ES2658309T3 - Uso de interleuquina-22 en el tratamiento de la hepatitis viral - Google Patents
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Abstract
El uso de un dímero de IL-22 humana en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis viral.
Description
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[0038] El término "dosis terapéuticamente efectiva" se refiere a una dosis de IL-22 que puede alcanzar el objetivo del tratamiento dentro del sujeto que lo necesita. Un experto en la técnica debe entender que "dosis terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo de las vías de administración, los tipos de excipientes usados y la combinación con otros medicamentos.
IL-22 y el método de preparación de los mismos
[0039] El término "Interleucina-22" o "IL-22" se refiere a una proteína, que (a) tiene esencialmente la misma secuencia de aminoácidos que la IL-22 humana/murina como se describe por Dumoutier et al. en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.359.117 y (b) la misma actividad biológica que la IL-22 natural. La IL-22 de la presente invención incluye, pero no se limita a IL-22 humana, IL-22 humana recombinante. También se describen IL-22 murina y/o IL-22 murina recombinante.
[0040] "IL-22" también incluye IL-22 pegilada y proteínas IL-22 modificadas covalentemente. Por ejemplo, la IL-22 en la presente invención se puede polimerizar mediante la modificación con cualquier polietilenglicol (PEG) activado con un peso molecular de 5.000-100.000 con el fin de prolongar su tiempo de semivida. Los protocolos detallados se pueden consultar en Greenwald et al., Bioorg. Med.Chem. Lett. 1994, 4, 2465; Caliceti y col., IL Farmaco, 1993, 48, 919; Zalipsky y Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J.M. Harris, Plenus Press, Nueva York (1992). Se prefiere PEG ramificado de múltiples brazos (CN ZL02101672.0, WO9932139,
Nos
PCT/US95/0755, PCT/US94/13013, patentes de los Estados Unidos 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192, 4.179.337).
[0041] La IL-22 de la presente invención se expresa por tecnología de recombinación génica. La célula huésped expresada incluye célula procariota, levadura o célula eucariota superior. La célula huésped procariota adecuada incluye, pero sin limitación, bacterias G+ o G-, tales como E. coli. Las cepas de E. coli disponibles públicamente incluyen K12 MM294 (ATCC 31.446), X1776 (ATCC 31.537), W3110 (ATCC 27.325) y K5 772 (ATCC 53.635), etc. Otras células procariotas adecuadas incluyen, pero no se limitan a Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, como Salmonella typhimurium, Serratia como Serratia marcescans, Shigella, B. subtilis, B. licheniformis, Pseudomonas como P. aeruginosa y Streptomyces. Se prefiere E. coli W3110 ya que a menudo se usa como la célula huésped para el producto de ADN recombinante.
[0042] Además de las células procariotas, las células eucariotas tales como hongos filamentosos o levaduras también son adecuadas para la expresión o clonación de IL-22 de la presente invención. Saccharomyces es un microorganismo huésped eucariota inferior común. Otras células hospedadoras incluyen Schizosaccharomyces pombe (Beach y Nurse, Nature, 290: 140 [] 1981; EP 139 383); Huéspedes de kluyveromyces (Patente de los Estados Unidos Núm. 4.943.529; Flee et al., Bio/Technology, 9: 968 -975 (1991)); tales como K. lactis (MW98-8C, CBS683, CBS4574; Louvencourt y col., J. Bacteriol., 154 (2): 737-742 [1983]), K. fragilis (ATCC 12.424), K. waltii (ATCC 56.500), K. drosophilarum (ATCC 36.906; Van den Berg y col., Bio/Technology, 8: 135 (1990)), K. thermotolerans, K. marxianus; yarrowia (documento EP 402.226); Pichia Pastoris (EP 183.070; Sreekrishna y otros,
J. Basic Microbiol., 28: 265 -278 [1988]); Candida; Trichoderma reesia (EP 244.234); Neurospora crassa (Case et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 76: 5259 -5263 [1979]); Schwanniomyces tales como Schwanniomyces occidentalis (EP 394, 538); hongos filamentosos tales como Neurospora, Penicillium, Tolypocladium (WO 91/00357), Aspergillus tales como A. nidulans (Balance y col., Biochem. Biophys. Res. Commum., 112: 284-289 [1983]; Tilburm et al.al., Gene, 26: 205-221 [1983], Yelton y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 81: 1470-1474 [1984]) y A. niger (Kelly e Hynes, EMBO J., 4: 475 -479 [1985]). Las levaduras metilotrópicas también se pueden usar para expresar la IL-22 de la presente invención, que incluyen pero no se limitan a diversos tipos de levadura que pueden crecer en metanol tales como Hansenula, Candida, Kloeckera, Pichia, Saccharomyces, Torulopsis, Rhodotorula. El metilotropo típico se puede encontrar en C. Anthony, The biochemistry of Methylotrophs, 269 (1982).
