ES2661717T3

ES2661717T3 - Derivados de aminopirimidina 4,6-disustituidos novedosos

Info

Publication number: ES2661717T3
Application number: ES13831626.0T
Authority: ES
Inventors: Franco Lori; György Kéri; James CHAFOULEAS; Davide De Forni; Antonio Solinas; Zoltán VARGA; Zoltán Greff; László Orfi
Original assignee: VIROSTATICS Srl
Current assignee: VIROSTATICS Srl
Priority date: 2012-08-23
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2018-04-03
Anticipated expiration: 2033-08-23
Also published as: JP6639231B2; WO2014031937A1; ZA201501600B; EP2887943B1; US10294218B2; IL253061B; PL2887943T3; AU2013305634B2; JP6781736B2; UA117814C2; IL237143A0; US20170204084A1; BR112015003655A2; LT2887943T; SG10201701438QA; NZ705313A; KR20150064730A; SG11201501041VA; TR201802913T4; KR102209229B1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde X, Y y Z son H, F o Cl; R1 es OR, donde R es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, CF3, CCl3 y arilo en las posiciones 2, 3 o 4; R2 es OH, alcoxi, ariloxi, CH2OR (donde R es H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CH2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CHO, OCOW (donde W es arilo o alquilo lineal o ramificado o C-(halógeno)3), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), CH2NHSO2R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), Cl, Br, F, CH2-N-benzoimidazol, CONHNR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NRCOOR' (donde R y R' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NH2, NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo, cicloalquilo o arilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), nitro, OCH2CH2-heterociclilo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), OCOOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NHCOOCH2C-halo3, NRCONR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NHSO2R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NHSO2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, **(Ver fórmula)** alquilo, cicloalquilo o arilo), y R3 es OH, alcoxi, ariloxi, NR'R" (donde R' y R" son H), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), y CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo).

Description

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DESCRIPCION

Derivados de aminopirimidina 4,6-disustituidos novedosos Solicitud relacionada

La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/692.641, en referencia a "AV-HALT Compounds for treatment of Viral Infections", presentada el 23 de agosto de 2012.

Antecedentes de la invención

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (que da como resultado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA) es una infección relativamente nueva en la población humana, pero se ha convertido rápidamente en uno de los problemas de salud más importantes en el mundo. El VIH/SIDA ha pasado a ser la principal causa de muerte en el África subsahariana, así como la cuarta mayor causa de defunción a nivel mundial (BMJ 2001; 323 (7324): 1271). Se estimaba que, a finales de 2010, más de 34 millones de personas estaban viviendo con infección por VIH a nivel mundial, incluyendo en torno a 16,8 millones de mujeres y 3,4 millones de niños (datos de la Organización Mundial de la Salud). En 2010, hubo 2,7 millones de nuevas infecciones en personas con el VIH, y el número de muertes debido al SIDA alcanzó 1,5 millones de personas.

Los países con un nivel de ingresos bajo y medio son los más asolados por el VIH (aproximadamente un 97 % de las nuevas infecciones se registran en ellos), pero las muertes de adultos y niños debido al SIDA en 2010 fueron 30.000 en los países occidentales industrializados.

Se sabe que unos métodos de tratamiento mejores prolongan la vida de los pacientes con infección por VIH, pero no se ha hallado aún cura alguna para esta enfermedad.

Los fármacos anti-VIH actuales están dirigidos a varias fases diferentes del ciclo de la vida del VIH, y a varias de las enzimas que requiere el VIH para replicarse y sobrevivir (Arts et al. Cold Spring harb Perspect Med 2012: 2 (4): a007161). Algunos de los fármacos anti-VIH comúnmente usados incluyen inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa, NRTI (tales como emtricitabina, estavudina, ddl, ddC, d4T, 3TC, zidovudina, abacavir, tenofovir, etc.); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, NNRTI (tales como rilpivirina, etravirina, nevirapina, efavirenz y delavirdina); inhibidores de la proteasa, PI (tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir); inhibidores de la entrada, incluyendo inhibidores de la fusión (tales como enfuvirtida, maraviroc, ibalizumab, etc.) y otros, tales como el inhibidor de la integrasa isentress (raltegravir) (
http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSA ctivities/ucm118915.htm).

La afección donde los linfocitos T toman parte en una división celular descontrolada se denomina hiperproliferación de linfocitos T, conduciendo a la hiperactivación inmunitaria. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que pueden desarrollar la capacidad de destruir las células infectadas o neoplásicas. Cuando los linfocitos T entran en contacto con antígenos, quedan activados o sensibilizados, y proliferan, es decir, aparecen en cantidades mayores (Grossman et al. Nat Med 2006; 12; 289-295, Brenchley et al. Nat Med 2006; 12: 1365-1371). Este es un proceso fisiológico normal, que es útil para proteger al hospedador frente a las "células enfermas" (células tumorales y células infectadas).

Sin embargo, una activación de linfocitos T excesiva y una activación excesiva particularmente prolongada puede contribuir a la progresión de la enfermedad y se considera un factor patógeno clave en varias enfermedades crónicas tales como cáncer y enfermedades infecciosas crónicas, incluyendo el VIH/SIDA (Sodora et al. AIDS 2008 22: 439-446, Hellerstein et al. J Clin Invest 2003; 112: 956-966, Liovat et al. PLOS ONE 2012; 7 (10): e46143, Cossarizza et al. PLOS ONE 2012: 7 (12): e50728, Hunt et al. AIDS 2011; 25 (17): 2123-2131).

Además, la infección por VIH de los linfocitos T depende de la división y proliferación activa de tales células. En primer lugar, los linfocitos T infectados que se están dividiendo producen una cantidad grande de partículas de VIH (aproximadamente 8-10 veces más que en los linfocitos T inactivos). En segundo lugar, la estimulación antigénica por tales partículas de VIH sostiene una activación o proliferación adicional de los linfocitos T, como se ha mencionado anteriormente. Esto da como resultado un "ciclo vicioso" peligroso. Además de la estimulación antigénica directa por el VIH, la translocación microbiana a través de tejido linfoide asociado a los intestinos (GALT) deteriorado durante el transcurso de la enfermedad por VIH también sostiene una activación/proliferación elevada de los linfocitos T (Brenchley et al. Nat Med, 2006. 12 (12): pág. 1365-71. Este ciclo crónico de eventos, con el tiempo, agota el sistema inmunitario. Por lo tanto, limitar la hiperactivación y la hiperproliferación de los linfocitos T tendrá un efecto doble: no solo reprimirá la replicación del VIH, sino que también evitará la pérdida de los linfocitos T colaboradores CD4 funcionales y ralentizará la progresión de la enfermedad.

Con el fin de intentar abordar esta necesidad médica no satisfecha, los inventores de la presente invención han intentado desarrollar compuestos diseñados para proporcionar tanto un componente antivírico como uno antiproliferativo. Con el fin de establecer la prueba de concepto para este enfoque en los seres humanos, los inventores de la presente invención combinaron, en una única cápsula, dos fármacos genéricos fácilmente disponibles, hidroxiurea (HU) y didanosina (ddl), lo que los inventores de la presente invención denominaron VS411.

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En el VS411, ddl es el componente antivírico y HU es el componente antiproliferativo. El NRTI, ddl se ha usado extensamente en el tratamiento del VIH en cócteles de combinación como un agente antirretrovírico de acción directa que está dirigido a la actividad de la enzima de transcriptasa inversa codificada por VIH. HU es un agente antiproliferativo indicado para el tratamiento tanto de diferentes enfermedades neoplásicas como de enfermedades no neoplásicas tales como anemia de células falciformes y psoriasis. HU se ha usado para el tratamiento de los individuos infectados con el VIH, especialmente junto con fármacos antirretrovíricos, tales como ddl. HU inhibe la enzima celular ribonucleótido reductasa, bloqueando la transformación de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, empobreciendo de este modo la agrupación de desoxinucleótido trifosfato (dNTP) intracelular, y deteniendo el ciclo celular en la fase G1/S (Lori AIDS,1999; 13 (12): 1433-42). Al empobrecer la agrupación de dNTP, HU también inhibe fuertemente la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) vírico a través de la transcriptasa inversa codificada por virus. Además, HU también puede reprimir la replicación del virus al ralentizar la tasa de proliferación de los linfocitos T (tal como se expuso anteriormente, el VIH-1 necesita células que se estén dividiendo activamente para replicarse de forma óptima).

VS411, se estudió por primera vez en un ensayo clínico de Fase I en el que mostró un perfil de seguridad favorable y se identificó la mejor formulación (De Forni et al. Br J Pharmacol 2010; 161 (4): 830-843). El VS411 se investigó entonces en un ensayo de Fase II multinacional de prueba de concepto. En el transcurso de este estudio de Fase II, el VS411 mostró unos perfiles excelentes de seguridad y de tolerabilidad y reducción en la carga vírica y la activación inmunitaria después de solo 28 días de terapia. Estos resultados proporcionaron una evidencia de prueba de concepto sólida de que agentes terapéuticos con actividades antivíricas y antiproliferativas pueden proporcionar un beneficio clínicamente significativo en el tratamiento del VIH/SIDA (Lori et al. PloS ONE 2012; 7 (10): e47485. doi:10.1371/journal.pone.0047485).

Recientemente, también se ha dirigido la atención a las quinasas dependientes de ciclina (CDK), reguladores clave del ciclo celular y la transcripción de ARN polimerasa II. Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son serina- treonina proteínas quinasa no receptoras que requieren ciclina para su actividad y desempeñan un papel fundamental en el control de la progresión del ciclo celular. La división celular es un proceso muy regulado que responde a señales celulares tanto dentro de la célula como procedentes de fuentes externas (Gerard et al. Front Physiol 2012; 3: 413).

Hasta la fecha, se han identificado trece CDK en los seres humanos (Chen et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 354, 735-40; Mani et al. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000; 9 (8): 1849 - 1870, Sergere et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 276, 271 - 277, Hu et al. J. Biochem. Chem. 2003; 278 (10): 8623- 8629).

Debido a que las CDK desempeñan un papel importante en la regulación de la proliferación celular, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como cáncer, neuro- fibromatosis, psoriasis, infecciones fúngicas, choque endotóxico, rechazo de trasplante, proliferación de células de músculo liso vascular asociada con arteroscelerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas (patente de EE. UU. n.° 6.114.365).

También se sabe que las CDK desempeñan un papel en la apoptosis. Por lo tanto, los inhibidores de CDK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer; enfermedades autoinmunes, por ejemplo lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes autoinmune (Roberts et al. J Natl Cancer 2012; 104 (6): 476-487, Zoja Arthritis Rheum 2007; 56: 1629-1637). De hecho, varios inhibidores de CDK farmacológicos (PCI) se encuentran en la actualidad en ensayos clínicos como agentes terapéuticos potenciales contra el cáncer (Benson et al. Br J Cancer 2007; 96 (1): 29-37, Luke et al. Clin Cancer 2012; 18 (9): 2638-2647).

Durante los últimos pocos años, el efecto antivírico de los PCI también se ha observado frente a una serie de virus, incluyendo el VIH. Se ha descrito que la replicación del VIH-1 se podría ver afectada por la inhibición de las CDK (de la Fuente, et al. Current HIV Research, 2003, 1 (2), 131-152; Y. K. Kim et al. Molecular and Cellular Biology, 2002; 22 (13): 4622-4637). En particular, CDK9 se ha notificado como esencial para la replicación del VIH-1. CDK9 forma, junto con la ciclina T1, el factor de elongación de transcripción positivo humano (P-TEFb) que regula la fase de elongación de la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II (ARN Pol II) (Price et al. Mol Cell Biol 2000, 20: 2629-2634; Peterlin et al. Mol Cell 2006; 23: 297-305). P-TEFb activa específicamente la transcripción a partir del promotor de repetición terminal larga (LTR) del VIH-1 (Bieniasz et al. PNAS 1999; 96: 7791-7796). Después del inicio de la transcripción en la LTR, la horquilla de ARN sensible a la transactivación (TAR) recién transcrita recluta la proteína Tat del VIH-1, que se une a la subunidad de ciclina T1 de PTEFb y recluta el complejo de quinasa para fosforilar Pol II (Bieniasz et al. PNAS 1999; 96: 7791-7796, Zhang et al. J Biol Chem 2000; 275: 34314-34319). Recientemente se ha sugerido que la Tat de VIH-1 manipula el equilibrio funcional de P-TEFb al reclutarlo del gran complejo inactivo, aumentando de este modo la agrupación activa para una transcripción eficiente de VIH-1 (Barboric et al., Nucl Acids Res 2007; 35: 2003-2012, Sedore Nucl Acids Res 2007; 35: 4347-4358). La actividad quinasa P-TEFb es tanto esencial como limitante para la replicación vírica, y la inhibición de P-TEFb por moléculas pequeñas tales como DRB 1 anula tanto la transcripción como la replicación vírica (Flores et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96 (13): 7208-13). El inhibidor de P-TEFb más potente, flavopiridol 2, bloquea eficazmente la transactivación de Tat del VIH-1 y la replicación vírica mediante la inhibición de la actividad quinasa P-TEFb a concentraciones no citotóxicas sin afectar a la transcripción celular (Chao J Biol Chem 2000; 275: 28345-28348,

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Chao J Biol Chem 2001; 276: 31793-31799). El silenciamiento génico mediado por ARNi de P-TEFb inhibe la transactivación de Tat y la replicación de VIH-1 en células hospedadoras sin efecto alguno sobre la viabilidad celular (Chiu J Virol 2004; 78: 2517-2529). Adicionalmente, se ha mostrado que la inhibición directa de CDK9 usando una forma negativa dominante inhibe potentemente la replicación del VIH-1 sin afectar a la transcripción de ARN Pol II y a la viabilidad celular (Flores et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96 (13): 7208-13, Salerno et al. Gene 2007; 405: 65-78).

Cuando los patógenos infectan un hospedador, estos han de manipular sus rutas de transducción de señales (los circuitos intracelulares que transmiten las señales extracelulares desde la superficie celular hasta el núcleo y de vuelta) requeridas para la función y la supervivencia celular (Coley et al. Exp Opin Biol Ther 2009). Evitar que los patógenos secuestren tales rutas por medio de compuestos que ejercen su acción frente a determinadas quinasas celulares que desempeñan papeles clave en la señalización celular, genera un cortafuegos frente a la infección. El beneficio de un enfoque de este tipo es que la diana para la intervención terapéutica se dirige principalmente a las quinasas de célula hospedadora, en lugar de a dianas codificadas por patógeno. Una consecuencia importante de un enfoque de este tipo es que el mismo minimiza el problema de la resistencia a fármacos. El tratamiento con fármacos anti-infecciosos típicos, que actúan directamente sobre una diana codificada por patógeno, se puede volver ineficaz debido a la generación de variantes resistentes a fármacos (Thompson et al. JAMA 2012; 304 (3): 321-333, UK Coll Group J Inf Dis 2005). Estas variantes resistentes a fármacos pueden tener lugar rápidamente, debido a mutaciones espontáneas en la diana codificada por patógeno y a unos mecanismos a prueba de lectura pobres durante el ciclo de replicación, muy corto, del patógeno. Las enzimas de las células hospedadoras de mamífero presentan una tendencia mucho menor a las mutaciones que las microbianas debido al hecho de que la célula hospedadora de mamífero tiene un mecanismo a prueba de lectura mucho más eficiente y un ciclo de replicación sustancialmente más prolongado. Además, debido a que seleccionar como diana una quinasa de célula hospedadora sería distal a una diana codificada por patógeno, este enfoque debería reducir, por lo tanto, las oportunidades de que los patógenos desarrollen resistencia a un fármaco de este tipo.

Basándose en este razonamiento, se emprendió una identificación sistemática inicial para determinar compuestos anti-VIH elegidos entre una biblioteca de inhibidores de CDK9, la solicitud internacional PCT (publicada el 30 de junio de 2011 como WO2011077171) "4-Phenylamino-Pyrimidine Derivatives having Protein Kinase Inhibitor Activity" ("PKI") de Greff et al.

De forma inesperada, los resultados de los ensayos de actividad sobre una biblioteca de este tipo (que produjeron una serie de resultados positivos iniciales) resaltaron la falta de una correlación directa entre la actividad de CDK9 y la actividad anti-VIH prevista. En la mayor parte de los casos no hubo correlación alguna en absoluto entre la inhibición de CDK9 y la actividad anti-VIH, debido a que compuestos con una CI50 relacionada con CDK9 potente mostraron unos perfiles anti-VIH pobres y viceversa.

Esto indujo a los inventores de la presente invención a explorar un nuevo enfoque: se propusieron modificaciones en los compuestos originales de la biblioteca, se diseñaron rutas sintéticas y se pusieron en práctica mediante la síntesis de los compuestos novedosos, los compuestos se sometieron entonces a ensayo uno a uno, dando como resultado una nueva clase de moléculas con las propiedades requeridas, que son el objeto de la presente invención. Debido a que la selectividad y la actividad de inhibición de CDK9 de estas moléculas no permite predecir la actividad antivírica y/o antiproliferativa, las mismas actúan por un mecanismo desconocido por ahora.

Campo de la invención

Por lo tanto, la invención engloba el descubrimiento de fármacos novedosos, descubrimiento que requirió la realización de ensayos experimentales para determinar su actividad antivírica, debido a que sus propiedades anti- VIH no pudieron deducirse a priori solo mediante el examen de su actividad de CDK9. Además de su actividad antivírica independiente, estos compuestos novedosos preferiblemente muestran la actividad antiproliferativa atractiva adicional, proporcionando de este modo un medio para la actividad anti-VIH y antiproliferativa con una única molécula.

Basándose en sus propiedades, los compuestos descritos en la presente invención tienen el potencial de aplicarse a una diversidad de indicaciones antivíricas y afecciones crónicas adicionales. La inflamación, la hiperactivación inmunitaria y la hiperproliferación de células inmunitarias son, de hecho, signos distintivos de muchas infecciones crónicas, así como los trastornos cardiovasculares, inflamatorios y metabólicos, tumores y envejecimiento que resultan de una inflamación crónica y descontrolada.

Descripción de la técnica relacionada

En el contexto de la presente invención, las siguientes referencias presentan el estado general de la técnica:

La mayor parte de los inhibidores de CDK conocidos, tales como Roscovitine, Olomoucine, purvalanoles, paullones, indolinonas y 7-hidroxi-estaurosporina, se basan en la inhibición de CDK1 y CDK2 para la actividad antitumoral (Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 1-9). Un compendio de inhibidores de CDK conocidos es dado por M. Huwe et al. (A. Huwe et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003; 42 (19): 2122-38).

El documento WO2011077171 A1 describe determinados derivados de 4-fenilamino-pirimidina que tienen actividad inhibitoria de la proteína quinasa. En particular, la invención descrita en el documento WO2011077171 A1 en relación con compuestos de aminopirimidina 4,6-disustituidos novedosos, presenta un elemento principal de novedad basándose en arilaminopirimidinas que tienen una parte de arilo sustituida que contiene sustituyentes - 5 (CH2)n-W (siendo n preferiblemente 1 a 3). Los significados preferidos para W incluyen los grupos

metanosulfonamida, tiofeno, indolilo o isoindolilo, ftalimido o benzoimidazo-1-ilo.

Los compuestos en la patente representan una biblioteca de compuestos que vinculan su actividad de inhibición de CDK9 con enfermedades relacionadas con la proteína quinasa tales como enfermedades infecciosas y enfermedades proliferativas celulares. Su estructura es diferente de los compuestos que se reivindican en la 10 presente patente, debido a que los compuestos en la patente WO2011077171 A1 solo son derivados de pirimidin-4- ilaminofenilo monosustituidos.

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 17-20 (Steele et al.) notifica inhibidores de p-secretasa de molécula pequeña con analogías estructurales con los compuestos descritos en la presente memoria. A pesar del grado de analogía estructural con los compuestos reivindicados en la presente memoria, cabe señalar que los 15 compuestos presentados en el documento de Steele muestran dos diferencias principales:

1) estos se presentan como inhibidores de la enfermedad de Alzheimer (EA) que actúan sobre la p-secretasa BACE1 (que pertenece a la clase de las aspartil proteasas de las enzimas catabólicas);

2) los compuestos de des-dimetilamina descritos tienen la estructura

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20 y, en concreto, carecen de cualquier sustituyente en el anillo de arilo situado en la posición 6 del anillo de pirimidina. Además, los sustituyentes X se han elegido entre Me, H, Cl, Br, F, OMe, Ph y alilo, mientras que los sustituyentes Y enumerados son HO2, NH2, NHAc y N-metil mesilamida.

En un perfeccionamiento adicional de la SAR para la posición 6 de la pirimidina, los autores estudian sustituyentes Z en donde Z es Ph, 2' (N,N dimetil)benceno, 4' (N,N dimetil)benceno, 2'-metilbenceno, 4'-bifenilo,

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pero no se han notificado en el documento sustituyentes Z con -OR.

El documento US 2009/0099183 A1 describe inhibidores de la ácido lisofosfatídico aciltransferasa basándose en pirimidinas con analogías estructurales con los compuestos descritos en la presente memoria. Las estructuras originalmente cubiertas en la solicitud inicial eran generalmente de la fórmula:

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30 donde R1-R7 son sustituyentes hidrógeno o no hidrógeno, Q es un heteroátomo o heteroátomo unido a uno o más grupos metileno, y dos de X, Y y Z son N, siendo el tercero CH o un C sustituido. El requisito de que dos de X, Y y Z sean N es consistente con los compuestos que incluyen un anillo de pirimidina.

Las realizaciones preferidas incluyen las siguientes selecciones para la fórmula general anterior. Tales realizaciones preferidas incluyen donde X, Y y Z son N, CH o CR. R de CR es alquilo, alcoxi, halo (preferiblemente Cl o Br), NH2, 35 NHR' o NR'R" donde R' y R" son independientemente alquilo. Se prefiere particularmente donde X e Y son N.

