ES2665579T3 - Hidrogenación catalítica de nitrilos - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento (A) de preparación de derivados de 2-etilaminopiridina sustituida de fórmula (III) y sales correspondientes de los mismos, **(Ver fórmula)** En la que p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; cada sustituyente X se elige, independientemente de los otros, como que es halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; caracterizado porque en la etapa (A1) un derivado de 2-metil cianopiridilo sustituido de acuerdo con la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; cada sustituyente X se elige, independientemente de los otros, como que es halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; se hidrogena en presencia de un ser catalizador metálico que es un catalizador de paladio seleccionado entre el grupo que es Pd/C, Pd(OH)2/C, óxido de paladio/C, óxido-hidróxido de paladio mixto/C, óxido de paladio/Al2O3, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3, óxido de paladio/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 Pd/CaCO3, Pd/C-sulfuro de difenilo, Pd/Al2O3, Pd/SiO2, Pd/BaSO4, acetato de Pd(II)-polimetilhidrosiloxano, Pd(Fe)/C, Pd/C azufre al 5 %, Pt/C, Pt/C-azufre al 5 %, Pt/Al2O3, un modificador de catalizador que es compuestos orgánicos o inorgánicos que contienen azufre, tal como tiofeno, tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S, aminas tales como alquilaminas, bencilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas, tales como quinolina; compuestos inorgánicos u orgánicos que comprenden fósforo que son PPh3; compuestos que contienen molibdeno, tales como Mo(CO)6 óxidos o sulfuros de vanadio, tales como óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3; ácidos de Lewis, tales como ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, sales que comprenden Fe, tales como FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2; sales de tetraalquilamonio, tales como yoduros, bromuros y cloruros tales como yoduro de ntetrametilamonio, yoduro de n-tetraetilamonio, yoduro de n-tetrabutilamonio, bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de n-tetrametilamonio, cloruro de n-tetraetilamonio, cloruro de n-tetrabutilamonio; sales inorgánicas tales como haluros, tales como NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr o MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2, y un ácido.

Description

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El documento WO 2004/041210 se refiere a compuestos, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En el mismo, se menciona la preparación de un carbamato de piridinilo sustituido, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de piridinil acetonitrilo sustituido al compuesto de piridinil amina sustituida correspondiente en THF con adición de BH3·THF y HCl, seguida de la adición de NaOH y la extracción con EtOAc. Sin embargo, en el mismo no se menciona ninguna presencia de un catalizador metálico, en particular ningún catalizador de paladio.
El documento WO 2008/125839 se refiere a compuestos de pirimidina específicos y al uso farmacéutico de los mismos. En el mismo, se menciona la preparación de 2-(6-metil-piridin-2-il)etanamina a partir del piridin-2-il acetonitrilo correspondiente en THF con adición de complejo de borano sulfuro de dimetilo en THF y posterior adición de HCl. Sin embargo, en el mismo no se menciona la presencia de un catalizador metálico, en particular ningún catalizador de paladio.
El documento WO 2011/047156 se refiere a inhibidores heterocíclicos de molécula pequeña de sepiapterina reductasa y al uso médico de los mismos. En el mismo, se menciona la reacción de un compuesto de piridinil acetonitrilo sustituido con cloro al compuesto de piridinil etanamina sustituida con cloro correspondiente en THF con adición de BH3·DMS. Sin embargo, en el mismo no se menciona ni la adición de ácido ni la presencia de un catalizador metálico, en particular ningún catalizador de paladio.
Skerlj y col. (Journal of Organic Chemistry, Vol. 67, N.º 4, 2002, páginas 1407-1410) se refiere a la síntesis de azamacrociclos, en la que los nitrógenos del anillo se funcionalizan de forma regioselectiva. En el mismo, se realiza un acoplamiento catalizado por organocinc paladio con una bromopiridina funcionalizada. Sin embargo, en el mismo solo se realiza una reducción de borano seguida de un denominado acoplamiento de Nehishi pero no se realiza ninguna hidrogenación catalítica. En cualquier caso, la reacción de reducción de borano como se describe en el mismo no es adecuada en la producción a gran escala, ya que hace uso y conduce a productos de reacción no deseados y es caro.
Ninguno de los procedimientos de la técnica anterior descritos es adecuado para una producción a gran escala. Por el contrario, el nuevo procedimiento de la presente invención, como se describe en detalle en lo sucesivo en el presente documento, proporciona un procedimiento económico con una formación significativamente reducida de productos secundarios tóxicos no deseados, en particular, con una formación reducida de productos secundarios deshalogenados no deseados y, en particular, un rendimiento notablemente mayor de los productos de reacción deseados.
La hidrogenación catalítica quimioselectiva de nitrilos de acuerdo con la fórmula (II) como se desvela a continuación en la que al menos uno de los sustituyentes X es halógeno es en general problemática. Dichos compuestos se deshalogenan fácilmente durante la hidrogenación catalítica formando de este modo productos secundarios deshalogenados indeseados.
Un derivado de 2-metil cianopiridilo respectivo de acuerdo con la fórmula (II), en la que al menos un sustituyente X es halógeno, preferentemente cloro, puede definirse por la siguiente fórmula (II') a continuación. Tras la deshalogenación durante el procedimiento de hidrogenación catalítica, pueden formarse los correspondientes compuestos deshalogenados de fórmula (II"), como se define a continuación.
Compuesto sustituido con halógeno (preferentemente compuesto sustituido con cloro)
Compuesto deshalogenado correspondiente (preferentemente compuesto desclorado)
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p = 1, 2, 3 o 4
p = 1, 2, 3 o 4
cada sustituyente X se elige, independientemente de los otros, como que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, a condición de que al menos un sustituyente X sea halógeno, preferentemente cloro
cada sustituyente X se elige, independientemente de los otros, como que es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, a condición de que al menos un sustituyente halógeno, preferentemente un sustituyente cloro, del correspondiente compuesto (II’) se reemplace por hidrógeno
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incluyen, adicionalmente, una carga de metal sobre dicho soporte entre el 0,5 % y el 10 %, entre el 0,5 % y el 20 %, entre el 1 % y el 10%, entre el 1 % y el 5%, entre el 1 % y el 3 %, entre el 3 % y el 10%, entre el 3 % y el 20% y entre el 5%y el 10%.
