el ejemplo de preparación 101, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (375 mg).
EM(ESI)m/z: 467(M+H)+.
imagen453
Usando [4-(2,4-dicidopropilfenil)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (480 mg) descrita en el ejemplo 5 de preparación 179, 4-metoxibencilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,31 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 229, se obtuvo el compuesto del título (450 mg) a través de (6- amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1-il]metanona.
EM(ESI)m/z: 481(M+H)+.
Ejemplo 235
10 Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridin-3-il][4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen454
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)nicotinato de etilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 25 y 1- (2,4,5-trimetilfenil)piperazina (249 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (337 mg).
15 EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 236
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il][4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
imagen455
Usando (6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (310 mg) descrita en el ejemplo de 20 preparación 180, 4-metoxibencilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,23 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 229, se obtuvo el compuesto del título (185 mg) a través de (6- amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona.
imagen456
5 Usando [4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (180 mg) descrita en el
ejemplo de preparación 181, 4-metoxibencilamina (2 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,12 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 229, se obtuvo el compuesto del título (125 mg) a través de (6-amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona.
EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
10 Ejemplo 238
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilpiridin-3-il]metanona
imagen457
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo (220 mg) descrito en el ejemplo de preparación 37 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (186 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y 15 tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (235 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 239
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilpiridin-3-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen458
20 Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación
37 y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (251 mg) descrita en el ejemplo de preparación 81, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (25 mg).
imagen459
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 5 37 y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (251 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y
tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (307 mg).
EM(ESI)m/z: 444(M+H)+.
Ejemplo 241
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilpiridin-3-
10 il]metanona
imagen460
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 37 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (265 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (295 mg).
15 EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
Ejemplo 242
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-metilpiridin-3-il][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen461
Usando (6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (220 mg) descrita en el ejemplo 20 de preparación 182, 4-metoxibencilamina (1,5 ml) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,16 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 229, se obtuvo el compuesto del título (175 mg) a través de (6- amino-4-metilpiridin-3-il)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona.
imagen462
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilnicotinato de metilo (300 mg) descrito en el ejemplo de preparación 5 37 y 1 -(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (297 mg) descrita en el ejemplo de preparación 88, y por la reacción y
tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (355 mg).
EM(ESI)m/z: 482(M+H)+.
Ejemplo 244
Síntesis de hidrocloruro de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
10 ilmetil)fenil]metanona
imagen463
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoico (123 mg) descrito en el ejemplo de preparación 18 y 1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (96 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 187, se obtuvo el compuesto del título (154 mg).
15 EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 245
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil]metanona
imagen464
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoico (153 mg) descrito en el ejemplo de preparación 18 y 120 (5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (196 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (149 mg).
imagen465
Usando ácido 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]benzoico (170 mg) descrito en el ejemplo de 5 preparación 39 y 1-(3,5-dimetNpiridin-2-N)piperazina (138 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (270 mg).
EM(ESI)m/z: 457(M+H)+.
Ejemplo 247
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]{4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1 -
10 metiletil]fenil}metanona
imagen466
Usando ácido 4-[1 -(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]benzoico (170 mg) descrito en el ejemplo de preparación 39 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (156 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (115 mg).
15 EM(ESI)m/z: 483(M+H)+.
Ejemplo 248
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]{4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]fenil}metanona
imagen467
Usando ácido 4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoico (162 mg) descrito en el ejemplo de preparación 41 y 20 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (115 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y tratamiento
de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (239 mg).
imagen468
Usando ácido 4-[2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoico (162 mg) descrito en el ejemplo de preparación 41 y 5 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (130 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (198 mg).
EM(ESI)m/z: 469(M+H)+.
10
Ejemplo 250
Síntesis de (R)-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil]metanona
imagen469
Usando (R)-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo (79 mg) descrito en el ejemplo de preparación 42 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (53 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (96 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
15 Ejemplo 251
Síntesis de (R)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
ilmetil)fenil]metanona
imagen470
Usando (R)-4-(3-metil-1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo (79 mg) descrito en el ejemplo de 20 preparación 42 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (61 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (104 mg).
imagen471
Usando ácido (S)-4-[1-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoico (162 mg) descrito en el ejemplo de preparación 5 44 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (126 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y
tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (215 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 253
Síntesis de (S)-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]{4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
10 il)etil]fenil}metanona
imagen472
Usando ácido (S)-4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)etil]benzoico (162 mg) descrito en el ejemplo de preparación 44 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (143 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (207 mg).
15 EM(ESI)m/z: 469(M+H)+.
Ejemplo 256
Síntesis de [(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazin-4-il]{4-[1-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]fenil}metanona
imagen473
Usando ácido 4-[1-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-1-metiletil]benzoico (100 mg) descrito en el ejemplo de 20 preparación 39 e hidrocloruro de (3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina (81 mg) descrito en el ejemplo de preparación 104, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 86, se obtuvo el compuesto del título (87 mg).
imagen474
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)nicotinato de metilo (108 mg) descrito en el ejemplo de preparación 45 5 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (77 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (141 mg).
EM(ESI)m/z: 430(M+H)+.
Ejemplo 260
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-
10 il]metanona
imagen475
Usando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)nicotinato de metilo (108 mg) descrito en el ejemplo de preparación 45 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (87 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (156 mg).
15 EM(ESI)m/z: 456(M+H)+.
Ejemplo 261
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil}[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen476
Usando ácido 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoico (64 mg) descrito en el ejemplo de preparación 18 y 120 (3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (51 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (83 mg).
5
10
15
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imagen477
A una mezcla de 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (599 mg) descrito en el ejemplo de preparación 187, 1,1-dióxido de isotiazolidina (236 mg), 4,5-bisdifenilfosfanN-9,9-dimetN-9H-xanteno (130 mg), acetato de paladio (34 mg) y carbonato de cesio (733 mg) se agregó 1,4-dioxano (2 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano) para dar el compuesto del título (470 mg).
EM(ESI)m/z: 440(M+H)+.
Ejemplo 263
Síntesis de 2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzonitrilo
imagen478
Usando 5-bromo-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (797 mg) descrito en el ejemplo de preparación 188 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (315 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (806 mg).
EM(ESI)m/z: 439(M+H)+.
Ejemplo 264
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzonitrilo
imagen479
Ejemplo 268
Síntesis de 5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen480
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (413 mg) descrito en el ejemplo de 5 preparación 172 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (158 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (383 mg).
EM(ESI)m/z: 454(M+H)+.
Ejemplo 274
Síntesis de (S)-1-(4-[4-(3,5-dimetNpindin-2-N)piperazina-1-carbonN]-3-metanosulfonNfenN}-5-
10 hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen481
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1,53 g) descrita en el ejemplo de preparación 112 y (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (428 mg), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g).
15 EM (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
Ejemplo 275
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5-
metoximetilpirrolidin-2-ona
imagen482
5
10
15
20
25
imagen483
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (200 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111 y pirrolidin-2-ona (44 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el título compuesto (142 mg).
EM (ESI) m/z: 415 (M+H)+.
Ejemplo 277
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}pirrolidin-2-ona
imagen484
imagen485
Usando pirrolidin-2-ona (119 mg) y (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (664 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (206 mg).
EM (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
Ejemplo 278
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen486
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (200 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111 y 5-metilpirrolidin-2-ona (48 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (81 mg).
EM (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
Ejemplo 279
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen487
Usando 5-metilpirrolidin-2-ona (54 mg) y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (240 mg) descrita en ejemplo de preparación 114, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (94 mg).
5
10
15
20
25
30
35
EM (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
Ejemplo 280
imagen488
Usando (R)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (138 mg) y (4-bromo-2-fluorofenN)[4-(3,5-dimetNpindin-2-il)piperazin- 1-il]metanona (392 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5- hidroximetilpirrolidin-2-ona (330 mg). A una mezcla de la (R)-1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil]-3-fluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona obtenida (330 mg) e hidruro de sodio (37 mg) se agregaron tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió tosilato de metilo (117 jl), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar (R)- 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metoximetilpirrolidin-2-ona. La (R)-1-{4-[4- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-5-metoximetilpirrolidin-2-ona obtenida se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo y se agitó la mezcla. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó dietil éter, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (48 mg).
EM (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
Ejemplo 282
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}pirrolidin-2-ona
imagen489
Usando pirrolidin-2-ona (51 mg) y (4-bromo-2-fluorofeml)[4-(3,5-dimetilpindm-2-il)piperazm-1-il]metanona (240 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (154 mg).
EM (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplo 283
Síntesis de 1-{5-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen490
Usando pirrolidin-2-ona (89 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (374 mg) descrita en el ejemplo de preparación 115, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (214 mg).
EM (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
imagen491
Usando (R)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (137 mg) y [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4- 5 yodofenil)metanona (500 mg) descrita en el ejemplo de preparación, 113 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (231 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 285
Síntesis de hidrocloruro de (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-5-metoximetilpirrolidin- 10 2-ona
imagen492
A una mezcla de (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (200 mg) descrita en el ejemplo 284 e hidruro de sodio (22 mg) se le agregó tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió tosilato de metilo (74 jl), y la 15 mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-
metoximetilpirrolidin-2-ona. La (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-
20 metoximetilpirrolidin-2-ona obtenida se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo, y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (113 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 286
Síntesis de (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3,5-difluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2- 25 ona
imagen493
Usando (R)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (116 mg) y (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona (410 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (210 mg).
5
10
15
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25
imagen494
Usando (R)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (409 mg) y (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona (1,53 g) descrita en el ejemplo de preparación 112 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3- metanosulfonilfenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (700 mg). Usando la (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona obtenida (700 mg) y tosilato de metilo (0,21 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (319 mg).
EM (ESI) m/z: 501 (M+H)+.
Ejemplo 288
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen495
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (127 mg) y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (392 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (317 mg).
EM (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
Ejemplo 289
Síntesis de hidrocloruro de (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}-5- metoximetilpirrolidin-2-ona
imagen496
imagen497
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (127 mg) y [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4- 5 yodofenil)metanona (421 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (276 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 291
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5- 10 metoximetilpirrolidin-2-ona
imagen498
Usando (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (250 mg) descrita en ejemplo 288 y tosilato de metilo (88 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 285, se obtuvo el compuesto del título (77 mg).
15 EM (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
Ejemplo 292
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metoximetilpirrolidin- 2-ona
imagen499
20 Usando (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (237 mg) descrita en ejemplo 290 y tosilato de metilo (88 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 285, se obtuvo el compuesto del título (68 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
imagen500
Usando pirrolidin-2-ona (35 mg) y [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4-yodofenil)metanona 5 (200 mg) descritos en ejemplo de preparación 164, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en
el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (115 mg).
EM (ESI) m/z: 449 (M+H)+.
Ejemplo 294
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2- 10 ona
imagen501
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (94 mg) y [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2-fluoro-4- yodofenil)metanona (400 mg) descritos en ejemplo de preparación 164, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (158 mg).
15 EM (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
Ejemplo 295
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metoximetilpirrolidin-2- ona
imagen502
imagen503
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- 5 il]metanona (418 mg) descritas en ejemplo de preparación 121, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (308 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 297
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}pirrolidin-2-ona
10
imagen504
Usando pirrolidin-2-ona (47 mg) y (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (194 mg) descritas en ejemplo de preparación 118, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (88 mg).
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
15 Ejemplo 298
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5- hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen505
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (127 mg) y (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3- 20 metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (478 mg) descritas en ejemplo de preparación 126, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (291 mg).
imagen506
5 Usando (S)-1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5-
hidroximetilpirrolidin-2-ona (240 mg) descrita en ejemplo 298 y tosilato de metilo (71 pl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (28 mg).
EM (ESI) m/z: 527 (M+H)+.
Ejemplo 300
10 Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen507
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (127 mg) y (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (392 mg) descritas en ejemplo de preparación 125 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (155 mg).
15 EM (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
Ejemplo 301
Síntesis de hidrocloruro de 1-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}pirrolidin-2- ona
imagen508
imagen509
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (168 mg) y (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- 5 il]metanona (516 mg) descritas en ejemplo de preparación 118, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (99 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 303
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-
10 hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen510
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (127 mg) y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona (418 mg) descritas en ejemplo de preparación 121, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (36 mg).
15 EM (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
Ejemplo 304
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}pirrolidin-2-ona
imagen511
Usando pirrolidin-2-ona (47 mg) y (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- 20 il]metanona (239 mg) descritas en ejemplo de preparación 126, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (204 mg).
imagen512
5 Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (153 mg) y (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-
il)piperazin-1-il]metanona (500 mg) descritas en ejemplo de preparación 124, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (183 mg).
