ES2660417T3 - Inhibidores de DPP-IV para uso en el tratamiento de NAFLD - Google Patents

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ES2660417T3 ES09757506.2T ES09757506T ES2660417T3 ES 2660417 T3 ES2660417 T3 ES 2660417T3 ES 09757506 T ES09757506 T ES 09757506T ES 2660417 T3 ES2660417 T3 ES 2660417T3
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Michael Mark
Heiko Niessen
Leo Thomas
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Abstract

Un inhibidor de DPP-4 de fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 denota (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, y R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable; para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de DPP-IV para uso en el tratamiento de NAFLD La presente invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 de fórmula (I)
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en donde
R1 representa (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, y R2 representa 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable;
para uso en el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Se puede hacer referencia a las presentes reivindicaciones para realizaciones adicionales dependientes o independientes de la invención.
La presente descripción se refiere a determinados inhibidores de DPP-4 para tratar y/o prevenir enfermedades del hígado graso no alcohólico (NAFLD - siglas en inglés) y al uso de estos inhibidores de DPP-4 para tratar y/o prevenir la NAFLD y/o enfermedades relacionadas o asociadas con la misma. La descripción también se refiere a combinaciones de determinados inhibidores de DPP-4 con otras sustancias activas para tratar y/o prevenir la NAFLD y al uso de combinaciones de estos inhibidores de DPP-4 con otras sustancias activas para tratar y/o prevenir la NAFLD. También se contemplan composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades del hígado graso no alcohólico (NAFLD) que comprenden un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, opcionalmente junto con una o más de otras sustancias activas.
El espectro de enfermedades del hígado graso asociadas con determinantes metabólicos y que no resultan del alcohol (NAFLD, enfermedades del hígado graso no alcohólico) se extiende desde esteatosis hepática simple, pasando por esteatohepatitis inflamatoria (NASH, esteatohepatitis no alcohólica - siglas en inglés) a fibrosis hepática y cirrosis, así como, en algunos casos, carcinomas hepatocelulares. La NASH es la forma más grave de NAFLD, y datos recientes indican prevalencias para NASH y NAFLD en el intervalo de 17-33% (en EE.UU.). Así, NASH y NAFLD han surgido como tipos, clínicamente importantes, de enfermedades hepáticas crónicas en países industrializados (McCullough 2006). Actualmente se tratan de explicar los mecanismos patofisiológicos básicos de NAFLD y NASH mediante las primera y segunda teorías impactantes. Como un suceso primario, la esteatosis hepática está surgiendo debido a alteraciones extra-hepáticas (p. ej. influjo incrementado de ácidos grasos libres, resistencia a la insulina, ayuno, bajos niveles de adiponectina) o intra-hepáticas (p. ej. capacidad disminuida de secretar VLDL, p-oxidación disminuida). El primer impacto conduce a una esteatosis hepática y predispone y dispara el segundo impacto de un suceso inflamatorio. En este contexto, se discute que niveles incrementados de especies de oxígeno reactivo (ROS - siglas en inglés) y niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF-a fomentan la inflamación. Un papel importante del desarrollo de NASH y NAFLD se ajusta a la resistencia a insulina de individuos obesos y diabéticos. Así, las actuales terapias se centran en imponerse a través de estrategias de resistencia a la insulina por medio de sensibilizadores de insulina tales como TZD (tiazolidindionas) o metformina. Hay algunos resultados esperanzadores a partir de estudios piloto clínicos utilizando pioglitazona (Promat 2004) o rosiglitazona (Neuschwander 2003), así como metformina (Zhou 2001). Sin embargo, la terapia con TZD está asociada con una ganancia masiva en peso y en una redistribución de la grasa. Además, las TZD provocan una retención de fluidos y no están indicadas en pacientes con fallo cardiaco congestivo. Un tratamiento a largo plazo con TZD está asociado, además, con un riesgo incrementado de fracturas de huesos. Otros enfoques terapéuticos a NASH y NAFLD son más bien conservativos y comprenden dieta y ejercicio y control del peso. Además, NAFLD y, particularmente, NASH está también asociada con un riesgo incrementado de una disfunción endotelial y un riesgo cardiovascular, en especial a largo plazo. Así, sigue existiendo una necesidad, no cumplida, y una alta demanda de medicamentos nuevos y eficaces para el tratamiento de NAFLD y NASH. En una reciente publicación en Annals of Hepatology (2007, 6, 242-250) Balaban et al. se centraron en el papel de la expresión de DPP-4 en pacientes de NASH, y correlacionaron la intensidad de DPP-4 de la inmunotinción con el grado histopatológico de hepatoesteatosis y, así, proporcionaron una evidencia adicional para el uso de inhibidores de DPP-4 en esta indicación.
La enzima DPP4, también conocida como CD26, es una serina proteasa conocida por dirigir la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de un cierto número de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de
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prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP4 interfieren con el nivel en plasma de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen inhibidores de DPP4 y sus usos en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en el documento WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o en el documento WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o en el documento WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
Como inhibidores de DPP4 se pueden mencionar los siguientes compuestos:
- Sitagliptina (MK-0431), que tiene la fórmula estructural A presentada a continuación, es (3R)-3-amino-1-[3-
(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, también denominado (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5- trifluorofenil)butan-2-amina,
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En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrógeno-fosfato, es decir, fosfato de sitagliptina. En una realización adicional, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. La base libre de la sitagliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de los EE. UU. n.° 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. El fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino se describe en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Está disponible en el mercado una formulación de comprimidos para sitagliptina con el nombre comercial Januvia®. Una formulación de comprimido para la combinación de sitagliptina/metformina está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Janumet®.
Vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B presentada a continuación y es (2S)-{[(3- hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo, que también se denomina (S)-1-[(3-hidroxi-1- adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
N
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La vildagliptina se describe específicamente en la patente de EE. UU. n.° 6.166.063 y en el Ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se describen sales específicas de la vildagliptina en el documento WO 2007/019255. En el documento WO 2006/078593 se describe una forma cristalina de vildagliptina, así como una formulación de comprimido de vildagliptina. La vildagliptina puede formularse según se describe en el documento WO 00/34241 o en el documento WO 2005/067976. En el documento WO 2006/135723 se describe una formulación de liberación modificada de vildagliptina.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
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Una formulación de comprimido para vildagliptina está comercialmente disponible con el nombre comercial Galvus®. Una formulación de comprimido para la combinación de vildagliptina/metformina está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Eucreas®.
Saxagliptina (BMS-477118), que tiene la fórmula estructural C presentada a continuación es (1S,3S,5S)-2- {(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonitrilo, también
denominado (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/s-4,5-metanoprolinanitrilo,
H
H
r NH2
\/N
= O ¿ '
líl O HO
N
(C)
La saxagliptina se describe específicamente en la Patente de EE.UU. n.° 6.395.767 y en el Ejemplo 60 del documento WO 01/68603.
