ES2656712T3 - Novedoso compuesto sustituido con quinolina - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula (I) a continuación o sal del mismo:**Fórmula** en la que el grupo:**Fórmula** es (1) un grupo representado por la fórmula A1:**Fórmula** (en la fórmula A1, B es un grupo representado por:**Fórmula** [R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R2 es un grupo representado por:**Fórmula** en la que R3, R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo C6-C12, un grupo heteroarilo C4-C9, un grupo aminometilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6, o un grupo 1-piperidinometilo, o un grupo representado por:**Fórmula** en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6], R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; m es 0 ó 1; y n es 1 ó 2); (2) un grupo representado por la fórmula A2:**Fórmula** (en la fórmula A2, B y n son tal como se definieron en la fórmula A1; y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6); o (3) un grupo representado por la fórmula A3:**Fórmula** (en la fórmula A3, B, m y n son tal como se definieron en la fórmula A1; y R10 es un grupo alquilo C1-C6).
Description
(en la fórmula A2, B y n son tal como se definieron en la fórmula A1; y R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6).
Punto 5. El compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, en el que el grupo:
10 es (1) un grupo representado por la fórmula A1:
(en la fórmula A1, B es un grupo representado por:
en la que R1 es un átomo de hidrógeno; y R2 es un grupo representado por:
20 en la que R3, R4 y R5 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R7 y R8 cada uno representa un átomo de hidrógeno; m es 0; y n es 1); o 25 (2) un grupo representado por la fórmula A2:
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(S)-N-(4-amino-6-(propan-2-iliden)-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida
(compuesto 20B); (R)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)-N-metilacrilamida (compuesto 21);
(R)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)-N-metilacrilamida (compuesto 22); (R)-N-(4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)-N-metilacrilamida (compuesto 23); N-((7S)-4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)acrilamida (compuesto 24);
(R)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)acrilamida (compuesto 25); (S)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)-N-metilacrilamida (compuesto 26);
(S)-N-(4-amino-5-(quinolin-3-il)-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 27); (R)-N-(4-amino-5-(quinolin-3-il)-9,10-dihidro-8H-pirimido[5’,4’:4,5]pirrolo[1,2-a]azepin-8-il)acrilamida (compuesto 28); N-((6R*,8S)-4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto
29A); y
N-((6S*,8S)-4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 29B). Punto 7. El compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que el compuesto se
selecciona del siguiente grupo de compuestos: (S)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)acrilamida (compuesto 1); (S,E)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)-3-cloroacrilamida (compuesto
5);
(S,Z)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)-3-cloroacrilamida (compuesto 6); (S)-N-(4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 14); (S)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 15); (S,E)-N-(4-amino-6-etiliden-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 19); (R)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)-N-metilacrilamida (compuesto
21);
(R)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)-N-metilacrilamida (compuesto 22); (R)-N-(4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)-N-metilacrilamida (compuesto 23); y (R)-N-(4-amino-5-(quinolin-3-il)-9,10-dihidro-8H-pirimido[5’,4’:4,5]pirrolo[1,2-a]azepin-8-il)acrilamida (compuesto 28). Punto 8. El compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos 6 a 7, en el que el compuesto es
(S)-N-(4-amino-6-metilen-5-(quinolin-3-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b]pirrolizin-7-il)acrilamida (compuesto 1) o una
sal del mismo. Punto 9. El compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos 6 a 7, en el que el compuesto es (S)-N-(4-amino-6-metil-5-(quinolin-3-il)-8,9-dihidropirimido[5,4-b]indolizin-8-il)acrilamida (compuesto 14) o una sal del mismo.
Punto 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos 1 a 9.
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(en la fórmula A1, B, m, n, R7 y R8 son tal como se definieron anteriormente);
(2) un grupo representado por la fórmula A2:
(en la fórmula A2, B, n y R9 son tal como se definieron anteriormente); o
(3) un grupo representado por la fórmula A3:
15 (en la fórmula A3, B, m, n, R7 y R8 son tal como se definieron anteriormente), y es preferiblemente (1) el grupo representado por la fórmula A1:
(en la fórmula, B, m, n, R7 y R8 son tal como se definieron anteriormente), o (2) el grupo representado por la fórmula A2:
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en el que P1 representa un grupo protector de un grupo amino; L1 y L2 representan un grupo saliente; y R1, R2, R7, R8, m y n son tal como se definieron anteriormente. 5 Etapa j
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula (XIII) se produce mediante una reacción de alquilación usando los compuestos representados por las fórmulas (IV) y (XII) en presencia de una base.