EM (ESI) m/z: 449 (M+H)+.
Ejemplo 306
10 Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen513
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (406 mg) descritas en ejemplo de preparación 128 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (368 mg).
15 EM (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
Ejemplo 307
Síntesis de (S)-1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen514
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1- 20 il]metanona (406 mg) descritas en ejemplo de preparación 128 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (171 mg).
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5- hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen515
5 Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona y (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-
il)piperazin-1-il]metanona (945 mg) descritas en ejemplo de preparación 123, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (371 mg).
EM (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
Ejemplo 309
10 Síntesis de 1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen516
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (435 mg) descritas en ejemplo de preparación 120, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (234 mg).
15 EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 310
Síntesis de (S)-5-hidroximetil-1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen517
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona y (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (871 20 mg) descritas en ejemplo de preparación 120, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (348 mg).
imagen518
Usando pirrolidin-2-ona (23 mg) y (4-bromo-2-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (100 5 mg) descritas en ejemplo de preparación 119, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (67 mg).
EM (ESI) m/z: 413 (M+H)+.
Ejemplo 312
10
Síntesis de hidrocloruro de (S)-5-hidroximetil-1-{3-metanosulfonil-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen519
Usando (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona y (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin- 1-il]metanona (233 mg) descritas en ejemplo de preparación 122, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título.
15 EM (ESI) m/z: 501 (M+H)+.
Ejemplo 313
Síntesis de dihidrocloruro de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen520
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) 20 descritas en ejemplo de preparación 127, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título (211 mg).
imagen521
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y [4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (447 5 mg) descritas en ejemplo de preparación 117, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (246 mg).
EM (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
Ejemplo 315
Síntesis de 1-{6-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}pirrolidin-2-ona
10
Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) descritas en ejemplo de preparación 134, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (272 mg).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
15 Ejemplo 316
Síntesis de 1-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}pirrolidin-2-ona
imagen522
Usando pirrolidin-2-ona (72 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (310 mg) descritas en ejemplo de preparación 135, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en 20 el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (186 mg).
EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
Ejemplo 318
imagen523
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
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Usando pirrolidin-2-ona (94 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dicidopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (427 mg) descritas en ejemplo de preparación 143, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (210 mg).
EM (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
Ejemplo 319
Síntesis de 1-{5-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen525
Usando pirrolidin-2-ona (130 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (554 mg) descritas en ejemplo de preparación 144, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (25 mg).
EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
Ejemplo 320
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen526
Usando pirrolidin-2-ona (49 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (200 mg) descritas en ejemplo de preparación 145, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (113 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 321
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen527
Usando 5-metilpirrolidin-2-ona (99 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (375 mg) descritas en ejemplo de preparación 127, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (171 mg).
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Usando 5-metilpirrolidin-2-ona (99 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (374 mg) descritas en ejemplo de preparación 115, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (176 mg).
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 323
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona
La pirrolidin-2-ona (322 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 ml), se agregó hidruro de sodio (159 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (620 mg) descrita en el ejemplo de preparación 146, y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (125 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 324
Síntesis de 1-[4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1-dioxo-1A6-isoxazolidin-2-il)fenil]pirrolidin-2-ona
imagen529
imagen530
Usando pirrolidin-2-ona (432 mg) y 4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (1,54 g) descritos en el ejemplo de preparación 13, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo 2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (1,12 g). El 2- (1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo obtenido (1,12 g) se disolvió en una solución de metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, y la mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para dar ácido 2-(1,1-dioxo-1A6- isotiazolidin-2-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico (720 mg). Una mezcla de ácido 2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2- il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico obtenido (250 mg), hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4- metilmorfolinio (DMT-MM) (242 mg) se disolvió en etanol (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (330 mg).
EM (ESI) m/z: 497 (M+H)+.
Síntesis de 1-[4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1-dioxo-1A6-isoxazolidin-2-
il)fenil]pirrolidin-2-ona
imagen531
5 Usando ácido 2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico (243 mg), que es un intermedio descrito en el ejemplo 324, y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (200 mg) descrita en el ejemplo de preparación 88, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título (227 mg).
EM (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
10 Ejemplo 326
Síntesis de 1-[4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1-dioxo-1A6-isoxazolidin-2-
il)fenil]pirrolidin-2-ona
imagen532
Usando ácido 2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoico (220 mg), que es un intermedio 15 descrito en el ejemplo 324, y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (162 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título (144 mg).
EM (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
Ejemplo 327
20 Síntesis de 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
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Usando 5-metilpirrolidin-2-ona (99 mg) y (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (427 mg) descritas en el ejemplo de preparación 143, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (133 mg).
EM (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Ejemplo 338
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen535
A éster metílico del ácido 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (1,3 g) descrito en el ejemplo 337 se añadieron tetrahidrofurano (5 ml) y borohidruro de sodio (124 mg), se añadió metanol (0,9 ml) con calentamiento bajo reflujo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (1,06 g).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 346
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1 -dioxo-1 As-isotiazolidin-2-il)fenil}pirrolidin- 2-ona
imagen536
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil}-5-
metilpirrolidin-2-ona
imagen537
5 Usando [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247
mg) descrita en el ejemplo de preparación 166 y 5-metilpirrolidin-2-ona (50 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (190 mg).
EM (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
Ejemplo 348
10 Síntesis de hidrocloruro de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metilpirrolidin-2-ona
O
imagen538
Usando 4-(4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de etilo (124 mg) descrito en el ejemplo de preparación 48 y 1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (96 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 206, se obtuvo el compuesto del título (163 mg).
15 EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 349
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metilpirrolidin-2-ona
imagen539
Usando 4-(4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de etilo (124 mg) descrito en el ejemplo de preparación 48 y 120 (5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (109 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (48 mg).
5
10
15
20
25
imagen540
Usando 4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de etilo (131 mg) descrito en el ejemplo de preparación 49 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (96 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (134 mg).
EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 351
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4,4-dimetilpirrolidin-2-ona
imagen541
Usando 4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de etilo (131 mg) descrito en el ejemplo de preparación 49 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (109 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (32 mg).
EM (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
Ejemplo 352
Síntesis de 3-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil}oxazolidin-2-ona
imagen542
A una mezcla de 3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (207 mg) descrita en el ejemplo de preparación 168, pirrolidin-2-ona (43 mg), carbonato de cesio (228 mg), aducto de tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (52 mg) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6- triisopropil-1,1'-bifenilo (24 mg) se agregó tolueno (1 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (83 mg).
Síntesis de 3-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil}oxazolidin-2- ona
imagen543
5 Usando 3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (207 mg) descrita en
el ejemplo de preparación 168 y 5-metilpirrolidin-2-ona (50 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 352, se obtuvo el compuesto del título (50 mg).
EM (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
Ejemplo 354
10 Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona
imagen544
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (295 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (79 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (51 mg).
15 EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 355
Síntesis de 1,1'-(4-{[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1,3-fenileno)dipirrolidin-2-ona
imagen545
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona (206 mg) descrita en el 20 ejemplo de preparación 169 y pirrolidin-2-ona (43 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 352, se obtuvo el compuesto del título (73 mg).
5
10
15
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25
30
Síntesis de hidrocloruro de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonM]-3-(2-oxopirrolidin-1 -M)fenil}-5- metilpirrolidin-2-ona
imagen546
A una mezcla de 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpmdm-2-il)piperazma-1-carboml]feml}pirrolidm-2-ona (220 mg) descrita en el ejemplo de preparación 169, 5-metilpirrolidin-2-ona (53 mg), carbonato de cesio (243 mg), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (55 mg), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametN-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenilo (26 mg) se agregó tolueno (1 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purifico por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil}-5- metilpirrolidin-2-ona. La 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil}-5- metilpirrolidin-2-ona obtenida se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0,13 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (37 mg).
EM (ESI) m/z: 476 (M+H)+.
Ejemplo 357
Síntesis de dihidrocloruro de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2- il}pirrolidin-2-ona
imagen547
Bajo una corriente de nitrógeno, se suspendió hidruro de sodio (47 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml), se agregó pirrolidin-2-ona (74 |jl), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Luego se añadióuna solución de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (210 mg) descrita en el ejemplo de preparación 140 en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó a 95°C. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna para dar 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2- ona. La 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona obtenida se disolvió en diclorometano, se añadió cloruro de hidrógeno 1N/dietil éter (5 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (12 mg).
EM (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
Ejemplo 358
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen548
10
15
20
EM (ESI) m/z: 431 (M+H)+.
Ejemplo 359
Síntesis de 1-{5-[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen549
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (310 mg) descrita en el ejemplo de preparación 173 y pirrolidin-2-ona (93 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (187 mg).
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 360
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen550
Usando pirrolidin-2-ona (326 jl) y [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3- il)metanona (400 mg) descritas en el ejemplo de preparación 174, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 323, se obtuvo el compuesto del título (187 mg).
EM (ESI) m/z: 446 (M+H)+.
Ejemplo 361
Síntesis de hidrocloruro de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]bencil}pirrolidin-2-ona
imagen551
imagen552
Usando ácido 4-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)benzoico (132 mg) y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (156 5 mg) descritos en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 87, se obtuvo el compuesto del título (91 mg).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 363
Síntesis de 1 -{2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
10 il)fenil}pirrolidin-2-ona
imagen553
Usando 4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo (131 mg) descrito en el ejemplo de preparación 33 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (84 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el 15 compuesto del título (8,3 mg).
EM (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
Ejemplo 364
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroxipirrolidin-2-ona
imagen554
20 Usando (4-bromofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (1,87 g) descrita en el ejemplo de preparación 170 y (S)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (556 mg) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (760 mg).
imagen555
Usando (4-bromofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (747 g) descrita en el ejemplo de preparación 5 170 y 5-metilpirrolidin-2-ona (198 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1,
se obtuvo el compuesto del título (367 mg).
EM (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
Ejemplo 367
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}pirrolidin-2-ona
imagen556
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (819 g) descrita en el ejemplo de preparación 109 y pirrolidin-2-ona (0,16 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (49 mg).
EM (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
15 Ejemplo 368
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}pirrolidin-2-ona
imagen557
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y pirrolidin-2-ona (80 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que 20 en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (244 mg).
EM (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
Ejemplo 370
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen558
5
10
15
20
25
EM (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
Ejemplo 371
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona
imagen559
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (819 mg) descrita en el ejemplo de preparación 109 y 5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (230 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (133 mg).
EM (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
Ejemplo 372
Síntesis de (S)-1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-5-hidroximetilpirrolidin-2- ona
imagen560
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (903 mg) descrita en el ejemplo de preparación 110 y 5-hidroximetilpirrolidin-2-ona (230 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (486 mg).
EM (ESI) m/z: 486 (M+H)+.
Ejemplo 373
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}pirrolidin-2-ona
imagen561
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (783 mg) descrita en el ejemplo de preparación 116 y pirrolidin-2-ona (0,16 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (313 mg).
5
10
15
20
25
imagen562
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (775 mg) descrita en el ejemplo de preparación 130 y pirrolidin-2-ona (0,16 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (182 mg).
EM (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
Ejemplo 377
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen563
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (568 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y pirrolidin-2-ona (0,12 ml), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (427 mg).
EM (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
Ejemplo 378
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen564
Usando ácido 4-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzoico (438 mg) descrito en el ejemplo de preparación 50 y 1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (383 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título (406 mg).
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 379
Síntesis de hidrocloruro de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilpirrolidin-2- ona
imagen565
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1,03 g) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 5-metilpirrolidin-2-ona (258 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
5
10
15
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25
EM (ESI) m/z: 411 (M+H)+.
Ejemplo 380
imagen566
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (864 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112 y 5-metilpirrolidin-2-ona (258 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (304 mg).
EM (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
Ejemplo 381
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1 -M)benzonitrilo
imagen567
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (399 mg) descrito en el ejemplo de preparación 187 y pirrolidin-2-ona (115 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (275 mg).
EM (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
Ejemplo 382
Síntesis de 2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
imagen568
Usando 5-bromo-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (398 mg) descrito en el ejemplo de preparación 188 y pirrolidin-2-ona (115 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (377 mg).
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 383
Síntesis de 5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]benzonitrilo
imagen569
imagen570
5
10
15
20
25
EM (ESI) m/z: 418 (M+H)+.
Ejemplo 384
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
imagen571
V
Usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (723 mg) descrito en el ejemplo de preparación 189 y pirrolidin-2-ona (196 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (668 mg).
EM (ESI) m/z: 430 (M+H)+.
