ES2664083T3 - Enfoque genético molecular para el tratamiento y diagnóstico de la dependencia de alcohol y drogas - Google Patents

Enfoque genético molecular para el tratamiento y diagnóstico de la dependencia de alcohol y drogas Download PDF

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Abstract

Un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol en un paciente, en el que se sabe que el gen HTR3A y/o HTR3B del paciente tiene: a) el genotipo AG de rs1150226; b) el genotipo AC de rs17614942; o c) el genotipo GG de rs1176713.

Description

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Un “biomarcador” es un compuesto bioquímico específico en el cuerpo que tiene una característica molecular particular que lo hace útil para medir el progreso de la enfermedad o los efectos del tratamiento, o para medir un proceso de interés.
Un “compuesto”, como se usa en este documento, se refiere a cualquier tipo de sustancia o agente que comúnmente se considera un fármaco, o un candidato para su uso como fármaco, así como combinaciones y mezclas de los anteriores.
Un sujeto de “control” es un sujeto que tiene las mismas características que un sujeto de prueba, como un tipo similar de dependencia, etc. El sujeto de control puede, por ejemplo, examinarse precisamente o casi al mismo tiempo que se trata o examina al sujeto de prueba. El sujeto de control también puede, por ejemplo, examinarse en un momento distante del momento en el que se examina al sujeto de prueba, y los resultados del examen del sujeto de control pueden registrarse para que puedan compararse con los resultados obtenidos en el examen de un sujeto de prueba.
Un sujeto de “prueba” es un sujeto que está recibiendo tratamiento.
Como se usa en este documento, un “derivado” de un compuesto se refiere a un compuesto químico que puede producirse a partir de otro compuesto de estructura similar en una o más etapas, como la sustitución de H por un grupo alquilo, acilo o amino.
Como se usa en el presente documento, el término “diagnóstico” se refiere a la detección de un riesgo o propensión a una enfermedad o trastorno relacionado con la adicción. En cualquier método de diagnóstico existen falsos positivos y falsos negativos. Cualquier método de diagnóstico no proporciona un 100% de precisión.
Una “enfermedad” es un estado de salud de un sujeto en el que el sujeto no puede mantener la homeostasis, y en el que, si la enfermedad no mejora, la salud de los sujetos continúa deteriorándose. Por el contrario, un “trastorno” en un sujeto es un estado de salud en el que el sujeto puede mantener la homeostasis, pero en el que el estado de salud de los sujetos es menos favorable de lo que sería en ausencia del trastorno. Sin embargo, las definiciones de “enfermedad” y “trastorno” descritas anteriormente no pretenden reemplazar las definiciones o el uso común relacionado con enfermedades o trastornos adictivos específicos.
Una enfermedad, afección o trastorno se “alivia” si se reduce la gravedad de un síntoma de la enfermedad o trastorno, la frecuencia con que un paciente experimenta dicho síntoma o ambos.
Tal como se usa en este documento, una “dosis efectiva” significa una cantidad suficiente para producir el efecto seleccionado, tal como aliviar los síntomas de una enfermedad o trastorno. En el contexto de la administración de dos o más compuestos, la cantidad o dosis de cada compuesto, cuando se administra en combinación con otro(s) compuesto(s), puede ser diferente de cuando ese compuesto se administra solo. El término “más eficaz” significa que el efecto seleccionado se alivia en mayor medida por un tratamiento en relación con el segundo tratamiento con el que se compara.
El término “elixir”, como se usa en el presente documento, se refiere en general a un líquido transparente, edulcorado, que contiene alcohol, habitualmente líquido hidroalcohólico que contiene sustancias aromatizantes y a veces agentes medicinales activos.
El término “bebedor excesivo”, como se usa en el presente documento, se refiere a los hombres que beben más de 21 unidades de alcohol por semana y las mujeres que consumen más de 14 unidades de alcohol por semana. Una bebida estándar consiste en 14,8 ml (0,5 oz) de alcohol absoluto, equivalente a 295 ml (10 oz) de cerveza, 118 ml (4 oz) de vino o 29,5ml (1 oz) de licor alc. 50% vol. Estas personas no son dependientes del alcohol, pero pueden o no cumplir con los criterios del DSM IV para abuso de alcohol.
Tal y como se usa en este documento, una molécula “funcional” es una molécula en una forma en la que exhibe una propiedad o actividad por la que se caracteriza. Una enzima funcional, por ejemplo, es una que manifiesta la actividad catalítica característica mediante la cual se caracteriza la enzima.
El término “bebedor empedernido”, como se usa en el presente documento, se refiere a los hombres que beben más de 14 unidades de alcohol por semana y las mujeres que consumen más de 7 unidades de alcohol por semana. Una bebida estándar consiste en 14,8 ml (0,5 oz) de alcohol absoluto, equivalente a 295 ml (10 oz) de cerveza, 118 ml (4 oz) de vino o 29,5ml (1 oz) de licor alc. 50% vol. Estas personas no son dependientes del alcohol, pero pueden o no cumplir con los criterios del DSM IV para abuso de alcohol.
El término “beber en exceso”, como se usa con respecto a la población dependiente de alcohol del Ejemplo 1, se refiere a beber al menos aproximadamente 21 bebidas estándar/semana para mujeres y al menos 30 bebidas/semana para hombres durante los 90 días anteriores a la inscripción en el estudio y se describe con más detalle en el mismo.
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Estado físico: uso e interpretación de la antropometría. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud 1995. Series de Informes Técnicos de OMS, para adultos mayores de 20 años, el IMC encaja en una de estas categorías: menos de 18,5 se considera peso insuficiente, 18,5-24,9 se considera normal, 25,0-29,9 se considera sobrepeso y 30,0 y más se considera obesidad.
El término “por aplicación” como se usa en este documento se refiere a la administración de un fármaco o compuesto a un sujeto.
Tal y como se usa en este documento, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, tales como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones, como una emulsión aceite/agua o agua/aceite, y diversos tipos de agentes humectantes. El término también abarca a cualquiera de los agentes aprobados por una agencia reguladora del gobierno federal de EE. UU. o incluidos en la Farmacopea de EE. UU. para su uso en animales, incluidos los humanos.
Como se usa en el presente documento, el término éster o sal “fisiológicamente aceptable” significa un éster o forma de sal del ingrediente activo que es compatible con cualquier otro ingrediente de la composición farmacéutica, y que no es perjudicial para el sujeto al que se va a aplicar la composición.
Una “predisposición” a una enfermedad o trastorno adictivo se refiere a situaciones en las que un sujeto tiene una mayor probabilidad de abusar de una sustancia como el alcohol o una droga o de volverse adicto al alcohol o a una droga u otras enfermedades o trastornos adictivos.
