ES2666802T3 - Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona bicíclicos - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C7; R2 es H; R3 es H; R4 es H; R5 es H; R6 es H, halógeno o alquilo C1-C7; R7 es H; R8 es H; R9 es H; R10 es H; R11 es H; R12 es H o halógeno; A1 es CR13; A2 es NR14 o CR15R16; A3 es CR17; R13 es H o halógeno; R14 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, en la que la suma de q, r y p es al menos 2; R15 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27; R16 es H; o R6 y R16, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace; R17 es H; R20 es H; R21 es H R22 es H; R23 es H; R24 es H; R25 es H; R26 es H; R27 es H, -S(O)2R31, -C(O)R31 o -C(O)OR31, en la que en caso de que R26 sea H y R27 sea H, entonces la suma de q, r y p es al menos 1; R31 es alquilo C1-C7, hidroxilalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8 o cloropiridinilo; n es cero o 1; p es cero o 1; q es cero o 1; r es cero o 1; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona bicíclicos
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento o la profilaxis en un mamífero y, 5 en particular, a inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2 o CYP11B1) para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) 10
en la que
15
R1 es alquilo C1-C7;
R2 es H;
R3 es H; 20
R4 es H;
R5 es H;
25
R6 es H, halógeno o alquilo C1-C7;
R7 es H;
R8 es H; 30
R9 es H;
R10 es H;
35
R11 es H;
R12 es H o halógeno;
A1 es CR13; 40
A2 es NR14 o CR15R16;
A3 es CR17;
45
R13 es H o halógeno;
R14 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, en la que la suma de q, r y p es al menos 2;
R15 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27; 50
R16 es H;
o R6 y R16, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace;
55
R17 es H;
R20 es H;
R21 es H;
5
R22 es H;
R23 es H;
R24 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; 10
R25 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R21 y R25 forman juntos -(CH2)t-;
15
R26 es H;
R27 es H, -S(O)2R31, -C(O)R31 o -C(O)OR31, en la que en caso de que R26 sea H y R27 sea H, entonces la suma de q, r y p es al menos 1;
20
R31 es alquilo C1-C7 o cloropiridinilo, hidroxialquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8;
n es cero o 1;
p es cero o 1; 25
q es cero o 1;
r es cero o 1;
30
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
En el presente documento se describen inhibidores de la aldosterona sintasa que tienen la capacidad de proteger de un daño orgánico/tisular provocado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la población adulta en los países desarrollados. En personas de 60 años y mayores, 35 este porcentaje se incrementa hasta por encima de un 60 %. Los sujetos hipertensos presentan un riesgo incrementado de padecer otras complicaciones fisiológicas, que incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y disfunción renal. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es una vía que se ha asociado a la hipertensión, la volemia y el equilibrio salino y, más recientemente, a que contribuye directamente al daño orgánico específico en fases avanzadas de insuficiencia 40 cardíaca o nefropatía. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) se usan con éxito para mejorar la duración y la calidad de vida de los enfermos. Estos fármacos no están ofreciendo la máxima protección. En un número relativamente grande de enfermos, la ECA y los ARA dan lugar al llamado escape de aldosterona, un fenómeno donde los niveles de aldosterona, después de un primer descenso inicial, regresan a niveles patológicos. Se ha demostrado que se pueden minimizar las consecuencias nocivas de los niveles de 45 aldosterona inapropiadamente incrementados (en relación con la ingesta/niveles de sal) mediante el bloqueo de aldosterona con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección incluso mejor, ya que también incluso reducirá los efectos no genómicos de la aldosterona.
50
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K dan lugar a una reabsorción incrementada de sodio y agua y la secreción de potasio en los riñones. En conjunto, esto da como resultado una volemia incrementada y, por lo tanto, presión arterial incrementada. Aparte de su papel en la regulación de la reabsorción renal de sodio, la aldosterona puede ejercer efectos nocivos sobre el riñón, el corazón y el sistema vascular, especialmente en un contexto con “alto contenido en sodio”. Se ha demostrado que, en dichas condiciones, la aldosterona da lugar a un 55 estrés oxidativo incrementado que, a la larga, puede contribuir a daño orgánico. La infusión de aldosterona en ratas con deterioro renal (mediante tratamiento con alto contenido en sal o bien mediante nefrectomía unilateral) induce una amplia variedad de lesiones en el riñón, que incluyen expansión glomerular, lesión podocitaria, inflamación intersticial, proliferación de células mesangiales y fibrosis reflejadas mediante proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona incrementaba la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. La ICAM-1 60 está implicada de manera crítica en la inflamación glomerular. De manera similar, se demostró que la aldosterona incrementaba la expresión de citocinas inflamatorias, tales como interleucina IL-1b e IL-6, MCP-1 y osteopontina. A un nivel celular, se demostró que en los fibroblastos vasculares la aldosterona incrementaba la expresión de ARNm de colágeno de tipo I, un mediador de la fibrosis. La aldosterona estimula también la acumulación de colágeno de tipo IV en las células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-65 1) en células musculares lisas. En resumen, la aldosterona se ha convertido en una hormona clave implicada en el
daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existen amplios indicios preclínicos de que los antagonistas de los RM (espironolactona y eplerenona) mejoran la presión arterial y la función cardíaca y renal en varios modelos preclínicos.
5
Más recientemente, los estudios preclínicos destacan la importante contribución de CYP11B2 a la morbimortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor de CYP11B2 FAD286 y el antagonista de los RM espironolactona se evaluaron en un modelo de insuficiencia renal crónica en ratas (exposición a alto contenido en angiotensina II; alto contenido en sal y uninefrectomía). La angiotensina II y el tratamiento con alto contenido en sal provocaron albuminuria, azoemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, PAI-1 incrementado y expresión de ARNm de osteopontina, así 10 como fibrosis tubulointersticial.
Ambos fármacos previnieron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia de la media aórtica y cardíaca. Después de 4 semanas de tratamiento con FAD286, se redujo la aldosterona en plasma, mientras que la espironolactona incrementó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. De manera similar, solo la espironolactona, pero no 15 FAD286, potenció la expresión de ARNm de PAI-1 estimulada por sal y angiotensina II en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor de CYP11B2 FAD286 mejoró la presión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardíaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que FAD286 mejoraba la función y morfología renales.
20
La administración de un inhibidor de CYP11B2 activo por vía oral, LCl699, a enfermos con hiperaldosteronismo primario, lleva a la conclusión de que inhibe eficazmente la CYP11B2 en enfermos con hiperaldosteronismo primario, lo que da como resultado niveles de aldosterona circundantes significativamente más bajos, y que corrigió la hipopotasemia y disminuyó ligeramente la presión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide fueron consistentes con una escasa selectividad del compuesto y una inhibición latente de la síntesis de cortisol. En 25 conjunto, estos datos respaldan el concepto de que un inhibidor de CYP11B2 puede reducir los niveles de aldosterona inapropiadamente altos. Es importante el logro de una buena selectividad frente a CYP11B1 para liberarse de efectos secundarios indeseados en el eje HHS y diferenciará diferentes inhibidores de CYP11B2.
El documento WO2009/135651 divulga compuestos que son moduladores de la aldosterona sintasa (CYP11B2 o 30 CYP11B1).
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales 35 o ésteres farmacéuticamente aceptables, dichos compuestos, sales o ésteres para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing. 40
El término “alcoxi” indica un grupo de fórmula -O-R’, en la que R’ es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. Los grupos alcoxi particulares incluyen metoxi, etoxi y terc-butoxi.
45
El término “alcoxialcoxi” indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por otro grupo alcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi. Los grupos alcoxialcoxi particulares incluyen metoximetoxi y metoxietoxi.
50
El término “alcoxialcoxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxialcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxialquilo incluyen metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
55
El término “alcoxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo. Los grupos alcoxialquilo particulares incluyen metoximetilo y metoxietilo. Un grupo alcoxialquilo más particular es metoximetilo.
60
El término “alcoxicarbonilo” indica un grupo de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. Un grupo alcoxicarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es metoxi o terc-butoxi.
65
El término “alquilo” indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de
carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, isopropilo, etilo y terc-butilo. Un grupo alquilo más particular es etilo.
5
El término “alquilcarbonilo” de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es metilo o etilo.
El término “alquilcarbonilamino” indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 se reemplaza por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R’ 10 es metilo o etilo.
El término “alquilcarbonilaminoalquilo” indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 se reemplaza por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en los que R’ es metilo o etilo. 15
El término “alquilcicloalquilo” indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se reemplaza por un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo y dimetilciclohexilo. Los grupos alquilcicloalquilo particulares incluyen metilciclopropilo y dimetilciclopropilo. 20
El término “alquilcicloalquilalquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo alquilcicloalquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen metilciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo, metilciclopropiletilo, dimetilciclopropiletilo, metilciclobutilmetilo, dimetilciclobutilmetilo, metilciclobutiletilo, dimetilciclobutiletilo, metilciclopentilmetilo, dimetilciclopentilmetilo, 25 metilciclopentiletilo, dimetilciclopentiletilo, metilciclohexilmetilo, dimetilciclohexilmetilo, metilciclohexiletilo, dimetilciclohexiletilo, metilcicloheptilmetilo, dimetilcicloheptilmetilo, metilcicloheptiletilo, dimetilcicloheptiletilo, metilciclooctilmetilo, dimetilciclooctilmetilo, metilciclooctiletilo y dimetilciclooctiletilo.
El término “amino” indica un grupo -NH2. 30
El término “aminoalquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos de aminoalquilo incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminometilpropilo y diaminopropilo.
35
El término “aminocarbonilo” de fórmula -C(O)-NH2.
El término “arilo” indica un sistema de anillo mono o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Un grupo arilo particular es fenilo. 40
El término “sistema de anillo bicíclico” indica dos anillos que se fusionan entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico con puentes) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo espirobicíclico). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los 45 sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término “carbonilo” indica un grupo -C(O)-.
El término “ciano” indica un grupo -C≡N. 50
El término “cicloalcoxi” indica un grupo de fórmula -O-R’, en la que R’ es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupo cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Un grupo cicloalcoxi particular es ciclopropoxi.
55
El término “cicloalcoxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos de grupo cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo.
60
El término “cicloalquilo” indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. El término bicíclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 65 cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Un grupo
cicloalquilo monocíclico particular es ciclopropilo.
El término “cicloalquilalcoxi” indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se reemplaza por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi. 5
El término “cicloalquilalcoxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo cicloalquilalcoxi. Los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, 10 ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término “cicloalquilalquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo. 15
El término “cicloalquilcarbonilo” de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R’, en la que R’ es ciclopropilo.
El término “cicloalquilcarbonilamino” indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 20 se reemplaza por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R’ es ciclopropilo.
El término “cicloalquilcarbonilaminoalquilo” indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 se reemplaza por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo 25 incluyen grupos en los que R’ es ciclopropilo.
El término “haloalcoxi” indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término “perhaloalcoxi” indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o 30 diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Los grupos haloalcoxi particulares son trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi.
El término “haloalcoxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo 35 alquilo se ha reemplazado por un grupo haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo, trifluoroetoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo, trifluoroetoxietilo, fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxipropilo, fluoroetoxipropilo, difluoroetoxipropilo y trifluoroetoxipropilo. Un haloalcoxialquilo particular es 2,2-difluoroetoxietilo. 40
El término “haloalquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término “perhaloalquilo” indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 45 trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Los grupos haloalquilo particulares son trifluorometilo y trifluoroetilo.
El término “halocicloalquilo” indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, particularmente átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo y 50 difluorociclobutilo.
El término “halocicloalquilalquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un halocicloalquilo. Los ejemplos de grupos halocicloalquilalquilo incluyen fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluorociclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclobutilmetilo, 55 fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetilo y difluorociclobutiletilo.
Los términos “halógeno” y “halo” se usan indistintamente en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro y flúor.
60
El término “halohidroxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes y al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por hidroxi.
El término “heteroarilo” indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 65 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono el resto de
átomos de anillo. Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos 5 heteroarilo particulares incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo más particulares incluyen imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
10
El término “heterocicloalquilo” indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono el resto de átomos de anillo. En modos de realización particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono el resto de átomos de anillo. Los ejemplos de heterocicloalquilo 15 saturado monocíclico son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, oxazepanilo y tiacinanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-20 biciclo[3.3.1]nonilo, 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos más particulares de grupo heterocicloalquilo son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, 25 oxazepanilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos más particulares de un heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo.
