ES2665996T3 - Anticuerpo agonista de klotho-beta para utilizar en el tratamiento de diabetes mellitus o resistencia a la insulina - Google Patents

Anticuerpo agonista de klotho-beta para utilizar en el tratamiento de diabetes mellitus o resistencia a la insulina Download PDF

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Abstract

Agonista de KLb para utilizar en un procedimiento de tratamiento de una afección relacionada con la obesidad, en el que la afección relacionada con la obesidad es la diabetes mellitus o la resistencia a la insulina, comprendiendo el procedimiento administrar el agonista de KLb a un individuo en necesidad de dicho tratamiento, en el que el agonista de KLb es un anticuerpo contra KLb.

Description

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un anticuerpo contra FGF19 se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos en trámite del mismo titular de número de serie 11/673,411 (presentada el 9 de febrero del 2007).
[0049] En las realizaciones que implican la detección, la expresión de la señalización molecular cascada abajo de FGFR4 se puede detectar adicionalmente o como alternativa a la detección de la expresión de FGFR4. En algunas realizaciones, la detección de la señalización molecular cascada abajo de FGFR4 comprende una o más de la detección de fosforilación de MAPK, FRS2 o ERK1/2 (o ERK1 y/o ERK2).
[0050] En algunas realizaciones que implican la detección, la expresión de FGFR4 comprende la detección de la deleción génica, amplificación génica y/o mutación génica de FGFR4. En algunas realizaciones que implican la detección, la expresión de KLβ comprende la detección de la deleción génica, amplificación génica y/o mutación génica de KLβ. En algunas realizaciones que implican la detección, la expresión de FGF19 comprende la detección de la deleción génica, amplificación génica y/o mutación génica de FGF19.
[0051] Algunas realizaciones que implica la detección comprenden además la detección de la activación del mecanismo de Wnt. En algunas realizaciones, la detección de la activación del mecanismo de Wnt comprende una o más de la fosforilación de tirosina de β-catenina, la expresión de genes diana de Wnt, mutación de β-catenina, y la unión de E-cadherina a β-catenina. La detección de la activación del mecanismo de Wnt es conocida en la técnica y aquí se describen y ejemplifican algunos ejemplos.
[0052] En el presente documento se describen muestras biológicas, por ejemplo, en la definición de Muestra biológica. En algunas realizaciones, la muestra biológica es suero o es de un tumor.
[0053] En las realizaciones que implican la detección de la expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19, se puede detectar la expresión del polinucleótido de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 y/o la expresión del polipéptido KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19. En algunas realizaciones que implican la detección de la expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF 19, se detecta la expresión del ARNm de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19. En otras realizaciones, se detecta la expresión del polipéptido KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 utilizando un agente contra KLβ y/o un agente contra FGFR4. En algunas realizaciones, se detecta la expresión del polipéptido KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 utilizando un anticuerpo. Se puede utilizar cualquier anticuerpo adecuado para la detección y/o diagnóstico, incluyendo anticuerpos monoclonales y/o policlonales, un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo madurado por afinidad, un anticuerpo humanizado y/o un fragmento de anticuerpo. En algunas realizaciones, se utiliza para la detección un anticuerpo contra KLβ aquí descrito. En algunas realizaciones, se detecta la expresión del polipéptido KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 utilizando inmunohistoquímica (IHC). En algunas realizaciones, la expresión del polipéptido se valora en 2 o superior utilizando IHC.
