ES2663360T3 - Lípidos escindibles - Google Patents

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ES2663360T3
ES2663360T3 ES12728004.8T ES12728004T ES2663360T3 ES 2663360 T3 ES2663360 T3 ES 2663360T3 ES 12728004 T ES12728004 T ES 12728004T ES 2663360 T3 ES2663360 T3 ES 2663360T3
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mrna
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target cells
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Michael Heartlein
Braydon Charles Guild
Frank Derosa
Jerry Chi ZHANG
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Translate Bio Inc
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Abstract

Una nanopartícula lipídica que comprende un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en imidazol, guanidinio, imina, enamina, amino, un alquilamino opcionalmente sustituido y piridilo; R3 y R4 son cada uno independientemente un alquilo C6-C20 insaturado opcionalmente sustituido, en el que estos sustituyentes opcionales son uno o más de alquilo, halo, alcoxilo, hidroxilo, amino, arilo, éter, éster o amida; y n es cero o cualquier número entero positivo; que comprende adicionalmente uno o más polinucleótidos encapsulados dentro de la nanopartícula lipídica, opcionalmente en la que uno o más de los polinucleótidos comprende una modificación química.

Description

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sacarosa (por ejemplo, una solución acuosa que comprende entre aproximadamente 1-50 % o 10-25 % de sacarosa). Otros lioprotectores adecuados que pueden usarse para preparar las composiciones liofilizadas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, trehalosa, dextrano (por ejemplo, 1,5 kDa, 5 kDa y/o 40 kDa) e inulina (por ejemplo, 1,8 kDa y/o 4 kDa).
5 En algunas realizaciones, las composiciones liofilizadas desveladas en el presente documento también son capaces de facilitar la liberación prolongada de los contenidos (por ejemplo, polinucleótidos) encapsulados en una o más nanopartículas lipídicas que comprenden dicha composición. Por ejemplo, se contemplan las composiciones farmacéuticas que comprenden vehículos de administración de lípidos liofilizados, en los que la composición se puede implantar en un sujeto sin reconstitución (por ejemplo, se implanta por vía subcutánea, por ejemplo, como una membrana o un disco). Tales composiciones liofilizadas implantadas pueden erosionarse o disgregarse de otra forma a una velocidad predeterminada, por ejemplo, tras la exposición a uno o más fluidos biológicos (por ejemplo, suero, sangre, fluido cerebroespinal, mucosidad, sudor, secreciones gástricas, orina y/o saliva). En ciertas realizaciones, tales composiciones farmacéuticas implantadas que comprenden vehículos de administración de
15 lípidos liofilizados liberan, por ejemplo, polinucleótidos encapsulados durante al menos 1, 2, 7, 10, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120 días o más. Como alternativa, tales composiciones implantadas que comprenden vehículos de administración de lípidos liofilizados liberan, por ejemplo, polinucleótidos encapsulados durante al menos uno, dos, tres, seis, doce, dieciséis, veinticuatro, treinta y seis meses o más.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden vehículos de administración de lípidos liofilizados proporcionados en el presente documento pueden reconstituirse antes de la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero). Tras la reconstitución (por ejemplo, usando agua purificada o dextrosa al 5 % como medio de rehidratación), la composición acuosa reconstituida se puede administrar a un sujeto mediante una o más de las siguientes vías de administración: por vía intravenosa, oral, rectal, vaginal, transmucosal, sublingual, subdural,
25 nasal, intramuscular, subcutánea, inyección intramedular, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, oftálmica y/o intraocular.
También se desvelan métodos para tratar enfermedades (por ejemplo, una enfermedad asociada con la expresión aberrante de un gen o ácido nucleico) en un sujeto, en el que el método comprende administrar uno o más de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas desvelados en el presente documento al sujeto. También se desvelan métodos para transfectar una o más células diana con uno o más polinucleótidos, en el que el método comprende poner en contacto la una o más células diana con los compuestos o la composición farmacéutica desvelados en el presente documento de manera que una o más células diana se transfectan con los uno o más polinucleótidos encapsulados.
35 En ciertas realizaciones, los métodos de tratamiento emplean las composiciones que comprenden vehículos de administración de lípidos liofilizados o reconstituidos desvelados en el presente documento, que son capaces de modular la expresión de ácidos nucleicos y polinucleótidos expresados de manera aberrante en una o más células y tejidos diana. Por consiguiente, también se proporcionan métodos para tratar enfermedades en un sujeto administrando una cantidad eficaz de composiciones farmacéuticas que comprenden vehículos de administración de lípidos liofilizados proporcionados en el presente documento en un sujeto (por ejemplo, tras la reconstitución con un medio de rehidratación, tal como agua estéril para inyección). En ciertas realizaciones, tales métodos pueden mejorar (por ejemplo, aumentar) la expresión de un polinucleótido y/o aumentar la producción y secreción de un producto polipeptídico funcional en una o más células y tejidos diana (por ejemplo, hepatocitos). En algunas
45 realizaciones, las células o tejidos diana expresan de manera aberrante el polinucleótido encapsulado por uno o más de los vehículos de administración de lípidos liofilizados (por ejemplo, nanopartículas lipídicas) desvelados en el presente documento.
También se proporcionan métodos para aumentar la expresión de uno o más polinucleótidos (por ejemplo, ARNm) en una o más células, tejidos y órganos diana. Generalmente, tales métodos comprenden poner en contacto las células diana con uno o más compuestos y/o composiciones farmacéuticas o liposómicas que comprenden o encapsulan uno o más polinucleótidos. También se desvelan métodos para transfectar una o más células con un polinucleótido (por ejemplo, que comprende las etapas de rehidratar una composición liofilizada y poner en contacto dicha una o más células con la composición rehidratada).
55 Las características mencionadas anteriormente y muchas otras características y ventajas concomitantes se entenderán mejor por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se toma junto con los ejemplos que se acompañan. Las diversas realizaciones descritas en el presente documento son complementarias y pueden combinarse o usarse juntas de una manera que entienda el experto en la materia en vista de las enseñanzas contenidas en el presente documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 ilustra la salida de luminiscencia de la proteína luciferasa de luciérnaga en hígado y bazo de ratones
65 después de la administración intravenosa de nanopartículas lipídicas cargadas con ARNm de luciferasa de luciérnaga (FFL) basadas en HGT4003. Las nanopartículas lipídicas basadas en HGT4003 administradas
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en la que
5 R1 se selecciona del grupo que consiste en imidazol, guanidinio, imina, enamina, amino, un alquilamino opcionalmente sustituido y piridilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente un alquilo C6-C20 insaturado opcionalmente sustituido; y n es cero o cualquier número entero positivo;
10 que comprende adicionalmente uno o más polinucleótidos encapsulados dentro de la nanopartícula lipídica, opcionalmente en la que uno o más de los polinucleótidos comprende una modificación química. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden las nanopartículas lipídicas de la invención y a su uso como medicamento.