En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal de HCl o su sal de monobenzoato, según se describe en el documento WO 2004/052850. Aún en una realización adicional, la saxagliptina está en forma de la base libre. En otra realización, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se describe en el documento WO 2004/052850. Formas cristalinas de la sal HCl y la base libre de saxagliptina se describen en el documento WO 2008/131149. En los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982 también se describe un procedimiento para preparar la saxagliptina. La saxagliptina puede formularse en un comprimido como se describe en el documento WO 2005/117841.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E presentada a continuación, es 2-({6-[(3R)-3- aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}metil)-benzonitrilo
M
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O
O
N. J
NH2
(E)
Alogliptina se describe específicamente en los documentos US 2005/261271, EP 1586571 y WO 2005/095381. En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal hidrocloruro o su sal tosilato, cada una de las cuales se describe en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. En el documento WO 2007/035372 se describen polimorfos del benzoato de alogliptina. Un procedimiento para preparar la alogliptina se describe en el documento WO 2007/112368 y específicamente en el documento Wo 2007/035629. La alogliptina (a saber, su sal benzoato) puede formularse en un comprimido y administrarse según se describe en el documento WO 2007/033266. Formulaciones de alogliptina con metformina o pioglitazona se describen en el documento WO 2008/093882 o WO 2009/011451, respectivamente.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo o su sal farmacéuticamente
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aceptable, preferiblemente el mesilato, o (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazoM-il)-propilamino]- acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
Estos compuestos y los métodos para su preparación se describen en el documento WO 03/037327.
La sal mesilato del primer compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, se describen en el documento WO 2006/100181. La sal fumarato de este último compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, se describen en el documento WO 2007/071576. Estos compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica, según se describe en el documento WO 2007/017423.
Por lo tanto, pueden consultarse detalles, por ejemplo del procedimiento para fabricar, para formular o usar estos compuestos o sales de los mismos, en estos documentos.
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4- fluorometil-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
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Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en el documento WO 2005/000848. Un procedimiento para preparar este compuesto (en concreto, su sal dihidrocloruro) también se describe en los documentos WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814. Este compuesto puede formularse en una composición farmacéutica como se describe en el documento WO 2007/017423.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2005/116014 y US 7291618.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
(1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2007/148185 y US 20070299076. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4-fluoropirro-lidina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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F
Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2006/040625 y WO 2008/001195. Sales específicamente reivindicadas incluyen el metansulfonato y p-toluensulfonato.
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Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
(R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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Este compuesto y los métodos para su preparación y uso se describen en los documentos WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 y WO 2008/033851. Sales reivindicadas de manera específica incluyen el succinato (documento WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, (R)-mandelato e hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
bis-Dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)- 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
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Este compuesto y métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2006/116157 y US 2006/270701. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Dentro del alcance de la presente descripción se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que inhibidores de DPP- 4, tal como se definen en esta memoria, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, que los hacen particularmente adecuados para tratar y/o prevenir (incluidos prevenir, ralentizar, retardar y/o invertir el progreso o reducir la aparición o retrasar el brote) de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), incluidas esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática, y/o enfermedades relacionadas con los mismos (tal como, p. ej., diabetes, insensibilidad a insulina, supraprducción de glucosa hepática y/o síndrome metabólico) o asociados con los mismos (tal como, p. ej., enfermedad cardiovascular y/o ateroscleorsis u otros trastornos (cardio)metabólicos) y, así, prevenir la cirrosis hepática (cicatrización irreversible avanzada del hígado) y/o carcinomas hepatocelulares.
Así, la presente descripción proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Además, la presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en mejorar la sensibilidad a la insulina.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en disminuir la producción de glucosa en el hígado.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en el tratamiento y/o prevención de la resistencia a la insulina y/o el síndrome de resistencia a la insulina.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en
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el tratamiento y/o prevención de uno o más de los rasgos asociados con el síndrome metabólico tal como, p.ej., NAFLD/NASH, obesidad (central), diabetes, dislipidemia, hipertensión y/o enfermedad o lesiones ateroscleróticas (cardio)vasculares.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en prevenir y/o reducir el riesgo de efectos adversos asociados con terapias existentes de NAFLD/NASH (p. ej. utilizando TZD y/o metformina).
Además, la presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para reducir el riesgo de disfunción endotelial y/o enfermedad o episodios cardiovasculares, p. ej. al tiempo que se trata NAFLD/NASH.
También, la presente descripción proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal o influir positivamente en la distribución de la grasa corporal.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en el tratamiento y/o prevención de la obesidad, especialmente de obesidad grave o extrema (p. ej. de clase II o III), p.ej. con un BMI >35 o includo > 40 kg/m2 (o > 30 kg/m2 para pacientes japoneses), en particular obesidad abdominal y/o visceral.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para tratar y/o prevenir (incluido reducir el riesgo de desarrollar o progresar) NAFLD/NASH y/o enfermedades o trastornos relacionados o asociados con las mismas, particularmente en pacientes con o en riesgo de una NAFLD/NASH, tales como, p. ej., aquellos pacientes con uno o más trastornos seleccionados de NAFLD, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, IGT, IFG, sobrepeso, obesidad (p. ej., IMC > 25-30 kg/m2, circunferencia de la cintura > 88 (mujeres) - 102 (hombres) cm, y/o una relación de la cintura:cadera > 0,85 (mujeres) - 0,9 (hombres), en particular obesidad visceral y/o abdominal), dislipidemia (incluida hiperlipidemia), particularmente hipertrigliceridemia (p. ej. nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dL) y/o hipoHDLemia (p. ej., nivel de colesterol en sangre < 40 (hombres) - 50 (mujeres) mg/dL), diabetes (particularmente diabetes de tipo 2), hipertensión (p.ej., > 130/> 85 mm de Hg), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperuricemia, apnea del sueño garve, síndrome del ovario policístico e infección por hepatitis C crónica; particularmente incluidos pacientes mayores de > 45 años.
La presente descripción proporciona, además, un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria para tratar y/o prevenir (incluido reducir el riesgo de desarrollar o de progresar) trastornos o enfermedades metabólicos, especialmente diabetes (en particular diabetes de tipo 2), en pacientes con NAFLD/NASH.
Además, de acuerdo con otro aspecto de la descripción se proporciona el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para la fabricación de un medicamento para uno o más de los fines siguientes:
- prevenir, ralentizar el progreso, demorar o tratar un trastorno o enfermedad metabólico tal como, p. ej., diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre alterada en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia postpandrial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía y/o síndrome metabólico;
- mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, de glucosa en plasma postpandrialy/o hemoglobina glicosilada HbA1c;
- prevenir, ralentizar, demorar o invertir el progreso de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre alterada en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a diabetes mellitus de tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo, ralentizar el progreso demorar o tratar complicaciones de diabetes mellitus, tales como enfermedades microvasculares y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia tisular, pie diabético o úlcera, atersoclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica , cardiomiopatía, fallo cardiaco, trastornos del ritmo cardiaco, restenosis vascular y/o apoplejía;
- reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal;
- prevenir, ralentizar, demorar o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o el descenso de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática;
- para reducir el riesgo de efectos adversos asociados con una medicación antihiperglucémica (oral)
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convencional; y/o
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la
resistencia a la insulina;
particularmente en un paciente con NAFLD, opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en esta memoria.
