ES2658064T3 - Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP - Google Patents

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ES2658064T3 ES15180766.6T ES15180766T ES2658064T3 ES 2658064 T3 ES2658064 T3 ES 2658064T3 ES 15180766 T ES15180766 T ES 15180766T ES 2658064 T3 ES2658064 T3 ES 2658064T3
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Sara Hadida Ruah
Mark Miller
Jinglan Zhou
Brian Bear
Peter D. J. Grootenhuis
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que independientemente para cada caso: R1 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina; R2 es hidrógeno, p un alifático C1-6 opcionalmente sustituido; R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido; R4 es un fenilo opcionalmente sustituido; y n es 1. en el que los sustituyentes opcionales para arilo son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzofusionado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático) alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoil; sulfamida; o carbamoilo, en el que los sustituyentes opcionales para heteroarilo son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático sulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoil; sulfamida; o carbamoilo; en el que los sustituyentes opcionales para heterocicloalifático son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carboniloamino, (cicloalifático)carboniloamino, ((cicloalifático) alifático)carboniloamino, (arilo)carboniloamino, (aralifático)carboniloamino, (heterocicloalifático)carboniloamino, ((heterocicloalifático) alifático)carboniloamino, (heteroarilo)carboniloamino, o (heteroaralifático)carboniloamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilocarbonilooxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo o arilosulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilosulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilosulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, o carbamoilo; en el que el término "alifático' abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo; en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquilo son halo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (heterocicloalquiloalquilo)carboniloamino, heteroarilocarboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino], amino [por ejemplo, alifáticoamino, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroariloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilocarboniloxi, o hidroxilo; en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquenilo son halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilocarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo o heteroarilocarbonilo], amido [por ejemplo, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (heterocicloalquiloalquilo) carboniloamino, heteroarilocarboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino alquiloaminocarbonilo, cicloalquiloaminocarbonilo, heterocicloalquiloaminocarbonilo, ariloaminocarbonilo, o heteroariloaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, o alifáticosulfoniloamino], sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o arilosulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoil, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroariloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilocarboniloxi, o hidroxilo; en el que los sustituyentes opcionales para un grupo alquinilo son aroilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo, alifáticoaminosulfonilo, o cicloalifáticosulfonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, alquilocarboniloamino, cicloalquiloaminocarbonilo, heterocicloalquiloaminocarbonilo, cicloalquilocarboniloamino, ariloaminocarbonilo, arilocarboniloamino, aralquilocarboniloamino, (heterocicloalquilo)carboniloamino, (cicloalquiloalquilo)carboniloamino, heteroaralquilocarboniloamino, heteroarilocarboniloamino o heteroariloaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilocarbonilooxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoil, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroarilo)alcoxi; en el que los sustituyentes opcionales para cicloalifático son alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carboniloamino, (cicloalifático)carboniloamino, ((cicloalifático)alifático)carboniloamino, (arilo)carboniloamino, (aralifático)carboniloamino, (heterocicloalifático)carboniloamino, ((heterocicloalifático)alifático)carboniloamino, (heteroarilo) carboniloamino, o (heteroaralifático)carboniloamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilocarbonilooxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo and arilosulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilosulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilosulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamida, oxo, o carbamoilo. para su uso en un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por tabaco, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad de Creutzfeldt- Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjögren, dicho método comprendiendo la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Description

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sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifático], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo,
5 hidroxialquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquilsulfonilamino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo, cianoalquilo, o haloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo” se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes tales como halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo o heteroarilcarbonilo], amido [por
15 ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, o alifáticosulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o arilsulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticoxi, hetexocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo.
25 Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo, alifáticoaminosulfonilo, o cicloalifáticosulfonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo,
35 (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, o (heteroaril)alcoxi.