Se seleccionan catalizadores preferidos en forma soportada entre catalizadores de paladio y platino, prefiriéndose en particular catalizadores de paladio en forma soportada.
Del mismo modo, son catalizadores preferidos, que están presentes en forma soportada, Pd/C, Pd(OH)2/C, óxido de paladio/C, óxido-hidróxido de paladio mixto/C, óxido de paladio/Al2O3, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3, óxido de paladio/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2, Pd/CaCO3, Pd/C-sulfuro de difenilo, Pd/Al2O3, Pd/SiO2, Pd/BaSO4, acetato de Pd(II)-polimetilhidrosiloxano, Pd(Fe)/C, Pd/C-azufre al 5 %, Pt/C, Pt/C-azufre al 5 %, Pt/Al2O3.
Son catalizadores adecuados adicionales catalizadores de Pd/V tales como Pd al 5 %/V al 0,5 %, catalizadores de Pd/Pt tales como Pd al 4 %/Pt al 1 %.
Son catalizadores particularmente preferidos, que están presentes en forma soportada, Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paladio/C, óxido-hidróxido de paladio mixto/C, óxido de paladio/Al2O3, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3, óxido de paladio/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2, Pd/SiO2.
Son catalizadores muy particularmente preferidos Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paladio/C, óxido-hidróxido de paladio mixto/C, óxido de paladio/Al2O3, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3, óxido de paladio/SiO2, óxidohidróxido de paladio mixto/SiO2, Pd/SiO2 que tiene una carga de metal en el intervalo del 0,5 % al 25 %, preferentemente en el intervalo del 0,5 % al 25 %, más preferentemente en el intervalo del 1 % al 20 %, incluso más preferentemente en el intervalo del 3 al 20 %, mucho más preferentemente en el intervalo del 5 al 20 %.
Son catalizadores muy particularmente preferidos
Pd/C del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %, Pd/Al2O3 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 % de,
Pd(OH)2/C del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 %al 20%,
óxido de paladio/C del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %,
óxido-hidróxido de paladio mixto/C del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %,
óxido de paladio/Al2O3 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %,
óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %,
óxido de paladio/SiO2 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %,
óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %, Pd/SiO2 del 1 % al 25 %, preferentemente del 2 % al 20 %, preferentemente del 3 % al 20 %, preferentemente del 5 % al 20 %.
Son catalizadores muy particularmente preferidos Pd/C al 1 %, Pd/Al2O3 al 1 %, Pd(OH)2/C al 1 %, óxido de paladio/C al 1 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/C al 1 %, óxido de paladio/Al2O3 al 1 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3 al 1 %, óxido de paladio al 1 %/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 al 1 %, Pd/SiO2 al 1 %.
Son catalizadores muy particularmente preferidos Pd/C al 2 %, Pd/Al2O3 al 2 %, Pd(OH)2/C al 2 %, óxido de paladio/C al 2 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/C al 2 %, óxido de paladio/Al2O3 al 2 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3 al 2 %, óxido de paladio al 2 %/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 al 2 %, Pd/SiO2 al 2 %.
Son catalizadores muy particularmente preferidos Pd/C al 3 %, Pd/Al2O3 al 3 %, Pd(OH)2/C al 3 %, óxido de paladio/C al 3 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/C al 3 %, óxido de paladio/Al2O3 al 3 %, óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3 al 3 %, óxido de paladio al 3 %/SiO2, óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 al 3 %, Pd/SiO2 al 3 %.
Son catalizadores muy particularmente preferidos Pd/C al 4 %, Pd/Al2O3 al 4 %, Pd(OH)2/C al 4 %, óxido de
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Son modificadores de catalizadores adecuados compuestos que contienen azufre, orgánicos o inorgánicos, tales como tiofeno, tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S, aminas tales como alquilaminas, bencilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas (por ejemplo, quinolina); compuestos inorgánicos u orgánicos que comprenden fósforo, por ejemplo, PPh3; compuestos que contienen molibdeno, por ejemplo, Mo(CO)6; óxidos de vanadio o sulfuros, por ejemplo, óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3; ácidos de Lewis (por ejemplo, ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, sales que comprenden Fe, por ejemplo, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); sales de tetraalquilamonio (por ejemplo, yoduros, bromuros y cloruros) tales como yoduro de n-tetrametilamonio, yoduro de n-tetraetilamonio, yoduro de n-tetrabutilamonio, bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de ntetrabutilamonio (TBAB), cloruro de n-tetrametilamonio, cloruro de n-tetraetilamonio, cloruro de n-tetrabutilamonio; sales inorgánicas tales como haluros (por ejemplo, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) o MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
Son modificadores de catalizadores adecuados compuestos que contienen azufre, orgánicos o inorgánicos, tales como tiofeno, tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S, aminas tales como quinolina, compuesto inorgánico u orgánico que comprende fósforo, por ejemplo, PPh3; compuestos que contienen molibdeno, por ejemplo, Mo(CO)6; óxidos de vanadio o sulfuros, por ejemplo, óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3; ácidos de Lewis (por ejemplo, ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, sales que comprenden Fe, por ejemplo, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); sales de tetraalquilamonio (por ejemplo, yoduros, bromuros y cloruros) tales como yoduro de n-tetrametilamonio, yoduro de ntetraetilamonio, yoduro de n-tetrabutilamonio, bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de n-tetrametilamonio, cloruro de n-tetraetilamonio, cloruro de ntetrabutilamonio; sales inorgánicas tales como haluros (por ejemplo, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) o MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados que son compuestos orgánicos que contienen azufre entre el grupo que consiste en tiofeno, tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son compuestos orgánicos que contienen azufre entre el grupo que consiste en, tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, tiourea.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son compuestos inorgánicos u orgánicos que comprenden fósforo entre el grupo que consiste en PPh3.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son compuestos que contienen molibdeno entre el grupo que consiste en Mo(CO)6.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son óxidos o sulfuros de vanadio entre el grupo que consiste en óxido de V(V), óxido V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados que son ácidos de Lewis entre el grupo que consiste en ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, Fe, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son ácidos de Lewis entre el grupo que consiste en ZnBr2, FeCl3, Fe(OAc)2.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados que son sales de tetraalquilamonio entre el grupo que consiste en yoduro de tetrametilamonio, yoduro de n-tetraetilamonio, yoduro de n-tetrabutilamonio, bromuro de ntetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de ntetrametilamonio, cloruro de n-tetraetilamonio, cloruro de n-tetrabutilamonio.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son sales de tetraalquilamonio entre el grupo que consiste en bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB).