[0054] En algunas realizaciones que implican la detección de la expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19, se puede detectar la presencia y/o ausencia y/o el nivel de expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19. La expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 se puede incrementar. Se entiende que la ausencia de la expresión de KLβ y/o FGFR4 y/o FGF19 incluye niveles insignificantes o mínimos. En algunas realizaciones, la expresión de la diana en la muestra biológica de análisis es superior a la observada para una muestra de control biológica (o nivel de expresión de referencia o control). En algunas realizaciones, La expresión de la diana es por lo menos aproximadamente 2 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 75 veces, 100 veces, 150 veces superior, o superior en la muestra biológica de análisis que en la muestra biológica de control. En algunas realizaciones, la expresión de polipéptido diana se determina en un ensayo de inmunohistoquímica ("IHC") con un valor de por lo menos 2 o superior para la intensidad de tinción. En algunas realizaciones, la expresión de polipéptido diana se determina en un ensayo IHC con un valor de por lo menos 1 o superior, o por lo menos 3 o superior para la intensidad de tinción. En algunas realizaciones, la expresión de la diana en la muestra biológica es inferior a la observada para una muestra biológica de control (o nivel de expresión del control).
[0055] En un aspecto, la presente descripción proporciona procedimientos de identificación de una sustancia inhibidora candidata que inhibe la unión de KLβ a FGFR (por ejemplo, FGFR4), comprendiendo dicho procedimiento:
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poner en contacto una sustancia candidata con una primera muestra que comprende FGFR, FGF (por ejemplo, FGF19) y KLβ, y (b) comparar la cantidad de actividad biológica de FGFR en la muestra con la cantidad de actividad biológica de FGFR en una muestra de referencia que comprende cantidades similares de KLβ, FGF y FGFR como la primera muestra, pero que no ha estado en contacto con dicha sustancia candidata, mediante lo cual una disminución en la cantidad de la actividad de biológica de FGFR en la primera muestra en comparación con la muestra de referencia indica que la sustancia candidata es capaz de inhibir la unión de KLβ a FGFR.
[0056] En otro aspecto, la presente descripción proporciona procedimientos de identificación de una sustancia inhibidora candidata que inhibe la unión de KLβ a FGFR (por ejemplo, FGFR4), comprendiendo dicho procedimiento:
(a)
poner en contacto una sustancia candidata con una primera muestra que comprende FGFR, FGF y KLβ, y (b) comparar la cantidad de complejo FGFR-KLβ en la muestra con la cantidad de complejo FGFR-KLβ en una muestra de referencia que comprende cantidades similares de KLβ, FGF y FGFR como la primera muestra, pero que no ha estado en contacto con dicha sustancia candidata, mediante lo cual una disminución en la cantidad de complejo FGFR-KLβ en la primera muestra en comparación con la muestra de referencia indica que la sustancia
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refiere en general a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una proteína KLβ natural. El término "secuencia de KLβ de tipo natural” se refiere en general a una secuencia de aminoácidos hallada en el KLβ natural.
[0075] El término "FGF 19" (indistintamente denominado "factor de crecimiento de fibroblastos 19"), tal como se utiliza aquí, se refiere, a menos que se especifique o contextualmente indique lo contrario, a cualquiera polipéptido KLβ nativo o variante (si es nativo o sintético). El término "secuencia nativa" comprende específicamente formas naturales truncadas o secretadas (por ejemplo, una secuencia de dominio extracelular), formas variantes naturales (por ejemplo, formas alternativas empalmadas) y variantes alélicas naturales. El término "KLβ de tipo natural" se refiere en general a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una proteína KLβ natural. El término "secuencia de KLβ de tipo natural” se refiere en general a una secuencia de aminoácidos hallada en el KLβ natural.
[0076] Un "antagonista de FGF19" se refiere a una molécula capaz de neutralizar, bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir con las actividades de un FGF19 que incluye, por ejemplo, la unión a KLβ (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a FGFR4 (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a KLβ y FGFR4 (opcionalmente conjuntamente con heparina), la inducción de la inducción de cFos, Junb y/o Junc mediada por FGF-19 (in vitro o in vivo), la inducción de la señalización cascada abajo de FGFR4 y/o FGF19 (que incluyen, sin limitación, la fosforilación de FRS2, fosforilación de ERK1/2 y activación del mecanismo de Wnt), y/o inducción de cualquier mecanismo biológico de FGF19 y/o FGFR4 biológicamente relevante, y/o inducción de un tumor, trastorno proliferativo celular o un cáncer; y/o inducción de un trastorno asociado con la expresión y/o actividad de FGF (tal