Tal como se usa en el presente documento, un "amido" incluye tanto "aminocarbonilo” como "carbonilamino". Estos términos cuando se usan solos o en conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como N(RXRY)-C(O)-o RYC(O)-N(RX)-cuando se usan terminalmente y -C(O)-N(RX)-o -N(RX)-C(O)-cuando se usan internamente, en los que RX y RY son como se define a continuación. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilcarbonilamino), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido, o cicloalquilamido.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere un -NRXRY en el que cada uno de
45 RX y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo, estando cada uno de los cuales definidos en el presente documento y estando opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRX-. RX tiene el mismo significado tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "arilo” usado sólo o como parte de un resto más
55 grande tal como en "aralquilo”, "aralcoxi", o "ariloxialquilo” se refiere a sistemas de anillo monocíclico (por ejemplo, fenilo); bicíclico (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y tricíclico (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros condensados con benzo. Por ejemplo, un grupo condensado con benzo incluye fenilo condensado con dos o más restos carbocíclicos C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico condensado con
65 benzo); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, carbonilo alifático; (cicloalifático)carbonilo;
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((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifático o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifático sulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, sulfanilo alifático]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa,
5 un arilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,mdihaloarilo), y (trihalo) arilo]; (carboxi) arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) arilo, ((aralquil) carboniloxi) arilo, y (alcoxicarbonil) arilo]; (amido) arilo [por ejemplo, (aminocarbonil) arilo, (((alquilamino) alquil) aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil) arilo, y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil) arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil) arilo; ((heterocicloalifático) carbonil) arilo; ((alquilsulfonil) alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil) arilo; (alquilcarbonil)
15 arilo; alquilarilo; (trihaloalquil) arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m(heterocicloalifático)-o-(alquil)) arilo.
Tal como se usa en el presente documento, un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo” se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo", y "arilo” se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o
25 más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, un "sistema de anillo bicíclico" incluye 8-12 (por ejemplo, 9, 10,
35 o 11) estructuras de miembros que forman dos anillos, en el que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Sistemas de anillo bicíclico incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos, y heteroarilos bicíclicos.
Tal como se usa en el presente documento, un "cicloalifático" incluye un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono-o bicíclico (condensado o con puente) carbocíclico saturado de 3-10 átomos de carbono (por ejemplo, 5-10). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo,
45 cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. Un grupo "cicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 átomos de carbono (por ejemplo, 4-8) que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, o biciclo[3.3.1]nonenilo. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)
55 carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, "resto cíclico" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente. 65
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heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, y (alquilcarbonil)amino) heteroarilo];
5 (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; [((dialquil)amino)alquilo]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil) heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo, y (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
15 Un grupo "heteroaralquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto,
25 alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, "resto cíclico" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)-(tal como -alquil-C(O)-, también mencionado como "alquilcarbonilo") en el que RX y "alquilo" se han definido anteriormente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.
Tal como se usa en el presente documento, un "aroílo" o "heteroaroílo" se refiere a un aril-C(O)-o un 35 heteroaril-C(O)-. La porción arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-en el que "alquil" se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "carbamoílo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRX-CO-ORZ en la que RX y RY se han definido anteriormente y RZ puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático.
45 Tal como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX cuando se usa como grupo terminal; o -OC(O)-o -C(O)O-cuando se usa como grupo interno.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se usan terminalmente o -S(O)3-cuando se usa internamente. 55
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX-S (O)2-NRY-cuando se usa internamente, en las que RX, RY, y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamoílo" se refiere a la estructura -S(O)2-NRXRY o -NRX-S(O)2-RZ cuando se usan terminalmente; o -S(O)2-NRX-o -NRX -S(O)2-cuando se usan internamente, en las que RX, RY, y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-RX cuando se usa 65 terminalmente y -S-cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos
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incluyen alquilsulfanilo.
Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)-cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. 5 Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)2-cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-RX o -SO-O-RX, cuando se usan terminalmente y -O-S(O)-o -S (O)-O-cuando se usan internamente, en los que RX se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. 15 Tal como se usa en el presente documento, un "alcoxicarbonilo", que está incluido mediante el término carboxi, usado sólo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Tal como se usa en el presente documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilO-alquil-, en el que alquilo se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Tal como se usa en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O.
25 Tal como se usa en el presente documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX RY)N-alquil-.
Tal como se usa en el presente documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquil-.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usan terminalmente y -NRX-CO-NRY-o -NRXCS-NRY-cuando se usan internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "guanidino" se refiere a la estructura -N=C(N (RX 35 RY))N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de los sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.
En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono. 45
Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando está presente en el extremo del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en la parte media de un sustituyente o en el extremo del sustituyente unido al resto de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O-o alquilOC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril-o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente.
