ES2660751T3 - Proceso industrial para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina - Google Patents
Proceso industrial para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2660751T3 ES2660751T3 ES11718776.5T ES11718776T ES2660751T3 ES 2660751 T3 ES2660751 T3 ES 2660751T3 ES 11718776 T ES11718776 T ES 11718776T ES 2660751 T3 ES2660751 T3 ES 2660751T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pregabalin
- acid
- water
- filtered
- racemic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 125
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 3
- CCKNPKNHNFDGND-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC(CN=C=S)=C1 CCKNPKNHNFDGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Proceso de preparación de (S)-(+)-pregabalina (1), caracterizado porque la pregabalina racémica (2) se disolvió en agua, bien reaccionando con un ácido a-hidroxi-carboxílico quiral en la presencia de un ácido aquiral, o reaccionando con una mezcla de ácidos a-hidroxi-carboxílicos quirales opcionalmente en la presencia de un ácido aquiral, en el que el ácido a-hidroxi-carboxílico quiral es ácido (2R, 3R)-(+)-tartárico o ácido (S)-(+)-mandélico, (S)-(+)-pregabalina (1) se libera de la sal de diastereómero obtenida y, opcionalmente, el residuo de pregabalina racémica (2) se regeneren.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCIÓN
Proceso industrial para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina
La invención se refiere a un proceso industrial para la síntesis de (S)-(+) - pregabalina cuyo nombre químico es ácido (S)-(+)-3-(amino-metil)-5-metil-hexanoico en alta pureza.
pregabalina (1> pregabalina racé mica {2)
La síntesis de (S)-(+)-pregabalina (1) se describe en la Patente US 5637767. La pregabalina racémica se cristaliza con ácido (S)-(+)- mandélico de isopropanol que contiene 3% de agua que se descompuso en tetrahidrofurano (THF) y la (S)-(+)-pregabalina bruta obtenida se recristalizó en isopropanol de nuevo. La estequiometria de la pregabalina racémica usada (2): ácido (S)-(+)- mandélico: isopropanol: THF = 3,63: 5,43: 51,0: 16,3.
El documento WO 2009 122215 A1 también describe la síntesis de (S)-(+)-pregabalina (1). De acuerdo con la descripción se usó ácido (2R, 3R)-(+)-tartárico en la mezcla de n-butanol: agua = 9: 1. La sal diastereomérica bruta se recristalizó a partir de la mezcla de isopropanol: agua = 4:1 y se descompuso con N, N-diisopropil-amina. El crudo (S)-(+)-pregabalina (1) se recristalizó a partir de la mezcla de isopropanol: agua = 3: 1. La desventaja de este proceso es el gran exceso de los materiales de partida.
La invención se refiere a un proceso para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina (1) partiendo de pregabalina racémica (2) en solución acuosa. La pregabalina racémica acuosa (2) se hizo reaccionar con un ácido a-hidroxi-carboxílico quiral o con la mezcla de ácidos a-hidroxi-carboxílicos en el caso deseado en la presencia de un ácido aquiral y luego se delibera la sal diastereomérica obtenida. En el caso deseado, el residuo de pregabalina racémica (2) se regenera. Como el ácido a-hidroxi-carboxílico, se usa ácido (2R, 3R)-(+)-tartárico o ácido (S)-(+)-mandélico.
La pregabalina racémica (2) se hace reaccionar con 0,5-1,0 equivalentes molares de ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y 0,5-0,0 equivalentes molares de otro ácido a-hidroxi-carboxílico quiral en el caso deseado en la presencia de 0,5-0,0 equivalentes molares de ácido aquiral.
De acuerdo con otra realización del proceso de la invención, la pregabalina racémica (2) se hace reaccionar en solución acuosa con 0,5-0,9 equivalentes molares de ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y 0,5-0,1 equivalentes molares de otro ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y en el caso deseado en la presencia de 0,1-0,5 equivalentes molares de ácido aquiral.
La sal obtenida de (S)-(+)-pregabalina (1) con ácido quiral se filtra preferiblemente y luego se recristaliza en agua y se hace reaccionar con hidróxido de amonio acuoso. La (S)-(+)-pregabalina (1) cristalina se filtra, se recristaliza en agua.
La sal de (S)-(+)-pregabalina (1) con ácido a-hidroxi-carboxílico quiral se filtra preferiblemente después de 1 hora de cristalización y se recristaliza en agua.