El término “prevenir”, como se usa en el presente documento, significa evitar que algo suceda, o tomar medidas anticipadas contra que algo que es posible o probable que suceda. En el contexto de la medicina, la “prevención” generalmente se refiere a las medidas tomadas para disminuir la posibilidad de contraer una enfermedad o afección.
El término “bebedor problemático”, tal como se usa en el presente documento, abarca a las personas que beben en exceso y que informan que su consumo de alcohol les está causando problemas. Estos problemas incluyen, por ejemplo, conducir en estado de ebriedad, problemas en el trabajo causados por un consumo excesivo de alcohol y problemas en las relaciones causados por un consumo excesivo de alcohol por parte del sujeto.
El término “programa de gestión psicosocial”, tal como se usa en este documento, se refiere al uso de varios tipos de técnicas de asesoramiento y gestión utilizadas para complementar el tratamiento combinado de farmacoterapia de enfermedades y trastornos adictivos y relacionados con el alcohol.
“Reducir”- ver “inhibir”.
El término “reducción en el consumo”, como se usa en este documento, se refiere a una disminución en el consumo según una o más de las mediciones de consumo, como ingesta excesiva de alcohol, cantidad de bebidas/día, cantidad de bebidas/día de consumo, etc.
El término “regular” se refiere a estimular o inhibir una función o actividad de interés.
Una “muestra”, tal y como se usa en este documento, se refiere a una muestra biológica de un sujeto, que incluye, entre otras, muestras de tejido normal, muestras de tejido enfermo, biopsias, sangre, saliva, heces, semen, lágrimas y orina. Una muestra también puede ser cualquier otra fuente de material obtenido de un sujeto que contenga células, tejidos o fluidos de interés tal y como se interpreta en el contexto de la reivindicación y del tipo de ensayo que se vaya a realizar usando esa muestra.
Se entiende por “ARN pequeño de interferencia (ARNip)”, entre otras cosas, una molécula de ARB bicatenario aislada que comprende tanto una cadena de sentido como una cadena antisentido. Por una parte, su longitud es superior a 10 nucleótidos, el ARNip también se refiere a un único transcrito que tiene las secuencias sentido y complementarias antisentido del gen diana, por ejemplo, un ARNip en horquilla incluye además cualquier forma de ARN bicatenario (productos escindidos proteolíticamente de un ARN bicatenario más grande, ARN parcialmente purificado, ARN esencialmente puro, ARN sintético, ARN producido de forma recombinante) así como también ARN alterado que difiere del ARN de origen natural mediante la adición, deleción, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos.
Con el término “uniones específicas”, tal y como se usa en este documento, se entiende una molécula que reconoce y se une a una molécula específica, pero no reconoce ni se une a otras moléculas en una muestra, o significa unión entre dos o más moléculas como parte de un proceso de regulación celular, donde las moléculas no reconocen ni se unen sustancialmente a otras moléculas en una muestra.
En este documento el término “estándar” se refiere a algo que se usa como comparación. Por ejemplo, puede ser un agente o compuesto estándar conocido que se administra o agrega y usa para comparar resultados al agregar un compuesto de prueba, o puede ser un parámetro o función estándar que se mide para obtener un valor de control
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d) el genotipo AG de rs1150226;
e) el genotipo AC de rs17614942; o
f) el genotipo GG de rs1176713.
Ejemplos del antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 incluyen ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón y metoclopramida.
El antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 puede ser ondansetrón.
Ejemplos de la dosificación del antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetrón) incluyen: (a) aproximadamente 0,1-1000 μg/kg per; (b) aproximadamente 1 μg/kg; (c) aproximadamente 2 μg/kg;
(d) aproximadamente 3 μg/kg; (e) aproximadamente 4 μg/kg; (f) aproximadamente 5 μg/kg (g) aproximadamente 6 μg/kg; (h) aproximadamente 7 μg/kg; (i) aproximadamente 8 μg/kg; (k) aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 55, aproximadamente 60, aproximadamente 65, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100 μg/kg; y, (1) aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, hasta aproximadamente 1000 μg/kg,
Algunos ejemplos de los tiempos de administración incluyen la administración: (a) una vez al día, (b) dos veces al día, (c) una vez a la semana, dos veces a la semana, (e) una vez al mes, (f) dos veces al mes, (g) una vez cada 3 meses, y (h) una vez cada 6 meses.
La enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol.
La enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de inicio temprano, alcoholismo de inicio tardío, trastorno psicótico inducido por alcohol con delirios, abuso de alcohol, beber en exceso, consumo excesivo de alcohol, intoxicación alcohólica, abstinencia, delirio por intoxicación alcohólica, delirio por abstinencia alcohólica, demencia persistente inducida por el alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, dependencia del alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno bipolar asociado o inducido por alcohol, trastorno de estrés postraumático, inducido o causado por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol, trastorno de juego inducido o asociado al alcohol, trastorno sexual asociado o inducido por alcohol, trastorno relacionado con el alcohol no especificado, intoxicación por alcohol y abstinencia de alcohol.
La enfermedad o el trastorno relacionado con el alcohol puede ser alcoholismo de aparición temprana. La enfermedad o el trastorno relacionado con el alcohol puede ser alcoholismo de aparición tardía.
La respuesta del tratamiento puede comprender: una reducción en el consumo de alcohol. Los ejemplos de reducción en el consumo incluyen, entre otros, reducción de (a) consumo intensivo de alcohol, (b) consumo excesivo de alcohol, (c) bebidas/día, (d) porcentaje de sujetos que no beben de forma intensiva, (e) bebidas/día de consumo,
(f) porcentaje de sujetos sin consumo excesivo de alcohol y (g) porcentaje de sujetos que se abstienen.
El uso del antagonista de la invención en un método para tratar una enfermedad relacionada con el alcohol puede reducir la cantidad de alcohol consumido en comparación con la cantidad de alcohol consumido antes de dicho tratamiento o en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento. El consumo de alcohol puede incluir consumo intensivo o consumo excesivo de alcohol.
El uso del antagonista de la invención en un método para tratar una enfermedad relacionada con el alcohol puede mejorar las secuelas físicas o psicológicas asociadas con el consumo de alcohol en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.
El uso del antagonista de la invención en un método para tratar una enfermedad relacionada con el alcohol puede aumentar la tasa de abstinencia de dicho sujeto en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.
El uso del antagonista de la invención en un método para tratar una enfermedad relacionada con el alcohol puede reducir el nivel medio de consumo de alcohol en comparación con el nivel anterior a dicho tratamiento o en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.
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El uso del antagonista de la invención en un método para tratar una enfermedad relacionada con el alcohol puede reducir el consumo de alcohol y aumentar la abstinencia en comparación con el consumo de alcohol y la abstinencia antes de dicho tratamiento o en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.
El sujeto puede someterse a un programa de gestión psicosocial.
