ES2666165T3 - Métodos para reducir los niveles de eosinófilos - Google Patents

Métodos para reducir los niveles de eosinófilos Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con IL-5R para uso en la reducción de los números de basófilos en un sujeto humano por administración parenteral de dicho anticuerpo a dicho sujeto a de 0,01 a 0,25 mg/kg y en el que dicho anticuerpo comprende las secuencias de aminoácidos de SEC ID Nº: 1 y 3 y una región Fc de inmunoglobulina que no comprende fucosa.

Description

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por debajo del límite de detección.
En otra realización, un método de la invención reduce el número de precursores de eosinófilos en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 99 %. En una realización específica, un método de la invención reduce el número de precursores de eosinófilos por debajo del límite de detección.
En una realización adicional, un método de la invención elimina todos los eosinófilos detectables después de una única administración de una molécula de unión a IL-5R. En una realización específica, una única administración de una molécula de unión a IL-5R elimina todos los eosinófilos detectables durante al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 9 semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 14 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 20 semanas, o al menos aproximadamente 25 semanas.
En una realización adicional, un método de la invención elimina todos los precursores eosinófilos detectables después de una única administración de una molécula de unión a IL-5R. En una realización específica, una única administración de una molécula de unión a IL-5R elimina todos los precursores de eosinófilos detectables durante al menos al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 9 semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 14 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 20 semanas,
o al menos aproximadamente 25 semanas.
En una realización específica, el método de la invención comprende la administración a un sujeto de una única dosis de 0,03 mg/kg de una molécula de unión a IL-5R que comprende (a) una región que se une específicamente con IL5R y (b) una región Fc de inmunoglobulina, en el que la administración de la molécula de unión a IL-5R conduce al agotamiento de al menos aproximadamente el 99 % de los eosinófilos de la circulación del sujeto, en el que el agotamiento es completo a las 24 horas después de la dosificación, y en el que el agotamiento dura al menos aproximadamente 28 días después de la dosificación.
En una realización específica, el método de la invención comprende la administración a un sujeto de una única dosis de 0,1 mg/kg de una molécula de unión a IL-5R que comprende (a) una región que se une específicamente con IL5R y (b) una región Fc de inmunoglobulina, en el que la administración de la molécula de unión a IL-5R conduce al agotamiento de al menos aproximadamente el 99 % de los eosinófilos de la circulación del sujeto, en el que el agotamiento está completo a las 24 horas después de la dosificación, y en el que el agotamiento dura al menos aproximadamente 84 días después de la dosificación.
En una realización, las moléculas de unión a IL-5R de la presente invención incluyen proteínas de fusión. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión comprenden una región polipeptídica que se une específicamente con el IL-5R, y comprenden además una región Fc de inmunoglobulina. En las patentes de Estados Unidos N.º 7.109.299 y 5.677.280, publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N.º 2006/0014680 A, pueden encontrarse ejemplos no limitantes de una región polipeptídica que se une específicamente con el IL-5R. En otras realizaciones, la región polipeptídica que se une específicamente con el IL-5R es la IL-5 humana (véase, por ejemplo, Tanabi et al., Journal de Biological Chemistry, 1987, Vol. 262, N.º 34, págs. 16580-16584), o fragmentos, derivados o variantes de la misma (véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos N.º 6.465.616).
En una realización, las moléculas de unión a IL-5R de la presente invención comprenden anticuerpos. Los anticuerpos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales, anticuerpos sintéticos, anticuerpos multiespecíficos, (incluyendo anticuerpos biespecíficos), anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, Fv monocatenarios (scFv) (incluyendo scFv biespecíficos), anticuerpos monocatenarios, fragmentos Fab, fragmentos F(ab’), Fv con enlaces disulfuro (sdFv) y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores. En particular, los anticuerpos de la presente invención incluyen moléculas de inmunoglobulina y partes inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión a antígeno que se une específicamente con un antígeno. Las moléculas de inmunoglobulina de la invención pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 y IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina.