15 También se desvelan en el presente documento compuestos que tienen la estructura de fórmula I,
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en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en imidazol, guanidinio, amino, imina, enamina, un alquilamino 20 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alquilamino tal como dimetilamino) y piridilo; en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en la fórmula II y la fórmula III;
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en la que R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un alquilo C6-C20 saturado
o insaturado de forma variable opcionalmente sustituido y un acilo C6-C20 saturado o insaturado de forma variable opcionalmente sustituido; y en la que n es cero o cualquier número entero positivo (por ejemplo, uno, dos, tres, 30 cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más). En ciertas realizaciones, cada uno de R3 y R4 comprende un alquilo C18 poliinsaturado opcionalmente sustituido, mientras que en otras realizaciones R3 y R4 son cada uno un alquilo C18 poliinsaturado no sustituido. En ciertas realizaciones, cada uno de R3 y R4 son (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieno. En ciertas realizaciones, n es 1 (tal que el alquilo es etilo), 2 (tal que el alquilo es metilo), 3 (tal que el alquilo es, por ejemplo, propilo o iso
35 propilo), 4 (tal que el alquilo es, por ejemplo, butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo), 5 (tal que el alquilo es, por ejemplo, pentano), 6 (tal que el alquilo es, por ejemplo, hexano), 7 (de modo que el alquilo es, por ejemplo, heptano), 8 (tal que el alquilo es, por ejemplo, octano), 9 (n tal que el alquilo es, por ejemplo, nonano) o 10 (tal que el alquilo es, por ejemplo, decano).
40 Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a hidrocarburos de C1-C40 de cadena tanto lineal como ramificada (por ejemplo, hidrocarburos C6-C20) e incluyen tanto hidrocarburos saturados como insaturados. En ciertas realizaciones, el alquilo puede comprender uno o más alquilos cíclicos y/o uno o más heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre y opcionalmente puede estar sustituido con sustituyentes (por
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desvelados en el presente documento (por ejemplo, una nanopartícula lipídica basada en HGT4003 que encapsula uno o más polinucleótidos) de manera que una o más células diana se transfectan con los materiales encapsulados en el mismo (por ejemplo, uno o más polinucleótidos). Como se usa en el presente documento, los términos "transfecta" o "transfección" se refieren a la introducción intracelular de uno o más materiales encapsulados (por
5 ejemplo, ácidos nucleicos y/o polinucleótidos) en una célula o, preferentemente, en una célula diana. El polinucleótido introducido puede mantenerse estable o transitoriamente en la célula diana. El término "eficacia de la transfección" se refiere a la cantidad relativa de dicho material encapsulado (por ejemplo, polinucleótidos) tomada, introducida y/o expresada por la célula diana que está sujeta a transfección. En la práctica, la eficacia de la transfección se estima mediante la cantidad de un producto polinucleotídico informador producido por las células diana después de la transfección. En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas desvelados en el presente documento demuestran altas eficacias de transfección mejorando la probabilidad de que las dosificaciones apropiadas de los materiales encapsulados (por ejemplo, uno o más polinucleótidos) se envíen al sitio de la patología y se expresen posteriormente, mientras que al mismo tiempo que minimiza posibles efectos adversos sistémicos.
15 Se puede administrar una amplia gama de materiales que pueden ejercer efectos farmacéuticos o terapéuticos a células diana usando los compuestos, composiciones y métodos desvelados en el presente documento. Por consiguiente, los compuestos y las composiciones farmacéuticas y liposómicas descritas en el presente documento se pueden usar para encapsular cualquier material adecuado para la administración intracelular. En ciertas realizaciones, dichos materiales encapsulados son capaces de conferir un beneficio terapéutico o de diagnóstico a las células en las que se suministran dichos materiales, y pueden incluir cualquier fármaco, biológico y/o diagnóstico. Los materiales pueden ser orgánicos o inorgánicos. Las moléculas orgánicas pueden ser péptidos, proteínas, carbohidratos, lípidos, esteroles, ácidos nucleicos (incluyendo ácidos nucleicos peptídicos) o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y liposómicas descritas en el presente
25 documento pueden comprender o encapsular de otro modo más de un tipo de material, por ejemplo, dos o más secuencias de polinucleótidos diferentes que codifican una proteína, una enzima y/o un esteroide. En ciertas realizaciones, los materiales encapsulados son uno o más polinucleótidos y ácidos nucleicos.
Como se usa en el presente documento, los términos "polinucleótido" y "ácido nucleico" se usan indistintamente para hacer referencia a material genético (por ejemplo, ADN o ARN), y cuando dichos términos se usan con respecto a los compuestos y composiciones desvelados en el presente documento (por ejemplo, nanopartículas lipídicas) generalmente se refieren al material genético encapsulado por dichos compuestos y composiciones (por ejemplo, nanopartículas lipídicas). En algunas realizaciones, el polinucleótido es ARN. El ARN adecuado incluye ARNm, ARNip, ARNmi, ARNsn y ARNsno. Los polinucleótidos contemplados también incluyen ARN no codificante 35 intergénico grandes (ARNncig), que generalmente no codifican proteínas, sino que funcionan, por ejemplo, en señalización inmune, biología de células madre y el desarrollo de enfermedades. (Véase, por ejemplo, Guttman, et al., 458: 223 -227 (2009); y Ng, et al., Nature Genetics 42: 1035-1036 (2010)). En realizaciones preferentes, el polinucleótido es ARNm. En ciertas realizaciones, los polinucleótidos encapsulados por los compuestos o las composiciones farmacéuticas y liposómicas descritas en el presente documento incluyen ARN o ARN estabilizado que codifica una proteína o enzima (por ejemplo, ARNm que codifica alfa galactosidasa). Se contempla el uso de tales polinucleótidos (y en particular ARN o ARN estabilizado) como un agente terapéutico que es capaz de ser expresado por las células diana para facilitar de ese modo la producción (y en algunos casos la excreción) de una enzima o proteína funcional por dicho objetivo células como se describe, por ejemplo, en la solicitud internacional n.º PCT/US2010/058457 y en la solicitud provisional de Estados Unidos n.º 61/494,881, presentada el 8 de junio de
45 2011. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, tras la expresión de uno o más polinucleótidos por células diana, puede observarse producción de una enzima o proteína funcional en la que un sujeto es deficiente (por ejemplo, una enzima del ciclo de urea o una enzima asociada con un trastorno de almacenamiento lisosómico). El término "funcional", como se usa en el presente documento para calificar una proteína o enzima, significa que la proteína o enzima tiene actividad biológica, o, como alternativa, es capaz de realizar la misma función que la proteína o enzima nativa o que funciona normalmente o similar.