La sal de (S)-(+)-pregabalina (1) con ácido a-hidroxi-carboxílico quiral se filtra después de 12 horas de cristalización y se recristaliza dos veces en agua.
El líquido madre se cristalizó durante 12 horas, se filtró, la sal diastereomérica bruta obtenida y el líquido madre de la fracción previa se unificaron. Se añadió ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y ácido aquiral a la mezcla de pregabalina racémica (2) y se cristalizó la sal diastereomérica de (S)-(+)-pregabalina (1) obtenida.
La sal diastereomérica bruta que contenía líquidos madre se trabajó de la misma manera.
Como ácido a-hidroxi-carboxílico quiral ácido (2R, 3R)-(+)-tartárico o ácido (S)-(+)-mandélico se usó.
Como ácido aquiral se usaron preferiblemente ácido clorhídrico, ácido benzoico, ácido salicílico o ácido fenilacético.
La sal diastereomérica que contiene (S)-(+)-pregabalina (1) recristalizada se calentó con hidróxido de amonio acuoso hasta que se completó la disolución y luego se filtró la (S)-(+)-pregabalina (1) cristalina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En el caso deseado, la (S)-(+)-pregabalina (1) se recristaliza.
El líquido madre obtenido se acidifica con ácido clorhídrico y el ácido (S)-(+)- mandélico cristalino se filtra.
El primer líquido madre de la cristalización se hace reaccionar con hidróxido de amonio, la mezcla de (R)-(-)- pregabalina se filtra y en el caso deseado este proceso se repite.
El racémico y la mezcla de (R)-(-)-pregabalina se hacen reaccionar con ácido oxálico que es equivalente con la parte racémica y con ácido clorhídrico que es equivalente con el enantiómero. El oxalato de pregabalina racémico se hace reaccionar con hidróxido de amonio acuoso y la pregabalina racémica precipitada (2) se filtra.
El acetato de amonio se disolvió en el líquido madre obtenido por la resolución con ácido (R,R)-(+)-tartárico. Luego, la pregabalina racémica (2) se precipitó con tartrato de hidrogeno de amonio. La pregabalina racémica (2) puede regenerarse y devolverse al proceso de resolución.
El objeto de la invención fue la elaboración de un nuevo proceso aplicable industrialmente, de acuerdo con el cual la preparación de la (S)-(+)-pregabalina (1) es rentable, se puede llevar a cabo fácilmente con tecnología simple.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que los ácidos a-hidroxil carboxílicos tales como ácido tartárico y ácido mandélico son adecuados para la preparación de (S)-(+)-pregabalina (1) solo en solución acuosa a partir de la forma racémica de los mismos.
Sorprendentemente, se encontró que se puede hacer una buena selección enantiomérica con una proporción 0,5 a 0,9 equivalentes molares de estos agentes de resolución calculados para la pregabalina racémica (2). La selección enantiomérica puede mejorarse si la otra cantidad equivalente molar del ácido requerido se sustituye por otro ácido quiral o aquiral y como agente de resolución se usa una mezcla de ácidos.
Esta mezcla de ácidos dio como resultado una buena selectividad diastereomérica cuando se usó alcohol acuoso como solvente.
La mezcla de ácido (S)-(+)-mandélico y ácido (R,R)-(+)-tartárico, ácido clorhídrico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético se usó en la proporción molar de 1:1.
Sorprendentemente, se encontró que mediante la recristalización del producto diastereoisomérico bruto, la solución acuosa contiene preferiblemente otro ácido quiral o aquiral que es diferente del diastereómero.
Se ha encontrado que en la cristalización diastereomérica del compuesto racémico y la solución de la mezcla de resolución se produce el control cinético de los ácidos y, por lo tanto, la sal diastereomérica que contiene (S)-(+)- pregabalina (1) puede precipitarse más fácilmente.
La mezcla de reacción se filtró rápidamente después de que comenzó la cristalización. Este producto diastereoisomérico puro se puede obtener solo con la recristalización del diastereómero cristalizante largo (12 horas).
También se ha encontrado que en el caso de usar el control cinético, el producto diastereoisomérico menos puro cristalizado durante un período prolongado (12 horas) puede usarse nuevamente en la siguiente resolución.
Se ha encontrado que el enantiómero se puede deliberar mediante hidróxido de amonio acuoso de la sal diastereomérica que contiene (S)-(+)-pregabalina (1).
