ES2663916T3 - Ligandos de los receptores de la melanocortina - Google Patents

Ligandos de los receptores de la melanocortina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (R2R3)-A1-c (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1 en donde A3 es D-Ala; A1 es D-Arg, Arg, hArg (homoarginina) o D-hArg; A2 es Cys o Asp; A4 es His; A5 es D-Phe o D-2-Nal (D-ß-(2-naftil)alanina); A6 es Arg; A7 es Trp; A8 está suprimido, Ala o Gaba (ácido 4-aminobutírico); A9 es Cys, Pen (penicillamina) o Lys; A10 está suprimido; en donde R1 es -NH2 o -OH; y R2 y R3 son, independientemente de cada aparición: H; o acilo seleccionado de acilo(C1-C30), aril(C1-C30)acilo, acilo(C1-C30) sustituido, o aril(C1-C30)acilo sustituido; con la condición que (I) cuando R2 es acilo(C1-C30), aril(C1-C30)acilo, acilo(C1-C30) sustituido o arilo(C1-C30)acilo sustituido, entonces R3 es H; (II) cuando A2 es Cys, entonces A9 es Cys o Pen; y (III) cuando A2 es Asp, entonces A9 es Lys; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Ligandos de los receptores de la melanocortina Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a péptidos que son ligandos de uno o más de los receptores de melanocortina (MC- R), a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a usos médicos de dichos péptidos para tratar mamíferos y a composiciones farmacéuticas útiles que comprenden dichos péptidos.
Las melanocortinas son una familia de péptidos reguladores que se forman por procesamiento postraduccional de la pro-hormona pro-opiomelanocortina (POMC; 131 aminoácidos de longitud). La POMC se procesa en tres clases de hormonas; las melanocortinas, la hormona adrenocorticotropa y diversas endorfinas (por ejemplo, lipotropina) (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31: 342-363, (1993)).
Se han encontrado melanocortinas en una amplia diversidad de tejidos humanos normales incluyendo el cerebro, glándulas suprarrenales, piel, testículos, bazo, riñón, ovario, pulmón, tiroides, hígado, colon, intestino delgado y páncreas (Tatro, J. B. et al., Endocrinol. 121: 1900-1907 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science 257: 1248-1251
(1992) ; Chhajlani, V. et al., FEBS Lett. 309: 417-420 (1992); Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268: 8246-8250 (1993) y Gantz, I. et al., J. Biol. Chem. 268: 15174-15179 (1993)).
Se ha mostrado que péptidos de melanocortina presentan una amplia diversidad de actividades fisiológicas incluyendo el control del comportamiento y la memoria, afectando a propiedades neurotróficas y antipiréticas además de afectar a la modulación del sistema inmune. Aparte de sus efectos bien conocidos sobre las funciones de la corteza suprarrenal (hormona adrenocorticotrópica, ACTH), y sobre los melanocitos (hormona estimulante de melanocitos, MSH), también se ha demostrado que las melanocortinas controlan el sistema cardiovascular, la analgesia, la termorregulación y la liberación de otros agentes neurohumorales incluyendo prolactina, hormona luteinizante y aminas biogénicas (De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol. 15: 167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev. 62: 977-1059 (1982); Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257: R681 -R694 (1989); Walker J.M. et al., Science 210: 1247-1249 (1980); Murphy, M. T. et al., Science 221: 192-193 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol. 130: 133-138 (1992) y Versteeg, D. H. G. et al., Life Sci. 38: 835-840 (1986)).
También se ha demostrado que los sitios de unión para las melanocortinas están distribuidos en muchos tipos de tejidos diferentes que incluyen glándulas lacrimales y submandibulares, páncreas, adiposo, vejiga, duodeno, bazo, cerebro y tejidos gonadales, así como tumores de melanoma malignos. Hasta la fecha se han caracterizado cinco receptores de melanocortina (MC-R). Estos incluyen el receptor específico de melanocitos (MC1-R), el receptor de ACTH específico de la corteza suprarrenal (MC2-R), el receptor de melacortina-3 (MC3-R), melanocortina-4 (MC4-R) y melanocortina 5 (MC5-R). Todos los receptores de melanocortina responden a la clase de hormonas peptídicas conocida como hormonas estimulante de melanocitos (MSH) (Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680: 342-363
(1993) ; Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51: 287-318 (1996)).
El MC1-R, conocido en la técnica como Receptor de Hormona Estimulante de Melanocitos (MSH-R), Receptor de Melanotropina o Receptor de Melanocortina-1, es una proteína transmembrana de 315 aminoácidos que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. El MC1-R es un receptor tanto para MSH como para ACTH. La actividad del MC1-R está mediada por proteínas G que activan la adenilato ciclasa. Se encuentran receptores MC1- R en melanocitos y en tejido corticoadrenal, así como en otros diversos tejidos tales como glándula suprarrenal, leucocitos, pulmón, ganglio linfático, ovario, testículos, pituitaria, placenta, bazo y útero. El MC2-R, también denominado receptor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH-R), es una proteína transmembrana de 297 aminoácidos encontrada en melanocitos y en el tejido corticoadrenal. El MC2-R media el efecto corticotrópico de la ACTH. En seres humanos, el MC3-R es una proteína de 360 aa encontrada en tejido cerebral; en ratones y ratas el MC3-R es una proteína de 323 aa. El MC4-R es una proteína transmembrana de 332 aminoácidos que también se expresa en cerebro así como en tejido placentario e intestinal. El MC5-R es una proteína transmembrana de 325 aminoácidos expresada en las glándulas suprarrenales, estómago, pulmón y bazo y a muy bajos niveles en el cerebro. El MC5-R también se expresa en las tres capas de la corteza suprarrenal, predominantemente en las células de la zona glomerulosa productoras de aldosterona.
Sin embargo, los cinco receptores de melanocortina conocidos difieren en sus funciones. Por ejemplo, el MC1-R es un receptor acoplado a proteínas G que regula la pigmentación en respuesta a a-MSH, un potente agonista de MC1- R. El agonismo del receptor MC1-R da como resultado la estimulación de los melanocitos, que produce eumelanina y aumenta el riesgo de cáncer de piel. El agonismo de MC1-R también puede tener efectos neurológicos. La estimulación de la actividad de MC2-R puede ocasionar carcinoma de tejido adrenal. Una reciente confirmación farmacológica ha establecido que los receptores MC4-R centrales son los mediadores principales de los efectos anoréxicos y orexigénicos notificados para los agonistas y antagonistas de melanocortina, respectivamente. Los efectos del agonismo del MC3-R y MC5-R aún no se conocen.
Ha habido un gran interés en los receptores de melanocortina (MC-R) como dianas para el diseño de nuevos agentes terapéuticos para tratar trastornos del peso corporal tales como obesidad y caquexia. Tanto las pruebas genéticas como las pruebas farmacológicas apuntan a los receptores MC4-R centrales como la diana principal
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(Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809: 302-306 (1998); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348: 1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44: 141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450: 93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10: 707-711 (1999)). El progreso actual con agonistas y antagonistas selectivos de receptores demuestra el potencial terapéutico de la activación de receptores de melanocortina, particularmente MC4-R.
Los agonistas, antagonistas u otros compuestos ligandos que activan uno o más receptores de melanocortina serían útiles para tratar una amplia diversidad de indicaciones en un sujeto que lo necesite o con riesgo de padecer dichas indicaciones, incluyendo enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como inflamación general (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), enfermedad inflamatoria del intestino (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), inflamación cerebral (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), septicemia (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)) y choque séptico (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1 -29 (2004)); enfermedades con un componente autoinmune tales como artritis reumatoide (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), artritis gotosa (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004), Getting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2: 1064-1069 (2001)) y esclerosis múltiple ((Patente de Estados Unidos N° 6.713.487); enfermedades metabólicas y situaciones médicas acompañadas por aumento de peso tales como obesidad (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Patente de Estados Unidos N° 6.600.015; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86: 1144-1148 (2001); Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039: 137-145 (2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26: 2017-2025 (2005); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348: 1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44: 141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450: 93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108: 963-964 (2001), Gura, T., Science, 287: 1738-1740 (2000), Raffin- Sanson, M. L., Eu. J. Endo., 144: 207-208 (2001), Hamilton, B. S. et al., Obesity Res. 10: 182-187 (2002)), trastornos de la alimentación (Patente de Estados Unidos N° 6.720.324; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86: 11441148 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15: 2541-2546 (2005)) y síndrome de Prader-Willi (GE, Y. et al., Brain Research, 957: 42-45 (2002)); enfermedades metabólicas y situaciones médicas acompañadas por pérdida de peso tales como anorexia (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Wisse, B. R. et al., Endo., 142: 3292-3301 (2001)), bulimia (Patente de Estados Unidos N° 6.720.324), debilitamiento por SIDA (Marsilje, T. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3721-3725 (2004); Markison, S. et al., Endocrinology, 146: 2766-2773 (2005)), caquexia (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Lechan, R. M. et al., Endo., 142: 3288-3291 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15: 2541-2546 (2005)), caquexia cancerosa (Patente de Estados Unidos N° 6.639.123) y debilitamiento en ancianos delicados (Patente de Estados Unidos N° 6.639.123); diabetes (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487) y afecciones diabetológicas relacionadas y complicaciones de la diabetes tales como retinopatía (Patente de Estados Unidos N° 6.525.019); proliferación neoplásica (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487) tal como cáncer de piel (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12: 405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 884-894 (2001)), y cáncer de próstata (Luscombe, C. J. et al., British J. Cancer, 85: 1504-1509
(2001) ; situaciones médicas relacionadas con la reproducción o sexuales tales como endometriosis (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487) y hemorragia uterina en mujeres (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), disfunción sexual (Patente de Estados Unidos N° 6.720.324; Van der Ploeg, L. H. T. et al., PNAS, 99: 11381-11386
(2002) , Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 994: 96-102 (2003), Hopps, C. V. et al., BJU International, 92: 534538 (2003)), disfunción eréctil ((Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Diamond, L. E. et al., Urology, 65: 755-759 (2005), Wessells, H. et al., Int. J. Impotence Res., 12: S74-S79 (2000), Andersson, K-E. et al., Int. J. Impotence Res., 14: S82-S92 (2002), Bertolini, A. et. al., Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NY, p 247257 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118: 755-762 (2003), Wessells, H. et al., Urology, 56: 641-646 (2000), Shadiack, A. M. et al., Society for Neuroscience Abstract, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160: 389-393 (1998), Rosen, R. C. et al., Int. J. Impotence Res., 16: 135-142 (2004), Wessells, H. et al., Peptides, 26: 1972-1977 (2005)) y reducción de la respuesta sexual en mujeres (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Fourcroy, J. L., Drugs, 63: 1445-1457 (2003)); enfermedades o afecciones resultantes del tratamiento o una agresión en el organismo tal como rechazo de trasplante de órganos (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), lesión de isquemia y reperfusión (Mioni, C. et al., Eu. J. Pharm., 477: 227-234 (2003); Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), tratamiento de lesiones de la médula espinal y para acelerar la curación de heridas (Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86: 399-405 (2003); Sharma H.S., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1053: 407-421 (2005); (Patente de Estados Unidos N° 6.525.019), así como pérdida de peso producida por quimioterapia, radioterapia, o inmovilización temporal o permanente (Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73: 599-608 (2001)) o diálisis; enfermedades o afecciones cardiovasculares tales como choque hemorrágico (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), choque cardiogénico (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), choque hipovolémico (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), trastornos cardiovasculares (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874) y caquexia cardiaca (Markison, S. et al., Endocrinology, 146: 2766-2773 (2005); enfermedades o afecciones pulmonares tales como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (Patente de Estados Unidos N° 6.350.430; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487), asma (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487) y fibrosis pulmonar; para aumentar la tolerancia inmune (Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67: 318-321 (1999)) y para combatir agresiones al sistema inmune tales como las asociadas con ciertas alergias (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487) o rechazo de trasplante de órganos (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56: 1-29 (2004)); tratamiento de enfermedades y afecciones dermatológicas tales como psoriasis (Patente de Estados Unidos N°
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6.713.487), reducción de la pigmentación de la piel (Patente de Estados Unidos N° 6.713.487; Ye, Z. et al., Peptides, 26: 2017-2025 (2005)), acné (Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116: 564-570 (2001); Bohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118: 533-539 (2002)), formación de queloides (Patente de Estados Unidos N° 6.525.019) y cáncer de piel (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12: 405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 884-894 (2001)); afecciones y trastornos conductuales, sistema nervioso central o neuronales tales como ansiedad (Patente de Estados Unidos N° 6.720.324; Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15: 2541-2546 (2005)), depresión (Chaki, S. et al., Peptides, 26: 1952-1964 (2005), Bednarek, M. A. et al., Expert Opinion Ther. Patents, 14: 327-336 (2004); Patente de Estados Unidos N° 6.720.324), memoria y disfunción de la memoria (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Voisey, J. et al., Curr. Drug Targets, 4: 586-597 (2003)), modulación de la percepción del dolor (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874; Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest., 4: 241-251 (1981); Vrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20: 8131-8137 (2000)) y tratamiento del dolor neuropático (Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15: 2541-2546 (2005)); afecciones y enfermedades asociadas con el consumo de alcohol, abuso de alcohol y/o alcoholismo (documento WO 05/060985; Navarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29: 949-957 (2005)); y afecciones o enfermedades renales tales como el tratamiento de caquexia renal (Markison, S. et al., Endocrinology, 146: 2766-2773 (2005)) o natriuresis (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874).