Ejemplo 387
Síntesis de 1-{6-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen572
El subproducto resultante del ejemplo 386 se purificó por cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (26 mg).
EM (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
Ejemplo 389
Síntesis de 1-{6-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen573
Usando 1-metil-2-imidazolidinona (37 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (140 mg) descritas en el ejemplo de preparación 137, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (78 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 390
Síntesis de 1-{6-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen574
5
10
15
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25
Usando 1-metil-2-imidazolidinona (53 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (200 mg) descritas en el ejemplo de preparación 134, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (130 mg).
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 391
Síntesis de 1-{6-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen575
A una mezcla de 1-acetil-3-{6-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (70 mg) descrita en el ejemplo 388 y carbonato de potasio (35 mg) se añadió metanol (5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (23 mg).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
Ejemplo 393
Síntesis de 1-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen576
Usando 1-acetil-3-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (220 mg) descrita en el ejemplo 392, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (157 mg).
EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 394
Síntesis de 1-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen577
Usando 1-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (280 mg) descrita en el ejemplo 393 y yoduro de metilo (51 pl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (211 mg).
imagen578
Usando 1-acetil-3-{6-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (470 mg) 5 descrita en el ejemplo 395, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (356 g).
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 398
Síntesis de 1-metil-3-{6-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen579
Usando 1-{6-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (136 mg) descrita en el ejemplo 397 y yoduro de metilo (26 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (109 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
15 Ejemplo 399
Síntesis de 1-{6-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen580
Usando 1-metil-2-imidazolidinona (181 mg) y (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (700 mg) descritas en el ejemplo de preparación 142 y por la reacción y tratamiento de la misma 20 manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (253 mg).
EM (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
Ejemplo 400
Síntesis de 1-{6-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen581
25 Usando 1-acetil-3-{6-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-3-il}imidazolidin-2-ona (140 mg) descrita en el ejemplo 396, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se
5
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15
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25
obtuvo el compuesto del título (84 mg). EM (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
Ejemplo 401
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen582
Usando 4-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzoato de metilo (290 mg) descrito en el ejemplo de preparación 59 y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (209 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (188,5 mg).
EM (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
Ejemplo 403
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
Usando 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (100 mg) descrita en el ejemplo 401 y yoduro de metilo (18 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (69 mg).
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 406
imagen583
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen584
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (135 mg) descrita en el ejemplo 404, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (112 mg).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
Ejemplo 407
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen585
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (143 mg)
5
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20
25
descrita en el ejemplo 405, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (123 mg).
EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
Ejemplo 408
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen586
Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 165 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (58 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 409
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen587
Usando (4-bromofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (240 mg) descrita en el ejemplo de preparación 185 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (24 mg).
EM (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
Ejemplo 411
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen588
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (193 mg).
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 414
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen589
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Usando 1 -acetil-3-{5-[4-(3,5-dimetMpiridin-2-M)piperazina-1 -carbonM]piridin-2-il}imidazoMdin-2-ona (120 mg) descrita en el ejemplo 410, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (108 mg).
EM (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
Ejemplo 415
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}imidazolidin-2-ona
imagen590
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-metilfenil}imidazolidin-2-ona (120 mg) descrita en el ejemplo 412, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (103 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 416
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona
imagen591
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}imidazolidin-2-ona (120 mg) descrita en el ejemplo 413, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (106 mg).
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
Ejemplo 418
Síntesis de 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen592
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (241 mg) descrita en el ejemplo de preparación 144 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (154 mg).
EM (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
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imagen593
Usando 1 -acetil-3-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2-ona (120 mg) descrita en el ejemplo 417, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (101 mg).
EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Ejemplo 421
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen594
3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (105 mg) descrita en el ejemplo 420 se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo con cloroformo/metanol (10/1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se lavó en suspensión con IPE para dar el compuesto del título (86 mg).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 422
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-metilfenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen595
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (233 mg) descrita en el ejemplo de preparación 118 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (203 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 423
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen596
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (235 mg) descrita en el ejemplo
de preparación 114 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (202 mg).
EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
Ejemplo 424
5 Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen597
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (155 mg) descrita en el ejemplo de preparación 118 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (132 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo 3-{4-[4-(3,5- 10 dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (90 mg).
Usando la 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-1-(4-metoxibencil)-4-
metilimidazolidin-2-ona obtenida (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 421, se obtuvo el compuesto del título (53 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
15 Ejemplo 425
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen598
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (132 mg) descrita en el ejemplo de 20 preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo 3-{4-[4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona. Usando la 3- {4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona obtenida, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 421, se obtuvo el compuesto del título (89 mg).
25 EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
Ejemplo 426
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidin-2-
imagen599
Usando (6-bromopmdm-3-il)[4-(3,5-dimetilpmdin-2-il)piperazm-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de 30 preparación 127 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo 3-{5-[4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (132 mg). La 3- {5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona obtenida (132 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml), se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,11 35 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y el disolvente se evaporó, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio 5% y salmuera
5
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saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (83 mg).
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 427
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
imagen600
Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 165 y 1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (112 mg) descrita en el ejemplo de preparación 54, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 426, se obtuvo el compuesto del título (57 mg) a través de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-1-(4- metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 428
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
imagen601
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (112 mg) descrita en el ejemplo de preparación 54, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 426, se obtuvo el compuesto del título (56 mg) a través de 3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4- metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (119 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 430
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen602
Usando 3-benzoil-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metilimidazolidin-2-ona (32 mg) descrita en el ejemplo de preparación 429, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (18 mg).
5
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Usando 3-benzoil-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (113 mg) descrita en el ejemplo 431, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (73 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 434
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1 -M)benzonitri!o
imagen604
Usando 5-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (713 mg) descrito en el ejemplo 433, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (526 mg).
EM (ESI) m/z: 405 (M+H)+.
Ejemplo 436
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (399 mg) descrito en el ejemplo de preparación 187 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (323 mg).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 437
Síntesis de 2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
Usando 5-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (468 mg) descrito en el ejemplo 435, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (193 mg).
imagen605
imagen606
EM (ESI) m/z: 404 (M+H)+. Ejemplo 439
Síntesis de 2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
imagen607
5 Usando 5-bromo-2-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (398 mg) descrito en el ejemplo de preparación 188 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (394 mg).
EM (ESI) m/z: 418 (M+H)+.
Ejemplo 440
10
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)benzonitrilo
imagen608
imagen609
Usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (425 mg) descrito en el ejemplo de preparación 189 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma 15 manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (364 mg).
EM (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
Ejemplo 441
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
imagen610
20 Usando 5-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (378 mg) descrito en el ejemplo 438, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (252 mg).
EM (ESI) m/z: 431 (M+H)+.
5
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25
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]-5-[3-(2-metoxietN)-2-oxoimidazoNdin-1-
il]benzonitrilo
imagen611
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonM]-5-(2-oxoimidazolidin-1 -M)benzonitriio (399 mg)
descrito en el ejemplo 434 y 1-bromo-2-metoxietano (165 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (337 mg).
EM (ESI) m/z: 463 (M+H)+.
Ejemplo 443
Síntesis de 5-(3-metN-2-oxoimidazolidin-1-N)-2-[4-(3,5,6-trimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]benzonitrNo
CN O
imagen612
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5,6-trimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]benzonitrilo (413 mg) descrito en el ejemplo 172 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (378 mg).
EM (ESI) m/z: 433 (M+H)+.
Ejemplo 445
Síntesis de 5-(2-oxoimidazolidin-1-N)-2-[4-(3,5,6-trimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]benzonitrNo
imagen613
Usando 5-(3-acetN-2-oxoimidazolidin-1-N)-2-[4-(3,5,6-trimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]benzonitrNo (921 mg) descrito en el ejemplo 444, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (743 mg).
EM (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
Ejemplo 449
Síntesis de 3-{4-[4-(3,5-dimetNpiridin-2-N)piperazina-1-carbonN]fenN}-5-metNimidazolidina-2,4-diona
imagen614
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Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 165 y 5-metilimidazolidina-2,4-diona (55 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (33 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 450
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonM]fenil}-5-metMimidazolidina-2,4-diona
imagen615
1-{4-[4-(3,5-Dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (172 mg) descrita en el ejemplo 448 se disolvió en 1, 2-dicloroetano (5 ml), se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml), y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (92 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 451
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen616
Usando 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona (50 mg) descrita en el ejemplo 450 y yoduro de metilo (9,2 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (26 mg).
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 461
Síntesis de [2-bromo-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen617
Usando 2-bromo-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoato de metilo (312 mg) descrito en el ejemplo de preparación 177 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (171 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (384 mg).
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Usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (6,0 g) descrita en el ejemplo de preparación 109 y pirrolidin-2-ona (1,3 ml), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (1,80 mg).
EM (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
Ejemplo 501
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzonitrilo
imagen619
Bajo una corriente de nitrógeno, [2-bromo-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-
il)piperazin-1-il]metanona (120 mg) descrita en el ejemplo 461 se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron cianuro de zinc (28 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (55 mg), y la mezcla se agitó a 130°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua/solución acuosa saturada de cloruro de amonio/28% de amoníaco acuoso (4:4:1), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (68 mg).
EM (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
Ejemplo 502
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-metilfenil]metanona
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Usando [2-bromo-4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (120 mg) descrita en el ejemplo 461 y ácido metilborónico (42 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 115, se obtuvo el compuesto del título (90 mg).
EM (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
Ejemplo 503
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-fluorofenil]metanona
imagen621
Usando 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-fluorobenzoato de metilo (115 mg) descrito en el ejemplo de preparación 200 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (92 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (157 mg).
EM (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
5 Ejemplo 504
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-
fluorofenil]metanona
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Usando 4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-fluorobenzoato de metilo (115 mg) descrito en el ejemplo de 10 preparación 200 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (104 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (157 mg).
EM (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
Ejemplo 505
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
15
A una mezcla de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114, 1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (112 mg) descrita en el ejemplo de preparación 54, carbonato de cesio (261 mg) y yoduro de cobre (I) (38 mg) se añadieron 1,4-dioxano (10 ml) y N,N'- dimetiletilendiamina (43 jl), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 32 horas. La mezcla de
20 reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3- fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona. La 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3- fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona obtenida se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió
25 ácido trifluorometansulfónico (75 jl) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y el disolvente se evaporó, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (30 mg).
30 EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 506
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
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A una mezcla de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (155 mg) descrita en ejemplo 35 de preparación 118, 1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (112 mg) descrita en el ejemplo de preparación
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54, carbonato de cesio (261 mg) y yoduro de cobre (I) (76 mg) se añadieron tolueno (10 ml) y N,N'- dimetiletilendiamina (86 |jl), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3- metilfenil}-1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona. La 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3- metilfenil}-1-(4-metoxibencil)-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona obtenida se disolvió en ácido trifluoroacético (3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, y se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (74 mg).
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 507
Síntesis de 1-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen625
Usando (4-bromofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (149 mg) descrita en el ejemplo de preparación 170 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 52 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, el compuesto del título (120 mg) se obtiene a través de 3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carbonil]fenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
Ejemplo 508
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen626
A una mezcla de (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en ejemplo de preparación 165, 3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (119 mg) descrita en el ejemplo de preparación 53, carbonato de cesio (260 mg) y yoduro de cobre (I) (38 mg) se añadieron tolueno (8 ml) y N,N'- dimetiletilendiamina (43 jl), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 29 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]- fenil}-3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona. La 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-
carbonil]fenil}-3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona obtenida se disolvió en 1,2-dicloroetano (4 ml), se añadió ácido trifluorometanosulfónico (92 jl), y la mezcla se agitó a 80°C durante 13 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (34 mg).
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A una mezcla de (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127, 1-benzoil-5-metilimidazolidin-2-ona (105 mg) descrita en el ejemplo de preparación 56, carbonato de cesio (260 mg) y yoduro de cobre (I) (38 mg) se añadieron 1,4-dioxano (8 ml) y N, N'- dimetiletilendiamina (43 jl) y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (68 mg) producido por desbenzoilación que simultáneamente procedió durante la reacción.
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 510
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona
imagen628
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 1-benzoil-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona (105 mg) descrita en el ejemplo de preparación 58, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 509 para dar el compuesto del título (60 mg) producido por desbenzoilación que procedió simultáneamente durante la reacción.
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 512
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4-metilimidazolidin-2-ona
imagen629
Usando 3-benzoil-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4-metilimidazolidin-2-ona (35 mg) descrita en el ejemplo 511 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (23 mg).
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Usando 3-benzoil-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4,4-dimetilimidazolidin-2-ona (123 mg) descrita en el ejemplo de preparación 513, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (71 mg).