El programa de gestión psicosocial puede seleccionarse del grupo que consiste en Breve tratamiento de mejora del cumplimiento conductual; Terapia cognitivo-conductual de resolución de problemas; Terapia de mejora motivacional; Terapia de facilitación de doce pasos; Intervención conductual combinada; Administración de atención médica; psicoanálisis; tratamiento psicodinámico; modelo de consejo y evaluación directa, biopsicosocial, informativa, empática y de necesidades; y educación o tratamiento impartido por ordenador.
El sujeto puede ser sometido a hipnosis o acupuntura.
Se pueden administrar dosis efectivas de al menos dos antagonistas.
Se pueden administrar dosis efectivas de al menos tres antagonistas.
La presente invención proporciona un método para seleccionar pacientes con una enfermedad o trastorno adictivo que responderán al tratamiento con un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, lo que comprende:
determinar si el gen HTR3A y/o el gen HTR3B del paciente presenta:
a) el genotipo AG de rs1150226;
b) el genotipo AC de rs17614942; o
el genotipo GG de rs1176713.
Se puede administrar un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 al paciente si cumple con uno de los criterios (a)-(c).
La presente invención proporciona el uso de un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol en un paciente, en el que se sabe que el gen HTR3A y/o HTR3B presentan:
a) el genotipo AG de rs1150226;
b) el genotipo AC de rs17614942; o
c) el genotipo GG de rs1176713.
Esta información describe un método para predecir la respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto, lo que comprende: determinar si el gen SLC6A4 transportador de serotonina del paciente cumple con uno de los criterios (a)-(c).
También se puede administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, topiramato y/o naltrexona) con el antagonista del receptor de serotonina 5HT3. También se pueden usar otras terapias y tratamientos complementarios, como los regímenes de gestión psicosocial, hipnosis y acupuntura.
La presente información describe composiciones y métodos para tratar una enfermedad o trastorno adictivo usando composiciones farmacéuticas, que comprenden: dosis efectivas de ondansetrón, topiramato y/o naltrexona.
Esta información describe un método para tratar una enfermedad o trastorno adictivo que consiste en administrar a un paciente que lo necesita una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, donde se sabe que el gen SLC6A4 transportador de serotonina del paciente tiene el genotipo TG del polimorfismo de nucleótido único rs1042173. Puede que se sepa que el paciente tiene el genotipo LL del polimorfismo funcional del transportador de seretonina- región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
La presente información describe un método para predecir una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un paciente, lo que consiste en determinar si el paciente tiene el genotipo TG del polimorfismo de nucleótido único rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4. La presencia del genotipo TG es una indicación de que el paciente responderá al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo. La información describe el proceso de determinar si el paciente tiene además el genotipo LL del polimorfismo funcional del transportador de serotonina-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
El método puede predecir la respuesta al tratamiento con al menos un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetrón).
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(j)
el genotipo AC de rs17614942 y al menos un genotipo seleccionado de:
iv.
el genotipo AA de rs1176719;
v.
el genotipo LL de 5-HTTLPR; y,
vi. el genotipo TT de rs1042173;
(k)
el genotipo GG de rs1176713 y al menos un genotipo seleccionado de:
iii. el genotipo LL de 5-HTTLPR; y,
iv. el genotipo TT de rs1042173;
(l)
el genotipo GG de rs1176713 y al menos un genotipo seleccionado de:
iii. el genotipo AC de rs17614942; y,
iv. el genotipo LL de 5-HTTLPR;
(m)
el genotipo GG de rs1176713 y al menos un genotipo seleccionado de:
iii. el genotipo AC de rs17614942; y,
iv. el genotipo TT de rs1042173;
(n)
el genotipo GG de rs1176713 y al menos un genotipo seleccionado de:
iii. el genotipo AG de rs1150226; y,
iv. el genotipo TT de rs1042173;
(o)
el genotipo TT de rs3758987 y al menos un genotipo seleccionado de los conjuntos de genotipo (i)-(iv);
v. el genotipo TT de rs1042173;
vi. el genotipo AA de rs2276307 y el genotipo LL de 5-HTTLPR;
vii. el genotipo TT de rs1042173 y el genotipo LL de 5-HTTLPR; o
viii. el genotipo TT de rs1042173, el genotipo AA de rs2276307 y el genotipo LL de 5-HTTLPR; o
(p)
el genotipo TC de rs3758987 y al menos un genotipo seleccionado de los conjuntos de genotipo (i)-(iv);
v. el genotipo TT de rs1042173;
vi. el genotipo AA de rs2276307 y el genotipo LL de 5-HTTLPR;
vii. el genotipo TT de rs1042173 y el genotipo LL de 5-HTTLPR; o
viii. el genotipo TT de rs1042173, el genotipo AA de rs2276307 y el genotipo LL de 5-HTTLPR.
Por otra parte, el método de selección comprende, además: administrar un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 para el paciente, si el paciente cumple con uno de los criterios (a)-(p).
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente con una enfermedad adictiva o un trastorno, lo que comprende:
a) determinar si el paciente, en el gen SLC6A4 del transportador de serotonina del paciente, cumple con uno de los criterios (a)-(p); y, b) administrar un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 al paciente, si el paciente cumple con uno de los criterios (I)-(IV).
Asimismo, la presente invención proporciona un método para predecir una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto, que consiste en determinar si el paciente, en el gen SLC6A4 del transportador de serotonina, cumple con uno de los criterios (a) - (p).
Por otra parte, la presente invención comprende, además: administrar a un paciente que lo necesita una dosis terapéuticamente eficaz de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, topiramato y/o naltrexona). La invención abarca además el uso de tratamientos adyuvantes y terapia como regímenes de gestión psicosocial, hipnosis y acupuntura.
Asimismo, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar una enfermedad o trastorno adictivo usando composiciones farmacéuticas, que consisten en dosis efectivas de ondansetrón, topiramato y/o naltrexona.
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno adictivo, que consiste en administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del
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receptor de serotonina 5-HT3, donde se sabe que el paciente, en el gen SLC6A4 del transportador de serotonina, presenta el genotipo TG del polimorfismo de nucleótido único rs 1042173. Por otra parte, se sabe además que el paciente presenta el genotipo LL del transportador de serotonina de polimorfismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para predecir una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un paciente, lo que comprende determinar si el paciente presenta el genotipo TG del polimorfismo de nucleótido único rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4. La presencia del genotipo TG es una indicación de que el paciente responderá al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo.
Asimismo, la invención comprende de forma adicional determinar si el paciente tiene además el genotipo LL del transportador de serotonina de polimorfismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Además, el método predice la respuesta al tratamiento con al menos un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetrón).
Por otra parte, la presente invención proporciona un método de selección de pacientes con una enfermedad o trastorno adictivo que sean reactivos al tratamiento con un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, lo que consiste en determinar si el paciente tiene el genotipo TG del polimorfismo de un solo nucleótido rs1042173 del gen SLC6A4 transportador de serotonina. Asimismo, la invención comprende además determinar si el paciente tiene también el genotipo LL del transportador de serotonina de polimorfismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno adictivo, que comprende:
a) determinar si el paciente tiene el genotipo TG del polimorfismo de nucleótido único rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4; y b) administrar al menos un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3al paciente que presenta el genotipo TG.