como una expresión y/o actividad de FGF19 incrementadas). Los antagonistas de FGF19 incluyen anticuerpos y fragmentos de los mismos de unión a antígeno, proteínas, péptidos, glicoproteínas, glicopéptidos, glicolípidos, polisacáridos, oligosacáridos, ácidos nucleicos, moléculas bioorgánicas, peptidomiméticos, agentes farmacológicos y sus metabolitos, secuencias de control de la transcripción y traducción, y similares. Los antagonistas también incluyen inhibidores de molécula pequeña de una proteína, y proteínas de fusión, moléculas receptoras y derivados que se unen específicamente a proteína, secuestrando así su unión a su diana, variantes de antagonista de la proteína, moléculas de ARNsi dirigidas a una proteína, moléculas antisentido dirigidas a una proteína, aptámeros de ARN, y ribozimas contra una proteína. En algunas realizaciones, el antagonista de FGF19 es una molécula que se une a FGF19 y neutraliza, bloquea, inhibe, anula, reduce o interfiere con una actividad biológica de FGF19.
[0077] Un "antagonista de KLβ" se refiere a una molécula capaz de neutralizar, bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir con las actividades de KLβ que incluye, por ejemplo, la unión a FGFR (por ejemplo, FGFR4) (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a FGF (por ejemplo, FGF19) (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a FGFR4 y FGF19 (opcionalmente conjuntamente con heparina), la inducción de la inducción de cFos, Junb y/o Junc mediada por FGF-19 (in vitro o in vivo), la inducción de la señalización cascada abajo de FGFR4 y/o FGF19 (que incluyen, sin limitación, la fosforilación de FRS2, fosforilación de ERK1/2 y activación del mecanismo de Wnt), y/o inducción de cualquier mecanismo biológico de KLβ y/o FGFR4 biológicamente relevante, y/o inducción de un tumor, trastorno proliferativo celular o un cáncer; y/o inducción de un trastorno asociado con la expresión y/o actividad de KLβ (tal como una expresión y/o actividad de KLβ incrementadas). Los antagonistas de KLβ incluyen anticuerpos y fragmentos de los mismos de unión a antígeno, proteínas, péptidos, glicoproteínas, glicopéptidos, glicolípidos, polisacáridos, oligosacáridos, ácidos nucleicos, moléculas bioorgánicas, peptidomiméticos, agentes farmacológicos y sus metabolitos, secuencias de control de la transcripción y traducción, y similares. Los antagonistas también incluyen inhibidores de molécula pequeña de una proteína, y proteínas de fusión, moléculas receptoras y derivados que se unen específicamente a proteína, secuestrando así su unión a su diana, variantes de antagonista de la proteína, moléculas de ARNsi dirigidas a una proteína, moléculas antisentido dirigidas a una proteína, aptámeros de ARN, y ribozimas contra una proteína. En algunas realizaciones, el antagonista de KLβ es una molécula que se une a KLβ y neutraliza, bloquea, inhibe, anula, reduce o interfiere con una actividad biológica de KLβ.
[0078] El término "FGFR4" (indistintamente denominado "receptor del factor de crecimiento de fibroblasto"), tal como se utiliza aquí, se refiere, a menos que se especifique o contextualmente indique lo contrario, a cualquiera polipéptido FGFR4 nativo o variante (si es nativo o sintético). El término "secuencia nativa" comprende específicamente formas naturales truncadas o secretadas (por ejemplo, una secuencia de dominio extracelular), formas variantes naturales (por ejemplo, formas alternativas empalmadas) y variantes alélicas naturales. El término "FGFR4 de tipo natural" se refiere en general a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una proteína FGFR4 natural. El término "secuencia de FGFR4 de tipo natural” se refiere en general a una secuencia de aminoácidos hallada en el FGFR4 natural.
[0079] Un "antagonista de FGFR" se refiere a una molécula capaz de neutralizar, bloquear, inhibir, anular, reducir o interferir con las actividades de un receptor de FGF (“FGFR”) que incluye, por ejemplo, la unión a KLβ (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a FGF (por ejemplo, FGF19) (opcionalmente conjuntamente con heparina), unión a KLβ y FGF (por ejemplo, FGF19) (opcionalmente conjuntamente con heparina), la inducción de la inducción de cFos, Junb y/o Junc mediada por FGF-19 (in vitro o in vivo), la inducción de la señalización cascada abajo de FGFR y/o FGF (que incluyen, sin limitación, la fosforilación de FRS2, fosforilación de ERK1/2 y activación del mecanismo de Wnt), y/o inducción de cualquier mecanismo biológico de FGF y/o FGFR biológicamente
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