La cantidad principal del agente de resolución por ejemplo ácido (S)-(+)-mandélico se precipita durante la separación de (S)-(+)-pregabalina (1) con hidróxido de amonio acuoso. El líquido madre obtenido se acidifica y el agente de resolución precipitado se puede regenerar de esta manera.
Se ha encontrado que tratando el líquido madre obtenido por la filtración de la sal diastereomérica bruta con hidróxido de amonio se precipita la mezcla de enantiómeros de pregabalina que contiene racémico y (R)-(-)- pregabalina.
Sorprendentemente se encontró que en la solución acuosa la mezcla de enantiómeros que contiene pregabalina racémica (2) se hizo reaccionar con un equivalente molar de ácido oxálico y el producto obtenido se precipitó. La separación se llevó a cabo preferiblemente con una mezcla de ácidos, por ejemplo la mezcla de ácido oxálico y ácido clorhídrico.
De lo anterior se desprende que la parte principal de la pregabalina no disuelta se puede deliberar desde oxalato de pregabalina con hidróxido de amonio acuoso.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
También se ha encontrado que si se agrega acetato de amonio al líquido madre de la resolución con ácido (2R, 3R)- (+)-tartárico, entonces, además del tartrato de hidrógeno y amonio, sorprendentemente la pregabalina racémica (2) de la solución también se precipita
Si esta mezcla se trata con hidróxido de amonio, la pregabalina racémica (2) puede regenerarse y devolverse al proceso de resolución.
El proceso se ilustra con los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
En un matraz se añadió 1,6 g (0,01 moles) de pregabalina racémica (2), 0.8 g (0,0053 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico y 0,42 cm3 (0,0051 moles) de ácido clorhídrico al 37% diluido con 3 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 70°C, se sembró, se agitó durante 10 minutos y el diastereómero obtenido se lavó con 2 x 0,4 cm3 de agua.
Se obtiene 1,0 g (66,7%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D=+10,7(c=1, agua) Ejemplo 2
En un matraz se añadió 5,0 g (0,0314 moles) de pregabalina racémica (2), 4,31 g (0,0283 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico, 1,55 cm3 6N (0,0031 moles) de ácido clorhídrico y 36 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 60-65°C, la solución obtenida se enfrió y sembró a 40-45°C. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C, se agitó durante 2 horas a esta temperatura y se filtró. El diastereómero obtenido se lavó con 2x5 cm3 de isopropanol (0- 50C).
Se obtiene 3,64 g (74,4%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D=+11,8 (c=1, agua) Ejemplo 3
En un matraz se añadió 9,54 g (0,06 moles) de pregabalina racémica (2), 4,50 g (0,03 moles) de ácido (R,R)-(+)- tartárico, 15,0 ml 2N de ácido clorhídrico y 12 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 58-620C luego se enfrió a 40-42°C y se sembró. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C, se agitó durante 2 horas a esta temperatura y se filtró. El diastereómero obtenido se lavó con 2x5 cm3 de isopropanol (0-5°C).
Se obtiene 5,3 g (57%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,9 (c=1, agua)
Ejemplo de Referencia 4
En un matraz se añadió 1,6 g (0,01 moles) de pregabalina racémica (2), 1,2 g (0,01 moles) de ácido benzoico y 1,6 g (0,011 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico a la mezcla de 12,8 cm3 de isopropanol y 0,4 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50 0C, se sembró y el diastereómero cristalino obtenido se filtró.
Se obtiene 1,32 g (79,3%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,8 (c=1, agua) Ejemplo de Referencia 5
En un matraz se añadió 1,6 g (0,01 moles) de pregabalina racémica (2), 1,4 g (0,01 moles) de ácido salicílico y 1,6 g (0,011 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico a la mezcla de 12,8 cm3 de isopropanol y 0,4 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50°C, se sembró y el diastereómero cristalino obtenido se filtró.
Se obtiene 1,08 g (64,9%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,5 (c=1, agua) Ejemplo de Referencia 6
En un matraz se añadió 1,6 g (0,01 moles) de pregabalina racémica (2), 1,4 g (0,01 moles) de ácido fenil acético y 1,6 g (0,011 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico a la mezcla de 12,8 cm3 de isopropanol y 0,4 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50°C, se sembró y el diastereómero cristalino obtenido se filtró.