El término “hidroxi” indica un grupo -OH.
30
El término “hidroxialquilo” indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. Un ejemplo particular es hidroximetilo.
El término “oxo” indica un átomo de oxígeno divalente =O. 35
El término “fenilalquilo” indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un fenilo. Los ejemplos de fenilalquilo son bencilo y feniletilo. Un ejemplo particular de fenilalquilo es bencilo.
40
El término “tetrazolilalquilo” indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un tetrazolilo. Los ejemplos de tetrazolilalquilo son tetrazolilmetilo y tetrazoliletilo. Un ejemplo particular de tetrazolilalquilo es tetrazolilmetilo.
El término “triazolilalquilo” indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha 45 reemplazado por un triazolilo. Los ejemplos de triazolilalquilo son triazolilmetilo y triazoliletilo. Un ejemplo particular de triazolilalquilo es triazolilmetilo.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales 50 se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, se pueden 55 preparar estas sales mediante adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, 60 tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
“Ésteres farmacéuticamente aceptables” significa que los compuestos de fórmula general (I) se pueden derivatizar 65 en grupos funcionales para proporcionar derivados que se puedan convertir de nuevo en los compuestos
precursores in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueda producir los compuestos precursores de fórmula general (I) in vivo, está dentro del alcance de la presente invención. 5
El término “grupo protector” (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal manera que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado con él en química sintética. Los grupos protectores se pueden eliminar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, 10 grupos protectores de carboxilo o grupos protectores de hidroxilo. Los grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Los grupos protectores particulares adicionales son terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es terc-butoxicarbonilo (Boc).
15
La abreviatura uM significa micromolar y es equivalente al símbolo µM.
Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención abarca también variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las citadas en el presente 20 documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene la masa atómica o el número másico diferente de la masa atómica o el número másico predominante encontrado normalmente en la naturaleza para el átomo. Se contemplan todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, 25 fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (“D”), 3H (“T”), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H o 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos de tritio (3H) y carbono 14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede dar determinadas ventajas terapéuticas que 30 resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida), y, por ende, puede ser preferente en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente mediante los siguientes procedimientos análogos a los divulgados en 35 los esquemas y/o en los ejemplos a continuación en el presente documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente. En particular, los compuestos de fórmula (I) en la que uno o más átomos de H se han reemplazado por un átomo de 2H son también un modo de realización de la presente invención.
40
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
45
De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración “R” o “S”.
Un modo de realización de la presente invención son también compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular 50 compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Un modo de realización de la presente invención son también compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se 55 describe en el presente documento, en la que
R1 es alquilo C1-C7;
R2 es H; 60
R3 es H;
R4 es H;
65
R5 es H;
R6 es H o alquilo C1-C7;
R7 es H;
5
R8 es H;
R9 es H;
R10 es H; 10
R11 es H;
R12 es H o halógeno;
15
A1 es CR13;
A2 es NR14 o CR15R16;
A3 es CR17; 20
R13 es H o halógeno;
R14 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, en la que la suma de q, r y p es al menos 2;
25
R15 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27;
R16 es H;
R17 es H; 30
R20 es H;
R21 es H;
35
R22 es H;
R23 es H;
R24 es H; 40
R25 es H
R26 es H;
45
R27 es H, -S(O)2R31, -C(O)R31 o -C(O)OR31, en la que en caso de que R26 sea H y R27 sea H, entonces la suma de q, r y p es al menos 1;
R31 es alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8 o cloropiridinilo;
50
n es cero o 1;
p es cero o 1;
q es cero o 1; 55
r es cero o 1;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
60
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es metilo.
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 es H. 65
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R12 es H.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que A2 es NR14. 5
Un modo de realización de la presente invención son también compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que A2 es CR15R16.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se 10 describe en el presente documento, en la que R13 es H.
Un modo de realización particular de la presente invención son también compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R14 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, en la que la suma de q, r y p es al menos 2. 15
Un modo de realización de la presente invención son también compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R27 es -S(O)2R31 o -C(O)R31.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe 20 en el presente documento, en la que R27 es -S(O)2R31.
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R27 es -C(O)R31.
25
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R31 es alquilo o cloropiridinilo.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R31 es alquilo. 30
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R31 es etilo o terc-butilo.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en 35 el presente documento, en la que R31 es etilo.
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es cero.
40
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es 1.
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que la suma de q, r y p es cero o 2. 45
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que q, r y p son cero.
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el 50 presente documento, en la que la suma de q, r y p es 2.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
55
(rac)-N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; 60
(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
65
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
5
(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 10
(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
15
(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; 20
éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbámico;
clorhidrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 25
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida;
N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)etanosulfonamida;
30
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También, los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
35
(2R,S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;
(2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; 40
(2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;
(+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-45 il)propanamida;
(-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;
50
(-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;
(+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; 55
(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 60
(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-65 il)etanosulfonamida;
(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida;
(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-5 il)etanosulfonamida;
(rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(-)-(S o R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-10 propionamida;
(+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
15
(-)-(S o R)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
(+)-(R o S)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; 20
(rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(rac)-[4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; 25
N-[(R o S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(rac)-[4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; 30
(rac)-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
(+)-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido 35 etanosulfónico;
(-)-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;
40
(-)-N-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
45
(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 50
(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-55 8-il]-propionamida;
(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
60
(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 65
(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 5
(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-10 propionamida;
(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
15
(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 20
(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-25 8-il]-propionamida;
(rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(-)-(S o R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-30 il)propionamida;
(+)-(R o S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
35
(R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
40
N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
45
N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;
50
(rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
(S o R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
(R o S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; 55
1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
60
(+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se 65 seleccionan de
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;
5
(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida;
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida; 10
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También, otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de 15
(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-20 il)etanosulfonamida;
(+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
25
(+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 30
(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;
(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-35 propionamida;
(+)-(R o S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;
40
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;
45
(+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo más particular de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento es (+)-(S o R)-50 N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
También, un ejemplo más particular de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales 55 farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento son un objetivo de la invención.
60
Se puede llevar a cabo la preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar mediante procedimientos descritos en el 65 presente documento o conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o
cristalización. Los sustituyentes e índices usadosen la siguiente descripción de los procedimientos tienen la significación dada en el presente documento.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente texto:
5
AcOH = ácido acético, BOC = butiloxicarbonilo, BuLi = butillitio, CDI= 1,1-carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-i-butilaluminio, DCC = N,N’-diciclohexilcarbodiimida, DCM = diclorometano, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetiformamida, EDCI = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, 10 HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, base de Hünig = iPr2NEt = N-etildiisopropilamina, IPA = 2-propanol, IPC= control durante el procedimiento, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBH3CN, cianoborohidruro de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, NaI = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, TA = temperatura ambiente, 15 TBDMSCl = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant = cuantitativo.
Los compuestos de lactama 1 (esquema 1a) son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos 20 descritos en el presente documento o son conocidos por el experto en la técnica; los compuestos 1 se pueden alquilar en el nitrógeno usando una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de sodio o potasio, seguido de adición de un agente alquilante como un haluro de alquilo o cicloalquilo, tosilato de alquilo o cicloalquilo o un mesilato de alquilo o cicloalquilo en un disolvente como DMF o THF preferentemente en un intervalo de temperatura entre 0 °C y aproximadamente 80 °C, para dar las lactamas N-alquiladas 2 (etapa a). 25
La reacción de las lactamas 2, por ejemplo, con 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-5 dioxaborolano) en disolventes como dimetilsulfóxido o dioxano en presencia de acetato de potasio y catalizadores como dicloruro de (1,1’-bis-difenilfosfino)-ferroceno)paladio-(II) (complejo con diclorometano 1:1) a temperaturas de hasta aproximadamente 100 °C da los compuestos de éster borónico 3 (etapa b). La condensación de los compuestos de 30 éster borónico 3 con los haluros de arilo adecuados 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156,157,159,160, 204, 208, 212, 255, 256 o 304 (para las posibles síntesis de los haluros de arilo 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154,155, 156,157,159,160, 204, 208, 212, 255, 256 o 304, véanse los esquemas 2a, 2b, 3a, 3b y 3c) se puede realizar usando las condiciones de Suzuki, por ejemplo, en presencia de catalizadores, tales como tri-o-tolilfosfina/acetato de paladio (II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-35 ferroceno]paladio (II) opcionalmente en forma de un complejo con diclorometano (1:1), y en presencia de una base,
tal como fosfato de potasio, carbonato de sodio o potasio acuoso o no acuoso, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperatura preferentemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C para dar lugar a los aductos 5 o 7 (etapas c). Los compuestos 7 se pueden transformar adicionalmente en los compuestos de fórmula general 5 mediante procedimientos descritos en los siguientes 5 esquemas, los ejemplos o mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa d). Véase también el esquema 1b para las síntesis alternativas de los compuestos 5 y 7.
10
Los compuestos de halonitropiridina 8 (esquema 1b) con al menos un hidrógeno sustituyente R12 orto con respecto al grupo nitro reaccionan con 1-cloro-1-R5-metanosulfonil-4-metil-benceno en disolventes como THF y en presencia de una base como terc-BuOK en un intervalo de temperatura entre -78 °C y la temperatura ambiente para dar las sulfonas regioisómeras 9 y 10 (etapa a). El tratamiento de las sulfonas 9 y 10 con un compuesto de éster del ácido
haloacético en un disolvente como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base débil, como, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio preferentemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C da los aductos de éster del ácido acético 11 y 16 (etapa b). Las reacciones de Suzuki de los aductos 11 y 16 con derivados de ácido heterobiarilborónico adecuados en condiciones como se describe para la etapa c (esquema 1a) da los aductos 12 y 17 que contienen restos de éster acrílico mediante eliminación simultánea 5 de los grupos 4-metil-benceno-sulfonilo (etapa c). La hidrogenación catalítica, por ejemplo, usando Pd/C y AcOH en metanol a temperatura elevada y con presión de H2 de aproximadamente 0,34-1,38 MPa (50-200 psi) da los compuestos de lactama 13 y 18 (etapa d). El tratamiento de los compuestos de lactama 13 y 18 con un agente alquilante como un haluro de alquilo o cicloalquilo, tosilato de alquilo o cicloalquilo o un mesilato de alquilo o cicloalquilo en un disolvente como THF o N,N-dimetilformamida en presencia de una base como hidruro de sodio o 10 potasio preferentemente alrededor de 0 °C da los compuestos de lactama alquilada 14 y 19 (etapa e). Los compuestos de lactama alquilada 14 y 19 se pueden transformar adicionalmente en los compuestos de fórmula general 15 o 20 mediante procedimientos descritos en los siguientes esquemas, los ejemplos o mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa f).
15
La reacción de Suzuki entre los compuestos de éster borónico 21 y los compuestos de 4-halo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona 22 (esquema 1c) como se describe en el esquema 1a, etapa c, da los compuestos de cetona cíclica 23 (etapa a). El tratamiento de los compuestos de cetona 23 con los restos amino 24 (en los que R27 es arilo sustituido, 20 heteroarilo sustituido, -S(O)2R31, -S(O)2OR31, -S(O)2NR31R32, -C(O)R31, -C(O)OR31 o -C(O)NR31R32) en un disolvente como, por ejemplo, tolueno, trifluorotolueno y un ácido fuerte como, por ejemplo, ácido trifluorometanosulfónico a temperaturas alrededor de 100 °C da los compuestos de enamino 25 (etapa b).
Los esquemas 2a, 2b, 3a, 3b y 3c describen ejemplos de compuestos que pueden servir como intermedios 110, 115, 116, 119,152-157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 o 304 (esquema 1a).
