ES2656820T3 - Proceso para preparar compuestos de bifenilimidazol - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:**Fórmula** En el que R2 es -O-alquilo-C1-5 y P es un grupo protector de ácido carboxílico seleccionado de metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y difenilmetilo; el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:**Fórmula** con un compuesto de fórmula 2:**Fórmula** en un diluyente orgánico y un diluyente acuoso básico en presencia de un catalizador de transferencia de fase, donde los diluyentes no se mezclan para formar una solución, para formar un compuesto de fórmula I.
Description
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La formación del compuesto de fórmula 3 se realiza típicamente a una temperatura que varía entre aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC; y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C durante aproximadamente 12 a aproximadamente 20 horas, y en una realización durante aproximadamente 14 a 18 horas, o hasta que la formación del compuesto de fórmula 3 se haya completado sustancialmente. Cuando la formación del compuesto de fórmula 3 está sustancialmente completa, el producto resultante se aísla y se purifica mediante procedimientos convencionales. En una realización, el compuesto de fórmula 3 se obtiene en solución.
El segundo paso del proceso es un paso de formación de oxima, que implica combinar un equivalente del aldehído de fórmula 3 con uno o más equivalentes de hidroxilamina o una sal del mismo para formar una oxima de fórmula 4.
Típicamente, el compuesto de fórmula 3 y la hidroxilamina o una sal del mismo se combinan en presencia de una cantidad en exceso de una base adecuada para formar una mezcla de reacción. En una realización, se usan entre aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de hidroxilamina o una de sus sales en base a la cantidad de compuesto de fórmula 3; y en otra realización, se usan entre aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,5 equivalentes.
Se usa una cantidad en exceso de base, típicamente entre aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes basados en la cantidad de compuesto de fórmula 3, y en una realización, entre aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes. En una realización, la base es un carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio.
La formación de la oxima de fórmula 4 se realiza típicamente a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C; y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente 30ºC a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 20 a aproximadamente 28 horas, y en una realización durante aproximadamente 22 a 26 horas, o hasta que la formación de la oxima se haya completado sustancialmente. Cuando la formación de la oxima se completa sustancialmente, el producto resultante se aísla y se purifica mediante procedimientos convencionales.
El tercer paso del proceso es la reducción de la oxima a una amina primaria, e implica hacer reaccionar la oxima de fórmula 4 con un agente reductor para formar una amina de fórmula II o una sal de la misma.
Los ejemplos de agentes reductores son aquellos adecuados para reducir la oxima a una amina, e incluyen hidrógeno/níquel Raney, paladio sobre carbono (Pd/C) y Zn-HCl. Típicamente, la oxima de fórmula 4 y el agente reductor se combinan en un disolvente polar prótico y una base de amina para formar una mezcla de reacción. La formación de la amina se realiza típicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, y en una realización durante aproximadamente 2 a 4 horas, o hasta que la formación de la amina se haya completado sustancialmente. En una realización, la base de amina es hidróxido de amonio y el disolvente es etanol.
Cuando la formación de la amina se completa sustancialmente, el producto resultante se aísla y se purifica mediante procedimientos convencionales. La amina se cristaliza opcionalmente por tratamiento con heptanos para completar la disolución, enfriar para efectuar la cristalización y aislar los sólidos resultantes para producir el material cristalino. Típicamente, la etapa de enfriamiento se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente 2 °C a 6 °C, durante aproximadamente 22 a 26 horas, o hasta la formación de cristales. Una vez completada la etapa de cristalización, el compuesto cristalino de fórmula II o una sal del mismo se puede aislar de la mezcla de reacción por cualquier medio convencional.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula III o una sal del mismo se lleva a cabo en cinco etapas. Los pasos primero, segundo y tercero se describen anteriormente con referencia al proceso de preparación del compuesto de fórmula II.
La cuarta etapa del proceso es una etapa de acoplamiento, que implica hacer reaccionar un equivalente de la amina de fórmula II o una sal del mismo con uno o más equivalentes de un ácido carboxílico de fórmula 5 o una sal del mismo, en presencia de uno o más equivalentes de un reactivo de acoplamiento de ácido aminacarboxílico para formar un compuesto de fórmula 6 o una sal del mismo.