Los compuestos ligandos activadores de uno o más receptores de melanocortina serían útiles para modular una amplia diversidad de actividades de normalización u homeostáticas en un sujeto que lo necesita incluyendo liberación de tiroxina (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), síntesis y liberación de aldosterona (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), temperatura corporal (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), presión sanguínea (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), ritmo cardiaco (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), tono vascular (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), flujo de sangre cerebral (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), niveles de glucosa en sangre (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), metabolismo óseo, formación o desarrollo de hueso (Dumont, L. M. et al., Peptides, 26: 1929-1935 (2005), peso ovárico (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), desarrollo placentario (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), secreción de prolactina y FSH (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), crecimiento fetal intrauterino (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), parto (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), espermatogénesis (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), secreción de sebo y feromona (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), neuroprotección (Patente de Estados Unidos N° 6.639.123) y crecimiento de nervios (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874) así como modulación de la motivación (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874), aprendizaje (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874) y otros comportamientos (Patente de Estados Unidos N° 6.613.874).
Hruby V J et al, Peptides (1998). Proceedings of the 25th European Peptide Symposium. Budapest, HU, 30 de agosto - 4 de septiembre de 1998; [Proceedings of the European Peptide Symposium], Budapest: Akademiai Kiado, HU, 30 de agosto de 1998, páginas 70-71, describen el diseño de ligandos agonistas y antagonistas de melanocortina para los receptores 3, 4 y 5 de melanocortina.
Hruby V J et al, Peptides (1996). Proceedings of the 24th European Peptide Symposium. Edinburgh, 8-13 de septiembre de1996; [Proceedings of the European Peptide Symposium], West Midlands: Mayflower Scientific, GB, vol. SYMP.24, páginas 485/486 describen el diseño de agonistas y antagonistas de melanotropina incluyendo la investigación de ligandos para los receptores MC3 y MC4.
Nikiforovich G V et al (1998), Biopolymers 46: 155-167 describen estudios de isomerismo conformacional en la hormona estimuladora de melanocitos alfa mediante diseño de análogos cíclicos.
Haskell-Luevano C et al (1997), Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, 40: 1738-1748, describen un examen biológico y conformacional de modificaciones estereoquímicas usando el péptido de melanotropina molde Ac-Nle-c[Asp-His-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys]-NH2 en receptores de melanocortina humanos.
El documento WO 2005/000339 A está relacionado con agonistas peptídicos del receptor MC4, útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la activación de este receptor, tales como obesidad, diabetes mellitus y disfunción sexual en hombres y/o mujeres.
Mayer JP et al (2005), Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, vol 48: 3095-3098 describen el descubrimiento de un agonista selectivo de MC-4R derivado de p-MSH.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar ligandos para los receptores de melanocortina que presenten mayor estabilidad y selectividad por los receptores de melanocortina que los ligandos nativos del receptor de melanocortina.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
(R2R3)-A1 -c (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R
1
en donde:
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A es D-Ala;
A1 es D-Arg, Arg, hArg (homoarginina) o D-hArg;
A2 es Cys o Asp;
A4 es His;
A5 es D-Phe o D-2-Nal (D-p-(2-naftil)alanina);
A6 es Arg;
A7 es Trp;
A8 está suprimido, Ala o Gaba (ácido 4-aminobutírico);
A9 es Cys, Pen (penicilamina) o Lys;
A10 está suprimido; en donde
R1 es -NH2 o -OH; y
R2 y R3 son, independientemente de cada aparición: H; o acilo seleccionado de acilo(Ci-C3o), aril(Ci-C3o)acilo, acilo(Ci-C3o) sustituido, o aril(Ci-C3o)acilo sustituido;
con la condición que
(I) cuando R2 es acilo(Ci-C3o), arilo(Ci-C3o)acilo, acilo(Ci-C3o) sustituido o arilo(Ci-C3o)acilo sustituido, entonces R3 es H;
(II) cuando A2 es Cys, entonces A9 es Cys o Pen; y
(III) cuando A2 es Asp, entonces A9 es Lys;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el compuesto en la composición es un agonista del receptor de melanocortina-4 selectivo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un compuesto según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para uso tal como se expone en las reivindicaciones presentes.
En el presente documento también se describe un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
(R2R3)-A1 -c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-Alo-R1
en la que:
A1 es Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- o D-aminoácido o está suprimido;
A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp o Glu;
A3 es Gly, Ala, p-Ala, Gaba, Aib, D-aminoácido o está suprimido;
A4 es His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi o (X1,X2,X3,X4,X5)Phe;
A5 es D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Om o HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);
A7 es Trp, 1-Nah, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-I-Nah D-2-Nal, D-Bal o D-Bip;
A8 es Gly, D-Ala, Acc, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) o está suprimido; A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Om o Lys;
A™ es Acc, HN-(CH2)t-C(O) L- o D-aminoácido o está suprimido;
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R1 es -OH o -NH2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), acilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), arilalquilo (C1-C30), arilacilo (C1-C30), alquilo (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, acilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, arilalquilo (C1-C30) sustituido y arilacilo (C1-C30) sustituido;
cada R4 y R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1-C40), acilo (C1-C40), alquenilo (C2-C40), alquinilo (C2-C40), alrilalquilo (C1-C40), arilacilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, acilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2-C40) sustituido, arilalquilo (C1-C40) sustituido, arilacilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (C1-C40) o -C(NH)-NH2;
m es, independientemente en cada caso, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
n es, independientemente en cada caso, 1, 2, 3, 4 o 5;
s es, independientemente en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
t es, independientemente en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
cada uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es, independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10), alquilo (C1-10) sustituido, alquenilo (C2-10), alquenilo (C2-10) sustituido, alquinilo (C2-10), alquinilo (C2-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 o CN;
con la condición de que
(I) . cuando R4 es acilo (C1-C40), arilacilo (C1-C40), acilo (C1-C40) sustituido, arilacilo (C1-C40) sustituido, alquilsulfonilo (C1-C40) o -C(NH)-NH2, entonces R5 es H o alquilo (C1-C40), heteroalquilo (C1-C40), alquenilo (C2-C40), alquinilo (C2-C40), arilalquilo (C1-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, heteroalquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquinilo (C2-C40) sustituido o arilalquilo (C1-C40) sustituido;
(II) . cuando R2 es acilo (C1-C30), arilacilo (C1-C30), acilo(C1-C30) sustituido o arilacilo (C1-C30) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (C1-C30), heteroalquilo (C1-C30), alquenilo (C2-C30), alquinilo (C2-C30), arilalquilo (C1- C30), alquil (C1-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido o arilalquilo (C1-C30) sustituido;
(III) . A3 o A8 o ambos deben estar presentes en dicho compuesto;
(IV) . cuando A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen o D-Pen, entonces A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen o D-Pen;
(V) . cuando A2 es Asp o Glu, entonces A9 es Dab, Dap, Om o Lys;
(VI) . cuando A8 es Ala o Gly, entonces A1 no es Nle; y
(VII) . cuando A1 se suprima, entonces R2 y R3 no pueden ser ambos H; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo de un grupo de compuestos de las fórmulas inmediatamente anteriores, es uno en el que A1 es A1 is A6c, Gaba, Nle, Met, Phe, D-Phe, D-2-Nal, hPhe, Chg, D-Chg, Cha, hCha, hPro, hLeu, Nip, ¿3-hMet, u Oic;
A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, o Glu;
A3 es Gly, Ala, D-Ala, D-Glu, p-Ala, Gaba, Aib, o está suprimido;
A4 es His;
A5 es D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg, o hArg;
A7 es Trp, Bip, D-Trp, 1 -Nal, o 2-Nal;
A8 es A6c, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, o Ahx;
A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, o Lys;
A10 es Thr, o está suprimido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
Un ejemplo de un grupo de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, acilo, n-propanoilo, o n-butanoilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) es uno en el que dicho compuesto tiene las fórmulas:
A1 es Acc, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, jS-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val o está suprimido;
A2 es Cys, D-Cys, Pen o Asp;
A3 es Gly, Ala, p-Ala, Gaba, Aib, D-Ala, D-Abu, D-Cha, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val o está suprimido;
A4 es His o 3-Pal;
A5 es D-Phe, D-2-Nal o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg o hArg;
A7 es Trp, 1 -Nal, 2-Nal, Bal, Bip o D-Trp;
A8 es Gly, D-Ala, Acc, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha o está suprimido;
A9 es Cys, D-Cys, Pen o Lys;
A10 es Thr o está suprimido;
en el que al menos uno de A3 o A8 está suprimido, pero no ambos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior aquellos en donde dicho compuesto es de la fórmula
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-6-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; or Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; or o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; or Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) es uno en el que dicho compuesto tiene las fórmulas:
A1 es Arg, D-Arg, Cha, hCha, Chg, D-Chg, Ile, Leu, 2-Nal, Nle, Phe, D-Phe, hPhe, Val o está suprimido; A2 es Cys, Pen o Asp;
A3 es D-Ala, D-Abu, D-Cha, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val o está suprimido;
A4 es His o 3-Pal;
A5 es D-Phe, D-2-Nal o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg o hArg;
A7 es Trp, 2-Nal, Bal, Bip o D-Trp;
A8 es Gly, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, Ahx, o está suprimido;
A9 es Cys, D-Cys, Pen o Lys;
A10 es Thr o está suprimido;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o acilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-3Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; or Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo de un compuesto de formula (I) es uno en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
A1 es Arg, D-Arg, hArg o D-hArg; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un ejemplo de un compuesto del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que dicho compuesto tiene las fórmulas:
A2 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp, o Glu;
A3 es Gly, Ala, D-Ala, D-Glu, p-Ala, Gaba, Aib, o está suprimido;
A4 es His;
A5 es D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, o D-(Et)Tyr;
A6 es Arg, o hArg;
A7 es Trp, Bip, D-Trp, 1 -Nal, o 2-Nal;
A8 es A6c, Ala, p-Ala, Gaba, Apn, Ahx o está suprimido;
A9 es Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, o Lys;
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A10 es Thr, o está suprimido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un ejemplo de un compuesto del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H, acilo, n-propanoilo, o n-butanoilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo de un compuesto del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que dicho compuesto tiene las fórmulas:
A2 es Cys o Asp;
A3 es D-Ala o está suprimido;
A4 es His;
A5 es D-Phe o D-2-Nal;
A6 es Arg;
A7 es Trp;
A8 es Ala, Gaba o está suprimido;
A9 es Cys, Pen o Lys;
A10 está suprimido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un ejemplo de un compuesto del grupo de compuestos inmediatamente anterior es uno en el que cada uno de R2 y R3 es, independientemente, H o acilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; or
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; o Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de las formulas: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
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Un ejemplo del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de la fórmula: Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un ejemplo del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de la fórmula: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un compuesto de acuerdo con la formula (II):
(R2R3)-A1 -c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2
en la que:
A1 es Nle o está suprimido;
A2 es Cys o Asp;
A3 es Glu o D-Ala;
A4 es His;
A5 es D-Phe;
A6 es Arg;
A7 es Trp, 2-Nal o Bal;
A8 es Gly, Ala, D-Ala, p-Ala, Gaba o Apn;
A9 es Cys o Lys;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H o acilo(Ci-C6); con la condición de que
(I) . cuando R2 es acilo(Ci-C6), entonces R3 es H; y
(II) . cuando A2 es Cys, entonces A9 es Cys,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Son ejemplos del grupo de compuestos inmediatamente anterior los compuestos de las fórmulas:
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)-NH2; Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; o Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2;
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro ejemplo de un compuesto de formula (I) o formula (II) es cada uno de los compuestos que se enumeran específicamente más adelante en el presente documento en la sección de Ejemplos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina-4.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos aproximadamente 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos aproximadamente 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 300 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica inflamatoria aguda o crónica seleccionada entre inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica con un componente autoinmune seleccionada entre artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica metabólica acompañada por aumento de peso, tal como obesidad, trastornos de la alimentación y síndrome de Prader-Willi. En un caso, la enfermedad o afección tratada puede ser la obesidad. La enfermedad o afección tratada puede ser un trastorno de la alimentación.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para disminuir la ingesta de alimentos, para disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos, donde el ingrediente activo es uno o más de los siguientes compuestos: Ac-Nle-c(Cys- His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2, Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2, D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)- NH2 o Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2. En el presente documento también se describe una
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composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, donde el ingrediente activo es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg- Trp-Cys)-NH2. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, donde el ingrediente activo es Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, donde el ingrediente activo es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para reducir el apetito sin comprometer el peso corporal. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para disminuir el consumo de alimentos al mismo tiempo que aumenta el peso corporal.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para tratar una enfermedad o afección médica metabólica acompañada de pérdida de peso tal como anorexia, bulimia, debilitamiento por SIDA, caquexia, caquexia cancerosa y debilitamiento en ancianos delicados. La enfermedad o afección tratada puede ser anorexia. La enfermedad o afección tratada puede ser bulimia. La enfermedad o afección tratada puede ser debilitamiento por SIDA o debilitamiento en ancianos delicados. La enfermedad o afección tratada puede ser caquexia o caquexia cancerosa.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, que es útil para tratar una enfermedad o afección médica neoplásica tal como cáncer de piel y caquexia cancerosa.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una afección médica reproductiva o sexual tal como endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y reducción de la respuesta sexual en mujeres.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica resultante del tratamiento o agresión en un organismo tal como rechazo de trasplante de órganos, lesión de isquemia y reperfusión, heridas y lesión de la médula espinal, y pérdida de peso debida a un procedimiento médico seleccionado entre el grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica cardiovascular tal como choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y caquexia cardiaca.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para, útil para tratar una enfermedad o afección médica pulmonar tal como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil
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para para aumentar la tolerancia inmune y tratar alergias.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica dermatológica tal como psoriasis, reducción de la pigmentación de la piel, acné y formación de queloides.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica conductual o del sistema nervioso central o neuronal tal como ansiedad, depresión, disfunción de memoria y dolor neuropático.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para tratar una enfermedad o afección médica renal tal como caquexia renal y natriuresis.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para modular el peso ovárico, desarrollo placentario, secreción de prolactina, secreción de FSH, crecimiento fetal intrauterino, parto, espermatogénesis, liberación de tiroxina, síntesis y liberación de aldosterona, temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección y crecimiento de nervios.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para para modular el metabolismo óseo, la formación de hueso y el desarrollo óseo.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol. El compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4. El compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos aproximadamente 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano. El compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 3000 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista del receptor de melanocortina 4 de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol en un sujeto que necesita dicho tratamiento.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de
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melanocortina 4.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe un método para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 3000 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica inflamatoria aguda o crónica tal como inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica con un componente autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple, induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o afección médica metabólica acompañada por aumento de peso tal como obesidad, trastornos de la alimentación y síndrome de Prader-Willi, induciendo un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad o afección tratada puede ser obesidad. La enfermedad o afección tratada puede ser un trastorno de la alimentación.
En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho compuesto es: Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2, Ac-Arg-c(Cys- D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His- D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, D-Plíe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p- Ala-D-Cys)-Thr-NH2, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 o Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp- Cys)-NH2. En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2. En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2. En el presente documento también se describe un método para disminuir la ingesta de alimentos, disminuir el peso corporal, o una combinación de los mismos, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto es Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2.
En el presente documento también se describe un método para reducir el apetito sin comprometer el peso corporal administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se
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describe un método para disminuir el consumo de alimentos al mismo tiempo que aumenta el peso corporal, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica metabólica acompañada de pérdida de peso tal como anorexia, bulimia, debilitamiento por SIDA, caquexia, caquexia cancerosa y debilitamiento en ancianos delicados, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método anterior se puede usar para tratar la anorexia. El método anterior se puede usar para tratar la bulimia. El método anterior se puede usar para tratar el debilitamiento por SIDA o debilitamiento en ancianos delicados. El método anterior se puede usar para tratar la caquexia o caquexia cancerosa.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica neoplásica tal como cáncer de piel y caquexia cancerosa, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una afección médica reproductiva o sexual tal como endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil y reducción de la respuesta sexual en mujeres, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica resultante del tratamiento o agresión en un organismo tal como rechazo de trasplante de órganos, lesión de isquemia y reperfusión, heridas y lesión de la médula espinal, y pérdida de peso debida a un procedimiento médico seleccionado entre el grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica cardiovascular tal como choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y caquexia cardiaca, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica pulmonar tal como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para aumentar la tolerancia inmune y tratar alergias, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica dermatológica tal como psoriasis, reducción de la pigmentación de la piel, acné y formación de queloides, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica conductual o del sistema nervioso central o neuronal tal como ansiedad, depresión, disfunción de memoria y dolor neuropático, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica renal tal como caquexia renal y natriuresis, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para modular una actividad de normalización u homeostática, tales como peso ovárico, desarrollo placentario, secreción de prolactina, secreción de FSH,
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crecimiento fetal intrauterino, parto, espermatogénesis, liberación de tiroxina, síntesis y liberación de aldosterona, temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección y crecimiento de nervios induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para modular una actividad de normalización u homeostática tal como metabolismo óseo, formación de hueso y desarrollo óseo, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para inhibir el consumo de alcohol, para reducir el consumo de alcohol, para tratar el alcoholismo o para tratar el abuso de alcohol, induciendo un efecto agonista o antagonista de un receptor de melanocortina, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4. El compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano. El compuesto de la composición útil para inhibir el consumo de alcohol puede ser un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 90 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano, un valor de CE50 al menos 200 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano, o un valor de CE50 al menos 3000 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 5 humano.
En el presente documento también se describe una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista o antagonista del receptor de melanocortina 4 de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad y/o afección médica seleccionada del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico; enfermedades con un componente autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple; enfermedades y afecciones médicas metabólicas acompañadas de aumento de peso, tal como obesidad, trastornos de la alimentación y síndrome de Prader-Willi; enfermedades y afecciones médicas metabólicas acompañadas de pérdida de peso, tales como anorexia, bulimia, debilitamiento por SIDA, caquexia, caquexia cancerosa y debilitamiento en ancianos delicados; diabetes, afecciones relacionadas con la diabetes y complicaciones de la diabetes, tales como retinopatía; proliferación neoplásica tal cáncer de piel y de próstata; afecciones medicas reproductivas o sexuales tales como endometriosis y hemorragia uterina en mujeres, disfunción sexual, disfunción eréctil y reducción de la respuesta sexual en mujeres; enfermedades o afecciones resultantes de tratamiento o daños al organismo, tal como rechazo de trasplante de órganos, lesión de isquemia y reperfusión, heridas y lesión de la médula espinal, así como pérdida de peso debida a quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente o diálisis; enfermedades o afecciones cardiovasculares tales como choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares y caquexia cardiaca; enfermedades o afecciones pulmonares tales como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y fibrosis pulmonar; para el aumento de la tolerancia inmune y para combatir agresiones al sistema inmunitario tales como las asociadas con determinadas alergias o rechazo de trasplante de órganos; tratamiento de enfermedades y afecciones dermatológicas tales como psoriasis, reducción de la pigmentación de la piel, acné, formación de queloides y cáncer de piel; trastornos neuronales y del sistema nervioso central, conductuales, tales como ansiedad, depresión, disfunción de memoria y dolor neuropático; y afecciones o enfermedades renales tales como el tratamiento de caquexia renal y natriuresis.
En el presente documento también se describe el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista o antagonista del receptor de melanocortina 4 de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para modular actividades de normalización u homeostática, tales como peso ovárico, desarrollo placentario, secreción de prolactina, secreción de FSH, crecimiento fetal intrauterino, parto, espermatogénesis, liberación de tiroxina, síntesis y liberación de aldosterona, temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección, crecimiento de nervios, metabolismo óseo, formación de hueso y desarrollo óseo.
Se apreciará que también se contemplan las intervenciones terapéuticas que se dirigen a procesos normales tanto fisiológicos como patofisiológicos que utilizan los receptores de melanocortina.
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Otros objetos, ventajas y características adicionales de la invención serán evidentes tras la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas, consideradas junto con los dibujos que los acompañan.