Las realizaciones preferidas incluyen donde Q es un heteroátomo (preferiblemente N, O o S) y puede estar unido a uno o más grupos metileno para proporcionar una separación adicional entre el anillo de pirimidina y el anillo de fenilo que posee R4, R5 y/o R6. Q puede ser NR donde R es H o alquilo. Donde hay uno o más grupos metileno, el heteroátomo se puede orientar de tal modo que esté unido directamente al anillo de pirimidina o esté unido 5 directamente al anillo de fenilo que posee R4, R5 y/o R6 Por ejemplo, Q puede ser RN-(CH2)n, (CH2)nNR, O-(CH2)n, (CH2)n-O, S-(CH2)n o (CH2VS, donde n es típicamente 1-10 y R es H o alquilo. Se prefiere particularmente donde Q es NH.

Los inventores tuvieron que elegir una especie como la candidata, lo que es bastante diferente de los compuestos reivindicados en la presente patente. La especie elegida representa la misma fórmula descrita anteriormente donde: 10 X e Y son N, Z es CH; Q es NH; R1 es fenil-CH2-O-; R2 es Br; R3 es NH2; R4 es N+(=O)O-; y R5, R6 y R7 son H.

Current Medicinal Chemistry 2011; 18 (3): 342-358 (Németh et al.) notifica una familia selectiva de inhibidores de CDK9 basándose en el núcleo de 4-fenilamino-6-fenilpirimidina que podrían tener potencial como compuestos anti- VIH. El punto de partida para la síntesis de estos inhibidores de CDK9 selectivos y su evaluación en el tratamiento de la infección por VIH se derivaba de otras dos publicaciones:

15 a) Choidas, A.; Backes, A.; Cotten, M.; Engkvist, O.; Felber, B.; Freisleben, A.; Gold, K.; Greff, Z.; Habenberger, P.; Hafenbradl, D.; Hartung, C.; Herget, T.; Hoppe, E.; Klebl, B.; Missio, A.; Müller, G.; Schwab, W.; Zech, B.; Bravo, J.; Harris, J.; Le, J.; Macritchie, J. Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as moduators of protein kinases. Solicitud internacional PCT wO 2005026129, 2005; Chem. Abstr., 2005, 142, 336376;

b) Wabnitz, P.; Schanerte, H.; Stumm, G.; Freitag, J. Pyrimidine-based CDK inhibitors for treating pain. Solicitud 20 internacional PCT WO 2006/125616, 2006; Chem. Abstr. 2007, 146, 781.

Los compuestos descritos se sintetizan partiendo de pirimidinas 4-cloro-6-(fenil-sustituidas) y caen dentro de diferentes categorías, descritas mediante la estructura general:

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B se describe como H o Me. En los casos de B = H, dependiendo de C (H, Me, Cl, F, NO2, NH2), los compuestos 25 notificados en el documento pueden estar o bien monosustituidos o bien disustituidos. El aspecto clave del documento es que los compuestos descritos se derivan realizando modificaciones en la estructura de núcleo de (6- fenil-pirimidin-4-il)-fenilamina con el fin de producir inhibidores de quinasa CDK9/Ciclina T1 selectivos, con la suposición de que la selectividad en la inhibición de CDK9 es un aspecto principal para el potencial de inhibir la propagación del VIH-1. Sin embargo, ciertamente el conjunto de datos experimentales que se presenta en este 30 documento no es concluyente para la actividad de los compuestos en VIH. De hecho, cuando los inventores de la presente invención sometieron a ensayo la actividad de los inhibidores de CDK9 más prometedores quedó claro que no hay una correlación directa entre la actividad de CDK9 y la inhibición vírica.

Breve compendio de la invención

Tal como se analizó anteriormente, en la bibliografía se han descrito varios derivados de aminopirimidina, y algunos 35 de estos se han descrito como compuestos potenciales con aplicaciones en el campo del VIH. Sin embargo, ninguno de los compuestos ilustrados en la misma se han englobado en la fórmula general (I) de la presente solicitud, ni es muy convincente la evidencia de la actividad anti-VIH.

De hecho, durante su investigación, los inventores de la presente invención hallaron sorprendentemente que solo unos pocos compuestos con una actividad de CDK9 buena mostraron una actividad anti-VIH potente. Esta 40 inconsistencia sugiere que estos compuestos están dirigidos a un mecanismo celular que no se ha identificado por ahora. Los inventores de la presente invención han descubierto en la actualidad que los compuestos de fórmula (I), descritos posteriormente, ejercen una actividad anti-VIH potente e independiente que, en los casos preferidos, también se combina con una actividad antiproliferativa potencialmente atractiva en la misma molécula, independientemente de si muestran una actividad de inhibición de CDK9 buena o mala. Por lo tanto, estos 45 compuestos prevén un método potencialmente nuevo para tratar la enfermedad por VIH.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es la provisión de compuestos de aminopirimidina 4,6- disustituidos novedosos representados por la fórmula (I), que poseen sustituyentes aromáticos, que están directa o indirectamente unidos a dos carbonos no adyacentes del anillo de pirimidina. La fórmula general de los compuestos es la siguiente:

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donde X, Y y Z son H, F, Cl;

Ri es OR, donde R es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo, CF3, CCh, arilo en las posiciones 2, 3 o 4;

R2 es OH, alcoxi, ariloxi, CH2OR (donde R es H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CH2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CHO, OCOW (donde W es arilo o alquilo lineal o ramificado o C-halógeno3), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), CH2nHs02R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), Cl, Br, F, CH2-N-benzoimidazol, CONHNR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NRCOOR' (donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo y arilo), NH2, NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo, cicloalquilo y arilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), nitro, OCH2CH2- heterociclilo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), OCOOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHCOOCH2C-halo3, NRCONR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHSO2R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHSO2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo),

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y R3 es OH, alcoxi, ariloxi, NR'R" (donde R' y R" son H), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo y arilo), y CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo y arilo).

Además, otro objeto de la presente invención es la provisión de compuestos de aminopirimidina 4,6-disustituidos novedosos que no están cubiertos por la fórmula (I), pero tienen la misma actividad, seleccionados entre el siguiente grupo:

Ejemplo 2 N-(3-((1H-benzo[cf]imidazol-1-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-

amina;

Ejemplo 14 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de etilo;

Ejemplo 18 5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoato de etilo;

Ejemplo 20 2-(2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolina-1,3-diona;

Ejemplo 44 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida;

Ejemplo 106 2-fluoro-N4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-N1,N1-dimetilbenceno-1,4-diamina;

Ejemplo 108 2-dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol;

Ejemplo 109 2-dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida;

Ejemplo 113 2-dimetilamino-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida;

En realizaciones particulares de la invención, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre el siguiente grupo:

Ejemplo 1 N-(3-((bencilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina;

Ejemplo 3 2-(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolina-1,3-diona;

Ejemp: o 10

Ejemp: o 11

Ejemp: o 12

Ejemp: o 13

5 Ejemp: o 22

Ejemp: o 23

Ejemp: o 24

Ejemp: o 25

Ejemp: o 26

10 Ejemp: o 30

Ejemp: o 31

Ejemp: o 32

Ejemp: o 34

Ejemp: o 35

15 Ejemp: o 36

Ejemp: o 41

Ejemp: o 43

Ejemp: o 45

Ejemp: o 51

20 Ejemp: o 59

Ejemp: o 62

Ejemp: o 64

Ejemp: o 73

Ejemp: o 75

25 Ejemp: o 79

Ejemp: o 83

Ejemp: o 92

Ejemp: o 111

Ejemp: o 112

30 Ejemp: o 123

Ejemp: o 127

Ejemp: o 128

Ejemp: o 129

Ejemp: o 130

35 Ejemp: o 131

Ejemp: o 138

Ejemp: o 140

(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amina;

W-(4-metox¡-3-mtrofeml)-6-(2-metox¡feml)pinm¡d¡n-4-am¡na;

4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofenol;

(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) (cidohexilsulfamoil)amina;

W-(3-fluoro-4-metox¡feml)-6-(2-metox¡feml)pinm¡d¡n-4-am¡na;

W-benc¡l-2-metox¡-5-(6-(2-metox¡feml)p¡nm¡d¡n-4-ilam¡no)benzam¡da;

(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol;

2-metox¡-5-(6-(2-metox¡feml)p¡nm¡d¡n-4-¡lam¡no)-W-metilbenzam¡da;

pivalato de 2-metox¡-5-(6-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)fen¡lo;

2-metox¡-5-(6-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)benzoato de met¡lo

W-(3-((1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)-4-metox¡feml)-6-(2-metox¡feml)p¡nm¡d¡n-4-am¡na;

2-metox¡-5-(6-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)fenol;

W-(4-metox¡-3-((femlam¡no)met¡l)feml)-6-(2-metox¡feml)p¡nm¡d¡n-4-am¡na;

W-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-metox¡feml)-6-(2-metox¡feml)p¡nm¡din-4-am¡na;

W-(3-(benc¡lox¡)-4-metox¡feml)-6-(2-metox¡feml)pinm¡d¡n-4-am¡na

4-metox¡-W1-(6-(2-metox¡feml)p¡nm¡din-4-¡l)benceno-1,3-d¡am¡na;

W-(3-(am¡nomet¡l)-4-metox¡feml)-6-(2-metox¡feml)p¡nmid¡n-4-am¡na;

2-metox¡-5-(6-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)benzam¡da;

éster metíl¡co del ác¡do {2-metox¡-5-[6-(2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-fen¡l}-carbám¡co;

2-metox¡-N4-[6-(2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-benceno-1,4-d¡am¡na;

N1-[6-(2-etox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

N1-[6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

N1-[6-(2-etox¡-4-fluoro-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

N1-[6-(5-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

N1-[6-(2-¡sopropox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

N1-[6-(4,5-d¡fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3-d¡am¡na;

4- fluoro-6-metox¡-N3-[6-(2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-benceno-1,3-d¡am¡na; 2-etox¡-5-[6-(2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-benzam¡da;

2- etox¡-5-[6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-benzam¡da;

5- [6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡fenol; 5-[6-(5-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da; 5-[6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da; 5-[6-(2-etox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da; 5-[6-(2-etox¡-4-fluoro-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da; 5-[6-(2-etox¡-5-fluoro-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da;

3- fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da;

3-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-benzam¡da;

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Ejemplo 141 5-[6-(2-etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxi-benzamida;

Ejemplo 142 5-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxi-benzamida;

Ejemplo 143 4-fluoro-2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida;

Ejemplo 144 4-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida;

Ejemplo 145 5-[6-(2-etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxi-benzamida;

Ejemplo 146 4-fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida;

Ejemplo 147 5-[6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxi-benzamida;

Un compuesto o sal del mismo como se ha descrito anteriormente se puede combinar con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico para formar una composición farmacéutica de la presente invención.

Un compuesto, sal del mismo o composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en uno o más métodos. En un método, una infección vírica se puede reducir mediante la etapa que comprende la administración de un compuesto, sal del mismo o composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir la carga vírica.

En otro método, la inflamación y/o hiperactivación inmunitaria en relación con una infección vírica se puede tratar administrando a un paciente que lo necesite un compuesto, sal del mismo o composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir la inflamación y/o hiperactivación del sistema inmunitario.

En un método adicional, la inflamación y/o hiperactivación inmunitaria en relación con una infección vírica se puede tratar administrando a un paciente que lo necesite un compuesto, sal del mismo o composición farmacéutica de la presente invención en una cantidad eficaz para reducir tanto la carga vírica como la inflamación y/o hiperactivación del sistema inmunitario.

Estos y otros aspectos de la presente invención se volverán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Antes de exponer la invención, puede ser de ayuda para la comprensión de la misma exponer definiciones de determinadas expresiones que se van a usar en lo sucesivo en la presente memoria.

En la presente descripción, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C-i-a" (o "alquilo C-i-Ca") se refiere a cualquiera de los isómeros hexil alquilo y pentil alquilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e iso-propilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo CW se refiere a n-, iso-, sec- y t- butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.

El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, imino sustituido y amino sustituido.

El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico o bicíclico de un alcano con un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-8" (o "cicloalquilo C3-C8") se refiere, por lo tanto, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Azacicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el que tiene lugar una sustitución de los carbonos de anillo con un nitrógeno.

El término "heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que uno de los carbonos en el átomo se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre N, O, S.

"Alquenilo” incluye radicales hidrocarburo monovalentes que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados, y combinaciones de los mismos, que comprenden al menos un doble enlace carbono-carbono. El grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir.

Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituidos son preferiblemente uno o más seleccionados independientemente entre alquilo, acilo, cicloalquilo, heteroalicíclico, arilo, haloalquilo, alcoxi y amino sustituido.

"Alcoxi" se refiere al grupo "-O-alquilo” que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, t- butoxi y similares. Adicionalmente se refiere al grupo "-O-alquil-W-alquilo” donde W es O o N; por ejemplo, -O- (CH2)n-W-(CH2)m donde n y m son independientemente 1-10. El grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido,

por ejemplo con un grupo o grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, arilo o heterociclo.

"Amino sustituido" representa el grupo -NRR, donde cada grupo R se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, acilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o los grupos R se pueden unir junto con el nitrógeno para formar un anillo heterocíclico (por ejemplo, piperidina, piperazina, o un anillo de morfolina).

5 "Imino sustituido" representa el grupo =NR, donde R se selecciona preferiblemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo y acilo.

"Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido; en este último caso, el sustituyente o sustituyentes preferiblemente se seleccionan 10 independientemente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido.

"Heterociclo" incluye "heteroarilo” y "heteroalicíclico".

Ejemplos de heterociclos incluyen oxazol, piperidina, piperazina y morfolina.

El término "heteroarilo” se refiere a (i) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 15 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N se encuentra opcionalmente en forma de un óxido, o (ii) un sistema de anillo condensado bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde, en el sistema de anillo condensado, uno o más cualesquiera de los anillos contienen uno o más de los heteroátomos, al menos un anillo es aromático, cada N en un anillo se encuentra opcionalmente en forma de un óxido, y cada S es opcionalmente S(O) o S(O)2. Los 20 heteroarilos adecuados incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, benzodioxolilo, benzopiperidinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, cinnolinilo, quinazolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, 25 isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dih¡drobenzo-1,4-d¡oxin¡lo (es decir

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), benzo-1,3-dioxolilo (es decir

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),

tiazolilo e isotiazolilo.

"Cicloalquilo” engloba grupos alquilo cíclico que contienen entre 3 y 8 átomos de carbono y tienen un único anillo cíclico, ilustrados mediante ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. El anillo de cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir.

30 De nuevo, un anillo de cicloalquilo sustituido porta uno o más grupos sustituyentes, independientemente seleccionados preferiblemente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido.

"Heteroalicíclico" se refiere a grupos de anillo monocíclico o condensado que tienen, en el anillo o anillos, uno o más átomos, preferiblemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o 35 más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no poseen un sistema de electrones n completamente conjugado. El anillo heterocíclico puede estar o bien sustituido o bien sin sustituir.

Cuando están sustituidos, el grupo o grupos sustituidos preferiblemente se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, ciano, sulfonamidilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, nitro y amino sustituido o sin sustituir.

40 La expresión "anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado " se refiere a (i) un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S está opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2 o (ii) un anillo heterobicíclico saturado o monoinsaturado, con puente o condensado de 6 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S está opcionalmente oxidado a 45 S(O) o S(O)2. Los heterociclos saturados adecuados incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranoílo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazinanilo, azepanilo y diazepanilo. Una clase de anillos heterocíclicos saturados o monoinsaturados adecuados se representa por anillos de 4 a 7 miembros que contienen al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S está 50 opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2. Otra clase adecuada consiste en anillos heterocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen un total de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre 1 a 2 átomos de N, cero a 1 átomo de O, y cero a 1 átomo de S, donde el átomo de S es opcionalmente S(O) o SO2. Los anillos heterocíclicos monoinsaturados adecuados incluyen los que se corresponden con los anillos heterocíclicos saturados enumerados en la sentencia anterior en los que tiene lugar la sustitución de un enlace sencillo con un doble enlace (por ejemplo,

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un enlace sencillo carbono-carbono se sustituye con un doble enlace carbono-carbono).

Se entiende que los anillos y sistemas de anillo específicos adecuados para su uso en la presente invención no se limitan a los enumerados en los párrafos anteriores. Estos anillos y sistemas de anillo son meramente representativos.

A menos que se indique expresamente lo contrario o quede claro de otro modo a partir del contexto, cualquiera de los diversos sistemas de anillo y anillos cíclicos descritos en la presente memoria puede estar unido al resto del compuesto en cualquier átomo de anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo) con la condición de que resulte un compuesto estable.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en la presente memoria son inclusivos.

Por ejemplo, un anillo heteroaromático descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. También se ha de entender que cualquier intervalo citado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de ese alcance. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" pretende incluir como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contienen 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos y 4 heteroátomos. Como otro ejemplo, un fenilo o naftilo descrito como opcionalmente sustituido con "de 1 a 5 sustituyentes" pretende incluir como aspectos del mismo, un fenilo o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes, 2 a 5 sustituyentes, 3 a 5 sustituyentes, 4 a 5 sustituyentes, 5 sustituyentes, 1 a 4 sustituyentes, 2 a 4 sustituyentes, 3 a 4 sustituyentes, 4 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, 2 a 3 sustituyentes, 3 sustituyentes, 1 a 2 sustituyentes, 2 sustituyentes y 1 sustituyente. Cuando cualquier variable tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula que represente y que describa compuestos de la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Asimismo, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución por un sustituyente con nombre se permite en cualquier átomo en un anillo, con la condición de que tal sustitución de anillo esté químicamente permitida y que el resultado sea un compuesto estable.

Como reconocería un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Todas las formas tautoméricas de estos compuestos, tanto aisladas individualmente como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, en los casos donde se permite un sustituyente hidroxi (-OH) en un anillo heteroaromático y es posible una tautomería ceto-enol, se entiende que el sustituyente podría estar presente, de hecho, total o parcialmente, en la forma ceto, como se ilustra en el presente caso para un sustituyente hidroxipiridinilo:

O OH

imagen10

Se entiende que los compuestos de la presente invención que tienen un sustituyente hidroxi en un átomo de carbono de un anillo heteroaromático incluyen compuestos en los que solo está presente el hidroxi, compuestos en los que solo está presente la forma tautomérica ceto (es decir, un sustituyente oxo), y compuestos en los que están presentes las formas tanto ceto como enol.

Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse, y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en la presente memoria (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Los compuestos de la presente invención se limitan a los compuestos estables englobados por la Fórmula I.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (denominados alternativamente como fluoro, cloro, bromo y yodo).

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno (es decir, F, Cl, Br y/o I).

Por lo tanto, por ejemplo, "haloalquilo C-i-a" (o "haloalquilo C-i-Ca") se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C6 como se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno. El término "fluoroalquilo" tiene un significado análogo, excepto porque los sustituyentes halógeno están limitados a flúor. Los grupos fluoroalquilo adecuados incluyen la serie (CH2)o-4CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.). Un fluoroalquilo de interés particular es CF3.

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El término "C(O)" se refiere a carbonilo. Los términos "S(O)2" y "SO2" se refieren cada uno a sulfonilo. El término "S(O)" se refiere a sulfinilo.

El grupo "acilo" se refiere al grupo C(O)-R", donde R" se selecciona preferiblemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, amino sustituido, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido y heteroalicíclico unido a través de un carbono de anillo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo y amino sustituido. Los grupos acilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos, haluros de ácido, ésteres y amidas. Grupos acilo preferidos son grupos carboxi, por ejemplo, ácidos y ésteres.

Los ésteres incluyen derivados de éster de aminoácido. El grupo acilo puede estar unido a la cadena principal de un compuesto en uno u otro extremo del grupo acilo, es decir, por medio del C o el R". Donde el grupo acilo está unido por medio del R", entonces C portará otro sustituyente, tal como hidrógeno o alquilo.

El término "sulfonilo” significa un grupo -SO2-R en el que R es hidrógeno, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente memoria. Grupos sulfonilo particulares son alquilsulfonilo (es decir, -SO2- alquilo), por ejemplo metilsulfonilo; arilsulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo; aralquilsulfonilo, por ejemplo bencilsulfonilo.

El término "sulfamoílo” significa un grupo -SO2-NRR' en el que R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente memoria. Grupos sulfamoílo particulares son alquilsulfamoílo (es decir, -SO2-NH-alquilo y -SO2-N-alquilo2), por ejemplo metilsulfamoílo; arilsulfamoílo, por ejemplo fenilsulfamoílo; aralquilsulfamoílo, por ejemplo bencilsulfamoílo.

De todo lo anterior, resulta evidente para el experto en la técnica que cualquier grupo cuyo nombre sea un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi, arilalquilo, heterociclilalquilo y similares, se ha de concebir según se interprete convencionalmente por las partes de las que derivan los mismos. Como ejemplo, un grupo tal como heterociclilalquiloxi es un grupo alcoxi, por ejemplo alquiloxi, donde el resto alquilo está sustituido adicionalmente por un grupo heterociclilo, y donde alquilo y heterociclilo son como se ha definido anteriormente.

El término "sal" significa cualquier compuesto iónico formado entre una de las realizaciones de la presente invención y una molécula ácida o básica que pueda donar una partícula iónica a o aceptar una partícula iónica de su pareja. También se incluyen sales de amina cuaternaria.

Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto particular. Las sales fisiológicamente aceptables son útiles a menudo debido a que las mismas pueden tener una estabilidad y/o solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente a la forma de base libre o la forma de ácido libre del compuesto. Una sal fisiológicamente aceptable se puede obtener por reacción de una base libre con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, y similares. Una sal fisiológicamente aceptable también se puede obtener por reacción de un ácido libre con una base tal como hidróxido, bicarbonato o carbonato de sodio, de potasio o de litio, y similares.

Las sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos,

ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-

hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (o tosilatos), undecanoatos, y similares. Además, se conocen ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos.

Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, en particular sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, hierro, cobre, cinc, manganeso, aluminio y similares. Son sales de adición de base particulares las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas

orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas (incluyendo aminas sustituidas de origen natural), aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, dietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trietilamina, etanolamina, 2- dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, procaína, hidrabamina, colina, betaína, 5 etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases no tóxicas orgánicas, en particular, isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

El término "solvato" significa un compuesto formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto (solvatación). El soluto puede ser cualquiera de las realizaciones de la presente invención y el 10 disolvente puede ser agua o cualquier disolvente orgánico.