Los ácidos carboxílicos de fórmula 5 usados en el proceso de la invención son conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles o pueden prepararse por procedimientos convencionales usando materiales de partida comercialmente disponibles y reactivos convencionales. Por ejemplo, véanse las Preparaciones descritas aquí, así como las Publicaciones de los Estados Unidos Nº 2008/0269305 y 2009/0023228, ambas de Allegretti et al., que describen diversos métodos para preparar tales compuestos.
Típicamente, la amina o una de sus sales y el ácido carboxílico o una de sus sales se combinan en un diluyente inerte en presencia de un reactivo de acoplamiento para formar una mezcla de reacción. En una realización, se usan
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entre aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes del ácido carboxílico en base a la cantidad de amina; y en otra realización, se usan entre aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes. En una realización, se usan entre aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes del reactivo de acoplamiento en base a la cantidad de amina; y en otra realización, se usan entre aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes. Ejemplos de diluyentes inertes incluyen diclorometano y acetato de isopropilo.
Los reactivos de acoplamiento de ácido carboxílico-amina adecuados incluyen hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (HCTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)) fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitriprolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il) N,N,N,N'-tetrametiluronio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), y similares, y en una realización particular, el reactivo de acoplamiento es HCTU.
La reacción de acoplamiento se realiza típicamente a una temperatura que varía entre aproximadamente -5ºC a aproximadamente 5ºC; y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente -1ºC a aproximadamente 3ºC durante aproximadamente 5 a aproximadamente 15 horas, o hasta que la formación del compuesto de fórmula 6 se completa sustancialmente. El pH de la mezcla de reacción se ajusta entre aproximadamente 5 a aproximadamente 5 por adición de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico 1N. Cuando la formación del compuesto de fórmula 6 está sustancialmente completa, el producto resultante se aísla y se purifica por procedimientos convencionales.
La quinta etapa del proceso es una etapa de desprotección, que implica eliminar el grupo protector de ácido carboxílico, P, del compuesto de fórmula 6 o una sal del mismo, para formar un compuesto de fórmula III o una sal del mismo.
Se usan técnicas y reactivos de desprotección convencionales para eliminar el grupo P, y pueden variar dependiendo del grupo que se use. Por ejemplo, NaOH se usa comúnmente cuando P es metilo, un ácido como TFA
o HCl se usa comúnmente cuando P es t-butilo, y condición de hidrogenación catalítica como H2 (1 atm) y 10% Pd/C en solvente alcohólico ( "H2/Pd/C") puede usarse cuando P es bencilo. En una realización particular, se usa TFA.
Típicamente, el compuesto de fórmula 6 o una de sus sales y el reactivo desprotector se combinan en un diluyente inerte. Se usa una cantidad en exceso de reactivo; en una realización se usan entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 equivalentes del reactivo en base a la cantidad del compuesto de fórmula 6. En una realización, el diluyente inerte es anhidro, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, N, N-dimetilformamida y 1,4dioxano
Esta etapa de desprotección se realiza típicamente a una temperatura que varía entre aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC; y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente 15ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 20 horas, y en una realización durante aproximadamente 14 a 18 horas, o la reacción es sustancialmente completa. El pH de la mezcla de reacción se ajusta entonces entre aproximadamente 6 a aproximadamente 7 por adición de una base adecuada, tal como carbonato de potasio acuoso.
Cuando la formación del compuesto de fórmula III se completa sustancialmente, el producto resultante se aísla y purifica mediante procedimientos convencionales. El compuesto de fórmula III se cristaliza opcionalmente por tratamiento con acetato de isopropilo para completar la disolución, enfriar para efectuar la cristalización y aislar los sólidos resultantes para producir el material cristalino. Típicamente, la etapa de enfriamiento se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, y en una realización a una temperatura que varía entre aproximadamente 2 °C a 6 °C, durante aproximadamente 14 a 18 horas, o hasta la formación de cristales. Una vez completada la etapa de cristalización, el compuesto cristalino de fórmula III puede aislarse de la mezcla de reacción por cualquier medio convencional.
El compuesto de fórmula III puede usarse entonces para preparar el compuesto de fórmula IV, convirtiendo el grupo tioéster, -SC(O)-R4 en un tiol, -SH. Esto puede hacerse por métodos convencionales tales como por tratamiento con bases tales como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, alquilaminas primarias e hidrazina.