Los compuestos de fórmulas (I) o (II) son ligandos para al menos uno de los receptores de melanocortina (MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R) y en una selección de los mismos se ensayó la capacidad de actuar como ligando en el ensayo in vitro descrito más adelante.
Breve descripción de los dibujos:
Figura 1A: Diferencia media en consumo de alimento con respecto al vehículo en ratas en ayunas 6 horas después de la administración de 100 nmol/Kg de compuestos seleccionados.
Figura 1B. Diferencia media en consumo de alimento con respecto al vehículo en ratas en ayunas 6 horas después de la administración de 500 nmol/Kg de compuestos seleccionados.
Figura 2A. Diferencia acumulativa en la ingesta media de alimento con respecto al vehículo en ratas después de la administración de diversas concentraciones de Compuesto A.
Figura 2B. Diferencia media acumulativa de peso corporal con respecto al vehículo en ratas después de la administración de diversas concentraciones de Compuesto A.
Figura 3A. Diferencia acumulativa en ingesta media de alimento con respecto al vehículo en ratas después de la administración de compuestos seleccionados.
Figura 3B. Diferencia media acumulativa de peso corporal con respecto al vehículo en ratas después de la administración de compuestos seleccionados.
Figura 4A. Diferencia acumulativa en ingesta media de alimento con respecto al vehículo en ratas después de la administración de compuestos seleccionados.
Figura 4B. Diferencia media acumulativa de peso corporal con respecto al vehículo en ratas después de la administración de compuestos seleccionados.
La nomenclatura usada para definir los péptidos es la usada típicamente en la técnica en la que el grupo amino del extremo N aparece a la izquierda y el grupo carboxilo del extremo C aparece a la derecha. Cuando el aminoácido tiene formas isoméricas, es la forma L del aminoácido la que se representa a menos que se indique explícitamente otra cosa. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por los expertos en la materia a la que pertenece esta invención.
Nomenclatura y Abreviaturas
Símbolo
Significado
Abu
ácido a-aminobutírico
Ac
grupo acilo
Acc
ácido 1-amino-1-cicloalquil(C3-Cg)carboxílico
A3c
ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico
A4c
ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico
A5c
ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
A6c
ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico
Aha
ácido 7-aminoheptanoico
Ahx
ácido 6-aminohexanoico
Aib
ácido a-aminoisobutírico
Ala o A
alanina
P-Ala
P-alanina
Apn
ácido 5-aminopentanoico (HN-(CH2)4-C(O)
Símbolo
Significado
Arg o R
arginina
hArg
homoarginina
Asn o N
asparagina
Asp o D
ácido aspártico
Bal
3-benzotienilalanina
Asp o D
ácido aspártico
Bal
3-benzotienilalanina
Bip
4,4'-bifenilalanina, representada por la estructura
I
CH2 1 ° — NH —CH—C—
Bpa
4-benzoilfenilalanina
4-Br-Phe
4-bromo-fenilalanina
Cha
p-ciclohexilalanina
hCha
homo-ciclohexilalanina
Chg
ciclohexilglicina
Cys o C
cisteína
hCys
homocisteína
Dab
ácido 2,4-diaminobutírico
Dap
ácido 2,3-diaminopropiónico
Dip
P,P-difenilalanina
Doc
ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico con la estructura de:
H o
2-Fua
P-(2-furil)-alanina
Gaba
ácido 4-aminobutírico
Gln o Q
glutamina
Glu o E
ácido glutámico
GIy o G
glicina
His o H
histidina
Símbolo
Significado
3-Hyp
trans-3-hidroxi-L-prolina, es decir, ácido (2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
1-Hyp
4-hidroxiprolina, es decir, ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
lie o I
isoleucina
Leu o L
leucina
hLeu
homoleucina
Lys o K
lisina
Met o M
metionina
P-hMet
P-homometionina
1-NaI
P-(1-naftil)alanina:
2-Nal
P-(2-naftil)alanina
Nip
ácido nipecótico
Nle
norleucina
Oic
ácido octahidroindolo-2-carboxílico
Orn
ornitina
2-Pal
P-(2-piridil)alanina
3-Pal
P-(3-piridil)alanina
4-Pal
P-(4-piridil)alanina
Pen
penicilamina
Phe o F
fenilalanina
hPhe
homofenilalanina
Pro o P
Prolina
hPro
homoprolina
Ser o S
Serina
Tie
terc-Leucina
Taz
P-(4-tiazolil)alanina
2-Thi
P-(2-tienil)alanina
3-Thi
P-(3-tienil)alanina
Thr o T
treonina
Trp o W
triptófano
Tyr o Y
tirosina
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Símbolo Significado
D-(Et)Tyr tiene la estructura de
imagen1
Val o V Valina
Otras ciertas abreviaturas usadas en el presente documento se definen como se indica a continuación: Boc: ferc-butiloxicarbonilo
Bzl: bencilo
DCM: diclorometano
DIC: N,N-diisopropilcarbodiimida
DIEA: diisopropiletilamina
Dmab: 4-{N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutil)-amino}bencilo
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
DMF: dimetilformamida
DNP: 2,4-dinitrofenilo
Fm: fluorenilmetilo
Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonilo
For: formilo
HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
cHex: ciclohexilo
HOAT: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxi-benzotriazol
MBHA: 4-metilbenzhidrilamina
Mmt: 4-metoxitritilo
NMP: N-metilpirrolidona
O-tBu: oxi-ferc-butilo
Pbf: 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
PyBroP: hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
tBu: terc-butilo
TIS: triisopropilsilano
TOS: tosilo
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Trt: tritilo
TFA: ácido trifluoroacético
TFFH: hexafluorofosfato de tetrametilfluoroforamidinio
Z: benciloxicarbonilo
A menos que se indique otra cosa, con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo,
Ala) de aminoácidos en esta divulgación representan la estructura de -NH-C(R)(R')-CO-, en la que cada uno de R y R' es, independientemente, hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, R = CH3 y R' = H para Ala), o R y R' pueden estar unidos para formar un sistema de anillo.
Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura de:
imagen2
La designación "NH2" en, por ejemplo, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, indica que el término C del péptido está amidado. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys), o como alternativa, Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-OH, indica que el término C es el ácido libre.
"-c(Cys-Cys)-" o "-ciclo(Cys-Cys)-" representa la estructura:
imagen3
"-c(Cys-Pen)-" o "-ciclo(Cys-Pen)-" representa la estructura:
imagen4
"-c(Asp-Lys)-" o "-ciclo(Asp-Lys)-" representa la estructura:
imagen5
"Acilo" se refiere a R''-C(O)-, donde R'' es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, alquilarilo o alquilarilo sustituido, y se indica en la fórmula general de una realización en particular como "Ac".
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene uno o más átomos de carbono, en el que múltiples átomos de carbono, si están presentes, están unidos mediante enlaces sencillos. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo están
sustituidos con uno o más radicales hidroxi, tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo y similares.
"Alquilo sustituido" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo se han reemplazado con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, 5 cloro, bromo, y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 y -alquilo C1-20, donde dicho -alquilo C1-20 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 y -(CH2)0-20-COOh. En realizaciones diferentes, están presentes 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. La presencia de -(CH2)0-20-COOH da como resultado la producción de un ácido de alquilo. Los ejemplos no limitantes de ácidos de alquilo que contienen, o que consisten en, -(CH2)0-20-COOH 10 incluyen ácido 2-norbornano acético, ácido terc-butírico, ácido 3-ciclopentilpropiónico y similares.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Heteroalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más de los átomos de carbono en el grupo hidrocarburo se han reemplazado con uno o más de los siguientes grupos: amino, amido, -O-, -S- o carbonilo. En realizaciones diferentes, están presentes 1 o 2 heteroátomos.
15 "Heteroalquilo sustituido" se refiere a un heteroalquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo se han reemplazado con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 y -alquilo C1-20, donde dicho - alquilo C1-20 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 y -(CH2)0-20-COOH. En realizaciones 20 diferentes, están presentes 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo constituido por dos o más carbonos, en el que están presentes uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquenilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo, en el que uno o más hidrógenos se han reemplazado con uno o más 25 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 y -alquilo C1-20, donde dicho -alquilo C1-20 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en halógenos, - CF3, -OCH3, -OCF3 y -(CH2)0-20-COOH. En realizaciones diferentes, están presentes 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de 30 electrones pi conjugados, que contiene hasta tres sistemas de anillos condensados o conjugados. Arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo. Preferiblemente, el arilo es un anillo de 5 o 6 miembros. Son átomos preferidos para un arilo heterocíclico uno o más de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indol, quinolina, 2-imidazol, 9-antraceno y similares. Los sustituyentes de arilo se seleccionan entre el grupo que consiste en -alquilo C1-20, -alcoxi C1-20, halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo 35 y yodo), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -alquilo C1-20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCF3 y -(CH2)0-20-COOH. En realizaciones diferentes, el arilo contiene 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
"Alquilarilo" se refiere a un "alquilo" unido a un "arilo".
La expresión "resto hidrocarburo (C1-C12)" incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en el caso de alquenilo y alquinilo, es C2-C12.
40 Como se usa en el presente documento, el término “normalización” de funciones o actividades se refiere a los tipos de funciones que pueden considerarse implicadas en la función corporal normal u homeostasis de un organismo. Dichas funciones incluyen, pero sin limitación, actividades y funciones que afectan a la temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral y niveles de glucosa en sangre y similares.
Como se usa en el presente documento, los compuestos que se consideran “selectivos” para un receptor de 45 melanocortina particular son los compuestos con una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 de al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 17 veces, al menos aproximadamente 90 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 3000 veces o al menos aproximadamente 10000 veces, o incluso mayor, de selectividad por cualquier receptor de melanocortina en comparación con cualquier otro 50 receptor de melanocortina. Por ejemplo, un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 de la invención presenta una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al menos aproximadamente 15 veces más selectivo por el receptor de melanocortina 4 humano que por el receptor de melanocortina 1 humano, el receptor de melanocortina 3 humano y el receptor de melanocortina 5 humano. Además, por ejemplo, un agonista selectivo del receptor de melanocortina 4 de la invención presenta una actividad funcional caracterizada por un valor de CE50 al 55 menos 17 veces más selectivo por el receptor de melanocortina-4 humano que por el receptor de melanocortina 3 humano.
Síntesis
Los péptidos de la presente memoria pueden prepararse por síntesis de péptidos en fase sólida convencional. Véase, por ejemplo, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2a ed. 1984). Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior pueden unirse a la amina libre del aminoácido N-terminal por 5 métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos alquilo, por ejemplo, alquilo (C1-C30) pueden unirse usando alquilación reductora. Los grupos hidroxialquilo, por ejemplo, hidroxialquilo (C1-C30) también pueden unirse usando alquilación reductora en la que el grupo hidroxilo libre está protegido con un éster t-butílico. Los grupos acilo, por ejemplo COE1, pueden unirse por acoplamiento del ácido libre, por ejemplo E1COOH, a la amina libre del aminoácido N-terminal mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares tanto del ácido 10 libre como de la diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxilo libre, por ejemplo, ácido p-hidroxifenilpropiónico, el acoplamiento debe realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBt.