Tal como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura 55 C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, "grupo cíclico" incluye sistemas de anillo mono-, bi-, y tricíclico que incluyen cicloalifático; heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un "sistema de anillo bicíclico con puente" se refiere a un sistema de anillo heterocicloalifático bicíclico o sistema de anillo cicloalifático bicíclico en los que los anillos están unidos con puente. Ejemplos sistemas de anillo bicíclico con puente incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo,
65 1-aza-biciclo [2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03.7]nonilo. Un sistema de anillo
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bicíclico con puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi,
5 alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático ramificado
o lineal (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, en la que v es 1-6. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CHQ]v-en la que Q es hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un ejemplo. La expresión
15 cadena alifática incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo, y cadenas de alquinilo, en las que alquilo, alquenilo, y alquinilo se han definido anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o sin sustituir". Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado por lo general anteriormente, o tal como se hace a modo de ejemplo mediante las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Tal como se describe en el presente documento, las variables R1, R2, R3, y R4, y otras variables contenidas en las mismas fórmulas I incluyen grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique de otro modo, cada uno de los grupos específicos para las variables R1, R2, R3, y R4, y otras variables contenidas en los mismos pueden
25 estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se describen en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico adicionalmente está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el átomo o átomos a los que están unidos.
En general, el término "sustituido," tanto si va precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al
35 reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se han descrito anteriormente en las definiciones y a continuación en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente del anillo, tal como heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Tal como reconocerá un experto en la materia, las combinaciones de sustituyentes concebidos mediante la presente invención son las combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables químicamente factibles.
45 El término "hasta", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cero o a cualquier número entero que es menor o igual que el número que sigue al término. Por ejemplo, "hasta 3" se refiere a uno cualquiera de 0, 1, 2, y 3.
La expresión "estable o químicamente factible,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran básicamente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines que se desvelan en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que básicamente no se altera cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o inferior, en ausencia de humedad u
55 otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Tal como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz se define como la cantidad necesaria para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y por lo general se determina basándose en la edad, área superficial, peso, y afección del paciente. La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep.,
50: 219 (1966). El área de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y del peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Tal como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamífero, que incluye a un ser humano.
65 A menos que se indique de otro modo, las estructuras que se representan en el presente documento
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imagen7
heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, un R1 es un arilo o heteroarilo con 1, 2 o 3 sustituyentes. En varios ejemplos, un R1 es un arilo o heteroarilo monocíclico. En varias realizaciones, R1 es un arilo o heteroarilo con 1, 2 o 3 sustituyentes. 5 En varios ejemplos, R1 es un arilo o heteroarilo monocíclico.
En varias realizaciones, al menos un R1 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 puede estar unido a la estructura del núcleo en la posición 1 del anillo de isoquinolina.
En varias realizaciones, un R1 es fenilo con hasta 3 sustituyentes. En varias realizaciones R1 es fenilo con hasta 3 sustituyentes.
En varias realizaciones, un R1 es un anillo de heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En ciertas realizaciones, un R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otras realizaciones, un R1 es un anillo de
15 heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes. En varias realizaciones, R1 es un anillo de heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En ciertas realizaciones R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otras realizaciones, R1 es un anillo de heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados entre halo, oxo,
o alifático, cicloalifático, heterocicloalifático, amino [por ejemplo, (alifático)amino], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, ((alifático)amino)carbonilo, y ((alifático)2amino)carbonilo], carboxi [por ejemplo, alcoxicarbonilo y hidroxicarbonilo], sulfamoílo [por ejemplo, aminosulfonilo, ((alifático)2amino)sulfonilo, ((cicloalifático)alifático)aminosulfonilo, y ((cicloalifático)amino)sulfonilo], ciano, alcoxi, arilo, heteroarilo [por ejemplo, heteroarilo monocíclico y bicicloheteroarilo], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o (heterocicloalifático)sulfonilo],
25 sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo], aroílo, heteroaroílo, o heterocicloalifáticocarbonilo opcionalmente sustituidos.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con halo. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen F, Cl, y Br. En varios ejemplos R1 está sustituido con F.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con un alifático opcionalmente sustituido. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen alcoxialifático, heterocicloalifático, aminoalquilo, hidroxialquilo, (heterocicloalquil)alifático, alquilsulfonilalifático, alquilsulfonilaminoalifático, alquilcarbonilaminoalifático, alquilaminoalifático, o alquilcarbonil alifático opcionalmente sustituidos.