Se obtiene 1,2 g (72%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+12,1 (c=1, agua)
Ejemplo 7
En un matraz se disolvió 1,6 g (0,01 moles) de pregabalina racémica (2), 0,8 g (0,0053 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico y 0,8 g (0,0053 moles) de ácido (2R,3R)-(+)-tartárico en 3 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a 60°C se sembró y el producto cristalino obtenido se se agitó durante 40 minutos, luego se filtró y se lavó con 2 x 0,4 cm3 de agua.
Se obtiene 1,08 g (69%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D = +12,0 (c=1, agua) Ejemplo 8
En un matraz se disolvió 6,36 g (0,04 moles) de pregabalina racémica (2), 1,22 g (0,008 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico y 4,8 g (0,032 moles) de ácido (2R,3R)-(+)-tartárico en 20 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se sembró y el producto cristalino obtenido se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y durante 1 hora a 0-5°C, luego se filtró y se lavó con 2x3 cm3 de agua.
Se obtiene 4,17 g (67%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,8 (c=1, agua) Ejemplo 9
En un matraz se disolvió 6,36 g (0,04 moles) de pregabalina racémica (2), 1,83 g (0,012 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico y 4,2 g (0,028 moles) de ácido (2R,3R)-(+)-tartárico en 20 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se sembró y el producto cristalino obtenido se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y durante 1 hora a 0-5°C, luego se filtró y se lavó con 2x3 cm3 de agua.
Se obtiene 3,82 g (61 %) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,3 (c=1, agua) Ejemplo 10
En un matraz se disolvió 16 g (0,1 moles) de pregabalina racémica (2), 8 g (0,053 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico en 4,2 cm3 (0.051 moles) de ácido clorhídrico y 30 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 70°C, se sembró, el producto cristalino obtenido se filtró en 20 minutos y se lavó con 2x4 cm3 de agua.
Se obtiene 9,14 g (58,8%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D = +11,4 (c=1, agua)
El líquido madre se agitó durante 12 horas adicionalmente y el producto cristalino obtenido se filtró.
Se obtiene 2,8 g (18%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero adicional, [a]D =+9,2 (c=1, agua)
Ejemplo 11
En un matraz se disolvió 2,8 g (0,009 moles) de sal de diastereómero obtenida en el Ejemplo 10 en 0,146 g (0,004 moles) de ácido clorhídrico y 5,3 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 70 0C, se sembró, el producto cristalino obtenido se filtró en 15 minutos y se lavó con 2x0,2 cm3 de agua.
Se obtiene 1,7 g (60,7%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,6 (c=1, agua) Ejemplo 12
En un matraz se disolvió 2,8 g (0,009 moles) de la segunda fracción de sal de diastereómero en bruto ([a]D = +9,2 (c=1, agua), obtenida en el Ejemplo 10, 13,2 g de pregabalina racémica (2) 6,6 g (0,0434 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico en 3,5 cm3 (0,0422 moles) de ácido clorhídrico al 37% y 30 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a 50 0C, se sembró, el producto cristalino obtenido se filtró en 15 minutos y se lavó con 2x4 cm3 de agua.
Se obtiene 9,1 g (58,5) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D = +11,5 (c=1, agua)
Ejemplo 13
En un matraz se añadió 8,35 g (0,0268 moles) de sal del diastereómero de ácido (S)-(+)-pregabalina*(S)-(+)- mandélico obtenida en el Ejemplo 10 ([a]D = +11,4 (c=1, agua). Se disolvió 0,4 g (0,0026 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico en 20 cm3 de agua. La mezcla de reacción se sembró, el producto cristalino obtenido se filtró en 15 minutos.
Se obtiene 6,74 g (80,7%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11.8 (c=1, agua) Ejemplo 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un matraz se disolvió 14 g (0,088 moles) de pregabalina racémica (2), 6 g (0,0395 moles) de ácido (S)-(+)- mandélico en 4,2 cm3 (0,051 moles) de ácido clorhídrico y 25 cm3 de agua.
El líquido madre del Ejemplo 13 y los 2,32 g crudos (0,0075 moles) de sal de ácido (S)-(+)-pregabalina*(S)-(+)- mandélico obtenida en el Ejemplo 10 se añadieron.
La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se sembró. Luego, el producto cristalino se filtró en 15 minutos. El producto obtenido se lavó con 2x4 cm3 de agua.