Propiedades cristalinas
Un ejemplo de compuesto de fórmula I es el 4’-(4-bromo-2-etoxi-5-formilimidazol-1-ilmetil)-3'-fluorobifenil-2carboxilato de terc-butilo, que está representado por la fórmula Ia:
en una realización, el compuesto de fórmula Ia está en una forma cristalina.
5 Un ejemplo de compuesto de fórmula II es el 4’-(5-aminometil-2-etoxi-4-etilimidazol-1-ilmetil)-3'-fluorobifenil-2carboxilato de t-butilo, que está representado por la fórmula IIa:
10 en una realización, el compuesto de fórmula IIa está en una forma cristalina. En otra realización, la forma cristalina no está asociada con ningún contraión y se denomina forma cristalina de base libre.
Un ejemplo de compuesto de fórmula III es ácido 4’-{5-[((S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoilamino)metil]-2-etoxi-4etilimidazol-1-ilmetil}-3'-fluorobifenil-2-carboxílico, que se representa por la fórmula IIIa:
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en una realización, el compuesto de fórmula IIIa está en forma cristalina. En otra realización, la forma cristalina es un zwitterión.
20 Como es bien conocido en el campo de la difracción de rayos X de polvo, las alturas de pico relativas de los espectros de PXRD dependen de varios factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento, mientras que las posiciones de los picos son relativamente insensibles a los detalles experimentales. Se obtuvo un patrón PXRD como se expone en el Ejemplo 4. Por lo tanto, en una realización, los compuestos
25 cristalinos de la invención se caracterizan por un patrón PXRD que tiene ciertas posiciones de pico.
La forma cristalina del 4’-(5-aminometil-2-etoxi-4-etilimidazol-1-ilmetil)-3'-fluorobifenil-2-carboxilato de t-butilo (fórmula IIa) se caracteriza por un patrón de PXRD en el que las posiciones de los picos están sustancialmente de acuerdo con las mostradas en la FIG. 1. Esos picos se enumeran a continuación, en orden de intensidad relativa
30 descendente.
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Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones específicas de esta invención. Sin embargo, estas realizaciones específicas no pretenden limitar el alcance de esta invención de ninguna manera a menos que se indique específicamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario y cualquier otra abreviatura utilizada en este documento y no definida tiene su significado estándar generalmente aceptado:
AcOH ácido acético Bu4NBr bromuro de tetrabutilamonio DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano o cloruro de metileno DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTT 1,4-ditiotreitol EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HCTU hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio IPAc acetato de isopropilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MTBE metil t-butil éter NaOMe metóxido de sodio NBS N-bromosuccinimida TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se compraron a proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haën, Strem Chemicals, Inc., y similares) y se usaron sin más purificación
Las reacciones se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno, a menos que se indique lo contrario. El progreso de las reacciones se controló mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida analítica de alta resolución (HPLC analítica) y espectrometría de masas, cuyos detalles se dan en ejemplos específicos. Los disolventes usados en la HPLC analítica fueron los siguientes: el disolvente A era 98% de agua/2% de MeCN/1,0 ml/l de TFA; el disolvente B era MeCN al 90%/agua al 10%/TFA 1,0 ml/l.
Las reacciones se trataron como se describe específicamente en cada preparación o ejemplo; comúnmente las mezclas de reacción se purificaron por extracción y otros métodos de purificación tales como temperatura y cristalización dependiente del disolvente y precipitación. Además, las mezclas de reacción se purificaron de forma rutinaria mediante HPLC preparativa, típicamente utilizando empaquetamientos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. La caracterización de los productos de reacción se llevó a cabo rutinariamente mediante espectrometría de masa y 1H-RMN. Para la medición de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3 o DMSO-d6) y los espectros de 1H-RMN se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observación estándar. La identificación por espectrometría de masas de los compuestos se realizó típicamente usando un método de ionización por electrospray (ESMS) con un instrumento API 150 EX de Applied Biosystems (Foster City, CA) o un instrumento 1200 LC/MSD modelo Agilent (Palo Alto, CA).