[0043] Las células hospedadoras usadas para expresar IL-22 de la presente invención se derivan principalmente de organismos multicelulares. Los ejemplos de células de invertebrados incluyen insectos tales como Drosophila S2 y Spodoptera Sf9, y células de plantas. Las células mamíferas adecuadas incluyen células COS de ovario de hámster chino (CHO); en particular, línea celular CV1 de riñón de mono transformada con SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); línea celular de riñón de embrión humano 293 (Graham y col., J. Gen Virol., 36:59 (1997)); CHO/-DHFR (Urlaub y Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 77: 4216 (1980)); células trofoblásticas de testículo murino (TM4, Mather, Biol. Reprod., 23: 243 -251) (1980)); células de pulmón humano (W138, ATCC CCL 75); células hepáticas humanas (Hep G2, HB 8065); células de cáncer de mama murino (MMT 060562, ATCC CCL51). Una de las habilidades ordinarias en el arte debe ser consciente de cómo seleccionar las células anfitrionas adecuadas.
[0044] Las células hospedadoras mencionadas anteriormente pueden cultivarse en medios nutrientes convencionales después de transformadas o transfectadas con vector de expresión o vector de clonación de IL-22. El medio nutriente anteriormente mencionado, después de la modificación, es adecuado para inducir promotor, seleccionar transformante o amplificar la secuencia codificante de IL-22. Las condiciones para la nutrición tales como la selección de los medios nutrientes, la temperatura y el pH son claras para una persona con habilidades normales en la técnica. Para los principios generales para optimizar la proliferación de células cultivadas, protocolos y técnicas de los mismos, véase Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M. Butler, ed. (IRL Press,
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[0051] Tanto el vector de expresión como el vector de clon generalmente incluyen un promotor que puede ligarse manualmente a la secuencia de nucleótidos que codifica IL-22 de la presente invención, para dirigir la síntesis de ARNm. Los promotores correspondientes a todo tipo de huéspedes son conocidos por los expertos en la técnica. Los promotores adecuados para hospedadores procarióticos incluyen el sistema promotor de β-lactamasa y lactosa (Chang et al., Nature, 275: 615 (1978); Goeddel et al., Nature, 281; 544 (1979)), fosfatasa alcalina y sistema de promotor trp. (Goeddel, Nucleic Acids Res., 8: 4057 (1980); EP 36.776), hetero-promotor tal como el promotor tac (deBoer y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 80: 21-25 (1983)). El promotor de huésped bacteriano también incluye una secuencia de Shine-Dalgamo (SD) que se puede ligar manualmente a la secuencia de nucleótidos que codifica IL-22 de la presente invención.
[0052] Los promotores adecuados para levadura huésped incluyen promotor de cinasa 3-fosfoglicérica (Hitzeman y col., J. Biol. Chem., 255: 2073 (1980)) u otros promotores de enzima glucolítica (Hess y col., J. Adv. Enzyme Reg., 7: 149 (1968); Holland, Biochemistry, 17: 4900 (1978)), como la enolasa, deshidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfato, hexoquinasa, piruvato des-carboxilasa, quinasa de fructosa, isomerasa de glucosa-6-fosfato, mutasa de trifosfoglicerato, quinasa de piruvato, isomerasa de fosfato de triosa, isomerasa de fosfato de glucosa y quinasa de glucosa.