5
El tratamiento de las cetonas 101 mediante una reacción de Wittig usando cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio como reactivo (etapa a), tratamiento posterior del producto de Wittig 102 con ácido y oxidación del aldehído formado da los ácidos correspondientes (por ejemplo, usando clorato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio en una mezcla de terc-butanol y agua y en presencia de 3-metil-2-buteno a temperaturas alrededor de la temperatura ambiente), que se pueden convertir en los compuestos de éster adecuados 103 (R16 = H) (etapas b, c, d). Dichos compuestos de 10 éster 103 se pueden tratar con una base como LDA o HMDS en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente para dar los compuestos de éster 103 con un sustituyente R16 diferente de H (etapa e). Los compuestos de éster 103 se pueden convertir en los compuestos de amino 104 por medio de la formación de las amidas primarias correspondientes (por ejemplo, mediante formación de amidas con 15 amoníaco en un disolvente adecuado como metanol, o mediante saponificación seguida de acoplamiento de amida estándar con amoníaco) seguido de una transposición de Hofmann: tratamiento con hidróxido de sodio, y bromo en un disolvente como etanol preferentemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente (etapas f, g). Entonces, los sustituyentes R26 y R27 se pueden unir a los compuestos de amino 104 usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, sustituyentes, por ejemplo, como se describe para la 20 conversión de los compuestos 151 en los compuestos 152-157, 159 (esquema 2b) (etapas o).
De manera alternativa, los compuestos de éster 103 se pueden convertir en las cetonas 105 por medio de amidas de Weinreb: transformación en metoxi-N-metil-amidas seguida de reacción con los reactivos de Grignard R21MgX o los reactivos de litio R21Li en disolventes como THF en un intervalo de temperatura entre -78 °C y la temperatura ambiente para dar las cetonas 105 (etapas h, i, k). Las cetonas 101 y 105 pueden reaccionar con un agente reductor 5 de hidruro como borohidruro de sodio (por ejemplo, en metanol alrededor de la temperatura ambiente) o con un reactivo de Grignard R16MgX o R20MgX o con un reactivo de litio R16Li o R20Li en disolventes como THF en un intervalo de temperatura entre -78 °C y la temperatura ambiente para dar compuestos de alcohol secundario o terciario, que se pueden convertir en los haluros, mesilatos o tosilatos correspondientes 106 o 109 mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (etapas l, m). Los haluros, mesilatos o tosilatos 106 o 109 reaccionan 10 con los compuestos de amino 107 bien per se potencialmente en presencia de una base como base de Hünig o después de la formación de aniones, por ejemplo, con hidruro de sodio en disolventes como N,N’-dimetilformamida en un intervalo de temperatura entre 0 °C y aproximadamente 100 °C para dar los compuestos de amino sustituidos 108 o 110 (etapa n).
15
El tratamiento de las cetonas 101 mediante reacciones de Horner-Emmons usando, por ejemplo, reactivos como (metoxicarbonil)metilfosfonato de dimetilo, opcionalmente con un sustituyente R21 adicional en el grupo metileno, y una base como hidruro de sodio en un disolvente como tetrahidrofurano preferentemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente para dar los ésteres insaturados 111 (etapa q). La reducción del doble enlace en los ésteres insaturados 111 se puede realizar, por ejemplo, usando una mezcla de cloruro de níquel y 20 borohidruro de sodio como agentes reductores en disolventes como metanol preferentemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente y da lugar a los compuestos de éster 112 (R20=H) (etapa r). El tratamiento de los compuestos de éster 112 (R20=H) con una base como LDA o HMDS en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de uno o secuencialmente dos haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo diferentes, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente, da los 25 compuestos de éster 112 (R20 distinto de H) (etapa s). La formación de amidas y la degradación de Hofmann o formación de cetonas por medio de amidas de Weinreb seguido de transformaciones posteriores análogas como se describe anteriormente da los compuestos 113, 114, 115 y 116.
Opcionalmente, los procedimientos de aminación reductora adecuados pueden convertir los aldehídos o cetonas 30 101, 105 o 114 en los compuestos 108, 110 o 116 (R16=H, R20=H, R22=H), por ejemplo, mediante tratamiento con aminas adecuadas, por ejemplo, NH4OAc o de fórmula HNR26R27, y NaBH(OAc)3 en un procedimiento de una etapa en un disolvente como metanol preferentemente alrededor de la temperatura ambiente, o entre la temperatura ambiente y reflujo, o en un procedimiento de dos etapas mediante un primer tratamiento con aminas adecuadas, por ejemplo, amoníaco en metanol, e isopropóxido de titanio (IV) en disolventes como metanol o tolueno 35 preferentemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes seguido de reacción con NaBH4 preferentemente entre 0 °C y la temperatura ambiente (etapa p).
Los compuestos 101 pueden reaccionar con las sales de fosfonio adecuadas 117 en una reacción de Wittig para dar las olefinas 118. La hidrogenación del doble enlace y la eliminación del grupo protector seguida de introducción de 40 los sustituyentes R27 da los compuestos 119 (etapas t, u).
Los compuestos 151 reaccionan con cloruros de ácido carboxílico ClC(O)R18, cloroformiatos ClC(O)OR18, isocianatos O=C=NR18, cloruros de carbamoilo ClC(O)NR18R19, cloruros de sulfonilo -S(O)2R18, así como con ClS(O)2OR18 y ClS(O)2NR18R19 para dar los compuestos de acilo o sulfonilo correspondientes 152, 153, 154, 155, 5 156 y 157 en presencia de una base como trietilamina o base de Hünig (N-etildiisopropilamina) en disolventes como THF, N,N-dimetilformamida, piridina y opcionalmente un catalizador como DMAP (4-dimetilaminopiridina) en un intervalo de temperatura entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes (etapa a). De manera alternativa, los compuestos de amida 155 se pueden formar mediante reacciones de acoplamiento de amida entre los compuestos 151 y los ácidos HOC(O)R18 usando procedimientos de acoplamiento bien conocidos como, 10 por ejemplo, usando EDCI (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de HOBT (1-hidroxibenzotriazol) o DMAP (4-dimetilaminopiridina) y una base como base de Hünig (N-etildiisopropilamina) en disolventes como N,N-dimetilformamida preferentemente entre 0 °C y la temperatura ambiente o mediante el uso de HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), trietilamina, en N,N-dimetilformamida preferentemente entre 0 °C y la temperatura ambiente (etapa a). 15
Los procedimientos de aminación reductora adecuados convierten los compuestos de amino 151 y los aldehídos o cetonas 158 en los compuestos 159, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente reductor, tal como el complejo piridina-BH3, NaBH(OAc)3 o NaCNBH3 en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico), usando un ácido de Lewis (por ejemplo, Ti(iPrO)4, ZnCl2) o en condiciones tamponadas, por ejemplo, en presencia 20 de ácido acético y una amina terciaria como N-etil-diisopropilamina o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano (DCM), dicloroetano, etanol o isopropanol (o mezclas de los mismos) a temperatura ambiente o elevadas usando calentamiento convencional o calentamiento mediante radiación por microondas (etapa b). La eliminación del grupo protector en los compuestos 159 seguida de introducción de los sustituyentes R27 da los compuestos 160 (etapas b, c). 25
Los compuestos de ácido 5-halo-nicotínico 201 o 205 (esquema 3a) reaccionan con los compuestos de éster del ácido acrílico 202 o 206 después de la desprotonación con una base como LDA o LiHMDS en disolventes como THF 5 preferentemente alrededor de -78 °C, para dar los compuestos de beta-cetoéster cíclico 203 y 207 (etapa a). Los compuestos de éster 203 o 207 con R6 = H se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo o cicloalquilo, o, por ejemplo, una N-halobencenosulfonamida, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente, para dar los compuestos de éster 203 o 207 con un sustituyente R6 diferente de H. 10 El tratamiento de los compuestos de beta-cetoéster 203 o 207 con ácido acuoso preferentemente a reflujo induce la hidrólisis del éster y la descarboxilación posterior, proporcionando las cetonas 204 y 208 (etapa b). Las cetonas 204 y 208 con R6 = H y/o R7 = H se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DMF, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de uno o posteriormente dos haluros, mesilatos o tosilatos de alquilo o cicloalquilo diferentes, o, por ejemplo, N-halobencenosulfonamidas, una reacción realizada 15 preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente, para dar las cetonas 204 y 208 con al menos uno de los sustituyentes R6 o R7 diferente de H. Opcionalmente, las cetonas 204 y 208 se pueden convertir en las iminas correspondientes (por ejemplo, con N-butilamina usando un catalizador como ácido toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente como etanol preferentemente a reflujo); dichas iminas con R7 = H se pueden hacer reaccionar, porejemplo, con N-fluorobencenosulfonimida usando K2CO3 o trietilamina como base en 20 disolventes como DMF o acetonitrilo o mezclas de los mismos, en presencia de tamices moleculares preferentemente a temperatura ambiente para dar iminas con sustituyentes fluoro, y, después de la hidrólisis de la imina (por ejemplo, con ácido clorhídrico en acetonitrilo), las cetonas 204 y 208 con R7 = F. El tratamiento de los compuestos de dihalopiridina 209 con una base como LDA o LiHMDS en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-
dimetoxietano, seguido de adicción de un derivado de ácido haloacético 210, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente, da los compuestos de éster enlazados a piridina 211 (etapa c). La ciclación de los compuestos 211 a los compuestos 212 se puede realizar mediante reacción, por ejemplo, con n-butillitio en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano preferentemente realizada entre -78 °C y la temperatura ambiente (etapa d). 5
Los compuestos de dihalopiridina 251 (esquema 3b) reaccionan con reactivos de bromo-tetrametil-azadisilolidina 252 después de la desprotonación con diisopropilamida de litio en disolventes como tetrahidrofurano entre -78 °C y 10 0 °C para dar las piridinas sustituidas con aminoalquilo 253 (etapa a). Después de la unión de un grupo protector a los compuestos 253 (por ejemplo, introduciendo un grupo protector BOC o SES mediante reacción con BOC2O o cloruro de 2-trimetilsilanil-etanosulfonilo, trietilamina, DMF alrededor y a 0 °C), el tratamiento de los compuestos de piridina aminoprotegidos 254 con una base como carbonato de potasio, en un disolvente como tolueno, y en presencia de un catalizador como tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio a temperaturas alrededor de 100 °C da los 15 compuestos bicíclicos 255, con todavía un grupo protector (etapa b, c). Entonces, la eliminación del BOC estándar o uso de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado, acetonitrilo preferentemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del acetonitrilo, da los compuestos bicíclicos 256 (etapa d).
Los compuestos de ácido 5-halo-nicotínico 205 (esquema 3c) reaccionan con los compuestos de alqueno 300 después de la desprotonación con una base como LDA o LiHMDS en disolventes como THF preferentemente alrededor de -78 °C, para dar los alquenos 301 (etapa a). Los compuestos de diéster 302 se pueden sintetizar 5 mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante ozonólisis de alquenos 301 en presencia de NaOH metanólico para dar los compuestos 302 (etapa b), que se pueden ciclar usando las condiciones de condensación de Dieckmann para dar los compuestos de beta-cetoéster 303 (etapa c). El tratamiento de los compuestos de beta-cetoéster 303 con ácido acuoso preferentemente a temperatura de reflujo induce la hidrólisis del éster y la descarboxilación posterior proporcionando las cetonas 304 (etapa e). Los 10 compuestos de éster 303 se pueden tratar con una base como NaH, LDA o LiHMDS en disolventes como DML, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de un haluro, mesilato o tosilato de alquilo o cicloalquilo, o, por ejemplo, una N-halobencenosulfonamida, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y la temperatura ambiente, para dar los compuestos de éster 303 con un sustituyente R7 diferente de H (etapa d). Las hidrólisis y la descarboxilación como se describe anteriormente da las cetonas 304 (etapa e). 15
Un modo de realización de la presente invención es también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
20
en las que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y n son como se define anteriormente y en las que X es halógeno o triflato, R101 y R102 son alquilo, cicloalquilo, o junto con el átomo de boro al que están unidos, forman juntos un borolanilo. 5
En particular, en presencia de catalizadores, tales como tri-o-tolilfosfina/acetato de paladio (II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o dicloro[1,1‘-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) opcionalmente en forma de un complejo con diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, carbonato de sodio o potasio acuoso o no acuoso, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, 10 etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperatura particularmente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C.
Un objetivo de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa. 15
Un objetivo de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 20
Asimismo, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Asimismo, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 25 acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte, en la que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento 30 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética. 35
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento 40 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
45
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
50
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva. 10
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de hipertensión.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento 15 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing. 20
Un modo de realización particular de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética.
Otro modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se 25 describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, en el que dicho compuesto 30 es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética, en el que dicho 35 compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, en el que dicho 40 compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un modo de realización particular de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica.