Además, la presente descripción proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para uso en el tratamiento y/o prevención de la fibrosis, tal como, p. ej., fibrosis del hígado, pulmones, piel, corazón o riñón.
La presente descripción proporciona, además, el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades dadas aquí en lo que antecede o que figuran más adelante, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
La presente descripción proporciona, además, una combinación fija o no fija, que incluye un kit de partes para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades dadas aquí en lo que antecede o que figuran más adelante, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), comprendiendo dicha combinación un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria y, opcionalmente, una o más de otras sustancias activas, p. ej. cualquiera de las mencionadas en esta memoria, en particular metformina o pioglitazona o un ARB (tal como, p. ej., telmisartan).
La presente descripción proporciona, además, el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, p. ej., las mencionadas en esta memoria, en particular metformina o pioglitazona o un ARB (tal como, p. ej., telmisartan), para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades dadas aquí en lo que antecede, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
La presente descripción proporciona, además, una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades dadas aquí en lo que antecede, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (particularmente, NAFLD diabética), comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP- 4 según se define en esta memoria y, opcionalmente, una o más de otras sustancias activas, tal como, p. ej., cualquiera de las mencionadas en esta memoria, en particular metformina o pioglitazona o un ARB (tal como, p. ej., telmisartan), tal como, p. ej., para el uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o cronológicamente escalonado de los ingredientes activos.
La presente descripción proporciona, además, una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades dadas aquí en lo que antecede, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria como único ingrediente activo u, opcionalmente, junto con una o más de otras sustancias activas, tales como, p. ej., cualquiera de las mencionadas en esta memoria, en particular metformina o pioglitazona o un ARB (tal como, p. ej., telmisartan), y, opcionalmente, uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente descripción proporciona, además, un método para tratar y/o prevenir cualquiera de las enfermedades dadas aquí en lo que antecede, en particular enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita (en particular un paciente humano) una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, opcionalmente solo o en combinación, tal como, p. ej., por separado, secuencial, simultánea, concurrente o cronológicamente escalonado con una cantidad eficaz de una, dos o más de otras sustancias activas, tales como, p. ej., las mencionadas en esta memoria, en particular metformina o pioglitazona o un ARB (tal como, p. ej., telmisartan).
En una realización de esta invención, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) dentro del significado de esta invención incluye, sin limitarse a esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática.
En una realización especial de esta invención, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) dentro del significado de esta invención se refiere a esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En una realización de esta invención, las terapias de esta invención proporcionan mejoras en uno o más rasgos histopatológicos de pacientes, tales como, p. ej., en la inflamación portal, hepatoesteatosis, degeneración del globo y/o inflamación lobular.
Un inhibidor de la DPP4 dentro del alcance de la presente descripción incluye, pero sin limitarse a ellos, cualquiera de los inhibidores de DPP4 mencionados anteriormente y más adelante en la presente invención, preferiblemente inhibidores de DPP4 que son activos por vía oral.
En una primera realización (realización A), un inhibidor de DPP4 en el contexto de la presente descripción es
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cualquier inhibidor de la DPP4 de fórmula (I)
o de fórmula (II)
o de fórmula (III)
o de fórmula (IV)
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(II)
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en donde R1 denota ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metil-quinazolin-2- il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo o (4,6- dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)- amino-propil)-metilamino, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En una segunda realización (realización B), un inhibidor de DPP4 en el contexto de la presente descripción es un inhibidor de DPP4 seleccionado del grupo que consiste ensitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-
fluorometilpirrolidin-2-ona,
(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona,
(1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-
ona,
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo,
(R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo, y
bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)- 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxílico,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En relación con la primera realización (realización A), inhibidores de DPP4 preferidos son todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con el
documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
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O
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2
• 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con el
documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
O
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imagen18
10
• 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese
documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
con el
2
O
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• 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4- ona (compárese con el documento WO 2004/050658, ejemplo 136):
O
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15 • 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)-metilamino]-xantina
(compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
imagen23
O
O^N'
imagen24
2
2
• 1-[(3-c¡ano-qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con el
documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
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2
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• 1-(2-c¡ano-benc¡l)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con el documento
WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
imagen27
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• 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡no-prop¡l)-met¡lam¡no]-xant¡na (compárese
con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
O
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10 • 1-[(3-c¡ano-p¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con el
documento WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
N
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• 1-[(4-met¡l-p¡nm¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡no-p¡pend¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con el
documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
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• 1-[(4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con
el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
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• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con el
documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)):
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Estos ¡nh¡b¡dores de DPP4 se d¡st¡nguen de los ¡nh¡b¡dores de DPP4 estructuralmente comparables, ya que comb¡nan la excepc¡onal potenc¡a y un efecto prolongado con prop¡edades farmacológ¡cas favorables, select¡v¡dad de receptores y un perf¡l de efectos secundar¡os favorable, o dan lugar a ventajas terapéut¡cas o mejoras ¡nesperadas cuando se comb¡nan con otras sustanc¡as farmacéut¡cas act¡vas. Su preparac¡ón se descr¡be en las publ¡cac¡ones menc¡onadas.
Un ¡nh¡b¡dor de DPP4 más preferente entre los ¡nh¡b¡dores de DPP4 antes menc¡onados de la real¡zac¡ón A de esta descr¡pc¡ón es 1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na, en part¡cular la base l¡bre de la m¡sma (que tamb¡én se conoce como BI 1356).
En relac¡ón con la segunda real¡zac¡ón (real¡zac¡ón B), los ¡nh¡b¡dores de DPP4 preferentes se selecc¡onan del grupo que cons¡ste en saxagl¡pt¡na y alogl¡pt¡na y sus sales farmacéut¡camente aceptables.
A menos que se ¡nd¡que de otra manera, de acuerdo con esta descr¡pc¡ón, se ha de entender que las def¡n¡c¡ones de los compuestos act¡vos (¡nclu¡dos los ¡nh¡b¡dores de DPP-4) menc¡onados aquí en lo que antecede y en lo que s¡gue tamb¡én comprenden sus sales farmacéut¡camente aceptables, así como sus h¡dratos, solvatos y formas pol¡mórf¡cas de los m¡smos. Con respecto a las sales, h¡dratos y formas pol¡mórf¡cas de los m¡smos, se menc¡onan en part¡cular los que se ¡nd¡can en la presente memor¡a.
Con respecto a la real¡zac¡ón A, los métodos de síntes¡s de los ¡nh¡b¡dores de DPP4 según la real¡zac¡ón A de esta descr¡pc¡ón resultan conoc¡dos para el experto en la técn¡ca. Ventajosamente, los ¡nh¡b¡dores de DPP4 según la real¡zac¡ón A de la presente descr¡pc¡ón pueden prepararse med¡ante métodos de síntes¡s como los descr¡tos en la b¡bl¡ografía. Por lo tanto, por ejemplo, pueden obtenerse der¡vados de pur¡na de fórmula (I) como se descr¡be en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427.
