ES2656023T3 - Procedimiento, sistema y medio legible por ordenador para determinar la información de bases en una región predeterminada del genoma del feto - Google Patents

Procedimiento, sistema y medio legible por ordenador para determinar la información de bases en una región predeterminada del genoma del feto Download PDF

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Abstract

Procedimiento para determinar la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal, que comprende las siguientes etapas: extraer una muestra de ADN genómico de un feto de sangre periférica de una mujer embarazada, construir una biblioteca de secuenciación basándose en una muestra de ADN genómico del feto; someter la biblioteca de secuenciación a secuenciación para obtener un resultado de la secuenciación del feto que consiste en una pluralidad de datos de secuenciación; y determinar la información de bases de la región predeterminada basándose en el resultado de la secuenciación del feto en combinación con la información genética de un individuo relacionado utilizando un modelo oculto de Markov, en el que la información de bases de la región predeterminada comprende la recombinación más posible de haplotipos fetales, y la información de bases de la región predeterminada se obtiene mediante: la construcción de un vector de distribución de probabilidades de un estado inicial y una matriz de transición de la recombinación de haplotipos; la construcción de una matriz de probabilidades de las observaciones; la construcción de una matriz de probabilidades parciales y un cursor de inversión; la determinación de un estado final y el retroceso por una ruta opcional; y la obtención de un resultado para analizar la secuencia de ADN del genoma fetal.