Se obtiene 8,9 g (57,4%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11,3 (c=1, agua). Ejemplo 15
En un matraz se disolvió 16 g (0,1 moles) de pregabalina racémica (2), 8 g (0,053 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico en 4,2 cm3 (0,051 moles) de ácido clorhídrico al 37% y 25 cm3 de agua.
La mezcla de reacción se calentó a 70-80 0C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se sembró. El producto cristalino se filtró en 15-20 minutos durante la agitación. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 a 12 horas y el producto obtenido se filtró. La sal diastereomérica se lavó con 2x4 cm3 de agua.
Se obtiene 12,4 g (79,24%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero (sal I.), [a]D =+10,9 (c=1, agua).
La sal diastereomérica cruda I obtenida se disolvió en 20 cm3 de agua, se añadió 0.4 g de ácido (S)-(+)-mandélico. La mezcla de reacción se calentó a 70-80°C, y luego se sembró a temperatura ambiente. El producto precipitado se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, el producto obtenido se filtró y se lavó con 2x4 cm3 de agua.
Se obtiene 11,9 g (76%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal II. de diastereómero, [a]D = +12,4 (c=1, agua).
La sal de diastereómero II. obtenida se recristalizó a partir de 15 cm3 de agua.
Se obtiene 9,2 g (58,8%) de sal III del diastereómero del ácido (S)-(+)-pregabalina*-mandélico, [a]D = +12.2 (c=1, agua).
Ejemplo 16
Los líquidos madre de las sales II. y III. se unificaron, 14,4 g (0,091 moles) de pregabalina racémica (2), 6,9 g (0,045 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico y luego se añadió 3,6 cm3 (0,044 moles) de ácido clorhídrico al 37%.
La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el Ejemplo 15.
Se obtiene 12,1 g (77M8%) de sal I del diastereómero de ácido (S)-(+)-pregabalin*-mandélico, [a]D = +11,3 (c=1, agua).
Ejemplo 17
En un matraz se disolvió 36 g (0,226 moles) de pregabalina racémica (2), 35 g (0,233 moles) de ácido (2R,3R)-(+)- tartárico en 180 cm3 de agua a 48-52°C. La mezcla de reacción se enfrió a 20-22°C y se sembró. Luego se enfrió a 50C en 30 minutos y se agitó a temperatura de 0-5°C durante 2 horas y se filtró. El producto de diastereómero obtenido se lavó con 2x35 cm3 de acetona (0-5 0C).
Se obtiene 24,7 g (70,4%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D =+11.5 (c=1, agua) Ejemplo 18
En un matraz se añadió 21,63 g (0,07 moles) de sal de diastereómero de ácido (S)-(+)-pregabalina* (2R,3R)-(+)- tartárico obtenida en el Ejemplo 17 y se disolvió 1,05 g (0,0007 moles) de ácido (S)-(+)-mandélico en la mezcla de 60,5 cm3 de isopropanol y 2,5 cm3 de agua.
La solución se enfrió a 20-25°C en 30 minutos. Luego se enfrió adicionalmente a 0-5°C in 30 minutos, se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con 2x0.2 cm3 de isopropanol.
Se obtiene 19,5 g (90,2%) de (S)-(+)-pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero, [a]D = +12 (c=1, agua) Ejemplo 19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En un matraz se añadió 18 g (0,058 moles) de sal de diastereómero de ácido (S)-(+)-pregabalina*(2R,3R)-(+)- tartárico obtenido en el Ejemplo 18, se añadió 24 cm3 de agua y 13 cm3 de hidróxido de amonio al 25%.
La solución se calentó a 60-65°C, luego se enfrió a 0-5°C, se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con la mezcla de 2 x 3.5 cm3 de agua y 3,5 cm3 de hidróxido de amonio al 25%. Se obtiene 7,51 g (81,1%) de (S)-(+)-pregabalina (1), [a]D = +11,9 (c=1, agua).
Ejemplo 20
En un matraz se añadió 13,36 g (0,058 moles) de sal de diastereómero de ácido (S)-(+)-pregabalina* (2R,3R)-(+)- tartárico obtenida en el Ejemplo 18, se añadió 32 cm3 de agua y 7,2 cm3 de hidróxido de amonio al 25%.
La solución se calentó a 60-65°C, luego se enfrió a 0-5°C, se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con la mezcla de 2 x 7 cm3 de agua.