Como se ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona aminopirimidinas 4,6-disustituidas, sales fisiológicamente aceptables de las mismas y usos de las mismas. Los compuestos son generalmente de la fórmula:

imagen11

donde X, Y y Z son sustituyentes hidrógeno o halógeno en posiciones diferentes en el anillo 1 y en el anillo 3 de los 15 compuestos y R2 es hidrógeno, halógeno, amino sustituido o sin sustituir, hidroxilo, OR, donde R es alquilo, arilo, cicloalquilo C3-8, azacicloalquilo, heterocicloalquilo, OCOR' (R' es alquilo o arilo) sulfonilamino, N-sulfonilamino, N- sulfamoilamino, sulfamoilamino, alquil o aril sulfonilamino, N-alquil o N-arilsulfonilamino, CH2R, donde R es OH, OR' (R' es alquilo o arilo), amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo, CHO, COOR" (donde R' es alquilo o arilo), CONRaRb, donde Ra y Rb son independientemente alquilo o arilo, NHC(O)NRcRd, donde Rc y Rd son 20 independientemente hidrógeno, alquilo o arilo, y R3 es halógeno, amino sustituido o sin sustituir, N-morfolino, N-(N'- metil)piperazina, hidroxilo, OR, donde R es alquilo o arilo, OCOR' (R' es alquilo o arilo) sulfonilamino, N- sulfonilamino, N-sulfamoilamino, sulfamoilamino, alquil o aril sulfonilamino, N-alquil o N-arilsulfonilamino.

25

Las realizaciones preferidas incluyen las siguientes selecciones para la fórmula general anterior. Las realizaciones preferidas incluyen la siguiente estructura:

imagen12

donde W, X, Y y Z son independientemente H o F; R1 es CH3 o CH2CH3, /-Pr, n-Bu, /-Bu y f-Bu, CH2-Ph; R2 es NH2, NHCH3, NHCOCH2-piperidina, NHCOOCH2CG3, NHSO2CH3, NH(SO2)NHCH3, NH(SO2)N(CH3)2, NSO2NHCH2CH2CH3, NSO2NH-ciclohexilo, NO2, OH, O-bencilo, OCH2CH2-morfolino, CONH2; R3 es Cl, F, OH, OCH3, OCH2CH3, NHCH3, NHCH2CH3, CH3, CH2CH3, morfolino y N-metilpiperazino, OCOC(CH)3, CH2OH, CH2NH2, 30 CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2NH-fenilo, CH2NH-bencilo, CH2-benzoimidazol, CH2-ftalimida, CHO, COOCH3,

COOCH2CH3, CON-ciclopentilo, CONHCH2-pirimidina, CONHNH2, SO2NH2, SO2NHCH3.

En la siguiente lista se muestran compuestos particularmente preferidos de la presente invención, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Ejemplo 10: HuXjl JT*N °->o ^NH xoAJ (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidm-4- ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amina

Ejemplo 13: HN^O H o=s=o H i NH N^N (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) (cidohexilsulfamoil)amina

Ejemplo 26: 0 °'Y??V]| N^N >Ao^^n-^Jsy^ 1 H pivalato de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilamino)fenilo

Ejemplo 31: JA HN \===( r^Ó ^0 (X? ^ W-(3-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-metoxifeml)-6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-amina

Ejemplo 32: n<ívn yy0'" 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol

Ejemplo 41: N^N |YT°X H 4-metoxi-W1-(6-(2-metoxifeml)pinmidin-4-il)benceno-1,3-diamina

Ejemplo 43: n^n rrA"°v 1 H N-(3-(aminometil)-4-metoxifeml)-6-(2-metoxifeml)pinmidin-4- amina

Ejemplo 45: fT°X H 0 L^Y-rN^XNH2 N^N AA0/ 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida

Ejemplo 62: .O N. ¿¡.U Y JL r ? ch3 ch3 W1-[6-(2-etoxi-feml)-pinmidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3- diamina

Ejemplo 64: ,0 l\L ^.N k. JL H,C '-' --- 3 1 ch3 W1-[6-(4-fluoro-2-metox¡-feml)-pinm¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno- 1,3-diamina

Ejemplo 73: T Ti T T T ? ch3 W1-[6-(2-etox¡-4-fluoro-feml)-pinm¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno- 1,3-diamina

Ejemplo 75: F „0 l\L ^N IL h3c ■—' O CH= W1-[6-(5-fluoro-2-metox¡-feml)-pinm¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno- 1,3-diamina

Ejemplo 79: N'^--^S55--'N H2 H„C. -O nL k ^jjtL r ^ ch3 chs W1-[6-(2-¡sopropox¡-feml)-pinm¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡-benceno-1,3- diamina

Ejemplo 83: F T m T y T HSC ^ O ch3 W1-[6-(4,5-d¡fluoro-2-metox¡-feml)-pirim¡d¡n-4-¡l]-4-metox¡- benceno-1,3-diamina

Ejemplo 111: 9VrNrY4í“ .0 »^N kjk k ch3 2-etox¡-5-[6-(2-metox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-benzam¡da

Ejemplo 112: FT1 r VVy^ h3c-° n^n k CH3 2-etox¡-5-[6-(4-fluoro-2-metox¡feml)-pirim¡d¡n-4-¡lam¡no]- benzamida

Ejemplo 123: -O nL ^n IL ,-f-k H3C - o ch3 5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no]-2-metox¡-fenol

Ejemplo 127: F [^\r^NX^!irll'NH2 H^C"^ O ch3 5-[6-(5-fluoro-2-metox¡-feml)-p¡nm¡din-4-¡lam¡no]-2-metox¡- benzamida

Ejemplo 128: i\l 'i H,C^ - 3 1 CH, 5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenN)-pinmidin-4-Namino]-2-metoxi- benzamida

Ejemplo 129: /° N^N [ 1 CH, CH, 5-[6-(2-etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida

Ejemplo 130: r CH, OH, 5-[6-(2-etoxi-4-fluoro-fenN)-pinmidin-4-Namino]-2-metoxi- benzamida

Ejemplo 131: F r''Tl ° '•'^N'NfX^NH2 O N^N 0 [ 1 CH, OH, 5-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenN)-pirimidin-4-Namino]-2-metoxi- benzamida

Ejemplo 141: rx u Y^NV^nH2 o N^N kAQ í 1 ch3 F ch3 5-[6-(2-etoxi-fenN)-pinmidin-4-Namino]-3-fluoro-2-metoxi- benzamida

Ejemplo 142: F ^ ° yYY'NXX>k|^ CH, F CH, 5-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenN)-pinmidin-4-Namino]-3-fluoro-2- metoxi-benzamida

Ejemplo 143: S^n^V’ Y^X^NH2 H3C"° N^N F'^-^O CH.Ó 4-fluoro-2-metoxi-5-[6-(2-metoxifenN)-pinmidin-4-Namino]- benzamida

Ejemplo 144: F XrvNTtx“H' H,<° N^N CHy 4-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxifenN)-pinmidin-4-Namino]-2- metoxi-benzamida

Ejemplo 145: CH, OH, 5-[6-(2-etoxi-fenN)-pinmidin-4-Namino]-4-fluoro-2-metoxi- benzamida

5

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15

20

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30

35

40

45

Ejemplo 146: ,0 nL H.,C F — O CH, 4-fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxifenil)-pirimidin-4-ilamino]-2- metoxi-benzamida

Ejemplo 147: -O nL ^.N r CH3 OH, 5-[6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2- metoxi-benzamida

Para determinados usos puede ser ventajoso potenciar la solubilidad y/o la biodisponibilidad de uno o más de los compuestos de la presente invención.

A menos que se especifique otra cosa, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) en sí. así como a cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprenda, la presente descripción incluye la totalidad de los isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profármacos, vehículos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención.

Un metabolito de un compuesto de fórmula (I) es cualquier compuesto en el que este mismo compuesto de fórmula (I) se convierte in vivo, por ejemplo tras su administración a un mamífero que lo necesite. Normalmente, sin representar, no obstante, un ejemplo limitante, tras la administración de un compuesto de fórmula (I), este mismo derivado se puede convertir en una diversidad de compuestos, por ejemplo incluyendo derivados más solubles, como derivados hidroxilados, que se excretan fácilmente. Por lo tanto, dependiendo de la ruta metabólica que tenga lugar de este modo, cualquiera de estos derivados hidroxilados se puede considerar como un metabolito de los compuestos de fórmula (I).

Para determinados usos puede ser ventajoso preparar un compuesto (o sal fisiológicamente aceptable del mismo) como un "profármaco". Como se usa en la presente memoria, el término "compuesto" engloba una forma de profármaco del compuesto precursor. "Profármaco" en la presente memoria se refiere a una sustancia química, preferiblemente pero no solo unida covalentemente, que se convierte en el compuesto precursor (I) in vivo. Los profármacos son útiles a menudo debido a que, en algunas situaciones, puede que los mismos sean mas sencillos de administrar que el compuesto precursor. Estos pueden, por ejemplo, encontrarse biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto precursor no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente al compuesto precursor.

Un ejemplo de un profármaco sería un compuesto precursor de la presente invención que se administrase como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua sea perjudicial para la movilidad. El éster se hidroliza entonces metabólicamente para dar el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez en el interior de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un profármaco de este tipo generalmente está inactivo (o menos activo) hasta que se convierte en la forma activa.

N-óxidos son compuestos de fórmula (I) en la que nitrógeno y oxígeno están unidos a través de un enlace dativo.

Si se encuentra presente un centro quiral u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de la presente invención, se tiene por objeto que todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, queden cubiertas en la presente memoria. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y se puede usar solo un enantiómero individual. En los casos en los que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, los isómeros tanto cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de la presente invención.

En los casos donde pueden existir compuestos en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica se contempla como incluida dentro de la presente invención, ya exista en equilibrio o predominantemente en una forma.

Las composiciones farmacéuticas de los compuestos y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son realizaciones preferidas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención (es decir, compuestos y sales de los mismos como se ha descrito anteriormente) se pueden fabricar por procesos bien conocidos en la técnica; por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables. La formulación adecuada depende en general de la vía de administración elegida.

5

10

15

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25

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35

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Métodos y resultados

Ensayo de CDK9/Ciclina T In Vitro

La actividad de los compuestos descritos en la presente invención se puede determinar al medir la fosforilación de un péptido etiquetado de forma fluorescente por el complejo de quinasa CDK9/Ciclina T humana mediante polarización fluorescente usando un kit de ensayo IMAP Screening Express disponible en el mercado (Molecular devices).

Los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO al 100 % a una concentración de solución madre 5 mM, entonces se realizaron diluciones adicionales en H2O o DMSO al 100 % a concentraciones deseables.

cada reacción consistía en enzima 5 nM: CDK9/Ciclina T (ProQinase, n.° de cat. 0371-0345-1), TAMRA-Rbtide 400 nM (péptido de 15-meros sintético derivado de la proteína supresora del tumor de retinoblastoma humano etiquetada con colorante TAMRA, Genecust Europe), ATP 12 pM (= Kmapp, Sigma-Aldrich) y tampón de cinasa: MOPS 20 mM pH 7 (Sigma-Aldrich), DTT 1 mM (Sigma-Aldrich), MgCh 10 mM (Sigma-Aldrich), Tween 20 al 0,01 % (Sigma- Aldrich).

Para cada reacción, se combinaron 4 o 6 pl que contenían TAMRA-Rbtide, ATP y tampón de quinasa con 2 pl de compuesto diluido en H2O o 0,028 pl de compuesto en DMSO al 100 %. La reacción de quinasa se inició mediante la adición de 2 pl de enzima diluida. La reacción se dejó continuar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 15 pl de perlas de IMAP (perlas 1:400 en (100 % de tampón A) progresivo 1X tampón). Después de 1 hora más, la polarización de fluorescencia (Ex: 550-10 nm, Em: 590-10 nm, Dich: 561 nm) se midió usando un aparato Analyst GT (Molecular devices).

Ensayos Biológicos

La actividad biológica de los compuestos descritos en la presente invención se evaluó en los siguientes ensayos: Actividad antivírica frente a VIH (AV)

Linfocitos T primarios activados se infectan con una cepa de laboratorio de VIH-1, entonces se cultivan y se exponen a concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo. La replicación del VIH se analiza al medir la proteína vírica p24 y se expresa como porcentaje del control sin tratar. La inhibición de la replicación vírica (AV) se calcula entonces (Av = 100 menos el % de p24 en comparación con el control, AV de control = 0 %). Se calcula un 50 % de concentración inhibitoria para la actividad antivírica (AV50).

Actividad antiproliferativa (AP)

Linfocitos T primarios se cultivan y se exponen a concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo. La proliferación celular se analiza al medir el índice mitótico (es decir, el número de divisiones celulares que experimenta una población de células) a través de técnicas basadas en citometría de flujo. El índice mitótico se expresa como porcentaje del control sin tratar. La inhibición de la proliferación celular (AP) se calcula entonces (AP = 100 menos el % de índice mitótico en comparación con el control, AP de control = 0 %). Se calcula un 50 % de concentración inhibitoria para la capacidad antiproliferativa (AP50).

Citotoxicidad

Linfocitos T primarios se cultivan y se tratan con concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. La viabilidad se analiza al medir el porcentaje de células viables a través de técnicas basadas en citometría de flujo, en comparación con el control sin tratar = 100 %). Se calcula la dosis tóxica del 50 % (TD50).

En todos los ensayos biológicos, también se incluyeron en el análisis inhibidores de CDK9 disponibles en el mercado: Flavopiridol (Alvocidib, Sanofi-Aventis) y Roscovitine (Seliciclib, Cyclacel). En las tablas 2, 3 y 4, ND significa No Determinado.

Tabla 1. Valores de CIso de CDK9 de los compuestos.

Los valores de CI50 se expresan usando el código A, B, C y D como se describe a continuación:

A: < 0,1 pM

B: < 1,0 pM

C: < 10 pM

D: > 10 pM

Número de ejemplo: CI50 de CDK9

1: B

2: A

3: B

4: A

5: B

6: B

7: A

8: B

9 (referencia): A

10: A

11: B

12: B

13: B

14: B

15: B

16: A

17: A

18: B

19: B

20: C

21: B

22: B

23: B

24: B

25: B

26: C

27: C

28: B

29: B

30: A

31: A

32: A

33: A

34: C

35: A

36: C

37: A

38: A

39: A

40: A

41: B

42: B

43: B

44: B

45: A

46: B

47: B

48: B

49: B

50: B

51: B

52: B

53: B

54: C

55: A

56: B

57: C

58: C

59: B

60: B

61: B

Número de ejemplo: CI50 de CDK9

62: B

63: B

64: B

65: D

66: D

67: D

68: D

69: C

70: D

71: B

72: B

73: B

74: C

75: B

76: D

77: C

78: C

79: B

80: D

81: C

82: D

83: B

84: B

85: B

86: B

87: C

88: B

89: B

90: B

91: B

92: C

93: B

94: B

95: B

96: D

97: C

98: B

99: B

100: C

101: B

102: C

103: B

104: B

105: B

106: B

107: B

108: B

109: B

110: B

111: B

112: B

113: A

114: B

115: C

116: A

117: B

118: B

119: B

120: C

121: A

122: B

Número de ejemplo: CI50 de CDK9

123: B

124: B

125: B

126: B

127: B

128: B

129: A

130: A

131: B

132: B

133: B

134: B

135: B

136: B

137: C

138: C

139: C

140: C

141: B

142: B

143: B

144: B

145: B

146: B

147: B

148: C

Roscovitine: A

Flavopiridol: A

Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un amplio intervalo de valores de CI50 de CDK9, del intervalo nanomolar bajo al micromolar

Tabla 2. Valores de actividad antivírica (AV50) de los compuestos.

Número de ejemplo: AV50 (jM)

1: ND

2: ND

3: > 1

4: ND

5: 0,3

6: > 1,5

7: ND

8: 0,4

9 (referencia): < 1,5

10: 0,8

11: > 1,5

12: > 1,5

13: 0,3

14: ND

15: ND

16: 0,11

17: > 1,5

18: > 1,5

19: 1

20: > 1,5

21: < 1,5

22: < 1,5

23: > 0,5

24: > 0,5

25: > 0,5

26: 0,1

Número de ejemplo: AV50 (jM)

27: > 0,5

28: > 0,5

29: > 0,5

30: > 1,5

31: 0,2

32: 0,15

33: ND

34: ND

35: ND

36: ND

37: > 1,5

38: < 1,5

39: > 1

40: 0,5

41: 0,06

42: > 5

43: > 1

44: ND

45: 0,05

46: 5

47: ND

48: ND

49: > 10

50: ND

51: ND

52: ND

53: ND

54: ND

55: ND

56: ND

57: ND

58: ND

59: > 2

60: ND

61: ND

62: < 0,08

63: ND

64: 5

65: ND

66: > 10

67: ND

68: 1

69: ND

70: > 10

71: 2

72: ND

73: 0,0002

74: ND

75: 0,01

76: ND

77: 10

78: ND

79: 0,008

80: ND

81: 0,06

82: ND

83: 0,007

84: ND

85: ND

86: 0,1

87: ND

Número de ejemplo: AV50 (jM)

88: > 0,4

89: > 0,4

90: > 0,4

91: ND

92: 0,25

93: ND

94: ND

95: ND

96: ND

97: ND

98: ND

99: ND

100: ND

101: 0,06

102: ND

103: ND

104: ND

105: 0,016

106: ND

107: ND

108: ND

109: ND

110: ND

111: 0,007

112: 0,006

113: ND

114: ND

115: ND

116: ND

117: 0,2

118: 1,5

119: ND

120: ND

121: ND

122: 0,08

123: 0,05

124: ND

125: ND

126: 0,1

127: 0,003

128: < 0,003

129: 0,01

130: 0,016

131: < 0,08

132: 5

133: 7

134: > 10

135: ND

136: > 2

137: > 2

138: > 0,4

139: 0,4

140: > 0,4

141: 0,08

142: 0,04

143: 0,016

144: < 0,003

145: 0,03

146: < 0,003

147: 0,005

148: < 0,08

Número de ejemplo: AV50 (mM)

Roscovitine: 9

Flavopiridol: 0,1

Tabla 3. Valores de capacidad antiproliferativa (AP50) de los compuestos.

Número de ejemplo: AP50 (mM)

1: 2,5

2: 0,4

3: > 1

4: 1,5

5: 0,15

6: > 0,5

7: 4

8: > 1,5

9 (referencia): > 1,5

10: 0,5

11: > 1,5

12: > 1,5

13: 0,6

14: > 0,5

15: > 0,5

16: 0,1

17: 0,35

18: > 0,5

19: > 0,5

20: > 0,5

21: > 0,5

22: > 0,5

23: > 0,5

24: > 0,5

25: > 0,5

26: 0,1

27: > 0,5

28: > 0,5

29: > 0,5

30: > 0,5

31: 0,35

32: 0,07

33: 2

34: > 5

35: 2,2

36: > 5

37: 2

38: > 0,5

39: 0,3

40: > 0,2

41: 0,08

42: 1,8

43: 0,5

44: 5

45: 0,08

46: ND

47: ND

48: ND

49: ND

50: ND

51: ND

52: ND

53: ND

54: ND

Número de ejemplo: AP50 (mM)

55: ND

56: ND

57: ND

58: ND

59: ND

60: ND

61: ND

62: ND

63: ND

64: < 0,08

65: ND

66: ND

67: ND

68: ND

69: ND

70: ND

71: ND

72: ND

73: ND

74: ND

75: < 0,08

76: ND

77: ND

78: ND

79: < 0,08

80: ND

81: ND

82: ND

83: ND

84: ND

85: ND

86: ND

87: ND

88: ND

89: ND

90: ND

91: ND

92: ND

93: ND

94: ND

95: ND

96: ND

97: ND

98: ND

99: ND

100: ND

101: ND

102: ND

103: ND

104: ND

105: ND

106: ND

107: ND

108: ND

109: ND

110: ND

111: 0,016

112: < 0,003

113: ND

114: ND

115: ND

Número de ejemplo: AP50 (mM)

116: ND

117: ND

118: ND

119: ND

120: ND

121: ND

122: ND

123: ND

124: ND

125: ND

126: ND

127: < 0,08

128: 0,03

129: < 0,08

130: ND

131: ND

132: ND

133: ND

134: ND

135: ND

136: ND

137: ND

138: ND

139: ND

140: ND

141: ND

142: 0,04

143: > 0,08

144: 0,09

145: 0,05

146: 0,04

147: 0,04

148: ND

Roscovitine: 3

Flavopiridol: 0,03

Tabla 4. Valores de TD50 de los compuestos.

Número de ejemplo: TD50 (mM)

1: 3,5

2: 0,4

3: > 5

4: 2,1

5: > 10

6: > 0,5

7: > 5

8: > 1,5

9 (referencia): > 1,5

10: 3

11: > 1,5

12: > 1,5

13: 5

14: > 0,5

15: > 0,5

16: 1,5

17: > 0,5

18: > 0,5

19: > 0,5

20: > 0,5

21: > 0,5

Número de ejemplo: TD50 (mM)

22: > 0,5

23: > 0,5

24: > 0,5

25: > 0,5

26: 6

27: > 0,5

28: > 0,5

29: > 0,5

30: > 0,5

31: 1,8

32: 20

33: > 5

34: > 5

35: 3

36: > 5

37: 2

38: < 1,5

39: 0,6

40: 0,4

41: 8,5

42: 4

43: 2

44: > 5

45: 15

46: > 10

47: ND

48: ND

49: > 10

50: ND

51: ND

52: ND

53: ND

54: ND

55: ND

56: ND

57: ND

58: ND

59: > 2

60: ND

61: ND

62: 4

63: ND

64: 5

65: ND

66: > 10

67: ND

68: > 10

69: ND

70: > 10

71: > 10

72: ND

73: 6

74: ND

75: 10

76: ND

77: 10

78: ND

79: 15

80: ND

81: 3

82: ND

Número de ejemplo: TD50 (mM)

83: 12

84: ND

85: ND

86: 4

87: ND

88: > 20

89: > 20

90: > 20

91: ND

92: > 20

93: ND

94: ND

95: ND

96: ND

97: ND

98: ND

99: ND

100: ND

101: 12

102: ND

103: ND

104: ND

105: 7

106: ND

107: ND

108: ND

109: ND

110: ND

111: 12

112: 10

113: ND

114: 10

115: ND

116: ND

117: > 2

118: > 2

119: ND

120: ND

121: ND

122: > 2

123: 7

124: ND

125: ND

126: > 2

127: 7

128: 5

129: 5

130: 15

131: 2

132: > 10

133: > 10

134: > 10

135: ND

136: > 2

137: > 2

138: > 20

139: > 20

140: > 20

141: > 20

142: > 20

143: 15

5

10

15

20

25

Número de ejemplo: TD50 (mM)

144: 12

145: 15

146: 10

147: 15

148: 1

Roscovitine: 8

Flavopiridol: 0,1

Los inventores de la presente invención identificaron varios compuestos con una actividad antivírica y antiproliferativa buena y un perfil de citotoxicidad pobre: ejemplos 5, 10, 13, 16, 26, 31, 32, 41, 43, 45, 62, 64, 73, 75, 79, 83, 111, 112, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147. El análisis de los compuestos disponibles en el mercado mostró que no hay correlación alguna entre la inhibición de CDK9 y la actividad anti-VIH. De hecho, a pesar de tener un valor de CI50 de CDK9 potente, Roscovitine y Flavopiridol mostraron un perfil anti-VIH y de citotoxicidad pobre en el ensayo de los inventores de la presente invención.