Los der¡vados de pur¡na de fórmula (II) pueden obtenerse como se descr¡be, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999.
Los der¡vados de pur¡na de las fórmulas (III) y (IV) pueden obtenerse como se descr¡be, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670. La preparac¡ón de los ¡nh¡b¡dores de DPP4 que se han menc¡onado específicamente anter¡ormente en la presente memor¡a se descr¡be en las publ¡cac¡ones menc¡onadas en relac¡ón con ellos. En los documentos wO 2007/128721 y WO 2007/128724 se descr¡ben mod¡f¡cac¡ones de cr¡stales pol¡morfos y formulac¡ones de ¡nh¡b¡dores part¡culares de DPP-4, respect¡vamente. Formulac¡ones de ¡nh¡b¡dores part¡culares de DPP-4 con metform¡na u otros part¡c¡pantes en la comb¡nac¡ón se descr¡ben en el documento PCT/EP2009053978. Cat¡dades de dos¡f¡cac¡ón típ¡cas de la comb¡nac¡ón dual de BI 1356 / metform¡na son 2,5/500 mg, 2,5/850 mg y 2,5/1000 mg, cada una de las cuales se pueden adm¡n¡strar por vía oral una vez o dos veces al día, en part¡cular dos veces al día.
Con respecto a la real¡zac¡ón B, los métodos de síntes¡s de los ¡nh¡b¡dores de DPP4 de la real¡zac¡ón B se descr¡ben en la b¡bl¡ografía c¡entíf¡ca y/o en documentos de patente publ¡cados, en part¡cular en los c¡tados en la presente memor¡a.
Para la apl¡cac¡ón farmacéut¡ca en vertebrados de sangre cal¡ente, en part¡cular seres humanos, los compuestos de esta descr¡pc¡ón se ut¡l¡zan hab¡tualmente en dos¡f¡cac¡ones de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferenc¡a a 0,1-15 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para este f¡n, los compuestos, opc¡onalmente comb¡nados con otras
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sustancias activas, se pueden incorporar junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, en preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta descripción que comprenden los inhibidores de DPP-4, tal como se definen en esta memoria, se preparan así por la persona experta utilizando excipientes de la formulación farmacéuticamente aceptables, según se describe en la técnica. Ejemplos de excipientes de este tipo incluyen, sin estar limitados a diluyentes, aglutinantes, vehículos, materiales de carga, lubricantes, promotores del flujo, retardantes de la cristalización, desintegrantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.
Ejemplos de diluyentes adecuados para compuestos de acuerdo con la realización A incluyen polvo de celulosa, hidrógeno-fosfato de calcio, eritritol, hidroxipropil-celulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Ejemplos de lubricantes adecuados para compuestos de acuerdo con las realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogendo o estearato de magnesio.
Ejemplos de aglutinantes adecuados de compustos de acuerdo con la realización A incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC).
Ejemplos de desintegrantes adecuados para compuestos de acuerdo con la realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona.
Métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con la realización A de la descripción son
• compresión directa en tabletas de la sustancia activa en mezclas de polvo con excipientes de formación de tabletas adecuados;
• granulación con excipientes adecuados y subsiguiente mezcladura con excipientes adecuados y subsiguiente formación de tabletas así como revestimiento con película; o
• envasado de mezclas de polvos o gránulos en cápsulas.
Métodos de granulación adecuados son
• granulación en húmedo en el mezclador intensivo, seguido de secado en lecho fluido;
• granulación en un recipiente;
• granulación en lecho fluido; o
• granulación en seco (p. ej. mediante compactación con rodillos) con excipientes adecuados y subsiguiente formación de tabletas o envasado en cápsulas.
Para detalles de formas de dosificación, formulaciones y la administración de inhibidores de DPP-4 de esta descripción se hace referencia a la bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, en particular a los citados en esta memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía intravenosa, es de 0,1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administran por vía oral, de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg, o de 0,5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso de 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, p. ej. la dosificación de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2- butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, cuando se administra por vía oral, puede ser de 5 mg a 50 mg, 20 mg a 50 mg, 0,5 mg a 10 mg, ó 2,5 mg a 10 mg ó 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma de dosificación preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en esta memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg. Por lo tanto, p. ej., concentraciones de dosificación particulares de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de esta descripción, requerida para uso en el tratamiento y/o
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prevención puede variar, p. ej., con la naturaleza y fase de la enfermedad o estado a tratar y/o puede ser prevenida.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de la DPP-4 mencionados en esta memoria en la realización B a administrar a los mamíferos, por ejemplo seres humanos de, por ejemplo, unos 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de unos 0,5 mg a unos 350 mg, por ejemplo de unos 10 mg a unos 250 mg, preferiblemente 20 - 200 mg, y más preferiblemente 20 - 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de unos 0,5 mg a unos 20 mg, preferiblemente de 2,5 -10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitaria comprenden, por ejemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de la DPP-4.
Una cantidad de dosificación del inhibidor de DPP-4 sitagliptina se encuentra normalmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Una dosis recomendada de la sitagliptina es 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son cantidades de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son cantidades de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de sitagliptina / metformina son 50/500 mg y 50/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.
Un intervalo de dosificación del inhibidor de DPP-4 vildagliptina se encuentra normalmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg ó 25 y 50 mg ó 50 y 100 mg al día. Ejemplos particulares de dosificación oral diaria son 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser 50 ó 100 mg. La aplicación del ingrediente activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Cantidades de dosificación particulares son 50 mg ó 100 mg de vildagliptina. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de vildagliptina / metformina son 50/850 mg y 50/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.
La alogliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria comprendida entre 5 mg/día y 250 mg/día, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de alogliptina (en cada caso con respecto al peso molecular de la forma de base libre de alogliptina). Por tanto, las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de alogliptina diarias. La alogliptina puede administrarse en forma de su base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.
La saxagliptina puede administrarse a un paciente con una dosis diaria de entre 2,5 mg/día y 100 mg/día, opcionalmente entre 2,5 mg y 50 mg. Las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg y 100 mg de saxagliptina diarias. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de saxagliptina / metformina son 2,5/500 mg y 2,5/1000 mg, cada una de las cuales se puede administrar por vía oral una vez o dos veces al día, en particular dos veces al día.