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 515
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (314 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (184 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-(4-metoxibencil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 516
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (300 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (92 mg) a través de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-(4-metoxibencil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
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5
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Ejemplo 517
Síntesis de [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-il][4-(3,5,6-trimetMpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen633
y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (81 mg) descrita en el ejemplo de preparación 92, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (118 mg).
EM (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
Ejemplo 518
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen634
Usando 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona (80 mg) descrita en el ejemplo 515 y yoduro de metilo (12 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (12 mg).
EM (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
Ejemplo 519
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen635
Usando 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidina-2,4-diona (50 mg) descrita en el ejemplo 516 y yoduro de metilo (9 jl) y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (23 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 520
Síntesis de dihidrocloruro de [6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona
imagen636
Utilizando 6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)nicotinato de metilo (107 mg) descrito en el ejemplo de preparación 45 y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (81 mg) descrita en el ejemplo de preparación 81, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)piridin-3- il][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (81 mg). La [6-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)piridin-3-il][4- 5 (5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona obtenida (81 mg) se disolvió en acetato de etilo/metanol, se añadió solución de cloruro de hidrógeno/etanol 2N, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó en suspensión con diisopropil éter para dar el compuesto del título (83 mg).
EM (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
Ejemplo 521
10 Síntesis de (R)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen637
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y (R)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 202, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (R)-3-{4-[4-(3,5- 15 dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (173 mg). Usando
la (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona obtenida (173 mg), y por la reacción y el tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 421, se obtuvo el compuesto del título (106 mg).
EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
20 Ejemplo 522
Síntesis de (R)-1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen638
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y (R)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 25 202, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 426, se obtuvo el compuesto del título
(81 mg) a través de (R)-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4-metoxibencil)-4- metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 523
30 Síntesis de (S)-1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen639
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y (S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 204, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo (S)-3-{4-[4-(3,5- 35 dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (180 mg). Usando la (S)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona
obtenida (180 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 421, se obtuvo el compuesto del título (108 mg).
EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
Ejemplo 524
5 Síntesis de (S)-1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonM]piridin-2-il}-5-metMimidazolidin-2-ona
imagen640
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y (S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 204, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 426, se obtuvo el compuesto del título 10 (96 mg) a través de (S)-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4-metoxibencil)-4-
metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 525
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
15
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (311 mg) descrita en el ejemplo de preparación 118 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (91 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-3-(4-metoxibencil)-5- 20 metilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 526
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen641
imagen642
25 Usando (4-bromofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (160 mg) descrita en el ejemplo de preparación 185 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (113 mg) a través de 3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin- 2-ona.
30 EM (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen643
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (160 mg) descrita en el ejemplo de preparación 144 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 505, se obtuvo el compuesto del título (16 mg) a través de 3-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin--2-il}-1-(4- metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 421 (M+H)+.
Ejemplo 528
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen644
Usando (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (314 mg) descrita en el ejemplo de preparación 125 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (141 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-3-(4-metoxibencil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 529
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen645
Usando 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona (50 mg) descrita en el ejemplo 525 y yoduro de metilo (10 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (9 mg).
5
10
15
20
25
imagen646
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (167 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (109 mg) a través de 3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenM}-1-(4- metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
Ejemplo 531
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen647
Usando 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona (90 mg) descrita en el ejemplo 528 y yoduro de metilo (17 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (22 mg).
EM (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
Ejemplo 532
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen648
Usando (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 125 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (86 mg) a través de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2- ona.
5
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imagen649
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de preparación 205 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 505, se obtuvo el compuesto del título (101 mg) a través de 1 -(4-metoxibencil)-4-metil-3-{5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2- ona.
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 534
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
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Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (79 mg) a través de 3-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2- ona.
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo de preparación 535
Síntesis de 5-metil-1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen651
Usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (174 mg) descrita en el ejemplo de preparación 120 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (106 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (135 mg) a través de 1-(4-metoxibencil)-4-metil-3-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona.
5
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15
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30
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1,4-Dioxano (12 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (86 pl) se agregaron a una mezcla de (4-bromo-2-fluorofenN)[4-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (325 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121, 3- benciloximetil-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 206, carbonato de cesio (521 mg) y yoduro de cobre (I) (76 mg), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (270 mg).
EM (ESI) m/z: 572 (M+H)+.
Ejemplo 537
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
3-Benciloximetil-1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidina-2,4- diona (270 mg) descrita en el ejemplo 536 se disolvió en metanol (20 ml), se añadieron ácido fórmico (0,36 ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (108 mg), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el catalizador se removió por filtración de celite y el disolvente se evaporó. Al residuo se agregaron metanol y solución de hidróxido de sodio acuoso 0,5N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La solución de reacción se neutralizó con ácido acético, y el disolvente se evaporó. Se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (40 mg).
EM (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
imagen653
Ejemplo de preparación 538
Síntesis de 3-benciloximetil-1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidina-
2,4-diona
imagen654
Usando (4-bromofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (320 mg) descrita en el ejemplo de preparación 185 y 3-benciloximetil-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 206, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (286 mg).
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Usando 3-benciloximetil-1-[4-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidina-2,4- diona (286 mg) descrita en el ejemplo 538, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 537, se obtuvo el compuesto del título (59 mg).
EM (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
Ejemplo de preparación 540
Síntesis de 3-benciloximetil-1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-
metilimidazolidina-2,4-diona
imagen656
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (321 mg) descrita en el ejemplo 144 y 3-benciloximetil-5-metilimidazolidina-2,4-diona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 206, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (391 mg).
EM (ESI) m/z: 555 (M+H)+.
Ejemplo 541
Síntesis 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen657
Usando 3-benciloximetil-1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidina-
2,4-diona (390 mg) descrita en el ejemplo 540, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 537, se obtuvo el compuesto del título (9 mg).
EM (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
Ejemplo 542
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-etilimidazolidin-2-ona
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30
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 4-etil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (140 mg) descrita en el ejemplo de preparación 208, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 505, se obtuvo el compuesto del título (96 mg) a través de 3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-4-etil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 543
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-etilimidazolidin-2-ona
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Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (253 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 4-etil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (140 mg) descrita en el ejemplo de preparación 208, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (162 mg) a través de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-etil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 544
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-isopropilimidazolidin-2-ona
imagen660
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (253 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 4-isopropil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (149 mg) descrita en el ejemplo de preparación 210, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (145 mg) a través de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-isopropil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 545
Síntesis de dihidrocloruro de (R)-1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen661
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y (R)-5-metilpirrolidin-2-ona (59 mg) descrita en el ejemplo de preparación 221, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título (105 mg) a través de (R)- 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona.
5
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Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y (S)-5-metilpirrolidin-2-ona (59 mg) descrita en el ejemplo de preparación 224, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 141, se obtuvo el compuesto del título (92 mg) a través de (S)-1- {5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
Ejemplo 547
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-isopropilimidazolidin-2-ona
imagen663
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 4-isopropil-1-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (149 mg) descrita en el ejemplo de preparación 210, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 505, se obtuvo el compuesto del título (52 mg) a través de 3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-4-isopropil-1 -(4- metoxibencil)imidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 548
Síntesis de 3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1,4-dimetilimidazolidin-2-ona
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Usando 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metilimidazolidin-2-ona (166 mg) descrita en el ejemplo de preparación 426 y yoduro de metilo (31 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 36, se obtuvo el compuesto del título (123 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 549
Síntesis de 5-metil-1-{5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidina-2,4-diona
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Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetMpiridin-2-il)piperazin-1-M]metanona (311 mg) descrita en el ejemplo de preparación 205 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (187 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) a través de 3-(4-metoxibencil)-5-metil-1 -{5-[4-(3,5,6-trimetiipiridin-2-ii)piperazina-1 -carbonil]piridin-2- il}imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 550
Síntesis de 5-metil-1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
imagen666
Usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (348 mg) descrita en el ejemplo de preparación 120 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (187 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (166 mg) a través de 3-(4-metoxibencil)-5-metil-1 -{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 551
Síntesis de 3,5-dimetil-1-{5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-imidazolidina-2,4-diona
imagen667
5-Metil-1-{5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidina-2,4-diona (60 mg) descrita en el ejemplo 549 se disolvió en tetrahidrofurano, se añadieron terc-butóxido de potasio (17 mg) y yoduro de metilo (9,3 |jl) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50 mg).
EM (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
Ejemplo 552
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen668
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (325 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y 3-(4-metoxibencil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona (187 mg) descrita en el ejemplo de preparación 51, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (169 mg) a través de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-(4-metoxibencil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
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imagen669
Usando 5-metil-1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona (50 mg) descrita en el ejemplo 550 y yoduro de metilo (8,1 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 551, se obtuvo el compuesto del título (27 mg).
EM (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
Ejemplo 554
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen670
Usando 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-tnmetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboml]feml}-5-metihmidazolidina-2,4-diona (50 mg) descrita en el ejemplo 552 y yoduro de metilo (7,8 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 551, se obtuvo el compuesto del título (27 mg).
EM (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
Ejemplo 555
Síntesis de hidrocloruro de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona
imagen671
1-{4-[4-(3,5-Dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona (840 mg) descrita en el ejemplo 416 se disolvió en cloroformo/metanol, se añadió solución de cloruro de hidrógeno/etanol 2N, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó en suspensión con acetato de etilo para dar el compuesto del título (909 mg).
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
Ejemplo 556
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen672
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 211 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (88 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (89 mg) a
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15
20
25
través de 3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2- ona.
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 557
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-metMimidazolidin-2-ona
imagen673
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de preparación 145 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (88 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 505, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) a través de 3-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2- ona.
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 558
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-metilimidazolidin-2-ona
imagen674
Usando (4-bromofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (155 mg) descrita en el ejemplo de preparación 212 y 1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona (88 mg) descrita en el ejemplo de preparación 52, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 506, se obtuvo el compuesto del título (117 mg) a través de 3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1-(4-metoxibencil)-4-metilimidazolidin-2-ona.
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 559
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidina-2,4-diona
imagen675
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (337 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 213, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (61 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
5
10
15
20
25
imagen676
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (314 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 213, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (185 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4- diona.
EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
Ejemplo 561
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidina-2,4-diona
imagen677
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (300 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 213, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (165 mg) a través de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Ejemplo 562
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen678
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (169 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (46 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (50 mg).
EM (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 563
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen679
5
10
15
20
25
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (46 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (40 mg).
EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Ejemplo 564
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen680
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (46 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (66 mg).
EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
Ejemplo 565
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-etilimidazolidina-2,4-diona
imagen681
Usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (337 mg) descrita en el ejemplo de preparación 113 y 5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 207, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (205 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 566
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-etilimidazolidina-2,4-diona
imagen682
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (314 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 207, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (190 mg) a través de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-5-etil-3-(4- metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
5
10
15
20
25
imagen683
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (300 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 5-etil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (176 mg) descrita en el ejemplo de preparación 207, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) a través de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-etil-3-(4- metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 568
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen684
Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 165 y 5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 215, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (113 mg).
EM (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
Ejemplo 569
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen685
Usando 4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 215, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (114 mg).
EM (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
Ejemplo 570
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-etil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen686
5
10
15
20
25
30
EM (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
Ejemplo 571
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-isopropilimidazolidina-2,4-diona
imagen687
Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 165 y 5-isopropil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 209, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (169 mg) a través de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5-isopropil-3-(4- metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 436 (M+H)+.
Ejemplo 572
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-isopropilimidazolidina-2,4-diona
imagen688
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (235 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 5-isopropil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 209, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (144 mg) a través de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-isopropil-3-(4- metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
Ejemplo 573
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-isopropilimidazolidina-2,4-diona
imagen689
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 5-isopropil-3-(4-metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 209, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (138 mg) a través de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-isopropil-3-(4- metoxibencil)imidazolidina-2,4-diona.
imagen690
Usando (4-bromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 165 y 5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4-diona (69 mg) descrita en el ejemplo de preparación 216, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (95 mg).
EM (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
Ejemplo 575
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4- 10 diona
imagen691
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4-diona (69 mg) descrita en el ejemplo de preparación 216, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (111 mg).
15 EM (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
Ejemplo 576
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen692
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de 20 preparación 127 y 5-isopropil-3-metilimidazolidina-2,4-diona (69 mg) descrita en el ejemplo de preparación 216, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (99 mg).
EM (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen693
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (100 mg) descrita en el ejemplo de preparación 144 y 3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (64 mg) descrita en el ejemplo de preparación 217, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (13 mg).
EM (ESI) m/z: 449 (M+H)+.