Por otro lado, la invención comprende de forma adicional: determinar si el paciente tiene además el genotipo LL del transportador de serotonina de polimorfismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastornos adictivos, lo que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, en donde se sabe que el paciente, en el gen SLC6A4 del transportador de serotonina, presenta el genotipo AA o AC del polimorfismo de un solo nucleótido rs17614942 (5HT3b). Además, se sabe que el paciente presenta el genotipo LL del transportador de serotonina de poliformismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Por otro lado, la presente invención proporciona un método para predecir una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un paciente, lo que comprende determinar si el paciente tiene el genotipo AA o AC del polimorfismo de un solo nucleótido rs17614942 (5HT3b) del gen transportador de serotonina SLC6A4. Asimismo, la invención comprende de forma adicional determinar si el paciente tiene además el genotipo LL del transportador de serotonina de polimorfismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Por otra parte, el método predice la respuesta al tratamiento con al menos un antagonista del receptor 5-HT3 (por ejemplo, ondansetrón).
Además, la presente invención proporciona un método para seleccionar pacientes con una enfermedad adictiva o trastorno que sean reactivos al tratamiento con un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, lo que comprende: determinar si el paciente tiene el genotipo AA o AC del polimorfismo de un solo nucleótido rs17614942 (5HT3b) del gen transportador de serotonina SLC6A4. Por otro lado, la invención comprende, además: determinar si el paciente tiene además el genotipo LL del transportador de serotonina de poliformismo funcional-región polimórfica 5-HTTLPR asociada al gen transportador de serotonina SLC6A4.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno adictivo, que lo que comprende:
a) determinar si el paciente tiene el genotipo AA o AC del polimorfismo de un solo nucleótido rs17614942 (5HT3b) del gen transportador de serotonina SLC6A4; y b) administrar al menos un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3al paciente que presenta el genotipo TG.
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Un experto en la materia apreciará que existen múltiples parámetros o características del consumo de alcohol que pueden caracterizar a un sujeto afectado por una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol. También se apreciará que las terapias de combinación pueden ser efectivas en el tratamiento de más de un parámetro y que existen múltiples formas de analizar la efectividad del tratamiento. Los parámetros analizados al medir el consumo de alcohol o la frecuencia de consumo de alcohol incluyen, entre otros, días de consumo intensivo de alcohol, número de días de consumo intensivo de alcohol, días de consumo promedio, cantidad de bebidas por día, días de abstinencia, número de personas que no beben de forma intensiva o se abstienen durante un período de tiempo determinado y apetencia. Se pueden usar medidas subjetivas y objetivas para analizar la efectividad del tratamiento.
Por ejemplo, un sujeto puede autoinformarse de acuerdo con las pautas y procedimientos establecidos para dicho informe. Los procedimientos se pueden realizar varias veces antes, durante y después del tratamiento. Además, los ensayos están disponibles para medir el consumo de alcohol. Estos ensayos incluyen lecturas con alcoholímetro, medición de los niveles de CDT (transferrina deficiente en carbohidratos) y GGT (γ-glutamil-transferasa) en suero y medición de los niveles de 5-HTOL en orina.
Cuando se usa terapia de combinación, el tiempo de administración de la combinación puede variar. Primer ejemplo, el primer compuesto y un segundo compuesto se pueden administrar casi de forma simultánea. Otros ejemplos incluyen (a) el primer compuesto se administra antes del segundo compuesto, (b) el primer compuesto se administra de forma posterior al segundo compuesto, y (c) si se administran tres o más compuestos, un experto en la materia apreciará que los tres o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea o en orden variable.
Asimismo, la presente invención proporciona un método de tratamiento, que comprende administrar al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en topiramato, ondansetrón y naltrexona. Además, se usan topiramato y ondansetrón.
Debido a que el sistema de serotonina tiene conexiones íntimas y está modulado en el cerebro por otros neurotransmisores, en particular dopamina, GABA, glutamato, opioides y cannabinoides, la presente invención también abarca el uso de medicamentos y sustancias que afectan a la estructura y función de estos otros neurotransmisores cuando se combina con cualquier agente serotoninérgico (incluido el ondansetrón). Por una parte, la combinación es eficaz para individuos con el polimorfismo descrito en este documento. Por otra, la presente invención proporciona composiciones, compuestos y métodos que están asociados con estos neurotransmisores comoduladores (es decir, dopamina, GABA, glutamato, opioides y cannabinoide), que incluyen, entre otros, topiramato, baclofeno, gabapentina, naltrexona, nalmefeno y rimonabant, en combinación con cualquier agente serotoninérgico (lo que incluye, pero no se limita, al ondansetrón, bloqueadores selectivos de la recaptación de serotonina y otros agonistas o antagonistas de otros receptores o fracciones de serotonina) puede producir un efecto terapéutico que mejore los resultados clínicos en personas que usan, abusan, usan de forma indebida o son dependientes del alcohol. Debido a que se predice que las sustancias abusadas funcionan mediante mecanismos similares, la presente invención proporciona combinaciones de estos fármacos comoduladores con cualquier otro agente serotoninérgico para tratar individuos que presenten uso, abuso, uso indebido y dependencia de sustancias o comportamiento de formación de hábito con el polimorfismo descrito en este documento o en cualquier otro lugar de los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos o comoduladores (es decir, dopamina, GABA, glutamato, opioides y cannabinoide), ya sea solos o en combinación.
Además, la combinación de tratamiento de farmacoterapia se usa junto con terapia o modificación conductual.
La dosificación del (de los) compuesto(s) activo(s) que se administra(n) dependerá de la afección de que se trate, el compuesto particular y otros factores clínicos tales como edad, sexo, peso y salud del sujeto a tratar, la vía de administración del (o de los) compuesto(s), y el tipo de composición que se administra (tableta, cápsula de gel, solución, suspensión, inhalador, aerosol, elixir, pastilla, inyección, parche, ungüento, crema, etc.). Debe entenderse que la presente invención tiene aplicación tanto para uso humano como veterinario.
Los medicamentos se pueden administrar en formulaciones que contienen todos los medicamentos que se usan o se pueden administrar por separado. En algunos casos, se prevé que sean útiles múltiples dosis/tiempos de administración. La presente invención permite además la variación del período de tiempo de los tratamientos.
Por otro lado, la presente invención proporciona una composición que consiste en un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. Asimismo, la composición comprende de forma adicional un segundo agente terapéutico. Por otra parte, la composición comprende adicionalmente un tercer agente terapéutico.