[0053] Algunos otros promotores de levadura inducibles pueden regular la transcripción de acuerdo con diferentes condiciones de crecimiento, incluyendo promotores para deshidrogenasa de alcohol 2, isociatocromo C, fosfatasa ácida, enzimas degradantes relacionadas con la degradación de nitrógeno, metalotioneína, gliceraldehído-3-fosfato, enzimas degradantes de maltosa y galactosa. La descripción detallada de vectores y promotores adecuados para el sistema de expresión de levadura se puede ver en el documento EP 73.657.
[0054] Los promotores pueden controlar la transcripción de secuencia del gen de IL-22 de la presente descripción en el vector replicable en células huésped de mamífero. Estos promotores incluyen los de cierta genoma viral tales como virus de polymoa, virus de viruela aviar (UK 2.211.504), adenovirus, virus del papiloma bovino, virus de sarcoma aviar, citomegalovirus, retrovirus, virus de la hepatitis B, o SV40; los de mamíferos extraños, como promotor de β-actina o promotor de inmunoglobulina; y los de promotor de la proteína de choque térmico. Sin embargo, estos promotores deben ser compatibles con el sistema de expresión del huésped.
[0055] La transcripción de la secuencia de nucleótidos codificante IL-22 de la presente descripción en sistema de expresión eucariótica se puede mejorar a través de la inserción de potenciador en los vectores replicables. El potenciador es un tipo de elemento que actúa en cis de la molécula de ADN y es por lo general de la longitud de 10300bp, que puede mejorar la transcripción de moléculas de ADN actuando sobre los promotores. Actualmente, se sabe que hay una serie de potenciadores que tienen origen en genes de mamíferos (haptoglobina, elastasa, albúmina, α-fetoproteína e insulina). Los potenciadores más ampliamente utilizados son células virales de eucariota, tales como potenciador de SV 40 (100-270 pb) en el lado tardío del origen, potenciador de promotor temprano de citomegalovirus, potenciador del virus polymoa en el lado tardío del origen, y el potenciador de adenovirus. Los potenciadores pueden ser insertados en el extremo 5' o 3' terminal de la IL-22 que codifica la secuencia de la presente descripción en los vectores replicables, pero se prefiere el terminal 5'.
[0056] Los vectores de expresión en células eucariotas huésped (células de levadura, células de hongos, células de insecto, células vegetales, células animales, células humanas, u otras células nucleadas de otros organismos multicelulares) también incluyen la secuencia de nucleótidos para la terminación de la transcripción y la estabilización del ARNm. Este tipo de secuencia se deriva generalmente de la 5’ terminal de la región no traducida en células eucariotas, el ADN viral o ADNc, y a veces se deriva de la 3' terminal. La secuencia de nucleótidos dentro "de la región no traducida" se puede transcribir como secuencia poliA acilada en la región no traducida de IL-22 de la presente descripción.
[0057] Otros procedimientos, vectores y células huésped para la síntesis de la IL-22 de la presente descripción en sistema de cultivo de vertebrados recombinantes se puede ver en Gething y otros, Nature, 293: 620-625 (1981);. Mantei y otros, Nature, 281: 40-46 (1979);. EP 117.060 y EP 117.058.
Dímero IL-22
[0058] La estructura del dímero IL-22 de la presente invención se muestra en la fórmula I. Las Figs. 1-3 ilustran la estructura representativa del dímero IL-22 de la presente invención, en la que la proteína de vehículo incluye, pero no se limita al fragmento Fc de la IgG humana (1, 2, 3, 4), o albúmina humana.
[0059] IL-22 puede ser localizada en el extremo C-terminal o N-terminal de la proteína portadora.