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados que son sales inorgánicas entre el grupo que consiste en NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
Se seleccionan modificadores de catalizadores adecuados preferidos que son sales inorgánicas entre el grupo que consiste en NaBr, NaI, KBr, KI, CuI.
Son modificadores de catalizadores adecuados que son aminas, alquilaminas, bencilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas (por ejemplo, quinolina).
Un modificador de catalizador adecuado preferido que es amina es quinolina.
Se seleccionan modificadores de catalizadores más preferidos entre
a) compuestos orgánicos que contienen azufre seleccionados entre el grupo que consiste en tiofeno,
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tetrahidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S;
b) óxidos o sulfuros de vanadio seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3;
c) compuestos inorgánicos u orgánicos que comprenden fósforo seleccionados entre el grupo que consiste en PPh3;
d) ácidos de Lewis seleccionados entre el grupo que consiste en ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2.
e) sales de tetraalquilamonio seleccionadas entre el grupo que consiste en yoduro de tetrametilamonio, yoduro de n-tetraetilamonio, yoduro de n-tetrabutilamonio,, bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de ntetraetilamonio, bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB), cloruro de n-tetrametilamonio, cloruro de ntetraetilamonio, cloruro de n-tetrabutilamonio.
f) sales inorgánicas seleccionadas entre el grupo que consiste en NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2,
g) compuestos que contienen molibdeno seleccionados entre el grupo que consiste en Mo(CO)6,
h) aminas seleccionadas entre el grupo que consiste en quinolina.
Se seleccionan modificadores de catalizadores aún más preferidos entre
a) compuestos orgánicos que contienen azufre seleccionados entre el grupo que consiste en tetrahidrotiofeno, 2mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, tiourea, Na2S2O3-XH2O, Na2S;
b) óxidos o sulfuros de vanadio seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), NH4VO3;
c) compuestos inorgánicos u orgánicos que comprenden fósforo seleccionados entre el grupo que consiste en PPh3,
d) ácidos de Lewis seleccionados entre el grupo que consiste en ZnBr2, MgO, FeCl3, Fe(OAc)2;
e) sales de tetraalquilamonio seleccionadas entre el grupo que consiste en bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB);
f) sales inorgánicas seleccionadas entre el grupo que consiste en NaBr, NaI, KBr, KI, CuI,
g) compuestos que contienen molibdeno seleccionados entre el grupo que consiste en Mo(CO)6,
h) aminas seleccionadas entre el grupo que consiste en quinolina.
Son modificadores de catalizadores preferidos compuestos que contienen azufre, haluros de tetraalquilamonio, haluros alcalinos y otros haluros metálicos. Son modificadores de catalizadores preferidos adicionales compuestos que contienen haluro, en particular, tales como seleccionados entre los compuestos modificadores de catalizadores que contienen haluro como se han definido anteriormente. Se prefiere adicionalmente que los modificadores de catalizadores se seleccionen entre el grupo de compuestos apróticos, es decir, entre los compuestos enumerados en el presente documento, que no pueden donar hidrógeno.
Son modificadores de catalizadores más preferidos 3,6-ditia-1,8-octadiol, CuI, Febr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, quinolina, yoduro de n-tetrametilamonio, yoduro de n-tetraetilamonio, yoduro de ntetrabutilamonio, bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB), bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de ntetrabutilamonio (TBAB), cloruro de n-tetrametilamonio, cloruro de n-tetraetilamonio, cloruro de n-tetrabutilamonio, tetrahidrotiofeno, tioetanol, tiourea, óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), ZnBr2.
Son modificadores de catalizadores incluso más preferidos 3,6-ditia-1,8-octadiol, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, quinolina, bromuro de n-tetrametilamonio, bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de n-tetrabutilamonio, tetrahidrotiofeno, tioetanol, tiourea, óxido de V(V), óxido de V(IV), sulfuro de V(III), ZnBr2. Son modificadores incluso más preferidos 3,6-ditia-1,8-octadiol, Febr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, quinolina, bromuro de n-tetrametilamonio, bromuro de n-tetraetilamonio, bromuro de ntetrabutilamonio, tetrahidrotiofeno, tioetanole, óxido de V(V), óxido de V(IV), óxido de ZnBr2.
En una realización son modificadores adecuados compuestos orgánicos que contienen azufre (por ejemplo, tiofeno, tetrahidrotiofeno, 2,2'-tiobisetanol, sulfuro de difenilo, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tiourea, MgO, aminas tales como alquilaminas, bencilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas, ácidos de fósforo y sus derivados, iones metálicos y sales, o una combinación de fósforo inorgánico/orgánico con un compuesto de vanadio o molibdeno,
imagen8
acético (CH3CO2H), HCl (acuoso y/o gaseoso) y H2SO4.
Se seleccionan ácidos mucho más preferidos para la reacción de hidrogenación entre el grupo que consiste en HCl (acuoso y/o gaseoso) y H2SO4.
Se prefiere usar los ácidos orgánicos o inorgánicos como aditivos en la reacción de hidrogenación de acuerdo con la
5 invención en concentraciones de los ácidos en el intervalo de aproximadamente 0,1 equivalentes a aproximadamente 100 equivalentes con respecto a la cantidad de derivado de cianopiridilo de acuerdo con la fórmula (II) utilizado en la reacción, más preferentemente en el intervalo de 2 equivalentes a aproximadamente 10 equivalentes y mucho más preferentemente en el intervalo de 0,5 equivalentes a 2 equivalentes.
En las etapas adicionales que siguen a la reacción de hidrogenación de la etapa (A1) pueden añadirse ácidos,
10 además. En particular, en la etapa (A4) puede añadirse opcionalmente un ácido a la fase orgánica. En las misma, pueden usarse los ácidos como se han definido anteriormente, solos o en mezclas de los mismos. Preferentemente, en la etapa (A4) se usa HCl o H2SO4, ya sea en forma acuosa y/o gaseosa. En la misma, se prefiere añadir el ácido en concentraciones en el intervalo de 0,1 equivalentes a aproximadamente 100 equivalentes, más preferentemente en el intervalo de 0,2 equivalentes a aproximadamente 10 equivalentes, más preferentemente en el intervalo de 0,5
15 equivalentes a aproximadamente 5 equivalentes.