Cuando R1 es -NH2, la síntesis del péptido empieza con un Fmoc-aminoácido que se acopla a la resina Rink Amide MBHA. Si R1 es -OH, la síntesis del péptido empieza con un Fmoc-aminoácido que se acopla a resina de Wang.
15 En la síntesis de un péptido de la presente memoria que contiene A6c y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es de 2 horas para estos restos y el resto que les sigue inmediatamente.
Los siguientes ejemplos describen métodos sintéticos para fabricar un péptido de la presente memoria, siendo dichos métodos bien conocidos por el experto en la materia. Los expertos en la materia también conocen otros métodos.
20 Ejemplos
Ejemplo 1 de referencia: Ac-Nle-c(Cvs-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
El péptido del título se sintetizó en un sintetizador de péptidos múltiple Advanced ChemTech modelo 396® (Lou- isville, KY 40228) usando la química de Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Se usó una resina Rink Amide 4- metilbencilhidrilamina (MBHA) (Novablochem®, San Diego, CA) con sustitución de 0,58 mmol/g. Los Fmoc 25 aminoácidos (Nova-biochem®, CA y Chem-lmpex®, IL) usados fueron Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-D- Ala-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH y Fmoc-Trp(Boc)-OH. La síntesis se realizó a una escala de 0,035 mmol. Los grupos Fmoc se retiraron por tratamiento con piperidina al 25% en N,N-dimetilformamida (DMF) durante 30 minutos. En cada etapa de acoplamiento, el Fmoc-aminoácido (10 eq, 0,35 mmol), la N,N- diisopropilcarbodiimida (DIC) (10 eq, 0,35 mmol) y el 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) (10 eq, 0,35 mmol) se usaron en 30 DMF (1,4 ml). Después de lavar con DMF, se realizó un doble acoplamiento con el Fmoc-aminoácido (10 eq, 0,35 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametiluronio (HBTU) (8 eq, 0,28 mmol), HoBt (10 eq, 0,35 mmol) y diisopropiletil amina (DIEA) (20 eq, 0,7 mmol) en DMF (1,26 ml). El sintetizador de péptidos múltiple ACT 396® se programó para realizar el siguiente ciclo de reacciones: (1) lavado con DMF, (2) retirada del grupo protector Fmoc con piperidina al 25% en DMF durante 30 minutos, (3) lavado con DMF, (4) acoplamiento con Fmoc- 35 aminoácido en presencia de DIC y HOBT durante 1 hora, (5) lavado con DMF, (6) doble acoplamiento con el mismo Fmoc-aminoácido en la etapa 4 en presencia de HBTU, HOBt y DIEA durante 1 hora. La resina se acopló sucesivamente de acuerdo con la secuencia del péptido del título. Después de ensamblar la cadena peptídica y de retirar el último grupo protector Fmoc, la resina se lavó completamente usando DMF y diclorometano (DCM).
Para escindir el péptido del título, la resina se trató con una solución (1,5 ml) de TFA, H2O y triisopropilsilano (TIS) 40 (v/v/v: 90/6,2/3,8) durante 2 horas a temperatura ambiente. La resina se retiró por filtración y el filtrado se vertió en
30 ml de éter. El precipitado se recogió por centrifugación. Este producto bruto se disolvió en agua (~7 ml) y el pH de la solución acuosa se ajustó a ~7,5 añadiendo NH4HCO3 2 N. La solución se abrió al aire durante 72 horas a temperatura ambiente. El producto bruto resultante se purificó en un sistema de HPLC preparativo de fase inversa con una columna (4x43 cm) de C18 DYNAMAX-100®A0 (Varian®, Walnut Creek, CA). La columna se eluyó durante 45 aproximadamente 1 hora usando un gradiente lineal de 85% de A:15% de B a 30% de A:70% de B, donde A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo. Las fracciones se comprobaron por HPLC analítica y las que contenían el producto bruto se reunieron y liofilizaron a sequedad para dar 10,3 mg (rendimiento del 27%) de un sólido blanco. La pureza se ensayó usando HPLC y se observó que era de aproximadamente un 88%. El análisis de espectrometría de masas de ionización de electronebulización (ESI-MS) proporcionó un peso molecular de 1073,6 50 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1074,3).
Ejemplo 2 de referencia: Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
El péptido del título se sintetizó en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems® (Foster City, CA) modelo 430A que se modificó para realizar una síntesis de péptidos en fase sólida de la química Boc acelerada. Véase Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40: 180 (1992). Se usó resina de 4-metilbenzhidrilamina (MBHA) (Peninsula®, 55 Belmont, CA) con la sustitución de 0,91 mmol/g. Los Boc-aminoácidos (Novabiochem®, San Diego, CA y Chem- lmpex®, Wood Dale, IL) usados fueron: Boc-Cha-OH, Boc-Asp(OFm)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc- Arg(Tos)-OH, Boc-Trp(For)-OH, Boc-Gaba-OH y Boc-Lys(Fmoc)-OH. La síntesis se realizó a una escala de 0,20
mmol. Los grupos Boc se retiraron por tratamiento con TFA al 100% 2 veces durante 1 minuto. Los Boc-aminoácidos (2,5 mmol) se preactivaron con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal de TFA de péptido-resina. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 minutos.
Al final del ensamblaje de Boc-Asp(OFm)-His(DNP)-D-Phe-Arg(Tos)-Trp(For)-Gaba-Lys(Fmoc)-MBHA, el péptido- 5 resina se transfirió a un recipiente de reacción en un agitador. La resina se trató dos veces con piperidina al 25% en DMF durante 15 minutos por sesión, se lavó con DMF y se agitó con hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fosfonio (PyBrOP) (6 eq, 0,3 mmol), DIEA (1 ml) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (24 mg) en DMF (2 ml) durante 12 horas. Después de lavar con DMF, la resina se trató dos veces con TFA al 100% durante 2 minutos por tratamiento; le lavó con DMF y DCM y después se secó a presión reducida. Se usó un cuarto del péptido-resina 10 (0,05 mmol) para el siguiente acoplamiento con Boc-Cha-OH (10 eq, 0,5 mmol) en presencia de HBTu (9 eq, 0,45
mmol) y DIEA (0,25 ml) en DMF durante 10 minutos. Después de la desprotección con TFA al 100% en dos sesiones que duraban aproximadamente 2 minutos cada una, el péptido-resina se lavó con DMF. La etapa de protección final se realizó agitando la resina con anhídrido acético (40 eq, 2,0 mmol) y DIEA (20 eq, 1,0 mmol) en DMF durante 1 hora. Después de lavar con DMF, la resina se trató dos veces con una solución de mercaptoetanol al 15 20%/DIEA al 10% en DMF, durando cada tratamiento aproximadamente 30 minutos, para retirar el grupo DNP de la cadena lateral de Histidina. El grupo formilo en la cadena lateral de Triptófano se retiró por agitación con una solución de etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70% dos veces durante 30 minutos por agitación. El péptido- resina se lavó con DMF y DCM y se secó a presión reducida. La escisión final se realizó agitando el péptido-resina en 10 ml de HF que contenía 1 ml de anisol y ditiotreitol (30 mg) a 0 °C durante 75 minutos. El HF se retiró por un 20 flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 ml) y se extrajo con HOAc 4 N (6 x 10 ml).
La mezcla de péptido en el extracto acuoso se purificó en cromatografía líquida de alta presión (HPLC) preparativa de fase inversa usando una columna VYDAC® C18 de fase inversa (Nest Group®, Southborough, MA). La columna se eluyó con un gradiente lineal (de 10% a 50% de solución B durante 40 minutos) a un caudal de 10 ml/minuto (Solución A = agua que contenía TFA al 0,1%; Solución B = acetonitrilo que contenía 0,1% de TFA). Las fracciones 25 se recogieron y se comprobaron en HPLC analítica. Las que contenían el producto puro se combinaron y liofilizaron a sequedad. Se obtuvieron 5,1 mg de un sólido blanco. El rendimiento fue del 8,9%. La pureza fue del 94,5% basándose en el análisis de HPLC analítico. El análisis del espectrómetro de masas de electronebulización (MS(ES))S proporcionó un peso molecular de 1148,5 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1148,3).
Un experto habitual en la materia puede preparar otros péptidos de la presente memoria usando procedimientos 30 sintéticos análogos a los desvelados en general anteriormente en el presente documento y/o a los desvelados específicamente en los ejemplos anteriores, así como los compuestos representados en las Tablas 1A y 1B.
Los siguientes péptidos pueden fabricarse de acuerdo con los procedimientos apropiados descritos anteriormente:
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2;
35 Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
40 Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
45 Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-p-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
n-butanoil-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-p-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Nis-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
n-butanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2
5
10
15
20
25
30
35
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-lle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-lle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
5
10
15
20
25
30
35
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-OH
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; y Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH.
Un experto habitual en la materia puede preparar otros péptidos de la presente memoria usando procedimientos sintéticos análogos a los desvelados en general anteriormente en el presente documento y/o a los desvelados específicamente en los ejemplos anteriores, así como los compuestos representados en las Tablas 1A y 1B.
co
4^
imagen6
—I Q) CX Q)
>
K) rn
SS
CO co M 2° 2 oo oo
TABLAS 1A y 1B - Peso molecular y pureza de compuestos seleccionados
co
en
imagen7
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2
1074,3 1073,8 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
1124,36 1123,6 96,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
1135,38 1134,5 99,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2
1135,38 1134,6 94,8
nButanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)- NH2
1113,37 1112,6 95,7
nButanoil-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
1102,35 1101,5 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
1085,32 1084,4 97,7
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-1 -Nal-Cys)-NH2
1085,32 1084,5 96,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2
1091,35 1090,4 96,2
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1132,33 1131,5 99,9
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2
1095,27 1094,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2
1141,41 1140,5 95,6
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1102,35 1101,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1102,35 1101,6 99,9
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1130,4 1129,6 99,9
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr- NH2
1181,41 1181,7 96,9
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr- NH2
1211,43 1211,7 97,1
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr- NH2
1204,44 1204,6 99
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
1225,46 1225,7 97
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr- NH2
1218,47 1218,8 99
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
1262,52 1263 99
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2
1131,35 1131,2 96,8
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)- NH2
1145,37 1145,3 96,4
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)- NH2
1145,37 1145,2 98,2
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
1159,4 1159,2 95,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
1173,43 1173,3 96,8
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
1060,31 1060,3 98,5
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2
1095,27 1094,7 96,2
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2
1112,32 1111,7 96,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1090,25 1089,6 99,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
1101,27 1100,6 98,3
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1032,22 1031,5 95,2
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2
1043,24 1042,5 95,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
1144,39 1144,6 95,3
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Cys)- NH2
1145,37 1144,6 97,3
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
1158,41 1158,6 96,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH
1103,33 1103 99,9
Ac-Nle-c(Cy s-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1088,32 1087,6 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1102,35 1101,7 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,7 99,9
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,8 97,4
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1116,38 1115,5 96,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1156,44 1155,6 96,4
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1116,38 1115,7 95
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1116,38 1115,5 99,9
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1144,43 1144 99,9
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088 96,7
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1128,39 1128,4 95,8
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088,4 95
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1122,34 1122 95,2
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1074,3 1074,6 95,4
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1172,4 1172,2 95,2
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1046,29 1046,4 97,6
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1080,3 1080 95,8
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1099,35 1099,6 96,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH
1075,28 1075,2 99,9
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1088,32 1088 95,8
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-BaI-Ala-Lys)-NH2
1183,4 1182,85 99,9
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1145,33 1145 99,99
5
10
15
20
25
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-pAla-Lys)-NH2
1145,33 1145 99,99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-NaI-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
1138,38 1137,8 99,99
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
1166,44 1166 99
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1207,4 1206,9 99
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2
1199,42 1198,8 100
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1117,3 1116,9 95,10
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
1117,33 1116,8 99,2
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1145,38 1144,9 96,4
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1159,41 1158,9 99,9
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
1159,41 1159,1 99
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
1145,38 1145,1 99
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1138,3 1138,0 98,0
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1138,3 1138,1 99,0
Tabla 1B
Compuesto
Peso Molecular Calculado Peso Molecular Experimental Pureza
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2
1167,39 1167,40 99,9
Ejemplo 3: Estudios in vitro
Los compuestos de la presente memoria pueden ensayarse y se ensayaron con respecto a su actividad como ligandos de uno o más de los receptores de melanocortina de acuerdo con los siguientes procedimientos. Un experto en la materia conocería procedimientos similares a los descritos en el presente documento que pueden usarse para ensayar las actividades de unión de los compuestos de la presente memoria a moléculas receptoras de melanocortina.