Cuando los inventores de la presente invención sometieron a ensayo los compuestos con una actividad anti-CDK9 potente (ya publicados en la solicitud de patente WO2011077171 A1), compararon estos resultados de ensayo con los de los compuestos disponibles en el mercado Roscovitine y Flavopiridol. Inesperadamente, los inventores de la presente invención no hallaron una correlación directa entre la inhibición de CDK9 y una actividad antivírica buena. La siguiente tabla muestra algunos ejemplos de compuestos con valores de CI50 de CDK9 potentes a pesar de no tener un perfil de actividad antivírica bueno.

Tabla 5. Ejemplos de compuestos con una actividad anti-CDK9 potente y una mala actividad anti-VIH. La CI50 de CDK9 se representa mediante el código descrito en la Tabla 1.

Número de ejemplo: CI50 de CDK9 TD50 (mM) AV50 (mM)

3: B > 5 > 1

11: B > 1,5 > 1,5

12: B > 1,5 > 1,5

42: B 4 > 5

43: B 2 > 1

46: B > 10 5

49: B > 10 > 10

59: B > 2 > 2

64: B 5 5

71: B > 10 2

118: B > 2 1,5

132: B > 10 5

133: B > 10 7

134: B > 10 > 10

136: B > 2 > 2

Métodos analíticos (HPLC-MS, RMN) HPLC/MS Waters:

Detector de MS: Waters SQD

Detector UV: Waters 996 DAD

Módulo de separación: Waters Alliance 2795

HPLC:

Columna: Waters XBridge C18, 5 cm x 4,6 mm, 3,5 pm. Disolvente A: Agua/ HCOOH al 0,1 %

Disolvente B: AcCN

Acetonitrilo: Riedel-deHaen; G Chromasolv (34998) Agua: Mili-Q Academic

Ácido Fórmico: Riedel-deHaen; extra puro (27001)

Caudal: 2 ml/min

Gradiente: min: % de B

0,00: 5

0,50: 5

5,50: 95

6,00: 95

6,50: 5

7,00: 5

Inyección: 5 |jg

MS:

Ionización: ES+/ES-

5 Temp de bloque de origen: 110 °C Temp de desolvatación: 250 °C Gas de desolvatación: 500 l/h Gas del cono: 80 l/h Capilar: 3000 V 10 Cono: 30 V Extractor: 6 V Lente de Rf: 0,1 V Exploración: 80 a 1000 m/z en 1 s.

Retardo inter-exploración: 0,1 s

15 Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Brucker Avanve AV de 300 MHz en disolventes deuterados (DMSO-d6). Los desplazamientos químicos 8 son en partes por millón (ppm).

Síntesis de ejemplos

2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (Ejemplo 32)

Etapa 1:

20

14,898 g de 4,6-dicloropirimidina (100 mmol) se disolvieron en 600 ml de 1,2-dimetoxietano y el matraz se cargó apropiadamente con argón. Se añadieron 2,311 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio[0] (2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadieron 15,196 g de ácido 2-metoxifenil-borónico (100 mmol), 31,80 g de Na2CO3 anhidro (300 mmol) y 150 ml de agua en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 25 temperatura de reflujo durante 2 horas y se calentó a reflujo durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vertió en 1000 ml de agua fría y se extrajo tres veces con 200-200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se decoloró con carbono activado y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un 25 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones se evaporaron a sequedad y el residuo se filtró a partir de hexanos para obtener el producto puro en forma de un sólido 30 de color blanco. Rendimiento: 18,76 g (85 %). Tiempo de ret.: 3,88 min, (M+H)+ = 221; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,23 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,13 (t, 1H), 3,91 (s, 3H).

Etapa 2:

imagen13

imagen14

1,088 g de 3-hidroxi-4-metoxianilina (5 mmol) se añadieron a una solución de 1,214 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenM)- pirimidina (obtenida en la Etapa 1) (5,5 mmol) en 50 ml de terc-butanol. Se añadió 4 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido 5 precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. El sólido se suspendió en 250 ml de solución de NaHCÜ3 al 5 % y se extrajo cuatro veces con 100-100 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 50 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 1,43 g (88%). Tiempo de 10 ret.: 2,08 - 2,36 min, (M+H)+ = 324, (M+H)‘ = 322; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,31 (s, 1H), 9,02 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,11 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

Pivalato de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilo (Ejemplo 26)

imagen15

15 226 mg de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Etapa 2) (0,7 mmol)

se disolvieron en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se enfriaron a 0 °C. Se añadieron 79 mg de KOtBu (0,7 mmol) y se agitó durante media hora. Se añadieron 95 pl de cloruro de pivaloílo y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 50 g de hielo y se añadió 1 ml de solución de Na2CO3 saturada. Se agitó hasta la fusión del hielo y entonces el sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó bien con agua. El 20 producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo, se lavó con éter dietílico y se secó al aire. Rendimiento: 156 mg (55%). Tiempo de ret.: 3,01 min, (M+H)+ = 408, (M+H)‘ = 406; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,52 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

4-Metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (Ejemplo 41)

25 Etapa 1

imagen16

3,45 g de sodio (150 mmol) se disolvieron en 250 ml de metanol y se añadieron 15,612 g de 4-fluoro-3-nitroanilina (100 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Se evaporó a presión reducida y se añadieron 400 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica

30 combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta dar 100 ml. Después de enfriarla a 0 °C, se añadieron 40 ml de acetato de etilo saturado con gas HCl y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó bien con acetato de etilo, éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 19,51 g (95%). Tiempo de ret.: 1,43 min, (M+H)+ = 169, (M+H)‘ = 167.

35 Etapa 2

imagen17

5,115 g de cloruro de 4-metoxi-3-nitro-fenil-amonio (obtenido en la Etapa 1) (25 mmol) se añadieron a una solución de 5,517 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (25 mmol) en 80 ml de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido de color amarillo precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con terc-butanol, éter dietílico y se secó en un desecador de 5 vacío sobre P2O5. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 9,08 g (93%). Tiempo de ret.: 2,82 min, (M+H)+ = 353, (M+H)‘ = 351.

Etapa 3

imagen18

9,00 g de cloruro de (4-metoxi-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en la Etapa 2) 10 (23,14 mmol) se suspendieron en 200 ml de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron 3,23 ml de trietilamina

(2,34 g, 23,14 mmol) para obtener una solución trasparente. Se añadieron cuidadosamente 1,50 g de catalizador de Pd (Pd al 10 % sobre carbono activado) y se agitó vigorosamente en una atmósfera de H2 a presión normal a temperatura ambiente hasta que la TLC indica el fin de la reacción. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 15 eluyendo con 0% -> 1% de metanol en cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color naranja claro. Rendimiento: 4,71 g (63%). Tiempo de ret.: 0,50 - 1,93 - 2,28 min, (M+H)+ = 323, (M+H)‘ = 321; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,18 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

20 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 45)

Etapa 1

imagen19

11,50 g de sodio (500 mmol) se disolvieron en 250 ml de metanol y 20,157 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Entonces se enfrió a 0 °C, el 25 sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 21,26 g (97%). Tiempo de ret.: 2,46 min, (M+H)‘ = 196; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,07 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).

Etapa 2

30

imagen20

300 ml de metanol se enfriaron a 0 °C y se añadieron 100 ml de cloruro de tionilo gota a gota. Entonces 21,91 g de sal de sodio del ácido 2-metoxi-5-nitro-benzoico (obtenida en la Etapa 1) (100 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 300 ml de solución de NaHCO3 saturada y se agitó durante 35 una hora. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 16,04 g (76%). Tiempo de ret.: 3,19 min, (M+H)+ = 212, (M+H)‘ = 210 (intensidad baja); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).

imagen21

16,00 g de éster metílico del ácido 2-metoxi-5-nitro-benzoico (obtenido en la Etapa 2) (75,76 mmol) se disolvieron en 400 ml de metanol y se añadieron 68,82 g de SnCh X 2H2O (305 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante un día. Después, se evaporó a presión reducida, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 300 ml 5 de solución de Na2CO3 saturada. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta dar 100 ml. Después de enfriarla a 0 °C, se añadieron 40 ml de acetato de etilo saturado con gas HCl y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido de color pardo claro precipitado se retiró por filtración, se lavó bien con acetato de etilo, éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin 10 purificación adicional. Rendimiento: 9,81 g (59%). Tiempo de ret.: 0,43 - 0,96 min, (M+H)+ = 182 (intensidad baja).

Etapa 4

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4,135 g de cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil-amonio (obtenido en la Etapa 3) (19 mmol) se añadieron a una solución de 4,413 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (20 mmol) en 15 80 ml de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido

precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. Rendimiento: 7,04 g, sólido de color amarillo (92 %).

Una porción de la sal del ácido clorhídrico preparada anteriormente se convirtió en forma básica y se purificó como sigue: 300 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio se

20 suspendieron en 100 ml de solución de NaHCO3 saturada y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 172 mg (63%). Tiempo de ret.: 2,57 min, (M+H)+ = 366, (M+H)- = 364; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,55 (s a, 25 1H), 8,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,41 Hz,

1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

Etapa 5

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201 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en la 30 Etapa 4) (0,5 mmol) se suspendieron en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 115 mg de amida de litio (4 mmol) y se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante cuatro días. Se vertió en hielo y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 104 mg (59%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,90 - 2,25 min, (M+H)+ = 35 351, (M+H)- = 349; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,48

Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,89 (s, 6H).

5

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N1-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-il)-N4,N4-dimetilbenceno-1,4-diamina (Ejemplo 5)

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123 mg de N,N-dimetil-benceno-1,4-diamina (0,9 mmol) se añadieron a una solución de 220 mg de 4-cloro-6-(2- metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (1 mmol) en 25 ml de terc-butanol y se añadieron 2 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. El sólido se suspendió en 50 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 112 mg (38 %). Tiempo de ret.: 0,49 - 2,29 - 2,47 min, (M+H)+ = 321, (M+H)- = 319; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,23 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,91 (dd, J3 = 7,68 Hz, J4 = 1,71 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,67 (s, 6H).

N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-clorofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 16)

Etapa 1

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60 ml de etanol se enfriaron a 0 °C y 20 ml de cloruro de tionilo se añadieron gota a gota. Entonces, 20,16 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 200 ml de solución de NaHCO3 saturada y se extrajo tres veces con 100-100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó directamente en la etapa posterior sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 22,3 g (97%).

Etapa 2

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9,185 g de éster etílico del ácido 2-cloro-5-nitro-benzoico (obtenido en la Etapa 1) (40 mmol) se disolvieron en la mezcla de 225 ml de etanol y 150 ml de ácido clorhídrico 3 M y se añadieron 36,10 g de SnCh X 2H2O (160 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después, se vertió en 300 g de hielo y el pH se ajustó a 7-8 mediante la adición de 53 g de Na2CO3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color pardo. Se usó completamente el producto directamente en la siguiente etapa sin purificación o investigación analítica adicional alguna. El rendimiento se consideró como si este hubiera sido de un 100 %.

Etapa 3

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7.99 g de éster etílico del ácido 5-amino-2-cloro-benzoico (obtenido en la etapa 2) (40 mmol) se disolvieron en 150 ml de 2-propanol, se añadieron 6,257 g de 4,6-dicloropirimidina (42 mmol) y 6,97 ml de trietilamina (5,06 g, 50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 días. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con

5 salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanco. Rendimiento (para dos etapas): 4,74 g (38%). Tiempo de ret.:

3.99 min, (M+H)+ = 312, (M+H)" = 310; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 10,15 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,41 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,34 (c, 2H), 1,32 (t, 3H).

10 Etapa 4:

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5,00 g de éster etílico del ácido 2-cloro-5-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-benzoico (obtenido en la Etapa 3) (16 mmol) se disolvieron en 200 ml de etanol y el matraz se cargó apropiadamente con argón. Se añadieron 1,322 g de tetrakis(trifenilfosfina) paladio[0] (1,15 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos. Entonces se 15 añadieron 3,477 g de ácido 2-metoxifenil-borónico (23 mmol) y 12,76 ml de trietilamina (9,26 g, 92 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 7 días. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de 20 la evaporación de fracciones seleccionadas, el producto se filtró a partir de éter diisopropílico en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,68 g (44%). Tiempo de ret.: 3,37 min, (M+H)+ = 384, (M+H)- = 382; RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,95 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,34 (m, 3H).

Etapa 5:

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1,00 g de éster etílico del ácido 2-cloro-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en la Etapa 4) (2,6 mmol) se disolvieron en 50 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a 0 °C. 396 mg de LiAlH4 (10,42 mmol) se añadieron en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. Se añadió 2-propanol con el fin de descomponer el exceso de LiAlH4 y se vertió en 80 g de hielo. La solución se extrajo cuatro veces con 40-40 ml 30 de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 10 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 550 mg (62%). Tiempo de ret.: 2,63 min, (M+H)+ = 342, (M+H)- = 340; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,97 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,18 35 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

Etapa 6:

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500 mg de {2-cloro-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metanol (obtenido en la Etapa 5) (1,46 mmol) se disolvieron en la mezcla de 50 ml de diclorometano seco y 5 ml de N,N-dimetilformamida seca. 256 pl de 40 tricloruro de fósforo (402 mg, 2,93 mmol) se añadieron en una porción y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió en 60 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Se usó completamente el producto directamente en la siguiente etapa sin purificación o

investigación analítica adicional alguna. El rendimiento se consideró como si este hubiera sido de un 100 %. Etapa 7:

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71 mg de bencimidazol (0,6 mmol) se disolvieron en 8 ml de N,N-dimetilformamida y se enfriaron a 0 °C. Se 5 añadieron 28 mg de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Una solución de 180 mg de (4-cloro-3-dorometil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]- amina (obtenida en la Etapa 6) (0,5 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. Después, la mezcla se vertió en 60 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre 10 MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en 10 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El

producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 43 mg (19%). Tiempo de ret.: 2,62 min, (M+H)+ = 442, (M+H)" = 440; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,69 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

15 2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzohidrazida (Ejemplo 7)

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40 mg de éster etílico del ácido 2-cloro-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Etapa 4) (0,1 mmol) se disolvieron en 250 pl de hidrato de hidrazina y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 150 °C durante media hora. Entonces se añadieron 20 g de hielo y el sólido precipitado se recogió 20 por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Sólido de color blanquecino. Rendimiento: 32 mg (91%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,12 min, (M+H)+ = 370, (M+H)" = 368; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,85 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

N-(4-Metoxi-3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 8)

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200 mg de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Etapa 2) (0,62 mmol) se disolvieron en 50 ml de acetonitrilo seco, se añadieron 173 mg de cloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolin-4-io (0,93 mmol) y 257 mg de K2CO3 (1,86 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 70 ml de agua y 1 ml de solución de Na2CO3 saturada y se extrajo cuatro veces con 30 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó

a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo, se lavó con éter dietílico y se secó al aire para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 176 mg (66%). Tiempo de ret.: 0,50 - 2,02 min, (M+H)+ = 437, (M+H)" = 435; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,94 (dd, J3 = 8,49 Hz, J4 = 1,59 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 35 6,94 (d, J = 8,70 Hz, 1H) 4,07 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,48 (t, 4H).

N-(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 9 - referencia)

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97 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Etapa 3) (0,30 mmol) se disolvieron en 10 ml de piridina seca y se enfriaron a 0 °C. 31 |jl de cloruro de metanosulfonilo (46 mg, 0,4 mmol) se añadieron en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. 5 Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 46 mg (38 %). Tiempo de ret.: 0,51 - 2,14 - 2,39 min, (M+H)+ = 441, (M+H)" = 439; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,84 (s a, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,41 Hz, 1H), 7,57 (m, 10 2H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (s,

3H).

(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(metilsulfamoil)amina (Ejemplo 10)

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97 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Etapa 3) 15 (0,3 mmol) se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo seco, 55 mg de carbonato potásico (0,4 mmol) y 52 mg de cloruro

de metilsulfamoílo (0,4 mmol) se añadieron en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de 20 color blanquecino. Rendimiento: 51 mg (41%). Tiempo de ret.: 0,50 - 2,26 - 2,44 min, (M+H)+ = 416, (M+H)- = 414; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,21 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,44 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

N-(4-Metoxi-3-nitrofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 11) y 4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4- 25 ilamino)-2-nitrofenol (Ejemplo 12)

Etapa 1:

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4,692 g de 4-cloro-3-nitroanilina (27,19 mmol) se añadieron a una solución de 6,00 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)- pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (27,19 mmol) en 100 ml de terc-butanol. Se añadieron 5 ml de 30 acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con terc-butanol y éter dietílico. El sólido se suspendió en 250 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo cuatro veces con 80-80 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 30 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por 35 filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 8,16 g (84%). Tiempo de ret.: 3,65 min, (M+H)+ = 357, (M+H)' = 355; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,31 (s, 1H) 9,81 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,97 (t, 2H), 7,71 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,92 (s, 3H).

Etapa 2:

5

10

15

20

25

30

35

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2,25 g de (4-cloro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en la Etapa 1) (6,3 mmol) en 30 ml de metanol, se añadieron 1,70 g de metóxido sódico (31,45 mmol) y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 140 °C durante 2 horas aplicando irradiación de microondas. Después, se retiró por evaporación, se añadieron 100 g de hielo y el pH se ajustó a 6-8 con ácido clorhídrico 1 M. La solución se extrajo cuatro veces con 80-80 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % - > 80 % de acetato de etilo en hexanos. Después de la evaporación de las fracciones seleccionadas, los productos se retiraron por filtración de éter dietílico y se secaron al aire. Se aislaron dos productos principales:

Se obtuvo N-(4-metoxi-3-nitrofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo (Rf superior). Rendimiento: 932 mg (42%). Tiempo de ret.: 2,57 - 2,79 min, (M+H)+ = 353, (M+H)- = 351; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,82 (s a, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,67 Hz, 1H), 7,97 (dd, J4 = 7,71 Hz, J5 = 1,74 Hz, 1H), 7,86 (dd, J4 = 9,09 Hz, J5 = 2,70 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,14 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).

Se obtuvo 4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofenol en forma de un sólido de color naranja (Rf inferior). Rendimiento: 121 mg (6%). Tiempo de ret.: 2,42 - 2,69 min, (M+H)+ = 339, (M+H)- = 337; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,60 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,61 Hz, 1H), 7,96 (dd, J4 = 7,67 Hz, J5 = 1,62 Hz, 1H), 7,76 (dd, J4 = 9,00 Hz, J5 = 2,67 Hz, 1H), 7,48 (dt, J4 = 8,85 Hz, J5 = 1,71 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 0,72 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) (ciclohexilsulfamoil)amina (Ejemplo 13)

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97 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Etapa 3) (0,3 mmol) se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo seco, 55 mg de carbonato potásico (0,4 mmol) y 79 mg de cloruro de ciclohexilsulfamoílo (0,4 mmol) se añadieron en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 55 mg (38 %). Tiempo de ret.: 3,12 min, (M+H)+ = 484, (M+H)- = 482; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,92 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,10 (m, 5H).

2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de etilo (Ejemplo 14)

La síntesis se describe anteriormente como la Etapa 4 del Ejemplo 16.

(2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona (Ejemplo 15)

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77 mg de éster etílico del ácido 2-cloro-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Etapa 4) (0,2 mmol) se disolvieron en 1,74 ml de pirrolidina y se calentaron a 50 °C durante cinco días. Entonces se añadieron 80 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se 5 cristalizó en 2 ml de acetonitrilo a 0 °C. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al aire. Rendimiento: 65 mg (79%). Tiempo de ret.: 2,79 min, (M+H)+ = 409, (M+H)" = 407; RMN 1H (DMSO- da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,84 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,48 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).

(2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (Ejemplo 6)

10 La síntesis se describe anteriormente como la Etapa 5 del Ejemplo 16.

5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)metanol (Ejemplo 17)

Etapa 1

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22,963 g de éster etílico del ácido 2-cloro-5-nitro-benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Etapa 1) (100 mmol) se 15 disolvieron en 300 ml de acetonitrilo seco y se añadieron 33,28 ml de 1-metilpiperazina (30,05 g, 300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después, se vertió en 800 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 120-120 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó mediante la adición de éter dietílico y el sólido de color amarillo se recogió por filtración después de agitar durante 30 minutos a 0 °C. Rendimiento: 22,57 g (77%). Tiempo 20 de ret.: 0,45 - 1,98 - 2,37 min, (M+H)+ = 294; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,25 (s a, 4H), 2,42 (s a, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).

Etapa 2

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14,67 g de éster etílico del ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-benzoico (obtenido en la Etapa 1) (50 mmol) se 25 disolvieron en la mezcla de 250 ml de etanol y se añadieron 185 ml de ácido clorhídrico 3 M y 45,13 g de SnCl2 X 2H2O (200 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, se vertió en 800 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de 70 g de Na2CO3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color amarillo. El residuo se cristalizó en 40 ml de acetonitrilo para obtener el producto 30 puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 4,87 g (39%). Tiempo de ret.: 0,44 min, (M+H)+ = 264; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 6,91 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,21 (c, 2H), 2,78 (s a, 4H), 2,37 (s a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).