[0060] Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, "enlazador" se refiere a un péptido corto que conecta los dos monómeros IL-22 y se dispone entre los mismos. No hay ninguna restricción especial sobre la longitud del enlazador. Un enlazador es generalmente de 5-50 residuos de aminoácidos de longitud. En general, un enlazador no afecta o afecta significativamente el pliegue apropiado y conformación formada por la configuración de los dos monómeros IL-22. Los ejemplos de engarce incluyen, pero no se limitan a:
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[0061] En una realización preferida adicional, el enlazador comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
(a). una secuencia de aminoácidos con 3-16 residuos de aminoácidos formada por aminoácidos hidrófobos de glicina (Gly) o prolina (Pro), tal como Gly-Pro-Gly-Pro-Gly-Pro;
(b). una secuencia de aminoácidos codificada por múltiples sitios de clonación. Tal secuencia por lo general contiene 5-20 residuos de aminoácidos; en una realización preferida, dicha secuencia contiene 10-20 residuos de aminoácidos;
(c). una secuencia de aminoácidos que comprende proteína no de IL-22 de monómero, tal como una secuencia de aminoácidos de IgG o albúmina; y
(d). una secuencia de aminoácidos que comprende cualquier combinación de (a), (b), y (c) anterior.
[0062] En una realización preferida, el enlazador tiene la secuencia de GSGGGSGGGGSGGGGS (es decir, 147-162 residuos de aminoácidos de SEQ ID NO: 1) y ASTKGP (es decir, 147-152 residuos de aminoácidos de SEQ ID NO: 3).
[0063] Además, una secuencia de aminoácidos que no afecta la actividad biológica de IL-22 de monómero se puede añadir a la N-terminal o C-terminal de la proteína de fusión. En una realización preferida, tal secuencia de aminoácidos adjunta es beneficiosa para la expresión (por ejemplo, péptido de señal), la purificación (por ejemplo, secuencia 6 x Su, el sitio de escisión de Saccharomyces cerevisiae α -factor de péptido de señal (Glu-Lys-Arg)), o la mejora de la actividad biológica de la proteína de fusión.
Método de preparación de dímero
[0064] La codificación de las secuencias de ADN del dímero de IL-22 o la proteína de fusión de la presente invención puede sintetizarse completamente artificialmente. Alternativamente, las secuencias de ADN codificada del primer monómero IL-22 y/o el segundo monómero de IL-22 pueden obtenerse mediante amplificación por PCR o la síntesis y luego se unieron entre sí para formar la secuencia de ADN codificada del dímero o proteína de fusión de IL-22 de la presente invención.
[0065] Con el fin de mejorar el volumen de expresión de las células huésped, la modificación se puede realizar en la secuencia codificada de dímero de IL-22. Por ejemplo, el sesgo de codones de las células huésped se puede utilizar para eliminar secuencias que no son beneficiosas para la transcripción y la traducción. En la presente descripción, el sesgo de codones de las células de levadura o células de mamífero se puede utilizar en combinación con el software de ADN para la detección de genes de IL-22 de dímero a fin de eliminar secuencias que no son beneficiosas para la transcripción y la traducción. Las secuencias eliminadas pueden ser sitio de corte de intrón, secuencia de terminación de la transcripción, etc.
[0066] Después de obtenerse la secuencia de ADN codificada de la proteína de fusión novedosa de la presente invención, primero se inserta en un vehículo de expresión apropiado, seguido de una célula huésped apropiada. Por último, la célula huésped transformada se cultiva y se purifica para obtener la proteína de fusión novedosa de la presente invención.
[0067] Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, "vehículo" se refiere a un plásmido, cósmido, vector de expresión vector de clonación, vector virus, etc.
[0068] En la presente descripción, portadores conocidos en la técnica, tales como portadores disponibles en el mercado, pueden ser utilizados. Por ejemplo, con el uso del soporte obtenido en el mercado, la secuencia codificada de nucleótidos de la nueva proteína de fusión de la presente invención está conectada operativamente a la secuencia de la expresión y el control para formar el portador de expresión de proteína.
[0069] Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, "conectado operativamente" se refiere a un escenario de que algunas partes de una secuencia de ADN lineal pueden afectar a la actividad biológica de otras partes de la misma secuencia de ADN lineal. Por ejemplo, si se utiliza una señal de ADN como la expresión de un precursor y participa en la secreción de polipéptidos, el ADN de señal (secuencia líder de la secreción) es "conectado operativamente" a los polipéptidos. Si un promotor controla la transcripción de secuencia, el promotor está "conectado operativamente" a la secuencia codificada. Si un sitio de unión al ribosoma está situado en una posición en la que se hace posible la traducción, el sitio de unión a ribosoma está "conectado operativamente" a la secuencia codificada. En general, "conectado operativamente" significa que los residuos en cuestión son de proximidad; para la secuencia líder de secreción, "conectado operativamente" se refiere a la proximidad dentro del marco de lectura.