Preparación 1
5-Bromo-2-etoxi-3H-imidazol-4-carbaldehído
Se disolvió 2,4,5-Tribromo-1H-imidazol (1a) (98,7 g, 324 mmol, 1,0 eq) en 1,20 l de DCM y se enfrió a 0 °C. A esto se añadió DIPEA (62 ml, 360 mmol, 1,1 eq) seguido de la adición lenta de cloruro de [β-(trimetilsilil)etoxi]metilo (60,2
5 ml, 340 mmol, 1,05 eq). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se lavó con H3PO4 1M/NaCl acuoso saturado (1:10; 2x 600 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad, produciendo el producto intermedio (1b) como un líquido amarillo tenue que se solidificó al dejarlo en reposo (137 g).
10 Se disolvió el producto intermedio (1b) (130 g, 290 mmol, 1,0 eq) en EtOH anhidro (650 ml). A esto se añadió lentamente t-butóxido de potasio (98,6 g, 879 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (800 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (400 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, produciendo el producto intermedio (1c) como un
15 aceite marrón (115,3 g). EM m/z: [M + H+] calculado para C11H20Br2N2O2Si, 401,9 hallado 401,2.
Se disolvió el producto intermedio (1c) (69,5 g, 174 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (600 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (72,9 mL, 180 mmol, 1,05 eq) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Luego se añadió DMF (40 ml, 520 mmol, 3,0 eq) y
20 la mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (10 ml), se diluyó con EtOAc (600 ml) y se lavó con agua (100 ml), NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El material recuperado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-30% de EtOAc: hexanos) para producir el producto intermedio (1d) como un aceite amarillo pálido (45 g).
25 El producto intermedio (1d) (105,8 g, 303 mmol, 1,0 eq) se enfrió a 0 °C en hielo. Se añadió TFA (300 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y se redisolvió en EtOAc (700 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato saturado (2x600 ml), NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El material se suspendió en hexanos (300 ml) y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El material se
30 filtró y el sólido se lavó con hexanos fríos (150 ml) para producir el compuesto del título (1) como un sólido blanco pálido (61,2 g). 1H-RMN (CDCl3) (ppm): 1,4 (m, 3 H), 4,5 (m, 2 H), 5,2 (s, 1 H), 9,2 (d, 1 H).
Preparación 2
35 4'-Bromometil-3'-fluorobifenil-2-carboxilato de t-butilo
A una solución de DCC 1,0 M en DCM (800 ml, 800 mol) enfriada a 0ºC se añadió ácido 2-bromobenzoico (2a) (161
40 g, 800 mmol) seguido de DMAP (9,0 g, 740 mmol) y alcohol t-butílico (82,4 ml, 880 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 16 horas, la mezcla se filtró. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (400 ml), NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto intermedio bruto (2b) en forma de un aceite (228,8 g).
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El producto intermedio en bruto (2b) (109,6 g, 426 mmol) y el ácido 3-fluoro-4-metilfenil-borónico (72,2 g, 449 mmol) se suspendieron en alcohol isopropílico (360 ml, 4,7 mmol). Se añadió una solución 2,0 M de carbonato de sodio en agua (360 mL, 720 mmol) y la mezcla se desgasificó bajo nitrógeno. A continuación se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (4,9 g, 4,3 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 46 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (800 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y se concentró a presión reducida. El aceite recuperado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3x 4-6% de EtOAc: hexanos) para proporcionar el producto intermedio (2c) en forma de un aceite transparente (93,3 g).
Se disolvió el producto intermedio (2c) (89,8 g, 314 mmol, 1,0 eq) en CCl4 (620 ml, 6,4 mol) y se desgasificó en nitrógeno. Se añadió NBS (55,8 g, 314 mmol), seguido de peróxido de benzoilo (1,5 g, 6,3 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante 7 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite recuperado se trituró con 150 ml de EtOAc al 3%: hexanos. La solución se enfrió a -20ºC durante 2 horas, luego se filtró y se lavó con solución fría de EtOAc al 3%: hexanos (200 ml) para proporcionar el compuesto del título (2) como un sólido blanquecino (88,9 g). 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,3 (m, 9H), 4,6 (s, 2H), 7,07,1 (m, 2H), 7,3 (dd, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,5 ( m, 1H), 7,8 (dd, 1H).