Topiramato (C12H21NO8S; Nombre IUPAC: sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-beta-D-fructopiranosa; Número de registro CAS: 97240-79-4) se describe en el presente documento como una sustancia útil en la terapia farmacológica combinada. Los ejemplos de dosificaciones de topiramato incluyen: (a) aproximadamente 15, aproximadamente 25, aproximadamente 35, aproximadamente 35, aproximadamente 55, aproximadamente 65, aproximadamente 75, aproximadamente 85, aproximadamente 95, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100, aproximadamente
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relacionado con un aumento en los casos de obesidad en la población general; la información describe la administración a un sujeto que lo necesita una terapia de combinación para inducir la pérdida de peso. Por ejemplo, los sujetos que tienen un IMC superior a aproximadamente 25 (entre 25,0-29,9 se considera que tienen sobrepeso) se identifican para el tratamiento. Por otra parte, los individuos que tienen un IMC de más de 30 (30 o más) se consideran obesos. Puede seleccionarse al sujeto para un tratamiento de prevención de aumento de peso. Se puede indicar a un individuo que tome al menos un compuesto de esta información al menos una vez al día y al menos un segundo compuesto al menos una vez al día. El compuesto puede estar en forma de, por ejemplo, tableta, pastilla, líquido, etc. Se puede tomar un tercer compuesto a diario. Los compuestos se pueden tomar más de una vez al día. Los compuestos pueden tomarse menos de una vez al día. Las dosis se pueden determinar con base en lo que se conoce o se determina que es mejor para un sujeto de esa edad, sexo, salud, peso, etc. Los compuestos útiles para tratar la obesidad según los métodos de esta información incluyen, entre otros, topiramato, naltrexona y ondansetrón. Ver Weber (EE. UU. Pat. Pub. Núm. 20070275970) y McElroy (EE. UU. Pat. Núm. 6.323.236) para obtener información y técnicas adicionales para administrar fármacos útiles para tratar la obesidad, trastornos adictivos y trastornos de control de impulsos, y para determinar planes de dosificación.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptable se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, aminas alquil-sustituidas, diaminas(alquil-sustituidas) triaminas(alquil-sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, aminas alquenil-sustituidas, diaminas(alquenil-sustituidas), triaminas(alquenil-sustituidas), cicloalquilaminas, diaminas(cicloalquil), triaminas(cicloalquil), cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, diaminas(cicloalquenil), triaminas(cicloalquenil), aminas cicloalquenil-sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triaril aminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, diaminas heterocíclicas, triaminas heterocíclicas, di-y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes y la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triamina(iso-propilo), triamina(n-propil), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. También debe entenderse que otros derivados del ácido carboxílico serían útiles en la práctica de esta invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, lo que incluye carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores, dialquilcarboxamidas y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Gestión e intervención psicosocial
Los tratamientos de combinación de fármacos de la presente invención se pueden complementar de forma adicional proporcionando a los sujetos una forma de intervención y/o gestión psicosocial, tal como el Breve tratamiento de mejora del cumplimiento conductual (BBCET por sus siglas en inglés). El BBCET, un breve procedimiento de mejora del cumplimiento psicosocial estandarizado y guiado por un manual (es decir, se hace en aproximadamente 15 minutos), enfatiza que el cumplimiento de la medicación es crucial para cambiar el comportamiento de consumo de los participantes (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. En: Johnson, BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams y Wilkins; 2003, 282-301). Intervenciones breves (Edwards et al., J. Stud. Alcohol. 1977, 38: 1004-1031) tales como el BBCET, han demostrado que benefician el tratamiento de la dependencia del alcohol. El BBCET se basó en el modelo de la condición de gestión clínica en el ensayo de depresión colaborativa del Instituto Nacional de Salud Mental, que se utilizó como complemento de la condición de medicación para ese estudio (Fawcett et al. Psychopharmacol Bull. 1987, 23:309-324). El BBCET se ha utilizado con éxito como plataforma de tratamiento psicosocial en los ensayos de eficacia de sitio único y multisitio de topiramato para tratar la dependencia del alcohol (Johnson, et al., Lancet. 2003, 361:1677-1685; Johnson et al., JAMA, 2007, 298:1641-1651). Se imparte por médicos capacitados, lo que incluye profesionales de enfermería, y otras personas que no son especialistas. La uniformidad y la consistencia de la entrega del BBCET están garantizados por la formación y supervisión continua. El BBCET es material sujeto a derechos de autor (Johnson et al., Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET) manual. En: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Handbook of clinical alcoholism treatment. Baltimore, MD: Lippincott Williams y Wilkins; 2003, 282-301).
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La presente invención abarca además el uso de regímenes de gestión psicosocial distintos del BBCET, lo que incluye, entre otros, la Terapia cognitiva-conductual de resolución de problemas (TCC) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J Stud Alcohol. 1997; 58:7-29), Motivational Enhancement Therapy (MET) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), Twelve-Step Facilitation Therapy (TSF) (Project MATCH Research Group. Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity: Project MATCH posttreatment drinking) outcomes. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:729), Combined Behavioral Intervention (CBI), (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017) Medical Management (MM) (Anton et al., JAMA, 2006, 295:2003-2017), or the Biopsychosocial, Report, Empathy, Needs, Direct advice, and Assessment (BRENDA) model (Garbutt et al., JAMA, 2005, 293:1617-1625). La presente invención abarca además el uso de intervenciones alternativas tales como la hipnosis o la acupuntura para ayudar a tratar una enfermedad o trastorno adictivo.
Los programas de gestión psicosocial pueden usarse antes, durante y después de tratar al sujeto con la terapia de combinación de la invención.
Un experto en la materia reconocerá que los procedimientos de gestión psicosocial, así como las intervenciones alternativas, como hipnosis o acupuntura, también se pueden usar junto con la terapia farmacológica combinada para tratar trastornos adictivos y relacionados con los impulsos distintos de las enfermedades y trastornos relacionados con el alcohol.
La presente información describe el uso de la farmacoterapia de combinación y la intervención o entrenamiento conductual (psicosocial) para tratar otros trastornos de control de impulsos y/o adictivos.
Por ejemplo, el trastorno por atracón (TA) se caracteriza por periodos específicos de atracones durante los cuales se consumen grandes cantidades de alimentos en un período de tiempo específico y existe una sensación de control sobre la ingesta de alimentos. Se ha descubierto que las personas con bulimia nerviosa presentan anormalidades electroencefalográficas y que muestran atracones reducidos en respuesta al medicamento antiepiléptico fenitoína. Además, en ensayos controlados en pacientes con epilepsia, el topiramato se asoció con la supresión del apetito y la pérdida de peso sin relación con los atracones. Se ha demostrado que el ondansetrón reduce los atracones.