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta descripción se refiere a los inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral, que son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, p. ej. a niveles de dosis oral < 100 mg ó < 70 mg por paciente por día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg ó < 20 mg, incluso más preferiblemente de 1 mg a 10 mg, particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg), por paciente por día (si se requiere, divididos en 1 a 4 dosis sencillas, particularmente 1 ó 2 dosis sencillas, que pueden ser del mismo tamaño, preferentemente se administran por vía oral una o dos veces al día (más preferentemente una vez al día), ventajosamente se administran en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Así, por ejemplo, la cantidad oral diaria de 5 mg de BI 1356 se puede administrar en un regimen de dosificación de una vez al día (es decir, 5 mg de BI 1356 una vez al día) o en un regimen de dosificación de dos veces al día (es decir, 2,5 mg de BI 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimentos.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferente a recalcar dentro del significado de la presente invención es 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (también conocida como BI 1356). BI 1356 exhibe una alta potencia, duración de la acción de 24 h, y una amplia ventana terapéutica. En personas con diabetes de tipo 2, BI 1356 muestra una seguridad y tolerabilidad similar a placebo. Con dosis bajas de aproximadamente > 5 mg, BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral administrado una vez al día con una duración completa de 24 h de la inhibición de DPP-4. A niveles de dosis por vía oral terapéuticas, BI 1356 se secreta principalmente a través del hígado, y sólo en menor medida (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) a través de los riñones. BI 1356 se secreta principalmente de manera inalterada a través de la bilis. La fracción de BI 1356 eliminada a través de los riñones aumenta sólo muy ligeramente con el tiempo y con una dosis creciente, de modo que, probablemente, no habrá necesidad de modificar la dosis de BI 1356 en base a la función renal de los pacientes. La eliminación no renal de BI 1356 en combinación con su bajo potencial de acumulación y amplio
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margen de seguridad puede ser un beneficio significativo en la población de pacientes diabéticos que tiene una alta prevalencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética.
Dado que, a menudo, se producen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, con frecuencia está indicado combinar un cierto número de diferentes principios activos uno con otro. Así, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, se pueden obtener resultados del tratamiento mejorados si un inhibidor de DPP-4 se combina con sustancias activas habituales para los trastornos respectivos, tales como, p. ej., una o más sustancias activas, seleccionadas entre las otras sustancias antidiabéticas, en especial sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis u obesidad. Además, dentro del significado de esta descripción, opcionalmente además, un inhibidor de DPP-4 se puede combinar con uno o más antioxidantes y/o agentes anti-inflamatorios. Aún además, dentro del significado de esta descripción, opcionalmente además, un inhibidor de DPP-4 se puede combinar con uno o más agentes protectores vasculares endoteliales.
Los inhibidores de DPP-4 antes mencionados - además de su uso en mono-terapia - también se pueden utilizar en unión con otras sustancias activas, por medio de los cuales se pueden obtener resultados del tratamiento mejorados. Un tratamiento combinado de este tipo se puede realizar en forma de una combinación libre de las sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Formulaciones farmacéuticas del participante en la combinación, necesarias para esto, se pueden obtener comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas o se pueden formular por el experto utilizando métodos convencionales. Las sustancias activas que se pueden obtener comercialmente en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos sitios en la técnica anterior, por ejemplo en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la compilación, anualmente actualizada, de la información de fabricantes sobre fármacos de prescripción, conocida como "Physicians' Desk Reference".
Ejemplos de participantes en la combinación antidiabética son metformina; sulfonilureas, tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas, tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR gamma, tales como metaglidasas; agonistas de PPAR- gamma tales como Gl 262570; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa, tales como tesaglitazar, muraglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta; activadores de AMPK, tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT - siglas en inglés); agonistas GCRP de células beta pancreáticas, tales como agonistas del receptor SMT3 y GPR119; inhibidores de 11p-HSD; agonistas de FGF19 o análogos; bloqueadores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas alfa 2; insulina y análogos de insulina, tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, asparto de r-ADN-insulina, insulina de NPH, insulina detemir, suspensión de insulina y zinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (GIP); pramlintida; amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1, tal como Exendina-4, p. ej. exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2, tales como KGT-1251; inhibidores de proteína tirosina-fosfatasa; inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa- 1,6-bisfosfatasa; moduladores de glucógeno-fosforilasa; antagonistas del receptor de glucagon; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK - siglas en inglés); inhibidores de piruvato deshidrogenasa-quinasa (PDK - siglas en inglés); inhibidores de tirosina-quinasas (50 mg a 600 mg), tales como receptor de PDGF-quinasa (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluidos activadores de glucoquinasa; inhibidores de glucógeno-sintasa quinasa; inhibidores de inositol 5-fosfatasa tipo 2 (SHIP2 - siglas en inglés) que contienen el dominio SH2; inhibidores de IKK, tales como salicilato de alta dosis; inhibidores de JNK1; inhibidores de proteína quinasa C-teta; agonistas de beta 3, tales como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron y FMP825; inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2; inhibidores del canal de KV 1.3; moduladores de GPR40; inhibidores SCD-1; antagonistas CCR-2; agonistas del receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina/Cycloset); y otros inhibidores de DPP IV.
Un ejemplo preferido de un participante en la combinación antidiabética es metformina, que habitualmente se administra en dosis que varían de aproximadamente 250 mg a 3000 mg, particularmente de 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg al día utilizando diversos regímenes de dosificación, tales como, p. ej., habitualmente en dosis de aproximadamente 100 mg a 500 mg ó 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1000 mg una vez o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1000 mg una vez o dos veces al día, o de aproximadamente 500 mg a 2000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Otro ejemplo preferido es pioglitazona, normalmente en una dosificación de aproximadamente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg ó 45 mg una vez al día.
Rosiglitazona se administra habitualmente en dosis de 4 a 8 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (cantidades típicas de dosificación son 2, 4 y 8 mg).
Glibenclamida (gliburida) se administra habitualmente en dosis de 2,5-5 a 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al
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día (cantidades típicas de dosificación son 1,25, 2,5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis de 0,75-3 a 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (cantidades típicas de dosificación son 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
Glipizida se administra habitualmente en dosis de 2,5 a 10-20 mg una vez (hasta 40 mg divididos en dos veces) al día (cantidades típicas de dosificación son 5 y 10 mg), o glipizida de liberación prolongada en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (cantidades típicas de dosificación son 2,5, 5 y 10 mg).
Glimepirida se administra habitualmente en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (cantidades típicas de dosificación son 1, 2 y 4 mg).
Una combinación dual de glibenclamida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1,25/250 una vez al día hasta 10/1000 mg dos veces al día (cantidades típicas de dosificación son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glipizida/metformina se administra habitualmente en dosis de 2,5/250 hasta 10/1000 mg dos veces al día (cantidades típicas de dosificación son 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glimepirida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/250 hasta 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación dual de rosiglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 4/1 una vez o dos veces al día hasta 4/2 mg dos veces al día (cantidades típicas de dosificación son 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/glimepirida se administra habitualmente en dosis de 30/2 hasta 30/4 mg una vez al día (cantidades típicas de dosificación son 30/4 y 45/4 mg).
Una combinación dual de rosiglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 1/500 hasta 4/1000 mg dos veces al día (cantidades típicas de dosificación son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/metformina se administra habitualmente en dosis de 15/500 una vez al día o dos veces al día hasta 15/8500 mg tres veces al día (cantidades típicas de dosificación son 15/500 y 15/850 mg).