45
Un modo de realización particular de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
Un modo de realización particular de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de hipertensión. 50
Un modo de realización particular de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en 55 el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía 60 diabética.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca. 65
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15
Un modo de realización de la presente invención es también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica.
20
Un modo de realización de la presente invención es también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
Un modo de realización de la presente invención es también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) 25 como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de hipertensión.
Un modo de realización de la presente invención es también el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la 30 profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en 35 el presente documento.
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento. 40
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
45
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 50
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de nefropatía diabética, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 55
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de fibrosis renal o cardíaca, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del 60 mismo.
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento. 65
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de hipertensión, comprendiendo dicho 5 procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Se divulga también un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de hiperaldosteronismo primario, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) 10 como se describe en el presente documento.
Un modo de realización de la presente invención es también un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrica de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.
15
Procedimientos de ensayo
En el presente documento se identificó el uso de la línea celular G-402 como célula huésped para expresar ectópicamente (de manera transitoria o estable) enzimas de la familia de CYP11. Específicamente, se desarrollaron células G-402 estables que expresaban ectópicamente actividad enzimática de CYP11B1 humana, CYP11B2 20 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de macaco de Java o CYP11B2 de macaco de Java. De manera importante, la línea celular identificada G-402 expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia de CYP11 y no se detectó actividad enzimática pertinente de la familia de CYP11 (en comparación con las células H295R) en estas células. Por lo tanto, la línea celular G-402 es adecuada de manera única como célula huésped para la expresión ectópica de enzimas de la familia de CYP11. 25
Las células G-402 se pueden obtener de ATCC (CRL-1440) y se derivaron originalmente de un leiomioblastoma renal.
Los plásmidos de expresión contienen el ORF para CYP11B1 o bien CYP11B2 humana/de macaco de Java bajo el 30 control de un promotor adecuado (promotor de CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando técnicas estándar, el plásmido de expresión se transfecta en células G-402 y estas células entonces se seleccionan por expresar los marcadores de resistencia dados. Entonces, se seleccionan clones celulares individuales y se evalúan por presentar la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) o 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como sustrato. 35
Se establecieron las células G-402 que expresaban construcciones de CYP11 como se describe anteriormente y se mantuvieron en medio de McCoy 5a modificado, n.º de catálogo de ATCC 30-2007, que contenía FCS al 10 % y 400 μg/ml de G418 (Geneticin) a 37 °C en una atmósfera de 5 % de CO2/95 % de aire. Los ensayos enzimáticos celulares se realizaron en medio DMEM/F12 que contenía un FCS al 2,5 % tratado con carbón y una concentración 40 apropiada de sustrato (0,3-10 uM de 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona). Para someter a ensayo la actividad enzimática, se sembraron las células en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h. Entonces, se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para CYP11B2, cortisol para CYP11B1). Se pueden determinar las concentraciones de estos esteroides usando ensayos de HTRF de CisBio, que analizan aldosterona o bien cortisol. 45
Se puede usar la inhibición de la liberación de esteroides producidos como una medida de la inhibición enzimática respectiva por los compuestos de prueba añadidos durante el ensayo enzimático celular. Se calcula la inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por un compuesto por medio de la representación de las concentraciones de inhibidor añadidas (ejes de las X) frente al nivel de esteroide/producto medido (ejes de las Y). 50 Entonces se calcula la inhibición ajustando la siguiente función sigmoidal de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos brutos usando el procedimiento de los mínimos cuadrados:
55
en la que A es el valor y máximo, B es el factor CE50 determinado usando XLFit, C es el valor y mínimo y D es el valor de la pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando la enzima se inhibe completamente. 60
Se sometieron a prueba los valores de CE50 para los compuestos reivindicados en el presente documento con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. Se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B2 en presencia
de desoxicorticosterona 1 μM y cantidades variables de inhibidores; se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B1 en presencia de desoxicortisol 1 μM y cantidades variables de inhibidores.
- Ejemplo
- CE50 para CYP11B2 humana CE50 para CYP11B1 humana
- µM
- µM
- 1
- 0,030 2,37
- 2
- 1,020 12,12
- 3
- 0,014 0,98
- 3-1
- 0,014 0,98
- 4
- 0,097 4,92
- 5
- 1,287 11,85
- 6
- 0,048 1,75
- 7
- 0,012 1,11
- 9
- 0,013 0,57
- 10
- 0,059 4,17
- 11
- 0,023 0,42
- 12
- 0,004 1,88
- 13
- 0,014 1,81
- 14
- 0,011 0,21
- 15
- 0,0773 0,5738
- 16
- 0,0308 1,0524
- 17
- 0,0316 0,8851
- 18
- 0,0279 1,4893
- 19
- 0,493 13,2014
- 20
- 0,8234 25,4873
- 21
- 0,028 0,5979
- 22
- 0,0102 1,2012
- 23
- 1,3779
- 24
- 0,0038 0,4663
- 25
- 0,0334 2,9822
- 26
- 4,5516
- 27
- 0,0112 1,8854
- 28
- 0,0749 6,8159
- 29
- 1,7916 42,551
- 30
- 0,03 3,683
- 31
- 1,0353 14,4935
- 32
- 0,0782 4,2438
- 33
- 0,0798 11,5797
- 34
- 0,3859 34,7195
- 35
- 1,7737
- Ejemplo
- CE50 para CYP11B2 humana CE50 para CYP11B1 humana
- µM
- µM
- 36
- 0,2388 20,7493
- 37
- 0,1993 13,4626
- 38
- 0,422 15,9147
- 39
- 0,1303
- 40
- 0,1255
- 41
- 0,0166 3,5316
- 42
- 0,0145 0,5236
- 43
- 0,4522 32,0002
- 44
- 0,5288 2,0486
- 45
- 0,0549 2,6176
- 46
- 0,4666 19,3261
- 47
- 1,824
- 48
- 0,0261 2,8786
- 49
- 0,0442 3,9499
- 50
- 4,3249
- 51
- 1,4652 32,2976
- 52
- 0,0258 1,5939
- 53
- 0,122 3,568
- 54
- 0,0388 2,3897
- 55
- 0,1575 2,7561
- 56
- 2,7774 14,9483
- 57
- 0,8836 20,3224
- 58
- 0,0446 7,6039
- 59
- 3,2948
- 60
- 0,0088 1,1736
- 61
- 0,0056 0,4499
- 62
- 0,0053 0,5585
- 63
- 0,0048 1,1942
- 64
- 0,0462 2,3598
- 65
- 0,017 1,9268
- 66
- 0,0355 0,3188
- 67
- 0,0047 0,2061
- 68
- 0,0774 1,6223
- 69
- 0,002 0,0541
- 70
- 0,0157 7,1735
5
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, los compuestos particulares adicionales tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito. 10
Se pueden usar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos (por
ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración se puede efectuar también por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de 5 soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido 10 esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. 15
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites 20 vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc. 25
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementen la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. 30
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, de aproximadamente 300 mg por persona), dividida preferentemente en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que se 35 puede sobrepasar el límite superior proporcionado en el presente documento cuando se demuestre que está indicado.
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona. 40
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento son inhibidores de CYP11B2. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento presentan también una inhibición variable de CYP11B1. Se pueden usar estos compuestos para la inhibición de CYP11B2 en combinación con la inhibición variable de CYP11B1. Dichos compuestos se 45 pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que presentan una producción/niveles excesivos de cortisol o niveles excesivos tanto de cortisol como de aldosterona (por ejemplo, síndrome de Cushing, enfermos con traumatismo por quemaduras, depresión, trastornos por estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotropos, enfermedad de Cushing).
50 De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cardiovasculares (que incluyen hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones vasculares, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, afecciones renales, afecciones hepáticas, enfermedades fibróticas, afecciones inflamatorias, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), dolor, insulinopatía, edema, afecciones edematosas, depresión y similares. 55
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación auricular, lesiones cardíacas, fracción de expulsión disminuida, disfunción cardíaca diastólica y sistólica, necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, fibrosis cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, distensibilidad arterial deteriorada, llenado diastólico deteriorado, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de 60 miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevención de muerte súbita de origen cardíaco, reestenosis, accidente cerebrovascular, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatía, enfermedad renal terminal, nefropatía diabética, aclaramiento de creatinina disminuido, filtración glomerular disminuida, expansión de la matriz 65 mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, trombosis focal de capilares glomerulares, necrosis
fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, oligoalbuminuria, proteinuria, flujo sanguíneo renal reducido, arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones renales incluyen también glomerulonefritis (tal como glomerulonefritis proliferativa difusa, proliferativa 5 focal, proliferativa mesangial, membranoproliferativa, membranosa de cambios mínimos), nefritis lúpica, alteraciones no immunitarias en la membrana basal (tales como el síndrome de Alport), fibrosis renal y glomeruloesclerosis (tal como glomeruloesclerosis segmentaria y focal y global o nodular).
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis 10 hepática, ascitis hepática, congestión hepática y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide parietal, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o parietal), arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), 15 ateroesclerosis, distensibilidad vascular disminuida (tal como rigidez, distensibilidad ventricular reducida y distensibilidad vascular reducida), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, reumatismo articular (por ejemplo, artrosis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20 (EPOC)) y similares.
El dolor incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, pero no se limita a, edema tisular periférico, congestión hepática, ascitis hepática, congestión 25 esplénica, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, pero no se limitan a, resistencia a la insulina, diabetes sacarina de tipo I, diabetes sacarina de tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, prediabetes, síndrome metabólico y similares. 30
Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, también se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cardiovasculares 35 seleccionadas del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (particularmente, insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y accidente cerebrovascular.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertensión. 40
En un modo de realización particular, la afección cardiovascular es hipertensión resistente al tratamiento.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertrofia ventricular izquierda. 45
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca congestiva, más particularmente en enfermos con fracción de expulsión ventricular izquierda conservada.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es accidente cerebrovascular. 50
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de afección renal.
En otro modo de realización, la afección renal es nefropatía. 55
En otro modo de realización, la afección renal es glomerulonefritis autoimmunitaria.
En otro modo de realización, la insuficiencia renal crónica es nefropatía diabética. 60
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis renal o cardíaca.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de diabetes sacarina de tipo II. 65
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de diabetes sacarina de tipo I.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de retinopatía diabética. 5
La invención se ilustra a continuación en el presente documento mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros puros mediante procedimientos descritos en el presente documento o mediante procedimientos 10 conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon en argón si no se especifica de otro modo. 15
Intermedio A-1
1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
20
[A] 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
25
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmol) en DMF (100 ml) enfriada a 0 °C se le añadió en porciones terc-butóxido de potasio (4,96 g, 44,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Entonces, se añadió yoduro de metilo (4,08 g, 28,8 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche. Se añadió más MeI (1,25 g, 8,86 mmol) y 30 la mezcla de reacción se calentó a 40 °C hasta la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc, se vertió en 100 ml de HCl 1 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 30 % para dar el compuesto del título (4,23 g, 80 %) como un sólido blanquecino. EM: 240,0, 242,1 (M+H+). 35
[B] 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
40 Se cargó un matraz con 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmol), acetato de potasio (3,68 g, 37,5 mmol) y dioxano (48 ml). La mezcla
se purgó con Ar, entonces, se añadió complejo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) y diclorometano (1:1) [aducto PdCl2(DPPF)-CH2Cl2] (457 mg, 0,625 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 150 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano 5 del 0 al 40 % para dar el compuesto del título (2,63 g, 73 %) como un sólido blanquecino. EM: 288,0 (M+H+).
Intermedio A-2
(rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 10
[A] 5-bromo-4-metilnicotinato de etilo
15
A una suspensión marrón claro agitada de ácido 5-bromo-4-metilnicotínico (10,00 g, 46,3 mmol) y etanol (2,35 g, 2,97 ml, 50,9 mmol) en CH2Cl2 (231 ml) a 0 °C en argón se le añadió EDCI (10,9 g, 55,5 mmol) y DMAP (566 mg, 4,63 mmol), se continuó la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la TA. 20 La mezcla de reacción se vertió sobre solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución de KH2PO4 ac. al 10 %, NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. sat. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (9,49 g, 84 %) como un sólido marrón. EM: 244,0 (M+H+, 1Br).