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celular SP20 disponibles de la ATCC. Los hibridomas se seleccionan y se clonan por dilución limitada. Adicionalmente, puede usarse una técnica RIMMS (sitios múltiples de inmunización repetitiva) para inmunizar a un animal (Kilpatrack et al., 1997, Hybridoma 16:381-9). Los clones de hibridoma se ensayan después por métodos conocidos en la técnica con respecto a células que secretan anticuerpos capaces de unirse con un polipéptido de la invención. Puede generarse líquido ascítico, que generalmente contiene altos niveles de anticuerpos, inmunizando ratones con clones de hibridoma positivos.
La presente invención proporciona métodos para generar anticuerpos monoclonales así como anticuerpos producidos por el método que comprende cultivar una célula de hibridoma que secreta un anticuerpo de la invención en el que el hibridoma se genera fusionando esplenocitos aislados de un ratón inmunizado con un antígeno no murino con células de mieloma y explorando después los hibridomas resultantes de la fusión con respecto a clones de hibridoma que secretan un anticuerpo capaz de unirse con el antígeno.
Pueden generarse fragmentos de anticuerpo que reconocen epítopos particulares específicos por cualquier técnica conocida por expertos en la materia. Por ejemplo, pueden producirse fragmentos Fab y F(ab’)2 de la invención por escisión proteolítica de moléculas de inmunoglobulina, usando enzimas tales como papaína (para producir fragmentos Fab) o pepsina (para producir fragmentos F(ab’)2). Los fragmentos F(ab’)2 contienen la región variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CH1 de la cadena pesada. Además, los anticuerpos de la presente invención también pueden generarse usando diversos métodos de presentación en fagos conocidos en la técnica.
En métodos de presentación en fagos, se presentan dominios de anticuerpo funcionales en la superficie de partículas de fago que portan las secuencias de polinucleótidos que las codifican. En particular, se amplifican las secuencias de ADN que codifican dominios VH y VL de bibliotecas de ADNc de animales (por ejemplo, bibliotecas de ADNc humano o murino de tejidos afectados). El ADN que codifica los dominios VH y VL se recombinan junto con un enlazador de scFv por PCR y se clonan en un vector fagémido. El vector se introduce por electroforación en
E. coli y la E. coli se infecta con fago auxiliar. Los fagos usados en estos métodos son típicamente fagos filamentosos incluyendo fd y M 13 y los dominios VH y VL se fusionan habitualmente de forma recombinante con el gen III o gen VIII de fago. El fago que expresa un dominio en un antígeno que se une con un antígeno particular puede seleccionarse o identificarse con antígeno, por ejemplo, usando antígeno marcado o antígeno unido con o capturado en una superficie solida o perla. Los ejemplos de métodos de presentación de fagos que pueden usarse para realizar los anticuerpos de la presente invención incluyen los desvelados en Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; Ames et al., 1995, J. lmmunol. Methods 184:177-186; Kettleborough et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958; Persic et al., 1997, Gene 187:9-18; Burton et al., 1994, Advances in Immunology 57:191-280; solicitud internacional N.º PCT/GB91/01 134; publicaciones internacionales N.º WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, WO 95/20401 y WO97/13844; y patentes de Estados Unidos N.º 5.698.426, 5.223.409, 5.403.484, 5.580.717, 5.427.908, 5.750.753, 5.821.047, 5.571.698, 5.427.908, 5.516.637, 5.780.225, 5.658.727, 5.733.743, 5.969.108, 6.33.187, 5.824.520 y 5.702.892.
Como se ha descrito en las referencias anteriores, después de la selección de fagos, las regiones codificantes de anticuerpo de los fagos pueden aislarse y usarse para generar anticuerpos completos, incluyendo anticuerpos humanos, o cualquier otro fragmento de unión a antígeno deseado, y expresarse en cualquier hospedador deseado, incluyendo células de mamífero, células de insecto, células vegetales, levadura y bacterias, por ejemplo, como se describe posteriormente. También pueden emplearse técnicas para producir de forma recombinante Fab, Fab’ y F(ab’)2 usando métodos conocidos en este campo tales como los desvelados en la publicación de PCT N.º WO 92/22324; Mullinax et al., 1992, BioTechniques 12(6):864-869; Sawai et al., 1995, AJRI 34:26-34; y Better et al., 1988, Science 240:1041-1043.