Ensayos de unión de radioligandos
Se obtuvieron membranas celulares usadas para los ensayos de unión a receptores in vitro a partir de células CHO- K1 transgénicas que expresaban de forma estable el receptor hMC-R de subtipos 1,3, 4 o 5. Las células CHO-K1 que expresaban el tipo de receptor hMC-R deseado se sonicaron (Branson® posición 7, aproximadamente 30 seg) en Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo a pH 7,4 y después se centrifugaron a 39.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4 °C. Los sedimentos se resuspendieron en el mismo tampón y se centrifugaron a 50.000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4 °C. Los sedimentos lavados que contenían las membranas celulares se almacenaron a aproximadamente -80 °C.
La inhibición competitiva de la unión de [125l](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)a-MSH ([125l]-NDP-a-MSH, Amersham Biostiences®) se realizó en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (1-10 |ig proteína/pocillo) preparadas como se ha descrito anteriormente se incubaron en Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2%, MgCl2 5 mM, CaCh 1 mM y bacitracina a 0,1 mg/ml, con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo y [ 25l]-NDP-a-MSH 0,1-0,3 nM durante aproximadamente 90120 minutos a aproximadamente 37 °C. El ligando [125l]-NDP-a-MSH unido se separó del [125l]-NDP-a-MSH libre por filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter®; Packard) prehumedecidas con polietilenimina (PEI) al 0,1% (p/v), usando un recolector Packard Filtermate®. Los filtros se lavaron tres veces con Tris-HCI 50 mM a pH 7,4 a una temperatura de aproximadamente 0-4 °C y después se ensayaron con respecto a la radiactividad usando un contador de centelleo Packard Topcount®. Los datos de unión se analizaron por análisis de regresión no
lineal asistido por ordenador (ajuste XL; IDBS).
Se ensayó una selección de los compuestos del presente documento usando el ensayo analizado anteriormente y las constantes de unión (Ki en nM) se presentan en las Tablas 2A, 2B y 2C.
TABLAS 2A, 2B y 2C - Datos del ensayo de unión de radioligandos para compuestos seleccionados 5 Tabla 2A
Compuesto
Ki hMC 1-R Ki hMC 3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1- R/MC4-R
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2
3,87 10,1 2,09 430 1,9
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Cys)-NH2
4,01 12,1 1,76 352 2,3
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Pen)-NH2
8,29 13,3 2,78 816 3,0
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba- Pen)-NH2
3,93 172 11,0 538 0,36
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba- Pen)-NH2
1,81 20,5 4,57 502 0,4
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp- Pen)-NH2
9,67 22,0 4,2 1900 2,3
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala- Lys)-NH2
0,79 45,5 1,21 493 0,6
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)- NH2
0,68 20,7 1,01 783 0,7
Tabla 2B
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4- R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal- Cys)-NH2
114 63,9 3,07 1657 37,1
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
11 26 7,6 1800 1,4
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D- Cys)-Thr-NH2
0,05 9,3 1,1 2,9 0,0
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,07 4,1 0,85 8,8 0,1
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2
0,12 10 0,43 0,42 0,3
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,05 1,3 0,47 0,2 0,1
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-Lys)- NH2
0,0996 9318 0,617 10,9 0,16
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2
0,0132 16,1 1,23 0,359 0,11
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
0,207 43,2 2,58 344 0,08
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4- R
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)- Thr-NH2
0,420 106 4,75 1260 0,09
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2
0,0951 9,33 0,894 13,4 0,11
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2
0,999 300 11,1 431 0,09
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,106 11,8 1,49 110 0,07
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,0506 9,89 1,04 16,3 0,05
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,884 223 22,5 609 0,04
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,721 93,5 56,0 747 0,01
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,227 14,5 2,99 164 0,08
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,277 25,2 3,37 203 0,08
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-p-Ala-Cys)- NH2
0,323 14,1 1,96 24,0 0,16
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
34,1 118 17,0 5560 2,01
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)- NH2
29,1 22,8 3,84 2550 7,58
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
0,442 123 10,3 521 0,04
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
5,80 3370 583 1130 0,01
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-p-Ala-D- Cys)-Thr-NH2
0,0567 31,4 14,7 9,27 0
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-p-Ala-D-Cys)- Thr-NH2
1,68 1260 172 1220 0,01
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-p-Ala-D- Cys)-Thr-NH2
0,128 85,6 36,9 38,0 0
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly- Cys)-NH2
0,352 149 3,01 339 0,12
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala- Cys)-NH2
3,93 876 48,0 4940 0,08
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala- Cys)-NH2
0,995 287 4,80 766 0,21
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba- Cys)-NH2
0,848 184 3,76 956 0,23
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp- Apn- Cys)-NH2
1,10 228 7,58 859 0,15
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4- R
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)- NH2
0,659 98,9 2,55 4,19 0,26
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)- NH2
4,12 445 50,6 4300 0,08
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2
111 1710 47,7 694 2,33
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)- NH2
262 2500 96,4 1460 2,72
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)- NH2
199 5990 96,7 >10000 2,06
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)- NH2
132 4560 40,7 8810 3,24
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala- Cys)-NH2
9,12 1130 22,1 2860 0,41
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-p-Ala- Cys)-NH2
1,00 227 5,55 496 0,18
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba- Cys)-NH2
0,536 169 3,12 358 0,17
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)- OH
32,1 330 17,4 165 1,84
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
10,6 41,1 7,69 54,9 1,38
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
13,0 104 10,1 40 1,29
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
4,28 38,5 9,0 12,5 0,48
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
1,60 6,82 4,13 5,57 0,39
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
12,0 85,8 11,2 40 1,07
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- NH2
0,353 2,08 1,41 0,857 0,25
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,537 86,1 5,89 2,56 0,09
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2
0,744 178 3,51 2,69 0,21
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,216 17,4 0,995 0,486 0,22
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,107 9,11 0,884 0,354 0,12
Ac-lle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,148 13,9 1,06 0,423 0,14
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,254 18,5 2,13 0,714 0,12
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4- R
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,256 29,9 1,98 0,864 0,13
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,560 39,2 2,94 2,73 0,19
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2
0,186 15,2 4,93 0,537 0,04
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
21,1 151 10,4 92,6 2,03
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)- OH
30,7 152 15,6 114 1,97
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)- NH2
5,20 150 138 20,3 0,04
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala- Lys)-NH2
4,89 290 21,3 11,1 0,23
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)- NH2
25,5 3,82 7,61 102 3,35
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D- 2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2
32,5 5,85 2,53 94,6 12,85
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)- NH2
22,2 12,7 16,6 125 1,34
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,17 1,56 0,277 3,24 4,22
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala-Lys)- NH2
0,648 2,78 0,329 1,4 1,97
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)- NH2
0,393 1,86 0,375 1,11 1,05
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)- NH2
0,333 2,91 0,998 0,366 0,33
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,461 2,45 0,931 1,37 0,50
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)- NH2
0,576 3,98 2,82 3,91 0,20
Tabla 2C
Compuesto
Ki hMC1-R Ki hMC 3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R Ki hMC1-R/MC4-R
Ac-Arg-c( Cy s-D-Ala-His-D-2-Nal- Arg-Trp-Cys)-NH2
17,9 1,68 0,256 23,4 69,9
Bioensayo de AMP cíclico
5 Se determinaron los niveles de AMP cíclico (AMPc) intracelular por un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) (Meso Scale Discovery®, Gaithersburg, MD; denominado en lo sucesivo MSD). Se suspendieron células CHO-K1 que expresaban de forma estable los subtipos de receptor de hMC en tampón de ensayo RMPI 1640® (el tampón RMPI 1640 contiene isobutilmetilxantina (IBMX) 0,5 mM y cóctel de proteína al 0,2% (MSD blocker A)). Se distribuyeron células CHO-K1 transgénicas que expresaban de forma estable los subtipos de receptor de hMC 1, 3, 10 4 o 5 a una densidad de aproximadamente 7.000 células/pocillo en placas Multi-Array® de 384 pocillos (MSD) que
contenían electrodos de carbono integrados y recubiertas con anticuerpo anti-AMPc. Se añadieron concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo y las células se incubaron durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 37 °C. Después de esta incubación, se añadió tampón de lisis (solución salina tamponada con HEPES con MgCh y Triton X-100® a pH 7,3) que contenía coctel de proteína al 0,2% y AMPc marcado con rutenio 5 TAG™ 2,5 nM (MSD) y las células se incubaron durante aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente. Al final del segundo periodo de incubación se añadió tampón de lectura (solución tamponada con Tris que contenía un co-reactivo ECL y Triton X-100 a pH 7,8) y los niveles de AMPc en los lisados celulares se determinaron inmediatamente por detección ECL con un lector Sector Imager 6000® (MSD). Los datos se analizaron usando un análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (ajuste XL; IDBS) y se presentaron como un valor de CE50 o un 10 valor de Kb.
La CE50 representa la concentración de un compuesto agonista necesaria para obtener en 50% de la respuesta de reacción máxima, por ejemplo, un 50% del nivel máximo de AMPc determinado usando el ensayo descrito anteriormente. El valor de Kb refleja la potencia de un antagonista y se determina por el análisis de Schild. En resumen, se realizan curvas de concentración-respuesta de un agonista en presencia de concentraciones crecientes 15 de un antagonista. El valor de Kb es la concentración de antagonista que produciría un cambio de 2 veces en la curva de concentración-respuesta para un agonista. Se calcula extrapolando la línea en un gráfico de Schild a cero en el eje y.
Se ensayó una selección de compuestos usando el análisis analizado anteriormente y los resultados se presentan en las Tablas 3A, 3B, 3C y 3D.