Se obtiene 4,65 g (81,1%) de (S)-(+)-pregabalina (1), [a]D = +12,2 (c=1, agua).
El líquido madre obtenido se agitó durante 1 hora, el producto precipitado se filtró y se obtiene 0,28 g de (S)-(+)- pregabalina (1), [a]D = +0.2 (c=1, agua).
Ejemplo 21
En un matraz se añadió 7,3 g (0,046 moles) de (S)-(+)-pregabalina (1), 43,8 cm3 de isopropanol y 29,2 cm3 de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se filtró. La solución se enfrió a 0-5°C, se filtró y se lavó con 2x7 cm3 de isopropanol.
Se obtiene 6,05 g (82,9%) de (S)-(+)-pregabalina (1), ee:100%.
Ejemplo 22
En un matraz se añadió 18,4 g (0,059 moles) de sal (III) del diastereómero del ácido (S)-(+)-pregabalina*(R,R)-(+)- mandélico obtenida en el Ejemplo 15 o 16.
Se disolvió 6.1 g de sal (III) del diastereómero del ácido (Sj-(+)-pregabalina*(R,R)-(+)-mandélico en 10 cm3 de agua y 10 cm3 de hidróxido de amonio concentrado a la temperatura de reflujo.
La mezcla de reacción se enfrió a 20-22°C, el producto precipitado se agitó durante 2 horas, se filtró y se lavó con 3 x 1 cm3 de agua y se secó.
Se obtiene 2,2 g de (S)-(+)-pregabalina (1), [a]D = +11,5 (c=1, agua).
Adicionalmente se añadieron 6,1 g de sal(III) del diastereómero del ácido (S)-(+)-pregabalina*(R,R)-(+)-mandélico y 3 cm3 de hidróxido de amonio concentrado al líquido madre. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo.
Entonces la reacción se llevó a cabo de acuerdo con los pasos previos.
Se obtiene 3 g de (S)-(+)-pregabalina (1), [a]D = +11,5 (c=1, agua).
Adicionalmente se añadió 6.1 g de sal (III) del diastereómero del ácido (S)-(+)-pregabalina*(R,R)-(+)-mandélico y 3 cm3 de hidróxido de amonio concentrado al líquido madre. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo.
Entonces la reacción se llevó a cabo de acuerdo con los pasos previos.
Se obtiene 2,8 g de (S)-(+)-pregabalina (1), [a]D = +10,9 (c=1, agua).
Se obtiene 8 g (85,5%) de (S)-(+)-pregabalina (1) de 18,4 g de sal (III) del diastereómero del ácido (S)-(+)- pregabalina*(R,R)-(+)-mandélico
Ejemplo 23
El líquido madre de acuerdo con el Ejemplo 22 contiene 8,9 g de ácido (S)-(+)-mandélico. Se acidifico con 20 cm3 de ácido clorhídrico concentrado (37%) y los cristales precipitados se mantuvieron durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se filtraron, se lavaron con 2x3 de ácido clorhídrico al 10% y se secaron.
Se obtiene 6,1 g (68,2%) de ácido mandélico regenerado, [ajp = +151,4 (c=1, agua).
Ejemplo 24
5 La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el Ejemplo 15. El líquido madre de la sal I de diastereómero se añadió a 8 cm3 de hidróxido de amonio y se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente. Los 8,5 g precipitados de la mezcla de enantiómeros que contiene aproximadamente 4 g de exceso de (R)-(-)-pregabalina se filtraron y secaron.
Se disolvió 8,5 g de mezcla de enantiómeros y 2,6 g de ácido oxálico en 1,1 cm3 de ácido clorhídrico (37%) cc y 18 10 cm3 de agua a 80°C. La solución obtenida se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró.
La sal de oxalato se lavó con 2x4 cm3 de agua y luego se resolvió en una mezcla caliente de 20 cm3 de agua y 10 cm3 de hidróxido de amonio. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 45 minutos y se filtró (se lavó con 2 cm3 de agua).
15
Se obtiene 3,52 g de pregabalina racémica regenerada (2), [ajp = 0.
Ejemplo 25
20 El líquido madre obtenido de acuerdo con el Ejemplo 17 se evaporó a 190 g y luego se añadieron 15 g de acetato de amonio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se enfrió. Se agitó durante 1 hora en enfriamiento con hielo, se filtró, se lavó con 10 cm3 de agua y se secó.