25
[B] 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo
Se añadió 5-bromo-4-metilnicotinato de etilo (7,04 g, 28,8 mmol) en THF (28,8 ml) durante un periodo de 20 min a 30 una solución de LDA (31,7 mmol) [generada a partir de N,N-diisopropilamina (4,52 ml, 31,7 mmol) y n-butillitio (19,8 ml, 31,7 mmol, 1,6 M en hexano) en THF (144 ml)] a -78 ºC. La solución rojo oscuro resultante se agitó durante 20 min y, entonces, se añadió acrilato de metilo (6,5 ml, 72,1 mmol) en THF (28,8 ml) durante 15 min. La reacción se agitó durante 1,5 h adicionales, entonces, se añadió AcOH ac. al 10 % (57,8 ml, 101 mmol) (pH 4-5) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre 35 NaHCO3 ac. sat y EtOAc y se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (7,80 g, 95 % con una pureza de un 70 %, con un 30 % de material de partida) como un sólido marrón. EM: 280,0 (M+H+, 1Br).
[C] 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona 40
El 4-bromo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo bruto (7,79 g, 27,4 mmol) se disolvió (una pequeña cantidad de material no disuelto) en HCl ac. 6 M (84,1 ml, 505 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 h (solución marrón oscuro, sin MP visible en TLC). La solución ácida se concentró a vacío, se suspendió en agua 5 (aproximadamente 25 ml), se enfrió en hielo y se basificó con KOH 6,0 M. La solución acuosa se lavó con Et2O (2 x) y CH2Cl2 (3 x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para proporcionar, después de secado a alto vacío, el compuesto del título (4,30 g, 69 %) como un sólido marrón. EM: 226,0 (M+H+, 1Br).
10 [D] (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina
Se agitaron 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (4,81 g, 21,3 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (12,5 ml, 15 42,6 mmol) y amoniaco, solución 2,0 M en MeOH (53,2 ml, 106 mmol), a TA durante 5 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (1,21 g, 31,9 mmol) en porciones durante 10 min; la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h adicionales. La reacción se desactivó vertiéndola en hidróxido de amonio ac. (25 %), el precipitado se filtró y lavó con EtOAc (3 x, cada vez suspendido en AcOEt y agitado durante 5 min). La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con HCl 1 M. Los extractos 20 acuosos ácidos se lavaron con acetato de etilo (1 x), entonces, se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) para dar un pH 10-12 y se extrajeron con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (4,11 g, 85 %) como un sólido marrón. EM: 225 (M+-H, 1Br).
25 [E] (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvieron (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina 30 (745 mg, 3,28 mmol) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-1) (1,13 g, 3,94 mmol) en etanol (60 ml) para dar una solución marrón claro. Se añadió Na2CO3 (382 mg, 3,61 mmol), disuelto en agua (10 ml), seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (114 mg, 98,4 mol) después de la evacuación y el reemplazo 5 veces con argón. Entonces, la solución se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se trató con una solución ac. de NaCl al 10 % y se extrajo con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron 35 de nuevo con una solución ac. de NaCl al 10 %, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a presión reducida para dar 1,39 g de espuma marrón que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50 g de SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (al 3, 5, 7,5, 10 y 15 %)) y se precipitó a partir de CH2Cl2 con n-pentano para dar el compuesto del título (690 mg, 68 %) como una espuma marrón claro. EM: 308,2 (M+H+).
40 Intermedio A-3
(rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
[A] 4-bromo-6-(metoxicarbonil)-5H-ciclopenta[c]piridin-7-olato de litio
5
Se añadió 5-bromonicotinato de etilo (5 g, 21,7 mmol) en THF (22 ml) durante un periodo de 20 min a una solución de LDA (23,9 mmol) [generada a partir de N,N-diisopropilamina (3,41 ml, 23,9 mmol) y n-butillitio (14,9 ml, 23,9 mmol, 1,6 M en hexano) en THF (95 ml)] a -78 °C. La solución rojo oscuro resultante se agitó durante 30 min y, 10 entonces, se añadió acrilato de metilo (4,9 ml, 54,3 mmol) en THF (22 ml) durante 15 min. La reacción se agitó durante 1,5 h adicionales, entonces, se añadió AcOH ac. al 10 % (43,5 ml, 76,1 mmol) (dando un pH 4-5) y se dejó que la reacción se calentase a temperatura ambiente. La evaporación a presión reducida proporcionó el compuesto del título (con una pureza de un 50 %, determinada mediante RMN de 1H) como un sólido amorfo verde oscuro. EM: 270,0 (M+H+, 1Br). 15
[B] 4-bromo-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-ona
20 El 4-bromo-6-(metoxicarbonil)-5H-ciclopenta[c]piridin-7-olato de sodio bruto (20,0 mmol) se disolvió en HCl ac. 6 M, (54 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 h.
La solución ácida se enfrió en hielo, se vertió en Et2O, se basificó con KOH ac. 6 M (para dar un pH ~ 9) y se extrajo con Et2O (2 x). Se obtuvieron las fases de Et2O, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y purificaron mediante 25 cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2, i-PrOH (al 1 %)/CH2Cl2) para proporcionar, después de su trituración con una pequeña cantidad de Et2O, el compuesto del título (0,69 g, 16 % en 2 etapas) como un sólido rosa. EM: 212,0 (M+H+, 1Br).
[C] (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina 30
Se agitaron 4-bromo-5H-ciclopenta[c]piridin-7(6H)-ona (1,01 g, 4,76 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (2,79 ml, 9,53 mmol) y amoníaco, 2 M en MeOH (11,9 ml, 23,8 mmol), a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 35 0 °C y se añadió NaBH4 (270 mg, 7,14 mmol) en tres porciones durante 20 min; la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h adicionales. La reacción se desactivó vertiéndola en hidróxido de amonio (25 %) (24,8 ml, pH 9-10), el
precipitado se filtró y lavó con AcOEt (3 x, cada vez suspendido en AcOEt y agitado durante 5 min). La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con HCl ac. 1 M. Los extractos acuosos ácidos se lavaron con EtOAc (1 x), entonces, se trataron con hidróxido de sodio ac. (2 M) para dar un pH de 10-12 y se extrajeron con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (530 mg, 5 rendimiento de un 52 % con una pureza de un 70 %, determinada mediante RMN de 1H) como un sólido amorfo verde oscuro. EM: 226,0 (M+H+, 1Br).
[D] (rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
10
A una solución negra agitada de (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina (213 mg, 1 mmol) y ácido propiónico (82,1 l, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml) a 0 °C se añadió EDCI (230 mg, 1,2 mmol), se continuó la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la TA. La mezcla de reacción se 15 vertió sobre solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución de KH2PO4 ac. al 10 %, NaHCO3 sat. y con NaCl ac. sat., las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (75 g de SiO2, cartucho Telos, DCM/MeOH (al 2 %)) para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 39 %) como un sólido gris oscuro. EM: 226,0 (M+H+, 1Br). 20
Intermedio A-4
(rac)-6-(7-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
25
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se disolvieron (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina (intermedio A-3[C]) (107 mg, 500 mol) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-1) (172 mg, 600 mol) en EtOH (9 ml) para dar una solución marrón. Se añadió Na2CO3 30 (58,3 mg, 550 mol), disuelto en agua (1,5 ml) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,3 mg, 15,0 mol) después de la evacuación y el reemplazo 5 veces con argón. Entonces, la suspensión se calentó a 85 °C durante la noche. Se añadió una solución ac. de NaCl al 10 % a TA, y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x). Las fracciones orgánicas se lavaron de nuevo con solución ac. de NaCl al 10 %, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (50 g de SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (al 2 %)) para 35 proporcionar el compuesto del título (21 mg, 14%) como un polvo verde oscuro. EM: 294,2 (M+H+).
Intermedio A-5
1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 40
Se cargó un frasco de microondas con clorhidrato de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridina (0,1 g, 0,401 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1, 0,127 g, 0,441 mmol) y DMF (2,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón. Entonces, se añadieron cloruro de 5 bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,028 g, 0,040 mmol), seguido de una solución acuosa de Na2CO3 1 N (1,6 ml, 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 % para dar el compuesto del título 10 (0,085 g, 72 %) como un sólido blanco. EM: 294,2 (M+H+).
Intermedio A-6
(rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida 15
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 4, (rac)-4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-amina (intermedio A-3 [C]) y cloruro de etanosulfonilo dieron el compuesto del título como un 20 sólido gris con un rendimiento de un 94 %. EM: 304,99 (M+H+, 1Br).
Intermedio A-7
8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 25
[A] 3-cloro-N-(2-fluoro-fenil)-propionamida
30
A una solución de 2-fluoroanilina (6,67 g, 60 mmol) y piridina (5,21 g, 66 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (8,38 g, 66 mmol) a 15 °C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se lavó con agua y, entonces, ácido clorhídrico ac. 2 N. La capa orgánica se secó 35 sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (10,9 g, rendimiento de un 90 %) como un aceite. EM: 202,1 (M+H)+.
[B] 8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética con 3-cloro-N-(2-5 fluoro-fenil)-propionamida (5,33 g, 26,5 mmol) y cloruro de aluminio (5,30 g, 39,7 mmol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó a 160 °C durante 1,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. Entonces, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar el 10 compuesto del título (3,1 g, rendimiento de un 70 %) como un sólido. EM: 166,0 (M+H)+.
[C] 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
15
Se añadió gota a gota NBS (0,62 g, 3,5 mmol) disuelta en DMF (5 ml) a una solución de 8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h antes de que se tratase con agua. Se obtuvo el sólido precipitado a través de filtración, se lavó con éter, y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,65 g, rendimiento de un 85 %) como un 20 sólido blanco. EM: 244,1 (M+H)+.
[D] 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
25
Una solución de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) en DMF (2 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (0,19 g, 1,72 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min antes de que se añadiese yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). Después de la agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera secuencialmente y se secó sobre Na2SO4 anhidro. 30 Después de la eliminación de los disolventes a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (0,18 g, rendimiento de un 80 %) como un sólido blanco. EM: 258,0 (M+H)+.
[E] 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
35
Una mezcla de 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (28,6 mg, 0,035 mmol) y acetato de potasio (0,21 g, 2,1 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 100 °C durante 3 h. Después de su dilución con 40 EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Entonces, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar el producto del título (0,15 g, rendimiento de un 70 %) como un sólido blanco. EM: 306,2 (M+H)+.
Intermedio A-8 45
8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
5
[A] N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida
A una solución de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (32 g, 0,15 mol) y piridina (13,45 g, 0,17 mol) en DCM (200 ml) se le 10 añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (21,65 g, 0,17 mol) a 15 °C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se lavó con agua y, entonces, ácido clorhídrico ac. 2 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (10,9 g, rendimiento de un 90 %) como un sólido blanco.
15
[B] 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se cargó un matraz de 500 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética con N-(4-bromo-2-20 cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (29,7 g, 0,1 mol) y cloruro de aluminio (53,3 g, 0,4 mol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó a 140 °C durante 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. Entonces, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar el 25 compuesto del título (7,0 g, rendimiento de un 27 %) como un sólido blanco.
[C] 6-bromo-8-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
30
Una solución de 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (7,0 g, 26,9 mmol) en DMF (100 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (6,0 g, 53,8 mmol) a 0 °C en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min antes de que se añadiese yoduro de metilo (5,0 g, 35,0 mmol). Después de la agitación durante 12 h, la mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera secuencialmente y se secó sobre 35 Na2SO4 anhidro. Después de la eliminación de los disolventes a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (3,3 g, rendimiento de un 45 %) como un sólido blanco.
[D] 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
40
Una mezcla de 6-bromo-8-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,23 g, 0,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,255 g, 1,01 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno-dicloropaladio (II) (30,7 mg, 0,04 mmol) y acetato de potasio (0,247 g, 2,52 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó en un microondas a 80 °C durante la noche. Después de su 5 dilución con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Entonces, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar el producto del título (0,17 g, rendimiento de un 63 %) como un sólido blanco.