20 TABLAS 3A, 3B, 3C y 3D - Datos de bioensayos de AMPc para compuestos seleccionados Tabla 3A
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R /MC4-R
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
5,79 5,25 0,313 1630 18,0
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His- D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
6,17 5,6 0,397 1020 16,0
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His- D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
26,5 10,5 0,493 2440 54,0
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D- Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)- NH2
8,43 32,4 0,959 2140 9,0
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe- Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
4,23 8,09 0,719 23,2 6,0
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D- Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
48,3 13,3 0,79 10000 61,0
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D- Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,48 5,76 0,078 297 19,0
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe- Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2
1,39 2,89 0,055 467 25,0
ND: no determinado
Tabla 3B
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R
/MC4-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2
2,4 0,33 0,078 420 31
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg- Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,35 1,1 0,11 0,37 3
Compuesto
CE50 hMC1-R CE50 hMC3-R CE50 hMC4-R CE50 hMC5-R CE50 hMC1-R /MC4-R
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn- Cys)-NH2
0,31 0,27 0,018 3,1 17
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Pen)-NH2
0,28 0,24 0,028 3,9 10
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Cys)-NH2
0,37 0,1 0,021 1,7 18
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp- P-Ala-Lys)-NH2
0,834 0,145 0,128 2,79 6,52
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp- Apn-Cys)-NH2
0,76 0,199 0,0492 1,73 15,45
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2
3,26 0,189 0,0949 30,2 34,35
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2
1,37 0,628 0,131 3,48 10,46
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg- Trp-Gaba-Lys)-NH2
2,27 3,32 7,24 415 0,31
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2
ND 1,89 0,531 ND ND
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Trp-Pen)-NH2
14,3 2,03 0,183 2240 78,14
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg- Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,345 2,71 5376 2,38 0,06
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg- Bip-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
0,685 81,8 86,9 31,8 0,01
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe- Arg-Bal-Lys)-NH2
0,931 3,22 1,65 >10000 0,56
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2
3,24 0,465 0,0915 78,5 35,41
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe- Arg-Trp-Cys)-NH2
0,819 0,541 0,453 45,3 1,81
ND: no determinado
Tabla 3C
Compuesto
CE50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R CE50 hMC5-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg- Trp-Cys)-NH2
17,6 12,4 38,8 11,8
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala- Lys)-NH2
0,619 2,98 0,109 0,189
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-p-Ala- Lys)- NH2
0,913 0,536 0,346 0,489
Compuesto
CE50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R CE50 hMC5-R
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp- Gaba-Cys)-NH2
0,231 18,4 0,782 0,153
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx- Cys)-NH2
0,581 10,8 0,967 0,126
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2
0,413 9,32 0,824 0,307
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp- Gaba-Lys)-NH2
1,27 3,02 0,442 0,736
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1- Nal-Cys)-NH2
383 61,5 53,6 2842
Tabla 3D
Compuesto
CE50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R CE50 hMC5-R
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg- Trp-Cys)-NH2
193 5,72 1,58 1111
Ejemplo 4: Estudios in vivo
5 Los compuestos de la presente memoria pueden ensayarse y se ensayaron con respecto a un efecto sobre la ingesta de alimentos y/o el peso corporal de acuerdo con los siguientes procedimientos. Un experto en la materia sabría que pueden usarse procedimientos similares a los descritos en el presente documento para ensayar el efecto de los compuestos sobre la ingesta de alimentos y/o el peso corporal.
Los compuestos ligandos que activaban los receptores de melanocortina ensayados en los estudios in vivo fueron 10 los siguientes (Tabla 4):
Tabla 4
Código de Ligando
Estructura
Compuesto A
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
Compuesto B
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
Compuesto C
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2
Compuesto D
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-p-Ala-D-Cys)-Thr-NH2
Compuesto E
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
Compuesto F
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
Compuesto G
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2
Experimentos de alimentación agudos (en ayunas)
Se encerraron ratas Sprague Dawley Macho (250 g) en jaulas individuales y se mantuvieron en condiciones de 12 15 horas de luz: 12 horas de oscuridad. Las ratas se dejaron en ayunas durante 18 horas antes de comenzar el experimento con agua disponible ad libitum. A tiempo 0, en las ratas se inyectaron subcutáneamente (sc) compuestos seleccionados a dosis de 500 o 100 nmol/kg, o vehículo, y se les proporcionó alimento. Se midió el consumo individual de alimento aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la inyección. Los datos para los compuestos seleccionados se presentan en las Figuras 1A y 1B.
20 Experimentos de alimentación agudos (sin ayuno)
Se encierran ratas Sprague Dawley Macho (250 g) en jaulas individuales y se mantienen en condiciones de 12 horas de luz: 12 horas de oscuridad. El alimento y el agua están disponibles ad libitum a lo largo de todo el experimento. A
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tiempo 0, en las ratas se inyecta sc compuesto a dosis de 500 o 100 nmol/kg, o vehículo. Se mide el consumo individual de alimento aproximadamente 1,2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la inyección.
Experimentos de alimentación crónicos
Se encerraron ratas Sprague Dawley Macho (250 g) en jaulas individuales y se mantuvieron en condiciones de 12 horas de luz:12 horas de oscuridad con alimento y agua disponibles ad libitum. En las ratas se inyectó compuesto sc 3 veces/día (aproximadamente a las 08:00 horas, 12:00 horas y 16:00 horas) a varias dosis o vehículo durante 7 días. Se midieron diariamente el peso corporal individual y el consumo de alimento. Los datos para los compuestos seleccionados se presentan en las Figuras 2A y 2B, Figuras 3A y 3B y Figuras 4A y 4B.
Administración y uso
Los péptidos de esta divulgación pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación, las formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico o pamoico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, poliglicólico o copolímeros de ácido poliláctico- glicólico). En la técnica se conoce bien un método típico para fabricar una sal de un péptido de la presente memoria y puede realizarse por métodos convencionales de intercambio de sales. Por consiguiente, la sal de TFA de un péptido de la presente memoria (la sal de TFA se obtiene por la purificación del péptido usando HPLC preparativa, eluyendo con soluciones tampón que contienen TFA) puede convertirse en otra sal, tal como una sal acetato, disolviendo el péptido en una cantidad pequeña de solución acuosa de ácido acético 0,25 N. La solución resultante se aplica a una columna de HPLC semi-prep (Zorbax®, 300 SB, C-8). La columna se eluye con: (1) solución acuosa de acetato amónico 0,1 N durante 0,5 horas; (2) solución acuosa de ácido acético 0,25 N durante 0,5 horas; y (3) un gradiente lineal (de 20 a 100% de solución B durante 30 minutos) a un caudal de 4 ml/min (la solución A es solución acuosa de ácido cítrico 0,25 N; la solución B es ácido acético 0,25 N en acetonitrilo/agua, 80:20). Las fracciones que contienen el péptido se recogen y liofilizan a sequedad.
Como es bien conocido para los expertos en la materia, los usos conocidos y potenciales de péptidos con actividad agonista o antagonista del receptor de melanocortina (MC-R) son variados y múltiples, por lo que la administración de los compuestos de esta memoria para inducir un efecto agonista pueden tener los mismos efectos y usos que la propia melanocortina.
Por consiguiente, en la presente memoriase describen composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosificación de ingrediente activo en las composiciones de esta memoria puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. En general, una dosificación eficaz para las actividades de esta memoria está en el intervalo de 1 x 10-7 a 200 mg/kg/día, preferiblemente de 1 x 10-4 a 100 mg/kg/día que pueden administrase como una sola dosis o dividida en múltiples dosis.
Los compuestos de esta memoria pueden administrarse por la vía de administración oral, parenteral (por ejemplo inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Además pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimiento entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y edulcorantes, saporíferos y agentes de perfume.
Las preparaciones de acuerdo con esta memoria para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Son ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales
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como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Las preparaciones pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones o por calentamiento de las composiciones. También pueden fabricarse preparaciones en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorios.
También se preparan composiciones para administración nasal o sublingual con excipientes convencionales bien conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de esta memoria puede administrarse en una composición de liberación sostenida tales como las descritas en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La Patente de Estados Unidos N° 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La Patente de Estados Unidos N° 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La Patente de Estados Unidos N° 5.821.221 enseña composiciones de liberación sostenida poliméricas que comprenden un agente bioactivo y quitosano. La Patente de Estados Unidos N° 5.916.883 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina.