35 En varias realizaciones R1 está sustituido con un amino opcionalmente sustituido. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen alifáticocarbonilamino, alifáticoamino, arilamino, o alifáticosulfonilamino.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con un sulfonilo. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen heterocicloalifáticosulfonilo, sulfonilo alifático, alifáticoaminosulfonilo, aminosulfonilo, alifáticocarbonilaminosulfonilo, alcoxialquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil)alquilaminosulfonilo, y heterocicloalquilsulfonilo.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con carboxi. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen alcoxicarbonilo y hidroxicarbonilo. 45 En varias realizaciones R1 está sustituido con amido. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, ((alifático)2amino)carbonilo, y [((alifático)aminoalifático)amino]carbonilo.
En varias realizaciones, R1 está sustituido con carbonilo. Ejemplos de sustituyentes R1 incluyen arilcarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo, y heteroarilcarbonilo.
En algunas realizaciones, R1 es -ZAR5, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA pueden estar opcional e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-,
55 NRACO2-, -O-, -NRACONRA-,-OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-, o -NRASO2NRA-. Cada R5 puede ser independientemente RA, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3. Cada RA puede ser independientemente un hidrógeno, grupo alifático C1-8, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD. Cada RD puede ser -ZDR9, en el que cada ZD puede ser independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 líneal o ramificada opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD pueden estar opcional e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2--NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, o -NRESO2NRE-. Cada R9 puede ser independientemente RE, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3. Cada RE puede ser independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente
65 sustituido, un opcionalmente sustituido heterocicloalifático, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo
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opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada RD es independientemente -ZDR9; en el que cada ZD puede ser independientemente un enlace o un una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que
5 hasta dos unidades de carbono de ZD pueden estar opcional e independientemente reemplazadas con -O-, -NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC(O)-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, o -C(O)O-. Una unidad de carbono de ZD puede estar reemplazada con -O-. O, con -NHC(O)-. O, con -C(O)NRE-. O, con -SO2-. O, con -NHSO2-. O, con -NHC(O)-. O, con -SO-. O, con -NRESO2-. O, con -SO2NH-. O, con -SO2NRE-. O, con -NH-. O, con -C(O)O-.
En algunas realizaciones, R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R9 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R9 es un cicloalifático opcionalmente sustituido. O, puede ser un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. O, puede ser un arilo opcionalmente sustituido. O, puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido. O, halo.
15 En algunas realizaciones, un R1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD puede ser tal como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones, un R1 que está unido a la posición 1-del anillo de isoquinolina es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, el un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, el un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD. En algunas realizaciones, el un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina es heteroarilo de 5 o 6 miembros que tienen 1, 2 o 3 heteroátomos
25 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido con 1 RD.
En algunas realizaciones, un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina es un fenilo sustituido con 1 RD. Un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina puede ser un fenilo sustituido con 2 RD. Un R1 unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina puede ser un fenilo sustituido con 3 RD.
En varias realizaciones, R1 es:
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W1 es -C(O)-, -SO2-o -CH2-; D es H, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cicloalifático, alcoxi, y amino; y RD se ha definido anteriormente.
En varias realizaciones, W1 es -C(O)-. O, W1 puede ser -SO2-. O, W1 puede ser -CH2-.
55 En varias realizaciones, D es OH. O, D puede ser un alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido. O, D puede ser un alcoxi de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido. O, D puede ser un amino opcionalmente sustituido.
En varios ejemplos D es
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en el que cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, o A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido; m es un número entero de 1 a 6 inclusive; y
5 pes 2o 3.
En varias realizaciones, A es H y B es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En varias realizaciones, B está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. O, ambos, A y B, son H. En varias realizaciones n y p son 2 y A es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En varias realizaciones n es 2, p es 3, y A es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, y heteroarilo.
En varias realizaciones, A es H y B es alifático C1-6 opcionalmente sustituido. O, ambos, A y B, pueden ser 15 H. sustituyentes a modo de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, B es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, y heteroarilo. En varias realizaciones, B está sustituido con oxo, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C16), cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5-10 miembros. En un ejemplo, B es alquilo C1-6 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros
25 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, el anillo heterocicloalifático está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Anillos de este tipo a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo opcionalmente sustituidos. Sustituyentes a modo de ejemplo sobre dichos anillos incluyen halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, acilo (por ejemplo, alquilcarbonilo), amino, amido, y carboxi. En algunas realizaciones, el sustituyente es halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido, o carboxi.