Etapa 3

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35 2,107 g de éster etílico del ácido 5-amino-2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoico (obtenido en la Etapa 2) (8 mmol)

se añadieron a una solución de 2,206 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa

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1) (10 mmol) en 80 ml de 2-propanol y se añadieron 4 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se vertió en 150 ml de agua, se añadieron 50 ml de solución de Na2CO3 saturada y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 2% -> 10% de metanol en cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1,88 g (53%). Tiempo de ret.: 2,15 min, (M+H)+ = 448, (M+H)" = 446. De acuerdo con el análisis de HPLC, el producto contiene aproximadamente un 30 % de éster isopropílico como un producto secundario. Se usó en la siguiente etapa sin purificación ni caracterización de RMN adicional.

Etapa 4:

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1,88 g de éster etílico del ácido 5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoico

(obtenido en la Etapa 3) (4,2 mmol) se disolvieron en 100 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a 0 °C. 639 mg de LiAlH4 (16,80 mmol) se añadieron en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas más. Se añadió 2-propanol con el fin de descomponer el exceso de LiAlH4 y se vertió en la mezcla de 150 g de hielo y 30 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1,64 g (96%). Tiempo de ret.: 0,47 - 1,80 min, (M+H)+ = 406, (M+H)- = 404; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,50 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,11 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).

5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoato de etilo (Ejemplo 18)

Etapa 1

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22,963 g de éster etílico del ácido 2-cloro-5-nitro-benzoico (obtenido en el Ejemplo 16, Etapa 1) (100 mmol) se disolvieron en 300 ml de acetonitrilo seco y se añadieron 26,16 ml de morfolina (26,14 g, 300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después, se vertió en 800 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 120-120 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó mediante la adición de éter dietílico y el sólido de color amarillo se recogió por filtración después de agitar durante 30 minutos a 0 °C. Rendimiento: 24,6 g (88%). Tiempo de ret.: 3,61 min, (M+H)+ = 281; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 4,32 (c, 2H), 3,71 (s a, 4H), 3,25 (s a, 4H), 1,32 (t, 3H).

Etapa 2

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14,01 g de éster etílico del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (obtenido en la Etapa 1) (50 mmol) se disolvieron en la mezcla de 250 ml de etanol y se añadieron 185 ml de ácido clorhídrico 3 M y 45,13 g de SnCl2 X

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2H2O (200 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después, se vertió en 800 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de 70 g de Na2CO3 sólido cuidadosamente. La mezcla se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color amarillo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1 % -> 5 % de metanol en cloroformo. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo. Rendimiento: 5,60 g (45%). Tiempo de ret.: 0,45 -1,66 min, (M+H)+ = 251; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 6,93 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,22 (c, 2H), 3,63 (s a, 4H), 2,77 (s a, 4H), 1,26 (t, 3H).

Etapa 3

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2,64 g de éster etílico del ácido 5-amino-2-morfolin-4-il-benzoico (obtenido en la Etapa 2) (10,55 mmol) se añadieron a una solución de 2,91 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (13,2 mmol) en 100 ml de 2-propanol y se añadieron 4 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se vertió en 150 ml de agua, se añadieron 50 ml de solución de Na2CO3 saturada y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 3,20 g (70%). Tiempo de ret.: 2,81 min, (M+H)+ = 435, (M+H)- = 433; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H) 7,15 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,26 Hz, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 1,31 (m, 3H).

(5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinofenil)metanol (Ejemplo 19)

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1,83 g de 5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoato de etilo (obtenido en Ejemplo 18, Etapa 3) (4,2 mmol) se disolvieron en 100 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a 0 °C. 639 mg de LiAlH4 (16,80 mmol) se añadieron en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. Se añadió 2-propanol con el fin de descomponer el exceso de LiAlH4 y se vertió en la mezcla de 150 g de hielo y 30 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1,37 g (83%). Tiempo de ret.: 2,27 - 2,42 min, (M+H)+ = 393, (M+H)- = 391; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,52 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 2,81 (m, 4H).

2-(2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolina-1,3-diona (Ejemplo 20)

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293 mg de derivado de ftalimida de potasio (1,58 mmol) se añadieron a la solución de 475 mg de (4-cloro-3- clorometil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 16, Etapa 6) (1,32 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca y se agitó a 50 °C durante cinco horas. Después, la mezcla se vertió en la mezcla de 100 g de hielo y 10 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El

producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 178 mg (29%). Tiempo de ret.: 3,48 min, (M+H)+ = 471, (M+H)- = 469; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,04 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,42 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

5 2-Hidroxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de metilo (Ejemplo 21)

Etapa 1

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15,31 g de ácido 5-aminosalicílico (100 mmol) se disolvieron en 120 ml de metanol y se añadieron 15 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante un día. 600 g de hielo se añadieron a la solución y se 10 extrajo con 100 ml de diclorometano una vez. Se descartó la capa orgánica, el pH de la capa inorgánica se ajustó a neutro mediante la adición de solución de NaOH 5 M y se extrajo adicionalmente cuatro veces con 100-100 ml de diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El sólido de color pardo residual se usó directamente en la etapa posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 10,79 g (65%). Tiempo de ret.: 0,45-1,12 min, (M+H)+ = 168, (M+H)- = 166.

15 Etapa 2

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2,32 g de éster metílico del ácido 5-amino-2-hidroxi-benzoico (obtenido en la Etapa 1) (13,87 mmol) se disolvieron en 100 ml de 2-propanol, se añadieron 2,250 g de 4,6-dicloropirimidina (15,26 mmol) y 3,48 ml de N-etil- diisopropilamina (6,46 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a 20 presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 20 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por filtración después de una hora en forma de un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 2,40 g (62%). Tiempo de ret.: 3,41 min, (M+H)+ = 280, (M+H)- = 278; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,31 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,95 25 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).

Etapa 3:

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582 mg de éster metílico del ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-benzoico (obtenido en la Etapa 2) (2,08 mmol) se disolvieron en 50 ml de 1,2-dimetoxietano y el matraz se cargó apropiadamente con argón. Se 30 añadieron 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina) paladio[0] (0,10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadieron 380 mg de ácido 2-metoxifenil-borónico (2,5 mmol), 1,06 g de Na2CO3 (10 mmol) y 5 ml de agua en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgSO4 y se 35 evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 165 mg (23%). Tiempo de ret.: 2,79 min, (M+H)+ = 352, (M+H)' = 350; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,26 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,79 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).

40 N-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 22)

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Se añadieron 113 mg de 3-fluoro-4-metoxianilina (0,8 mmol) a una solución de 221 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)- pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (1 mmol) en 40 ml de terc-butanol. Se añadió 1 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se retiró por evaporación, 5 se añadieron 50 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo. Rendimiento: 53 mg (15%). Tiempo de ret.: 2,78 min, (M+H)+ = 326, (M+H)- = 324; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,61 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,12 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).

10 N-Bencil-2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 23)

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402 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (1 mmol) se calentaron en 2,2 ml de bencilamina a 100 °C durante 4 horas. Se añadieron 50 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces 15 con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de la evaporación de fracciones seleccionadas, el producto se cristalizó en éter diisopropílico en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 293 g (66%). Tiempo de ret.: 3,06 min, (M+H)+ = 441, (M+H)" = 439; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,73 (s a, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,36 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,39 (m, 6H), 20 7,25 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 7,56 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,88 (s, 6H).

(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil)metanol (Ejemplo 24)

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2,01 g de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (5 mmol) se suspendieron en 60 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a 0 °C. 760 mg de 25 LiAlH4 (20 mmol) se añadieron en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas más. Se añadió 2- propanol con el fin de descomponer el exceso de LiAlH4 y se vertió en la mezcla de 150 g de hielo y 20 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 30 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. El producto puro se retiró por 30 filtración después de una hora en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 1,28 g (76%). Tiempo de ret.: 2,35 min, (M+H)+ = 338, (M+H)- = 336; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,45 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,45 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 5,07 (s a, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).

2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida (Ejemplo 25)

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603 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (1,5 mmol) se disolvieron en 4 ml de metilamina (solución 8 M en etanol) y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 150 °C durante media hora aplicando irradiación de microondas. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 20 g de hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 417 mg (76%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,15 - 2,35 min, (M+H)+ = 365, (M+H)‘ = 363; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,18 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,48 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 3,88 (s, 6H), 2,81 (s, 3H).

N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 2)

Etapa 1

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9,31 g de 2-fluoro-5-nitrotolueno (60 mmol) se disolvieron en 100 ml de tetracloruro de carbono, se añadieron 10,68 g de N-bromosuccinimida (60 mmol) y 1,97 g de 2,2'-azobis(2-metil)propionitrilo (12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante dos días. Después, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido precipitado se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y se usó completamente directamente en la siguiente etapa sin purificación o investigación analítica adicional alguna. El rendimiento se consideró como si este hubiera sido de un 100 %.

Etapa 2

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14,04 g de 2-bromometil-1-fluoro-4-nitro-benceno (obtenido en la Etapa 1) (60 mmol) se disolvieron en 60 ml de diclorometano seco, se añadieron 7,09 g de benzoimidazol (60 mmol) y 16,59 g de K2CO3. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora y se calentó a reflujo durante una noche. Entonces se añadieron 200 ml de agua y se extrajo tres veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0% -> 1% de metanol en cloroformo. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 5,70 g (35 % para dos etapas). Tiempo de ret.: 2,47 min, (M+H)+ = 272, (M+H)' = 270; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,70 (s, 2H).

Etapa 3

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814 mg de 1-(2-fluoro-5-nitro-bencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en la Etapa 2) (3 mmol) se disolvieron en 20 ml de etanol y se añadieron 1,11 ml de 1-metilpiperazina. La mezcla se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla de reacción se vertió en 60 g de hielo y se añadió 5 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 430 mg (40%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,82 min, (M+H)+ = 352; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,41 (s, 1H), 8,11 (dd, J4 = 8,82, J5 = 2,25, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,57 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,10 (s a, 4H), 2,57 (s a, 4H), 2,27 (s, 3H).

Etapa 4

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600 mg de 1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-bencil]-1H-benzoimidazol (obtenido en la Etapa 3) (1,71 mmol) se disolvieron en la mezcla de 50 ml y se añadieron 2,31 g de SnCh X 2H2O (10,24 mmol). La mezcla se calentó a 5 reflujo durante 4 horas. Después, se vertió en 100 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite oscuro. El residuo se usó en la etapa posterior sin purificación o investigación analítica adicional alguna. El rendimiento se consideró como si este hubiera sido de un 100 %.

10 Etapa 5:

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225 mg de 3-benzoimidazol-1-ilmetil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (obtenida en la Etapa 4) (0,7 mmol) se añadieron a una solución de 176 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (0,8 mmol) en 40 ml de terc-butanol. Se añadió 3 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se 15 calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 g de hielo y se añadieron 20 ml de solución de NaOH 2 M. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 50 mg (14 % para dos etapas). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,90 min, (M+H)+ = 506, (M+H)- = 504; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 8,57 (s, 1H), 20 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,13 (s,

1H), 7,05 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).

2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Ejemplo 27)

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322 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41, Etapa 3) 25 (1 mmol) se disolvieron en 15 ml de piridina seca y se enfriaron a 0 °C. 151 pl de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo

(233 mg, 1,1 mmol) se añadieron en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 30 cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 264 mg (53%). Tiempo de ret.: 3,42 min, (M+H)+ = 497, (M+H)- = 495; RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,48 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J =

7,89 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).

35 2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida (Ejemplo 28)

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402 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (1 mmol) se calentaron en 710 jl de 4-(aminometil)piridina a 100 °C durante 36 horas. Se añadieron 50 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se 5 lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo. Después de la evaporación de fracciones seleccionadas, el producto se cristalizó en acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 225 mg (51%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,00 min, (M+H)+ = 442, (M+H)" = 440; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,51 (s a, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,51 Hz, 1H), 7,87 10 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 s a, 2H), 7,17 (d, J = 4,62 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,56 Hz, 1H),

4,53 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).

2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzaldehído (Ejemplo 29)

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1,27 g de (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) metanol (obtenido en el Ejemplo 24) (3,76 15 mmol) se disolvieron en 100 ml de tolueno y se añadieron 1,64 g de MnO2 (18,82 mmol). La mezcla se calentó a reflujo hasta que la TLC indica la presencia del material de partida. Llevó aproximadamente dos días y fue necesaria una vez la adición adicional de MnO2. Se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 683 mg (54%). Tiempo de ret.: 2,36 - 2,60 min, (M+H)+ = 336, (M+H)" = 334; RMN 1H 20 (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,38 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 7,45

(m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).

2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de metilo (Ejemplo 30)

La síntesis se describe anteriormente como la Etapa 4 del Ejemplo 45.

N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 31)

25 Etapa 1:

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4,77 g de (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenil) metanol (obtenido en el Ejemplo 24) (14,14 mmol) se disolvieron en la mezcla de 100 ml de diclorometano seco y 10 ml de N,N-dimetilformamida seca. 2,50 ml de tricloruro de fósforo (3,89 g, 28,29 mmol) se añadieron en una porción a 0 °C y se agitó durante una noche a 30 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y el sólido de color amarillo precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Se usó completamente el producto directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 3,77 g (68%). Tiempo de ret.: 2,97 min, (M+H)+ = 356, (M+H)- = 354.

Etapa 2:

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392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en la Etapa 1) (1 mmol) se disolvieron en 20 ml de N,N-dimetilformamida seca, 414 mg de carbonato potásico (3 mmol) y 142 mg de benzoimidazol (1,2 mmol) se añadieron y la mezcla se calentó a 75 °C durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1 % -> 5 % de metanol en cloroformo. Entonces se recristalizó a partir de una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 137 mg (31%). Tiempo de ret.: 0,48 - 2,00 - 2,23 min, (M+H)+ = 438, (M+H)" = 436; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,33 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,37 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 8,84 (s, 3H).

N-(3-((Bencilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 1)

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186 mg de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino) benzaldehído (obtenido en el Ejemplo 29) (0,5 mmol) se disolvieron en 20 ml de etanol, se añadieron 5 mg de ácido p-toluenosulfónico y 66 pl de bencilamina (64 mg, 0,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 38 mg de borohidruro sódico (1 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua, 10 ml de solución de Na2CO3 saturada y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5% -> 10% de metanol en cloroformo. Las fracciones seleccionadas se evaporaron a presión reducida y entonces se recogió en 20 ml de acetato de etilo. Se añadió 1 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl a 0 °C. La sal de clorhidrato de color amarillo precipitada se recogió por filtración y se lavó bien con acetato de etilo, éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 155 mg (67%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,01 - 2,23 min, (M+H)+ = 427, (M+H)' = 425; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,50 (s a, 1H), 9,61 (s a, 2H), 8,82 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,63 Hz, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,43 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,98 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzohidrazida (Ejemplo 33)

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321 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (0,8 mmol) se disolvieron en 3 ml de hidrato de hidrazina y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 150 °C durante una hora. Entonces se añadieron 50 g de hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Sólido de color blanquecino. Rendimiento: 252 mg (86%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,07 min, (M+H)+ = 366, (M+H)- = 364; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

N-(4-Metoxi-3-((fenilamino)metil)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 34)

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392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Etapa 1) (1 mmol) se disolvieron en 1 ml de anilina y se calentaron a 50 °C durante 4 horas. Entonces se añadieron 50 ml de agua, 10 ml de éter dietílico y la mezcla se colocó en un limpiador ultrasónico durante 10 minutos. El producto puro se retiró por filtración en forma de un sólido de color amarillo. Se lavó con éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 150 mg (36%). Tiempo de ret.: 3,02 min, (M+H)+ = 413, (M+H)- = 411; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 11,12 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,01 (m, 5H), 6,56 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (s, 6H).

N-(3-((Dimetilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 35)

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392 mg de cloruro de (3-clorometil-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Etapa 1) (1 mmol) se disolvieron en 2 ml de etanol que contenían dimetilamina 5,6 M y se calentaron a 50 °C durante 3 horas en un tubo sellado. Entonces se añadieron 70 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 85 mg (25%). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,82 min, (M+H)+ = 365, (M+H)- = 363; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,41 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,18 (s, 6H).

N-(3-(Benciloxi)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 36)

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323 mg de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenol (obtenido en el Ejemplo 32, Etapa 2) (1 mmol) se disolvieron en 15 ml de N,N-dimetilformamida y se enfriaron a 0 °C. Se añadieron 124 mg de KOtBu (1,1 mmol) y se agitó durante media hora a esta temperatura. Se añadieron 131 pl de bromuro de bencilo y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 70 g de hielo, se añadieron 2 ml de solución de NaOH 5 M y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 260 mg (63%). Tiempo de ret.: 3,12 min, (M+H)+ = 414, (M+H)" = 412; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (m, 8H), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).

N-(4-Metoxi-3-((metilamino)metil)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 37)

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335 mg de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino) benzaldehído (obtenido en el Ejemplo 29) (1 mmol) se disolvieron en 20 ml de etanol, se añadieron 5 mg de ácido p-toluenosulfónico y 500 pl de solución 8 M de metilamina en etanol (4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 76 mg de borohidruro sódico (2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más a

temperatura ambiente. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua, 10 ml de solución de Na2CO3 saturada y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un 5 % - > 10 % de metanol en 5 cloroformo. Las fracciones seleccionadas se evaporaron a presión reducida y entonces se recogió en 30 ml de acetato de etilo. Se añadió 1 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl a 0 °C. La sal de clorhidrato de color amarillo precipitada se recogió por filtración y se lavó bien con acetato de etilo, éter dietílico y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 108 mg (28%). Tiempo de ret.: 0,44 -1,81 min, (M+H)+ = 351, (M+H)- = 349; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 11,59 (s a, 1H), 9,16 (s a, 2H), 8,83 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,62 (m, 10 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,45 (s a, 3H).

5-(6-(2-Metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)bencenosulfonamida (Ejemplo 38)

Etapa 1

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9,45 g de 1-cloro-4-nitrobenceno (60 mmol) se calentaron en 20 ml de ácido clorosulfónico a 120 °C durante una

15 noche. La mezcla se vertió entonces sobre 400 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de diclorometano.

La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después, se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 50 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de solución de NH4OH al 25 %. Después de la adición, se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron cuidadosamente 200 ml de agua, 10 ml de solución de ácido clorhídrico concentrada y se extrajo tres 20 veces con 100-100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4

y se retiró de nuevo por evaporación. El producto se filtró a partir de éter dietílico en forma de un sólido de color

pardo. Rendimiento: 6,53 g (46%). Tiempo de ret.: 2,55 min, (M+H)- = 235.

Etapa 2

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25 4,50 g de 2-cloro-5-nitro-bencenosulfonamida (obtenida en la Etapa 1) (19 mmol) se calentaron en 15 ml de 1-

metilpiperazina a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se vertió entonces sobre 200 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 3,28 g (57%). Tiempo de ret.: 0,48 - 1,62 min, (M+H)+ = 301, 30 (M+H)‘ = 299; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,68 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,31 (dd, J4 = 9,00 Hz, J5 = 2,79 Hz,

1H), 7,49 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 2,20 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).

Etapa 3

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2,36 g de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-bencenosulfonamida (obtenida en la Etapa 2) (0,7 mmol) se disolvieron 35 en 200 ml de metanol-diclorometano = 3-1, 150 mg de catalizador de Pd (Pd al 10 % sobre carbono activado) se añadieron cuidadosamente y se agitó vigorosamente en una atmósfera de H2 a presión normal a temperatura ambiente hasta que la TLC indica el fin de la reacción. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo. Rendimiento: 860 mg (40%). Tiempo de ret.: 0,46 min, (M+H)+ = 271, (M+H)‘ = 269; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,23 (d, J = 40 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,73 (dd, J4 = 8,37 Hz, J5 = 2,16 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,31 (s,

4H), 2,82 (s, 4H), 2,21 (s, 3H).

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270 mg de 5-amino-2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonamida (obtenida en la Etapa 3) (1 mmol) se añadieron a una solución de 176 mg de 4-cloro-6-(2-metoxifenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (1,1 mmol) en 40 ml de 2-propanol. Se añadió 3 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se 5 calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de solución de NaH2PO4 se añadieron. La solución se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 97 mg (21%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,96 min, (M+H)+ = 455, (M+H)- = 453; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,87 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 10 8,02 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,28 Hz, 1H),

7,08 (t, J = 7,23 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).

N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-etoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 39)

Etapa 1

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15 615 mg de sodio (26,73 mmol) se disolvieron en 20 ml de etanol y se añadieron 2,90 g de 1-(2-fluoro-5-nitro-

bencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Etapa 2) (10,69 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 200 g de hielo y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con agua. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color pardo claro. Rendimiento: 880 mg (28%). Tiempo de ret.: 2,11 min, 20 (M+H)+ = 298, (M+H)" = 296 (intensidad baja); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),

8,18 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,12 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 4,21 (c, 2H), 1,36 (t, 3H).

Etapa 2

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830 mg de 1-(2-etoxi-5-nitro-bencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en la Etapa 1) (2,79 mmol) se disolvieron en 50 25 ml de etanol y se añadieron 2,52 g de SnCh X 2H2O (11,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se vertió en 100 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un aceite oscuro. El residuo se usó en la etapa posterior sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 690 mg (93%).

30 Etapa 3:

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167 mg de 3-benzoimidazol-1-ilmetil-4-etoxi-fenilamina (obtenida en la Etapa 2) (0,63 mmol) se añadieron a una solución de 138 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (0,63 mmol) en 30 ml de terc-butanol. Se añadió 2 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 70 g de hielo y se añadió 10 ml de solución de Na2CÜ3 5 saturada. La solución se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 48 mg (17%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,27 - 2,45 min, (M+H)+ = 452, (M+H)- = 450; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,09 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 10 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,36 (m, 3H).