Ejemplo 578
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen694
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (235 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (149 mg) descrita en el ejemplo de preparación 53, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (130 mg) a través de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-(4-metoxibencil)- 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona.
EM (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
Ejemplo 579
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen695
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (225 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 3-(4-metoxibencil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (149 mg) descrita en el ejemplo de preparación 53, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 508, se obtuvo el compuesto del título (120 mg) a través de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-3-(4-metoxibencil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona.
5
10
15
20
25
imagen696
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (157 mg) descrita en el ejemplo de preparación 114 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (30 mg).
EM (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
Ejemplo 581
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen697
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 127 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (112 mg).
EM (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
Ejemplo 582
Síntesis de 1-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen698
Usando (4-bromofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (160 mg) descrita en el ejemplo de preparación 185 y 3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (51 mg) descrita en el ejemplo de preparación 217, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (20 mg).
EM (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
Ejemplo 583
Síntesis de 1 -{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona
imagen699
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (167 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y 3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (51 mg) descrita en el ejemplo de preparación 217, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (51 mg).
5 EM (ESI) m/z: 466 (M+H)+.
Ejemplo 584
Síntesis de 1 -{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen700
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (167 mg) descrita en el 10 ejemplo de preparación 121 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (107 mg).
EM (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
Ejemplo 585
15
Síntesis 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen701
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (161 mg) descrita en el ejemplo de preparación 144 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (55 mg).
EM (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
20 Ejemplo 586
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen702
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la 25 reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (109 mg).
imagen703
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 205 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (67 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplo 588
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
10
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de preparación 145 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (61 mg).
EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
15 Ejemplo 589
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona
imagen704
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 211 y 3-metilimidazolidina-2,4-diona (68 mg) descrita en el ejemplo de preparación 214, y por la 20 reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (115 mg).
EM (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
Ejemplo 590
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4- diona
25
imagen705
imagen706
5
10
15
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25
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (161 mg) descrita en el ejemplo de preparación 144 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (84 mg).
EM (ESI) m/z: 463 (M+H)+.
Ejemplo 591
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen707
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de preparación 145 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (115 mg).
EM (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
Ejemplo 592
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen708
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 211 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (8 mg).
EM (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
Ejemplo 593
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona
imagen709
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (163 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (26 mg).
imagen710
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (156 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 205 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (114 mg).
EM (ESI) m/z: 451 (M+H)+.
Ejemplo 595
Síntesis de 1 -{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4- 10 diona
imagen711
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (167 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y 3,5,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona (63 mg) descrita en el ejemplo de preparación 218, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título 15 (20 mg).
EM (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
título
Ejemplo 597
20
Síntesis de N-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]metanosulfonamida
imagen712
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de N-{5-(3-acetil-2- oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida descrita en el ejemplo 596 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (24 mg).
título
imagen713
5 Usando N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (187 mg) descrita en el ejemplo de preparación 226 y 1-metilimidazolidin-2-ona (40 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (52 mg).
EM (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
Ejemplo 600
10 Síntesis de N-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-N- metilmetanosulfonamida
imagen714
Usando N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (130 mg) descrita en el ejemplo de preparación 227 y 1-metilimidazolidin-2-ona (27 mg), y por la reacción y tratamiento de la 15 misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (95 mg).
EM (ESI) m/z: 501 (M+H)+.
Ejemplo 601
Síntesis de N-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-N-
metilmetanosulfonamida
20
imagen715
A una mezcla de N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida (540 mg) descrita en el ejemplo de preparación 227 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (144 mg), carbonato de cesio (731 mg), yoduro de cobre (I) (107 mg). se agregaron dioxano (3 ml) y N,N'-dimetiletilendiamina (121 jl), y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con 25 acetato de etilo. El disolvente se evaporó, se añadieron metanol (2 ml) y solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (1,7 ml) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (330 mg).
30 título
imagen716
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de 1-acetil-3-{4-[4-(5- 5 ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona descrita en ejemplo 602 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (26 mg).
EM (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
Ejemplo 604
10
Síntesis de 1 -{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-3-metMimidazolidin-2-ona
imagen717
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (209 mg) descrita en el ejemplo de preparación 121 y metilimidazolidin-2-ona (50 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (104 mg).
EM (ESI) m/z: 438(M+H)+.
15 título
Ejemplo 606
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen718
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de 1-acetil-3-{5-[4-(3,5- 20 dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona descrita en el ejemplo 605 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (28 mg).
5
10
15
20
25
imagen719
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de 1-acetil-3-{4-[4-(5- etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona descrita en el ejemplo 607 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (32 mg).
EM(ESI)m/z: 412(M+H)+.
Ejemplo 609
Síntesis de dihidrocloruro de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}-3- metilimidazolidin-2-ona
imagen720
Usando (6-bromo-4-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (195 mg) descrita en el ejemplo de preparación 228 y 1-metilimidazolidin-2-ona (75 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 511, se obtuvo 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2- ona (160 mg). La 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2-ona (160 mg) obtenida se disolvió en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0,2 ml), y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (98 mg).
EM(ESI)m/z: 409(M+H)+.
Ejemplo 610
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen721
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (203 mg) descrita en el ejemplo de preparación 211 y 1-metilimidazolidin-2-ona (60 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 511, se obtuvo el compuesto del título (86 mg).
EM(ESI)m/z: 426(M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen722
A 1 -acetil-3-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (140 mg) descrita en el ejemplo 611 se añadió metanol (1 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,46 ml) y la mezcla se agitó a 40°C por 2 horas. Después del enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, se añadieron diisopropil éter y acetato de etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (115 mg).
EM (ESI) m/z: 411(M+H)+.
Ejemplo 613
Síntesis de 1-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen723
Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (203 mg) descrita en el ejemplo de preparación 128 y 1-metilimidazolidin-2-ona (60 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 511, se obtuvo el compuesto del título (17 mg).
EM(ESI)m/z: 426(M+H)+.
Ejemplo 615
Síntesis de 1-{3-cloro-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen724
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de 1-acetil-3-{3-cloro-4- [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona descrita en el ejemplo 614 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (37 mg).
EM(ESI)m/z: 414(M+H)+.
Ejemplo 616
Síntesis de 1-{3-cloro-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen725
5
10
15
20
25
Usando (4-bromo-2-dorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (204 mg) descrita en el ejemplo de preparación 119 y 1-metilimidazolidin-2-ona (60 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 511, se obtuvo el compuesto del título (13 mg).
EM(ESI)m/z: 428(M+H)+.
Ejemplo 618
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidin-2-M]metanona
imagen726
Usando (5-bromopirimidin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 229 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (61 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (114 mg).
EM(ESI)m/z: 417(M+H)+.
Ejemplo 620
Síntesis de 1-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirimidin-5-il}imidazolidin-2-ona
imagen727
Un producto producido por desacetilación que simultáneamente procedió durante la síntesis de 1-acetil-3-{2-[4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirimidin-5-il}imidazolidin-2-ona descrita en el ejemplo 619 se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (58 mg).
EM(ESI)m/z: 382(M+H)+.
Ejemplo 621
Síntesis de 1-{2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirimidin-5-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen728
Ejemplo 626
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidin-5-M]metanona
imagen729
Usando 2-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidina-5-carboxilato de metilo (100 mg) descrito en el ejemplo de 5 preparación 231 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (74 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (28 mg).
EM(ESI)m/z: 417(M+H)+.
10
Ejemplo 627
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidin-5-il]metanona
imagen730
Usando 2-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirimidina-5-carboxilato de metilo (85 mg) descrito en el ejemplo de preparación 231 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (72 mg) descrita en el ejemplo de preparación 83 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (10 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
15 Ejemplo 629
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirazin-2-il]metanona
imagen731
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (49 mg) descrita en el ejemplo de preparación 232 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (16 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el 20 ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (28 mg).
EM(ESI)m/z: 417(M+H)+.
Ejemplo 631
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirazin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen732
5
10
15
20
25
30
cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (23 mg). EM(ESI)m/z: 382(M+H)+.
Ejemplo 632
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirazin-2-il}-3-metilimidazoMdin-2-ona
imagen733
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 232 y 1-metilimidazolidin-2-ona (50 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (122 mg).
EM(ESI)m/z: 396(M+H)+.
Ejemplo 636
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridazin-3-il]metanona
imagen734
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (179 mg) descrita en el ejemplo de preparación 233 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (61 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (88 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 638
Síntesis de 1-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridazin-3-il}imidazolidin-2-ona
imagen735
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (179 mg) descrita en el ejemplo de preparación 233 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (64 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 511, se obtuvo 1-acetil-3-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridazin-3- il}imidazolidin-2-ona como un producto bruto (170 mg). Se añadieron metanol (1,2 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,57 ml) al producto bruto obtenido (170 mg) de 1-acetil-3-{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]piridazin-3-il}imidazolidin-2-ona, y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (48 mg).
EM (ESI) m/z: 408(M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen736
Usando (6-doropiridazin-3-il)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (179 mg) descrita en el ejemplo de preparación 233 y 1-metilimidazolidin-2-ona (50 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (92 mg).
EM(ESI)m/z: 422(M+H)+.
Ejemplo 644
Síntesis de 1 -{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridazin-3-il}pirrolidin-2-ona
imagen737
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (107 mg) descrita en el ejemplo de preparación 233 y pirrolidin-2-ona (26 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (11 mg).
EM(ESI)m/z: 407(M+H)+.
Ejemplo 645
Síntesis de 1 -{6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]piridazin-3-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen738
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (107 mg) descrita en el ejemplo de preparación 233 y 5-metilpirrolidin-2-ona (30 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (14 mg).
EM(ESI)m/z: 421(M+H)+.
Ejemplo 648
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]pirazin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen739
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (113 mg) descrita en el ejemplo de preparación 232 y 5-metilpirrolidin-2-ona (36 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (38 mg).
EM(ESI)m/z: 395(M+H)+.
Ejemplo 649
imagen740
5 A una mezcla de 1-acetil-3-{5-doro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (228 mg) descrita en el ejemplo de preparación 234, pirrolidin-2-ona (64 mg), fosfato de tripotasio (149 mg), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (52 mg) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenilo (24 mg) se agregó terc-butanol (1,5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se 10 evaporó y se añadieron metanol (1,6 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,75 ml) se añadieron al producto bruto obtenido de 1 -acetil-3-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1- il)fenil}imidazolidin-2-ona, y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (69 mg).
15 EM(ESI)m/z: 463(M+H)+.
Ejemplo 651
Síntesis de 1-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenil]imidazolidin-2-ona
imagen741
Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (228 mg) descrita 20 en el ejemplo de preparación 234 y 5-metilpirrolidin-2-ona (74 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (31 mg).
EM(ESI)m/z: 477(M+H)+.
Ejemplo 652
Síntesis de 1 -[4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]imidazolidin-2- 25 ona
imagen742
Usando [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247 mg) descrita en el ejemplo de preparación 166 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (96 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (40 mg).
30 EM(ESI)m/z: 499(M+H)+.
imagen743
5 Usando [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247 mg) descrita en el ejemplo de preparación 166 y 1-metilimidazolidin-2-ona (60 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (35 mg).
EM(ESI)m/z: 513(M+H)+.
Ejemplo 654
10 Síntesis de 1 -[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]imidazolidin-2- ona
imagen744
Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (117 mg) descrita en el ejemplo de preparación 234 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (47 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma 15 manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (36 mg).
EM(ESI)m/z: 499(M+H)+.
Ejemplo 656
Síntesis de 1-[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]imidazolidin-2-ona
imagen745
imagen746
Usando (2,4-dibromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (258 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 237 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (219 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (71 mg).
EM(ESI)m/z: 464(M+H)+.
Ejemplo 658
Síntesis de 1 -[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-
10 il)fenil]imidazolidin-2-ona
imagen747
Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (239 mg) descrita en el ejemplo de preparación 236 y 5-metilpirrolidin-2-ona (74 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (67 mg).
15 EM(ESI)m/z: 503(M+H)+.
Ejemplo 659
Síntesis de 1 -[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-
il)fenil]imidazolidin-2-ona
imagen748
20 Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (152 mg) descrita en el ejemplo de preparación 236 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (57 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (47 mg).
EM(ESI)m/z: 525(M+H)+.
imagen749
Usando (2,4-dibromofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (136 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 237 y 1-metilimidazolidin-2-ona (90 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (44 mg).
EM(ESI)m/z: 492(M+H)+.
Ejemplo 662
Síntesis de [2,4-bis(2-oxoimidazolidin-1 -il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
10
imagen750
Usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](2,4-dibromofenil)metanona (250 mg) descrita en el ejemplo de preparación 238 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (200 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (102 mg).