El TA es un subconjunto de una clasificación más amplia de trastornos mentales ampliamente definidos como trastornos de control de impulsos (TCI) que se caracterizan por comportamientos dañinos realizados en respuesta a impulsos irresistibles. Se ha sugerido que los TCI pueden estar relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo o a otras formas de trastornos obsesivo-compulsivos. También se ha formulado la hipótesis de que los TCI pueden estar relacionados con trastornos del estado de ánimo o pueden ser formas de trastorno del espectro afectivo, una familia hipotética de trastornos que comparten al menos una anomalía fisiológica común con la depresión severa. En el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos Mentales (DSM-IV), la característica esencial de un TCI es la incapacidad de resistir un impulso, deseo o tentación de realizar un acto que sea dañino para la persona o para los demás. Para la mayoría de los TCI, el individuo siente una sensación creciente de tensión o excitación antes de cometer el acto, y luego experimenta placer, gratificación o liberación en el momento de cometer el acto. Después de que se realiza el acto, puede o no haber remordimiento o culpa. Los TCI se enumeran en una categoría residual, los trastornos TCI no clasificados en ninguna otra parte, lo que incluye el trastorno explosivo intermitente (TEI), la cleptomanía, el juego patológico, la piromanía, la tricotilomanía y los trastornos TCI no especificados (N. E.). Algunos ejemplos de trastornos TCI no especificados son ñas compras compulsivas, la automutilación repetitiva, las adicciones sexuales no parafílicas, morderse las uñas de forma grave, rascarse la piel de manera compulsiva, trastornos de la personalidad con características impulsivas, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos alimenticios caracterizados por atracones y trastornos por consumo de sustancias,
Muchas drogas pueden causar adicción física y/o psicológica. Las drogas más conocidas incluyen los opiáceos, como la heroína, el opio y la morfina; las sustancias simpaticomiméticas, como el alcohol, las benzodiazepinas y los barbitúricos; y la nicotina, que tiene efectos similares a los opioides y simpaticomiméticos. La adicción a las drogas se caracteriza por un ansia o compulsión por consumir la sustancia y la incapacidad de limitar su ingesta. Además, la dependencia de las drogas se asocia con la tolerancia a estas sustancias, la pérdida de efecto de la sustancia después de una administración repetida y abstinencia, la aparición de síntomas físicos y conductuales cuando no se consume la droga. La sensibilización ocurre si la administración repetida de una sustancia conduce a una respuesta incrementada a cada dosis. La tolerancia, la sensibilización y la abstinencia son fenómenos que evidencian un cambio en el sistema nervioso central como resultado del uso continuado de una sustancia. Este cambio motiva a la persona adicta a seguir consumiendo la droga a pesar de serias consecuencias sociales, legales, físicas y/o procesionales.
Los trastornos de déficit de atención incluyen, entro otros, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, tipo predominantemente inatento; trastorno por déficit de atención/hiperactividad, tipo predominantemente hiperactivoimpulsivo; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, tipo combinado; trastorno por déficit de atención e hiperactividad no especificado (N. E.); trastorno de conducta; trastorno de oposición desafiante; y trastorno de comportamiento perturbador no especificado (N. E.).
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1. Uno o dos o tres o cuatro
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + AG: OND (n=8) vs. Placebo (n=9)
-3,06 1,42 0,031
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
TT + AG: OND (n=9) vs. Placebo (n=6)
-2,00 1,53 0,191
TT + AC: OND (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
AG + AC:
-2,42 1,05 0,021
OND (n=14) vs. Placebo (n=16)
LL + TT + AG: OND (n=5) vs. Placebo (n=3)
-3,92 2,13 0,066
LL + TT + AC: OND (n=6) vs. Placebo (n=4)
-4,25 1,85 0,021
LL + AG + AC: OND (n=5) vs. Placebo (n=7)
-4,09 1,69 0,016
TT + AG + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=5)
-2,24 1,71 0,190
LL + TT + AG + AC: OND (n=4) vs. Placebo (n=3)
-4,05 2,22 0,068
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LL o AG: OND (n=59) vs. Placebo (n=58)
-1,37 0,52 0,009
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (n=54)
-1,53 0,54 0,005
2. Cualquiera de uno o dos
TT o AG: OND (n=53) vs. Placebo (n=66)
-1,02 0,53 0,054
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
AG o AC: OND (n=23) vs. Placebo (n=27)
-2,12 0,81 0,009
2. Cualquiera de uno o dos
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3. Cualquiera de uno, dos o tres
OND (n=75) vs. Placebo (n=80)
-0,94 0,46 0,041
LL o TT o AC: OND (n=74) vs. Placebo (n=76)
-0,97 0,47 0,038
LL o AG o AC: OND (n=60) vs. Placebo (60)
-1,43 0,52 0,006
TT o AG o AC: OND (n=54) vs. Placebo (n=67)
-0,99 0,53 0,059
4. Cualquiera de uno, dos, tres o cuatro (N=157)
LL o TT o AG o AC: OND (n=76) vs. Placebo (n=81)
-0,93 0,46 0,042
Tabla 1 Resumen:
1): Excepto RS1042173, si los pacientes tenían 5-HTTLPR (LL) o RS1150226 (AG) o RS17614942 (AC), los
5 pacientes que recibieron OND tuvieron al menos 1,4 bebidas por día de bebida (DDD) de reducciones en comparación con los que recibieron placebo. Si los pacientes tenían dos de las cuatro variantes genéticas, hubo al menos 2 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían tres de las cuatro variantes genéticas, hubo más de 2 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían las cuatro variantes genéticas, hubo más de 4 reducciones de DDD con OND. Las reducciones de DDD parecieron aumentar mientras que el número de
10 variantes génicas “positivas” aumenta. 2): Si los pacientes tenían una o dos de las cuatro variantes genéticas, hubo aproximadamente de 0,9 a 2,1 reducciones de DDD con OND. 3): Si los pacientes tenían una o dos o tres de las cuatro variantes genéticas, hubo aproximadamente de 0,9 a 1,4 reducciones de DDD con OND.
15 4): Si los pacientes tenían una o dos o tres o cuatro de las cuatro variantes genéticas, hubo al menos 0,9 reducciones de DDD con OND.