En varias realizaciones, RD es hidrógeno, halo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cicloalifático, amino, hidroxi, alcoxi, carboxi, amido, carbonilo, ciano, arilo, o heteroarilo. En varios ejemplos, RD es hidrógeno, halo, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido. En varios
35 ejemplos, RD es hidrógeno, F, CI, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un -O(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. Ejemplos de RD incluyen hidrógeno, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -OMe, -OEt, i-propoxi, t-butoxi, CF3, o -OCF3.En varios ejemplos RD es hidrógeno, F, metilo, metoxi, CF3, o -OCF3. RD puede ser hidrógeno. RD puede ser F. RD puede ser metilo. RD puede ser metoxi.
En varias realizaciones R1 es:
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en el que, independientemente para cada caso: G es -O-, -CHR9-o -NR9-; X es O o H,H; y R9 se ha definido anteriormente.
55 En varias realizaciones G es -O-. En varias realizaciones G es -CHR9-. En varias realizaciones G es -NR9-. En varias realizaciones X(alfa) es H,H. En varias realizaciones X(beta) es O. En varias realizaciones X(beta) es H,H. En varias realizaciones R9 es alifático. En varias realizaciones R9 es arilo. En varias realizaciones R9 es H.
En varias realizaciones G es -O-y ambos X son H,H. En varias realizaciones G es -CHR9-y R9 es arilo. En varias realizaciones G es -NR9-y R9 es alifático. En varias realizaciones G es -NR9-y R9 es arilo. En varias realizaciones G es -NR9-y R9 es H. En varias realizaciones G es -CHR9-, R9 es arilo, y ambos X son H,H. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es alifático, y ambos X son H,H. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es arilo, y X(beta) es O. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es H, y X(beta) es O.
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16
En varias realizaciones R9 es metilo. En varias realizaciones R9 es fenilo. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es metilo, y ambos X son H,H. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es fenilo, X(alfa) es H,H, y X(beta) es
O. En varias realizaciones G es -CHR9-, R9 es fenilo, y ambos X son H,H. En varias realizaciones G es -NR9-, R9 es H, X(alfa) es H,H, y X(beta) es O.
En varias realizaciones R1 es:
imagen11
15
en el que, independientemente para cada caso:
Y es CH o N con la condición de que al menos un Y sea N; R1 se ha definido anteriormente; y m es un número entero de 0 a 4, inclusive.
En varias realizaciones, el Y en posición orto es N. En varias realizaciones, el Y en posición meta es N. En varias realizaciones, el Y en posición para es N. En varias realizaciones, R1 es alcoxi, amino, hidroxi, o alifático. En
25 varias realizaciones, m es 0. En varias realizaciones, m es 1. En varias realizaciones, m es 2. En varias realizaciones, m es 3. En varias realizaciones, m es 4. En varias realizaciones, el Y en posición orto es N y el Y en posición meta y para es CH. En varias realizaciones, el Y en posición meta es N y el Y en posición orto y para es CH. En varias realizaciones, el Y en posición para es N y el Y en posición orto y meta es CH. En varias realizaciones, R1 es alcoxi. En varias realizaciones, R1 es metoxi. En varias realizaciones, el Y en posición meta es N y el Y en posición orto y para es CH; R1 es alcoxi, y m es 1. En varias realizaciones,, el Y en posición meta es N y el Y en posición orto y para es CH; R1 es metoxi, y m es 1. En varias realizaciones, el Y en posición meta es N y el Y en posición orto y para es CH; R1 es metoxi y en la posición para, y m es 1.
En varias realizaciones, R1 es: 35
imagen12
en el que:
W1 es -C(O)-, -SO2-o -CH2-; cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o
55 A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, un R1 que está unido a la posición 1 del anillo de isoquinolina es cicloalifático o heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD es -ZDR9; en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcional e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-,-NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCON-RE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-,-SO2NRE-, -NRESO2-o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, o -OCF3; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido , un arilo opcionalmente sustituido, o un
65 heteroarilo opcionalmente sustituido.
17
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21
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Se preparó 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(3-oxopiperazin-1-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida mediante el procedimiento que se ha mostrado anteriormente partiendo de N-(1-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxamida y piperazin-2-ona.
Preparación: 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(4-fenilpiperidin-1-il)isoquinolin-3-il)ciclopronanocarboxamida
imagen66
Se preparó 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(4-fenilpiperidin-1-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida mediante el procedimiento que se ha mostrado anteriormente partiendo de N-(1-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxamida y 4-fenilpiperidina.
Preparación: 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(piperidin-1-il)isoquinolin-3-il)ciclopronanocarboxamida
imagen67
Se preparó 1-(4-metoxifenil)-N-(1-(piperidin-1-il)isoquinolin-3-il)ciclopropanocarboxamida mediante el procedimiento que se ha mostrado anteriormente partiendo de N-(1-bromoisoquinolin-3-il)-1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxamida y piperidina.