EM(ESI)m/z: 490(M+H)+.
15 Ejemplo 663
Síntesis de [2,4-bis(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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5
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imagen752
Usando [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
(223 mg) descrita en el ejemplo de preparación 240 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (83 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (137 mg).
EM(ESI)m/z: 525(M+H)+.
Ejemplo 665
Síntesis de 1 -[4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-3-
metilimidazolidin-2-ona
imagen753
Usando [4-bromo-2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
(205 mg) descrita en el ejemplo de preparación 240 y 1-metilimidazolidin-2-ona (59 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (139 mg).
EM(ESI)m/z: 539(M+H)+.
Ejemplo 666
Síntesis de 1-[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen754
A una mezcla de 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (116 mg) descrita en el ejemplo de preparación 241, pirrolidin-2-ona (35 mg), fosfato de tripotasio (81 mg), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (O)-cloroformo (28 mg) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenilo (13 mg) se agregó terc-butanol (1,5 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Después del enfriamiento, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (62 mg).
EM(ESI)m/z: 477(M+H)+.
5
10
15
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imagen755
Usando 1-{5-doro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (116 mg) descrita en el ejemplo de preparación 241 y 5-metilpirrolidin-2-ona (40 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (17 mg).
EM(ESI)m/z: 491(M+H)+.
Ejemplo 668
Síntesis de 1 -[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-3-
metilimidazolidin-2-ona
imagen756
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (85 mg) descrita en el ejemplo de preparación 241 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (36 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (45 mg).
EM(ESI)m/z: 513(M+H)+.
Ejemplo 669
Síntesis de 1-[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-3-
metilimidazolidin-2-ona
imagen757
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (82 mg) descrita en el ejemplo de preparación 242 y pirrolidin-2-ona (23 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (43 mg).
EM(ESI)m/z: 503(M+H)+.
Síntesis de 1 -[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenM]-3- metilimidazolidin-2-ona
imagen758
5 Usando 1-{5-doro-2-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (84 mg) descrita en el ejemplo de preparación 242 y 5-metilpirrolidin-2-ona (27,4 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (8 mg).
EM(ESI)m/z: 517(M+H)+.
Ejemplo 671
10 Síntesis de 1 -[2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-3- metilimidazolidin-2-ona
imagen759
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (79 mg) descrita en el ejemplo de preparación 242 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (32 mg), y por la reacción y tratamiento de 15 la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (36 mg).
EM(ESI)m/z: 539(M+H)+.
Ejemplo 675
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)piridazin-3-il]metanona
imagen760
imagen761
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 230 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (87 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (21 mg).
EM(ESI)m/z: 382(M+H)+.
Ejemplo 677
Síntesis de 1 -{6-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridazin-3-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen762
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 230 y 1-metilimidazolidin-2-ona (68 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (62 mg).
EM(ESI)m/z: 396(M+H)+.
15 Ejemplo 678
imagen763
Síntesis de 1 -{6-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridazin-3-il}pirrolidin-2-ona
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 230 y pirrolidin-2-ona (46 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, 20 se obtuvo el compuesto del título (16 mg).
EM(ESI)m/z: 381(M+H)+.
imagen764
Usando (6-cloropiridazin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 230 y 5-metilpirrolidin-2-ona (54 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (18 mg).
EM(ESI)m/z: 395(M+H)+.
Ejemplo 681
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)pirazin-2-il]metanona
imagen765
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 243 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (54 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (109 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
15 Ejemplo 682
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]pirazin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen766
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 243 y 1-acetilimidazolidin-2-ona (72 mg)m y por la reacción y tratamiento de la misma 20 manera que en el ejemplo 638, se obtuvo el compuesto del título (78 mg).
imagen767
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el 5 ejemplo de preparación 243 y 1-metilimidazolidin-2-ona (56 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 536, se obtuvo el compuesto del título (86 mg).
EM(ESI)m/z: 422(M+H)+.
Ejemplo 687
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]pirazin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen768
Usando (5-bromopirazin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 243 y 5-metilpirrolidin-2-ona (44 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (42 mg).
EM(ESI)m/z: 421(M+H)+.
15 Ejemplo 688
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]pirazin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen769
imagen770
Usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (435 mg) descrita en el ejemplo de 5 preparación 120 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (369 mg).
EM(ESI)m/z: 408(M+H)+.
Ejemplo 697
10
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen771
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (932 mg) descrita en el ejemplo 696, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (826 mg).
EM(ESI)m/z: 394(M+H)+.
15 Ejemplo 698
Síntesis de 1 -{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen772
Usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (410 mg) descrita en el ejemplo de preparación 111 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en 20 el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (367 mg).
imagen773
Usando 1 -acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3,5-difluorofenil}imidazolidin-2-ona (693 mg) 5 descrita en el ejemplo 699, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (562 mg).
EM(ESI)m/z: 416(M+H)+.
Ejemplo 702
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
10
imagen774
Usando (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (353 mg) descrita en el ejemplo de preparación 125 y 1-metilimidazolidin-2-ona (108 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (243 mg).
EM(ESI)m/z: 412(M+H)+.
15 Ejemplo 704
Síntesis de 2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
imagen775
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (451 mg) descrito en el ejemplo de preparación 245 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en 20 el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (377 mg).
imagen776
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}imidazolidin-2-ona (473 mg) descrita 5 en el ejemplo 703, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (362 mg).
EM(ESI)m/z: 398(M+H)+.
Ejemplo 707
Síntesis de 2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1 -il)benzonitrilo
imagen777
Usando 5-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (499 mg) descrito en el ejemplo 705, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (373 mg).
EM(ESI)m/z: 457(M+H)+.
15 Ejemplo 708
Síntesis de 2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
imagen778
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (451 mg) descrito en el ejemplo de preparación 245 y pirrolidin-2-ona (115 |il), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 20 262, se obtuvo el compuesto del título (440 mg).
Ejemplo 709
Síntesis de 2-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzonitrMo
imagen779
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dicidopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (451 mg) descrito en el ejemplo 5 de preparación 245 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (158 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (443 mg).
EM(ESI)m/z: 492(M+H)+.
Ejemplo 711
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen780
Usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el ejemplo de preparación 186 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (336 mg).
EM(ESI)m/z: 446(M+H)+.
15 Ejemplo 713
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen781
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (908 mg) descrita en el ejemplo 712, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto 20 del título (813 mg).
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imagen782
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (452 mg) descrita en el ejemplo de preparación 112 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (370 mg).
EM(ESI)m/z: 472(M+H)+.
Ejemplo 717
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}imidazolidin-2-ona
imagen783
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}imidazolidin-2-ona (968 mg) descrita en el ejemplo 716, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (745 mg).
EM(ESI)m/z: 458(M+H)+.
Ejemplo 719
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen784
Usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (389 mg) descrita en el ejemplo de preparación 145 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (313 mg).
EM(ESI)m/z: 409(M+H)+.
Ejemplo 723
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen785
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Ejemplo 724
Síntesis de 2-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen786
Usando 2-[4-(5-ciclopropil-3-metMpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (430 mg) descrito en el ejemplo 384, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (322 mg).
EM(ESI)m/z: 448(M+H)+.
Ejemplo 725
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzamida
imagen787
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo (270 mg) descrito en el ejemplo 436, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (228 mg).
EM(ESI)m/z: 437(M+H)+.
Ejemplo 726
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen788
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (234 mg) descrita en el ejemplo 247 y 1-metilimidazolidin-2-ona (72 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (190 mg).
EM(ESI)m/z: 409(M+H)+.
Ejemplo 728
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
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25
imagen790
Usando 1-acetil-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona (430 mg) descrita en el ejemplo 727, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (385 mg).
EM(ESI)m/z: 395(M+H)+.
Ejemplo 731
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen791
Usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (435 mg) descrita en el ejemplo de preparación 133 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (158 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (310 mg).
EM(ESI)m/z: 429(M+H)+.
Ejemplo 732
Síntesis de 1 -{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona
imagen792
Usando 1-acetil-3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (753 mg) descrita en el ejemplo 730, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (686 mg).
EM(ESI)m/z: 394(M+H)+.
Ejemplo 733
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}pirrolidin-2-ona
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5
10
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imagen794
Usando 5-bromo-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (827 mg) descrito en el ejemplo de preparación 246 y 1-metilimidazolidin-2-ona (240 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (742 mg).
EM(ESI)m/z: 433(M+H)+.
Ejemplo 737
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metoxifenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen795
Usando (4-bromo-2-metoxifenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (404 mg) descrita en el ejemplo de preparación 252 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (347 mg).
EM(ESI)m/z: 424(M+H)+.
Ejemplo 738
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo
imagen796
Usando 5-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]benzonitrilo (726 mg) descrito en el ejemplo 736, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (616 mg).
EM(ESI)m/z: 419(M+H)+.
Ejemplo 740
Síntesis de 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metoxifenil}imidazolidin-2-ona
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5
10
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25
imagen798
Usando 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo (530 mg) descrito en el ejemplo 735, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (419 mg).
EM(ESI)m/z: 451(M+H)+.
Ejemplo 744
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzamida
imagen799
Usando 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo (611 mg) descrito en el ejemplo 738, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (313 mg).
EM(ESI)m/z: 437(M+H)+.
Ejemplo 745
Síntesis de 5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo
imagen800
Usando 5-bromo-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (1,24 g) descrito en el ejemplo de preparación 246 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (0,47 g), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (1,26 g).
EM(ESI)m/z: 454(M+H)+.
Ejemplo 746
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
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Usando 5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (500 mg) descrito en el ejemplo 745, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (491 mg).
EM(ESI)m/z: 472(M+H)+.
Ejemplo 748
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen803
Usando 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)benzonitrilo (545 mg) descrito en el ejemplo 746, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (529 mg).
EM(ESI)m/z: 436(M+H)+.
Ejemplo 753
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)benzamida
imagen804
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxoimidazolidin-1 -il)benzonitrilo (452 mg) descrito en el ejemplo 434, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (429 mg).
EM(ESI)m/z: 423(M+H)+.
Ejemplo 754
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
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Usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (406 mg) descrita en el ejemplo de preparación 211 y pirrolidin-2-ona (115 |il), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (350 mg).
EM(ESI)m/z: 411(M+H)+.
Ejemplo 758
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}pirrolidin-2-ona
imagen807
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (402 mg) descrita en el ejemplo de preparación 253 y pirrolidin-2-ona (115 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (356 mg).
EM(ESI)m/z: 407(M+H)+.
Ejemplo 759
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metilfenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona
imagen808
Usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (402 mg) descrita en el ejemplo de preparación 253 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (158 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (304 mg).
EM(ESI)m/z: 443(M+H)+.
Ejemplo 760
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-metanosulfonilfenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-
il]metanona
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Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (466 mg) descrita en el ejemplo de preparación 254 y pirrolidin-2-ona (115 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (420 mg).
EM(ESI)m/z: 471(M+H)+.
Ejemplo 762
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-3-metilimidazolidin-2-ona
imagen811
Usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (466 mg) descrita en el ejemplo de preparación 254 y 1-metilimidazolidin-2-ona (120 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (412 mg).
EM(ESI)m/z: 486(M+H)+.
Ejemplo 764
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen812
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (2,65 g) descrito en el ejemplo 381, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (2,97 g).
EM(ESI)m/z: 422(M+H)+.
Ejemplo 765
Síntesis de 1-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}imidazolidin-2-ona
imagen813
imagen814
Usando 5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetMpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (1,32 g) 5 descrito en el ejemplo 268, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (488 mg).
EM(ESI)m/z: 472(M+H)+.
Ejemplo 770
Síntesis de 5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-N-metil-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzamida
10
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N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 768 se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadió solución de metilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (180 jl), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna 15 (cloroformo: metanol) para dar el compuesto del título (109 mg).
EM(ESI)m/z: 486(M+H)+.
Ejemplo 771
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
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20 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (187 mg) descrita en el ejemplo 769 y solución de metilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (180 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (71 mg).
5
10
15
20
25
imagen817
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (145 mg) descrita en el ejemplo de preparación 248 y pirrolidin-2-ona (41 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (148 mg).
EM(ESI)m/z: 408(M+H)+.
Ejemplo 773
Síntesis de 1-{6-metil-5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen818
Usando 1 -acetil-3-{6-metil-5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}imidazolidin-2-ona (161 mg) descrita en el ejemplo 691, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (143 mg).
EM(ESI)m/z: 409(M+H)+.