Una combinación dual de glibenclamida/metformina se administra habitualmente en dosis de 1,25/250 una vez al día hasta 10/1000 mg dos veces al día (cantidades típicas de dosificación son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea nateglinida se administra habitualmente en dosis de 60 a 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, cantidades típicas de dosificación son 60 y 120 mg);
repaglinida se administra habitualmente en dosis de 0,5 a 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, cantidades típicas de dosificación son 0,5, 1 y 2 mg). Una combinación dual de repaglinida/metformina está disponible en cantidades de dosificación de 1/500 y 2/850 mg.
Acarbosa se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas (hasta 300 mg/día, cantidades típicas de dosificación son 25, 50 y 100 mg). Miglitol se administra habitualmente en dosis de 25 a 100 mg con las comidas (hasta 300 mg/día, cantidades típicas de dosificación son 25, 50 y 100 mg).
Ejemplos de participantes en la combinación que reducen el nivel de lípidos en la sangre son inhibidores de HMG- CoA-reductasa, tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina; fibratos, tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y derivados del mismo, tal como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil- coenzima A:colesterolaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26), tal como avasimiba; inhibidores de la resorción de colesterol, tales como ezetimib; sustancias que se unen a los ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácidos biliares; sustancias activas moduladoras de HDL, tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP, tales como torcetrapib, JTT-705/dalcetrapib, anacetrapib o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572; moduladores del receptor de LDL; y ARN antisentido de ApoB100.
Una dosis del fármaco acompañante atorvastatina es normalmente de 1 mg a 40 mg, o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Ejemplos de participantes en la combinación que reducen la presión sanguínea son bloqueadores beta tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos, tales como hidroclorotiazida, clortalidon, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueadores del canal del calcio, tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, galopamil y diltiazem; inhibidores de la ACE, tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARBs - siglas en inglés), tales como telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan y eprosartan.
Una dosis del fármaco acompañante telmisartán es normalmente de 20 mg a 320 mg, o de 40 mg a 160 mg al día.
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10
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20
25
30
35
40
45
50
Ejemplos de participantes en la combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre son inhibidores de Proteína de Transferencia de Colesteril Éster (CETP - siglas en inglés); inhibidores de lipasa endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; reguladores de LXR alfa/beta, y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración en el plasma de apolipoproteína A-I.
Ejemplos de participantes en la combinación para el tratamiento de la obesidad son sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat); alizima; dexfenfluramina; axoquina; antagonistas del receptor de cannabinoides 1, tales como el antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas del receptor de MCH-1; agonistas del receptor de MC4; antagonistas de NPY5 así como de NPY2; agonistas beta3-AR, tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas del receptor de 5HT2c, tal como APD 356; inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de ácidos grasos sintasa (FAS - siglas en inglés); agonistas del receptor de CCK; moduladores del receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas del receptor de orexina; y tesofensina.
Ejemplos de participantes en la combinación para el tratamiento de la aterosclerosis son inhibidores de fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina-quinasas (50 mg a 600 mg), tales como receptor de PDGF-quinasa (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Ejemplos de participantes antioxidantes en la combinación son selenio, betaína, vitamina C, vitamina E y beta- caroteno.
Un ejemplo de un participante anti-inflamatorio en la combinación es pentoxifilina; otro ejemplo de un participante anti-inflamatorio en la combinación es un inhibidor de PDE-4, tal como, p. ej., tetomilast, roflumilast o ácido 3-[7-etil- 2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico (u otras especies descritas en los documentos US 7153854, WO 2004/063197, US 7459451 y/o WO 2006/004188).
Un ejemplo de un fármaco participante anti-inflamatorio es un inhibidor de caspasa, tal como, p. ej., ácido (3S)-5- fluoro-3-({[(5R)-5-isopropil-3-(1-isoquinolinil)-4,5-dihidro-5-isoxazolil]carbonil}amino-4-oxopentanoico (u otras especies descritas en los documentos WO 2005/021516 y/o WO 2006/090997).
Un ejemplo de un agente protector vascular endotelial es un inhibidor de PDE-5, tal como, p. ej., sildenafil, vardenafil o tadalafil; otro ejemplo de un agente protector vascular endotelial es un donante de óxido nítrico.
Además, dentro del significado de esta descripción, opcionalmente de forma adicional, un inhibidor de DPP-4 puede combinarse con uno o más agonistas de CCK-2 o gastrina, tales como, p. ej., inhibidores de la bomba de protones (incluidos inhibidores reversibles así como irreversibles de la H+/K+-ATPasa gástrica), por ejemplo omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabepazrol o lansoprazol.
Un inhibidor de la DPP4 particularmente preferente a recalcar dentro del alcance de la presente invención es la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356).
El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en este documento. Diversas modificaciones de la invención además de las descritas en este documento, pueden ser evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos que siguen. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente, a modo de ejemplo, los principios de la invención sin limitarla, y/o para ayudar a la comprensión de la invención, pero no se consideran como una limitación.
Ejemplos
Modelos experimentales para la esteatosis del hígado en roedores Animales y dietas especiales
a) Ratones db/db hembras [C57BLKS/Bom-db/db; Charles-River, Alemania], de 6-7 semanas de edad al comienzo, se tratan durante 8 semanas con el inhibidor de DPP-4. Los animales se mantienen en grupos de 5-6 ratones en jaulas Makrolon® con acceso libre a la comida y al agua del grifo. El recinto se mantiene como sigue: ritmo oscuro- luz [6 a.m. a 6 p.m. luz], temperatura ambiente 22 + 2 °C, humedad relativa 50 ± 10 %.
El inhibidor de DPP-4 se suspende en natrosol al 0,5 % [p/v]. Se realizan administraciones orales diarias sencillas de 3 mg/kg/d del inhibidor de DPP-4 en un volumen de 5 ml/kg mediante sonda esofágica. Animales control reciben natrosol al 0,5 % [p/v], también en un volumen de 5 ml/kg. Al término del periodo de tratamiento [8 semanas después del inicio del tratamiento] se disecciona a los animales y se toman biopsias de los hígados.
b) Ratas ZDF machos (ZDF/Crl-leprfa), de 8-10 semanas de edad al comienzo, se tratan diariamente con el inhibidor de DPP-4 durante 35 días en una dosis de 3 mg/kg /d. El volumen de aplicación es de 3 ml/kg de natrosol. A los
animales (n = 8-10) se les acomoda en jaulas individuales. El recinto se mantiene como sigue: ritmo oscuro-luz [6 a.m. a 6 p.m. luz], temperatura ambiente 22 + 2 °C, humedad relativa 50 ± 10 %.
