ES2658867T3 - Métodos para detectar la inactivación de la ruta de recombinación homóloga (BRCA1/2) en tumores humanos - Google Patents

Métodos para detectar la inactivación de la ruta de recombinación homóloga (BRCA1/2) en tumores humanos Download PDF

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Abstract

Un método para predecir la deficiencia en la ruta de recombinación homóloga (RH) de ADN en un paciente que padece cáncer, que comprende la etapa de cuantificar el número de reordenaciones en el ADN genómico de una muestra tumoral obtenida de dicho paciente, en el que el número de reordenaciones corresponde al número, por genoma, de puntos de rotura que da como resultado segmentos de al menos 3 megabases, que comprende además la etapa de comparar el número de reordenaciones por genoma con un umbral, en el que un número de reordenaciones por genoma superior a dicho umbral es indicativo de deficiencia en RH.

Description

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el tumor es deficiente para la ruta de RH.
Además, los inventores han mostrado que el número de LST es un buen predictor de respuesta al tratamiento con un agente alquilante tal como cisplatino (véase Ejemplo 3).
Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un método para predecir la eficacia de un tratamiento en un paciente que padece cáncer, en el que dicho tratamiento comprende un PARPi y/o un agente alquilante, y en el que dicho método comprende la etapa que consiste en predecir la deficiencia en la ruta de RH como se ha descrito anteriormente.
La invención también se refiere a un PARPi y/o un agente alquilante para su uso en un método para tratar cáncer en un paciente en el que dicho cáncer está ligado a deficiencia en la ruta de la RH.
Como se usa en el presente documento la expresión “inhibidor de PARP” tiene su significado en general de la técnica. Se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad de la enzima poliADP ribosa polimerasa (PARP), una proteína que es importante para reparar roturas monocatenarias (“muescas” en el ADN). Si dichas muescas persisten sin reparación hasta que se replique el ADN (lo que debe preceder a la división celular), entonces la replicación en sí misma provocaría la formación de roturas de doble cadena. Los fármacos que inhiben PARP provocan la formación de múltiples roturas bicatenarias de esta manera, y en tumores con mutaciones de BRCA1, BRCA2 o PALB2 estas roturas de doble cadena no pueden repararse eficazmente, lo que conduce a la muerte de las células.
Típicamente, el inhibidor de PARP de acuerdo con la invención puede seleccionarse del grupo que consiste en iniparib, olaparib, rucaparib, CEP 9722, MK 4827, BMN-673 y 3-aminobenzamida.
Como se usa en el presente documento, la expresión “agente alquilante” o “agente antineoplásico alquilante” tiene su significado general en la técnica. Se refiere a compuestos que unen un grupo alquilo con ADN.
Típicamente, el agente alquilante de acuerdo con la invención puede seleccionarse de complejos de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, clormetina, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida, estramustina, carmustina, lomustina, fotemustina, estreptozocina, busulfán, pipobromán, procarbazina, dacarbazina, tiotepa y temozolomida.
La invención también se refiere a un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PARP y/o un agente alquilante, en el que dicho paciente se ha clasificado como poseedor de una deficiencia en la ruta de la RH como se ha descrito anteriormente.
En un aspecto, la invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende las etapas de:
- cuantificar el número de reordenaciones en el ADN genómico de una muestra tumoral obtenida de dicha paciente, en el que el número de reordenaciones corresponde al número, por genoma, de puntos de rotura que dan como resultado segmentos de al menos 3 megabases, preferentemente al menos 4 megabases, aún más preferentemente al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 megabases.
- comparar dicho número de reordenaciones con un umbral predeterminado;
- administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PARP y/o un agente alquilante, si dicho paciente tiene varias reordenaciones superiores a dicho umbral.
Como se ha explicado anteriormente, dicho umbral puede diferir, dependiendo de si el tumor es un tumor diploide o casi diploide, o más bien un tumor sobre-ploide.
Dicho umbral también puede diferir, dependiendo del tamaño mínimo de los segmentos que se tienen en cuenta para determinar el número de reordenaciones (o “LST”).
Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente que aumenta el nivel de desoxiuridina se entiende una cantidad suficiente para tratar el cáncer, a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de un agente que aumente el nivel de desoxiuridina será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del criterio médico razonable. La dosis terapéuticamente eficaz específica para cualquier sujeto particular que lo necesite dependerá de diversos factores incluyendo otros marcadores de predisposición al cáncer, factores de riesgo relacionados con el estilo de vida y la actividad del agente específico que aumenta el nivel de desoxiuridina para usar, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el momento de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PARP y/o un agente
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experimento se muestran como un control para respuesta a daño de ADN. Barras de escala, 20 μm). Se indica el número de LST así como el estado de BRCA1/2; mut, mutado; me, metilación del promotor; wt, tipo silvestre.
Figura 5. Curvas de supervivencia para tumores ováricos con LST_alta y LST_baja. Se estimó el p-valor mediante estadístico de ensayo de rangos logarítmicos.
Figura 6. Curvas de supervivencia sin acontecimientos para tumores ováricos con LST_alta y LST_baja.
El p-valor se estimó por el estadístico de ensayo de rangos logarítmicos.
Figura 7. LST_10Mb en líneas celulares tumorales.
La ploidía calculada se indica (2N pseudo-diploide, 4N pseudo-tetraploide). Triángulo: estado de BRCA1/2 de tipo silvestre o desconocido; cuadrado: líneas celulares mutadas para BRCA2.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Materiales y métodos
Pacientes y tumores
Se ensambló una serie de 3 BLC de grado indiferenciado de pacientes que se habían sometido a cirugía en el Institut Curie. Según las normas francesas se informó a los pacientes de la investigación y no expresaron oposición. Estuvo disponible material biológico de alta calidad en el banco biológico del Institut Curie para 85 muestras tumorales (algunas muestras se han descrito previamente)28-30. Esta serie se enriqueció con respecto a tumores que surgían en pacientes que portaban mutaciones de BRCA1 deletéreas (35 tumores).
Inmunohistoquímica
Se realizó inmunotinción en secciones tisulares de 4 μm como se ha descrito previamente:28,29 ER, PR y ERBB2 (Novocastra), EGFR y KRT8/18 (Zymed, Invitrogen), KRT5/6 (Dako) y KRT14 (Biogenex). La positividad para cada marcador se determinó según directrices normalizadas.31 La negatividad se definió como ausencia total de tinción para expresión de RE y RP, y como menos de 2+ de tinción para ERBB2.
El fenotipo de tipo basal se definió según criterios morfológicos, fenotípicos y/o moleculares incluyendo i) alto grado (clasificación de Elston-Ellis) y márgenes cercanos, ii) fenotipo triple negativo y expresión de KRT5/6/14/17 o EGFR evaluada por imunohistoquímica.32
Estado de metilación del promotor de BRCA1
La metilación del promotor de BRCA1 se evaluó mediante PCR específica de metilo (PEM) después de conversión por bisulfito como se ha descrito previamente,33 con modificaciones menores (secuencias de cebadores y protocolos están disponibles a petición).
Estado de mutación de BRCA1
Se realizó pre-exploración para mutaciones del gen BRCA1 usando Análisis de Mutación de Desapareamiento Potenciada (EMMA, Fluigent34; software EMMALYS P/N: 5331254102). Para perfiles de EMMA anómalos, los exones de BRCA1 en cuestión se secuenciaron con didesoxinucleótidos (BigDye Terminator V1.1, Applied Biosystems, Foster City, CA), según protocolos convencionales (las secuencias de cebadores y protocolos están disponibles a petición). Las secuencias se examinaron con el Seqscape V2.5 (Applied Biosystems).
Análisis de datos transcriptómicos
Se obtuvieron datos transcriptómicos en la plataforma Affymetrix U133plus2 en el Institut Curie según el protocolo convencional. Se realizó normalización con el algoritmo BrainArray35. Se realizó agrupamiento no supervisado basándose en la identificación intrínseca36.
Procesamiento de los perfiles genómicos
Se realizó el perfil genómico de 85 BLC usando dos plataformas: Illumina (Illumina SNP HapMap 300K Duo, 33 casos) y Affymetrix (Affymetrix SNP Chip 6.0, 52 casos).