La reacción de hidrogenación puede realizarse en cualesquiera condiciones de reacción adecuadas. En general, la reacción de hidrogenación se realiza en condiciones discontinuas, semicontinuas o de lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continuo.
En una realización la reacción de hidrogenación se realiza en condiciones discontinuas o de lecho fijo.
20 En la misma, la reacción de hidrogenación se realiza ya sea en reactores de suspensión discontinuos, semicontinuos o continuos. La hidrogenación semicontinua implica la alimentación del nitrilo (con o sin ácido y con o sin modificador) a una suspensión de catalizador en un disolvente (o sin él). En este modo la relación del nitrilo con respecto al catalizador es inferior en comparación con el procedimiento discontinuo. Al contrario que el procedimiento discontinuo o semicontinuo en el modo continuo el producto se retira a la misma velocidad a la que se
25 añade el nitrilo.
De acuerdo con la presente invención, pueden usarse las siguientes combinaciones de catalizador, modificador y ácido:
Tabla 1:
Ref.
Catalizador Ref. Modificador Ref. Ácido
c1
Pd m1 Tiofeno a1 Ácido sulfúrico
c2
Pd/C m2 Tetrahidrotiofeno a2 HCl
c3
Pd(OH)2/C m3 2-Mercaptofenol a3 Ácido fosfórico
c4
Pd/Al2O3 m4 Cisteína a4 Ácido metanosulfónico
c5
Óxido de paladio/C m5 3,6-Ditia 1,8 octadiol
c6
Óxido-hidróxido de paladio mixto/C m6 2,2'-Tiobisetanol
c7
Óxido de paladio/Al2O3 m7 Sulfuro de difenilo
c8
Óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3 m8 Tiofenol
c9
Paladio/SiO2 m9 Tioanisol
c10
Óxido de paladio/ SiO2 m10 Sulfolano
c11
Óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2 m11 Tiourea
c12
Pd/CaCO3 m12 Na2S2O3-XH2O
Ref.
Catalizador Ref. Modificador Ref. Ácido
c13
Pd/C-sulfuro de difenilo m13 Na2S
c14
Pd/BaSO4 m14 Quinolina
c15
Acetato de Pd (II)-polimetilhidrosiloxano m15 PPh3
c16
Pd(Fe)/C m16 MO(CO)6
c17
Pd/C azufre al 5 % m17 Óxido de V(V)
c18
Pd al 5 %/V al 0,5 % m18 Óxido de V(IV)
c19
Pd/Pt m19 Sulfuro de V(III)
m20
NH4VO3
m21
ZnBr2
m22
ZnCl2
m23
MgBr2
m24
MgO
m25
FeCl2
m26
FeCl3
m27
Fe(OAc)2)
m28
Yoduro de n-tetrametilamonio
m29
Yoduro de n-tetraetilamonio
m30
Yoduro de n-tetrabutilamonio
m31
Bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB)
m32
Bromuro de n-tetraetilamonio
m33
Bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB)
m34
Cloruro de n-tetrametilamonio
m35
Cloruro de n-tetraetilamonio
m36
Cloruro de n-tetrabutilamonio
m37
NaCl
m38
NaBr
5
10
15
20
25
30
Ref.
Catalizador Ref. Modificador Ref. Ácido
m39
NaI
m40
KCl
m41
KBr
m42
KI
m43
LiBr
m44
MgBr2
m45
AlCl3
m46
CeCl3
m47
CuCl
m48
CuBr
m49
CuI
m50
CuBr2
m51
BaSO4
c1+m1+a1, c1+m2+a1, c1+m3+a1, c1+m4+a1, c1+m5+a1, c1+m6+a1, c1+m7+a1, c1+m8+a1, c1+m9+a1, c1+m10+a1, c1+m11+a1, c1+m12+a1, c1+m13+a1, c1+m14+a1, c1+m15+a1, c1+m16+a1, c1+m17+a1, c1+m18+a1, c1+m19+a1, c1+m20+a1, c1+m21+a1, c1+m22+a1, c1+m23+a1, c1+m24+a1, c1+m25+a1, c1+m26+a1, c1+m27+a1, c1+m28+a1, c1+m29+a1, c1+m30+a1, c1+m31+a1, c1+m32+a1, c1+m33+a1, c1+m34+a1, c1+m35+a1, c1+m36+a1, c1+m37+a1, c1+m38+a1, c1+m39+a1, c1+m40+a1, c1+m41+a1, c1+m42+a1, c1+m43+a1, c1+m44+a1, c1+m45+a1, c1+m46+a1, c1+m47+a1, c1+m48+a1, c1+m49+a1, c1+m50+a1, c1+m51+a1, c1+m1+a2, c1+m2+a2, c1+m3+a2, c1+m4+a2, c1+m5+a2, c1+m6+a2, c1+m7+a2, c1+m8+a2, c1+m9+a2, c1+m10+a2, c1+m11+a2, c1+m12+a2, c1+m13+a2, c1+m14+a2, c1+m15+a2, c1+m16+a2, c1+m17+a2, c1+m18+a2, c1+m19+a2, c1+m20+a2, c1+m21+a2, c1+m22+a2, c1+m23+a2, c1+m24+a2, c1+m25+a2, c1+m26+a2, c1+m27+a2, c1+m28+a2, c1+m29+a2, c1+m30+a2, c1+m31+a2, c1+m32+a2, c1+m33+a2, c1+m34+a2, c1+m35+a2, c1+m36+a2, c1+m37+a2, c1+m38+a2, c1+m39+a2, c1+m40+a