10 En el compuesto representado por la fórmula (XII), los ejemplos del grupo saliente representado por L2 incluyen átomo de bromo, átomo de yodo, éster del ácido metanosulfónico, éster del ácido p-toluenosulfónico, y similares. El compuesto representado por la fórmula (XII) puede ser un producto comercialmente disponible, o puede producirse mediante un método conocido. El compuesto representado por la fórmula (XII) puede usarse en una cantidad de 1 a
15 10 moles, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (IV). Los ejemplos de bases que pueden usarse incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina y N,N-dimetilanilina), sales de metales alcalinos (por
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en el que P1 representa un grupo protector de un grupo amino; y R2 y n son tal como se definieron anteriormente.
5 Etapa v
En esta etapa, se permite que un reactivo de borano orgánico actúe sobre el compuesto representado por la fórmula
(XXII) para preparar un producto intermedio de alquilborano en el sistema, y luego se produce el compuesto representado por la fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador de metal de transición y una base.
10 Esta etapa puede realizarse según un método generalmente conocido (por ejemplo, el documento WO 2006/102079).
Los ejemplos de reactivos de borano orgánico incluyen 9-BBN(9-borabiciclo[3.3.1]-nonano), dímero de 9-BBN(9
15 borabiciclo[3.3.1]-nonano), disiamilborano(bis(1,2-dimetilpropil)borano), texilborano(1,1,2-trimetilpropil)borano), y similares. El reactivo de borano orgánico es preferiblemente 9-BBN(9-borabiciclo[3.3.1]-nonano) o dímero de 9BBN(9-borabiciclo[ 3.3.1]-nonano), y particularmente de manera preferible 9-BBN(9-borabiciclo[3.3.1]-nonano). La cantidad del reactivo de borano orgánico usado no está particularmente limitada en la medida en que pueda producirse un producto intermedio de alquilborano. El reactivo de borano orgánico puede usarse en una cantidad de
20 1 a 20 moles por mol del compuesto representado por la fórmula (XXII); la cantidad del reactivo de borano orgánico es preferiblemente de 6 a 10 moles desde el punto de vista de facilitar el progreso de la reacción.
Como catalizador de metal de transición, por ejemplo, puede usarse un catalizador de paladio bivalente (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)). Si es
25 necesario, puede usarse un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina y tri-terc-butilfosfina). La cantidad del catalizador de metal de transición usada puede variar según el tipo de catalizador. El catalizador de metal de transición se usa normalmente en una cantidad de 0,0001 a 1 moles, y preferiblemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (XXII). Se usa el ligando normalmente en una cantidad de 0,0001 a 4 moles, y preferiblemente de 0,01 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (XXII).
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En la reacción anterior, si es necesario, puede añadirse yoduro de tetrabutilamonio. El yoduro de tetrabutilamonio puede añadirse en una cantidad de 0,01 a 10 moles, preferiblemente de 0,1 a 1 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (XXIII).
Puede usarse cualquier disolvente de reacción que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos de disolventes de reacción adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, ácido acético y disolventes mixtos de los mismos.
La temperatura de reacción es de generalmente 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente, y es preferiblemente de desde 0ºC hasta temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,1 a 24 horas.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (XXIV) puede someterse a la etapa posterior después de o sin aislamiento o purificación mediante medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración a vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa x
En esta etapa, el grupo hidroxilo protegido del compuesto representado por la fórmula (XXIV) se desprotege para producir el compuesto de fórmula (XXV).
La desprotección puede realizarse mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar.
Cuando se desprotege el grupo acetilo, los ejemplos del reactivo de desprotección incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares. La cantidad del reactivo usado es preferiblemente de 1 a 100 moles por mol del compuesto representado por la fórmula (XXIV).
Puede usarse cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferiblemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente, y es preferiblemente de desde 0 hasta 50ºC.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (XXV) puede someterse a la etapa posterior después de o sin aislamiento o purificación mediante medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración a vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa y
En esta etapa, el compuesto representado por la fórmula (XXVI) se produce sometiendo el compuesto representado por la fórmula (XXV) a una reacción de eliminación.
En la reacción de eliminación, se usan ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico monohidratado, ácido 10alcanforsulfónico, y similares. La cantidad del ácido usado es de 0,1 a 100 moles, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (XXV).
Puede usarse cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, xileno y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, y preferiblemente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción oscila de desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula (XXVI) puede someterse a la etapa posterior después de o sin aislamiento o purificación mediante medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como concentración, concentración a vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Etapa z
Esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa g.