Plataforma Illumina: Se realizó perfil genómico de las muestras tumorales por un proveedor de servicios (Integragen, Evry, Francia) en matrices de SNP Illumina 300K (Hap300-Duo humano). Los archivos de datos en bruto se procesaron por BeadStudio 3.3 en ajustes convencionales usando datos de apoyo proporcionados por Illumina
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desequilibrio alélico. La metodología de Impresión de Alteración Genómica (GAP) para extraer datos de matrices de SNP27 permitió a los inventores obtener los perfiles genotípicos segmentarios (es decir, números de copias exactos y contenidos alélicos: A, AB, AA, AAB, AAA,...) para cada muestra. Se infirieron características genómicas generales tales como número de cromosomas, índice de ADN, número de roturas de cromosomas y proporciones de genoma en cada estado genómico a partir de los perfiles genotípicos segmentarios.
Los recuentos de cromosomas estimados por genoma mostraron una distribución bimodal (Figura 1, panel superior) similar a los demostrados para los genomas en diversos tipos de cánceres40. Se consideró que los genomas tumorales que portaban menos de 50 cromosomas y con el índice de ADN cercano a 1 tenían ploidía de dos y se denominaron en lo sucesivo “genomas casi diploides” (23 casos). Siguiendo la hipótesis de la duplicación de genoma completo durante la progresión del cáncer que explica el segundo modo en la distribución de cromosomas40 se consideró que los genomas tumorales que portaban más de 50 cromosomas e índice de ADN mayor de 1,2 tenían una ploidía de cuatro y se denominaron en lo sucesivo “genomas sobre-diploides” (42 casos).
Resulta interesante que los 23 tumores casi diploides portaban de forma casi uniforme mutación de línea germinal o inactivación epigenético de BRCA1 (20/23) a diferencia de los tumores sobre-diploides, que tenían un ligero enriquecimiento de BLC no BRCA1 (28/42) (Figura 1, panel inferior). Teniendo en cuenta el hecho de que la mutación de línea germinal de BRCA1 es responsable de casi el 10 % de los carcinomas de tipo basal41 se estimó que el valor predictivo positivo de estado casi diploide genómico era del 75 %.
Las reordenaciones cromosómicas a gran escala diferencian carcinomas de tipo basal BRCA1 y no BRCA1
El número total de puntos de rotura detectados en el genoma de cáncer caracteriza el nivel de inestabilidad genómica. Sin embargo, la comparación general de tumores BRCA1 frente a no BRCA1 no mostró ninguna diferencia significativa (p valor = 0,28). En el subgrupo de 42 BLC sobre-diploides, 14 tumores con BRCA1 inactivado presentaron un número total de puntos de rotura elevado (intervalo [57 -224], 140,645,7), mientras que 28 tumores no BRCA1 mostraron heterogeneidad significativa (intervalo [8 -213], 101,250,6) y se enriquecieron en los valores bajos en comparación con tumores BRCA1 (p<0,017, ensayo de rangos de Wilcoxon). Sin embargo, el gran solapamiento en los números de puntos de rotura evitó la demarcación precisa.
Para obtener una estimación robusta y diferenciadora de la inestabilidad genómica se evaluó el número de Transiciones de Estado a gran Escala (LST) calculando roturas cromosómicas entre regiones adyacentes de al menos 10 Mb (que comprenden ∼3000 SNP en Affymetrix SNP6.0).
El número de LST en el subgrupo de tumores sobre-diploides tuvo una distribución bimodal con una clara distancia entre dos modos (12,54,9 y 35,56,7) que separa 18 BLC no BRCA1 de la mezcla que contiene 14 tumores con BRCA1 inactivado y 10 tumores sin mutación de línea germinal BRCA1 ni metilación del promotor de BRCA1 (Figura 2). En el subgrupo de 23 BLC casi diploides, que contenían principalmente tumores BRCA1, las LST tuvieron distribución unimodal (28,06,5) con dos tumores no BRCA1 dentro de una desviación típica (24 y 28 LST) y un BLC no BRCA1 por debajo de dos desviaciones típicas del promedio (12 LST). Resulta interesante que todos los tumores con LST bajas no tuvieron ninguna prueba de inactivación de BRCA1 y presentaron pocas roturas cromosómicas y un alto nivel de aneuploidía (3 muestras) o alteraciones de tipo incendio (16 muestras).