Por lo tanto, hubo 157 de los 273 (56%) sujetos en esta muestra de estudio que tenían una, dos o tres o cuatro de las cuatro variantes genéticas que parecían responder al tratamiento con OND. 20 Tabla 2: cualquiera una, dos o tres o cuatro de 5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1176719 (AA) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres o cuatro
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1176719 (AA): OND (n= 11) vs. Placebo (n=11)
-3,27 1,26 0,010
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
1. Uno o dos o tres o cuatro
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + AA: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-5,22 1,82 0,004
64 65
Estimación
StdErr P-valor
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
TT + AA: OND (n=4) vs. Placebo (n=5)
-7,12 2,10 0,0007
TT + AC: OND (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
AA + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=2)
NA NA NA
LL + TT + AA: OND (n=4) vs. Placebo (n=3)
-8,50 2,32 0,0002
LL + TT + AC: OND (n=6) vs. Placebo (n=4)
-4,25 1,85 0,021
LL + AA + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=3)
-5,96 2,01 0,003
TT + AA + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=1)
NA NA NA
LL+TT+AA+AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=1)
NA NA NA
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LL o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (n=54)
-1,53 0,54 0,005
TT o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
AA o AC: OND (n=28) vs. Placebo (n=28)
-2,83 0,76 0,0002
3. Cualquiera de uno, dos o tres
LL o TT o AA:
-0,99 0,48 0,039
3. Cualquiera de uno, dos o tres
OND (n=70) vs. Placebo (n=73)
LL o TT o AC: OND (n=74) vs. Placebo (n=76)
-0,97 0,47 0,038
LL o AA o AC: OND (n=60) vs. Placebo (n=60)
-1,55 0,52 0,003
Estimación
StdErr P-valor
TT o AA o AC: OND (n=56) vs. Placebo (n=66)
-1,08 0,52 0,039
4. Cualquiera de uno, dos, tres o cuatro (N= 116)
LL o TT o AA o AC: OND (n=57) vs. Placebo (n=59)
-1,02 0,46 0,026
Resumen de la tabla 2: si los pacientes tenían uno, dos o tres o cuatro de 5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1176719 (AA) o RS17614942 (AC), es probable que respondan al tratamiento con OND. Parte II: Tabla 3: cualquiera uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1150226 (AG)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1150226 (AG): OND (n=20) vs. Placebo (n=24)
-1,81 0,87 0,036
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + AG: OND (n=8) vs. Placebo (n=9)
-3,06 1,42 0,031
TT + AG: OND (n=9) vs. Placebo (n=6)
-2,00 1,53 0,191
LL + TT + AG: OND (n=5) vs. Placebo (n=3)
-3,92 2,13 0,066
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LL o AG:
-1,37 0,52 0,009
2. Cualquiera de uno o dos
OND (n=59) vs. Placebo (n=58)
TT o AG: OND (n=53) vs. Placebo (n=66)
-1,02 0,53 0,054
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=155)
LL o TT o AG: OND (n=75) vs. Placebo (n=80)
-0,94 0,46 0,041
66 Tabla 4: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS 1042173 (TT) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS17614942 (AC):
-2,73 0,95 0,004
OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
TT + AC: ON (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
LL + TT + AC: OND (n=6) vs. Placebo (n=4)
-4,25 1,85 0,021
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (n=54)
-1,53 0,54 0,005
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=150)
LL o TT o AC: OND (n=74) vs. Placebo (n=76)
-0,97 0,47 0,038
Tabla 5: cualquiera de uno, dos o tres de RS1042173 (TT) o RS1150226 (AG) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1150226 (AG): OND (n=20) vs. Placebo (n=24)
-1,81 0,87 0,036
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
TT + AG: OND (n=9) vs. Placebo (n=6)
-2,00 1,53 0,191
67 Tabla 6: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1150226 (AG) o RS17614942 (AC)
TT + AC: OND (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
AG + AC: OND (n=14) vs. Placebo (n=16)
-2,42 1,05 0,021
TT + AG + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=5)
-2,24 1,71 0,190
2. Cualquiera de uno o dos
TT o AG: OND (n=53) vs. Placebo (n=66)
-1,02 0,53 0,054
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
AG o AC: OND (n=23) vs. Placebo (n=27)
-2,12 0,81 0,009
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=121)
TT o AG o AC: OND (n=54) vs. Placebo (n=67)
-0,99 0,53 0,059
Estimación
StdErr P-valores
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1150226 (AG): OND (n=20) vs. Placebo (n=24)
-1,81 0,87 0,036
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
LL + AG:
-3,06 1,42 0,031
1. Uno o dos o tres
OND (n=8) vs. Placebo (n=9)
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
AG + AC: OND (n=14) vs. Placebo (n=16)
-2,42 1,05 0,021
LL + AG + AC: OND (n=5) vs. Placebo (n=7)
-4,09 1,69 0,016
2. Cualquiera de uno o dos
LL o AG: OND (n=59) vs. Placebo (58)
-1,37 0,52 0,009
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (54)
-1,53 0,54 0,005
AG o AC: OND (n=23) vs. Placebo (27)
-2,12 0,81 0,009
68
Estimación
StdErr P-valores
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=120)
LL o AG o AC: OND (n=60) vs. Placebo (60)
-1,43 0,52 0,006
Resumen:
1) Si los pacientes tenían cualquiera de las tres variantes genéticas (5-HTTLPR [LL], RS1150226 [AG] o
5 RS17614942 [AC]), los pacientes que recibieron OND tuvieron una reducción de al menos 1,4 DDD en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Si los pacientes tenían dos de las tres variantes genéticas, los pacientes que recibieron OND tuvieron una reducción de al menos 2,4 DDD en comparación con los que recibieron placebo. Si los pacientes tenían las tres variantes genéticas, los pacientes que recibieron OND tuvieron al menos 4 DDD de reducción en comparación con los que recibieron placebo. Las reducciones de DDD parecieron aumentar a medida
10 que aumenta el número de variantes genéticas “positivas”.
2) Si los pacientes tenían una o dos de las tres variantes genéticas, los pacientes que recibieron OND tuvieron aproximadamente 1,4 reducciones de DDD en comparación con los que recibieron placebo. 3): Si los pacientes tenían una, dos o tres de las tres variantes genéticas, los pacientes que recibieron OND tuvieron al menos 1,4
15 reducciones de DDD en comparación con los que recibieron placebo.
Esta submuestra, con 120 pacientes, tuvo la más fuerte entre las tres combinaciones de variantes genéticas (Todos los p-valores) < 0.05).
20 Los pacientes que tenían una o dos o tres de estas tres variantes genéticas parecían responder al tratamiento con ondansetrón.
Tabla 7: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1176713 (GG)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
1. Uno o dos o tres
RS1176713 (GG): OND (n=6) vs. Placebo (n=9)
-3,92 1,57 0,013
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + GG: ON (n=5) vs. Placebo (n=4)
-4,48 1,98 0,024
TT + GG: OND (n=3) vs. Placebo (n=4)
-6,42 2,41 0,008
LL + TT + GG: OND (n=3) vs. Placebo (n=3)
-7,65 2,55 0,003
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LLorGG: OND (n=47) vs. Placebo (n=48)
-1,60 0,58 0,006
TT o GG: OND (n=45) vs. Placebo (n=53)
-1,02 0,59 0,082
69
Estimación
StdErr P-valor
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=139)
LL o TT o GG: OND (n=67) vs. Placebo (n=72)
-0,94 0,46 0,041
Resumen: en esta sección II, las primeras cuatro tablas eran una submuestra de las cuatro variantes genéticas descritas en la sección I (5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1150226 (AG) o RS17614942 (AC)).