En el contexto de la presente divulgación, el término "expresión" se usa en su sentido más amplio para referirse a la transcripción de un gen o polinucleótido específico en al menos un transcrito de ARNm, o la traducción de al menos un ARNm o polinucleótido en una proteína o enzima. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos y las
55 composiciones farmacéuticas o liposómicas descritas en el presente documento comprenden un polinucleótido (por ejemplo, ARNm) que codifica una proteína o enzima funcional. En el contexto de dichos polinucleótidos de ARNm, el término expresión se refiere a la traducción de dicho ARNm (por ejemplo, por las células diana) para producir el polipéptido o proteína codificada por el mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento son capaces de modular la expresión de ácidos nucleicos y polinucleótidos expresados de forma aberrante en una o más células y tejidos diana. Por consiguiente, también se proporcionan en el presente documento métodos para tratar enfermedades en un sujeto administrando al sujeto una cantidad eficaz de los compuestos y/o las composiciones farmacéuticas o liposómicas descritas en el presente documento. En ciertas realizaciones, tales 65 métodos pueden mejorar (por ejemplo, aumentar) la expresión de un polinucleótido y/o aumentar la producción y secreción de un producto polipeptídico funcional en una o más células y tejidos diana (por ejemplo, hepatocitos). En
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algunas realizaciones, las células o tejidos diana expresan de forma aberrante el polinucleótido encapsulado por uno
o más de los compuestos o composiciones farmacéuticas y liposómicas (por ejemplo, nanopartículas lipídicas) desvelados en el presente documento. También se proporcionan en el presente documento métodos para aumentar la expresión de uno o más polinucleótidos (por ejemplo, ARNm) en una o más células, tejidos y órganos diana.
5 Generalmente, tales métodos comprenden poner en contacto las células diana con uno o más compuestos y/o composiciones farmacéuticas o liposómicas que comprenden o encapsulan uno o más polinucleótidos.
En ciertas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento pueden usarse como un liposoma o como un componente de un liposoma. Específicamente, en ciertas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento pueden usarse como componente lipídico (por ejemplo, lípido catiónico) de una composición liposómica (por ejemplo, una nanopartícula lipídica). Dichos liposomas pueden usarse para encapsular materiales y facilitar la administración de dichos materiales a una o más células, tejidos y órganos diana. Como se usa en el presente documento, el término "liposoma" generalmente se refiere a una vesícula compuesta de lípidos (por ejemplo, lípidos anfifílicos) dispuestos en una o más bicapas o bicapas esféricas. En ciertas realizaciones, el 15 liposoma es una nanopartícula lipídica (por ejemplo, una nanopartícula lipídica que comprende uno o más de los compuestos lipídicos catiónicos desvelados en el presente documento). Dichos liposomas pueden ser vesículas unilamelares o multilamelares que tienen una membrana formada a partir de un material lipófilo y un interior acuoso que contiene los materiales encapsulados (por ejemplo, polinucleótidos) para administrarse a una o más células, tejidos y órganos diana. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y liposómicas descritas en el presente documento comprenden una o más nanopartículas lipídicas. Los liposomas contemplados incluyen nanopartículas lipídicas. Ejemplos de lípidos adecuados (por ejemplo, lípidos catiónicos) que se pueden usar para formar los liposomas y nanopartículas lipídicas contemplados en el presente documento incluyen uno o más de los compuestos desvelados en el presente documento (por ejemplo, HGT4001, HGT4002, HGT4003, HGT4004 y/o HGT4005). Tales liposomas y nanopartículas lipídicas también pueden comprender lípidos catiónicos adicionales
25 tales como C12-200, DLin-KC2-DMA y/o HGT5001, lípidos no catiónicos, lípidos auxiliares/basados en colesterol, lípidos modificados con PEG, así como los compuestos de fosfatidilo (por ejemplo, fosfatidilglicerol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingolípidos, cerebrósidos y gangliósidos) y combinaciones o mezclas de los anteriores.
Se han descrito varios lípidos catiónicos en la literatura, muchos de los cuales están disponibles comercialmente. En ciertas realizaciones, dichos lípidos catiónicos se incluyen en las composiciones farmacéuticas o liposómicas descritas en el presente documento además de uno o más de los compuestos o lípidos desvelados en el presente documento (por ejemplo, HGT4003). En algunas realizaciones, se usa el lípido catiónico cloruro de N-[1-(2,3dioleiloxi)propil] -N,N, N-trimetilamonio o "DOTMA". (Felgner et al. (Proc. Nat'l Acad. Sci. 84, 7413 (1987)); Patente 35 de Estados Unidos n.º 4,897,355) DOTMA se puede formular solo o se puede combinar con un lípido neutro, dioleoilfosfatidiletanolamina o "DOPE" u otros lípidos catiónicos o no catiónicos en una nanopartícula lipídica. Otros lípidos catiónicos adecuados incluyen, por ejemplo, lípidos catiónicos ionizables como se describe en La solicitud de patente provisional de Estados Unidos 61/617,468, presentada el 29 de marzo de 2012, como, por ejemplo, (15Z,18Z)-N,N-dimetil-6-(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-2-dien-1-il) tetracosa-15,18-dien-1-amina (HGT5000), (15Z,18Z)-N,N-dimetil-6-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)tetracosa-4,15,18-trien-1-amina (HGT5001), y (15Z,18Z)N,N-dimetil-6-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il) tetracosa-5,15,18-trien -1-amina (HGT5002); C12-200 (WO 2010/053572), 2-(2,2-di ((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)-1,3-dioxolan-4-il)-N,N-dimetiletanamina (DLinKC2-DMA))) (véase el documento WO 2010/042877; Semple et al., Nature Biotech. 28: 172-176 (2010))), 2-(2,2-di ((9Z,12Z)octadeca-9,12-dien-1-il)-1,3-dioxolan-4-il)-N,N-dimetiletanamina "DLin-KC2-DMA, 3-(1H-imidazol-4-il) propanoato de 45 "(3S,10R,13R, 17R)-10, 13-dimetil-17-((R)-6-metilheptan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1Hciclopenta[a]fenantren-3-ilo "ICE", (15Z,18Z)-N,N-dimetil-6-(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieno-1-il) tetracosa-15,18-dien1-amina "HGT5000" (15Z,18Z)-N,N -dimetil-6-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il) tetracosa-4,15,18-trien-1-amina "HGT5001" y (15Z,18Z)-N,N-dimetil-6-((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il) tetracosa-5,15,18-trien-1-amina "HGT5002", 5-carboxiespermilglicina-dioctadecilamida o "DOGS", "2,3-dioleiloxi-N-[2(espermina-carboxamido)etil]-N,N-dimetil-1propanaminio o" DOSPA "(Behr et al. Proc. Nat.'l Acad. Sci. 86, 6982 (1989)); Patente de Estados Unidos n.º 5.171.678; patente de Estados Unidos n.º 5.334,761), 1,2-dioleoil-3-dimetilamonio-propano o "DODAP", 1,2-dioleoil3-trimetilamonio-propano o "DOTAP". Los lípidos catiónicos contemplados también incluyen 1,2-diesteariloxi-N,Ndimetil-3-aminopropano o "DSDMA", 1,2-dioleiloxi-N,N-dimetil-3-aminopropano o "DODMA", 1,2-dilinoleiloxi -N,Ndimetil-3-aminopropano o "DLinDMA", 1,2-dilinoleniloxi-N,N-dimetil-3-aminopropano o "DLenDMA", cloruro de N55 dioleil-N,N-dimetilamonio o "DODAC", bromuro de N,N-diestearil-N,N-dimetilamonio o "DDAB", N-(1,2dimiristiloxiprop-3-il)-N,N-dimetil-N-hidroxietil-amonio bromuro o "DMRIE", 3-dimetilamino -2-(colest-5-en-3-betaoxibutan-4-oxi)-1-(cis, cis-9,12-octadecadienoxi) propano o "CLinDMA", 2-[5’-(colest-5-en-3-beta-oxi)-3'-oxapentoxi)3-dimetil-1-(cis, cis-9 ', 1-2'-octadecadienoxi) propano o "CpLinDMA", N,N-dimetil-3,4-dioleiloxibencilamina o "DMOBA", 1,2-N,N'-dioleilcarbamil-3-dimetilaminopropano o "DOcarbDAP", 2,3-Dilinoleoiloxi-N,N-dimetilpropilamina