Para generar anticuerpos completos, pueden usarse cebadores de PCR incluyendo secuencias de nucleótidos de VH o VL, un sitio de restricción, y una secuencia flanqueante para proteger el sitio de restricción para amplificar las secuencias de VH o VL en clones de scFv. Utilizando técnicas de clonación conocidas por los expertos en la materia, los dominios VH amplificados por PCR pueden clonarse en vectores que expresan una región constante VH, por ejemplo, la región constante gamma 4 humana, y los dominios VL amplificados por PCR pueden clonarse en vectores que expresan una región constante VL, por ejemplo, regiones constantes kappa o lamba humanas. Los vectores para expresar los dominios VH o VL pueden comprender un promotor de EF-1α, una señal de secreción, un sitio de clonación para el dominio variable, dominios constantes y un marcador de selección tal como neomicina. Los dominios VH y VL también pueden clonarse en un vector que exprese las regiones constantes necesarias. Los vectores de conversión de cadena pesada y los vectores de conversión de cadena ligera se cotransfectan después en líneas celulares para generar líneas celulares estables o transitorias que expresan anticuerpos de longitud completa, por ejemplo, pero sin limitaciones, IgG, usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.
Para algunos usos, incluyendo uso in vivo de anticuerpos en seres humanos y ensayos de detección in vitro, puede ser apropiado usar anticuerpos humanizados o anticuerpos quiméricos. Son particularmente deseables anticuerpos completamente humanos y anticuerpos humanizados para tratamiento terapéutico de sujetos humanos. Pueden prepararse anticuerpos humanos por una diversidad de métodos conocidos en la técnica incluyendo métodos de presentación en fagos descritos anteriormente usando bibliotecas de anticuerpos derivadas de secuencias de inmunoglobulina humana. Véase también patentes de Estados Unidos N.º 4.444.887 y 4.716.111; y publicaciones
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0,0001 mg/kg y 20 mg/kg, 0,0001 mg/kg y 10 mg/kg, 0,0001 mg/kg y 5 mg/kg, 0,0001 y 2 mg/kg, 0,0001 y 1 mg/kg, 0,0001 mg/kg con el gen del anticuerpo, la producción del anticuerpo también se incrementará (Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257).
La célula hospedadora puede cotransfectarse con dos vectores de expresión de la invención, codificando el primer vector un polipéptido derivado de cadena pesada y codificando el segundo vector un polipéptido derivado de cadena ligera. Los dos vectores pueden contener marcadores seleccionables idénticos que permiten la expresión igual de polipéptidos de cadena pesada y ligera. Como alternativa, puede usarse un único vector que codifica, y es capaz de expresar, polipéptidos tanto de cadena pesada como ligera. En dichas situaciones, la cadena ligera debería colocarse antes de la cadena pesada para evitar un exceso de cadena pesada libre tóxica (Proudfoot, 1986, Nature 322:52; y Kohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2 197). Las secuencias codificantes para las cadenas pesadas y ligeras pueden comprender ADNc o ADN genómico.
Una vez que se ha producido una molécula de anticuerpo de la invención por expresión recombinante, se puede purificar por cualquier método conocido en la técnica para purificación de una molécula de inmunoglobulina, por ejemplo, por cromatografía, (por ejemplo, intercambio iónico, afinidad, particularmente por afinidad por el antígeno específico después de proteína A y cromatografía en columna por tamaño), centrifugación, solubilidad diferencial o por cualquier otra técnica convencional para la purificación de proteínas. Además, los anticuerpos de la presente invención o fragmentos de los mismos pueden fusionarse con secuencias polipeptídicas heterólogas descritas en el presente documento o conocidas de otro modo en la técnica para facilitar la purificación.