Intermedio A-9 10
7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
15
[A] 3-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-propionamida
A una solución de 3-fluoroanilina (10 ml, 104,02 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió piridina (21 ml, 260,2 mmol) y 20 cloruro de 3-cloropropionilo (12 ml, 124,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente hasta que el material de partida hubo desaparecido como se muestra mediante análisis de CL-EM. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 25
[B] 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
30
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética con 3-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-propionamida (10 g, 49,6 mmol) y AlCl3 (23,1 g, 173,6 mmol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó a 120~125 °C durante 2 h hasta que un análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con agua helada. Después de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera 35 secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco (7,63 g) como una mezcla bruto de dos productos regioisómeros (7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona) en una proporción de 5,3:1. Entonces, esta mezcla se sometió a reflujo en EtOAc (70 ml) durante 30 min, antes de que se enfriase a temperatura ambiente, y se concentró a ~ 35 ml. Se obtuvo el sólido precipitado (5,83 g) mediante filtración a vacío, proporcionando la 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-40 ona deseada enriquecida a un 95,8 %. Después de la repetición tres veces más del procedimiento de recristalización anterior, se obtuvieron 4,12 g del compuesto del título como un sólido blanco con una pureza de > 99,5 %.
[C] 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución enfriada en hielo de 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) en DMF (200 ml) se le 5 añadió terc-butóxido de potasio (22,4 g, 0,2 mol) en 2 porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min antes de que se añadiese MeI (25,4 g, 0,18 mol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), entonces, se vertió en 200 ml de HCl ac. 1 N. Después de la extracción con EtOAc (200 ml, 3x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre 10 Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para dar los compuestos del título bruto como un aceite (16,0 g, rendimiento de un 89 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
15
A una solución enfriada en hielo de 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de que el análisis de CL-EM indicase la finalización de la 20 reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se vertió en agua (500 ml). Entonces, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml, 3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto como un aceite (18,0 g, rendimiento de un 78 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25
[E] 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una mezcla de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (18,0 g, 69,8 mmol) en dioxano seco 30 (400 ml) se le añadió 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (20,0 g, 83,8 mmol), acetato de potasio (20,5 g, 209,4 mmol) y complejo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) y diclorometano (1:1) [aducto PdCl2(DPPF)-CH2Cl2] (2,55 g, 3,49 mmol). Bajo protección con argón, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. Después de su dilución con EtOAc, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc adicional varias veces. Entonces, el filtrado combinado se lavó con salmuera, se 35 secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. La separación mediante cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexano) proporcionó el compuesto del título bruto como un material pegajoso blanco. La trituración con hexano varias veces dio el producto bruto como un sólido blanco (10,0 g, rendimiento de un 47 %).
40
Intermedio A-10
7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida
5
A una solución de 4-bromo-3-cloroanilina (6,0 g, 29,1 mmol) y piridina (3,45 g, 43,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (5,53 g, 43,6 mmol) a 15 °C. Después de la agitación durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y, entonces, ácido clorhídrico ac. 2 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y después de su filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se 10 obtuvo el producto N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (8,20 g, rendimiento de un 95 %) como un aceite. EM: 298,0 (M+H)+.
[B] 6-bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
15
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética con N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (1,0 g, 3,36 mmol) y cloruro de aluminio (0,67 g, 5,04 mmol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó a 135~140 °C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la 20 mezcla de reacción se trató lentamente con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante recristalización en EtOAc (2 ml) y dio el compuesto del título (0,44 g, rendimiento de un 50 %) como un sólido. EM: 260,0 (M+H)+.
25
[C] 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se añadió terc-butóxido de potasio (0,45 g, 4,0 mmol) a 0 °C a una solución de 6-bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-30 quinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) en DMF (5 ml). Entonces, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). Entonces, la mezcla resultante se agitó durante 2 h antes de que se añadiese agua. Después de la extracción de la mezcla de reacción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera secuencialmente. Entonces, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un producto bruto (0,49 g, rendimiento de un 90 %) como un sólido blanco. EM: 274,0 35 (M+H)+.
[D] 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), y acetato de potasio (0,11 g, 1,08 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 100 °C durante 3 h. Entonces, la mezcla se 5 diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para proporcionar el producto del título (82 mg, rendimiento de un 70 %) como un sólido blanco. EM: 322,1 (M+H)+.
Intermedio B-1 10
(rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
15
A una solución de (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina (intermedio A-2 [D]) (3,7 g, 16,3 mmol) y Et3N (3,3 g, 32,6 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió cloruro de propionilo (2,25 g, 24,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h antes de que se calentase hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Entonces, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de 20 sílice y proporcionó el compuesto del título (4,29 g, rendimiento de un 93 %) como un sólido blanco.
EM: 283,0 (M+H+).
Intermedio B-2a y B-2b
25
(+)-N-((R o S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida y (-)-N-((S o R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
La mezcla racémica de (rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-1) se sometió a separación mediante SFC (columna: IC 250 mm x 50 mm, 5 µm; fase móvil: A) CO2 supercrítico, B) IPA (NH3 ac. al 0,05 %), A:B = 60:40, a 140 ml/min) y proporcionó los dos compuestos del título enantiómeros, (+)-N-((R o S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida, intermedio B-2a, []D (20 grad) = + 93,33°, (0,33 % en 5 MeOH) (1,02 g) y (-)-N-((S o R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida, intermedio B-2b, []D (20 grad) = - 87,27°, (0,33 % en MeOH) (1,07 g), respectivamente. EM: 283,0 (M+H+).
Intermedio B-3a y B-3b
10
(-)-(S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina y (+)-(R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-15 amina (intermedio A-2 [D]) en una columna Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 37 % de (-)-(S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-3a) como cristales marrón claro; EM: 227,0 (M+H+, 1Br), []D (20 grad) = - 8,72, (c = 0,41 en MeOH) y un 36 % de (+)-(R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-3b) como cristales marrón claro. EM: 227,0 (M+H+, 1Br), []D (20 grad) = + 7,998, (c = 1,0 en MeOH). 20
La cristalización de (-)-(S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-3a) a partir de n-pentano dio monocristales; el análisis cristalográfico por rayos X permitió asignar la configuración absoluta (S).
Intermedio B-4 25
(rac)-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido etanosulfónico
30
A una solución de (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina (intermedio A-2 [D]) (227 mg, 1 mmol) y Et3N (152 mg, 1,5 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de etanosulfonilo (193 mg, 1,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se concentrase a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para dar un producto bruto (302 mg, rendimiento de un 95 %). EM: 319,0 (M+H)+. 35
Intermedio B-5
(todos rac)-N-(4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
5
[A] (rac)-éster metílico del ácido 4-bromo-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico
10
A una solución agitada de (rac)-4-bromo-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (3,5 g, 12,3 mmol) (intermedio A-2 [B]) en DMF (10 ml) y THF (50 ml) se le añadió NaH al 60 % (750 mg, 18,5 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min antes de que se añadiese yoduro de metilo (1,6 ml, 24,6 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 30 % para dar el compuesto del título (3,3 g, rendimiento de un 90 %) como un sólido amarillo claro. EM: 297,9 y 299,9 (M+H)+.
20
[B] (rac)-4-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona
El (rac)-éster metílico del ácido 4-bromo-7-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico (3,3 g, 11,0 mmol) 25 se disolvió en HCl ac. 6 N (28,0 ml, 168 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 h. La solución ácida se concentró a vacío, se resuspendió en agua (aprox. 25 ml), se enfrió en un baño de agua helada y se basificó con solución ac. de KOH 6 N. Entonces, la solución acuosa se lavó con Et2O (2 x) y DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,38 g, rendimiento de un 90 %) como un sólido marrón. EM: 240,1 y 242,1 (M+H)+. 30
[C] (todos rac)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina
35
Una mezcla de (rac)-4-bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona (2,2 g, 9,2 mmol), NaBH3CN (864 mg, 13,8 mmol) y CH3COONH4 (7,1 g, 92 mmol) en isopropanol (20 ml) se sometió a reflujo durante 3 horas. Luego, la
solución se enfrió a temperatura ambiente; entonces, se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo, que se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,77 g, rendimiento de un 80 %) como un sólido marrón. EM: 241,1 y 243,1 (M+H)+.
5
[D] (todos rac)-N-(4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
A una solución agitada de (todos rac)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina (1,7 g, 7,1 mmol) y 10 Et3N (1,0 ml) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de propionilo (0,74 ml, 8,52 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. Entonces, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. Entonces, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 30 % para dar el compuesto del título (1,2 g, rendimiento de un 57 %) como un sólido amarillo claro. EM: 297,1 y 299,1 (M+H)+. 15
Intermedio B-6a
(-)-N-((7R,8S o 7S,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
20
Intermedio B-6b
(-)-N-((7S,8S o 7R,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida 25
Intermedio B-6c
30
(+)-N-((7S,8R o 7R,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
Intermedio B-6d 35
(+)-N-((7R,8R o 7S,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
40
Los intermedios del título se prepararon mediante separación quiral de (todos rac)-N-(4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-5, 1,2 g) en una columna Chiralpak AD (etanol al 40 % en n-hexano) para dar (-)-N-((7R,8S o 7S,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6a) como un aceite amarillo claro, EM: 297,1 y 299,1 (M+H+) y (-)-N-((7S,8S o 7R,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6b) como un sólido blanquecino, EM: 297,1 y 5 299,1 (M+H+) y (+)-N-((7S,8R o 7R,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6c) como un aceite amarillo claro, EM: 297,1 y 299,1 (M+H+) y (+)-N-((7R,8R o 7S,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6d) como un sólido blanquecino, EM: 297,1 y 299,1 (M+H)+.
Intermedio B-7 10
(todos rac)-N-(4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida
15
[A] [4-bromo-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8E)-iliden]-butil-amina
Una solución de 4-bromo-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona (2,2 g, 9,7 mmol) (intermedio A-2 [C]), butilamina (1,02 g, 20 13,8 mmol) y PPTS (200 mg, 1,05 mmol) en etanol (90 ml) se sometió a reflujo durante 3 h, antes de que se enfriase a temperatura ambiente, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo, que se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,45 g, rendimiento de un 90 %) como un sólido marrón, EM: 281,1 y 283,1 (M+H)+. 25
[B] [4-bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8Z)-iliden]-butil-amina
30
Una solución de mezcla de NFSi (N-fluorodibencenosulfonimida) (3,2 g, 10,2 mmol), K2CO3 (3,6 g, 25,6 mmol) y tamices moleculares (10,0 g) en CH3CN (100 ml) y DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se añadiese [4-bromo-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8E)-iliden]-butil-amina (1,8 g, 6,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, antes de que se añadiese Et3N a 0 °C, y se continuó la agitación durante 10 min. La mezcla se filtró y extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se 35 lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, rendimiento de un 93 %) como un sólido marrón. EM: 299,1 y 301,1 (M+H)+.
(C] (rac)-4-bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona
40
Una solución de [4-bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-(8Z)-iliden]-butil-amina (1,8 g, 6,02mmol), HCl al 37 % (1,5 ml) en CH3CN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, entonces, se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo, que se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron 5 con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,41 g, rendimiento de un 96 %) como un sólido marrón. EM: 244,1 y 246,1 (M+H)+.
[D] (todos rac)-4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina
10
Una solución de mezcla de (rac)-4-bromo-7-fluoro-6,7-dihidro-5H-isoquinolin-8-ona (890 mg, 3,6 mmol), NaBH3CN (226 mg, 3,6 mmol) y CH3COONH4 (2,8 g, 36 mmol) en isopropanol (20 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. Entonces, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo, que se 15 extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (705 mg, rendimiento de un 80 %) como un sólido marrón. EM: 245,1 y 247,1 (M+H)+.
[E] (todos rac)-N-(4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida 20
A una solución agitada de (todos rac)-4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilamina (670 mg, 2,73 mmol) y Et3N (1,0 ml) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de propionilo (0,26 ml, 3,01 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó 25 durante 1 h. Entonces, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 50 % para dar el compuesto del título (600 mg, rendimiento de un 73 %) como un sólido amarillo claro. EM: 301,1 y 303,1 (M+H)+.
30
Ejemplo 1
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
35
A una solución marrón agitada de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-2) (92,2 mg, 0,30 mmol) y ácido propiónico (24,4 mg, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a 0 °C
en argón se le añadió EDCI (63,3 mg, 0,33 mmol). Se continuó la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución de KH2PO4 ac. al 10 %, NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. sat.; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (111 mg, cuantitativo) como una espuma 5 amarillo claro. EM: 364,2 (M+H+).