Para concluir, las LST reflejaron bien los patrones genómicos generales de los tumores, a diferencia del número total de los puntos de rotura y proporcionaron los valores diferenciadores para predicción de estado de BRCA1.
Una norma de decisión de dos etapas detecta de forma uniforme inactivación de BRCA1 en BLC.
Basándose en las distribuciones de LST descritas anteriormente, se aplicaron dos umbrales para predicción de BRCAdad, más de 15 LST por genoma en los casos de casi diploidía y más de 20 LST en los casos de sobrediploidía, que predicen BRCAdad con 100 % de sensibilidad (p valor= 4*10-5, ensayo de Fisher).
Además, todos los casos de “Falsos Positivos” (denominados en lo sucesivo BLC “de aspecto BRCA1”) tuvieron un número alto similar de LST a los casos de “Verdaderos Positivos” (con estado de BRCA1 inactivado demostrado), que de hecho cuestionaba su estado de falto positivo y podría demostrar otros mecanismos de defecto de recombinación homóloga incluyendo mutaciones de BRCA1 o BRCA2. Dichas mutaciones se buscaron en 28 BLC esporádicos con material disponible incluyendo 13 casos con el patrón de aspecto BRCA1. Se descubrieron mutaciones de BRCA1 deletéreas en seis casos que pertenecían todos a tumores de aspecto BRCA1 (p valor= 0,02). Se descubrieron mutaciones de BRCA2 deletéreas en tres casos que pertenecían todos a tumores de aspecto de BRCA1. Con estos hallazgos la especificidad alcanzó el 89 % (p valor= 1,4*10-11, ensayo de Fisher) en el conjunto experimental considerado de BLC (Figura 3A).
Se ensambló una serie de validación de 55 BLC/TNBC, incluyendo 15 casos con mutaciones de línea germinal de BRCA1, 15 casos con metilación del promotor de BRCA1, 1 caso con una mutación de línea germinal de BRCA2 y 24 casos esporádicos. Los datos de matrices de SNP se procesaron usando el mismo flujo de trabajo. La predicción
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2 y las Tablas 3-5 (se realizaron comparaciones estadísticas mediante el ensayo exacto de Fisher). En conclusión,
(i) casi todos los casos de BRCA1/2 inactivado (17/18) conocidos y 15 tumores con estado de BRCA1/2 de tipo silvestre o desconocido se clasificaron como LST_alta (Tabla 3); (ii) la inactivación de BRCA1/2 no significa siempre respuesta a Cisplatino (Tabla 4); (iii) LST_10Mb es un mejor predictor de respuesta a cisplatino que el estado de BRCA1/2 (Tabla 4-5).
