ES2655916T3 - Aminoglucósidos y usos de los mismos para tratar trastornos genéticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula general I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; y una configuración estereoquímica de cada una de la posición 6' y la posición 5" es independientemente una configuración R o una configuración S.
Description
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de realizaciones de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula general I:
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es preferentemente un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo (AHB);
10 R3 es preferentemente hidrógeno o un alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono; y
una configuración estereoquímica de cada una de la posición 6’ y la posición 5" es independientemente una configuración R o una configuración S.
15 En el presente documento se observa que aunque se ha mostrado que la posición del Anillo III en la posición 05 en el Anillo II presenta resultados óptimos, se contemplan otras posiciones para el Anillo III, tales como la posición 06 en el Anillo II y las posiciones 3’ y 4’ en el Anillo I.
Los términos "hidroxilo” o "hidroxi", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo -OH.
20 Como se usa en el presente documento, el término "amina" describe un grupo -NR’R" en el que cada uno de R’ y R" es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo, tal como estos términos se definen en el presente documento.
25 Como se usa en el presente documento, el término "alquilo” describe un hidrocarburo alifático que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. El alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, o 1-10 átomos de carbono, y puede estar ramificado o sin ramificar. De acuerdo con realizaciones de la presente invención, el alquilo es un alquilo inferior, que tiene 1-4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo y butilo).
30 El término "cicloalquilo” se refiere a un grupo ramificado o no ramificado, de anillos monocíclicos o fusionados completamente de carbono (es decir, anillos que comparten un par de átomos de carbono adyacentes), que contiene 3 o más átomos de carbono en el que uno o más de los anillos no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados, y puede estar adicionalmente sustituido o sin sustituir. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o ciclododecilo.
35 Siempre que en el presente documento se indica un intervalo numérico; por ejemplo, "1-10", esto implica que el grupo, en este caso del grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquilo es un alquilo inferior, que incluye 1-6 o 1-4 átomos de carbono. Un alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, El
40 sustituyente puede ser, por ejemplo, un alquilo (que forma un alquilo ramificado), un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo, un halo, un hidroxi, un alcoxi y un hidroxialquilo tal como estos términos se definen a continuación en el presente documento. El término "alquilo”, como se usa en el presente documento, también incluye hidrocarburo saturado o insaturado, por lo tanto con este término incluye adicionalmente alquenilo y alquinilo.
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El término "glicosilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo químico que se obtiene mediante la retirada del grupo hidroxilo de la función hemiacetal de un monosacárido y, por extensión, de un oligosacárido inferior.
El término "monosacárido", como se usa en el presente documento se conoce bien en la técnica, se refiere a una forma sencilla de un azúcar que consiste en una única molécula de sacárido que no se puede descomponer adicionalmente por hidrólisis. Los ejemplos más habituales de monosacáridos incluyen glucosa (dextrosa), fructosa, galactosa, y ribosa. Los monosacáridos se puede clasificar de acuerdo con el número de átomos de carbono del carbohidrato, es decir, triosa, que tiene 3 átomos de carbono tales como gliceraldehído y dihidroxiacetona; tetrosa, que tiene 4 átomos de carbono tales como eritrosa, treosa y eritrulosa; pentosa, que tiene 5 átomos de carbono tales como arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, ribulosa y xilulosa; hexosa, que tiene 6 átomos de carbono tales como alosa, altrosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, manosa, talosa, fructosa, psicosa, sorbosa y tagatosa; heptosa, que tiene 7 átomos de carbono tales como manoheptulosa, sedoheptulosa; octosa, que tiene 8 átomos de carbono tal como 2ceto-3-desoxi-mano-octonato; nonosa, que tiene 9 átomos de carbono como sialosa; y decosa, que tiene 10 átomos de carbono. Los monosacáridos son los componentes básicos de oligosacáridos tales como sacarosa (azúcar común) y otros polisacáridos (tales como celulosa y almidón).