Para las moléculas de unión a IL-5R (por ejemplo anticuerpos, proteínas, polipéptidos, péptidos y proteínas de fusión) abarcadas por la invención, la dosificación administrada a un paciente es típicamente de 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg del peso corporal del paciente. Preferentemente, la dosificación administrada a un paciente es de entre 0,0001 mg/kg y 20 mg/kg, 0,0001 mg/kg y 10 mg/kg, 0,0001 mg/kg y 5 mg/kg, 0,0001 y 2 mg/kg, 0,0001 y 1 mg/kg, 0,0001 mg/kg µg/ml, al menos 50 µg/ml, al menos 100 µg/ml, al menos 125 µg/ml, al menos 150 µg/ml, al menos 175 µg/ml, al menos 200 µg/ml, al menos 225 µg/ml, al menos 250 µg/ml, al menos 275 µg/ml, al menos 300 µg/ml, al menos 325 µg/ml, al menos 350 µg/ml, al menos 375 µg/ml, o al menos 400 µg/ml de la molécula de unión a IL-5R y se administra una dosis posterior de una cantidad eficaz de una o más moléculas de unión a IL-5R de la invención para mantener un título de suero de al menos 0,1 µg/ml, 0,5 µg/ml, 1 µg/ml, al menos, 2 µg/ml, al menos 5 µg/ml, al menos 6 µg/ml, al menos 10 µg/ml, al menos 15 µg/ml, al menos 20 µg/ml, al menos 25 µg/ml, al menos 50 µg/ml, al menos 100 µg/ml, al menos 125 µg/ml, al menos 150 µg/ml, al menos 175 µg/ml, al menos 200 µg/ml, al menos 225 µg/ml, al menos 250 µg/ml, al menos 275 µg/ml, al menos 300 µg/ml, al menos 325 µg/ml, al menos 350 µg/ml, al menos 375 µg/ml, o al menos 400 µg/ml. De acuerdo con estas realizaciones, pueden administrarse al sujeto 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más dosis posteriores.
En una realización específica, la invención proporciona métodos para prevenir, tratar, controlar o aliviar una enfermedad mediada por eosinófilos o uno o más síntomas de la misma, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una dosis de al menos 10 µg, preferentemente al menos 15 µg, al menos 20 µg, al menos 25 µg, al menos 30 µg, al menos 35 µg, al menos 40 µg, al menos 45 µg, al menos 50 µg, al menos 55 µg, al menos 60 µg, al menos 65 µg, al menos 70 µg, al menos 75 µg, al menos 80 µg, al menos 85 µg, al menos 90 µg, al menos 95 µg, al menos 100 µg, al menos 105 µg, al menos 110 µg, al menos 115 µg, o al menos 120 µg de una o más terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos), terapias de combinación o composiciones de la invención. En otra realización, la invención proporciona un método para prevenir, tratar, controlar y/o aliviar una enfermedad o un trastorno mediado por eosinófilos o uno o más síntomas del mismo, comprendiendo dichos métodos administrar a un sujeto que lo necesite una dosis de al menos 10 µg, preferentemente al menos 15 µg, al menos 20 µg, al menos 25 µg, al menos 30 µg, al menos 35 µg, al menos 40 µg, al menos 45 µg, al menos 50 µg, al menos 55 µg, al menos 60 µg, al menos 65 µg, al menos 70 µg, al menos 75 µg, al menos 80 µg, al menos 85 µg, al menos 90 µg, al menos 95 µg, al menos 100 µg, al menos 105 µg, al menos 110 µg, al menos 115 µg, o al menos 120 µg de una o más moléculas de unión a IL-5R, terapias de combinación, o composiciones de la invención una vez cada 3 días, preferentemente, una vez cada 4 días, una vez cada 5 días, una vez cada 6 días, una vez cada 7 días, una vez cada 8 días, una vez cada 10 días, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez al mes.