Ejemplo 2 y ejemplo 3
(-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida y 10 (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoqumolin-8-il)propionamida
- Ejemplo 2
- Ejemplo 3
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 1) en una Chiralpak AD (2-propanol al 15 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 28 % de (-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 2) como un polvo blanquecino, EM: 364,2 (M+H+) y un 26 % de (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida (ejemplo 3) como un polvo blanquecino. EM: 364,2 (M+H+).
20
Ejemplo 3-1
(+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida
25
En analogía a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio A-2 [E] y para la preparación de intermedio B-1, la reacción de Suzuki de (+)-(R)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-3b) con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y, después de reacción posterior con 30 cloruro de propionilo, el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 364,2 (M+H+).
Ejemplo 4
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida
5
Una solución marrón enfriada (0 °C) de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-2) (61,5 mg, 200 mol) en CH2Cl2 (3,0 ml) se trató con cloruro de etanosulfonilo (65,6 mg, 48,3 , 500 mol) y Et3N (40,5 mg, 55,8 l, 400 mol). Después de 1/2 h la mezcla se concentró a vacío y se purificó 10 mediante cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2, cartucho Telos, CH2Cl2/MeOH (del 1 al 5 %)) para dar 100 mg del compuesto del título junto con Et3NxHCl como impureza. La extracción con H2O/EtOAc (3 x) y la precipitación de CH2Cl2/n-pentano dieron el compuesto del título puro (46 mg, 58 %) como un polvo amarillo. EM: 400,2 (M+H+).
Ejemplo 5 y ejemplo 6 15
(-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida y (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida
20
- Ejemplo 5
- Ejemplo 6
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida (ejemplo 4) en una Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 26 % de (-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida 25 (ejemplo 5) como un polvo blanquecino, EM: 400,2 (M+H+) y un 25 % de (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida (ejemplo 6) como un polvo blanquecino. EM: 400,2 (M+H+).
Ejemplo 7 30
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], se hizo reaccionar (rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-3) con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-1) para dar el compuesto del título como un polvo 5 blanquecino con un rendimiento de un 87 %. EM: 350,2 (M+H+).
Ejemplo 8 y ejemplo 9
(-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-10 il)propionamida y (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
- Ejemplo 8
- Ejemplo 9
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-15 tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 7) en una Chiralpak AD (2-propanol al 30 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 32 % de (-)-(R o S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 8) como un polvo blanquecino, EM: 350,2 (M+H+) y un 30 % de (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 9) como un polvo blanquecino. 20 EM: 350,2 (M+H+).
Ejemplo 10
(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-25 il)etanosulfonamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 4, (rac)-6-(7-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-4) y cloruro de etanosulfonilo dieron el compuesto del título como un polvo blanquecino con un rendimiento de un 39 %. EM: 386,2 (M+H+). 5
Ejemplo 11
éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbámico 10
A una solución de 1-metil-6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-5, 0,1 g, 0,341 mmol) en DCE (3 ml)/THF (1,5 ml) se le añadieron 2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,081 g, 0,511 mmol), 15 ácido acético (0,02 g, 0,341 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,144 g, 0,682 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla se diluyó con DCM, se vertió en NaHCO3 ac. y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, 20 eluyendo con un gradiente de MeOH-H2O(TEA al 0,05 %) del 20 al 98 % para dar el compuesto del título (0,036 g, 24 %) como una espuma blanca. EM: 437,2 (M+H+).
Ejemplo 12
25
clorhidrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-30 [1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbámico (ejemplo 11, 0,06 g, 0,137 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,137 ml, 0,550 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo sólido se trituró en éter dietílico, se separó por filtración y se secó adicionalmente a alto vacío para dar el compuesto del título (0,040 g, 70 %) como un sólido naranja. EM: 337,3 (M+H+). 35
Ejemplo 13
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida
40
A una solución de clorhidrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 12, 0,037 g, 0,099 mmol) en DMF seca (1,5 ml) se le añadieron TBTU ((tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio) 0,038 g, 0,119 mmol), base de Hünig (0,032 g, 0,248 mmol) y ácido 5 propiónico (0,015 g, 0,198 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se vertió en solución sat. de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM del 0 al 10 % para dar el compuesto del título (0,023 g, 59 %) como un sólido amarillo. 10 EM: 393,2 (M+H+).
Ejemplo 14
N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)etanosulfonamida 15
A una solución de clorhidrato 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 12, 0,03 g, 0,081 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron trietilamina (0,020 g, 0,201 mmol) y cloruro 20 de etanosulfonilo (0,011 g, 0,089 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con DCM, se vertió en H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 % para dar el compuesto del título (0,01 g, 29 %) como un aceite amarillo. EM: 429,2 (M+H+). 25
Ejemplo 15
(2R,S)-2-hidroxi-N-[(4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il]propanamida 30
A una solución amarilla agitada de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-2) (80,0 mg, 0,26 mmol), 1-hidroxilbenzotriazol monohidratado (39,5 mg, 0,29 mmol) y ácido 35 DL-láctico (0,027 ml, 0,36 mmol) en CH2Cl2 (2,6 ml) a 0 °C en argón se le añadió EDCI (59,9 mg, 0,31 mmol). Se continuó la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. De nuevo, se añadió 1-hidroxilbenzotriazol monohidratado (39,5 mg, 0,29 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,26 mmol), ácido DL-láctico (0,023 ml, 0,31 mmol) y a 0 °C EDCI (49,9 mg, 0,26 mmol). Se continuó la agitación durante 1/2 h a 0 °C y 2,5 h a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se vertió en solución 40 ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución
de KH2PO4 ac. al 10 %, NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. sat.; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2-propanol-CH2Cl2 del 5 al 10 % para dar el compuesto del título (0,042 mg, 43 %) como un polvo blanquecino. EM: 380,2 (M+H+).
5
Ejemplo 16
(2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida
10
A una solución amarilla agitada de (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-2) (100,0 mg, 0,33 mmol), 1-hidroxilbenzotriazol monohidratado (49,3 mg, 0,36 mmol), ácido (R)-2-hidroxipropanoico (0,035 mg, 0,39 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (2,6 ml) a 15 0 °C en argón se le añadió EDCI (74,8 mg, 0,39 mmol). Se continuó la agitación durante la noche y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución ac. de KH2PO4 al 10 %, seguido de extracción con AcOEt (3 x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución de KH2PO4 ac. al 10 %, NaHCO3 ac. sat. y con NaCl ac. sat.; las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, evaporaron y precipitaron a partir de CH2Cl2/Et2O para dar el compuesto del título (0,093 mg, 20 75 %) como un polvo amarillo claro. EM: 380,2 (M+H+).
Ejemplo 17
(2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-25 il)propanamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 16, (rac)-6-(8-amino-5,6,7,8-30 tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-2) y ácido (S)-2-hidroxipropanoico dieron el compuesto del título como un polvo amarillo claro con un rendimiento de un 78 %. EM: 380,2 (M+H+).
Ejemplo 18 y ejemplo 19
35
(+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida y (-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 16) en una columna Lux de 5u de amilosa-2 (etanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, 5 un 41 % de (+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 18) como un polvo blanquecino, EM: 380,2 (M+H+) y un 41 % de (-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 19) como un polvo amarillo claro. EM: 380,2 (M+H+).
10
Ejemplo 20 y ejemplo 21
(-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida y (+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida 15
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 17) en una columna Reprosil 20 Chiral NR (etanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 39 % de (-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 20) como un polvo blanquecino, EM: 380,2 (M+H+) y un 41 % de (+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R
o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida (ejemplo 21) como un polvo blanquecino. EM: 380,2 (M+H+).
Ejemplo 22
5
(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
10
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], se hizo reaccionar (rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-3) con 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro con un rendimiento de un 72 %. EM: 368,2 (M+H+).
15
Ejemplo 23 y ejemplo 24
(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida 20
25
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 22) en una columna Chiralpak AD (etanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 43 % de (-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 23) como un sólido blanquecino, EM: 368,2 (M+H+) y un 41 % de (+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-30 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 24) como un sólido blanquecino. EM: 368,2 (M+H+).
Ejemplo 25
35
(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], se hizo reaccionar (rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida (intermedio A-6) con 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9). El acoplamiento de Suzuki se tuvo 5 que repetir tres veces para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino con un rendimiento de un 70 %. EM: 404,1 (M+H+).
Ejemplo 26 y ejemplo 27
10
(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida y (+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida
15
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida (ejemplo 25) en una columna Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 38 % de (-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-20 ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida (ejemplo 26) como un sólido blanquecino, EM: 404,1 (M+H+) y un 38 % de (+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida (ejemplo 27) como un sólido blanquecino. EM: 404,1 (M+H+).
Ejemplo 28 25
(rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro isoquinolin-8-il]-propionamida
Una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9, 168 mg, 0,55 mmol) y (rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-1) (142 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) se purgó con argón durante 1 min antes de que se añadiesen cloruro de 5 bis(trifenilfosfina)paladio (II) (38 mg, 0,054 mmol) y Na2CO3 ac. 1 N (2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 2 min y se calentó a 100 °C durante 45 min en un microondas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) antes de que se vertiese en una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se 10 purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento de un 63 %) como un sólido blanco. EM: 382,3 (M+H)+
Ejemplo 29 y ejemplo 30
15
(-)-(S o R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida y (+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
20
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 28) para dar (-)-(S o R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 29) como un sólido blanco, EM: 382,3 (M+H)+ y (+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-25 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 30) como un sólido blanco. EM: 382,3 (M+H)+.
Ejemplo 31 y ejemplo 32
(-)-(S o R)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida 30 del ácido etanosulfónico y (+)-(R o S)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico
Una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 5 (intermedio A-9) (168 mg, 0,55 mmol) y (rac)-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio B-4) (160 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) se purgó con argón durante 1 min antes de que se añadiesen cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (38 mg, 0,054 mmol) y Na2CO3 ac. 1 N (2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 2 min y, entonces, se calentó a 100 °C durante 45 min en un microondas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) 10 antes de que se vertiese en una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. Entonces, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar una mezcla racémica del compuesto del título (150 mg, rendimiento de un 68 %). Entonces, esta mezcla racémica se separó mediante HPLC quiral para proporcionar (-)-(S o R)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-15 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 31), EM: 418,3 (M+H+) y (+)-(R o S)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 32). EM: 418,3 (M+H)+.
Ejemplo 33 20
(rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
25
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-8) y (rac)-N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de un 63 %. EM: 398,3 (M+H)+. 30
Ejemplo 34
(rac)-[4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico 35
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-10) y (rac)-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio B-4) para dar el compuesto del título como un 5 sólido blanco con un rendimiento de un 40 %. EM: 434,2 (M+H)+.
Ejemplo 35
N-[(R o S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-10 propionamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-15 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-10) y (+)-N-((R o S)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-2a) para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de un 30 %. EM: 398,1 (M+H)+.
Ejemplo 36 20
(rac)-[4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico
25
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-7) y (rac)-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio B-4) para dar el compuesto del título (10,3 mg, 25 %) como un sólido blanco. EM: 418,2 (M+H)+. 30
Ejemplo 37
(rac)-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico 35
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-8) y (rac)-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio B-4) para dar el compuesto del título (47,2 mg, 35 %) 5 como un sólido blanco. EM: 434,2 (M+H)+.
Ejemplo 38 y ejemplo 39
(+)-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida 10 del ácido etanosulfónico y (-)-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico
15
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 37) en una columna Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar (+)-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 38) como un polvo blanquecino, EM: 434,1 (M+H+) y (-)-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-20 tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 39) como un polvo blanquecino. EM: 434,1 (M+H)+.
Ejemplo 40 y ejemplo 41
25
(-)-N-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida y (+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 33) en una columna Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar (-)-N-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 40) como un polvo blanquecino, EM: 398,1 (M+H+) y (+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 41) como un polvo blanquecino. EM: 398,1 (M+H)+.