En los métodos de producción anteriores de 1 a 6, para grupos funcionales que tienen un protón activo, tales como grupos amino, imino, hidroxilo, carboxilo, carbonilo y amida, e indol, pueden usarse reactivos protegidos, o puede introducirse un grupo protector en un grupo funcional de este tipo según un método habitual; después, el grupo protector puede eliminarse en una etapa apropiada en cada método de producción.
El “grupo protector de un grupo amino o grupo protector de un grupo imino” no está particularmente limitado, en la
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medida en que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo y cumilo; grupos alcanoílo inferior tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo, trifluoroacetilo y tricloroacetilo; benzoílo; grupos arilalcanoílo tales como fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como pnitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililo inferior tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilo inferior tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo y tercbutilsulfonilo; grupos alquilsulfinilo inferior tales como terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo y toluenosulfonilo; y grupos imido tales como ftalimido. En particular, se prefieren trifluoroacetilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trimetilsililetoximetilo, cumilo, y similares.
El “grupo protector de un grupo hidroxilo” no está particularmente limitado en la medida en que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos alquilsililo inferior tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo inferior tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, se prefieren metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo y acetilo.
El “grupo protector de un grupo carboxilo” no está particularmente limitado en la medida en que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos haloalquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilo inferior tales como alilo; trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo. En particular, se prefieren metilo, etilo, terc-butilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, trimetilsililetoximetilo, y similares.
El “grupo protector de un grupo carbonilo” no está particularmente limitado en la medida en que tenga una función protectora. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen etilencetal, trimetilencetal, dimetilcetal, y cetales y acetales similares.
El método para eliminar un grupo protector de este tipo puede variar según el tipo de grupo protector, la estabilidad del compuesto deseado (I), etc. Por ejemplo, pueden usarse los siguientes métodos: solvólisis usando un ácido o una base según el método divulgado en una publicación (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición,
T.W. Green, John Wiley & Sons (1999)) o un método similar, es decir, un método que comprende hacer reaccionar con 0,01 moles o un gran exceso de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico, o una cantidad de equimolar a molar en gran exceso de una base, preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de calcio; reducción química usando un complejo de hidruro metálico, etc.; o reducción catalítica usando un catalizador de paladio-carbono, catalizador de níquel de Raney, etc.
El compuesto de la presente invención puede aislarse y purificarse mediante medios de aislamiento y purificación habituales. Los ejemplos de tales medios incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa preparativa, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros e isómeros rotacionales, se incluye cualquiera de los isómeros y mezclas de los mismos dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene isómeros ópticos, también se incluye el isómero óptico separado de una mezcla racémica dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Cada uno de tales isómeros puede obtenerse como un compuesto individual mediante medios de síntesis y separación conocidos (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
En la presente invención, el átomo de carbono unido a un sustituyente B en la fórmula (I) es un carbono asimétrico; por tanto, el compuesto incluye isómeros. Tal como se ha indicado anteriormente, a menos que se especifique lo contrario, el compuesto de la presente invención incluye todos los enantiómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de la presente invención puede ser una mezcla de enantiómeros R y S. Una mezcla de este tipo puede ser una mezcla que comprende el 90% o más, el 95% o más, o el 99% o más de enantiómero R; o una mezcla que comprende el 90% o más, el 95% o más, o el 99% o más de enantiómero S.
Los métodos de resolución quiral incluyen, por ejemplo: método de diastereómero de provocar que un agente de resolución quiral actúe sobre el compuesto de la presente invención para formar una sal, y resolver uno de los enantiómeros usando una diferencia de solubilidad etc., de la sal obtenida; método de cristalización preferente de añadir uno de los enantiómeros a una disolución sobresaturada de un racemato como simiente para la cristalización; y cromatografía en columna tal como HPLC usando una columna quiral. Un agente de resolución quiral que puede usarse en el método de diastereómero puede seleccionarse apropiadamente de, por ejemplo, agentes de resolución de ácido tales como ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido 10-alcanforsulfónico, y derivados de los mismos; y agentes de resolución básicos tales como brucina, estricnina, quinina, y compuestos de
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dosificación depende del estado del paciente al que se le administra el compuesto, la forma de dosificación del mismo, etc. En general, en el caso de un agente oral, la cantidad del compuesto es de 0,05 a 1000 mg por forma unitaria de dosificación. En el caso de una inyección, la cantidad del compuesto es de 0,01 a 500 mg por forma unitaria de dosificación; y en el caso de un supositorio, la cantidad del compuesto es de 1 a 1000 mg por forma unitaria de dosificación.