Se obtiene 9,23 g (83%) de pregabalina racémica (2), [ajp = 0,2 (c=1, agua).
25
Claims (14)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Proceso de preparación de (S)-(+)-pregabalina (1), caracterizado porque la pregabalina racémica (2) se disolvió en agua,bien reaccionando con un ácido a-hidroxi-carboxílico quiral en la presencia de un ácido aquiral, o reaccionando con una mezcla de ácidos a-hidroxi-carboxílicos quirales opcionalmente en la presencia de un ácido aquiral, en el que el ácido a-hidroxi-carboxílico quiral es ácido (2R, 3R)-(+)-tartárico o ácido (S)-(+)-mandélico,(S)-(+)-pregabalina (1) se libera de la sal de diastereómero obtenida y, opcionalmente, el residuo de pregabalina racémica (2) se regeneren.
- 2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la pregabalina racémica (2) se hace reaccionar en solución acuosa con 0,5-1,0 moles equivalentes de un primer ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y 0,5-0,0 moles equivalentes de un segundo ácido a-hidroxi-carboxílico quiral en la presencia de un ácido aquiral.
- 3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la pregabalina racémica (2) se hace reaccionar con 0,5-0,9 moles equivalentes de un primer ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y 0,5-0,1 moles equivalentes de un segundo ácido a-hidroxi-carboxílico quiral en presencia de ácido aquiral en solución acuosa.
- 4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la sal de (S)-(+)- pregabalina (1) y ácido a-hidroxi-carboxílico quiral se filtra, se cristaliza en agua y reacciona con hidróxido de amonio acuoso, y el producto de (S)-(+) pregabalina (1) cristalina obtenido se filtra y se recristaliza en agua.
- 5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la sal de (S)-(+)- pregabalina (1) y ácido a-hidroxi-carboxílico quiral se cristaliza durante 1 hora, se filtra y se recristaliza en agua.
- 6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1-4, caracterizado porque la sal de (S)-(+)- pregabalina (1) y ácido a-hidroxi-carboxílico quiral se cristaliza durante 12 horas, se filtra y se recristaliza dos veces en agua.
- 7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizado porque el líquido madre se cristaliza durante 12 horas, se filtra y la sal de diastereómero obtenida y el líquido madre se unifican, se agrega pregabalina racémica (2) y ácido a-hidroxi-carboxílico quiral y luego el (S)-(+) -pregabalina (1) que contiene sal de diastereómero se cristaliza.
- 8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 caracterizado porque como ácido aquiral se usa ácido clorhídrico, ácido benzoico, ácido salicílico o ácido fenil-acético.
- 9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1-8 caracterizado porque la sal de diastereómero que contiene (S)-(+)- pregabalina (1) recristalizada se disuelve en hidróxido de amonio acuoso caliente y la (S)-(+)- pregabalina (1) precipitada se filtra.
- 10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1-9 caracterizado porque (S)-(+)-pregabalina (1) se recristaliza.
- 11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el líquido madre obtenido se acidifica con ácido clorhídrico y el ácido (S)-(+)-mandélico precipitado se filtra y, opcionalmente, este proceso se repite.
- 12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el primer líquido madre se hace reaccionar con hidróxido de amonio y la mezcla precipitada de racémica y (R)-(-)- pregabalina se filtra.
- 13. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 12, caracterizado porque la mezcla obtenida de racemica y (R)-(-)- pregabalina se hace reaccionar con ácido oxálico que es el equivalente molar de la cantidad racémica y ácido clorhídrico que es el equivalente molar del producto del enantiómero, luego se filtra la pregabalina racémica precipitada (2).