o "DLinDAP", 1,2-N,N'-dilinoleilcarbamil-3-dimetilaminopropano o "DLincarbDAP", 1,2-dilinoleoilcarbamil-3dimetilaminopropano o "DLinCDAP", 2,2-dilinoleil-4-dimetilaminometil-[1,3]-dioxolano o "DLin-K-DMA", 2,2-dilinoleil4-dimetilaminoetil-[1,3]-dioxolano o "DLin-K-XTC2-DMA ", o mezclas de los mismos. (Heyes, J., et al., J Controlled Release 107: 276-287 (2005)); Morrissey, DV., et al., Nat. Biotechnol. 23 (8): 1003-1007 (2005)); publicación PCT WO2005/121348A1). También se contempla el uso de lípidos catiónicos basados en colesterol para formular las
65 composiciones (por ejemplo, nanopartículas lipídicas). Dichos lípidos catiónicos basados en colesterol pueden usarse, solos o en combinación con otros lípidos catiónicos o no catiónicos. Los lípidos catiónicos adecuados
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beneficiosa a, por ejemplo, las células o tejidos diana. Dichos polinucleótidos encapsulados pueden codificar, por ejemplo, una hormona, enzima, receptor, polipéptido, péptido u otra proteína de interés. En ciertas realizaciones, dichos polinucleótidos encapsulados también pueden codificar un ARN interferente pequeño (ARNip) o ARN antisentido con el fin de modular o, de otro modo, disminuir o eliminar la expresión de un ácido nucleico o gen
5 endógeno. En ciertas realizaciones, tales polinucleótidos encapsulados pueden ser de naturaleza natural o recombinante y pueden ejercer su actividad terapéutica usando mecanismos de acción sentido o antisentido (por ejemplo, modulando la expresión de un gen diana o ácido nucleico).
En algunas realizaciones, los polinucleótidos encapsulados (por ejemplo, ARNm que codifica una proteína deficiente) pueden incluir opcionalmente modificaciones químicas o biológicas que, por ejemplo, mejoran la estabilidad y/o la semivida de tal polinucleótido o que mejoran o de otra manera facilitan la traducción de dicho polinucleótido.
También se contempla la coadministración de uno o más polinucleótidos únicos a células diana mediante los
15 compuestos o composiciones farmacéuticas y liposómicas descritas en el presente documento, por ejemplo, combinando dos agentes terapéuticos o polinucleótidos únicos en una única nanopartícula lipídica. También se contempla la administración de uno o más polinucleótidos encapsulados a una o más células diana para tratar un único trastorno o deficiencia, en el que cada uno de dichos polinucleótidos funciona mediante un mecanismo de acción diferente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas o liposómicas descritas en el presente documento pueden comprender un primer polinucleótido que, por ejemplo, está encapsulado en una nanopartícula lipídica y destinado a corregir una proteína endógena o deficiencia de enzima, y un segundo polinucleótido destinado a desactivar o "derribar" un mal funcionamiento endógeno polinucleótido y su proteína o producto enzimático. Tales polinucleótidos encapsulados pueden codificar, por ejemplo, ARNm y ARNip.
25 Mientras que los polinucleótidos transcritos in vitro (por ejemplo, ARNm) pueden transfectarse en las células diana, tales polinucleótidos pueden degradarse rápida y eficientemente por la célula in vivo, haciendo que tales polinucleótidos sean ineficaces. Además, algunos polinucleótidos son inestables en los fluidos corporales (particularmente suero humano) y pueden degradarse o digerirse incluso antes de alcanzar una célula diana. Además, dentro de una célula, un ARNm natural puede descomponerse con una semivida de entre 30 minutos y varios días. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, los polinucleótidos encapsulados proporcionados en el presente documento y, en particular, los polinucleótidos de ARNm proporcionados en el presente documento, conservan preferentemente al menos alguna capacidad para expresarse o traducirse, para producir de ese modo una proteína o enzima funcional dentro de una o más células diana.
35 En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y liposómicas comprenden uno o más de los compuestos lipídicos desvelados en el presente documento y una o más nanopartículas lipídicas que incluyen o encapsulan uno
o más polinucleótidos estabilizados (por ejemplo, ARNm que se ha estabilizado contra la digestión o degradación por nucleasas in vitro) que modulan la expresión de un gen o que pueden expresarse o traducirse para producir un polipéptido o proteína funcional dentro de una o más células diana. En ciertas realizaciones, la actividad de dichos polinucleótidos encapsulados (por ejemplo, ARNm que codifica una proteína o enzima funcional) se prolonga durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, la actividad de los polinucleótidos puede prolongarse de manera que las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un sujeto sobre una base semisemanal o quincenal, o más preferentemente sobre una base mensual, bimensual, trimestral o anual. La actividad prolongada o extendida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención y, en particular, del ARNm encapsulado,
45 está directamente relacionada con la cantidad de proteína o enzima funcional traducida a partir de dicho ARNm. De forma similar, la actividad de las composiciones de la presente invención puede extenderse o prolongarse adicionalmente mediante modificaciones químicas realizadas para mejorar o potenciar aún más la traducción de los polinucleótidos de ARNm. Por ejemplo, la secuencia consenso de Kozac desempeña un papel en el inicio de la traducción de proteínas y la inclusión de dicha secuencia de consenso Kozac en los polinucleótidos de ARNm encapsulados puede extender o prolongar adicionalmente la actividad de los polinucleótidos de ARNm. Además, la cantidad de proteína o enzima funcional producida por la célula diana es una función de la cantidad de polinucleótido (por ejemplo, ARNm) administrado a las células diana y la estabilidad de dicho polinucleótido. En la medida en que la estabilidad de los polinucleótidos encapsulados por las composiciones de la presente invención pueda mejorarse
o mejorarse, la semivida, la actividad de la proteína o enzima traducida y la frecuencia de dosificación de la 55 composición pueden ampliarse adicionalmente.