[0070] Como se usa en el presente documento, "células huésped" se refiere tanto a células procariotas como células
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Ejemplo 1
[0090] El dímero de IL-22 con la estructura descrita en las Figs. 1-3 se prepara y purifica por métodos convencionales. SEQ ID NO: 1 representa dímero de IL-22 y SEQ ID NOs: 2-5 representan monómero de IL-22.
Ejemplo 2 -Semivida in vivo de dímero de IL-22
[0091] Las ratas recibieron una única inyección subcutánea de dímero de IL-22 (que está formada por dos monómeros IL-22 de la SEQ ID NO: 2) con una dosificación de 100 mg/kg. Los parámetros farmacocinéticos (n = 6) se calcularon y se enumeraron en la Tabla 1 a continuación. La vida media in vivo de monómero de IL-22 en ratas es de aproximadamente 1,3 horas.
Parámetro Unidad Valor Promedio DE
AUC(0-t) ng/mL * h 4216,7 638,3
MRT(0-t) h 22,6 1,6
t(1/2) h 7,8 1,3
Clz/F L/h/kg 0,028 0,003
Cmax ng/mL 153,2 26,2
Ejemplo 3 -Efecto de IL-22 o su dímero en pSTAT3 de hígado de ratones
[0092] Se ensayaron 52 ratones normales ICR en que la mitad eran hombres con peso de 20-22 g. Los ratones se dividieron en 13 grupos de 4 ratones por grupo. Un grupo de ratones fue sacrificado antes de la administración del fármaco y los tejidos del hígado fueron retirados y almacenados en nitrógeno líquido para la determinación del nivel básico de fosforilación de STAT3 (pSTAT3) del hígado. 6 grupos de ratones recibieron inyección subcutánea única de IL-22 recombinante a una dosis de 40 mg/kg; mientras que otros 6 grupos de ratones recibieron inyección subcutánea única de dosis equimolares de dímero de IL-22 recombinante en dosis de 100 µg/kg (el dímero de IL-22 estaba formado por dos monómeros de IL-22-Fc con una secuencia como se muestra en SEQ ID NO: 4, en el que la IL-22 en un mol del dímero se calcula como 2 moles). Después de la inyección, el tejido del hígado se retiró, respectivamente, en la 2a, 4a, 8a, 24a, 48a, 72a hora y se almacenó en nitrógeno líquido. Entonces homogeneizado de tejido hepático fue preparado y se determinó el contenido de proteína del mismo. El nivel de pSTAT3 se detectó por el método ELISA (STAT3 [pY705] fósforo ELISA Kit, Invitrogen Corporation).
[0093] Como se muestra en la Fig. 4, la inyección de IL-22 (40 mg/kg) en ratones normales puede aumentar significativamente el nivel de hígado pSTAT3 en la que el nivel estaba en el máximo a alrededor de la segunda hora y se reanuda al nivel básico en la 8ª hora. La inyección de dímero de IL-22 (100 µg/kg), a una dosis equimolar de IL22, en ratones normales pueden aumentar significativamente el nivel de hígado pSTAT3, en la que el nivel alcanzó un máximo alrededor de la 24a hora, se mantuvo relativamente alta en la 48ª hora, y, básicamente, se recuperó hasta el nivel básico a la 72a hora.
[0094] Como se ilustra por el resultado mencionado anteriormente, tanto el dímero de IL-22 como IL-22 puede activar la actividad biológica de la transducción de señales y activador del factor de transcripción 3 (STAT3).
[0095] Merece la pena observar que, en dosis equimolar de IL-22, la actividad biológica del dímero de IL-22 fue significativamente mejor que la actividad biológica del monómero de IL-22.