Description

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Etapa 5, salida de resultados
De este modo, se puede analizar de manera eficaz la secuencia del genoma fetal. En comparación con otro procedimiento existente de detección prenatal, el procedimiento de la presente divulgación puede tener las siguientes ventajas técnicas, que incorpora principalmente la precisión y cantidad de información genética que puede obtenerse:
1) Según las realizaciones de la presente divulgación, un sitio a detectar no se limita a un sitio parental, para un sitio materno, es decir, un sitio heterocigoto materno, si un feto hereda un sitio de patopoiesia materna también puede detectarse de forma excelente, con una precisión de hasta el 95% o más; y se puede detectar una pluralidad de tipos de anormalidad que agranda el intervalo de detección de la enfermedad.
2) Según las realizaciones de la presente divulgación, la información de una pluralidad de sitios y enfermedades se puede obtener mediante una sola secuenciación; mientras que las secuencias de genes, que tienen una baja cobertura en el plasma de la mujer embarazada que no se puede determinar con precisión solamente mejorando la profundidad de la secuenciación, se pueden obtener mediante el procedimiento de la presente divulgación con un resultado preciso y fiable.
3. Según las realizaciones de la presente divulgación, se puede realizar una representación gráfica con una enfermedad genética, algunas enfermedades relacionadas se pueden deducir directamente con la información de otros sitios, con una gran cantidad de información obtenida en una vez, lo cual tiene un significado más instructivo para la detección clínica.
Además, según las realizaciones de la presente divulgación, el procedimiento de determinación de la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal, no limitado a ciertos sitios polimórficos genéticos, tales como SNP o STR, está adaptado para todos los sitios polimórficos genéticos, el cual se puede utilizar en paralelo para una pluralidad de sitios para verificarse entre sí. Además de aplicar la información genómica de detección no invasiva prenatal de un feto, consiguiendo el propósito de la detección de la enfermedad, el procedimiento de la presente divulgación también se puede utilizar en la identificación de paternidad prenatal no invasiva, es decir, la determinación de la identidad del padre del feto antes del nacimiento, la disposición de asistencia para disputas que implican responsabilidades y obligaciones de crianza, bienes y casos de agresión sexual, etc.
Sistema para determinar la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal
En otro aspecto de la presente divulgación, se da a conocer un sistema para determinar la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal. Según las realizaciones de la presente divulgación, en referencia a la figura 2, el sistema -1000-puede comprender: un aparato de construcción de una biblioteca -100-, un aparato de secuenciación -200-y un aparato de análisis -400-.
Según las realizaciones de la presente divulgación, aparato de construcción de una biblioteca -100-está adaptado para construir una biblioteca de secuenciación basándose en una muestra de ADN genómico de un feto. Según las realizaciones de la presente divulgación, el aparato de secuenciación -200-está conectado al aparato de construcción de una biblioteca -100-y está adaptado para someter la biblioteca de secuenciación a secuenciación para obtener un resultado de la secuenciación del feto que consiste en una pluralidad de datos de secuenciación. Según las realizaciones de la presente divulgación, el sistema -1000-puede comprender también un aparato de extracción de muestras de ADN adaptado para extraer la muestra de ADN genómico del feto a partir de sangre periférica de mujer embarazada. De este modo, el sistema puede estar adaptado para la detección prenatal no invasiva.
Según las realizaciones de la presente divulgación, opcionalmente, el sistema puede comprender también un aparato de alineación -300-. Según las realizaciones de la presente divulgación, el aparato de alineación -300-está conectado al aparato de secuenciación -200-y está adaptado para alinear el resultado de la secuenciación del feto con una secuencia de referencia, para determinar el resultado de la secuenciación que deriva de la región predeterminada. Según las realizaciones de la presente divulgación, los procedimientos y dispositivos para la secuenciación no están sometidos a ningún tipo de restricción especial, incluyendo, pero sin limitarse a los mismos, procedimiento de terminación de cadena (Sanger); es preferente un procedimiento de secuenciación de alto rendimiento. De este modo, utilizando características de secuenciación de alto rendimiento y profundas de estos aparatos, puede mejorarse adicionalmente la eficacia, mediante lo cual se puede mejorar adicionalmente la precisión y exactitud del análisis posterior con los datos de secuenciación, tal como una prueba estadística. El procedimiento de secuenciación de alto rendimiento incluye, pero sin limitarse a las mismas, una tecnología de secuenciación Next-Generation o una tecnología de secuenciación única. La plataforma de secuenciación Next-Generation (Metzker ML. Sequencing technologies-the next generation. Nat Rev Genet. Enero 2010; 11 (1): 31-46) incluye, pero sin limitarse a las mismas, las plataformas de secuenciación Illumina-Solexa (GATM, HiSeq2000TM), etc), ABI-Solid y Roche-454 (pirosecuenciación); la plataforma (tecnología) de secuenciación única incluye, pero sin limitarse a las mismas, secuenciación True Single Molecule DNA de Helicos Company, secuenciación de una única molécula en tiempo real (SMRT®) de Pacific Biosciences Company y la tecnología de secuenciación por nonaporos de Oxford Nanopore
7