5 En la tabla 7, excepto RS1042173 (TT), si los pacientes tenían 5-HTTLPR (LL) o RS1176713 (GG), tenían al menos
1,4 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían dos de las tres variantes genéticas, tenían al menos 2 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían las tres variantes genéticas, tenían al menos 7 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían una o dos de las tres variantes genéticas, tenían aproximadamente de 0,9 a 1,6
10 reducciones de DDD con OND. Si los pacientes tenían una, dos o tres de las tres variantes genéticas, tenían al menos una reducción de 0,9 DDD con OND. El tamaño de muestra fue 139.
Parte III: Tabla 8: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1042173 (TT) o RS1176719 (AA)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
1. Uno o dos o tres
RS1176719 (AA): OND (n=11) vs. Placebo (n=11)
-3,27 1,26 0,010
LL + TT: OND (n=22) vs. Placebo (n=23)
-2,08 0,85 0,014
LL + AA: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-5,22 1,82 0,004
TT + AA: OND (n=4) vs. Placebo (n=5)
-7,12 2,10 0,0007
LL + TT + AA: OND (n=4) vs. Placebo (n=3)
-8,50 2,32 0,002
2. Cualquiera de uno o dos
LL o TT: OND (n=67) vs. Placebo (n=68)
-0,87 0,49 0,078
LL o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
TT o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=143)
LL o TT o AA: OND (n=70) vs. Placebo (n=73)
-0,99 0,48 0,039
70 Tabla 9: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1176719 (AA) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1176719 (AA): OND (n=11) vs. Placebo (n=11)
-3,27 1,26 0,001
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
LL + AA: OND (n=7) vs. Placebo (n=4)
-5,22 1,82 0,004
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
AA + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=2)
NA NA NA
1. Uno o dos o tres
LL + AA + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=3)
-5,96 2,01 0,003
2. Cualquiera de uno o dos
LL o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (n=54)
-1,53 0,54 0,005
AA o AC: OND (n=28) vs. Placebo (n=28)
-2,83 0,76 0,0002
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=120)
LL o AA o AC: OND (n=60) vs. Placebo (n=60)
-1,55 0,52 0,003

Tabla 10: cualquiera de uno, dos o tres de RS1042173 (TT) o RS1176719 (AA) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1176719 (AA): OND (n=11) vs. Placebo (n=11)
-3,27 1,26 0,010
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
TT + AA: OND (n=4) vs. Placebo (n=5)
-7,12 2,10 0,0007
71 72 73 Tabla 13: cualquiera uno, dos o tres de RS1042173 (TT) o RS1176713 (GG) o RS17614942 (AC)
TT + AC: OND (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
AA + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=2)
NA NA NA
TT + AA + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=1)
NA NA NA
2. Cualquiera de uno o dos
TT o AA: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
2. Cualquiera de uno o dos
AA o AC: OND (n=28) vs. Placebo (n=28)
-2,83 0,76 0,0002
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=122)
TT o AA o AC:
-1,08 0,52 0,039
OND (n=56) vs. Placebo (n=66)

Tabla 11: cualquiera de uno, dos o tres de 5-HTTLPR (LL) o RS1176713 (GG) o RS17614942 (AC)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
5-HTTLPR (LL): OND (n=49) vs. Placebo (n=44)
-1,41 0,59 0,017
RS1176713 (GG): OND (n=6) vs. Placebo (n=9)
-3,92 1,57 0,013
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
LL + GG: OND (n=5) vs. Placebo (n=4)
-4,48 1,98 0,024
LL + AC: OND (n=7) vs. Placebo (n=8)
-4,24 1,48 0,004
GG + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=2)
NA NA NA
LL + GG + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=1)
NA NA NA
2. Cualquiera de uno o dos
LL o GG: OND (n=47) vs. Placebo (48)
-1,60 0,58 0,006
Estimación
StdErr P-valor
LL o AC: OND (n=57) vs. Placebo (54)
-1,53 0,54 0,005
GG o AC: OND (n=23) vs. Placebo (26)
-3,08 0,82 0,0002
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=115)
LL o GG o AC: OND (n=57) vs. Placebo (58)
-1,57 0,53 0,003

Tabla 12: cualquiera de uno, dos o tres de RS1042173 (TT) o RS1150226 (AG) o RS1176713 (GG)
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1150226 (AG):
-1,81 0,87 0,036
OND (n=20) vs. Placebo (n=24)
RS1176713 (GG): OND (n=6) vs. Placebo (n=9)
-3,92 1,57 0,013
TT + AG: OND (n=9) vs. Placebo (n=6)
-2,00 1,53 0,191
TT + GG: OND (n=3) vs. Placebo (n=4)
-6,42 2,41 0,008
AG + GG: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
TT + AG + GG: OND (n=0) vs. Placebo (n=0)
NA NA NA
2. Cualquiera de uno o dos
TT o AG: OND (n=53) vs. Placebo (n=66)
-1,02 0,53 0,054
TT o GG: OND (n=45) vs. Placebo (n=53)
-1,02 0,59 0,082
AG o GG: OND (n=26) vs. Placebo (n=33)
-2,43 0,75 0,001
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=127)
TT o AG o GG: OND (n=56) vs. Placebo (n=71)
-1,12 0,51 0,030
Estimación
StdErr P-valor
1. Uno o dos o tres
RS1042173 (TT): OND (n=42) vs. Placebo (n=48)
-0,86 0,61 0,156
RS1176713 (GG): OND (n=6) vs. Placebo (n=9)
-3,92 1,57 0,013
RS17614942 (AC): OND (n=17) vs. Placebo (n=19)
-2,73 0,95 0,004
1. Uno o dos o tres
TT + GG: OND (n=3) vs. Placebo (n=4)
-6,42 2,41 0,008
TT + AC: OND (n=9) vs. Placebo (n=7)
-3,37 1,44 0,019
GG + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=2)
NA NA NA
TT + GG + AC: OND (n=0) vs. Placebo (n=1)
NA NA NA
2. Cualquiera de uno o dos
TT o GG: OND (n=45) vs. Placebo (n=53)
-1,02 0,59 0,082
TT o AC: OND (n=50) vs. Placebo (n=60)
-1,07 0,55 0,052
GG o AC: OND (n=23) vs. Placebo (n=26)
-3,08 0,82 0,076
3. Cualquiera de uno, dos o tres (N=117)
TT o GG o AC: OND (n=53) vs. Placebo (n=64)
-1,12 0,54 0,037
-Análisis adicional de los patrones genéticos relacionados con la respuesta al tratamiento con ondansetrón
5 Usando los mismos datos que se usaron en el ejemplo 11, el análisis epistático adicional entre SNPs de serotonina (SERT), 5HT-3A y 5HT-3B revela que existe un efecto epistático significativo entre los tres genes en la respuesta al tratamiento con ondesetrón medido por DDD, DD, PHDD y PDA.
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