Ejemplo 4 -Efecto de IL-22 o su dímero en el tratamiento de la hepatitis inducida por el virus en ratones
[0096] 50 ratones hembra C57/BL de 6-8 semanas se dividieron en 5 grupos con 10 ratones por grupo. Se inyectaron por vía intraperitoneal cuatro grupos de ratones con virus MHV-A59 a una dosis de 2X104 pfu por ratón. Preparación y titulación de MHV-A59 se pueden referir en Chin J Clin Pharmacol Ther 2005, 10(11): 1253. 2 horas después de la inyección de virus, el grupo de tratamiento recibió una inyección subcutánea con IL-22 humana recombinante a una dosis de 100 µg/kg una vez cada día; o con IL-22 pegilada a una dosis de 100 µg/kg una vez cada dos días; o con dímero recombinante de IL-22 (proteína de fusión IL-22-IgG-Fc) (el dímero de IL-22 estaba formado por dos monómeros de IL-22-Fc con una secuencia mostrada en SEQ ID NO: 2, en el que la IL-22 en un mol del dímero se calcula como 2 moles) a una dosis de 100 µg/kg una vez cada dos días. El grupo de IL-22 humana recombinante recibió un total de 5 inyecciones, mientras que el grupo IL-22 pegilado humano y el grupo de tratamiento de dímero recombinante humano IL-22 recibieron respectivamente un total de 3 inyecciones. El grupo de control negativo 1 incluía ratones hembra C57/BL normales y el grupo de control negativo 2 incluyó ratones infectados de virus MHV-A59 que recibieron inyección de vehículo disolvente (suero de ratón al 0,5%, PBS, pH 7,0). Antes de la inyección de virus, dos animales se tomaron de cada grupo y 100 µL de sangre se recogió de la órbita para la determinación de ALT, los niveles de AST como la línea de base. 3 días y 5 días después de la infección de virus MHV-A59, las muestras de sangre se recogieron de cada grupo para la determinación de ALT, los niveles de AST. En el quinto día, 2% pentobarbital fue utilizado para anestesiar a los animales y los hígados se separaron y se fijaron con formalina al 4% para la biopsia y tinción de HE.
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[0097] Como se muestra en las Figs. 5-7, la inyección diaria de monómero de IL-22 humana recombinante (IL-22 o IL-22 pegilado) y dímero de IL-22 pueden suprimir el aumento de multi-pliegue de ALT/AST causada por el virus de la hepatitis, reducir la posibilidad de inflamación de hígado y necrosis hepatocelular, y proteger las células hepáticas contra el daño causado por el virus de la hepatitis.
[0098] Merece la pena observar que, en dosis equimolar convertida de IL-22, el efecto terapéutico es dímero de IL22 > IL-22 pegilado > IL-22. En otras palabras, el efecto terapéutico sobre la hepatitis viral en ratones inyectados con dímero de IL-22 no sólo era mucho mejor que el grupo de animales inyectados con monómero de IL-22, pero también es mejor que el grupo de animales inyectados con monómero de IL-22 pegilado con una semivida más larga. Por lo tanto, el efecto terapéutico de dímero de IL-22 era significativamente mejor que el monómero de IL-22 y IL-22 pegilado. La relación de peso molecular de proteína de monómero de IL-22 o IL-22 pegilada a dímero de IL-22 es de aproximadamente 1: 5. Por lo tanto, bajo la condición de que la dosis de administración molar molecular de IL22 es menor que la de IL-22 o IL-22 pegilado, el dímero de IL-22 mostró un efecto terapéutico más significativo.