Listado de secuencias
<110> IPSEN PHARMA
<120> LIGANDOS DE RECEPTORES DE MELANOCORTINA
<130> P120298EP3
<141>
<150> US 60/748850 <151>
<150> US 60/697779 <151> <160>61
<170> Patentln versión 3.3
<210> 1 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala o ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c)
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<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN <400> 1
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 S
<210>2 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 6-aminohexanoico (Ahx) o 5-aminopentanoico (Apn) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>2
Xaa Cys His Xaa Arg Trp xaa Cys 1 S
<210>3 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
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<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Ala, beta-Ala o ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400>3
xaa Cys His xaa Arg Trp xaa xaa Thr
<210>4 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 5-aminopentanoico (Apn)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>4
xaa Asp His xaa Arg Trp xaa Lys 1 5
<210>5 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA MISC
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60
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = ácido l-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = -acido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>5
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 S
<210>6 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal), beta-ciclohexilAla (Cha) o Nle, todos modificados con acilo (Ac) <220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>6
xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210>7 <211>8 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) o Gly <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>7
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
<210>8 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = Ala, D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) o Gly <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>8
xaa Xaa Xaa His xaa Arg Trp cys 1 5
<210>9 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) o Gly <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400>9
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5
<210> 10 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac) <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = Ala, D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba) o ácido alfa-aminoisobutírico (Aib)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 10
Xaa xaa xaa Hís Xaa Arg Trp Xaa 1 5
<210> 11 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = ácido octahidroindol-2-carboxílico (Oic), ciclohexilGIy (Chg), homo-ciclohexilAla (hCha), D- betaciclohexilAla (D-Cha), ácido nipecótico (Nip), homo-Pro (hPro), homo-Leu (hLeu), Phe, D-Phe, D- ciclohexilGIy (D-Chg) homo-Phe (hPhe), beta-homoMet (beta-hMet) o ácido 4-aminobutírico (Gaba), todos modificados con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD RES
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 11
Xaa Asp His xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 12 <211<8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = beta-ciclohexilAla (Cha) modificado con n-butanoílo <220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 12
xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5
<210> 13 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = beta-ciclohexilAla (Cha), homo-ciclohexilAla (hCha), Leu, homo-Leu (hLeu) o Phe, todos modificados con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = D-Trp
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 13
Xaa Asp His Xaa Arg Xaa Ala Lys 1 5
<210> 14 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = D-Trp
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido 7-aminoheptanoico (Aha) o ácido 5- aminopentanoico (Apn)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 14
Xaa Asp His Xaa Arg xaa Xaa Lys 1 5
<210> 15 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<221> CARACTERISTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = D-Trp
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 5-aminopentanoico (Apn), ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido 6-aminohexanoico (Ahx), beta-Ala, D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 15
xaa Cys His xaa Arg Xaa Xaa Cys 1 5
<210> 16 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Trp, beta-(2-naftil)Ala (2-Nal) o beta-(1-naftil)Ala (1-Nal)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 16
xaa cys xaa His xaa Arg xaa cys 1 5
<210> 17 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con n-butanoílo <220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-(2-naftil)Ala (2-Nal) o Trp <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 17
<210> 18 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
Xaa Cys Xaa His xaa Arg xaa cys
<220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac) <220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<223> Cíclico <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), beta-(1-naftil)Ala (1-Nal) o 3-benzotienilAla (Bal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 18
Xaa cys xaa His Xaa Arg Xaa Cys X S
<210> 19 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 19
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 20 <211>8 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-beta-2-naftilAla (D-2-Nal)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = 3-benzotienilAla (Bal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 20
xaa Cys xaa His xaa Arg xaa Cys 1 S
<210> 21 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 21
Xaa Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Cys 1 5
<210> 22 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = Cys o penicilamina (Pen)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 22
Xaa Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Xaa 1 5
<210> 23 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = homo-Arg (hArg)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 23
xaa Cys His Xaa xaa Trp xaa xaa Thr 1 5
<210> 24 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-(Et)Tyr
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = Arg u homo-Arg (hArg) <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 24
Xaa cys His Xaa xaa Trp Xaa Xaa Thr 1 5
<210> 25 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = 4,4'-bifenilAla (Bip)
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cyz
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDACIÓN
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Xaa Cys His Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Thr
<210> 26 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe o D-(Et)Tyr <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = homo-Arg (hArg)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = 4,4'-bifenilAla (Bip)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 26
Xaa Cys His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 1 5
<210> 27 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 5-aminopentanoico (Apn)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 27
Xaa Cys His Xaa Arg Trp xaa cys 1 5
<210> 28 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Trp o 3-benzotienilAla (Bal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Xaa Asp xaa His Xaa Arg Xaa Lys 1 5
<210> 29 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen) o Cys <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 29
xaa cys xaa His xaa Arg Trp xaa 1 5
<210> 30 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA MISC
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = ácido D-alfa-aminobutírico (D-Abu), D-Val, D-lle, D-Leu, D-ferc-Leu (D-Tle) o D-beta- cicIohexilAla (D-cha)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 30
xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Cys
<210> 31 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 31
xaa xaa His xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5
<210> 32 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = Cys o penicilamina (Pen)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 32
xaa xaa His Xaa Arg Trp Xaa xaa 1 5
<210> 33 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Leu, beta-ciclohexilAla (Cha), Ile, Phe, Val o beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), todos modificados con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 33
xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5
<210> 34 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle o Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 34
xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5
<210> 35 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = beta-(3-piridil)Ala (3-Pal)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 35
xaa Cys Xaa Xaa Arg Trp Xaa Cys
<210> 36 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 36
Xaa cys xaa His xaa Arg Trp cys 1 5
<210> 37 <211>8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = D-Trp
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 37
xaa Cys His Phe Arg Xaa Xaa Cys 1 5
<210> 38 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Ala o beta-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<223> AMIDACION
<400> 38
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 39 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba) o ácido 6-aminohexanoico (Ahx)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 39
Xaa cys ni s Xaa Arg Trp xaa cys 1 5
<210> 40 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = homo-Phe (hPhe) o beta-ciclohexilAla (cha), ambos modificados con acilo (Ac) <220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 40
xaa Asp His Xaa Arg Trp xaa Lys 1 5
<210> 41 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = beta-Ala o ácido 5-aminopentanoico (Apn)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 41
xaa Asp his xaa Arg Trp xaa Lys 1 5
<210> 42 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 6-aminohexanoico (Ahx) o ácido 5-aminopentanoico (Apn) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 42
xaa cys His xaa Arg Trp Xaa cys
<210> 43 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(9)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Ala, beta-Ala o ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = D-Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9) es el ácido libre
<223> El extremo C es el ácido libre
<400> 43
xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Xaa Thr
1 S
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<210> 44 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = beta-ciclohexilAla (Cha), Nle, ciclohexilGIy (Chg), D-beta-cicIohexilAla (D-cha), homo- ciclohexilAla (hcha), D-cicIohexilGIy (D-chg) o homo-Phe (hPhe), todos modificados con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 44
Xaa Asp His xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 45 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = D-Trp
<220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba), ácido 6-aminohexanoico (Ahx), beta-Ala o D-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 45
xaa cys His xaa Arg xaa xaa cys 1 S
<210> 46 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = Trp, beta-(2-naftil)Ala (2-Nal), beta-(1-naftil)Ala (1-Nal) o 3-benzotienilalanina (Bal) <220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 46
xaa cys xaa His xaa Arg xaa cys 1 S
<210> 47 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 47
xaa Xaa Xaa Hís xaa Arg Trp Cys 1 5
<210> 48 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> MOD RES
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<222> (8)..(8)
<223> El extremo C es el ácido libre <400> 48
Xaa Cys His Xaa Arg Trp Xaa Xaa 1 5
<210> 49 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-beta-(2-naftil)Ala (D-2-Nal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 49
Arg Cys Xaa His Xaa Arg Trp cys 1 5
<210> 50 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Arg o D-Arg, ambas modificadas con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 50
Xaa Cys xaa Hls xaa Arg Trp cys 1 S
<210> 51 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Arg o Arg, ambas modificadas con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 51
Xaa Cys Xaa His xaa Arg Trp Xaa 1 5
<210> 52 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Arg o Arg, ambas modificadas con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = penicilamina (Pen)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 52
xaa cys His xaa Arg Trp xaa xaa 1 5
<210> 53 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-Arg o Arg, ambas modificadas con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
xaa Asp His Xaa Arg Trp Ala Lys 1 5
<210> 54 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(9)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = Gly, D-Ala, beta-Ala, ácido 4-aminobutírico (Gaba) o ácido 5-aminopentanoico (Apn) <220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 54
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp xaa cys
l 5
<210> 55 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = Trp o beta-(2-naftil)alanina (2-Nal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 55
Cys Glu His Xaa Arg Xaa Ala Cys 1 5
<210> 56 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (2)..(2)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (6)..(6)
<223> Xaa = Trp o beta-(2-naftil)Ala (2-Nal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 56
Cys Xaa His Xaa Arg xaa Ala Cys 1 5
<210> 57 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(9)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (8)..(8)
<223> Xaa = Ala, beta-Ala o ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 57
Xaa Cys Xaa His Xaa Arg Trp Xaa Cys 1 5
<210> 58 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(9)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Ala
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = 3-benzotienilAla (Bal)
<220>
<221> MOD_RES <222> (9)..(9)
<223> AMIDACIÓN
<400> 58
xaa Asp xaa Hís xaa Arg xaa Ala Lys 1 S
<210> 59 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = D-homo-cicIohexilAla (D-hcha) modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 59
xaa Asp hís xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 60 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = beta-ciclohexilAla (Cha) modificado con n-butirilo <220>
<221> DOMINIO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (4)..(4)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (7)..(7)
<223> Xaa = ácido 4-aminobutírico (Gaba)
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 60
Xaa Asp His xaa Arg Trp Xaa Lys 1 5
<210> 61 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Ligando de receptores de melanocortina <220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (1)..(1)
<223> Xaa = Nle modificado con acilo (Ac)
<220>
<221> DOMINIO <222> (2)..(8)
<223> Cíclico
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (3)..(3)
<223> Xaa = D-Glu
<220>
<221> CARATERÍSTICA_MISC <222> (5)..(5)
<223> Xaa = D-Phe
<220>
<221> MOD_RES <222> (8)..(8)
<223> AMIDACIÓN
<400> 61
Xaa Cys xaa His xaa Arg Trp cys 1 5

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
    (R2R3)-A1 -c (A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R
    en donde A3 es D-Ala;
    A1 es D-Arg, Arg, hArg (homoarginina) o D-hArg;
    A2 es Cys o Asp;
    A4 es His;
    A5 es D-Phe o D-2-Nal (D-p-(2-naftil)alanina);
    A6 es Arg;
    A7 es Trp;
    A8 está suprimido, Ala o Gaba (ácido 4-aminobutírico);
    A9 es Cys, Pen (penicillamina) o Lys;
    A10 está suprimido; en donde
    R1 es -NH2 o -OH; y
    R2 y R3 son, independientemente de cada aparición: H; o acilo seleccionado de acilo(C1-C30), aril(C1-C30)acilo, acilo(C1-C30) sustituido, o aril(C1-C30)acilo sustituido;
    con la condición que
    (I) cuando R2 es acilo(C1-C3o), aril(C1-C3o)acilo, acilo(C1-C3o) sustituido o arilo(C1-C3o)acilo sustituido, entonces R3 es H;
    (II) cuando A2 es Cys, entonces A9 es Cys o Pen; y
    (III) cuando A2 es Asp, entonces A9 es Lys;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es un agonista del receptor de la melanocortina-4 selectivo o una sal farmacéuticamente aceotabledel mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica inflamatoria aguda o crónica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en inflamación general, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación cerebral, septicemia y choque séptico, en el tratamiento de una enfermedad o afección médica con un componente autoinmune donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis gotosa y esclerosis múltiple, en el tratamiento de una enfermedad o afección médica metabólica acompañada de aumento de peso, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en obesidad, trastornos de la alimentación, Síndrome de Prader-Willi, diabetes, afecciones diabetológicas relacionadas y complicaciones de la diabetes tales como retinopatía
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en la reducción de peso corporal.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Una
    composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o
    afección médica metabólica acompañada de pérdida de peso donde dicha enfermedad o afección se selecciona del
    grupo que consiste en anorexia, bulimia, debilitamiento por SIDA, caquexia, caquexia cancerosa y debilitamiento en
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    ancianos delicados.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica neoplásica, donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de piel, caquexia cancerosa, endometriosis, hemorragia uterina, disfunción sexual, disfunción eréctil, reducción de la respuesta sexual en mujeres, rechazo de trasplante de órganos, lesión de isquemia y reperfusión, heridas, lesión de médula espinal; pérdida de peso debida a un procedimiento médico seleccionado entre el grupo que consiste en quimioterapia, radioterapia, inmovilización temporal o permanente y diálisis; choque hemorrágico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, trastornos cardiovasculares, caquexia cardiaca, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, aumento de la tolerancia inmune, alergias, psoriasis, reducción de la pigmentación de la piel, acné, formación de queloides, ansiedad, depresión, disfunción de memoria, dolor neuropático, caquexia renal y natriuresis.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en la modulación del peso ovárico, desarrollo placentario, secreción de prolactina, secreción de FSH, crecimiento fetal intrauterino, parto, espermatogénesis, liberación de tiroxina, síntesis y liberación de aldosterona, temperatura corporal, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, niveles de glucosa en sangre, secreción de sebo, secreción de feromonas, motivación, aprendizaje y comportamiento, percepción del dolor, neuroprotección y crecimiento de nervios, metabolismo óseo, formación de hueso y desarrollo óseo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso en la inhibición de consumo de alcohol, la reducción de consumo de alcohol, el tratamiento del alcoholismo o el tratamiento del abuso de alcohol.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para inducir un efecto agonista o antagonista en un receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita, en donde dicho compuesto se adminsitra al sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso para inducir un efecto agonista o antagonista de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho compuesto es un agonista del receptor de la melanocortina 4 selectivo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso es disminuir la ingesta de alimentos.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso el el tratamiento de la diabetes, afecciones diabetológicas relacionadas y complicaciones de la diabetes tales como retinopatía
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para uso de acuerdo con la reivindicación 13 en donde dicho uso es en en el tratamiento de la diabetes.
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