c) Esteatosis inducida por la dieta: Ratones C57BL/6 machos [C57BL/6NC suministrados por Charles River, Alemania] son alimentados con una dieta con alto contenido en grasas [D12492, 60% kcal de grasas, 5,24 kcal/g,
5 Research Diets, New Brunswick, EE.UU.] comenzando en la edad de 9 semanas. Los animales reciben comida y agua a discreción. Se mantienen bajo condiciones controladas y a un ritmo de oscuridad-luz [6 a.m. a 6 p.m. con luz]. Los animales reciben la dieta con alto contenido en grasas durante 7 semanas antes del comienzo del tratamiento. Después de ello, los animales son tratados con el inhibidor de DPP-4 (0,1 -10 mg/kg/d por vía oral, se suspenden en natrosol al 0,5 % o vehículo durante 6 semanas una vez al día). Los animales son sacrificados tras 10 ayuno durante una noche y los hígados se retiran para el análisis ulterior.
d) Esteatosis inducida por MCD: A ratones C57BL/6 machos [C57BL/6NC, suministrados por Charles River, Alemania] se les permite acceder a una dieta normal o a una MCD (dieta deficiente en metionina y colina) (Research Diets, New Brunswick, EE.UU.) y agua del grifo a discreción a lo largo de todo el periodo experimental. Primeramente, a todos los ratones se les alimenta con una dieta normal durante un periodo de cuarentena y de
15 aclimatación de 1 semana. Después, a las 9 semanas de edad, ratones que no despliegan hallazgos anormales al término del periodo de cuarentena y de aclimatación son divididos aleatoriamente en grupos (8-10 ratones/grupo) y son tratados durante 5 semanas como sigue: grupo 1 (normal), alimentado con dieta normal más vehículo (natrosol al 0,5% [p/v]); grupo 2 (MCD control), alimentado con dieta MCD más vehículo; grupo 3, alimentado con dieta MCD más el inhibidor de DPP-4 (3 mg/kg/día). Al término del periodo experimental, se recogen muestras de sangre de la 20 vena de la cola de los ratones y se recogen los hígados. Análisis histológico de la inflamación y de la fibrosis se realizan tal como bajo necropsia e histología.
Detección del contenido en triglicéridos en el hígado
Se generan muestras para la medición de triglicéridos hepáticos homogeneizando un lóbulo del hígado en tampón de lisis (trideciléter de polioxietilen 10 al 0,5% (Sigma, P 2393), NaPi 0,01 M, EDTA 1 mM, pH 7,4). El tejido de los 25 hígados se calienta previamente en el mismo tampón durante 10 min hasta 95°C.
Después de la homogeneización inicial, las muestras se procesan ulteriormente, utilizando el equipo MP Biotech (FastPrep-24) y tapaderas naranjas (2 x 45s). Luego se centrifuga a las muestras durante 2 min a 3000 rpm. El sobrenadante se recoge para el análisis ulterior. El contenido en triglicéridos se mide utilizando el kit de triglicéridos en suero Sigma (Sigma, Tr 0100).
30 Necropsia e histología
La necropsia se realiza en animales alimentados a discreción. Los animales son anestesiados con isoflurano al 3 % / oxígeno [Isoba®, lote J10417, Essex Pharma GmbH, 81737, Alemania]. El hígado se retira y se fija en solución al 4 % en paraformaldehído para el posterior examen microscópico. La lipidosis del hígado se evalúa en ciego y de forma semi-cuantitativa mediante microscopía óptica. Los portaobjetos se examinan en ciego en portaobjetos codificados y 35 se cuantifican todos los parámetros (p. ej. esteatosis, inflamación) semi-cuantitativamente (índice de gravedad) mediante el siguiente esquema:
Puntuación 1 = sin cambios
Puntuación 2 = cambíos mínimos (< 5 % de los tejidos del hígado afectados)
Puntuación 3 = cambíos suaves (5-15 % de los tejidos del hígado afectados)
40 Puntuación 4 = cambíos moderados (15-25 % de los tejidos del hígado afectados)
Puntuación 5 = cambíos serios (> 25 % de los tejidos del hígado afectados)
Determinación de la esteatosis del hígado por medio de espectroscopía por RMN
Para la medición in vivo del contenido en lípidos del hígado mediante espectroscopía por RMN, ratones C57BL/6 con esteatosis inducida por la dieta son anestesiados mediante inhalación continua de isoflurano al 2% en una 45 mezcla de gases de N2O:O2, (70:30, v:v). Las mediciones por RMN se realizan en un escáner Bruker BioSpec 47/40 (Bruker BioSpin, Ettlingen, Alemania) equipado con un sistema de bobinas de gradiente BGA12. Para la excitación se utiliza una bobina de volumen, una bobina de superficie para la recepción de señales. Para la orientación anatómica se adquiere un escáner piloto que comprende imágenes MR horizontales y axiales, utilizando una secuencia de impulsos de gradiente-eco con los siguientes parámetros: TR 135 ms, TE 3,5 ms, campo de visión 50 45x45 mm2, matriz 1282, espesor de la rodaja 1,75 mm. De acuerdo con el escáner piloto, un voxel de interés (VOI,
3x3x3 mm3) se dispone en la parte ventral izquierda del hígado. Los lípidos del hígado en el VOI se miden mediante espectroscopía por RMN, utilizando una secuencia PRESS (espectroscopía de resolución por puntos) con los siguientes parámetros: TR 1050 ms, TE 20 ms, número de medias 32, resolución digital 1024 puntos de datos. Los datos se analizan utilizando el paquete de software comercialmente disponible LCModel por S. W. Provencher.
En el modelo con animales c) antes descrito (ratones con obesidad inducida por la dieta) se obtienen los siguientes resultados para BI 1356:
Ratones DIO de 2 meses con una dieta con alto contenido en grasas (grasa en el hígado el día 29 tras el tratamiento/control):
Ratones DIO (2 meses con dieta de alto contenido en grasas)
grasa en el hígado el día 29 tras el tratamiento/control 10n
imagen39
5
*, p<0,05, BI 1356 frente a HFD control, ANOVA de una dirección, post-test Dunnett
Ratones DIO de 4 meses con una dieta con alto contenido en grasas (grasa en el hígado el día 21 tras el tratamiento/control):
imagen40
10 ***, p<0,001, BI 1356 frente a HFD control, ANOVA de una dirección, post-test Dunnett
El efecto sobre las enfermedades hepáticas grasas de los inhibidores del DPP-4 de esta invención se puede testar en los modelos dados en esta memoria y/o se estudian y detectan por los métodos descritos antes y en lo que sigue en esta memoria. El efecto sobre diversas formas de fibrosis se puede estudiar a través de los siguientes métodos de detección:
5
10
15
20
25
30
35
Métodos para la detección de fibrosis
Mediciones cuantitativas de ARNms específicos mediante RT-PCR
Después de la disrupción y homogeneización en tampón de lisis de aproximadamente 50 mg de tejido congelado instantáneamente, el ARN total se aísla utilizando un Mini-kit RNeasy (Qiagen, Alemania). Transcritos para colágeno tipo I, TGF-p1, procolágeno a1(I), TIMP-1 (inhibidor de tejidos de metaloproteinasas-1 de la matriz), metaloproteasas 1, 2, 3, 8, 9, 13 (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-13), receptor de PDGF-p y actina de las células de la musculatura lisa a se analizan a través de TQ-PCR y se normalizan a ARNm de GAPDH.