N-(3-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-fluorofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 40)

Etapa 1

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814 mg de 1-(2-fluoro-5-nitro-bencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Etapa 2) (3 mmol) se 15 disolvieron en 50 ml de metanol-diclorometano = 3-1 y 1,50 g de catalizador de Pd (Pd al 10 % sobre carbono activado) se añadieron cuidadosamente y se agitó vigorosamente en una atmósfera de H2 a presión normal a temperatura ambiente hasta que la TLC indica el fin de la reacción. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida hasta dar un aceite de color pardo. Se usó completamente el producto directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El rendimiento se consideró como si este hubiera sido de un 100 %. 20 Tiempo de ret.: 0,45 - 1,70 min, (M+H)+ = 242, (M+H)- = 240.

Etapa 2:

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661 mg de 3-benzoimidazol-1-ilmetil-4-fluoro-fenilamina (obtenida en la Etapa 1) (3 mmol) se añadieron a una solución de 724 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (3 mmol) en 50 25 ml de terc-butanol. Se añadieron 3 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de solución de NaHCO3 al 5 % se añadieron. La solución se extrajo cuatro veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 470 mg (37%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,39 min, (M+H)+ = 426, 30 (M+H)- = 424; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,58 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,82 Hz,

1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

2-(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolina-1,3-diona (Ejemplo 3)

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35 1,852 mg de derivado de ftalimida de potasio (10 mmol) se añadieron a la solución de 785 mg de cloruro de (3-

clorometil-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 31, Etapa 1) (2 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida seca y se agitó a 50 °C durante 4 días. Después, la mezcla se vertió en la mezcla de 200 g de hielo y 10 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo cuatro veces con 70-70 ml de mezcla de acetato de etilo - tetrahidrofurano = 5:1. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera, se 40 secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre

gel de sílice eluyendo con 0% -> 2% de metanol en cloroformo. El residuo se cristalizó en acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 458 mg (49%). Tiempo de ret.: 3,15 min, (M+H)+ = 467, (M+H)- = 465; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,36 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,83 (s, 6H).

5 2-((1H-Benzo[d]imidazol-1-il)metil)-N4-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)-N1,N1-dimetilbenceno-1,4-diamina

(Ejemplo 42)

Etapa 1

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814 g de 1-(2-fluoro-5-nitro-bencil)-1H-benzoimidazol (obtenido en el Ejemplo 2, Etapa 2) (3 mmol) se disolvieron 10 en 10 ml de etanol que contenían dimetilamina 5,6 M y se calentaron a 50 °C durante 3 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se vertió en 100 g de hielo y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido de color amarillo precipitado se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 866 mg (97%). Tiempo de ret.: 2,73 min, (M+H)+ = 297; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,42 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 2,96 (s, 6H).

15 Etapa 2

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593 mg de (2-benzoimidazol-1-ilmetil-4-nitro-fenil)-dimetil-amina (obtenida en la Etapa 1) (2 mmol) se disolvieron en 50 ml de etanol y se añadieron 1,805 g de SnCl2 X 2H2O (8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, se vertió en 150 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La

20 mezcla se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta dar 50 ml. 2 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl se añadieron al residuo y se retiró por evaporación para obtener un aceite de color rosa que había cristalizado para el siguiente día. Se usó en la etapa posterior sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 590 mg (87%).

25 Etapa 3:

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238 mg de diclorhidrato de 2-benzoimidazol-1-ilmetil-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina (obtenido en la Etapa 2) (0,7 mmol) se añadieron a una solución de 177 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (0,8 mmol) en 50 ml de terc-butanol y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla se

30 enfrió a temperatura ambiente y el sólido de color blanco precipitado se recogió por filtración. Se lavó con una cantidad pequeña de 2-propanol y bien con éter dietílico. Rendimiento: 286 mg (84%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,32 - 2,53 min, (M+H)+ = 451, (M+H)' = 449; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,81 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,59 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,81 (s, 6H).

35 N-(3-(Aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 43)

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390 mg de 2-(2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil) isoindolina-1,3-diona (obtenida en el Ejemplo 3) (0,84 mmol) se disolvieron en 50 ml de alcohol etílico, 0,41 ml de hidrato de hidrazina (418 mg 8,36 mmol) y se calentaron a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadieron 70 5 ml de HCl 0,5 N al residuo. La mezcla se extrajo bien tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. Si aparece material insoluble, este se ha de retirar por filtrado antes de la separación de las capas. El pH de la capa inorgánica se ajustó entonces a básico mediante la adición de NaOH 5 N y entonces se extrajo bien cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en 30 ml de éter diisopropílico durante 15 minutos. El producto se retiró por 10 filtración en forma de un sólido de color amarillo después de enfriar la mezcla durante una hora en un baño de hielo. Rendimiento: 153 mg (54%). Tiempo de ret.: 0,44 - 1,84 min, (M+H)+ = 337, (M+H)- = 335; RMN 1H (CDCla, 300 MHz), 8 (ppm): 8,73 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,07 (t, J = 7,44 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 5H).

2-Cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 44)

15 Etapa 1

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20,157 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (100 mmol) se calentaron a temperatura de reflujo en 100 ml de cloruro de tionilo durante 3 horas en presencia de 3 gotas de N,N-dimetilformamida seca como catalizador. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadieron 100 ml de diclorometano seco. 100 ml de solución de NH4OH

20 al 12 % se añadieron gota a gota a la solución enfriada con hielo y se agitó durante 2 horas más. 400 g de hielo se añadieron entonces y se agitó hasta que se fundió el hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con agua. El sólido de color blanco se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 17,07 g (85 %). Tiempo de ret.: 1,93 min, (M+H)+ = 201, (M+H)- = 199; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,24 (s a, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,04 Hz, 1H).

25 Etapa 2

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3,29 mg de 2-cloro-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) (16,4 mmol) se disolvieron en 100 ml de etanol y se añadieron 14,80 g de SnCl2 X 2H2O (65,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se vertió en 400 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo cuatro

30 veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se calentó a reflujo en 50 ml de acetonitrilo. El sólido de color amarillo se retiró por filtración después de enfriar la suspensión de vuelta a temperatura ambiente. El filtrado se evaporó a presión reducida y se usó completamente en la siguiente etapa sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 2,6 g (93%).

35 Etapa 3:

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2,60 g de 5-amino-2-cloro-benzamida (obtenida en la Etapa 2) (15,24 mmol) se añadieron a una solución de 3,36 g de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (15,24 mmol) en 80 ml de terc-

butanol. Se añadió 3 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 200 g de hielo y se añadió 10 ml de solución de Na2CO3 saturada. La solución se extrajo tres veces con 100-100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Finalmente se cristalizó en una cantidad mínima 5 de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 4,18 g (77%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,96 - 2,24 min, (M+H)+ = 355, (M+H)- = 353; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,84 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,79 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,11 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

N-(2-Metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)metanosulfonamida (Ejemplo 4)

10

160 mg de N-(3-(aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil) pirimidin-4-amina (obtenida en el Ejemplo 43) (0,48 mmol) se disolvieron en 15 ml de piridina seca y se enfriaron a 0 °C. 41 pl de cloruro de metanosulfonilo (60 mg, 0,52 mmol) se añadieron en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de 15 acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0% -> 3% de metanol en cloroformo. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 37 mg (19%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,29 - 2,54 min, (M+H)+ = 415, (M+H)- = 413; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,67 (d, J 20 = 7,68 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,41 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,23 Hz,

1H), 7,00 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,97 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).

N-Metil-hidrazida del ácido 2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (Ejemplo 46)

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300 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el 25 Ejemplo 45, Etapa 4) (0,8 mmol) se suspendieron en 4 ml de metilhidrazina y se calentaron a reflujo durante cuatro horas. Se vertió en hielo y el producto en bruto se retiró por filtración y se lavó bien con agua. El filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo que contenía un 5 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 80 mg (26%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,11 min, (M+H)+ = 380, (M+H)- = 378; 30 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 5,14 (s a, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,28 (s, 3H).

2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamida (Ejemplo 47)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 46 usando 1-(3- 35 aminopropil)-4-metilpiperazina como reactivo Rendimiento: 220 mg (56%). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,87 min, (M+H)+ = 491, (M+H)- = 489; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,11 (m, 3H), 3,89 (s, 6H), 2,33 (m, 12H), 2,13 (s, 3H), 1,67 (m, 2H).

N-(2-Hidroxi-etil)-2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 48)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 46 usando 2- aminoetanol como reactivo Rendimiento: 160 mg (54%). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,87 - 2,22 min, (M+H)+ = 395, (M+H)" = 393; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 4,77 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,38 (m, 2H).

Ácido 2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (Ejemplo 49)

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201 mg de (cloruro de 4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amonio (obtenido en el Ejemplo 45, Etapa 4) (0,5 mmol) se disolvieron en 20 ml de metanol y se añadieron 20 ml de agua. Se añadieron 80 mg de NaOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se vertió en hielo y el pH se ajustó a 5 - 6 mediante la adición de una solución de HCl 1 M. Se extrajo cuatro veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 42 mg (23%). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,90 - 2,27 min, (M+H)+ = 352, (M+H)' = 350; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 2,61 (s a, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,96 (s a, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

N-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-acetamida (Ejemplo 50)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27 usando cloruro de acetilo como reactivo Rendimiento: 126 mg (35%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,20 - 2,42 min, (M+H)+ = 365, (M+H)- = 363; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,13 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).

Éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo 51)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27 usando cloroformiato de metilo como reactivo Rendimiento: 158 mg (42%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,49 - 2,69 min, (M+H)+ = 381, (M+H)- = 379; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,45 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (s a, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).

1-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-3-metil-urea (Ejemplo 52)

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228 mg de éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-carbámico

(obtenido en el Ejemplo 51) (0,6 mmol) se disolvieron en 4 ml de metilamina (solución 8 M en etanol) y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 120 °C durante 5 horas aplicando irradiación de microondas. Después, se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo 5 aplicando un gradiente de 0 % - 2 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 56 mg (25%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,14 - 2,43 min, (M+H)+ = 380, (M+H)" = 378; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,64 (d, 3H).

10 N-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-2,2-dimetil-propionamida (Ejemplo 53)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 27 usando cloruro de pivaloílo como reactivo Rendimiento: 92 mg (23%). Tiempo de ret.: 3,10 min, (M+H)+ = 407, (M+H)- = 405; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,43 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (t, 15 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).

N3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-N1-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 54)

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258 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (0,8 mmol) se suspendieron en 10 ml de n-BuOH seco, se añadieron 137 mg de 2-clorobenzoimidazol (0,9 mmol) y 143 20 mg de dihidrogenofosfato de potasio (1,05 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 80 ml de agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 4 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de 25 color blanquecino. Rendimiento: 52 mg (15%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,22 min, (M+H)+ = 439, (M+H)- = 437; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,89 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,61 (t, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,44 (s a, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).

N-{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-formamida (Ejemplo 55)

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30 0,075 ml de ácido fórmico se disolvieron en 10 ml de diclorometano seco y se añadieron 0,190 ml de anhídrido

acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. 226 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (0,7 mmol) se disolvieron en 50 ml de diclorometano seco, 0,325 ml de piridina seca se añadieron y se enfriaron a 0 °C. La solución previamente preparada se añadió entonces gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.

35 Después, se evaporó a presión reducida, se añadió agua y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 4 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 80 mg (33%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,05 - 2,38 min, (M+H)+ = 351, (M+H)- = 349;

40 RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,67 (s a, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,60 (d a, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).

{2-Metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-urea (Ejemplo 56)

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322 mg de 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 41) (1 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF seco, se añadieron 0,122 ml de piridina seca y se enfriaron a 0 °C. 198 mg de cloroformiato de triclorometilo (1 mmol) se disolvieron en 25 ml de THF seco y se añadieron gota a gota a la solución previamente preparada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más antes de que se añadieran 2 ml de solución de NH4OH al 25 % en una porción. Después de agitarla durante una hora más, la mezcla se vertió en hielo y se extrajo tres veces con 30-30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 98 mg (27%). Tiempo de ret.: 2,28 min, (M+H)+ = 366, (M+H)" = 364; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,37 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,22 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

(3-Fluoro-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 57)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 32 usando 3-fluoro-4- nitroanilina como reactivo. Rendimiento: 1,57 g (92%). Tiempo de ret.: 3,87 min, (M+H)+ = 341, (M+H)- = 339; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,92 (s, 3H).

(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 58)

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138 mg de sodio (6 mmol) se disolvieron en 40 ml de metanol y 681 mg de (3-fluoro-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi- fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 57) (2 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó a presión reducida y se añadió hielo. La mezcla se extrajo tres veces con 3030 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillento. Rendimiento: 573 mg (81%). Tiempo de ret.: 3,32 min, (M+H)+ = 353, (M+H)- = 351; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 10,27 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).

2-Metoxi-N4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,4-diamina (Ejemplo 59)

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352 mg de (3-metoxi-4-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 58) (1 mmol) se disolvieron en 50 ml de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron 505 mg de formiato amónico (8 mmol). 50 mg de catalizador de Pd (Pd al 10 % sobre carbono activado) se añadieron cuidadosamente y se agitó vigorosamente al tiempo que la mezcla se calentaba suavemente a temperatura de reflujo. Tan pronto como la TLC indica el fin de la reacción (0,5 - 2 horas), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 3% de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 233 mg (50%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,98 min, (M+H)+ = 323, (M+H)- = 321; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,16 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,42 (t, 1H),

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7,26 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,53 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). N-{2-Metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metanosulfonamida (Ejemplo 60)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 9 usando 2-metoxi-N4- [6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,4-diamina (obtenida en el Ejemplo 59) como material de partida. Rendimiento: 90 mg (75%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,19 - 2 46 min, (M+H)+ = 401, (M+H)- = 399; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,68 (s, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s a, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).

[6-(2-Etoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 61)

Etapa 1

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3,070 g de cloruro de 4-metoxi-3-nitro-fenil-amonio (obtenido en el Ejemplo 41, Etapa 1) (15 mmol) se disolvieron en 100 ml de 2-propanol, se añadieron 2,235 g de 4,6-dicloropirimidina (15 mmol) y 5,58 ml de trietilamina (4,05 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 2,29 g (54%). Tiempo de ret.: 3,36 min, (M+H)+ = 281, (M+H)" = 279.

Etapa 2

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281 mg de (6-cloro-pirimidin-4-il)-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en la Etapa 1) (1 mmol) se disolvieron en 50 ml de 1,2-dimetoxietano y el matraz se cargó apropiadamente con argón. Se añadieron 58 mg de tetrakis(trifenilfosfina) paladio[0] (0,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se añadieron 199 mg de ácido 2-etoxifenilborónico (1,2 mmol), 318 mg de Na2CO3 (3 mmol) y 10 ml de agua en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 270 mg (74%). Tiempo de ret.: 3 03 min, (M+H)+ = 367, (M+H)- = 365; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,17 (c, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).

N1-[6-(2-etoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 62)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2-etoxi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 61) como material de partida. Rendimiento: 74 mg (22%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,25 - 248 min, (M+H)+ = 337, (M+H)- = 335; RMN 1H (DMSO-d6,

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300 MHz), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,10 (c, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 63)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 4- fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo. Rendimiento: 152 mg (41%). Tiempo de ret.: 3 03 min, (M+H)+ = 371, (M+H)" = 369; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,82 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 3,92 (s, 6H).

[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 64)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2-etoxi- fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 63) como material de partida. Rendimiento: 162 mg (48%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,06 - 2,36 min, (M+H)+ = 341, (M+H)" = 339; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,75 (s a, 2H), 4,77 (s a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[6-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 65)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 4- metoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 143 mg (38 %). Tiempo de ret.: 3,08 min, (M+H)+ = 353, (M+H)- = 351; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,80 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

4-Metoxi-N1-[6-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 66)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4-metoxi- 3-nitro-fenil)-[6-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 65) como material de partida. Rendimiento: 129 mg (40%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,08 - 2,31 min, (M+H)+ = 323, (M+H)- = 321; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,17 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (s a, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (s a, 2H), 4,79 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 67)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 3- metoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 111 mg (30%). Tiempo de ret.: 3,36 min, (M+H)+ = 352, (M+H)" = 350; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,87 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (s a, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).

4-Metoxi-N1-[6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 68)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4-metoxi- 3-nitro-fenil)-[6-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 67) como material de partida. Rendimiento: 219 mg (68%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,39 min, (M+H)+ = 323, (M+H)" = 321; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,76 (s a, 2H), 4,79 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

[6-(2-Benciloxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 69)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 2- benciloxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 314 mg (73%). Tiempo de ret.: 3,51 min, (M+H)+ = 428, (M+H)" = 426; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,78 (s a, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,44 (s a, 4H), 7,35 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).

2-[6-(3-Amino-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenol (Ejemplo 70)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2- benciloxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitrofenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 69) como material de partida. Rendimiento: 128 mg (42%). Tiempo de ret.: 2,57 min, (M+H)+ = 309, (M+H)" = 307; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 13,82 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,77 (s a, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).

N1-[6-(2-Benciloxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 71)

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347 mg de [6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 69) (0,8 mmol) se disolvieron en 30 ml de MeOH y se añadieron 731 mg de SnCh X 2H2O (3,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se vertió en 100 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 62 mg (19%). Tiempo de ret.: 2,97 min, (M+H)+ = 399, (M+H)- = 397; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,37 (m, 7H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

[6-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 72)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 2- etoxi-4-fluorofenilborónico como reactivo Rendimiento: 187 mg (49%). Tiempo de ret.: 3,30 min, (M+H)+ = 385, (M+H)" = 383; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,19 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).

N1-[6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 73)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2-etoxi- 4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 72) como material de partida. Rendimiento: 177 mg (50%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,60 min, (M+H)+ = 355, (M+H)" = 353; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88-6,66 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

[6-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 74)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 5- fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 136 mg (37%). Tiempo de ret.: 3,25 min, (M+H)+ = 371, (M+H)- = 369; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 3,91 (s, 6H).

N1-[6-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 75)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(5-fluoro- 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 74) como material de partida. Rendimiento: 140 mg (41%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,36 min, (M+H)+ = 341, (M+H)- = 339; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,26 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (s a, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 76)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 2- fenoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 188 mg (45%). Tiempo de ret.: 3,88 min, (M+H)+ = 415, (M+H)- = 413; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,17 (t, 1H), 7,00 (m, 3H), 3,90 (s, 3H).

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4-Metoxi-N1-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 77)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4-metoxi- 3-nitro-fenil)-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 76) como material de partida. Rendimiento: 216 mg (56%). Tiempo de ret.: 2,99 min, (M+H)+ = 385, (M+H)- = 383; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,64 (s a, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

[6-(2-Isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 78)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 2- isopropoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 144 mg (38 %). Tiempo de ret.: 3,21 min, (M+H)+ = 381, (M+H)" = 379; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,73 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).

N1-[6-(2-Isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 79)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2- isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 78) como material de partida. Rendimiento: 87 mg (25%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,48 - 2,68 min, (M+H)+ = 351, (M+H)" = 349; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,81 (s a, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,22 (d, 6H).

[6-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 80)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 3- fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 142 mg (38 %). Tiempo de ret.: 3,31 min, (M+H)+ = 371, (M+H)- = 369; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,93 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

N1-[6-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 81)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(3-fluoro-

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2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 80) como material de partida. Rendimiento: 70 mg (21%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,46 min, (M+H)+ = 341, (M+H)‘ = 339; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,29 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,78 (s a, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

[6-(4,5-Difluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 82)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 4,5- difluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 144 mg (37%). Tiempo de ret.: 3,59 min, (M+H)+ = 389, (M+H)- = 387; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s. 3H).

N1-[6-(4,5-Difluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 83)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(4,5- difluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 82) como material de partida. Rendimiento: 40 mg (11%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,60 min, (M+H)+ = 359, (M+H)- = 357; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,26 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,75 (s a, 2H), 4,78 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

N-{5-[6-(4,5-Difluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenil}-formamida (Ejemplo 84)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 55 usando N1-[6-(4,5- difluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (obtenida en el Ejemplo 83) como material de partida. Rendimiento: 59 mg (22%). Tiempo de ret.: 2,69 min, (M+H)+ = 387, (M+H)' = 385; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,66 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,02 (s, 3H).

[6-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 85)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61 usando ácido 4- fluoro-2-isopropoxifenilborónico como reactivo Rendimiento: 292 mg (73%). Tiempo de ret.: 3,55 min, (M+H)+ = 399, (M+H)‘ = 397; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,74 (s a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,87 (td, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).

N1-[6-(4-Fluoro-2-isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 86)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(4-fluoro- 2-isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 85) como material de partida. Rendimiento: 145 mg (40%). Tiempo de ret.: 2,80 min, (M+H)+ = 369, (M+H)- = 367; RMN 1H (DMSO-da, 300 5 MHz), 8 (ppm): 9,10 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 4,78 (s a, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,23 (d, 6H).

(3-Fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 87)

Etapa 1

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10 5,075 g de cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-benzoílo (30 mmol) se disolvieron en 30 ml de diclorometano seco y se

enfriaron a 0 °C. Esta solución se añadió gota a gota a 150 ml de solución de NH4OH al 12 % enfriada en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó bien con agua fría. El sólido de color blanco se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 15,39 g (91%). Tiempo de ret.: 2,01 min, (M+H)+ = 170; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,89 (s 15 a, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,31 (s a, 1H), 7,22 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

Etapa 2

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5,075 g de 3-fluoro-4-metoxi-benzamida (obtenida en la Etapa 1) (30 mmol) se añadieron en porciones a la mezcla previamente preparada de 10 ml de HNO3 al 65 % y 12 ml de H2SO4 al 96 % a -5 °C. La mezcla se dejó calentar 20 lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante una hora a TA. Entonces se añadieron 300 g de hielo y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 5,08 g (79%). Tiempo de ret.: 2,50 min, (M+H)+ = 215, (M+H)- = 213; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,25 (s a, 1H), 8,19 (s a, 1H), 25 8,11 (dd, J3= 12,30 Hz, J4 = 1,71 Hz, 1H), 7,71 (s a, 1H), 4,06 (d, J = 2,01 Hz, 3H).