En ciertas realizaciones, los polinucleótidos pueden modificarse químicamente, por ejemplo, para conferir estabilidad (por ejemplo, estabilidad con respecto a la versión de tipo natural o natural del ARNm y/o la versión del ARNm naturalmente endógeno a las células diana). Por consiguiente, en algunas realizaciones, los polinucleótidos encapsulados proporcionados en el presente documento comprenden al menos una modificación química que confiere una estabilidad aumentada o potenciada al polinucleótido, que incluye, por ejemplo, resistencia mejorada a la digestión con nucleasas in vivo. Como se usa en el presente documento, las frases "modificaciones químicas" y "químicamente modificadas" como tales términos se refieren a los polinucleótidos proporcionados en el presente documento, incluyen al menos una alteración que preferentemente mejora la estabilidad y hace que el polinucleótido 65 sea más estable (por ejemplo, resistente a la digestión con nucleasas) que el tipo salvaje o versión de origen natural de ese polinucleótido. Los términos "estable" y "estabilidad" como tales términos se refieren a los polinucleótidos
20
encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención, y particularmente con respecto al ARNm, se refieren a resistencia incrementada o potenciada a la degradación mediante, por ejemplo, nucleasas (es decir, endonucleasas o exonucleasas) que normalmente son capaces de degradar dicho ARN. Una mayor estabilidad puede incluir, por ejemplo, menos sensibilidad a la hidrólisis u otra destrucción por enzimas
5 endógenas (por ejemplo, endonucleasas o exonucleasas) o afecciones dentro de la célula o tejido diana, aumentando o mejorando así la residencia de dichos polinucleótidos en la célula diana, tejido, sujeto y/o citoplasma. Las moléculas de polinucleótidos estabilizadas proporcionadas en el presente documento demuestran semividas más largas en relación con sus contrapartidas naturales no modificadas (por ejemplo, la versión de tipo salvaje del polinucleótido).
También se contemplan las frases "modificación química" y "químicamente modificadas" ya que tales términos relacionados con los polinucleótidos encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención son alteraciones que mejoran o potencian la traducción de polinucleótidos de ARNm, que incluyen, por ejemplo, la inclusión de secuencias que funcionan en el inicio de la traducción de proteínas (por
15 ejemplo, la secuencia de consenso de Kozac). (Kozak, M., Nucleic Acids Res 15 (20): 8125 -48 (1987))). La frase "modificaciones químicas" como se usa en el presente documento también incluye modificaciones que introducen químicas que difieren de las observadas en polinucleótidos naturales, por ejemplo, modificaciones covalentes tales como la introducción de nucleótidos modificados (por ejemplo, análogos de nucleótidos o la inclusión de un colgante). grupos que no se encuentran naturalmente en tales moléculas de polinucleótidos). En algunas realizaciones, los polinucleótidos han sufrido una modificación química o biológica para hacerlos más estables antes de la encapsulación en una o más nanopartículas lipídicas. Las modificaciones químicas de ejemplo de un polinucleótido incluyen el agotamiento de una base (por ejemplo, mediante deleción o mediante la sustitución de un nucleótido por otra) o la modificación química de una base.
25 Además, las modificaciones adecuadas incluyen alteraciones en uno o más nucleótidos de un codón de modo que el codón codifica el mismo aminoácido pero es más estable que el codón encontrado en la versión de tipo silvestre del polinucleótido. Por ejemplo, se ha demostrado una relación inversa entre la estabilidad del ARN y un mayor número de residuos de citidinas (C) y/o uridinas (U), y se ha encontrado que el ARN desprovisto de residuos C y U es estable a la mayoría de las ARNasas (Heidenreich, et al. J Biol Chem 269, 2131-8 (1994))). En algunas realizaciones, se reduce el número de restos C y/o U en una secuencia de ARNm. En otra realización, el número de residuos C y/o U se reduce mediante la sustitución de un codón que codifica un aminoácido particular por otro codón que codifica el mismo aminoácido o uno relacionado. Las modificaciones contempladas a los polinucleótidos de ARNm encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención también incluyen la incorporación de pseudouridinas. La incorporación de pseudouridinas en los polinucleótidos de ARNm
35 encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención puede potenciar la estabilidad y la capacidad de traducción, así como también disminuir la inmunogenicidad in vivo. (Véase, por ejemplo, Kariko, K., et al., Molecular Therapy 16 (11): 1833-1840 (2008)). Las sustituciones y modificaciones de los polinucleótidos encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención se pueden realizar por métodos fácilmente conocidos por los expertos en la técnica.
Las limitaciones para reducir el número de residuos C y U en una secuencia probablemente serán mayores dentro de la región de codificación de un ARNm, en comparación con una región no traducida (es decir, probablemente no será posible eliminar todos los residuos C y U presente en el mensaje mientras aún retiene la capacidad del mensaje para codificar la secuencia de aminoácidos deseada). La degeneración del código genético, sin embargo, presenta
45 una oportunidad para permitir que se reduzca el número de residuos C y/o U que están presentes en la secuencia, mientras se mantiene la misma capacidad de codificación (es decir, dependiendo de qué aminoácido esté codificado por un codón, pueden ser posibles varias posibilidades diferentes para la modificación de secuencias de ARN). Por ejemplo, los codones para Gly se pueden alterar a GGA o GGG en lugar de GGU o GGC.
El término modificación química también incluye, por ejemplo, la incorporación de enlaces no nucleotídicos o nucleótidos modificados en las secuencias polinucleotídicas de la presente invención (por ejemplo, modificaciones bloqueadoras terminales en uno o ambos extremos 3’ y 5' de una molécula de ARNm codificando una proteína o enzima funcional). Tales modificaciones pueden incluir la adición de bases a una secuencia de polinucleótidos (por ejemplo, la inclusión de una cola de poli A o una cola de poli A más larga), la alteración de la UTR en 3’o la UTR en
55 5', formando un complejo del polinucleótido con un agente (por ejemplo, una proteína o una molécula de polinucleótido complementaria), y la inclusión de elementos que cambian la estructura de una molécula de polinucleótido (por ejemplo, que forman estructuras secundarias).