Ejemplo 42 10
(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
15
Una mezcla de (+)-N-((7S,8R o 7R,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (50 mg, 0,168 mmol) (intermedio B-6c) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (53 mg, 0,185 mmol) (intermedio A-1) en DMF (1,5 ml) se purgó con argón durante 1 min antes de que se añadiesen cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12 mg, 0,017 mmol) y solución ac. de Na2CO3 2 N (0,168 ml, 0,336 mmol). 20 La mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 2 min y, entonces, se calentó a 100 °C durante 30 min en un microondas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó hasta sequedad. Entonces, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (15 mg, 23,8 %) como una espuma blanca. EM: 378,1 (M+H)+. 25
Ejemplo 43
(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida 30
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (-)-N-((7S,8S o 7R,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6b) y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-35 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 25 %. EM: 396,1 (M+H)+.
Ejemplo 44
(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida 5
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (-)-N-((7R,8S o 7S,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6a) y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 30 %. EM: 396,1 (M+H)+.
Ejemplo 45
15
(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
20
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (+)-N-((7S,8R o 7R,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6c) y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 28 %. EM: 396,1 (M+H)+.
25
Ejemplo 46
(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
30
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (-)-N-((7S,8S o 7R,8R)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6b) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un 35 rendimiento de un 24 %. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 47
(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-40 il]-propionamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (-)-N-((7R,8S o 7S,8R)-4-bromo-7-metil-45 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6a) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 24 %. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 48 50
(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
5
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (+)-N-((7R,8R o 7S,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6d) y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 28 %. EM: 396,1 (M+H)+. 10
Ejemplo 49
(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida 15
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (+)-N-((7R,8R o 7S,8S)-4-bromo-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-6d) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-20 2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dieron el compuesto del título como una espuma blanca con un rendimiento de un 24 %. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 50 - 53
25
(todos rac)-N-[7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
30
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (todos rac)-N-(4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-7) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dieron el compuesto del título como una espuma amarillo claro con un rendimiento de un 40 %. EM: 382,1 (M+H)+.
35
Ejemplo 50
(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
40
Ejemplo 51
(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-45 il]-propionamida
Ejemplo 52
(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-5 8-il]-propionamida
Ejemplo 53 10
(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
15
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (todos rac)-N-[7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (60 mg) en una columna Chiralpak IA (etanol al 50 % en n-hexano) para dar (-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 50) como un aceite amarillo claro, EM: 382,1 (M+H)+ y (-20 )-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 51) como un sólido blanquecino, EM: 382,1 (M+H)+ y (+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 52) como un aceite amarillo claro, EM: 382,1 (M+H)+ y de (+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 53) como un sólido blanquecino, EM: 382,1 25 (M+H)+.
Ejemplo 54-57
(todos rac)-N-[7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-30 8-il]-propionamida
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, (rac)-N-(4-bromo-7-fluoro-5,6,7,8-35 tetrahidro-isoquinolin-8-il)-propionamida (intermedio B-7) y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) dieron el compuesto del título como una espuma amarillo claro con un rendimiento de un 46 %. EM: 400,1 (M+H)+.
Ejemplo 54 40
(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
Ejemplo 55
(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-5 isoquinolin-8-il]-propionamida
Ejemplo 56 10
(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida
15
Ejemplo 57
(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida 20
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (todos rac)-N-[7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (120 mg) en una columna 25 Chiralpak IA (etanol al 50 % en n-hexano) para dar (+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 54) como un aceite amarillo claro, EM: 400,1 (M+H+) y (+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 55) como un sólido blanquecino, EM: 400,1 (M+H)+ y (-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-30 propionamida (ejemplo 56) como un aceite amarillo claro, EM: 400,1 (M+H)+ y (-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida (ejemplo 57) como un sólido blanquecino, EM: 400,1 (M+H)+.
Ejemplo 58 35
(rac)-N-(4-8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
40
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 28, se usaron 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-8) y (rac)-N-(4-bromo-6,7-dihidro-5H-
ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (intermedio A-3) para dar el compuesto del título como un polvo blanco con un rendimiento de un 65 %. EM: 384,3 (M+H)+.
Ejemplo 59 y ejemplo 60
5
(-)-(S o R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida y (+)-(R o S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida
10
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de (rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 58) en una columna Chiralpak AD (2-propanol al 40 % en n-heptano) para dar un 35 % de (-)-(S o R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 59) como un polvo blanco, EM: 15 384,3 (M+H+) y un 36 % (+)-(R o S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida (ejemplo 60) como un polvo blanco. EM: 384,3 (M+H)+.
Ejemplo 61
20
(R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], la reacción de Suzuki de (+)-(R)-4-25 bromo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-amina (intermedio B-3b) con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 308,2 (M+H)+.
Ejemplo 62 30
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 13, el acoplamiento de (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 61) con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico dio el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 447,4 (M+H+). 5
Ejemplo 63
N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida
10
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1, la reacción de (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 61) con cloruro de acetilo dio el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 350,5 (M+H+). 15
Ejemplo 64
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 20
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1, la reacción de (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 61) con cloruro de ciclopropanocarbonilo dio 25 el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 376,5 (M+H+).
Ejemplo 65
N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida 30
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 4, la reacción de (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 61) con cloruro de metanosulfonilo dio el 35 compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 386,5 (M+H+).
Ejemplo 66
[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico
5
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 4, la reacción de (R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 61) con cloruro de ciclopropanosulfonilo dio el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 412,5 (M+H+).
10
Ejemplo 67
(rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
15
[A] (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ol
20
Una suspensión de 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (intermedio A-2 [C]) (2,135 g, 9,44 mmol) en MeOH (18,9 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con NaBH4 (357 mg, 9,44 mmol) en 5 porciones durante 30 min. La reacción se agitó durante 3/4 h a 0 °C, entonces se añadió gota a gota AcOH hasta que se obtuvo un pH ~ 5-6 y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se vertió en solución ac. sat de NaHCO3, entonces, se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas se lavaron una vez con solución de NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. al 10 %, se 25 secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se precipitó con CH2Cl2/n-pentano para proporcionar el compuesto del título (1,98 g, 92 %) como un aceite viscoso marrón oscuro. EM: 227 (M+, 1Br).
[B] (rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
30
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], la reacción de Suzuki de (rac)-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ol con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio el compuesto del título como un polvo rojo claro. EM: 309,5 (M+H+). 5
Ejemplo 68 y ejemplo 69
(S o R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y (R o S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 10
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral de 6-(rac)-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 67) en una columna Chiralpak IA (20 um) (etanol al 15 95 % en n-heptano) para dar, después de la precipitación a partir de CH2Cl2 con n-pentano, un 35 % de (S o R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 68) como un sólido blanquecino, EM: 309,2 (M+H+) y un 35% de (R o S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (ejemplo 69) como un sólido rojo claro. EM: 309,2 (M+H+).
20
Ejemplo 70
1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-2 [E], el compuesto del título se ha obtenido mediante la reacción de Suzuki de 4-bromo-6,7-dihidroisoquinolin-8(5H)-ona (intermedio A-2 [C]) con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) como un polvo 5 amarillo claro. EM: 307,14 (M+H+).
Ejemplo 71
N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-isoquinolin-8-il]-propionamida 10
A una suspensión agitada de 1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona) (919 mg, 3 mmol, ejemplo 70) y amida del ácido propiónico (658 mg, 9 mmol) en trifluorotolueno (30 ml) se le añadió 15 ácido trifluorometanosulfónico (585 mg, 3,9 mmol) y la reacción se agitó a 102 °C. Después de 4 h, se añadió una solución de ácido trifluorometanosulfónico (158 mg, 1,05 mmol) en trifluorotolueno (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h adicionales. Después de este tiempo, se añadieron amida del ácido propiónico (219 mg, 3 mmol) y una solución de ácido trifluorometanosulfónico (158 mg, 1,05 mmol) en trifluorotolueno (5 ml) y la agitación continuó a 102 °C durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se añadió 20 NaOH ac. 2 M (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) y las fases orgánicas se lavaron con solución ac. sat. de NaCl (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron. La cristalización del producto bruto (diclorometano/acetato de etilo/heptano) proporcionó el compuesto del título (915 mg, rendimiento de un 84%) como cristales blanquecinos. EM: 362,2 (M+H+).
25
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
30
Por comprimido
- Ingrediente activo
- 200 mg
- Celulosa microcristalina
- 155 mg
- Almidón de maíz
- 25 mg
- Talco
- 25 mg
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- 20 mg
- 425 mg
Ejemplo B
35
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
- Ingrediente activo
- 100,0 mg
- Almidón de maíz
- 20,0 mg
- Lactosa
- 95,0 mg
- Talco
- 4,5 mg
- Estearato de magnesio
- 0,5 mg
- 220,0 mg
Claims (20)
-
imagen1 Reivindicaciones1. Compuestos de fórmula (I)5en la queR1 es alquilo C1-C7;10R2 es H;R3 es H;R4 es H; 15R5 es H;R6 es H, halógeno o alquilo C1-C7;20R7 es H;R8 es H;R9 es H; 25R10 es H;R11 es H;30R12 es H o halógeno;A1 es CR13;A2 es NR14 o CR15R16; 35A3 es CR17;R13 es H o halógeno;40R14 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27, en la que la suma de q, r y p es al menos 2;R15 es -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27;R16 es H; 45o R6 y R16, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace;R17 es H;50R20 es H;R21 es H;R22 es H;R23 es H;R24 es H; 5R25 es H;R26 es H;10R27 es H, -S(O)2R31, -C(O)R31 o -C(O)OR31, en la que en caso de que R26 sea H y R27 sea H, entonces la suma de q, r y p es al menos 1;R31 es alquilo C1-C7, hidroxilalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8 o cloropiridinilo;15n es cero o 1;p es cero o 1;q es cero o 1; 20r es cero o 1;o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.25 - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 es H.
- 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R12 es H.
- 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A2 es CR15R16. 30
- 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R27 es -C(O)R31.
- 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R31 es alquilo C1-C7.35
- 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.
- 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que q, r y p son cero.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de 40(rac)-N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;45(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida; 50(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;55(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida;(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida; 60(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(-)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;65(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(S)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;5(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida;éster terc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-carbámico; 10clorhidrato de 6-[1-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin-5-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida;15N-(2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etil)etanosulfonamida;y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de 20(2R,S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;(2R)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-25 il)propanamida;(2S)-2-hidroxi-N-((4R,S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;30(+)-(2R)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;(-)-(2R)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida; 35(-)-(2S)-2-hidroxi-N-((4S o 4R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propanamida;(+)-(2S)-2-hidroxi-N-((4R o 4S)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-40 il)propanamida;(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;45(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 50(rac)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida;(-)-(S o R)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-55 il)etanosulfonamida;(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida;60(rac)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-(S o R)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 65(+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-(S o R)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; 5(+)-(R o S)-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;(rac)-N-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 10(rac)-[4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;N-[(R o S)-4-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-15 propionamida;(rac)-[4-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;20(rac)-[4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;(+)-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico; 25(-)-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido etanosulfónico;(-)-N-[(S o R)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-30 propionamida;(+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;35(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 40(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-45 isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;50(-)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 55(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-60 il]-propionamida;(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;65(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;5(+)-N-[(7S,8S o 7R,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(+)-N-[(7R,8S o 7S,8R)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 10(-)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(-)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-fluoro-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-15 isoquinolin-8-il]-propionamida;(rac)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;20(-)-(S o R)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(+)-(R o S)-N-(4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida; 25(R)-6-(8-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico; 30N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-acetamida;[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; 35N-[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-metanosulfonamida;[(R)-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; 40(rac)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;(S o R)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;45(R o S)-6-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;1-metil-6-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;N-[4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 50(+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.55
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado de(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida;(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)etanosulfonamida; 60(+)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(rac)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)etanosulfonamida; 65N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il]-etil}-propionamida;y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 10, seleccionado de 5(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-il)propionamida;(+)-(R o S)-N-(4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-7-10 il)etanosulfonamida;(+)-(R o S)-N-[4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;15(+)-N-[(R o S)-4-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;(+)-N-[(7S,8R o 7R,8S)-7-metil-4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida; 20(+)-N-[(7R,8R o 7S,8S)-4-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-il]-propionamida;y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25
- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto es (+)-(S o R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.30
- 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10 y 12, en el que el compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como sustancia 35 terapéuticamente activa.
- 16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 40
- 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo terapéuticamente inerte.
- 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-45 (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo 50 primario y síndrome de Cushing.
- 20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho compuesto es (+)-(R)-N-(4-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-il)propionamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 55
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