La dosis diaria del medicamento en una forma de dosificación de este tipo depende del estado, el peso corporal, la edad, el género, etc., del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser generalmente de 0,05 a 5.000 mg, y preferiblemente de 0,1 a 1.000 mg; y se administra preferiblemente en una dosis, o en de dos a tres dosis divididas, al día.
Los ejemplos de mamíferos a los que se les administra el compuesto de la presente invención incluyen seres humanos, monos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, vacas, caballos, cerdos y ovejas.
Ejemplos
La presente invención se explica más específicamente a continuación en referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
En los ejemplos, se usaron reactivos comercialmente disponibles, a menos que se especifique lo contrario. Se usó Purif-Pack® SI, producido por Moritex Corp. (producido por Shoko Scientific Co., Ltd.); columna precargada de sílice KP-Sil®, producida por Biotage; columna precargada de sílice HP-Sil(r), producida por Biotage, o columna precargada de sílice HP-Sphere®, producida por Biotage, para la cromatografía en columna de gel de sílice. Se usó Purif-Pack® NH, producido por Moritex Corp. (producido por Shoko Scientific Co., Ltd.); o columna precargada KP-NH®, producida por Biotage, para la cromatografía en columna de gel de sílice básica. Se usó Kieselgel TM 60F254, art. 5744, producido por Merck, o placa 60F254 de gel de sílice NH2, producida por Wako, para la cromatografía en capa fina preparativa. Se midió el espectro de RMN usando un espectrómetro AL400 (400 MHz; producido por JEOL) o Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.). Cuando el disolvente deuterado contiene tetrametilsilano, se usó tetrametilsilano como referencia interna. De lo contrario, se usó un disolvente de RMN como referencia interna. Se muestran todos los valores de en ppm. Se realizó la reacción de microondas usando un instrumento Initiator, producido por Biotage.
Además, se midió el espectro de CL-EM usando un instrumento Acquity SQD (cuadrupolo), producido por Waters Corporation, en las siguientes condiciones.
Columna: Acquity UPLC® BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 m, producida por Waters Corporation
Detección de EM: ESI positiva
Detección UV: 254 y 210 nm
Velocidad de flujo de la columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1%)
Volumen de inyección: 1 l
Gradiente (tabla 1)
Tiempo (min) Agua Acetonitrilo 095 5 0,195 5 2,15 95 3,0 DETENER.
Se realizó purificación por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de separación preparativo disponible de Gilson.
Columna: CombiPrep Pro C18, 50 x 30 mm I.D., S-5 m (producida por YMC).
Detección UV: 254 nm
Velocidad de flujo de la columna: 40 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%)
29
Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (2,44 ml) a una disolución de trifenilfosfina (13,1 g) en THF (70 ml) con enfriamiento de hielo. Se agitó la mezcla de reacción con enfriamiento de hielo durante 1 hora, y luego se añadió lentamente a la misma una disolución de (1-hidroxibut-3-en-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (7,0 g) sintetizado según el método divulgado en NPD Org. Lett., 2005, vol. 7, n.º 5, págs. 847-849 y 4-cloro-5-yodo-7H
5 pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,97 g) en THF (35 ml). Después de que se agitara la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se retiró el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo así el compuesto del título (20,84 g) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
10 ESI-EM m/z 448, 450 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (1-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)but-3-en-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
15 Se añadió una disolución de metanol-amoniaco 8 N (89,4 ml) al (1-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)but3-en-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (20,84 g) obtenido en la etapa 1, y se agitó la mezcla en un autoclave a 120ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, y se retiró el disolvente mediante destilación a presión reducida. Después se diluyó el residuo resultante con una pequeña cantidad de metanol, se recogió el precipitado
20 resultante mediante filtración, se lavó con metanol frío (11 ml), y luego se secó a presión reducida, obteniendo así el compuesto del título (8,28 g) como un sólido de color blanco lechoso.
ESI-EM m/z 430 [M+H]+.
25 Etapa 3: Síntesis de (1-(4-amino-5-(quinolin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)but-3-en-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo
30 Se agitó una mezcla del (1-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)but-3-en-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (8,26 g) obtenido en la etapa 2, ácido 3-quinolinborónico (4,99 g), carbonato de cesio (12,54 g), dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (785,6 mg), DME (66 ml) y agua (33 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo para separar la fase orgánica. Luego se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces. Se secó la fase
35 orgánica resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, y se retiró el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo, acetato de etilo/metanol), obteniendo así el compuesto del título (8,0 g) como un sólido de color naranja claro.
40 ESI-EM m/z 431 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (1-(4-amino-6-bromo-5-(quinolin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)but-3-en-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
31
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