Los datos físicos para los ejemplos de la invención se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2
Compuesto Nº
LC/MS [M+H]+ LC/RT min RMN
1
552,3 2,06 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 -7,70 (m, 1H), 7,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 -7,47 (m, 3H), 7,44 -7,38 (m, 2H), 4,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,57 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H)
2
485,5 2,01 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 -7,92 (m, 3H), 7,74 -7,67 (m, 2H), 7,63 -7,56 (m, 2H), 7,51 -7,38 (m, 3H), 1,58 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H)
3
516,5 1,96 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 -7,71 (m, 1H), 7,64 7,60 (m, 2H), 7,54 -7,40 (m, 7H), 4,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,57 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,19 (m, 2H)
4
445,3 2,45
5
489,5 2,12 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,00 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,74 -7,70 (m, 1H), 7,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 -7,47 (m, 3H), 7,44 -7,38 (m, 2H), 4,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,57 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H)
6
488,3 1,92 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,10 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,11 -7,98 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 -7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,53 -7,49 (m, 2H), 7,43 7,38 (m, 2H), 1,58 -1,56 (m, 2H), 1,23 -1,20 (m, 2H)
71 (continúa)
Compuesto Nº
LC/MS [M+H]+ LC/RT min RMN
7
498,3 2,12
8
489,3 2,12
9
552,3 2,06
10
516,5 1,97 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,06 (s, 1H), 8,43 -8,40 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 -7,70 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 -7:38 (m, 7H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,57 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,19 (m, 2H)
11
524,3 2,03
12
417,5 1,46
13
524,3 2,02
14
493,7 1,99
15
500,3 1,93 RMN H (400 MHz, DMSO) 8,93 (s, 1H), 8,46-8,42 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 -7,71 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,55 -7,39 (m, 7H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,59 -1,56 (m, 2H), 1,23 -1,20 (m, 2H)
16
484,5 2,08 RMN H (400 MHz, DMSO) 11,30 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,99 -7,94 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 -7,42 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 1,58 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H)
17
461,9 1,67 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 -7,97 (m, 3H), 7,83 -7,73 (m, 4H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 -7,38 (m, 5H), 1,58 -1,56 (m, 2H), 1,23 -1,20 (m, 2H)
18
404,5 1,94
19
560,3 1,74
20
478,5 2,35
21
417,5 1,63
22
488,3 1,91 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,14 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 -7,99 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,64 -7,60 (m, 2H), 7,53 -7,38 (m, 4H), 1,58 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,19 (m, 2H)
23
402,7 1,97
24
571,3 1,68
25
476,3 2,31
26
552,3 2,12 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,22 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 -7,96 (m, 3H), 7,83 -7,73 (m, 4H), 7,60 -7,37 (m, 6H), 1,58 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,19 (m, 2H)
27
475,3 2,02 RMN H (400 MHz, DMSO) 8,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,00 -7,96 (m, 1H), 7,88 -7,84 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64 -7,38 (m, 8H), 5,54 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 1,58 -1,55 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H)
28
574,5 1,77 RMN H (400 MHz, DMSO) 9,19 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,59 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,54 -7,37 (m, 6H), 2,48 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,57 -1,56 (m, 2H), 1,21 -1,19 (m, 2H)
72
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
Tabla 3.
Registros de IC50/EC50 +++ <= 2,0 uM < ++ <= 5,0 uM< +
Registros de Actividad en Porcentaje: + <= 25,0 < ++ <= 100,0 < +++
Compuesto Nº
EC50 Registrada Eficacia Máx Registrada
1 + ++
2 +++ +++
3 +++ ++
4 +++ +++
5 +++ +++
6 +++ +++
7 +++ +++
8 +++ +++
9 +++ +++
10 +++ +++
11 +++ ++
12 +++ +++
13 +++ +++
14 +++ ++
15 +++ ++
16 +++ +++
17 +++ ++
18 +++ +++
19 +++ ++
20 +++ +++
21 +++ ++
22 +++ +++
23 +++ +++
24 +++ ++
25 +++ +++
26 +++ ++
27 +++ +++
28 +++ ++
OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción precedente se pretende que ilustre y no que limite el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones añadidas.
77

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    (continuación)
    imagen7
    84 (continuación)
    imagen8
    85 (continuación)
    imagen9
    86
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