- 14. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el acetato de amonio se disuelve en el líquido madre obtenido por la resolución con ácido (2R, 3R)- (+)-tartárico y luego se precipita tartrato de amonio- hidrógeno y pregabalina racémica (2).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1000186 | 2010-04-08 | ||
| HU1000186A HUP1000186A2 (en) | 2010-04-08 | 2010-04-08 | Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin |
| PCT/HU2011/000030 WO2011124934A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-04-07 | Industrial process for the synthesis of (s)-(+)-pregabalin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2660751T3 true ES2660751T3 (es) | 2018-03-26 |
Family
ID=89989649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11718776.5T Active ES2660751T3 (es) | 2010-04-08 | 2011-04-07 | Proceso industrial para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2556040B1 (es) |
| EA (1) | EA023313B1 (es) |
| ES (1) | ES2660751T3 (es) |
| HU (2) | HUP1000186A2 (es) |
| PL (1) | PL2556040T3 (es) |
| TR (1) | TR201802774T4 (es) |
| WO (1) | WO2011124934A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113801031B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-12-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的纯化方法 |
| CN117603684A (zh) * | 2023-11-17 | 2024-02-27 | 广西大学 | S-(-)-α-甲基苄胺手性碳量子点的制备方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637767A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| JP2011516459A (ja) | 2008-04-04 | 2011-05-26 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | 新規な方法 |
-
2010
- 2010-04-08 HU HU1000186A patent/HUP1000186A2/hu unknown
-
2011
- 2011-04-07 WO PCT/HU2011/000030 patent/WO2011124934A1/en not_active Ceased
- 2011-04-07 TR TR2018/02774T patent/TR201802774T4/tr unknown
- 2011-04-07 HU HUE11718776A patent/HUE11718776T2/hu unknown
- 2011-04-07 EA EA201201379A patent/EA023313B1/ru unknown
- 2011-04-07 PL PL11718776T patent/PL2556040T3/pl unknown
- 2011-04-07 EP EP11718776.5A patent/EP2556040B1/en active Active
- 2011-04-07 ES ES11718776.5T patent/ES2660751T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2556040B1 (en) | 2017-12-27 |
| PL2556040T3 (pl) | 2018-05-30 |
| EA023313B1 (ru) | 2016-05-31 |
| HU1000186D0 (en) | 2010-05-28 |
| EA201201379A1 (ru) | 2013-03-29 |
| HUE11718776T2 (hu) | 2018-10-29 |
| HUP1000186A2 (en) | 2011-10-28 |
| EP2556040A1 (en) | 2013-02-13 |
| TR201802774T4 (tr) | 2018-03-21 |
| WO2011124934A1 (en) | 2011-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7763749B2 (en) | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof | |
| SU1139374A3 (ru) | Способ получени 1- @ 3-меркапто/-/2 @ /-метил- @ -пропионил @ -пирролидин-/2 @ /-карбоновой кислоты | |
| US6093830A (en) | Enantioselective resolution process for arylpropionic acid drugs from the racemic mixture | |
| ES2660751T3 (es) | Proceso industrial para la síntesis de (S)-(+)-pregabalina | |
| ES2214047T3 (es) | Procedimiento para la disociacion de racematos de acidos 2-hidroxipropionicos. | |
| EP2368870A1 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid | |
| ES2264424T3 (es) | Procedimiento para la sintesis estereoselectiva de aminoacidos ciclicos. | |
| CA2903708C (en) | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof | |
| JPH05246967A (ja) | α−ナフチルプロピオン酸アミドのジアステレオアイソマー | |
| EP1185498B1 (en) | Synthesis of optically active cyclohexylphenylglycolic acid and its esters | |
| CN1349539A (zh) | β－内酰胺中间体结晶 | |
| JP2010106011A (ja) | 光学活性マンデル酸類の製造方法 | |
| JPS63122694A (ja) | ２−アミノ−４−ホスフイニルブタン酸の製造法 | |
| JP4320870B2 (ja) | （＋）−トランス第一菊酸の製造方法 | |
| CN1252035C (zh) | 新型手性氨基酸衍生物及其合成方法与应用 | |
| HU205594B (en) | Process for producing optical isomeres of cyclopropane-carboxylic acids5 | |
| CN102796056A (zh) | 帕拉米韦中间体及类似物的制备方法 | |
| Mikołajczyk et al. | Asymmetric Synthesis of Phosphonic Analogs of β‐Amino Acids | |
| MIKOŁAJCZYK et al. | Asymmetric Synthesis of Phosphonic Analogs of ẞ-Amino Acids | |
| EP1669347A1 (en) | Process for the preparation of 3-¬(4-fluorophenyl) sulfonyl|-2-hydroxy-2-methyl propionic acid | |
| EP1853545B1 (en) | Process for obtaining enantiomers of chrysanthemic acid | |
| WO2003074464A1 (en) | Process for production of optically active carboxylic acid | |
| WO2002022543A1 (en) | Process for preparing optically active carboxylic acid derivative | |
| JP2005525331A (ja) | シンバスタチンの精製方法 | |
| KR20090026794A (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 |