Tinción de colágeno con rojo Sirio
Se preparan secciones de 5 pm de espesor a partir de tejido embebido con parafina y fijado con formalina y se tiñen con rojo Sirio (ácido pícrico saturado en agua destilada que contiene rojo Sirio F3B al 0,1% (p/v) (BDH Chemicals, GB) para permitir la visualización de la fibrosis del hígado. Todas las muestras procedentes de una serie de experimentos se tiñen simultáneamente y se evalúan de una manera ciega.
Necropsia e histología
La necropsia se realiza en animales alimentados a discreción. Los animales son anestesiados con isoflurano al 3 % / oxígeno [Isoba®, lote J10417, Essex Pharma GmbH, 81737, Alemania]. Los órganos (hígado, riñón, pulmones, etc.) se retiran y se fijan en solución de paraformaldehído al 4 % para la posterior microscopía óptica. La fibrosis se evalúa en ciego y de forma semi-cuantitativa mediante microscopía óptica. Los portaobjetos se examinan en ciego en portaobjetos codificados y todos los parámetros se puntúan de forma semi-cuantitativa (índice de gravedad) mediante el siguiente esquema1:
Puntuación 0 = sin fibrosis
Puntuación 1 = algunos tractos portales expandidos Puntuación 2 = la mayoría de los tractos portales expandidos Puntuación 3 = la mayoría de los tractos portales expandidos, enlaces +/- Puntuación 4 = puenteo acusado (enlaces P-P y P-C)
Puntuación 5 = puenteo acusado, nódulos ocasionales (cirrosis incompleta)
Puntuación 6 = cirrosis, probablemente o definida
1) Ishak et. al. J Hepatol 22: 696, 1995
Determinación de la fibrosis por medio de Elastografía por Resonancia Magnética
La fibrosis se asocia con una rigidez incrementada y viscosidad del tejido. Las propiedades viscoelásticas de tejido vivo se puede confirmar con Elastografía por Resonancia Magnética (MRE - siglas en inglés) midiendo la propagación de ondas de cizalladura mecánica de baja frecuencia a través del tejido. La propagación de las ondas de cizalladura se visualiza mediante Formación de Imágenes por Resonancia Magnética no invasiva (MRI), de la cual se pueden derivar parámetros para las propiedades mecánicas del tejido. Estudios preclínicos han demostrado que MRE puede diferenciar entre las fases conocidas de fibrosis y que los resultados de los métodos se corresponden con los del patrón de oro de la biopsia2.
2) Salameh et al. J. Magn. Reson. Imaging 26:956, 2007
peso [g]
Efecto sobre el peso corporal:
imagen41

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1.
    Un inhibidor de DPP-4 de fórmula (I)
    O
    imagen1
    imagen2
    (I)
    en donde R1 denota (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, y R2 denota 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable;
    para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
  2. 2. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de DPP-4 es 1- [(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.
  3. 3. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde dicha enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se selecciona del grupo que consiste en esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fibrosis del hígado.
  4. 4. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de DPP-4 es para uso en el tratamiento y/o prevención de esteatosis hepática.
  5. 5. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de DPP-4 es para uso en el tratamiento y/o prevención de esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
  6. 6. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor de DPP-4 es para uso en el tratamiento y/o prevención de fibrosis del hígado.
  7. 7. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que incluye esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis del hígado, comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina.
  8. 8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, comprendiendo dicha
    composición farmacéutica, además, metformina.
  9. 9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, comprendiendo dicha
    composición farmacéutica, además, pioglitazona.
  10. 10. Uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (particularmente, NAFLD diabética), que incluye esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis del hígado.
  11. 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica es para tratar y/o prevenir la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH), particularmente NAFLD/NASH asociada con diabetes.
  12. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde la composición farmacéutica comprende,
    además, una o más de otras sustancias activas, seleccionadas del grupo que consiste en sustancias antidiabéticas,
    incluidas sustancias activas, utilizadas para reducir el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas utilizadas para reducir el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas para elevar el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas utilizadas para disminuir la presión sanguínea, sustancias activas utilizadas para tratar la aterosclerosis, sustancias activas utilizadas para tratar la obesidad, antioxidantes y agentes anti-inflamatorios, tal como, p. ej., para el uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o cronológicamente escalonado de los ingredientes activos.
  13. 13. Un inhibidor de DPP-4 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), incluida esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis del hígado, en combinación con una o más de otras sustancias activas, seleccionadas del grupo que consiste en sustancias antidiabéticas, incluidas sustancias activas utilizadas para disminuir el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas utilizadas para reducir el nivel de lípidos en la sangre,
    5
    10
    15
    20
    25
    sustancias activas utilizadas para aumentar el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas utilizadas para reducir la presión sanguínea, sustancias activas utilizadas para tratar la aterosclerosis, sustancias activas utilizadas para tratar la obesidad, antioxidantes y agentes anti-inflamatorios.
  14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dichas otras sustancias activas se seleccionan del grupo que consiste en biguanidas, incluida metformina, tiazolidinonas, incluida pioglitazona, estatinas, incluida atorvastatina, y BRAs, incluido telmisartán.
  15. 15. El inhibidor de DPP-4 para uso según la reivindicación 13, en donde dichas otras sustancias activas se seleccionan del grupo que consiste en biguanidas, incluida metformina, tiazolidinonas, incluida pioglitazona, estatinas, incluida atorvastatina, y BRAs, incluido telmisartán.
  16. 16. Un envase farmacéutico que contiene una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP- 4, que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en tratamiento y/o prevención de enfermedades del hígado graso no alcohólico (NAFLD), incluidas esteatosis hepática, esteatosis no hepática (NASH) y/o fibrosis del hígado, opcionalmente en combinación con una, dos o más sustancias activas, seleccionadas del grupo que consiste en sustancias antidiabéticas, incluidas sustancias activas utilizadas para disminuir el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas utilizadas para disminuir el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas utilizadas para elevar el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas utilizadas para disminuir la presión sanguínea, sustancias activas utilizadas para tratar la aterosclerosis, sustancias activas utilizadas para tratar la obesidad, antioxidantes, agentes anti-inflamatorios y agentes protectores endoteliales vasculares.
  17. 17. El inhibidor de DPP-4 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el inhibidor de DPP-4 se usa en el tratamiento y/o prevención de NAFLD/NASH y/o enfermedades o trastornos relacionados o asociados con ellos, en pacientes que tienen uno o más trastornos seleccionados de NAFLD, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, IGT, IFG, sobrepeso, obesidad (particularmente obesidad visceral y/o abdominal), dislipidemia (por ejemplo, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y/o hipoHDLemia), diabetes (particularmente diabetes tipo 2), hipertensión, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperuricemia, apnea del sueño grave, síndrome de ovario poliquístico e infección crónica por hepatitis C.
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