Ejemplo 5 -Formación de dímero de IL-22 por el complejo de IL-22-Fc
a. Construcción de la línea celular de expresión de dímero de IL-22
[0099] Las secuencias de ADNc que codifican complejos de IL-22-Fc (como se muestra en la SEQ ID NO: 6 o SEQ ID NO: 7, en que SEQ ID NO: 6 codifica el monómero se muestra en la SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 7 codifica el monómero mostrado en la SEQ ID NO: 3) se sintetizaron. La secuencia de ADNc de monómero de IL-22 humana fue conectada con la secuencia de ADNc de fragmentos de IgG2 Fc. El sitio EcoRI y los componentes requeridos para la expresión de células de mamíferos tales como secuencia de Kozak y el péptido de señal de secuencia se introdujeron en el extremo 5', mientras que el sitio de XbaI se introdujo en el extremo 3'. Se clonó en un plásmido pUC19 comercialmente disponible y nombrado como pil-22-Fc, y se transformó en E. coli TG1. El plásmido de pUC19 fue digerido por EcoRI y XbaI, y aproximadamente 1300bp de fragmento de IL-22-Fc se cosecharon y se conectaron con plásmido pcDNA3 de expresión digerida de EcoRI y XbaI (Invitrogen) para construir el plásmido de expresión pEX-IL-22-Fc. Plásmido de pEX-IL-22-Fc de expresión se linealizó y se transfectó en células CHO para expresar dímero de IL-22. El nivel de expresión se detectó por el método y líneas celulares de ELISA con un rendimiento más alto de proteína se seleccionaron y se preparó la biblioteca de células.
b. La separación y purificación del dímero de IL-22
[0100] Las células CHO recombinantes se cultivaron por el método convencional para expresar la proteína recombinante. Después del cultivo celular, se recogió el sobrenadante de células (que contiene complejos de IL-22, dímero de IL-22s, multímeros de IL-22 y metabolitos). El sobrenadante recogido se filtró y se purificó por una serie de métodos de cromatografía. Por ejemplo, fue capturado por Proteína A Sefarosa FF (GE Healthcare, cat nº 171279-04), y se eluyó con un tampón de citrato 20-50 mM y 0,1 -2 M de NaCl a pH 3,5-3,8 para obtener dímero de IL-22 de pureza superior al 90%, entonces el siguiente paso se llevó a cabo mediante el uso de cromatografía PPA de modo mixto (Pall Life Sciences Cat nº: k364-01) y la proteína diana se eluyó con una solución tampón de 20-50 mM NaAc/HAC en pH 3,0-5,0. En este proceso, bajo la inactivación de pH y filtración de membrana de Nano 20 se utilizaron para la eliminación viral. Se obtiene finalmente el dímero de IL-22.
[0101] La pureza del dímero de IL-22 purificado era mayor que 95% (usando análisis de HPLC en fase inversa). Como se ilustra por la electroforesis, el peso molecular del dímero de IL-22 purificado (formado por dos monómeros que se muestran en SEQ ID NO: 2) fue de 52 + 10 KD (utilizando el análisis de SDS-PAGE reducido) que se correspondía con el valor predicho. La longitud de onda máxima de absorción UV es 280 nm. Los dímeros de IL-22 pueden estimular células Colo205 para producir IL-10 in vitro. (ED50 es 10-1000 ng/mL)
Ejemplo 6 -Farmacocinética dímero de IL-22 en monos rhesus
[0102] 8 monos rhesus adultos sanos en que la mitad de ellos eran hombres con el peso de 3-5 kg se dividieron aleatoriamente en 2 grupos de acuerdo con el peso del animal. Los grupos fueron tratados con dímero de IL-22 a una dosis de 30 o 100 µg/kg en la que cada grupo de tratamiento tuvo 4 animales, la mitad de ellos eran hombres. Cada grupo recibió una inyección subcutánea de la dosis correspondiente del dímero IL-22 (formado por dos monómeros se muestran en SEQ ID NO: 2) en el volumen de administración de 0,2 ml/kg de peso corporal en la administración única. 0,6 mL de sangre se recogió a las venas safenas de la extremidad inferior antes de la administración y en la media, 1a, 2a, 4a, 8a, 16a, 24a, 48a, 72a, 96a, 120a, 144a, 168a hora después de la administración y tras mantenerse a temperatura ambiente durante 30 min, se separó el suero y se detectó la concentración de dímero de suero de IL-22 usando un kit de ELISA (Biolegend, Cat nº 434507). Los parámetros farmacocinéticos se analizaron usando un modelo no compartimental en los resultados detectados, y los resultados se muestran en la Tabla 1. En la semivida in vivo (t1/2z) de IL-22 es de aproximadamente 2 horas.
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