Ejemplo 774
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen819
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (186 mg) descrita en el ejemplo 769 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (180 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (60 mg).
EM(ESI)m/z: 450(M+H)+.
Ejemplo 775
Síntesis de 5-metil-1-{6-metil-5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}pirrolidin-2-ona
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5
10
15
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25
imagen821
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (249 mg) descrita en el ejemplo 769 y pirrolidina (40 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (138 mg).
EM(ESI)m/z: 476(M+H)+.
Ejemplo 778
Síntesis de 1 -{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-6-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen822
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 249 y pirrolidin-2-ona (41 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (137 mg).
EM(ESI)m/z: 420(M+H)+.
Ejemplo 779
Síntesis de 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen823
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (150 mg) descrita en el ejemplo de preparación 249 y 5-metilpirrolidin-2-ona (54 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (138 mg).
EM(ESI)m/z: 434(M+H)+.
Ejemplo 780
Síntesis de 1-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen824
Usando 1 -acetil-3-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metMpiridin-2-il}imidazoMdin-2-ona
(170 mg) descrita en el ejemplo 692, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (134 mg).
EM(ESI)m/z: 421(M+H)+.
5 Ejemplo 781
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen825
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (145 mg) descrita en el ejemplo de preparación 250 y 5-metilpirrolidin-2-ona (54 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera 10 que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (125 mg).
EM(ESI)m/z: 422(M+H)+.
Ejemplo 782
Síntesis de 1-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona
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15 Usando 1-acetil-3-{5-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona (173 mg) descrita en el ejemplo 693, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (151 mg).
EM(ESI)m/z: 409(M+H)+.
Ejemplo 783
20 Síntesis de 5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-
carbonil]benzamida
imagen827
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 768 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (180 jl), 25 y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (65 mg).
Síntesis de [4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(pirrolidina-1-carbonil)fenil][4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-
il]metanona
imagen828
5 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 768 y pirrolidina (30 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (127 mg).
EM(ESI)m/z: 526(M+H)+.
Ejemplo 786
10 Síntesis de 5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N-metilbenzamida
imagen829
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 785 y solución de metilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (180 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (96 mg).
15 EM(ESI)m/z: 486(M+H)+.
Ejemplo 787
Síntesis de [4-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(pirrolidina-1-carbonil)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-
il]metanona
imagen830
20 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-
carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 785 y pirrolidina (30 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (118 mg).
Síntesis de 5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metMpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-
benzamida
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5 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]benzamida (202 mg) descrita en el ejemplo 785 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2M (180 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (81 mg).
EM(ESI)m/z: 500(M+H)+.
Ejemplo 789
10 Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona
imagen832
Usando (1 -acetil-3-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-6-metilpiridin-2-il}imidazolidin-2-ona (204 mg) descrita en el ejemplo 694, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 391, se obtuvo el compuesto del título (182 mg).
15 EM(ESI)m/z: 447(M+H)+.
Ejemplo 791
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen833
6-Amino-2-metilnicotinato de etilo (450 mg) y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml), se 20 añadió cloruro de 4-clorobutirilo (0,31 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El disolvente se evaporó, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo: hexano). El disolvente se evaporó y al residuo obtenido se añadieron N,N-dimetilformamida (3 ml) y carbonato ácido de sodio (420 mg), y la mezcla se agitó a 80°C. Después de finalizada la reacción, a la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, y la mezcla 25 se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó, se añadieron etanol (2 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 ml) al producto bruto obtenido (300 mg) de 2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)nicotinato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, se añadió salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó para dar un producto bruto de ácido 2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1 -il)nicotínico. Usando el producto bruto obtenido (0,605 mmol) de 30 ácido 2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)nicotínico y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (116 mg) descrito en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título (9 mg).
EM(ESI)m/z: 394(M+H)+.
imagen834
Utilizando un producto bruto (0,605 mmol) del ácido 2-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)nicotínico que es un intermedio 5 descrito en ejemplo 791, y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (124 mg) descrita en el ejemplo de preparación 81, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 93, se obtuvo el compuesto del título (4 mg).
EM(ESI)m/z: 408(M+H)+.
Ejemplo 793
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona
10
Usando 6-(3,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-2-metilnicotinato de metilo (19 mg) descrito en el ejemplo de preparación 255 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (13 mg) descrita en el ejemplo de preparación 79, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto del título (24 mg).
EM(ESI)m/z: 437(M+H)+.
15 Ejemplo 794
Síntesis de 1 -[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)fenil]-3-
metilimidazolidina-2,4-diona
imagen835
imagen836
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona (149 mg) 20 descrita en el ejemplo de preparación 256 y 1,1-dióxido de isotiazolidina (61 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (66 mg).
EM(ESI)m/z: 527(M+H)+.
Síntesis de 1 -[2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)fenM]-3-
metilimidazolidina-2,4-diona
imagen837
5 Usando 1-{5-doro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidina-2,4-diona (155 mg)
descrita en el ejemplo de preparación 256 y 5-metilpirrolidin-2-ona (52 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (21 mg).
EM(ESI)m/z: 505(M+H)+.
Ejemplo 800
10 Síntesis de N-ciclopentil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen838
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (187 mg) descrita en el ejemplo 769 y ciclopentilamina (36 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (87 mg).
15 EM(ESI)m/z: 490(M+H)+.
Ejemplo 803
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzamida
imagen839
Usando 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzonitrilo (364 20 mg) descrito en el ejemplo 264, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (366 mg).
5
10
15
20
25
Ejemplo 804
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzamida
imagen840
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazoMdin-2-il)benzonitrMo (574 mg) descrito en el ejemplo 262, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (202 mg).
EM(ESI)m/z: 458(M+H)+.
Ejemplo 806
Síntesis de 1-[4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(piperidina-1-carbonil)fenil]pirrolidin-2-ona
imagen841
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (137 mg) descrita en el ejemplo 769 y piperidina (26 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (54 mg).
EM(ESI)m/z: 490(M+H)+.
EM(ESI)m/z: 636(M+H)+.
Ejemplo 810
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen842
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-
il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 809 y solución de metilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (220 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (7 mg).
EM(ESI)m/z: 450(M+H)+.
Ejemplo 811
Síntesis de 2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen843
5
10
15
20
25
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-
il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 809 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (220 pl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (27 mg).
EM(ESI)m/z: 464(M+H)+.
Ejemplo 812
Síntesis de 1-[4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]pirrolidin-2-ona
imagen844
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (33 mg).
EM(ESI)m/z: 490(M+H)+.
Ejemplo 815
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen845
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1- il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 814 y solución de metilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (216 pl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (18 mg).
EM(ESI)m/z: 462(M+H)+.
Ejemplo 816
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen846
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1- il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 814 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (216 pl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (27 mg).
imagen847
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-oxopirrolidin-1- 5 il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 814 y pirrolidina (36 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (45 mg).
EM(ESI)m/z: 502(M+H)+.
Ejemplo 819
Síntesis de 1-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}pirrolidin-2-ona
imagen848
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (100 mg) descrita en el ejemplo de preparación 251 y pirrolidin-2-ona (29 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (104 mg).
EM(ESI)m/z: 446(M+H)+.
15 Ejemplo 820
Síntesis de 1 -{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metilpiridin-2-il}-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen849
Usando (6-bromo-2-metilpiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (100 mg) descrita en el ejemplo de preparación 251 y 5-metilpirrolidin-2-ona (34 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera 20 que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (61 mg).
EM(ESI)m/z: 460(M+H)+.
Ejemplo 821
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-N-etil-N-metil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen850
5
10
15
20
25
EM(ESI)m/z: 464(M+H)+.
Ejemplo 825
Síntesis de 1-{5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazoMdin-2-ona
imagen851
Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (188 mg) descrita en el ejemplo de preparación 258 y pirrolidin-2-ona (51 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (93 mg).
EM(ESI)m/z: 477(M+H)+.
Ejemplo 826
Síntesis de 1-{5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2- ona
imagen852
Usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (182 mg) descrita en el ejemplo de preparación 258 y 5-metilpirrolidin-2-ona (58 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 649, se obtuvo el compuesto del título (36 mg).
EM(ESI)m/z: 491(M+H)+.
Ejemplo 827
Síntesis de 1-{5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin- 2-ona
imagen853
5
10
15
20
25
Síntesis de 1 -metil-3-{5-(2-oxopirrolidin-1 -il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazoMdin-2- ona
imagen854
Usando 1-{5-doro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (55 mg) descrita en el ejemplo de preparación 259 y pirrolidin-2-ona (16 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (30 mg).
EM(ESI)m/z: 491(M+H)+.
Ejemplo 829
Síntesis de 1 -{5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-
metilimidazolidin-2-ona
imagen855
Usando 1-{5-cloro-2-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona (57 mg) descrita en el ejemplo de preparación 259 y 1,1 -dióxido de isotiazolidina (24 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 666, se obtuvo el compuesto del título (28 mg).
EM(ESI)m/z: 527(M+H)+.
Ejemplo 830
Síntesis de [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(pirrolidina-1 -
carbonil)fenil]metanona
imagen856
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-
isotiazolidin-2-il)benzamida (90 mg) descrita en el ejemplo 805 y pirrolidina (13 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (59 mg).
EM(ESI)m/z: 538(M+H)+.
Síntesis de 2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazoMdin-2-il)-N,N-
dimetilbenzamida
imagen857
5 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(5-cidopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-
isotiazolidin-2-il)benzamida (100 mg) descrita en el ejemplo 805 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (88 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (41 mg).
EM(ESI)m/z: 512(M+H)+.
10 Ejemplo 832
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(pirrolidina-1 -
carbonil)fenil]metanona
imagen858
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2- 15 il)benzamida (100 mg) descrita en el ejemplo 808 y pirrolidina (15 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (56 mg).
EM(ESI)m/z: 512(M+H)+.
20
Ejemplo 833
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
imagen859
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2- il)benzamida (115 mg) descrita en el ejemplo 808 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (105 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (39 mg).
Síntesis de [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-(piperidina-1 -
carbonil)fenil]metanona
imagen860
5 Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-5-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-2-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -
carbonil]benzamida (192 mg) descrita en el ejemplo 785 y piperidina (34 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (86 mg).
EM(ESI)m/z: 540(M+H)+.
Ejemplo 835
10 Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo
imagen861
Usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (1 g) descrito en el ejemplo 187 y 5- metilpirrolidin-2-ona (372 mg), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 262, se obtuvo el compuesto del título (965 mg).
15 EM(ESI)m/z: 418(M+H)+.
Ejemplo 836
Síntesis de 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzamida
imagen862
Usando 2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (700 mg) descrito 20 en el ejemplo 835, y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 722, se obtuvo el compuesto del título (684 mg).
EM(ESI)m/z: 436(M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen863
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonM-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirroMdin-1-
il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 837 y solución de dimetilamina tetrahidrofurano 2 mol/l (220 |jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (26 mg).
EM(ESI)m/z: 464(M+H)+.
Ejemplo 839
Síntesis de 1-[4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil]-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen864
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1- il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 837 y pirrolidina (36 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (38 mg).
EM(ESI)m/z: 490(M+H)+.
Ejemplo 840
Síntesis de 1-[4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(piperidina-1-carbonil)fenil]-5-metilpirrolidin-2-ona
imagen865
Usando N,N-di-terc-butiloxicarbonil-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-5-(2-metil-5-oxopirrolidin-1- il)benzamida (70 mg) descrita en el ejemplo 837 y piperidina (44 jl), y por la reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 770, se obtuvo el compuesto del título (34 mg).
EM(ESI)m/z: 504(M+H)+.
Ejemplo experimental 1
Acción de la célula THP-1 estimulada con TNFa humano en producción de proMMP-9
La célula TP-1 (línea celular de leucemia monocítica humana) se ajustó a 1 * 107 células/ml en un medio de cultivo (10% de suero fetal bovino/medio RPMI1640) y se dispensó en una multiplaca de 96 pocillos. Esto se equilibró bajo las condiciones de 37°C/5% de CO2, y se añadió allí medio de cultivo que contenía TNFa humano (concentración final 10 ng/ml) y un compuesto de prueba. Después de la incubación bajo las condiciones de 37°C/5% de CO2 durante 24 horas, el medio de cultivo se centrifugó y se recogió el sobrenadante de cultivo, que se sometió a la medición siguiente.
5
10
15
20
25
30
La concentración de proMMP-9 del sobrenadante de cultivo recogido se cuantificó usando un reactivo de medición comercialmente disponible (fabricado por GE Healthcare, MMP-9, Human, Biotrak ELISA System).