2, c1+m41+a2, c1+m42+a2, c1+m43+a2, c1+m44+a2, c1+m45+a2, c1+m46+a2, c1+m47+a2, c1+m48+a2, c1+m49+a2, c1+m50+a2, c1+m51+a2, c1+m1+a3, c1+m2+a3, c1+m3+a3, c1+m4+a3, c1+m5+a3, c1+m6+a3, c1+m7+a3, c1+m8+a3, c1+m9+a3, c1+m10+a3, c1+m11+a3, c1+m12+a3, c1+m13+a3, c1+m14+a3, c1+m15+a3, c1+m16+a3, c1+m17+a3, c1+m18+a3, c1+m19+a3, c1+m20+a3, c1+m21+a3, c1+m22+a3, c1+m23+a3, c1+m24+a3, c1+m25+a3, c1+m26+a3, c1+m27+a3, c1+m28+a3, c1+m29+a3, c1+m30+a3, c1+m31+a3, c1+m32+a3, c1+m33+a3, c1+m34+a3, c1+m35+a3, c1+m36+a3, c1+m37+a3, c1+m38+a3, c1+m39+a3, c1+m40+a3, c1+m41+a3, c1+m42+a3, c1+m43+a3, c1+m44+a3, c1+m45+a3, c1+m46+a3, c1+m47+a3, c1+m48+a3, c1+m49+a3, c1+m50+a3, c1+m51+a3, c1+m1+a4, c1+m2+a4, c1+m3+a4, c1+m4+a4, c1+m5+a4, c1+m6+a4, c1+m7+a4, c1+m8+a4, c1+m9+a4, c1+m10+a4, c1+m11+a4, c1+m12+a4, c1+m13+a4, c1+m14+a4, c1+m15+a4, c1+m16+a4, c1+m17+a4, c1+m18+a4, c1+m19+a4, c1+m20+a4, c1+m21+a4, c1+m22+a4, c1+m23+a4, c1+m24+a4, c1+m25+a4, c1+m26+a4, c1+m27+a4, c1+m28+a4, c1+m29+a4, c1+m30+a4, c1+m31+a4, c1+m32+a4, c1+m33+a4, c1+m34+a4, c1+m35+a4, c1+m36+a4, c1+m37+a4, c1+m38+a4, c1+m39+a4, c1+m40+a4, c1+m41+a4, c1+m42+a4, c1+m43+a4, c1+m44+a4, c1+m45+a4, c1+m46+a4, c1+m47+a4, c1+m48+a4, c1+m49+a4, c1+m50+a4, c1+m51+a4, c2+m1+a1, c2+m2+a1, c2+m3+a1, c2+m4+a1, c2+m5+a1, c2+m6+a1, c2+m7+a1, c2+m8+a1, c2+m9+a1, c2+m10+a1, c2+m11+a1, c2+m12+a1, c2+m13+a1, c2+m14+a1, c2+m15+a1, c2+m16+a1, c2+m17+a1, c2+m18+a1, c2+m19+a1, c2+m20+a1, c2+m21+a1, c2+m22+a1, c2+m23+a1, c2+m24+a1, c2+m25+a1, c2+m26+a1, c2+m27+a1, c2+m28+a1, c2+m29+a1, c2+m30+a1, c2+m31+a1, c2+m32+a1, c2+m33+a1, c2+m34+a1, c2+m35+a1, c2+m36+a1, c2+m37+a1, c2+m38+a1, c2+m39+a1, c2+m40+a1, c2+m41+a1, c2+m42+a1, c2+m43+a1, c2+m44+a1, c2+m45+a1, c2+m46+a1, c2+m47+a1, c2+m48+a1, c2+m49+a1, c2+m50+a1, c2+m51+a1, c2+m1+a2, c2+m2+a2, c2+m3+a2, c2+m4+a2, c2+m5+a2, c2+m6+a2, c2+m7+a2, c2+m8+a2, c2+m9+a2, c2+m10+a2, c2+m11+a2, c2+m12+a2, c2+m13+a2, c2+m14+a2, c2+m15+a2, c2+m16+a2, c2+m17+a2, c2+m18+a2, c2+m19+a2, c2+m20+a2,
5
15
25
35
45
55
65
c2+m21+a2, c2+m22+a2, c2+m23+a2, c2+m24+a2, c2+m25+a2, c2+m26+a2, c2+m27+a2, c2+m28+a2, c2+m29+a2, c2+m30+a2, c2+m31+a2, c2+m32+a2, c2+m33+a2, c2+m34+a2, c2+m35+a2, c2+m36+a2, c2+m37+a2, c2+m38+a2, c2+m39+a2, c2+m40+a2, c2+m41+a2, c2+m42+a2, c2+m43+a2, c2+m44+a2, c2+m45+a2, c2+m46+a2, c2+m47+a2, c2+m48+a2, c2+m49+a2, c2+m50+a2, c2+m51+a2, c2+m1+a3, c2+m2+a3, c2+m3+a3, c2+m4+a3, c2+m5+a3, c2+m6+a3, c2+m7+a3, c2+m8+a3, c2+m9+a3, c2+m10+a3, c2+m11+a3, c2+m12+a3, c2+m13+a3, c2+m14+a3, c2+m15+a3, c2+m16+a3, c2+m17+a3, c2+m18+a3, c2+m19+a3, c2+m20+a3, c2+m21+a3, c2+m22+a3, c2+m23+a3, c2+m24+a3, c2+m25+a3, c2+m26+a3, c2+m27+a3, c2+m28+a3, c2+m29+a3, c2+m30+a3, c2+m31+a3, c2+m32+a3, c2+m33+a3, c2+m34+a3, c2+m35+a3, c2+m36+a3, c2+m37+a3, c2+m38+a3, c2+m39+a3, c2+m40+a3, c2+m41+a3, c2+m42+a3, c2+m43+a3, c2+m44+a3, c2+m45+a3, c2+m46+a3, c2+m47+a3, c2+m48+a3, c2+m49+a3, c2+m50+a3, c2+m51+a3, c2+m1+a4, c2+m2+a4, c2+m3+a4, c2+m4+a4, c2+m5+a4, c2+m6+a4, c2+m7+a4, c2+m8+a4, c2+m9+a4, c2+m10+a4, c2+m11+a4, c2+m12+a4, c2+m13+a4, c2+m14+a4, c2+m15+a4, c2+m16+a4, c2+m17+a4, c2+m18+a4, c2+m19+a4, c2+m20+a4, c2+m21+a4, c2+m22+a4, c2+m23+a4, c2+m24+a4, c2+m25+a4, c2+m26+a4, c2+m27+a4, c2+m28+a4, c2+m29+a4, c2+m30+a4, c2+m31+a4, c2+m32+a4, c2+m33+a4, c2+m34+a4, c2+m35+a4, c2+m36+a4, c2+m37+a4, c2+m38+a4, c2+m39+a4, c2+m40+a4, c2+m41+a4, c2+m42+a4, c2+m43+a4, c2+m44+a4, c2+m45+a4, c2+m46+a4, c2+m47+a4, c2+m48+a4, c2+m49+a4, c2+m50+a4, c2+m51+a4, c3+m1+a1, c3+m2+a1, c3+m3+a1, c3+m4+a1, c3+m5+a1, c3+m6+a1, c3+m7+a1, c3+m8+a1, c3+m9+a1, c3+m10+a1, c3+m11+a1, c3+m12+a1, c3+m13+a1, c3+m14+al, c3+m15+a1, c3+m16+a1, c3+m17+a1, c3+m18+a1, c3+m19+a1, c3+m20+a1, c3+m21+a1, c3+m22+a1, c3+m23+a1, c3+m24+a1, c3+m25+a1, c3+m26+a1, c3+m27+a1, c3+m28+a1, c3+m29+a1, c3+m30+a1, c3+m31+a1, c3+m32+a1, c3+m33+a1, c3+m34+a1, c3+m35+a1, c3+m36+a1, c3+m37+a1, c3+m38+a1, c3+m39+a1, c3+m40+a1, c3+m41+a1, c3+m42+a1, c3+m43+a1, c3+m44+a1, c3+m45+a1, c3+m46+a1, c3+m47+a1, c3+m48+a1, c3+m49+a1, c3+m50+a1, 