El término "oligosacárido", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que comprende dos o más unidades de monosacárido, tal como éstas se definen en el presente documento. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, un oligosacárido comprende 2-6 monosacáridos. Como alternativa, un oligosacárido comprende 2-4 monosacáridos, o como alternativa adicional, un oligosacárido es un resto de disacárido, que tiene dos unidades de monosacárido.
Los donadores y aceptores se diseñan para formar los compuestos deseados de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención. Lo sucesivo describe algunas realizaciones de este aspecto de la presente invención, presentando procesos a modo de ejemplo de preparación de subconjuntos a modo de ejemplo de los compuestos que se describen en el presente documento. Los procesos detallados de la preparación de compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, se presentan en la sección de Ejemplos que sigue a continuación.
Las síntesis de los compuestos de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, generalmente incluyen (i) preparar un compuesto aceptor mediante protección selectiva de uno o más hidroxilos y aminas en posiciones seleccionadas presentes en el armazón de paromamina, dejando una o dos posiciones sin proteger y por lo tanto libres para aceptar un compuesto dador (glicosilo) como se define en el presente documento; (ii) preparar un compuesto dador mediante protección selectiva de uno o más hidroxilos y aminas en posiciones seleccionadas presentes en el glicosilo, dejando una posición sin proteger y por lo tanto libre para acoplarse con un compuesto aceptor como se define en el presente documento; (iii) someter al dador y al aceptor a una reacción de acoplamiento; y (iii) retirar todos los grupos protectores para obtener de ese modo el compuesto deseado.
La expresión "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente que se usa normalmente para bloquear o proteger un grupo funcional en particular a la vez que reacciona con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege el grupo funcional amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen azida (azido), N-ftalimido, N-acetilo, N-trifluoroacetilo, N-t-butoxicarbonilo (BOC), N-benciloxicarbonilo (CBz) y N-9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma análoga, un "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege al grupo funcional hidroxilo. Los grupos protectores adecuados incluyen cetal de isopropilideno y dimetil cetal de ciclohexanona (formando un 1,3-dioxano con dos grupos hidroxilo adyacentes), 4-metoxi-1-metilbenceno (formando un 1,3-dioxano con dos grupos hidroxilo adyacentes), O-acetilo, O-cloroacetilo, O-benzoílo y O-sililo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
De acuerdo con algunas realizaciones, los grupos protectores de amino incluyen un grupo azido (N3-) y/o un grupo N-ftalimido, y los grupos protectores de hidroxilo incluyen O-acetilo (AcO-), O-benzoílo (BzO-) y/o O-cloroacetilo. En el presente documento se indica que cuando sea aplicable, un "grupo protector" se refiere a un resto que puede proteger un grupo funcional reactivo o más de un grupo funcional en un compuesto al mismo tiempo, tal como en el caso de dos grupos funcionales adyacentes, por ejemplo, dos grupos hidroxilo que se pueden proteger al mismo tiempo con un cetal de isopropilideno.
Por lo tanto, se proporciona un proceso para preparar los compuestos que tienen la Fórmula general I como se presenta en el presente documento. El proceso se realiza mediante la preparación de un compuesto aceptor protegido de forma adecuada y un compuesto dador protegido de forma adecuada, acoplando estos dos compuestos entre sí, y posteriormente retirando todos los grupos protectores del compuesto resultante.
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Además, la incapacidad continua observada de los ejemplos de referencia NB30, NB54, NB74 y NB84, así como de NB118, NB119, NB122, NB123, NB124, NB125, NB127 y NB128, para mostrar una actividad antibacterianos significativa en conjunto con su disminución de la especificidad en el ribosoma procariota, sugieren que mediante la reducción de la especificidad con respecto al ribosoma procariota, y de ese modo alejando su actividad antibacterianos, su acción sobre la maquinaria de síntesis de proteínas mitocondriales eucariotas Se puede reducir, y de ese modo reducir de forma significativa sus efectos tóxicos en los seres humanos. Esta visión está apoyada por el hecho de que la maquinaria de síntesis de proteínas mitocondriales de mamífero es muy similar a la maquinaria procariota y a que la toxicidad inducida por aminoglucósidos puede, al menos en parte, estar conectada con la disfunción mediada por fármacos del ribosoma mitocondrial.