Se cree que la cola de poli A estabiliza los mensajeros naturales y el ARN de sentido sintético. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, se puede añadir una cola de poli A larga a una molécula de ARNm, lo que hace que el ARN sea más estable. Las colas de poli A se pueden agregar usando una variedad de técnicas reconocidas en la técnica. Por ejemplo, las colas largas de poli A se pueden agregar a ARN sintético o transcrito in vitro utilizando la poli A polimerasa (Yokoe, et al. Nature Biotechnology. 1996; 14: 1252-1256) Un vector de transcripción también puede codificar colas largas de poli A. Además, las colas de poli A se pueden agregar mediante transcripción directamente 65 de productos de PCR. La cola de poli A también se puede ligar al extremo 3’ de un ARN sentido con ARN ligasa (véase, por ejemplo, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2ª ed., Ed. de Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold
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ARNm hibridado probablemente se deba a la especificidad inherente de una sola cadena de la mayoría de las ARNasas. En algunas realizaciones, el reactivo estabilizante seleccionado para formar un complejo de un polinucleótido es una proteína eucariota (por ejemplo, una proteína de mamífero). En otra realización más, el polinucleótido (por ejemplo, ARNm) para uso en la terapia de los sentidos se puede modificar mediante hibridación 5 con una segunda molécula de polinucleótido. Si se hibridaba una molécula de ARNm completa con una molécula de polinucleótido complementaria, se puede reducir el inicio de la traducción. En algunas realizaciones, la región no traducida 5’ y la región de inicio AUG de la molécula de ARNm pueden dejarse sin hibridar opcionalmente. Después de la iniciación de la traducción, la actividad de desenrollado del complejo ribosómico puede funcionar incluso en dúplex de alta afinidad para que pueda llevarse a cabo la traducción. (Liebhaber. J. Mol. Biol. 1992; 226: 2-13;
10 Monia, et al. J Biol Chem. 1993; 268: 14514-22.) Se entenderá que cualquiera de los métodos desvelados anteriormente para potenciar la estabilidad de los polinucleótidos puede usarse solo o en combinación con uno o más de cualquiera de los otros métodos y/o composiciones desvelados anteriormente.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención potencian la administración de
15 polinucleótidos encapsulados en nanopartículas lipídicas a una o más células, tejidos u órganos diana. En algunas realizaciones, la administración mejorada a una o más células diana comprende aumentar la cantidad de polinucleótido que entra en contacto o se administra de otra manera a las células diana. En algunas realizaciones, potenciar la administración a las células diana comprende reducir la cantidad de polinucleótido que entra en contacto con las células no diana. En algunas realizaciones, potenciar la administración a las células diana comprende
20 permitir la transfección de al menos algunas células diana con el polinucleótido encapsulado. En algunas realizaciones, el nivel de expresión del polinucleótido encapsulado por las nanopartículas lipídicas que comprenden las composiciones farmacéuticas objeto y la producción correspondiente de la proteína o enzima funcional codificada por este se incrementa en las células diana.
25 Los polinucleótidos encapsulados por las composiciones farmacéuticas y liposómicas de la presente invención se pueden combinar opcionalmente con un gen indicador (por ejemplo, cadena arriba o cadena abajo de la región codificante del polinucleótido) que, por ejemplo, facilita la determinación de la administración de polinucleótidos a las células diana o tejidos Los genes informadores adecuados pueden incluir, por ejemplo, ARNm de proteína verde fluorescente (ARNm de GFP), Renilla MRNA de luciferasa (ARNm de luciferasa), ARNm de luciferasa de luciérnaga
30 (SEQ ID NO: 1), o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el ARNm de GFP puede fusionarse con un polinucleótido que codifica ARNm de OTC para facilitar la confirmación de la localización del ARNm en las células, tejidos u órganos diana.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una o más
35 moléculas adicionales (por ejemplo, proteínas, péptidos, aptámeros u oligonucleótidos) que facilitan la transferencia de los polinucleótidos (por ejemplo, ARNm, ARNmi, ARNsn y ARNsn) de la nanopartícula lipídica. en un compartimiento intracelular de la célula diana. En algunas realizaciones, la molécula adicional facilita la administración de los polinucleótidos en, por ejemplo, el citosol, el lisosoma, la mitocondria, el núcleo, las nucleasas
o el proteosoma de una célula diana. También se incluyen agentes que facilitan el transporte de la proteína traducida
40 de interés desde el citoplasma a su ubicación intercelular normal (por ejemplo, en la mitocondria) para tratar deficiencias en ese orgánulo. En algunas realizaciones, el agente se selecciona del grupo que consiste en una proteína, un péptido, un aptámero y un oligonucleótido.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención facilitan la producción endógena de un sujeto
45 de una o más proteínas y/o enzimas funcionales, y en particular la producción de proteínas y/o enzimas que demuestran menos inmunogenicidad en relación con sus equivalentes preparados de forma recombinante. En ciertas realizaciones de la presente invención, las nanopartículas lipídicas comprenden polinucleótidos que codifican ARNm de una proteína o enzima deficiente. Tras la distribución de tales composiciones a los tejidos diana y la posterior transfección de tales células diana, el ARNm exógeno cargado o encapsulado en las nanopartículas
50 lipídicas que comprenden las composiciones puede traducirse in vivo para producir una proteína o enzima funcional codificada por dicho ARNm encapsulado (por ejemplo, una proteína o enzima en la que el sujeto es deficiente). Por consiguiente, en ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención explotan la capacidad de un sujeto para traducir ARNm preparado de manera exógena o recombinante para producir una proteína o enzima traducida endógenamente, y producir de ese modo (y cuando corresponda excretar) una proteína o enzima
55 funcional. Las proteínas o enzimas traducidas también pueden caracterizarse por el in vivo inclusión de modificaciones postraduccionales nativas que a menudo pueden estar ausentes en las proteínas o enzimas preparadas de forma recombinante, reduciendo así adicionalmente la inmunogenicidad de la proteína o enzima traducida.
60 La encapsulación de ARNm en las nanopartículas lipídicas y la administración de las composiciones farmacéuticas que comprenden tales nanopartículas lipídicas evita la necesidad de administrar el ARNm a orgánulos específicos dentro de una célula diana (por ejemplo, mitocondrias). Por el contrario, tras la transfección de una célula diana y la administración del ARNm encapsulado al citoplasma de la célula diana, los contenidos de ARNm de las nanopartículas lipídicas se pueden traducir y producir una proteína o enzima funcional.
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La presente invención también contempla el direccionamiento discriminatorio de una o más células y tejidos diana mediante medios de direccionamiento tanto pasivos como activos. El fenómeno de la focalización pasiva explota los patrones de distribución natural de las nanopartículas lipídicas in vivo sin depender del uso de excipientes adicionales o medios para mejorar el reconocimiento de la nanopartícula lipídica por una o más células diana. Por
5 ejemplo, es probable que las nanopartículas lipídicas que están sujetas a fagocitosis por las células del sistema retículo-endotelial se acumulen en el hígado o el bazo y, en consecuencia, pueden proporcionar medios para dirigir pasivamente la administración de las composiciones a tales células diana.