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c8+m38+a1, c8+m39+a1, c8+m40+a1, c8+m41+a1, c8+m42+a1, c8+m43+a1, c8+m44+a1, c8+m45+a1, c8+m46+a1, c8+m47+a1, c8+m48+a1, c8+m49+a1, c8+m50+a1, c8+m51+a1, c8+m1+a2, c8+m2+a2, c8+m3+a2, c8+m4+a2, c8+m5+a2, c8+m6+a2, c8+m7+a2, c8+m8+a2, c8+m9+a2, c8+m10+a2, c8+m11+a2, c8+m12+a2, c8+m13+a2, c8+m14+a2, c8+m15+a2, c8+m16+a2, c8+m17+a2, c8+m18+a2, c8+m19+a2, c8+m20+a2, c8+m21+a2, c8+m22+a2, c8+m23+a2, c8+m24+a2, c8+m25+a2, c8+m26+a2, c8+m27+a2, c8+m28+a2, c8+m29+a2, c8+m30+a2, c8+m31+a2, c8+m32+a2, c8+m33+a2, c8+m34+a2, c8+m35+a2, c8+m36+a2, c8+m37+a2, c8+m38+a2, c8+m39+a2, c8+m40+a2, c8+m41+a2, c8+m42+a2, c8+m43+a2, c8+m44+a2, c8+m45+a2, c8+m46+a2, c8+m47+a2, c8+m48+a2, c8+m49+a2, c8+m50+a2, c8+m51+a2, c8+m1+a3, c8+m2+a3, c8+m3+a3, c8+m4+a3, c8+m5+a3, c8+m6+a3, c8+m7+a3, c8+m8+a3, c8+m9+a3, c8+m10+a3, c8+m11+a3, c8+m12+a3, c8+m13+a3, c8+m14+a3, c8+m15+a3, c8+m16+a3, c8+m17+a3, c8+m18+a3, c8+m19+a3, c8+m20+a3, c8+m21+a3, c8+m22+a3, c8+m23+a3, c8+m24+a3, c8+m25+a3, c8+m26+a3, c8+m27+a3, c8+m28+a3, c8+m29+a3, c8+m30+a3, c8+m31+a3, c8+m32+a3, c8+m33+a3, c8+m34+a3, c8+m35+a3, c8+m36+a3, c8+m37+a3, c8+m38+a3, c8+m39+a3, c8+m40+a3, c8+m41+a3, c8+m42+a3, c8+m43+a3, c8+m44+a3, c8+m45+a3, c8+m46+a3, c8+m47+a3, c8+m48+a3, c8+m49+a3, c8+m50+a3, c8+m51+a3, c8+m1+a4, c8+m2+a4, c8+m3+a4, c8+m4+a4, c8+m5+a4, c8+m6+a4, c8+m7+a4, c8+m8+a4, c8+m9+a4, c8+m10+a4, c8+m11+a4, c8+m12+a4, c8+m13+a4, c8+m14+a4, c8+m15+a4, c8+m16+a4, c8+m17+a4, c8+m18+a4, c8+m19+a4, c8+m20+a4, c8+m21+a4, c8+m22+a4, c8+m23+a4, c8+m24+a4, c8+m25+a4, c8+m26+a4, c8+m27+a4, c8+m28+a4, c8+m29+a4, c8+m30+a4, c8+m31+a4, c8+m32+a4, c8+m33+a4, c8+m34+a4, c8+m35+a4, c8+m36+a4, c8+m37+a4, c8+m38+a4, c8+m39+a4, c8+m40+a4, c8+m41+a4, c8+m42+a4, c8+m43+a4, c8+m44+a4, c8+m45+a4, c8+m46+a4, c8+m47+a4, c8+m48+a4, c8+m49+a4, c8+m50+a4, c8+m51+a4, c9+m1+a1, c9+m2+a1, c9+m3+a1, c9+m4+a1, c9+m5+a1, c9+m6+a1, c9+m7+a1, c9+m8+a1, c9+m9+a1, c9+m10+a1, c9+m11+a1, c9+m12+a1, c9+m13+a1, c9+m14+a1, c9+m15+a1, c9+m16+a1, c9+m17+a1, c9+m18+a1, c9+m19+a1, c9+m20+a1, c9+m21+a1, c9+m22+a1, c9+m23+a1, c9+m24+a1, c9+m25+a1, c9+m26+a1, c9+m27+a1, c9+m28+a1, c9+m29+a1, c9+m30+a1, c9+m31+a1, c9+m32+a1, c9+m33+a1, c9+m34+a1, c9+m35+a1, c9+m36+a1, c9+m37+a1, c9+m38+a1, c9+m39+a1, c9+m40+a1, c9+m41+a1, c9+m42+a1, c9+m43+a1, c9+m44+a1, c9+m45+a1, c9+m46+a1, c9+m47+a1, c9+m48+a1, c9+m49+a1, c9+m50+a1, c9+m51+a1, c9+m1+a2, c9+m2+a2, c9+m3+a2, c9+m4+a2, c9+m5+a2, c9+m6+a2, c9+m7+a2, c9+m8+a2, c9+m9+a2, c9+m10+a2, c9+m11+a2, c9+m12+a2, c9+m13+a2, c9+m14+a2, c9+m15+a2, c9+m16+a2, c9+m17+a2, c9+m18+a2, c9+m19+a2, c9+m20+a2, c9+m21+a2, c9+m22+a2, c9+m23+a2, c9+m24+a2, c9+m25+a2, c9+m26+a2, c9+m27+a2, c9+m28+a2, c9+m29+a2, c9+m30+a2, c9+m31+a2, c9+m32+a2, c9+m33+a2, c9+m34+a2, c9+m35+a2, c9+m36+a2, c9+m37+a2, c9+m38+a2, c9+m39+a2, c9+m40+a2, c9+m41+a2, c9+m42+a2, c9+m43+a2, c9+m44+a2, c9+m45+a2, c9+m46+a2, c9+m47+a2, c9+m48+a2, c9+m49+a2, c9+m50+a2, c9+m51+a2, c9+m1+a3, c9+m2+a3, c9+m3+a3, c9+m4+a3, c9+m5+a3, c9+m6+a3, c9+m7+a3, c9+m8+a3, c9+m9+a3, c9+m10+a3, c9+m11+a3, c9+m12+a3, c9+m13+a3, c9+m14+a3, c9+m15+a3, c9+m16+a3, c9+m17+a3, c9+m18+a3, c9+m19+a3, c9+m20+a3, c9+m21+a3, c9+m22+a3, c9+m23+a3, c9+m24+a3, c9