Ejemplo 1:
4’-(5-aminometil-2-etoxi-4-etilimidazol-1-ilmetil)-3'-fluorobifenil-2-carboxilato de t-butilo cristalino
5-Bromo-2-etoxi-3H-imidazol-4-carbaldehído (22.0 g, 100 mmol, 1.1 eq.), 4'-bromometil-3'-fluorobifenil-2-carboxilato de t-butilo (33.0 g, 90 mmol, 1 eq.) y Bu4NBr (1,6 g, 5 mmol, 0,05 eq.) se disolvieron en tolueno (400 ml) y NaOH 1 N (120 ml, 120 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 27 °C durante 48-60 horas. La capa de tolueno se separó, se lavó con agua (2x200 ml), luego se eliminó mediante destilación. Se añadió EtOH (350 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 50-60ºC hasta que se disolvieron los sólidos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se enfrió a 4 °C y se agitó a 4 °C durante 4 horas. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con EtOH frío (60 ml) y se secaron a temperatura ambiente al vacío durante 24 horas para proporcionar el producto intermedio (1a) (-39 g).
Producto intermedio (1a) (20,0 g, 40 mmol, 1 eq.), trifluoroborato de potasio y etilo (7,1 g, 52 mmol, 1,3 eq.), acetato de paladio (II) (224 mg, 1 mmol, 0,025 eq.), cataCXium® A (butildi-1-adamantilfosfina, CAS Nº 321921-71-5; 538 mg, 1,45 mmol, 0,04 eq.) y Cs2CO3 (45 g, 138 mmol, 3.45 eq.) se disolvieron en tolueno (240 mL) y agua (80 ml). La mezcla se lavó con nitrógeno (3x) al vacío, luego se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2x200 ml) y luego se destiló a presión reducida para producir un aceite. El aceite se disolvió en EtOH (240 ml). Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos, los sólidos se lavaron con EtOH al 75% (130 ml), y el filtrado se recogió para dar el producto intermedio (1b) en una solución de EtOH, que se usó directamente en la siguiente etapa.
La solución de EtOH del producto intermedio (1b) (10 mmol, 1 eq.) Se combinó con hidrocloruro de hidroxilamina (27,2 g, 52 mmol, 1,3 eq.) y NaHCO3 (35,2 g, 3,45 eq.). La mezcla se agitó a 40 °C durante 24 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitante se separó por filtración, se lavó con EtOH al 75% (100 ml) y EtOH al 50% (200 ml), luego se secó a presión reducida a 30ºC durante 24 horas para proporcionar el producto intermedio (1c) (15 g).
calentó usando una rampa de calentamiento lineal de 10 °C/min desde 22 °C a 250 °C. Un termógrafo de DSC representativo se muestra en la FIG. 2.
El termógrafo DSC demuestra que este compuesto cristalino tiene una excelente estabilidad térmica con un punto de
5 fusión a aproximadamente 76,0 ºC y sin descomposición térmica por debajo de 150,0ºC. El perfil térmico no complejo no muestra ningún pico endotérmico o exotérmico indeseado antes de la endoterma de fusión a 76,0 °C, lo que sugiere que este sólido cristalino es muy probablemente una forma cristalina anhidra.
Se muestra un trazado de TGA representativo en la FIG. 2, e indica que una muestra del compuesto cristalino del
10 Ejemplo 1 perdió una pequeña cantidad (<0,5%) de peso desde la temperatura ambiente hasta 150,0 °C, lo que es consistente con la pérdida de humedad residual o disolvente.
Una muestra de 1,12 mg del compuesto cristalino del Ejemplo 2 se evaluó de forma similar. Un termógrafo de DSC representativo se muestra en la FIG. 4. El termógrafo DSC demuestra que este compuesto cristalino tiene una
15 estabilidad térmica excelente con un punto de fusión de aproximadamente 130,9 °C y sin descomposición térmica por debajo de 150,0 °C. El perfil térmico no complejo no muestra ningún pico endotérmico o exotérmico indeseado antes de la endoterma de fusión a 130,9 ºC, lo que sugiere que este sólido cristalino es muy probablemente una forma cristalina anhidra.
20 Se muestra un trazado de TGA representativo en la FIG. 4, e indica que una muestra del compuesto cristalino del Ejemplo 1 perdió una pequeña cantidad (<0,5%) de peso desde temperatura ambiente a 150,0 °C, lo que es consistente con la pérdida de humedad residual o disolvente.
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