Tabla 2. Resultados individuales
Conjunto de datos
ID Calidad de reconocimiento BRCA1/2 Respuesta deMiller-Payne LST Respuesta
1
DFHCC_06.202_45R buena 5 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_15 buena mut 5 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_41 buena 5 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_7 buena mut 5 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_17 buena 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_9T buena no 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_18T buena mut 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_3T buena no 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_29T buena no 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_5T buena mut 5 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_17T buena met 5 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_6 buena met 4 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_48 buena met 4 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_7T buena met 4 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_8T buena met 4 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_40 buena 4 Alta Sí
2
DFHCC_04.183_10T buena no 4 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_3 buena 4 Alta Sí
1
DFHCC_06.202_27 buena 4 Baja Sí
1
DFHCC_06.202_13 buena met 3 Alta No
1
DFHCC_06.202_5 buena 3 Baja No
1
DFHCC_06.202_4 buena met 3 Alta No
2
DFHCC_04.183_23T buena met 3 Alta No
2
DFHCC_04.183_11T buena no 3 Alta No
2
DFHCC_04.183_25T buena met 3 Alta No
2
DFHCC_04.183_1T buena met 3 Alta No
1
DFHCC_06.202_37 buena 3 Baja No
1
DFHCC_06.202_20 buena mut 2 Alta No
1
DFHCC_06.202_42 buena mut 2 Alta No
1
DFHCC_06.202_21 buena 2 Alta No
2
DFHCC_04.183_14T buena no 2 Alta No
2
DFHCC_04.183_24T buena no 2 Baja No
2
DFHCC_04.183_22T buena no 2 Baja No
2
DFHCC_04.183_28T buena no 2 Baja No
1
DFHCC_06.202_24 buena 2 Baja No
1
DFHCC_06.202_10 buena 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_32 buena 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_35 buena 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_46 buena 1 Baja No
2
DFHCC_04.183_13T buena no 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_34 buena 1 Alta No
1
DFHCC_06.202_29 buena 1 Alta No
1
DFHCC_06.202_45L buena 1 Alta No
2
DFHCC_04.183_4T buena no 1 Alta No
2
DFHCC_04.183_12T buena no 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_18 buena 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_9 buena 1 Baja No
2
DFHCC_04.183_16T buena no 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_14 buena 1 Baja No
2
DFHCC_04.183_6T buena 1 Baja No
1
DFHCC_06.202_28 buena 0 Baja No
2
DFHCC_04.183_21T buena no 0 Alta No
2
DFHCC_04.183_27T buena no 0 Baja No
2
DFHCC_04.183_26T buena met 0 Baja No
Conjunto de datos
ID Calidad de reconocimiento BRCA1/2 Respuesta deMiller-Payne LST Respuesta
2
DFHCC_04.183_15T mala met 0 No
2
DFHCC_04.183_20T mala no 2 No
2
DFHCC_06.202_33 buena NA
2
DFHCC_06.202_43 buena NA
2
DFHCC_06.202_50 buena NA
2
DFHCC_06.202_39 mala 2 No
2
DFHCC_06.202_39 mala 2 No
Tabla 3. Sumario de LST frente a BRCA1/2
TODOS
LST_alta LST_baja p<0,0001
BRCA1/2
18 1
NO BRCA1/2 o NA
15 20
Tabla 4. Sumario de BRCA1/2 frente a respuesta
TODOS
Sensibles No sensibles p<0,06
BRCA1/2
9 8
NO BRCA1/2 o NA
10 27
Tabla 5. Sumario de LST frente a respuesta
TODOS
LST_alta LST_baja p<0,0001
No sensibles
15 20
Sensibles
18 1
EJEMPLO 4 – LST en carcinoma ovárico
10 Se realizó el perfil de una serie de carcinomas ováricos de alto grado del Institut Curie mediante matrices de SNP (Affymetrix CytoScanHD). Todos los pacientes se trataron por quimioterapias que incluían sales de platino. Los genomas tumorales se anotaron como LST_alta (50 casos) y LST_baja (20 casos) basándose en la LST_6 Mb con los puntos de corte de 19 y 32 LST para tumores casi diploides y casi tetraploides respectivamente. La comparación
15 de Supervivencia General y Supervivencia sin Acontecimientos mostró mejor resultado para pacientes con tumores LST_alta, lo que indica mejor respuesta a tratamiento (Figuras 5-6).
EJEMPLO 5 – LST en líneas celulares tumorales
20 Se analizaron una serie de líneas celulares tumorales con estado de BRCA conocido y con datos de matrices de SNP disponibles. Se calcularon LST_10Mb y se ligaron las muestras con alta LST a inactivación de BRCA2 en líneas celulares de carcinoma del cuello uterino y pancreático. Dos líneas celulares pulmonares sin mutaciones de BRCA1/2 conocidas tienen un alto nivel de LST, supuestamente debido a la metilación de BRCA1 descrita en esta enfermedad [60] (Figura 7). Esta validación del método en líneas celulares tumorales de diversos orígenes y estado
25 de diferenciación indica que la medición de LST y predicción de la BRCAdad puede aplicarse en todos los tipos de tumores.
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  1. imagen1
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