+m25+a3, c9+m26+a3, c9+m27+a3, c9+m28+a3, c9+m29+a3, c9+m30+a3, c9+m31+a3, c9+m32+a3, c9+m33+a3, c9+m34+a3, c9+m35+a3, c9+m36+a3, c9+m37+a3, c9+m38+a3, c9+m39+a3, c9+m40+a3, c9+m41+a3, c9+m42+a3, c9+m43+a3, c9+m44+a3, c9+m45+a3, c9+m46+a3, c9+m47+a3, c9+m48+a3, c9+m49+a3, c9+m50+a3, c9+m51+a3, c9+m1+a4, c9+m2+a4, c9+m3+a4, c9+m4+a4, c9+m5+a4, c9+m6+a4, c9+m7+a4, c9+m8+a4, c9+m9+a4, c9+m10+a4, c9+m11+a4, c9+m12+a4, c9+m13+a4, c9+m14+a4, c9+m15+a4, c9+m16+a4, c9+m17+a4, c9+m18+a4, c9+m19+a4, c9+m20+a4, c9+m21+a4, c9+m22+a4, c9+m23+a4, c9+m24+a4, c9+m25+a4, c9+m26+a4, c9+m27+a4, c9+m28+a4, c9+m29+a4, c9+m30+a4, c9+m31+a4, c9+m32+a4, c9+m33+a4, c9+m34+a4, c9+m35+a4, c9+m36+a4, c9+m37+a4, c9+m38+a4, c9+m39+a4, c9+m40+a4, c9+m41+a4, c9+m42+a4, c9+m43+a4, c9+m44+a4, c9+m45+a4, c9+m46+a4, c9+m47+a4, c9+m48+a4, c9+m49+a4, c9+m50+a4, c9+m51+a4, c10+m1+a1, c10+m2+a1, c10+m3+a1, c10+m4+a1, c10+m5+a1, c10+m6+a1, c10+m7+a1, c10+m8+a1, c10+m9+a1, c10+m10+a1, c10+m11+a1, c10+m12+a1, c10+m13+a1, c10+m14+a1, c10+m15+a1, c10+m16+a1, c10+m17+a1, c10+m18+a1, c10+m19+a1, c10+m20+a1, c10+m21+a1, c10+m22+a1, c10+m23+a1, c10+m24+a1, c10+m25+a1, c10+m26+a1, c10+m27+a1, c10+m28+a1, c10+m29+a1, c10+m30+a1, c10+m31+a1, c10+m32+a1, c10+m33+a1, c10+m34+a1, c10+m35+a1, c10+m36+a1, c10+m37+a1, c10+m38+a1, c10+m39+a1, c10+m40+a1, c10+m41+a1, c10+m42+a1, c10+m43+a1, c10+m44+a1, c10+m45+a1, c10+m46+a1, c10+m47+a1, c10+m48+a1, c10+m49+a1, c10+m50+a1, c10+m51+a1, c10+m1+a2, c10+m2+a2, c10+m3+a2, c10+m4+a2, c10+m5+a2, c10+m6+a2, c10+m7+a2, c10+m8+a2, c10+m9+a2, c10+m10+a2, c10+m11+a2, c10+m12+a2, c10+m13+a2, c10+m14+a2, c10+m15+a2, c10+m16+a2, c10+m17+a2, c10+m18+a2, c10+m19+a2, c10+m20+a2, c10+m21+a2, c10+m22+a2, c10+m23+a2, c10+m24+a2, c10+m25+a2, c10+m26+a2, c10+m27+a2, c10+m28+a2, c10+m29+a2, c10+m30+a2, c10+m31+a2, c10+m32+a2,
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imagen16
aproximadamente 0 a 150 ºC.
El procedimiento (B3) de acuerdo con la invención se realiza preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 250 ºC, más preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 175 ºC, mucho más preferentemente en el intervalo de
5 aproximadamente 0 a 150 ºC.
El procedimiento (B4) de acuerdo con la invención se realiza preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 250 ºC, más preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 175 ºC, mucho más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0 a 150 ºC.
10 Ejemplos
Los ejemplos que se muestran a continuación ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplos con respecto al Procedimiento (A):
Ejemplo 1: Hidrogenación con catalizador diferente, modificadores diferentes y ácido sulfúrico
Un autoclave se cargó con una solución de [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]acetonitrilo [Py-CN], un modificador a
15 una concentración de entre 0,0001 a 0,1 equivalentes con respecto a la cantidad de [PyCN] y un ácido en un disolvente, seguido de la adición del catalizador. El catalizador, el modificador, el ácido y el disolvente pueden elegirse de las tablas 1a, 1b, 1c y 1d a continuación.
Después, el contenido se agitó a una presión de hidrógeno elevada de más de 5 bar (0,5 MPa) a 20 ºC durante 4 h – la captación de hidrógeno cesó después de 3 horas y se continuó agitando durante otra hora. La mezcla de reacción
20 se retiró por filtración del autoclave. En caso de reciclación, el procedimiento descrito anteriormente se repite en las mismas condiciones que se han descrito anteriormente. La mezcla de reacción retirada se analizó por HPLC para cuantificar el contenido de amina.