Etapa 3

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2,142 g de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 2) (10 mmol) se añadieron a la solución previamente preparada de 30 ml de NaOH/ac 2 M y 0,615 ml de bromo (12 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C 30 durante una noche. Se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 216 mg (12%). Tiempo de ret.: 2,98 min, (M+H)+ = 187; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 6,83 (t, 1H), 6,73 (dd, J3 = 13,20 Hz, J4 = 2,70 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

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186 mg de 3-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenilamina (obtenida en la Etapa 3) (1 mmol) se añadieron a una solución de 243 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (1,1 mmol) en 25 ml de terc- butanol. Se añadió 1 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se vertió en 80 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 178 mg (48%). Tiempo de ret.: 3,48 min, (M+H)+ = 371, (M+H)- = 369; RMN 1H (DMSO- da, 300 MHz), 8 (ppm): 10,11 (s a, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).

5-Fluoro-4-metoxi-N1-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 88)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (3-fluoro-4- metoxi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 87) como material de partida. Rendimiento: 211 mg (62%). Tiempo de ret.: 2,57 min, (M+H)+ = 341, (M+H)- = 339; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,24 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70 (s, 1H).

N1-[6-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-5-fluoro-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 89)

Etapa 1:

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Se preparó 4-cloro-6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Etapa 1 usando ácido 2-etoxi-4-fluorofenilborónico como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1,67 g (66%). Tiempo de ret.: 4,49 min, (M+H)+ = 253; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,09 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (t, J = 7,23 Hz, 1H), 7,13 (dd, J3 = 11,43 Hz, J4 = 2,28 Hz, 1H), 6,96 (td, J3 = 8,55 Hz, J4 = 2,40 Hz, 1H), 4,21 (c, 2H), 1,40 (t, J = 6,93 Hz, 3H).

Etapa 2

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Se preparó [6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)-amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 4 usando 4-cloro-6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en la Etapa 1) como material de partida. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin investigación analítica alguna. Rendimiento: 322 mg (80%).

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2-etoxi-

4- fluoro-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenil)-amina (obtenida en la Etapa 2) como material de partida. Rendimiento: 181 mg (49%). Tiempo de ret.: 2,99 min, (M+H)+ = 373, (M+H)- = 371; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,36 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,27 (s a, 2H), 4,26 (c, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).

5- Fluoro-N1-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 90)

Etapa 1:

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Se preparó 4-cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Etapa 1 usando ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1,68 g (70%). Tiempo de ret.: 4,04 min, (M+H)+ = 239; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,16 (d, J = 11,25 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

Etapa 2

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Se preparó [6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)-amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 4 usando 4-cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en la Etapa 1) como material de partida. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin investigación analítica alguna. Rendimiento: 302 mg (78%).

Etapa 3:

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(4-fluoro- 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenil)-amina (obtenida en la Etapa 2) como material de partida. Rendimiento: 125 mg (35%). Tiempo de ret.: 2,78 min, (M+H)+ = 359, (M+H)- = 357; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,42 (s a, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,26 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

5-Fluoro-N1-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 91)

Etapa 1:

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Se preparó 4-cloro-6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Etapa 1 usando ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1,352 g (57%). Tiempo de ret.: 4,09 min, (M+H)+ = 239; RMN 1H (DMSO-d6, 300 5 MHz), 8 (ppm): 9,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (dd, J3 = 9,63 Hz, J4 = 3,09 Hz, 1H), 7,42 (dt, J3 = 8,46 Hz, J4 = 3,21 Hz, 1H), 7,26 (dd, J3 = 9,12 Hz, J4 = 4,44 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Etapa 2

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Se preparó [6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)-amina de acuerdo con el 10 método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 4 usando 4-cloro-6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en la Etapa 1) como material de partida. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin investigación analítica alguna. Rendimiento: 339 mg (87%).

Etapa 3:

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15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(5-fluoro- 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenil)-amina (obtenida en la Etapa 2) como material de partida. Rendimiento: 130 mg (36%). Tiempo de ret.: 2,87 min, (M+H)+ = 359, (M+H)- = 357; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,47 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).

20 4-Fluoro-6-metoxi-N3-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 92)

Etapa 1

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15,81 g de ácido 2,4-diflourobenzoico (100 mmol) se disolvieron en 200 ml de DMSO y se añadieron 10,80 g de metóxido de sodio (200 mmol). La mezcla se calentó a 80 C durante 25 horas. Después, se vertió en 2000 g de hielo 25 y el pH se ajustó a 1-2 mediante la adición de solución de HCl saturada. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo durante un día. El sólido de color blanco seco se calentó a reflujo en 150 ml de cloruro de tionilo en presencia de 2-3 gotas de DMF seca durante 4 horas. Los volátiles se retiraron por evaporación, se añadió tolueno al residuo y se retiró de nuevo por evaporación. Finalmente el residuo se recogió en 150 ml de diclorometano seco y se añadió gota a gota a 300 ml de una solución enfriada de NH4OH al 12 % en 30 agua. Después de la adición, la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, entonces se extrajo

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cuatro veces con 300-300 ml de cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos : acetato de etilo = 1 : 1.

Se obtuvo 2-fluoro-4-metoxi-benzamida en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 0,35 g (2%). Tiempo

de ret.: 2,21 min, (M+H)+ = 170; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 7,68 (t, J = 8,67 Hz, 1H), 7,42 (d a, 2H),

6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).

Se obtuvo 4-fluoro-2-metoxi-benzamida en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 9,66 g (57%). Tiempo de ret.: 2,36 min, (M+H)+ = 170; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,86 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,54 (d a, 2H),

7,03 (dd, J3 = 11,40 Hz, J4 = 2,31 Hz, 1H), 6,85 (dt, J3 = 8,46 Hz, J4 = 2,37 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

Etapa 2

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Se preparó 2-fluoro-4-metoxi-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 2 usando 2-fluoro-4-metoxi-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 3,5 mmol. Rendimiento: 591 mg (79%). Tiempo de ret.: 2,14 min, (M+H)+ = 215 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,28 (d, J = 7,29 Hz, 1H), 7,74 (s a, 2H), 7,39 (d, J = 12,57 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).

Etapa 3

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Se preparó 2-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenilamina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 3 usando 2-fluoro-4-metoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 2) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 2,5 mmol. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin investigación analítica alguna. Rendimiento: 95 mg (20%).

Etapa 4

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Se preparó (2-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 4 usando 2-fluoro-4-metoxi-5-nitro-fenilamina (obtenida en la Etapa 3) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 79 mg (44%). Tiempo de ret.: 2,90 min, (M+H)+ = 371, (M+H)' = 369.

Etapa 5:

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (2-fluoro-4- metoxi-5-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en la Etapa 4) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,2 mmol. Rendimiento: 41 mg (61%). Tiempo de ret.: 2,27 min, (M+H)+ = 341, (M+H)‘ = 339; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,62 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

Éster 2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenílico del ácido acético (Ejemplo 93)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 26 usando cloruro de acetilo como reactivo. Rendimiento: 112 mg (44%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,47 - 2,66 min, (M+H)+ = 366, (M+H)" = 364; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,54 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Éster 2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenílico del ácido dimetil-carbámico (Ejemplo 94)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 26 usando cloruro de dimetilcarbamilo como reactivo. Rendimiento: 185 mg (67%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,43 - 2,65 min, (M+H)+ = 395, (M+H)" = 393; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).

Éster metílico del éster 2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenílico del ácido carbónico

(Ejemplo 95)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 26 usando cloroformiato de metilo como reactivo. Rendimiento: 146 mg (55%). Tiempo de ret.: 2,75 min, (M+H)+ = 382, (M+H)- = 380; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,60 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,07 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

[6-(2-Metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-nitro-4-fenoxi-fenil)-amina (Ejemplo 96)

Etapa 1

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Se preparó (4-fluoro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Etapa 1 usando 4-fluoro-3-nitroanilina como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 15 mmol. Rendimiento: 4,80 g (94%). Tiempo de ret.: 3,13 min, (M+H)+ = 341, (M+H)- = 339; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 12,00 (s a, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,79 (dd, 1H); 8,15-8,21 (m, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,72 (s, 1H), 7,607,68 (m, 2H); 7,55 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,13 (t, 1H); 3,91 (s, 3H).

Etapa 2

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198 mg de fenol (2,1 mmol) se disolvieron en 20 ml de dimetilformamida seca y 88 mg de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (2,2 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 681 mg de (4-fluoro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en la Etapa 1) (2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. Después, se vertió en 200 g de hielo y el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con agua. El producto en bruto se recristalizó en una

cantidad mínima de acetonitrilo para obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 629 mg (76%). Tiempo de ret.: 3,75 min, (M+H)+ = 415, (M+H)- = 413; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 10,07 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,26-7,01 (m, 6H), 3,92 (s, 3H).

N1-[6-(2-Metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-fenoxi-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 97)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(2- metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(3-nitro-4-fenoxifenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 96) como material de partida. Rendimiento: 93 mg (24%). Tiempo de ret.: 3,12 min, (M+H)+ = 385, (M+H)- = 383; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 10 7,02 (t, 1H), 6,92-6,78 (m, 4H), 4,94 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H).

Clorhidrato del éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-metil- carbámico (Ejemplo 98)

Etapa 1

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15 6,73 g de 2-metoxi-5-nitroanilina (40 mmol) se disolvieron en 50 ml de piridina seca y se enfriaron a 0 °C. Se

añadieron 4,16 g de cloroformiato de metilo (44 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 200 ml de solución de HCl 0,1 M y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se retiró por evaporación. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo 20 para obtener un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 5,73 g (63%). Tiempo de ret.: 3,24 min, (M+H)" = 225.

Etapa 2

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4,524 g de éster metílico del ácido (2-metoxi-5-nitro-fenil)-carbámico (obtenido en la Etapa 1) (20 mmol) se disolvieron en 30 ml de dimetilformamida seca y se añadió 1,00 g de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (25 25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 3,123 g de yodometano (22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se vertió en 300 g de hielo y el sólido de color blanco precipitado se retiró por filtración y se lavó bien con agua. El producto se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo durante un día. Rendimiento: 4,28 g (89%). Tiempo de ret.: 2,38 min, (M+H)+ = 241 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,23 (dd, J3 = 9,15 Hz, J4 = 2,64 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,46 30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (s a, 3H), 3,10 (s, 3H)

Etapa 3

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2,40 g de éster metílico del ácido (2-metoxi-5-nitro-fenil)-metil-carbámico (obtenido en la Etapa 2) (10 mmol) se disolvieron en 80 ml de metanol-diclorometano = 3-1 y se añadieron cuidadosamente 0,2 g de catalizador de Pd (Pd 35 al 10 % sobre carbono activado). La mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de H2 a presión normal a temperatura ambiente hasta que la TLC indica el fin de la reacción. El catalizador se retiró por filtración y se añadieron 2 ml de acetato de etilo saturado con gas HCl al filtrado. Entonces se evaporó a presión reducida para obtener el producto puro en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin

purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 1,94 g (79%). Etapa 4

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987 mg de clorhidrato del éster metílico del ácido (5-amino-2-metoxi-fenil)-metil-carbámico (obtenido en la 5 Etapa 3) (4 mmol) se añadieron a una solución de 971 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (4,4 mmol) en 60 ml de terc-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se enfrió a 30 °C, el sólido de color amarillo precipitado se retiró por filtración y se lavó con 2-propanol y éter dietílico. Rendimiento: 926 mg (54%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,49 - 2,65 min, (M+H)+ = 395, (M+H)" = 393; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 11,46 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 3,90 (s, 10 3H), 3,83 (s, 3H), 3,09 (s, 3H).

4-Metoxi-N1-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-N3-metil-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 99)

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345 mg de clorhidrato del éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-feml)-pirimidm-4-ilammo]-feml}- metil-carbámico (obtenido en el Ejemplo 98) (0,8 mmol) se disolvieron en 40 ml de MeOH y se añadieron 20 ml de 15 solución de KOH/ac 4 M. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 días. Entonces los volátiles se retiraron por destilación a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 2 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en 20 forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 39 mg (15%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,27 - 2,54 min, (M+H)+ = 337, (M+H)' = 335; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,23 (s, 3H), 8,59 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,72 (d, 3H).

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(4-Etoxi-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 100)

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138 mg de sodio (6 mmol) se disolvieron en 30 ml de etanol y 681 mg de (4-fluoro-3-nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)- pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 96, Etapa 1) (2 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en 150 g de hielo y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. 30 El residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color naranja. Rendimiento: 605 mg (83%). Tiempo de ret.: 3,09 min, (M+H)+ = 367, (M+H)- = 365; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,18 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).

4-Etoxi-N1-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 101)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4-etoxi-3- nitro-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 100) como material de partida. Rendimiento: 108 mg (32%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,38 - 2,55 min, (M+H)+ = 337, (M+H)- = 335; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,16 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,93 40 (s, 1H), 6,74 (s a, 2H), 4,74 (s a, 2H), 3,98 (c, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).

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[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amina (Ejemplo 102)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 96, Etapa 1 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 4 mmol. Rendimiento: 960 mg (67%). Tiempo de ret.: 3,50 min, (M+H)+ = 359, (M+H)- = 357; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 3,94 (s, 3H).

(4-Etoxi-3-nitro-fenil)-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 103)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 100 usando [6-(4- fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 102) como material de partida. Rendimiento: 494 mg (64%). Tiempo de ret.: 3,35 min, (M+H)+ = 385, (M+H)- = 383; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d. 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,92 (td, 1H), 4,19 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).

4-Fluoro-N1-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 104)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando [6-(4-fluoro- 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 102) como material de partida. Rendimiento: 32 mg (10%). Tiempo de ret.: 2,62 min, (M+H)+ = 329, (M+H)- = 327; RMN fH (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,34 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (td, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).

4-Etoxi-N1-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 105)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4-etoxi-3- nitro-fenil)-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 103) como material de partida. Rendimiento: 329 mg (93%). Tiempo de ret.: 2,67 min, (M+H)+ = 355, (M+H)- = 353; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,18 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 4,74 (s a, 2H), 3,97 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).

Clorhidrato de 2-fluoro-N4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-N1,N1-dimetil-benceno-1,4-diamina (Ejemplo 106) Etapa 1

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7,95 g de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (50 mmol) se disolvieron en 100 ml de EtOH y se añadieron 25 ml de EtOH que contenían dimetilamina 5,6 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se vertió en 400 g de hielo y el sólido de color amarillo precipitado se recogió por filtración. El filtrado se lavó bien con agua y

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se secó en un desecador de vacío sobre P2O5. Rendimiento: 8,67 g (94%). Tiempo de ret.: 3,87 min, (M+H)+ = 185 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 7,93 (m, 2H), 6,95 (t, J = 9,06 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H).

Etapa 2

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caso del Ejemplo 98, Etapa 3 usando (2-fluoro-4-nitro-fenil)-dimetil-amina (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 635 mg (67%). Tiempo de ret.: 0,44 min, (M+H)+ = 155.

Etapa 3

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 4 usando clorhidrato de 2-fluoro-N1,N1-dimetil-benceno-1,4-diamina (obtenido en la Etapa 2) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,7 mmol. Rendimiento: 118 mg (45%). Tiempo de ret.: 2,68 min, (M+H)+ = 339, (M+H)- = 337; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,95 (s a, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,69 (d a, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (s a, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,88 (s, 6H).

Clorhidrato de 2-cloro-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 107)

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100 mg de 5-amino-2-clorofenol (0,7 mmol) se añadieron a una solución de 177 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)- pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (0,8 mmol) en 40 ml de terc-butanol. Se añadió 1 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se enfrió a 40 °C y el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con 2-propanol y éter dietílico. Rendimiento: 180 mg (71%). Tiempo de ret.: 2,69 min, (M+H)+ = 328, (M+H)" = 326; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,38 (s a, 1H), 10,51 (s a, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 3,91 (s, 3H).

2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 108)

Etapa 1

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Se preparó 2-dimetilamino-5-nitro-fenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 106, Etapa 1 usando 2-fluoro-5-nitrofenol como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. El producto se usó en la siguiente etapa sin investigación analítica alguna. Rendimiento: 682 mg (75%). Tiempo de ret.: min, (M+H)+ =, (M+H)- =; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm):

Etapa 2

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Se preparó clorhidrato de 5-amino-2-dimetilamino-fenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 3 usando 2-dimetilamino-5-nitro-fenol (obtenido en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 897 mg (95%). Tiempo de ret.: 0,44 min, (M+H)+ = 153,

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(M+H)- = 151. Etapa 3

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 4 usando clorhidrato de 5-amino-2-dimetilamino-fenol (obtenido en la Etapa 2) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 42 mg (11%). Tiempo de ret.: 0,44 - 1,82 min, (M+H)+ = 337, (M+H)- = 335; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 11,57 (s a, 1H), 11,53 (s a, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,14 (s, 6H).

2-Dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 109)

Etapa 1

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Se preparó 2-dimetilamino-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 106, Etapa 1 usando 2-cloro-5-nitro-benzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 870 mg (83%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,19 min, (M+H)+ = 210; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 8,03 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H).

Etapa 2

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Se preparó clorhidrato de 5-amino-2-dimetilamino-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 3 usando 2-dimetilamino-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 3,8 mmol. Rendimiento: 704 mg (86%). Tiempo de ret.: 0,43 min, (M+H)+ = 180.

Etapa 3

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 4 usando clorhidrato de 5-amino-2-dimetilamino-benzamida (obtenido en la Etapa 2) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 137 mg (34%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,00 min, (M+H)+ = 364, (M+H)' = 362; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 12,00 (s a, 1H), 8,93 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 6H).

2-Etoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 110)

Etapa 1

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690 mg de sodio (30 mmol) se disolvieron en 40 ml de etanol y 786 mg de 2-fluoro-5-nitrofenol (5 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se vertió sobre 150 g de hielo, el pH se ajustó a 1-2 mediante la adición de una solución de HCl 2 M y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato

de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 820 mg (90%). Tiempo de ret.: 3,11 min, (M+H)- = 182.

Etapa 2

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Se preparó clorhidrato de 5-amino-2-etoxi-fenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 98, Etapa 3 usando 2-etoxi-5-nitro-fenol (obtenido en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación o investigación analítica alguna. Rendimiento: 804 mg (85%).

10 Etapa 3

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190 mg de clorhidrato de 5-amino-2-etoxi-fenol (obtenido en la Etapa 2) (1 mmol) se añadieron a una solución de 265 mg de 4-cloro-6-(2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 32, Etapa 1) (1,2 mmol) en 50 ml de terc- butanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, se vertió en 100 ml de solución de NaHCO3 al 5 % 15 y se extrajo tres veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 2 % de metanol. Finalmente se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 156 mg (46%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,36 - 2,58 min, (M+H)+ = 338, (M+H)- = 336; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 20 (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,96 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H),

7,07 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,98 (c, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

2-Etoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 111)

Etapa 1

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25 Se preparó 2-etoxi-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 1 usando 2-cloro-5-nitro-benzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol, a temperatura ambiente en 2 horas. Rendimiento: 975 mg (93%). Tiempo de ret.: 2,59 min, (M+H)+ = 211 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,54 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,35 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,32 (c, 2H), 1,42 (t, J = 6,84 Hz, 3H).

30 Etapa 2

imagen182

Se preparó 5-amino-2-etoxi-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando 2- etoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 4 mmol. Rendimiento: 389 mg (54%). Tiempo de ret.: 0-44 - 0,77 min, (M+H)+ = 181; RMN 1H (DMSO-d6, 300 35 MHz), 8 (ppm): 7,60 (s a, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,13 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,66 (dd, J3 = 8,25 Hz, J4 = 2,16 Hz, 1H), 4,79 (s a, 2H), 4,02 (c, 2H), 1,33 (t, J = 5,94 Hz, 3H).

Etapa 3

imagen183

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Etapa 1 usando 5-

5

10

15

20

25

30

35

amino-2-etoxi-benzamida (obtenida en la Etapa 2) como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 102 mg (56%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,18 - 2,45 min, (M+H)+ = 365, (M+H)- = 364; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 10,59 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 4,19 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).

2-Etoxi-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 112)

imagen184

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 111, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) como material de partida. Rendimiento: 40 mg (21%). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,37 - 2,56 min, (M+H)+ = 383, (M+H)' = 381; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,58 (s a, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,05 (s a, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).

2-Dimetilamino-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 113)

imagen185

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2- dimetilamino-benzamida (obtenido en el Ejemplo 109, Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una cantidad de 0,6 mmol. Rendimiento: 50 mg (22%). Tiempo de ret.: 0,45 - 1,90 - 2,18 min, (M+H)+ = 382, (M+H)‘ = 380; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,62 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (td, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,68 (s, 6H).

2-Etoxi-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 114)

imagen186

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,6 mmol. Rendimiento: 80 mg (38 %). Tiempo de ret.: 2,71 min, (M+H)+ = 356, (M+H)‘ = 354; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,96 (td, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,98 (c, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 115)

Etapa 1

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3,48 g de 2-bromo-4-nitroanisol (15 mmol) se disolvieron en 100 ml de MeOH y se añadieron 13,54 g de SnCl2 X 2H2O (60 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, se vertió en 300 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se añadieron 10 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y se evaporó a presión reducida. El residuo se usó sin purificación ni investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 3,31 g (93%).

imagen188

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando clorhidrato de 3-bromo-4-metoxi-fenilamina (obtenido en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 15 mmol. Rendimiento: 1,86 g (32%). Tiempo de ret.: 2,98 min, (M+H)+ = 386, (M+H)- = 5 384; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 8,56 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45

(t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

[6-(2-Metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-amina (Ejemplo 116)

Etapa 1

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10 695 mg de (3-Bromo-4-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 115) (1,8

mmol) se disolvieron en 40 ml de 1,2-dimetoxietano y el matraz se cargó apropiadamente con argón. Se añadieron 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina) paladio[0] (0,10 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se añadieron 649 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (2,1 mmol), 848 mg de Na2CO3 (8 mmol) y 8 ml de agua en una atmósfera de 15 argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 25 horas. Después, se evaporó a presión reducida, se añadieron 150 ml de agua y se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo aplicando un gradiente de 0 % - 4% de metanol. Este se volvió un sólido de color amarillo claro amorfo después de un periodo de reposo. 20 Rendimiento: 524 mg (60%). Tiempo de ret.: 3,62 min, (M+H)+ = 489, (M+H)- = 487.