Como alternativa, la presente invención contempla la dirección activa, que implica el uso de excipientes adicionales, a los que se hace referencia en el presente documento como "ligandos dirigidos" que pueden estar unidos (covalentemente o no covalentemente) a la nanopartícula lipídica para estimular la localización de dicha nanopartícula lipídica en ciertos células diana o tejidos diana. Por ejemplo, la dirección puede estar mediada por la inclusión de uno o más ligandos de dirección endógenos (por ejemplo, apolipoproteína E) en o sobre la nanopartícula lipídica para estimular la distribución a las células o tejidos diana. El reconocimiento del ligando de 15 direccionamiento por los tejidos diana facilita activamente la distribución tisular y la captación celular de las nanopartículas lipídicas y/o sus contenidos por las células y tejidos diana. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una
o más de las nanopartículas lipídicas que comprenden la formulación farmacéutica pueden comprender un ligando dirigido a la apolipoproteína E en dichas nanopartículas lipídicas para facilitar o estimular el reconocimiento y unión de dicha nanopartícula lipídica a receptores de lipoproteína de baja densidad endógenos. expresado, por ejemplo, por hepatocitos. Como se proporciona en el presente documento, la composición puede comprender un ligando capaz de potenciar la afinidad de las composiciones por una o más células diana. Los ligandos dirigidos se pueden unir a la bicapa externa de la nanopartícula lipídica durante la formulación o la postformulación. Estos métodos son bien conocidos en la técnica. Además, algunas nanopartículas lipídicas pueden comprender polímeros fusogénicos tales como PEAA, hemaglutinina, otros lipopéptidos (véase la solicitud de patente de Estados Unidos n.º de serie 25 08/835,281y 60/083,294) y otras características útiles para la administración intracelular o in vivo. En otras realizaciones, las composiciones de la presente invención demuestran eficacias de transfección mejoradas, y/o demuestran una selectividad mejorada hacia las células diana o los tejidos de interés. Por lo tanto, se contemplan composiciones o nanopartículas lipídicas que comprenden uno o más ligandos (por ejemplo, Péptidos, aptámeros, oligonucleótidos, una vitamina u otras moléculas) que son capaces de potenciar la afinidad de las composiciones o sus nanopartículas lipídicas constituyentes y sus contenidos de polinucleótidos por una o más células o tejidos diana. Los ligandos adecuados pueden estar opcionalmente unidos o unidos a la superficie de la nanopartícula lipídica. En algunas realizaciones, el ligando de direccionamiento puede abarcar la superficie de una nanopartícula lipídica o puede encapsularse dentro de la nanopartícula lipídica. Los ligandos adecuados se seleccionan basándose en sus propiedades físicas, químicas o biológicas (por ejemplo, afinidad selectiva y/o reconocimiento de marcadores
35 o características de la superficie celular diana). Los sitios diana específicos de la célula y su correspondiente ligando de direccionamiento pueden variar ampliamente. Los ligandos de direccionamiento adecuados se seleccionan de modo que se explotan las características únicas de una célula diana, permitiendo así que la composición discrimine entre células diana y no diana. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden llevar marcadores superficiales (por ejemplo, apolipoproteína B o apolipoproteína E) que mejoran selectivamente el reconocimiento de,
o la afinidad a los hepatocitos (por ejemplo, por el reconocimiento y unión a dichos marcadores superficiales). Además, se esperaría que el uso de galactosa como ligando de direccionamiento dirigiera las composiciones de la presente invención a hepatocitos parenquimatosos, o como alternativa, se esperaría que el uso de residuos de azúcar que contienen manosa como ligando de direccionamiento dirigiera las composiciones de la presente invención a células endoteliales hepáticas (por ejemplo, manosa que contiene residuos de azúcar que se pueden
45 unir preferentemente al receptor de la asialoglicoproteína presente en los hepatocitos). (Véase Hillery AM, et al. "Drug Delivery and Targeting: For Pharmacists and Pharmaceutical Scientists" (2002) Taylor & Francis, Inc). La presentación de tales ligandos de direccionamiento que se han conjugado con restos presentes en la nanopartícula lipídica facilita, por lo tanto, el reconocimiento y la absorción de las composiciones liposómicas de la presente invención por una o más células y tejidos diana. Los ejemplos de ligandos de direccionamiento adecuados incluyen uno o más péptidos, proteínas, aptámeros, vitaminas y oligonucleótidos.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), que incluye, pero no se limita a, humanos, primates no humanos, roedores y similares, a los que las composiciones farmacéuticas o liposómicas de la presente invención puede ser administrado. Típicamente, los términos "sujeto" y
55 "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia a un sujeto humano.
La capacidad de los compuestos y las composiciones farmacéuticas o liposómicas descritas en el presente documento (por ejemplo, nanopartículas lipídicas) para modular o potenciar la expresión de polinucleótidos encapsulados y la producción de un polipéptido o proteína proporciona medios novedosos y más eficaces de efectuar la producción in vivo de polipéptidos y proteínas para el tratamiento de una multitud de enfermedades o afecciones patológicas. Dichas composiciones de nanopartículas lipídicas son particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades o afecciones patológicas asociadas con la expresión aberrante de ácidos nucleicos que codifican una proteína o enzima. Por ejemplo, la administración con éxito de polinucleótidos tales como ARNm a órganos diana tales como el hígado y, en particular, a hepatocitos, puede usarse para el tratamiento y la corrección 65 de errores de metabolismo innato que se localizan en el hígado. Por consiguiente, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los métodos relacionados desvelados en el presente documento se pueden emplear
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Tabla 2
Lote 5926-48
Zave (nm) PDI Dv50 (nm) Dv90 (nm)
Antes de la liofilización
103,8 0,236 60,2 156
Después de la liofilización
117,0 0,247 49,0 176
Ejemplo 8
5 Se preparó una formulación de una nanopartícula lipídica que comprendía ARNm de luciferasa de luciérnaga (FFL) encapsulado en una nanopartícula lipídica DLinKC2-DMA: DOPE: CHOL: DMG-PEG2000 (50: 25: 20: 5, N/P 5). Un lote de la formulación de nanopartículas lipídicas preparada se liofilizó de acuerdo con el protocolo expuesto en la Tabla 5 a continuación.
10 Los procesos de liofilización se llevaron a cabo congelando los liposomas preparados en una solución que comprende un lioprotector (sacarosa) y posteriormente eliminando cualquier agua o humedad por sublimación al vacío. En particular, antes de la liofilización, el tampón en las formulaciones liposómicas se reemplazó por sacarosa al 10 % mediante centrifugación. Las soluciones liposómicas resultantes se sometieron después a un proceso de liofilización caracterizado por parámetros específicos para las etapas de congelación, secado primario y secado
15 secundario identificadas en la Tabla 3 a continuación. La torta liofilizada se reconstituyó con una cantidad apropiada de agua purificada antes de las caracterizaciones físicas y análisis bioquímicos desvelados a continuación.
Tabla 3
Fase
Temperatura (ºC) Vacío (mTorr) Tiempo Rampa/Espera
Congelación
5 500 11 horas H
-45
500 R
-45
500 H
Secado primario
-45 100 61 horas H
-35
100 R
-35
100 H
-30
100 R
-30
100 H
-20
100 R
-20
100 H
0
100 R
0
100 H
Secado secundario
25 100 8 horas R
25
100 H
20 Las formulaciones frescas (no liofilizadas) y liofilizadas preparadas a células 293T se usaron para administrar el ARNm de FFL encapsulado y la luminiscencia se determinó de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente. Como se ilustra en la Tabla 4 a continuación, el valor de luminiscencia de 4,21 x 106 se observó para las nanopartículas lipídicas frescas antes de la liofilización en comparación con 2,65 x 106 observado después de la reconstitución de la formulación liofilizada.