La presente invención proporciona métodos para prevenir, tratar, controlar o prevenir un trastorno o una enfermedad mediado por eosinófilos o uno o más síntomas del mismo, comprendiendo dicho método: (a) administrar a un sujeto que lo necesite una o más dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una o más moléculas de unión a IL-5R, terapias de combinación o composiciones de la invención; y (b) controlar el nivel/concentración en plasma de dichas moléculas de unión a IL-5R administradas en dicho sujeto después de la administración de un cierto número de dosis de dichas terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos). Además, preferentemente, dicho cierto número de dosis es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una o más moléculas de unión a IL-5R, composiciones o terapias de combinación de la invención.
En una realización específica, la invención proporciona un método para prevenir, tratar, controlar y/o aliviar un trastorno o una enfermedad mediado por eosinófilos o uno o más síntomas del mismo, comprendiendo dicho
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0,03 mg/kg.
La presente invención proporciona métodos para prevenir, tratar, controlar o prevenir un trastorno o una enfermedad mediado por eosinófilos o uno o más síntomas del mismo, comprendiendo dicho método: (a) administrar al sujeto
5 que lo necesite una o más dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de una o más moléculas de unión a IL-5R, terapias de combinación o composiciones de la invención; y (b) controlar al menos un indicador o síntoma de enfermedad en el sujeto antes de y después de la administración de una o más dosis de dichas terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos).
10 En una realización, el sujeto padece EPOC.
En una realización, el sujeto padece asma persistente leve o intermitente leve como se define por el informe de panel de expertos de 2002 del NAEPP.
15 En una realización, el indicador o síntoma de enfermedad en el sujeto se controla antes de y después de la administración de una única dosis de una o más moléculas de unión a IL-5R. En otra realización, el indicador o síntoma de enfermedad en el sujeto se controla antes de y después la administración de múltiples dosis de una o más moléculas de unión a IL-5R.
20 En una realización, el indicador o síntoma de enfermedad es una mutación de síntoma de asma autoevaluada. Un ejemplo no limitante de una puntuación de síntoma de asma es una puntuación autoevaluada registrada diariamente por el sujeto en casa. La puntuación clasifica los síntomas del asma durante las últimas 24 horas, basándose en la gravedad de los síntomas matutinos, nocturnos y durante el día. Los síntomas y las puntuaciones asignadas se describen en la Tabla 1. La puntuación máxima diaria es de 9, la mínima es de 0. Los sujetos se autoevalúan y
25 registran de manera continua.

Tabla I. Clave de puntuación de síntoma de asma. Nocturno dura desde irse a la cama hasta despertarse por la mañana. Matutino dura desde despertarse hasta una hora después de despertarse. Durante el día comienza 1 hora después de despertarse y termina en el momento de irse a la cama.
Síntomas nocturnos
0
No me desperté debido a problemas respiratorios.
1
Me desperté una vez debido a mis problemas respiratorios, pero no usé mi medicación de rescate.
2
Me desperté una vez debido a mis problemas de respiración, pero mi medicación de rescate controló mis síntomas.
3
Me desperté más de una vez debido a mis problemas respiratorios, pero mi medicación de rescato controló mis síntomas.
4
Tuve dificultad para dormir debido a mis problemas respiratorios incluso aunque usé mis medicaciones de rescate.
Síntomas matutinos
0
No
1
Sí
Síntomas durante el día
0
Sin síntomas en absoluto; actividad no restringida.
1
Los síntomas provocaron poca o ninguna incomodidad; actividad no restringida.
2
Los síntomas provocaron alguna incomodidad; en ocasiones limitando la actividad extenuante.
3
Los síntomas provocaron incomodidad moderada; en ocasiones limitando la actividad rutinaria.
4
Los síntomas se produjeron en reposo, provocando incomodidad notable, y habitualmente actividad rutinaria limitada.
En una realización, un sujeto tiene una puntuación de síntomas de asma de X antes de la administración de la o las dosis de una o más moléculas de unión a IL-5R y una puntuación de síntomas de asma de X-Y después de la administración de la o las dosis de una o más moléculas de unión a IL-5R, en la que X es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, en la que Y es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, y en la que la puntuación postadministración nunca está por debajo de 0.
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