Etapa 2

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488 mg de éster terc-butílico del ácido 4-{5-[6-(2-etoxi-feml)-pirimidm-4-Nammo]-2-metoxi-feml}-3,6-dihidro- 2H-piridina-1-carboxílico (obtenido en la Etapa 1) (1 mmol) se disolvieron en 40 ml de diclorometano seco y se 25 añadió 1 ml de ácido trifuoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloroformo : MeOH : trietilamina = 100 : 10 : 0,5. Finalmente el producto se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo. Rendimiento: 242 mg (62%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,09 min, (M+H)+ = 389, (M+H)- = 387; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,38 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (s a, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,97 (d, 30 1H), 5,79 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (s a, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,31 (s a, 2H).

N-{5-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenil}-acetamida (Ejemplo 117)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 50 usando [6-(4-fluoro- 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. 35 Rendimiento: 146 mg (38 %). Tiempo de ret.: 0,46 - 2,24 - 2,49 min, (M+H)+ = 383, (M+H)' = 381; RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,45 (s, 1H), 9,11 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 (s a, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

Éster metílico del ácido {5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenil}-carbámico (Ejemplo 118)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 51 usando [6-(4-fluoro- 2-metoxi-fenM)-pinmidm-4-M]-(4-metoxi-3-mtro-feml)-amma (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. Rendimiento: 196 mg (49%). Tiempo de ret.: 2,80 min, (M+H)+ = 399, (M+H)- = 397; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 5 (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,46 (d. 1H), 7,36 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).

{5-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenil}-urea (Ejemplo 119)

imagen193

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 56 usando [6-(4-fluoro- 10 2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-amina (obtenida en el Ejemplo 64) como material de partida. Rendimiento: 243 mg (63%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,07 - 2,39 min, (M+H)+ = 384, (M+H)- = 382; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,22 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).

(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (Ejemplo 120)

15 Etapa 1

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1,57 g de 2-fluoro-5-nitrofenol (10 mmol) se disolvieron en 50 ml de acetonitrilo seco. Se añadieron 2,07 g de carbonato potásico (15 mmol) y 1,70 g de yodometano (12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se vertió en 100 g de hielo y la mezcla se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa 20 orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó tras enfriar y se usó sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 1,62 g (95%).

Etapa 2

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1,08 g de alcohol bencílico (10 mmol) se disolvieron en 15 ml de dimetilformamida seca y 480 mg de NaH

25 (dispersión al 60 % en aceite mineral) (12 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla

durante 15 minutos, se añadieron 1,54 g de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno (obtenido en la Etapa 1) (9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, se vertió en 100 g de hielo y la mezcla se extrajo tres veces con 40-40 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en una cantidad mínima de MeOH para 30 obtener un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1,70 g (73%). Tiempo de ret.: 4 31 min, intensidad de iones muy

baja en ESI-MS; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,89 (dd, J3 = 8,94 Hz, J4 = 2,61 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,58

Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).

Etapa 3

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35 1,65 g de 1-benciloxi-2-metoxi-4-nitro-benceno (obtenido en la Etapa 2) (6,36 mmol) se disolvieron en 80 ml de

terc-butanol y se añadieron 5,744 g de SnCl2 X 2H2O (25,46 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas.

5

10

15

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25

30

35

Después, se vertió en 300 g de hielo y el pH se basificó mediante la adición de solución de NaOH 5 M. La mezcla se extrajo tres cuatro veces con 50-50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se añadieron 3 ml de acetato de etilo seco saturado con gas HCl y se evaporó a presión reducida. El residuo se usó sin purificación o investigación analítica adicional alguna. Rendimiento: 1,30 g (77%).

Etapa 4

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando clorhidrato de 4-benciloxi-3-metoxi-fenilamina (obtenido en la Etapa 3) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 2 mmol. Rendimiento: 390 mg (47%). Tiempo de ret.: 3,33 min, (M+H)+ = 414, (M+H)" = 412; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,44 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,38 (m, 8H), 7,21 (t, 2H),

7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

2-Metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 121)

imagen198

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando (4- benciloxi-3-metoxi-fenil)-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-amina (obtenida en el Ejemplo 120) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 143 mg (87%). Tiempo de ret.: 0,44 - 1,96 - 2,34 min, (M+H)+ = 324, (M+H)" = 322; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,30 (s a, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,43 (dt, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,76 (d. 1H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).

5-[6-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (Ejemplo 122)

Etapa 1

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Se preparó 5-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metoxi-fenol de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, Etapa 1 usando 5-amino-2-metoxifenol como material de partida. Rendimiento: 3,29 g (87%). Tiempo de ret.: 2,66 min, (M+H)+ = 252, (M+H)- = 250; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).

Etapa 2

imagen200

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 74 usando 5-(6-cloro- pirimidin-4-ilamino)-2-metoxi-fenol (obtenido en el Ejemplo 122, Etapa 1) como material de partida. Rendimiento: 44 mg (13%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,27 - 2,51 min, (M+H)+ = 342, (M+H)- = 340; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,38 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H),

6,89 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

5-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (Ejemplo 123)

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5

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 63 usando 5-(6-cloro- pirimidin-4-ilamino)-2-metoxi-fenol (obtenido en el Ejemplo 122, Etapa 1) como material de partida. Rendimiento: 42 mg (12%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,20 - 2,48 min, (M+H)+ = 342, (M+H)- = 340; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,32 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,91 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (Ejemplo 124)

imagen202

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 61, Etapa 2 usando 5- (6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metoxi-fenol (obtenido en el Ejemplo 122, Etapa 1) como material de partida. Rendimiento: 47 mg (14%). Tiempo de ret.: 0,43 - 2,40 - 2,58 min, (M+H)+ = 338, (M+H)" = 336; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 4,12 (c, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,33 (t, 3H).

Éster metílico del éster 5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenílico del ácido carbónico (Ejemplo 125)

imagen203

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 95 usando 5-[6-(4- fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (obtenido en el Ejemplo 123) como material de partida. Rendimiento: 54 mg (19%). Tiempo de ret.: 2,89 min, (M+H)+ = 400, (M+H)- = 398; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 11,62 (a, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (td, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).

Éster 5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxifenílico del ácido acético (Ejemplo 126)

imagen204

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 93 usando 5-[6-(4- fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (obtenido en el Ejemplo 123) como material de partida. Rendimiento: 42 mg (16%). Tiempo de ret.: 2,83 min, (M+H)+ = 384, (M+H)- = 382; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,56 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

5-[6-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 127)

Etapa 1

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8,28 g de sodio (360 mmol) se disolvieron en 200 ml de metanol y 12,04 g de 2-cloro-5-nitro-benzamida (obtenida en el Ejemplo 44, Etapa 1) (60 mmol) se añadieron en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre 150 g de hielo, el pH se ajustó a 6-8 mediante la adición de solución de HCl 10 M y se extrajo cuatro veces con 150-150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de cristales de color naranja. Rendimiento: 8,83 g (75%). Tiempo de ret.: 2,25 min, (M+H)+ = 167; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,55 (d, J = 2,97 Hz, 1H), 8,35 (dd, J3 = 9,15 Hz, J4 = 3,00 Hz, 1H), 7,79 (s a, 2H), 7,36 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

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Se preparó clorhidrato de 5-amino-2-metoxi-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando 2-metoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 50 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico mediante la adición de una solución saturada de 5 gas HCl en acetato de etilo seco a la solución del producto puro. Los disolventes se retiraron por evaporación al final. Rendimiento: 8,02 g (79%). Tiempo de ret.: 0,44 min, (M+H)+ = 167.

Etapa 3

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 410 cloro-6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 91, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2- metoxi-benzamida (obtenido en la Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 88 mg (48%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,26 - 2,39 min, (M+H)+ = 369, (M+H)- = 367; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,63 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (T A, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).

15 5-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 128)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2- metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una 20 cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 73 mg (40%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,11 - 2,38 min, (M+H)+ = 369, (M+H)- = 367; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,56 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,03 (s a, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (T A, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 129)

Etapa 1:

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Se preparó 4-cloro-6-(2-etoxi-fenil)-pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Etapa 1 usando ácido 2-etoxi-fenilborónico como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1,74 g (74%). Tiempo de ret.: 4,31 min, (M+H)+ = 235; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (dd, J3 = 7,74 Hz, J4 = 1,59 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,62 30 Hz, 1H), 4,19 (c, 2H), 1,39 (t, 3H).

Etapa 2

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en la Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2-metoxi-benzamida

35 (obtenido en el Ejemplo 127, Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 88 mg (48%). Tiempo de ret.: 2,33 min, (M+H)+ = 365, (M+H)- = 363; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,50 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,53 (s a, 1H),

5

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7,41 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). 5-[6-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 130)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2- metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 127, Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 49 mg (26%). Tiempo de ret.: 0,43 - 2,43 - 2,55 min, (M+H)+ = 383, (M+H)" = 381; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,52 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,54 (s a, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 131)

Etapa 1:

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Se preparó 4-cloro-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el caso del Ejemplo 32, Etapa 1 usando ácido 2-etoxi-5-fluoro-fenilborónico como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 10 mmol. Rendimiento: 1,75 g (69%). Tiempo de ret.: 4,53 min, (M+H)+ = 253; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (dd, J3 = 9,72 Hz, J4 = 3,12 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (c, 1H), 4,18 (c, 2H), 1,38 (t, 3H).

Etapa 2

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en la Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-2-metoxi-benzamida

(obtenido en el Ejemplo 127, Etapa 2) como materiales de partida. La reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 58 mg (30%). Tiempo de ret.: 2,60 min, (M+H)+ = 383, (M+H)- = 381; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,59 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,13 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,35 (t, 3H).

2-Cloro-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 132)

Etapa 1:

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Se preparó 2-cloro-4-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 44, Etapa 1 usando ácido 2-cloro-4-nitro-benzoico como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 50 mmol. Rendimiento: 9,20 g (92%). Tiempo de ret.: 2,16 min, (M+H)- = 199 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 8,11 (s a, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 7,62 Hz, 1H).

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Se preparó 4-amino-2-cloro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 44, Etapa 2 usando 2-cloro-4-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 5 mmol. Rendimiento: 545 mg (64%). Tiempo de ret.: 0,46 - 0,75 min, (M+H)+ = 171; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,38 (s a, 1H), 7,23 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,68 Hz, 1H), 6,47 (dd, J3 = 8,34 Hz, J4 = 1,71 Hz, 1H), 5,66 (s a, 2H).

Etapa 3:

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Etapa 1 usando 4- amino-2-cloro-benzamida (obtenida en la Etapa 2) como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 0,5 mmol. Rendimiento: 142 mg (80%). Tiempo de ret.: 0,44 - 2,01 - 2,23 min, (M+H)+ = 355, (M+H)" = 353; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,93 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,92 (s, 3H).

Éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (Ejemplo 133)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 11, Etapa 1 usando 4- amino-2-metoxibenzoato de metilo como reactivo y la reacción se realizó en una cantidad de 7 mmol. Rendimiento: 2,31 g (90%). Tiempo de ret.: 2,76 min, (M+H)+ = 366, (M+H)' = 364; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

2-Metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida (Ejemplo 134)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 25 usando éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 1 mmol. Rendimiento: 200 mg (55%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,15-2,35 min, (M+H)+ = 365, (M+H)- = 363; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,92 (s, 6H), 2,81 (d, 3H).

N-(2-Hidroxi-etil)-2-metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 135)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 48 usando éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 0,6 mmol. Rendimiento: 157 mg (66%). Tiempo de ret.: 0,46 - 1,94 - 2,28 min, (M+H)+ = 395, (M+H)- = 393; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,92 (s, 1H),

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8,78 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 3,37 (c, 2H).

2-Metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 136)

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365 mg de éster metílico del ácido 2-metoxi-4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (obtenido en el Ejemplo 133) (1 mmol) se disolvieron en 4 ml de metanol saturado con gas NH3 y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 150°C durante una hora aplicando irradiación de microondas. Después, se evaporó a presión reducida y el residuo se recristalizó en una cantidad mínima de acetonitrilo para obtener el producto puro en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 186 mg (53%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,33 min, (M+H)+ = 351, (M+H)" = 349; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,37 (s a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).

3-Fluoro-2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 137)

Etapa 1

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Se preparó 3-fluoro-2-metoxi-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 92, Etapa 1 usando ácido 3-fluoro-2-metoxi-benzoico como material de partida. Rendimiento: 10,70 g (63%). Tiempo de ret.: 2,35 min, (M+H)+ = 170 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 7,63 (d a, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).

Etapa 2

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Se preparó 3-fluoro-2-metoxi-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 2 usando 3-fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida. Rendimiento: 5,07 g (79%). Tiempo de ret.: 2,56 min, (M+H)+ = 215 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,33 (dd, J3 = 11,55 Hz, J4 = 2,64 Hz, 1H), 8,25 s, 1H), 7,89 (s a, 1H), 4,09 (d, J = 3,12 Hz, 3H).

Etapa 3

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Se preparó clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxi-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando 3-fluoro-2-metoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 2) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 50 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico mediante la adición de una solución saturada de gas HCl en acetato de etilo seco a la solución del producto puro. Los disolventes se retiraron por evaporación al final. Rendimiento: 8,00 g (73%). Tiempo de ret.: 0,47 - 1,37 min, (M+H)+ = 185.

Etapa 4

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en la Etapa 3) como material de partida. Rendimiento: 244 mg (66%). Tiempo de ret.: 2,53 min, (M+H)+ = 369, (M+H)- = 367; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

3-Fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 138)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-3- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Etapa 3) como materiales de partida. Rendimiento: 298 mg (77%). Tiempo de ret.: 2,70 min, (M+H)+ = 387, (M+H)- = 385; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,92 (td, 1H),

3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 1H).

5-[6-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 139)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-

2- metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Etapa 3) como materiales de partida. Rendimiento: 88 mg (22%). Tiempo de ret.: 2,92 min, (M+H)+ = 401, (M+H)- = 399; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,81 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,61 (s a, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,19 (c, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,42 (t, 3H).

3- Fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 140)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 91, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-3- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Etapa 3) como materiales de partida. Rendimiento: 260 mg (67%). Tiempo de ret.: 2,87 min, (M+H)+ = 387, (M+H)- = 385; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,91 (s a, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 141)

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 129, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-3-fluoro-2- metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Etapa 3) como materiales de partida. Rendimiento: 280 mg (73%). Tiempo de ret.: 2,70 min, (M+H)+ = 383, (M+H)- = 381; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,79 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,62 (s a, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,17 (c, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-3-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 142)

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30

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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-5-fluoro-feml)-pirimidma (obtenida en el Ejemplo 131, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-3- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 137, Etapa 3) como materiales de partida. Rendimiento: 266 mg (66%). Tiempo de ret.: 3,13 min, (M+H)+ = 401, (M+H)- = 399; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,88 (s a, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).

4-Fluoro-2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 143)

Etapa 1

imagen230

Se preparó 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 87, Etapa 2 usando 4-fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenida en el Ejemplo 92, Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 45 mmol. Rendimiento: 8,12 g (84%). Tiempo de ret.: 2,37 min, (M+H)+ = 215 (intensidad débil); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 8,53 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,78 (d a, 2H), 7,40 (d, J = 13,65 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).

Etapa 2

imagen231

Se preparó clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2-metoxi-benzamida de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 59 usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitro-benzamida (obtenida en la Etapa 1) como material de partida y la reacción se realizó en una cantidad de 40 mmol. Se preparó la sal del ácido clorhídrico mediante la adición de una solución saturada de gas HCl en acetato de etilo seco a la solución del producto puro. Los disolventes se retiraron por evaporación al final. Rendimiento: 5,02 g (68%). Tiempo de ret.: 0,46 - 0,71 min, (M+H)+ = 185.

Etapa 3

imagen232

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en la Etapa 2) como material de partida. Rendimiento: 189 mg (51%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,13 - 2,35 min, (M+H)+ = 369, (M+H)- = 367; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,22 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

4-Fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 144)

imagen233

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 91, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-4- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Etapa 2) como materiales de partida. Rendimiento: 124

5

10

15

20

25

30

35

mg (32%). Tiempo de ret.: 2,51 min, (M+H)+ = 387, (M+H)- = 385; RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz), 8 (ppm): 9,31 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 145)

imagen234

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 129, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-4-fluoro-2- metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Etapa 2) como materiales de partida. Rendimiento: 150 mg (39%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,33 - 2,51 min, (M+H)+ = 383, (M+H)- = 381; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,19 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).

4-Fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 146)

imagen235

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 90, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-4- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Etapa 2) como materiales de partida. Rendimiento: 281 mg (73%). Tiempo de ret.: 0,45 - 2,38 min, (M+H)+ = 387, (M+H)" = 385; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (d, 1H),

6,90 (td, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 147)

imagen236

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 89, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-4-fluoro- 2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Etapa 2) como materiales de partida. Rendimiento: 153 mg (38 %). Tiempo de ret.: 2,65 min, (M+H)+ = 401, (M+H)- = 399; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,21 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,12 (c, 2H),

3,93 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).

5-[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 148)

imagen237

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el caso del Ejemplo 110, Etapa 3 usando 4- cloro-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-pirimidina (obtenida en el Ejemplo 131, Etapa 1) y clorhidrato de 5-amino-4- fluoro-2-metoxi-benzamida (obtenido en el Ejemplo 143, Etapa 2) como materiales de partida. Rendimiento: 257 mg (64%). Tiempo de ret.: 2,75 min, (M+H)+ = 401, (M+H)- = 399; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz), 8 (ppm): 9,28 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,09 (c, 2H),

3,93 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):

imagen1

donde X, Y y Z son H, F o Cl;

5 R1 es OR, donde R es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6,

alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, CF3, CCh y arilo en las posiciones 2, 3 o 4; R2 es OH, alcoxi, ariloxi, CH2OR (donde R es H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CH2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado), CHO, OCOW (donde W es arilo o alquilo lineal o ramificado o C-(halógeno)3), CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), 10 COOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), CH2NHSO2R (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), Cl, Br, F, CH2-W-benzoimidazol, CONHNR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NRCOOR' (donde R y R' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NH2, NR'R" (donde R' y R" son independientemente alquilo, cicloalquilo o arilo), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), nitro, OCH2CH2-heterociclilo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son 15 independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo), OCOOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), NHCOOCH2C-halo3, NRCONR'R" (donde R, R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo),

imagen2

y R3 es OH, alcoxi, ariloxi, NR'R" (donde R' y R" son H), NHCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), y 20 CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo).

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es OR, donde R es H, metilo, isopropilo o etilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es 2'-OR, donde R es H, metilo, etilo o isopropilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Z es H o F.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en OH, alcoxi lineal o 25 ramificado, CH2OR (donde R es alquilo), NH2, CH2NH2, OCOC(CH3)3, CONH2, Cl, Br, CH2-A/-benzoimidazol,

NHSO2R (donde R es alquilo o arilo) y NHSO2NR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo o arilo), OCH2CH2-heterociclilo, OCOR (donde R es H, alquilo, cicloalquilo o arilo), OCONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo).

6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R3 es OH, alcoxi lineal o ramificado, NR'R" (donde R' y R" son H), 30 CONR'R" (donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo o arilo).

7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en OH, alcoxi lineal o ramificado, CONH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2-W-benzoimidazol y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X, Y y Z son H o F, R2 es alcoxi lineal o ramificado, CONH2, OCOC(CH3)3, Cl, CH2-W-benzoimidazol y R3 es alcoxi.

35 9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X, Y y Z son H o F, R1 es metoxi o etoxi, R2 es alcoxi lineal o

ramificado, CONH2, Cl, Br, CH2-W-benzoimidazol y R3 es alcoxi.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

10. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X e Y son 4'-F, 5'-F o H y Z es 2'-F o H, Ri es 2'-OR, donde R es H, metilo, etilo o isopropilo, R2 es alcoxi lineal o ramificado, CONH2, Cl, Br, CH2-W-benzoimidazol y R3 es OR' (donde R' es alquilo).

11. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado entre: 2-metoxi-N4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,4-diamina (Ejemplo 59); 2-metoxi-5-(6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzoato de metilo (Ejemplo 30); N1-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 64); 4-fluoro-6-metoxi-N3-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-benceno-1,3-diamina (Ejemplo 92);

4- fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 144); pivalato de 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)fenilo (Ejemplo 26);

5- [6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol (Ejemplo 123); W-(3-(benciloxi)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-amina (Ejemplo 36); W-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 22); 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-fenol (Ejemplo 32); 4-metoxi-N1-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (Ejemplo 41); 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 45);

éster metílico del ácido {2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo 51); (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-fenil)(metilsulfamoil)amina (Ejemplo 10); W-bencil-2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 23); (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-fenil)metanol (Ejemplo 24); 2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-W-metilbenzamida (Ejemplo 25); W-(4-metoxi-3-nitrofenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 11); N1-[6-(2-isopropoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-4-metoxibenceno-1,3-diamina (Ejemplo 79); W-(3-((dimetilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 35); W-(4-metoxi-3-((fenilamino)metil)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 34);

2- (2-metoxi-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-bencil)isoindolina-1,3-diona (Ejemplo 3);

4- fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 146);

5- [6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 128);

4- fluoro-2-metoxi-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 143);

5- [6-(2-etoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 145); 5-[6-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-4-fluoro-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 147);

4- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-nitrofenol (Ejemplo 12); N-(3-((bencilamino)metil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 1); N-(3-(aminometil)-4-metoxifenil)-6-(2-metoxifenil)-pirimidin-4-amina (Ejemplo 43);

3- fluoro-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 138); y 3-fluoro-5-[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 140).

13. Compuesto seleccionado entre

2-dimetilamino-5-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 113); 2-(2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)bencil)isoindolina-1,3-diona (Ejemplo 20); 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzoato de etilo (Ejemplo 14); 2-fluoro-N4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-il]-N1,N1-dimetil-benceno-1,4-diamina (Ejemplo 106); 2-dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Ejemplo 108); 2-dimetilamino-5-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-benzamida (Ejemplo 109);

5- (6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)-2-morfolinobenzoato de etilo (Ejemplo 18); 2-cloro-5-(6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Ejemplo 44); y

N-(3-((1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-6-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (Ejemplo 2).