25 El tamaño de partícula promedio (Zave) para las nanopartículas lipídicas frescas y liofilizadas fue 89,11 nm y 96,41 nm, respectivamente. El índice de polidispersidad (PDI) para las nanopartículas lipídicas frescas fue de 0,205 en comparación con 0,204 para las nanopartículas lipídicas liofilizadas. El Dv50 y Dv90 para las nanopartículas lipídicas frescas fueron 63,8 nm y 117 nm, respectivamente, en comparación con un Dv50 y Dv90 de 65,1 nm y 135 nm para
30 las nanopartículas lipídicas liofilizadas, respectivamente. Como se demuestra en la Tabla 6, tanto el tamaño de partícula como la eficacia de la encapsulación se mantuvieron bien durante la liofilización. La eficacia de encapsulación del ARNm de FFL fue del 93 % y del 87 % para las nanopartículas lipídicas frescas y liofilizadas, respectivamente. Además, las características físicas observadas sugieren que tanto las nanopartículas lipídicas frescas como las liofilizadas eran estables y, además, que los tamaños de partícula permanecían relativamente
35 comparables.
37
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con una cantidad apropiada de agua purificada antes de la caracterización física y el análisis bioquímico. El tamaño de partícula se obtuvo con Malvern Zetasizer Nano-ZS. La eficacia de encapsulación del ARNm en partículas de lípidos se determinó usando el kit de ensayo Invitrogen RiboGreen. El ARNm no encapsulado se detectó directamente. El ARNm total se midió después de la lisis de nanopartículas lipídicas en presencia de 0,45 % p/v de
5 Triton X-100. La eficacia de la encapsulación se calculó como (ARNm total -ARNm no encapsulado)/ARNm total x 100 %.
Se usaron ratones CD-1 de tipo salvaje para evaluar la expresión relativa de EPO en ratones después de una sola administración IV de dos formulaciones de nanopartículas lipídicas encapsuladas con ARNm de EPO. Los niveles de 10 EPO en el suero se midieron a las 6 horas después de la administración de la dosis. Se usaron tres ratones CD-1 macho, de 7 semanas de edad, en cada grupo. Al llegar, se aleatorios los animales a grupos de tratamiento que contenían 3 animales por grupo. El día 1, se pesaron los animales y se registraron los pesos corporales. Cada ratón recibió una sola dosis IV de 15 μg de ARNm/animal en un volumen de dosis de 50 μl/animal. A las 6 horas de la administración de la dosis, se sacrificó a los ratones por asfixia con CO2, seguido de toracotomía y se recogieron
15 volúmenes máximos obtenibles de sangre y se procesaron para suero. Todos los tratamientos administrados fueron bien tolerados en el ratón CD-1 después de una sola administración IV. Los niveles séricos de EPO se midieron por ELISA. Se observó EPO en suero de todos los animales de estudio que recibieron cualquiera de las formulaciones.
Tabla 7
Fase
Temperatura (ºC) Vacío (mTorr) Tiempo Rampa/Espera
Congelación
5 500 8 horas H
-45
500 R
-45
500 H
Secado primario
-45 100 69 horas H
-35
100 R
-35
100 H
-30
100 R
-30
100 H
-20
100 R
-20
100 H
0
100 R
0
100 H
25
100 R
25
100 H
Secado secundario
0 100 4 horas imagen33
Tabla 8
Fase
Temperatura (ºC) Vacío (mTorr) Tiempo Rampa/Espera
Congelación
5 500 7 horas H
-45
500 R
-45
500 H
Secado primario
-45 100 69 horas H
-20
100 R
-20
100 H
-10
100 R
-10
100 H
0
100 R
0
100 H
10
100 R
40
Fase
Temperatura (ºC) Vacío (mTorr) Tiempo Rampa/Espera
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10 100 imagen35 H
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20 100 imagen37 R
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20 100 imagen39 H
Secado secundario
0 100 4 horas imagen40
Todos los resultados de la prueba se resumen en la Tabla 9. Se observó crecimiento del tamaño de partícula durante la liofilización cuando se usó sacarosa como lioprotector en una relación en peso de 6:1 con respecto a los lípidos totales. Sin embargo, el tamaño de partícula se mantuvo bien cuando se usó 2-hidroxipropil-beta5 ciclodextrina, en cambio, incluso a una relación en peso relativamente baja de 5:1. N/P fue 20. Además, la eficacia de la encapsulación del ARNm en las nanopartículas lipídicas se mantuvo bien durante la liofilización. Estos resultados sugieren que la integridad de la partícula lipídica se protegía de forma eficaz durante la liofilización. Además, los niveles de hEPO en suero en ratones CD-1 de tipo salvaje a las 6 horas de la administración de la dosis sn comparables antes y después de la liofilización. En resumen, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es un
10 lioprotector eficaz para las nanopartículas lipídicas encapsuladas con ARN formuladas con lípido C12-200.
Tabla 9
ID del lote
5926-101 nanopartículas antes de la liofilización 5926-101 resuspensión posterior a liofilización la 5926-154 nanopartículas antes de la liofilización 5926-154 resuspensión posterior a la liofilización
ARNm (mg/ml)
0,3 0,3 imagen41 0,3 0,3
Lioprotector
N/A sacarosa imagen42 N/A 2-hidroxipropil-betaciclodextrina
Lioprotector/Lípidos totales
N/A 6:1 imagen43 N/A 5:1
Zave (nm)
74,90 112,4 imagen44 99,94 104,9
PDI
0,112 0,199 imagen45 0,205 0,203
Dv50 (nm)
58,2 80,3 imagen46 71,8 73,3
Dv90 (nm)
96,6 181 imagen47 142 159
% de Encapsulación
83 76 imagen48 83 91
EPO media en suero a las 6 h (mUI/ml)
no determinado no determinado imagen49 142,279 ± 55,823 218,945 ± 72,294
Abreviaturas: 1) Zave (Zpromedio) es el valor medio de la distribución de intensidad; 2) PDI (índice de polidispersidad) describe el ancho de distribución; 3) Dv50 es la mediana para una distribución de volumen; 4) Dv90 significa que el 15 90 por ciento de la distribución de volumen se encuentra por debajo de este valor.
Los ejemplos anteriores ilustran que las formulaciones de nanopartículas lipídicas liofilizadas demostraban características físicas equivalentes o equivalentes con respecto a las nanopartículas lipídicas no liofilizadas que se prepararon, que incluyen estabilidad comparable, tamaños de partículas de nanopartículas lipídicas y eficiencias de 20 encapsulación. Con respecto a los polinucleótidos de ARNm encapsulados, las nanopartículas lipídicas liofilizados también demostraron una producción comparable de proteína. Por ejemplo, varias de las composiciones de nanopartículas lipídicas liofilizados evaluadas demostraron una producción comparable de proteína de luciferasa de luciérnaga determinada por la presencia de una señal luminiscente, y de ese modo infiriendo la expresión y/o producción del ARNm encapsulado administrado exógenamente. Los resultados anteriores sugieren que las 25 composiciones y formulaciones de nanopartículas lipídicas liofilizadas descritas en el presente documento son estables y capaces de minimizar la degradación de compuestos encapsulados (por ejemplo, polinucleótidos). Se espera que tales composiciones de nanopartículas lipídicas liofilizados tengan una mayor vida útil tras el almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente y refrigerada, presentando así medios atractivos para mejorar la disponibilidad y los costes potenciales asociados con tales composiciones
30 farmacéuticas.
41

Claims (1)

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