El aumento significativo observado de la actividad anti-traducción en eucariotas (que realmente solo mide la Inhibición de la síntesis de proteínas citoplasmáticas y no la de la síntesis de proteínas mitocondriales) junto con la reducción significativa de la citotoxicidad de los compuestos NB118, NB119, NB122, NB123, NB124, NB125, NB127 y NB128 (en comparación con la de gentamicina y paromomicina) apoya adicionalmente esta opinión.
EJEMPLO 5
SELECTIVIDAD EN EUCARIOTAS con respecto a PROCARIOTAS
Como se ha discutido anteriormente en el presente documento, para constituir un candidato a fármaco que merezca la pena que se pueda usar para tratar enfermedades genéticas causadas por mutaciones prematuras del codón de finalización, un aminoglucósido no debería ser tóxico e interactuar con ribosoma citoplasmáticos eucariotas. La cualidad de la no toxicidad se puede verificar por la falta de actividad antimicrobiana, lo que significa que el fármaco inhibirá la traducción procariota en menor medida y por lo tanto probablemente no inhibirá la traducción mitocondrial. La presencia de esta combinación beneficiosa de cualidades deseadas en un aminoglucósido tal como los compuestos presentados en el presente documento se puede demostrar mediante una actividad selectiva en eucariotas con respecto a procariotas.
También se puede decir que una selectividad notable de un compuesto aminoglucosídico hacia la inhibición de la traducción en eucariotas con respecto a la inhibición de la traducción en procariotas se puede usar para predecir su eficacia y seguridad como candidato a fármaco para tratar trastornos genéticos asociados con mutaciones prematuras del codón de finalización.
La Tabla 3 combina y compara los resultados obtenidos para una serie de aminoglucósidos conocidos a modo de ejemplo y los aminoglucósidos a modo de ejemplo desvelados en la actualidad en ensayos de inhibición de la traducción realizados con sistemas ribosómicos eucariotas y procariotas. Cada compuesto también se indica por el tipo de punto de farmacóforo que presenta el compuesto de los cinco puntos de farmacóforo presentados en el Esquema 1 presentado anteriormente en el presente documento. En la Tabla 3, los puntos de farmacóforo se indican con "i" para el grupo hidroxilo en la posición 6’; "ii" para el grupo AHB en la posición N1; "iii" para el tercer resto sacárido "Anillo III"; "iv" para un metilo en la posición 6’; y "v" para el metilo en la posición 5".
Tabla 3
- Puntos de farmacóforo
- Inhibición de la traducción Selectividad en Procariotas con respecto a Eucariotas Aminoglucósido CI50 Euc (µM) CI50 Pro (µM) CI50 Euc/CI50 Pro
- i
- ii iii iv v
- X X X
- X X X X X X Gentamicina 62 ± 9 0,028 ± 0,004 2,214 Paromomicina 57 ± 4 0,051 ± 0,005 1,118 G418 2,0 ± 0,3 0,009 ± 0,002 225
- NB30 31 ± 4 0,46 ± 0,05 68
- X
- X
- NB54 24 ± 1 0,16 ± 0,02 151
- X
- X
- X
- NB74 17 ± 0,6 1,130 ± 0,120 15
- X
- X
- X
- X
- NB84 2,8 ± 0,3 0,980 ± 0,070 2,9
- X
- X
- NB118 15,5 ± 1,3 1,960 ± 0,206 7,9
- X
- X
- NB119 28 ± 1,1 2,132 ± 0,478 13
- X
- X
- X
- NB122 5,2 ± 0,7 2,266 ± 0,196 2,3
- X
- X
- X
- NB123 4,6 ± 0,6 0,811 ± 0,059 5,7
- X
- X
- X
- X
- NB124 1,49 ± 0,08 1,102 ± 0,185 1,3
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