Technologies (Rusk, Nicole (). Cheap Third-Generation Sequencing. Nature Methods 6 (4): 244-245), etc. Con el desarrollo gradual de la tecnología de secuenciación, un experto en la materia puede comprender otros procedimientos de secuenciación y también se pueden utilizar aparatos para la secuenciación del genoma completo. Según los ejemplos específicos de la presente divulgación, la biblioteca de secuenciación del genoma completo se 5 puede someter a secuenciación, como mínimo, mediante un procedimiento seleccionado de Illumina-Solexa, ABI-SOLID, Roche-454 y un aparato de secuenciación de una única molécula. Según las realizaciones de la presente divulgación, un tipo de secuencia de referencia utilizada puede no estar sometido a ningún tipo de restricción especial, la cual puede ser cualquiera de las secuencias conocidas contenidas en una región diana. Según las realizaciones de la presente divulgación, la secuencia de referencia puede utilizar un genoma de referencia humano
10 conocido. Por ejemplo, según las realizaciones de la presente divulgación, el genoma de referencia humano es NCBI 36.3, HG18. Además, según las realizaciones de la presente divulgación, los procedimientos de alineación no están sometidos a ninguna restricción especial. Según ejemplos específicos, se puede utilizar SOAP para la alineación.
15 Según las realizaciones de la presente divulgación, el aparato de análisis -400-está conectado al aparato de secuenciación y está adaptado para determinar la información de bases de la región predeterminada basándose en el resultado de la secuenciación del feto en combinación con información genética de un individuo relacionado utilizando un modelo oculto de Markov.
20 Según las realizaciones de la presente divulgación, en el algoritmo de Viterbi, se utiliza 0,25 como una distribución de probabilidades de un estado inicial, se utiliza re/N como una probabilidad de recombinación, siendo re 25∼30, de manera preferente, siendo re 25 y siendo N la longitud de la región predeterminada,
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30 se utiliza como una matriz de transición de la recombinación, siendo pr re/N. Según las realizaciones de la presente divulgación, el aparato de alineación está adaptado para determinar una
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El análisis con datos de secuenciación, que se describe en detalle anteriormente, está también adaptado al sistema
45 para determinar la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal, el cual se omite por razones de brevedad.
De este modo, utilizando el sistema se puede implementar de manera eficaz el procedimiento anterior de determinación de la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal, el cual puede
50 determinar la secuencia de ácidos nucleicos de una región predeterminada en un genoma fetal gracias al modelo oculto de Markov, por ejemplo utilizando el algoritmo de Viterbi, y con referencia a la información genética de un individuo relacionado, mediante lo cual se puede realizar de manera eficaz una detección genética prenatal con la información genética del genoma fetal.
55 Además, según las realizaciones de la presente divulgación, la región predeterminada es un sitio en el que se ha determinado previamente que tiene un polimorfismo genético y el polimorfismo genético es, como mínimo, un polimorfismo seleccionado de polimorfismo de nucleótido único y STR.
El término "conectado" debe entenderse ampliamente, el cual puede referirse a una conexión directa o una conexión 60 indirecta, siempre que se consiga la conexión funcional anterior.
Cabe señalar que un experto en la materia puede entender que las características y ventajas del procedimiento de determinación de la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal descrito anteriormente también pueden adaptarse al sistema para determinar la información de bases de una región predeterminada en un
65 genoma fetal, lo cual se omite por razones de brevedad.
8
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imagen10
imagen11
imagen12
c.
Calcular la información de secuenciación de cada sitio y la construcción de una matriz de probabilidades de las observaciones (otras eran iguales que las descritas en el "procedimiento general");
d.
La construcción de una matriz de probabilidades parciales y un cursor de inversión (otras eran iguales que las descritas en el "procedimiento general");
e.
Determinar un estado final y retroceder por una ruta opcional; y
f.
Obtener resultados
Según los resultados del genotipado, la exactitud del mismo se muestra a continuación:
madre
total homocigosis heterocigosis número número exactitud número número exactitud
número número exactitud
de sitio exacto de sitio exacto
de sitio exacto homocigosis 199.552 199.552 100,00% 66.238 63.968 96,57%
265.790 263.520 99,15% padre
autosoma heterocigosis 65.409 64.735 98,97% 41.849 39.944 95,45% 107.258 104.679 97,60%
264.961 264.287 99,75% 108.087 103.912 96,14%
373.048 368.199 98,70% cromosoma X 4.881 4.881 100,00% 1.718 1.478 86,03%
6.599 6.359 96,36%
10 Aplicabilidad industrial
El procedimiento de determinación de la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal, el sistema para determinar la información de bases de una región predeterminada en un genoma fetal y un medio
15 legible por ordenador, según la presente invención, se pueden aplicar de manera eficaz en el análisis de la secuencia de ácidos nucleicos de la región predeterminada en el genoma fetal.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización", "algunas realizaciones", "otro ejemplo", "un ejemplo", "un ejemplo específico" o "algunos ejemplos", significa que un rasgo, estructura, material o 20 característica particular descritos en relación con la realización o ejemplo se incluyen, como mínimo, en una realización o ejemplo de la presente divulgación. De este modo, las apariciones de frases, tales como "en algunas realizaciones", "en una realización", "en otro ejemplo”, “en un ejemplo”, “en un ejemplo específico” o “en algunos ejemplos” en varios lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no necesariamente se refieren a la misma realización o ejemplo de la presente divulgación. Además, los rasgos, estructuras, materiales o características
25 particulares se pueden combinar en cualquier manera adecuada en una o más realizaciones o ejemplos.
14

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    imagen2
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