Cálculo de la tasa de supresión de proMMP-9
La tasa de supresión de proMMP-9 del compuesto de prueba se calculó a partir de la siguiente fórmula:
% de supresión =100-((Prueba-Mín)/(Máx-Min)x100)
en donde Máx es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante del cultivo inducida por estimulación con TNFa humano, sin la adición de un compuesto de prueba (agregado con disolvente solo)
Mín es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante de cultivo sin la adición de un compuesto de prueba (agregado con disolvente solo) y sin estimulación con TNFa humano, y
Prueba es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante de cultivo inducida por estimulación con TNFa humano cuando se agrega un compuesto de prueba.
Además, se calculó la concentración del compuesto de prueba necesaria para suprimir la producción de proMMP-9 por células THP-1 estimuladas con TNFa humano por 50% (valor de CI50) a partir de 3 puntos de la tasa de supresión de proMMP-9 en las concentraciones del compuesto de prueba 10, 100 y 1.000 nmol/l.
Ejemplo experimental 2
Acción de la célula THP-1 en la producción de proMMP-2 tipo hemostático
La célula THP-1 (línea celular de leucemia monocítica humana) se ajustó a 1 x 107 células/ml en un medio de cultivo (10% de suero fetal bovino/medio RPMI1640) y se dispensó en una multiplaca de 96 pocillos. Esto se equilibró bajo las condiciones de 37°C/5% de CO2, y se añadió un medio de cultivo que contenía un compuesto de prueba. Después de la incubación bajo las condiciones de 37°C/5% de CO2 durante 24 horas, el medio de cultivo se centrifugó y se recogió el sobrenadante de cultivo, que se sometió a la medición siguiente.
Cuantificación de proMMP-2 en el sobrenadante de cultivo
La concentración de proMMP-2 del sobrenadante de cultivo recogido se cuantificó usando un reactivo de medición comercialmente disponible (fabricado por GE Healthcare, MMP-2, Human, Biotrak ELISA System).
Cálculo de la tasa de supresión de proMMP-2
La tasa de supresión de proMMP-2 del compuesto de prueba se calculó a partir de la siguiente fórmula:
% de supresión =100-((Prueba/Cont)x100)
en donde Cont es la concentración de proMMP-2 del sobrenadante de cultivo sin la adición de un compuesto de prueba (agregado con disolvente solo) y Prueba es la concentración de proMMP-2 del sobrenadante de cultivo con la adición de un compuesto de prueba.
Los resultados de los compuestos ilustrativos de la presente invención en los ejemplos experimentales 1 y 2 se muestran en las siguientes tablas 1 y 2.
Tabla 1
Compuestos ilustrativos
Ejemplo experimental 1 Supresión de la producción de proMMP-9 (CI50, nM)
130
44
154
82
245
73
282
76
416
10
5
10
15
20
25
30
35
549
7
687
41
Tabla 2
Ejemplo experimental 2
Compuestos ilustrativos
Supresión de la producción de MMP-2
(% de supresión, 2 |iM)
130
8,0
154
13,0
MMP-9 se produce como un proMMP-9 precursor por las células estimuladas, se activa en forma extracelular, y expresa la actividad fisiológica como MMP-9. Es decir, la evaluación de la supresión de proMMP-9 producido por la célula significa la evaluación de la supresión de la producción de MMP-9. Lo mismo aplica a MMP-2, y la evaluación de la supresión de proMMP-2 producido por la célula significa la evaluación de la supresión de la producción de MMP-2.
Ejemplo experimental 3
Acción supresora en modelo de artritis inducida por adyuvante en edema de pata posterior de ratas
Ratas anestesiadas (LEW, macho, 6 semanas de edad) se inmunizaron con M. Butyricum (5 mg/ml) en una dosis de 0,1 ml/cuerpo por administración subcutánea en el nacimiento del rabo. En el día 15, se midió el volumen de la pata posterior (aparato de medición del volumen del edema de la pata posterior, pletismómetro, fabricado por: Unicom (Yachiyo. Chiba, Japón) estándar: TK-101 serie No.:101 GH1), y las ratas se asignaron tal que cada grupo de prueba tuviese un volumen de pata posterior uniforme. El compuesto de prueba se administró oralmente una vez al día inmediatamente después de la asignación, del día 15 al día 20 en dosis de 3 y 30 mg/kg, y se midió el volumen de la pata posterior nuevamente el día 21. La cantidad de edema de la pata posterior fue la diferencia en la cantidad entre el volumen de la pata posterior en el día 15 y el del día 21.
Los resultados del compuesto ilustrativo de la presente invención en el ejemplo experimental 3 se muestran en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Compuesto administrado
Dosis Volumen de edema de la pata posterior del grupo de enfermedad (administrado con disolvente) volumen de edema de la pata posterior del grupo que recibe el compuesto
Ejemplo 11
10 mg/kg 0,63±0,13 0,24±0,10
Ejemplo experimental 4
Acción supresora en lesiones articulares de modelo de artrosis inducida por ácido monoyodoacético
Se inyectó solución de ácido monoyodoacético (0,3 mg/25 jl) en la cavidad articular de la rodilla de la pata posterior derecha de ratas anestesiadas (LEW, macho, 7 semanas de edad). Se administró un compuesto de prueba una vez al día por vía oral inmediatamente después de la inyección de ácido monoyodoacético hasta el día 6 en una dosis de 10 mg/kg. El día 7, se extirpó la articulación de la rodilla de la pata posterior derecha de las ratas sacrificadas, y se fijó con solución de formalina neutra al 10%. Se preparó una muestra de patología de la articulación de la rodilla, se tiñó con hematoxilina eosina y safranina O, y el estado de la lesión del cartílago articular se anotó bajo observación microscópica. Para las puntuaciones de lesiones articulares, los cambios en cada hallazgo patológico en el cóndilo medial de fémur y cóndilo medial de la tibia (tuberosidad superficial del cartílago, erosión/úlcera/fibrilación, desorganización de condrocitos/desaparición/hipertrofia, reducción de tinción de safranina) se dividieron en leves, moderados y graves, de acuerdo con el método de Kobayashi et al. (Kobayashi K et al J. Vet. Med. Sci. 65, 1195 1199 2003), se indicaron en las puntuaciones de 1, 2 y 3, y se totalizaron. Además, un promedio de la puntuación del cóndilo medial del fémur y del cóndilo medial de la tibia se determinó y utilizó como una puntuación de lesiones
Los resultados de los compuestos ilustrativos de la presente invención en ejemplo experimental 4 se muestran en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Compuesto administrado
Dosis Puntuación de lesión articular del grupo de enfermedad (que recibió disolvente) Puntuación de lesión de articular del grupo que recibió el compuesto.
Ejemplo 154
10 mg/kg 5,8±0,2 4,6±0,4
5
Ejemplo experimental 5
Acción supresora del incremento de peso de intestino grueso en modelo de colitis inducida por dinitrobenceno
Se inyectó una solución de dinitrobenceno (30 mg/0,1 ml) en el intestino grueso de ratas anestesiados (Wistar, macho, 6 semanas de edad). Se administró un compuesto de prueba por vía oral una vez al día desde el día anterior 10 a la inyección de dinitrobenceno hasta el día 7 en una dosis de 30 mg/kg. El día 8, se aisló el intestino grueso de las ratas sacrificadas, y se midió su peso húmedo. El peso del intestino grueso se modificó al peso por 100 g de peso corporal de las ratas el día 8.
Los resultados del compuesto ilustrativo de la presente invención en el ejemplo experimental 5 se muestran en la tabla 5 a continuación.
15 Tabla 5
Grupo de prueba
Dosis Peso del intestino grueso (g/100 g de peso corporal)
Grupo normal sin tratamiento
0,215±0,011
grupo de patología
0,633±0,041
Compuesto ilustrativo 11
10 mg/kg 0,509±0,051
Como es claro a partir de los resultados de los las tablas 1 y 2, el compuesto de la presente invención tiene una acción supresora de producción de MMP-9 selectiva, y es un compuesto muy seguro que muestra expresión suprimida de efectos secundarios causados por la supresión de la producción de MMP-2. Además, ya que el 20 compuesto de la presente invención tiene una acción supresora sobre el edema de pata posterior de un modelo de artritis inducida por adyuvante (tabla 3), enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide y similares, una acción supresora sobre el aumento del peso del intestino grueso de un modelo de colitis inducida por dinitrobenceno (tabla 5), y una acción supresora en la enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) y lesión articular de modelos de artrosis inducida por ácido monoyodoacético (tabla 4), es útil como fármaco 25 profiláctico y/o terapéutico para la artrosis.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un compuesto que tiene una acción supresora de la producción de MMP-9 selectiva, y un medicamento que contiene el mismo como un ingrediente activo.
30

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I)
    imagen1
    donde A es un fenileno o un heteroarileno de 6 miembros representado por la siguiente fórmula
    imagen2
    en donde Z4, Z5, Z6 y Z7 cada uno es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
    estos fenileno y heteroarileno se sustituyen opcionalmente con uno o los mismos o diferentes 2 o 3 sustituyentes seleccionados de
    un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; nitro; ciano; mercapto; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; arilo de C6 - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; heteroarilo que contiene 1-6 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 5-10 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un sustituyente B que se muestra a continuación; alcoxi de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; aciloxi de C2 - C7; alquiltio de C1 - C6 en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; alquilsulfinilo de C1 - C6 en donde el resto alquilo se sustituye opcionalmente por un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; cicloalquiltio de C3 - C6; cicloalquilsulfinilo de C3 - C6; cicloalquilsulfonilo de C3 - C6; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; acilamino de C2 - C7 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - C6; alquilsulfonilamino de C1 - C6 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; cicloalquilsulfonilamino de C3 - C6 en donde el resto amino se sustituye opcionalmente por alquilo de C1 - C6; un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - C6 o alcoxi de C1 - C6; y R'-NH-CO-NH- (donde R' es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo heterocíclico no aromático, que contiene 1 - 4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3 - 7 átomos que constituyen el anillo, que opcionalmente está sustituido con un átomo de halógeno; arilo de C6 - C10 opcionalmente sustituido con el sustituyente B que se muestra a continuación; o heteroarilo que contiene 1-6 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tienen 5 - 10 átomos que constituyen el anillo, que se sustituye opcionalmente por el sustituyente B que se muestra a continuación), el enlace derecho se une a carbonilo y el enlace izquierdo se une al sustituyente W, R1 es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino;
    R2 es alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino
    R3 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo de C2 - C6; alquinilo de C2 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino;
    R4a, R4b y R4c son átomos de hidrógeno,
    W es un enlace, alquileno de C1 - C6 o cicloalquilideno de C3 - C6,
    X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar N-óxido),
    Y es un enlace, m es 1 o 2,
    Z1 es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
    5 Z2 y Z3 son átomos de carbono;
    Ra y Rb muestran, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo cíclico que contiene nitrógeno que se muestra a continuación
    imagen3
    que opcionalmente está sustituido con uno o los mismos o diferentes 2-6 sustituyentes, seleccionados entre oxo y 10 alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6 cuando la fórmula (I) es
    imagen4
    sustituyente B
    un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; ciano; alquilo de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino 15 opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - C6; cicloalquilo de C3 - C6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o amino; alcoxi de C1 - C6 opcionalmente sustituido con amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o alcoxi de C1 - Ce; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C1 - C6 o cicloalquilo de C3 - Ce; aminocarbonilo en donde el resto amino es opcionalmente mono o di-sustituido con alquilo de 20 C1 - Ce o cicloalquilo de C3 - Ce; o carbonilo que está sustituido con un grupo heterocíclico no aromático que contiene 1-4 átomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene 3-7 átomos que constituyen el anillo y opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, oxo, dioxo, alquilo de C1 - Ce o alcoxi de C1 - Ce, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El derivado de amida de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es un enlace, o una sal farmacológicamente
    25 aceptable del mismo.
  3. 3. El derivado de amida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el derivado de amida se selecciona entre:
    [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il][4-(1,1 -dioxo-1 Ae-isotiazolidin-2-il)-2-fluorofenil]metanona, [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il][e-(1,1-dioxo-1Ae-isotiazolidin-2-il)-2-metilpiridin-3-il]metanona,
    30 1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}imidazolidin-2-ona, o
    1-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-3,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
    35 5. Un medicamento para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad
    inflamatoria intestinal que comprende el derivado de amida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
    e. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad autoinmune es la artritis
    reumatoide, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico.
  5. 7. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
  6. 8. Un medicamento para uso en la profilaxis y/o tratamiento de artrosis, que comprende el derivado de amida de 5 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
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