Tabla 1a Catalizadores
Los catalizadores son catalizadores disponibles en el mercado de empresas (por ejemplo, BASF, Acros, Evonik).
Ref.
Catalizador
c1
Pd
c2
Pd/C
c3
Pd(OH)2/C
c4
Pd/Al2O3
c5
Óxido de paladio/C
c6
Óxido-hidróxido de paladio mixto/C
c7
Óxido de paladio/Al2O3
c8
Óxido-hidróxido de paladio mixto/Al2O3
c9
Paladio/SiO2
c10
Óxido de paladio/SiO2
c11
Óxido-hidróxido de paladio mixto/SiO2
c12
Pd/CaCO3
c13
Pd/C-sulfuro de difenilo
c14
Pd/BaSO4
c15
Acetato de Pd(II)-polimetilhidrosiloxano
c16
Pd(Fe)/C
Ref.
Catalizador
c18
Pd al 5 %/V al 0,5 %
c19
Pd/Pt
Tabla 1B Modificador
Ref.
Modificador
m1
Tiofeno
m2
Tetrahidrotiofeno
m3
2-Mercaptofenol
m4
Cisteína
m5
3,6-Ditia 1,8 octadiol
m6
2,2'-Tiobisetanol
m7
Sulfuro de difenilo
m8
Tiofenol
m9
Tioanisol
m10
Sulfolano
m11
Tiourea
m12
Na2S2O3-XH2O
m13
Na2S
m14
Quinoleína
m15
PPh3
m16
MO(CO)6
m17
Óxido de V(V)
m18
Óxido de V(IV)
m19
Sulfuro de V(III)
Ref.
Modificador
m20
NH4VO3
m21
ZnBr2
m22
ZnCl2
m23
MgBr2
m24
MgO
m25
FeCl2
m26
FeCl3
m27
Fe(OAc)2)
m28
Yoduro de n-tetrametilamonio
m29
Yoduro de n-tetraetilamonio
m30
Yoduro de n-tetrabutilamonio
m31
Bromuro de n-tetrametilamonio (TMAB)
m32
Bromuro de n-tetraetilamonio
m33
Bromuro de n-tetrabutilamonio (TBAB)
m34
Cloruro de n-tetrametilamonio
m35
Cloruro de n-tetraetilamonio
m36
Cloruro de n-tetrabutilamonio
m37
NaCl
m38
NaBr
m39
NaI
m40
KCl
m41
KBr
m42
KI
m43
LiBr
m44
MgBr2
m45
AlCl3
m46
CeCl3
imagen17
Tabla 2a
Entrada
Catalizador [% molar] Modificador [% molar] Rendimiento [%] Descloro HPLC [[% de área]
1
Pd/C al 5 % KBr 83,7
2
Pd/C al 5 % Fe (OAc)2 50,6 38,22
3
Pd/C al 5 % BaSO4 52,1 38,45
4
Pd al 5 %+ V al 0,5 % 2 % molar NaBr 3,3 % molar 75,3 3,45
5
Pd al 4 % Pt al 1 % 2 % molar TBAB 3,3 % molar 51,1 10,10
6a
Pd/C al 10 % NaBr 86,7 7,33
6b
Pd/C al 10 % TBAB 84,4 10,50
7
Pd/C al 10 % KBr 78,6
8a
Pd/C al 10 % 2 % molar Na2S2O3-XH2O 0,5 % molar 49,7 5,56
8b
Pd/C al 10 % 3 % molar TBAB 5 % molar 85,8 10,7
9
Pd/C al 10 % 2 % molar PPh3 3 % molar 0,4 0
10
Pd(OH)2/C al 20 % 2 % molar Ba2SO4 59,6 33,68
11
Pd al 20 % (N.º de Cat. 1) 2 % molar NaBr 3 % molar 88,3 4,15
12
Pd al 20 % (N.º de Cat. 1) 2 % molar TBAB 3 % molar 89,2 4,43
13
Pd al 20 % (N.º de Cat. 1) 2 % molar ZnBr2 3 % molar 76,7 4,57
14
Pd al 20 % (N.º de Cat. 1) 2 % molar Cisteína 0,5 % molar 49,7 7,86
15
Pd al 20 % (N.º de Cat. 2) 3 % molar TBAB 5 % molar 90,9 4,89
imagen18
3
Sulfuro de V(III) (0,1 % molar) 54,9 37,5
4
Sulfuro de V(III) (5 % molar) 0,9 0,09
5
MgO al 5 % molar 42,6 7,21
6
ZnBr2 al 5 % molar 76,1 1,67
7
NH4VO3 al 5 % molar 64,6 24,7
8
CuI al 1 % molar 7,8 0,05
8
FeCl3 al 5 % molar 70,6 13,36
9
Fe(OAc)2 al 5 % molar 61,7 27,25
10
NaI al 1 % molar 1,4 0
11
KI al 1 % molar 0,3 0
12
TMAB 86,1 6,08
13
TBAB 91 5
14
Tiourea al 4 % molar 0,1 0
15
3,6-Ditia-1,8-octadiol 1800 ppm 60,3 8,1
16
Tetrahidrotiofeno >70
17
PPh3 al 0,20 % molar 81 8,08
18
NaBr 91,34 4,06
19
KBr al 2 % molar 86,8 8,61
20
2-Mercaptofenol 49,8
21
1,57 g de 2-mercaptofenol 41,5
21
Quinolina al 5 % molar 57,4 10,14
22
Mo(CO)6 al 0,002 % molar 33,5 4,86
Ejemplo Comparativo Para mostrar el efecto de la combinación específica de la presente invención, se realizó una reacción de hidrogenación como se describe en el Ejemplo 3, en la que se hidrogenó el [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2
il]acetonitrilo [Py-CN]
a) sin añadir un ácido y sin añadir un modificador (Tabla 3b, Entrada 1),
b) en presencia de un ácido sin añadir un modificador (Tabla 3b, Entrada 2),
c) en presencia de un modificador de catalizador sin añadir un ácido (Tabla 3b, Entrada 3), y
d) en presencia de un modificador y un ácido, de acuerdo con la presente invención, (Tabla 3b, Entrada 4).
Los resultados se muestran en la Tabla 3b:
imagen19
imagen20

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
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