ES2673231T3 - Inhibidores de proteína cinasa - Google Patents

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Abstract

Compuesto N-(1,1-difluoro-2,3-dihidro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indan-6-il)-3-(2-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etinil)-4- metilbenzamida, o sal, hidrato, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de proteína cinasa Campo de la invención
La presente invención describe un derivado de alquinilo novedoso con actividad inhibidora sobre proteína cinasas y una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades que implican crecimiento celular anómalo.
Antecedentes de la invención
Las proteína cinasas son un grupo de enzimas para la fosforilación de grupos hidroxilo en restos de serina, treonina y tirosina de proteína. Son esenciales en la transducción de señales de factores de crecimiento que inducen crecimiento, diferenciación y proliferación celulares. Las proteína cinasas humanas pueden dividirse en tirosina proteína cinasas y serina/treonina proteína cinasas. Las tirosina proteína cinasas además pueden dividirse en cinasas receptoras y citoplasmáticas/no receptoras (Manning et al., Science, 2002, 298, 1912). Las tirosina cinasas receptoras presentan dominios de superficie celular para interaccionar con factores de crecimiento, y dominios citoplasmáticos para llevar a cabo la fosforilación de restos de tirosina. Como tal, un factor de crecimiento puede unirse a los sitios receptores de factores de crecimiento, desencadenando de ese modo la polimerización de la tirosina cinasa receptora, y la autofosforilación de los restos de tirosina en el citoplasma. Posteriormente, la fosforilación secuencial de proteínas de la subfamilia avanza como progresos de la transducción de señales, conduciendo a la sobreexpresión de factores de transcripción y, finalmente, cáncer. Una mutación o una sobreexpresión de determinadas proteína cinasas puede tener un impacto sobre la transducción de señales en una célula normal dando como resultado el desequilibrio de la homeostasis en el organismo. Por ejemplo, una transducción de señales continua puede conducir a cáncer, inflamación, síndromes metabólicos y enfermedades del SNC.
El gen de fusión bcr/abl, formado mediante reordenamiento de la región de agrupación de punto de rotura (bcr) en el cromosoma 22 con el protooncogén c-abl en el cromosoma 9, está presente en pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica). El cromosoma que contiene el gen bcr/abl se denomina cromosoma Filadelfia (Nowell, J. Natl. Cancer Inst., 1960; 25:85). En el gen de fusión bcr/abl, la parte del gen bcr contiene dominios de oligomerización, y la parte del gen abl contiene dominios tirosina. Se ha informado de 3 formas principales (p190, p210 y p230 kDa) del gen bcr/abl, determinadas por los puntos de rotura del gen bcr. Gleevec (mesilato de imatinib, STI-571) es el primer agente anticancerígeno dirigido que fue desarrollado por Norvartis y se sacó al mercado en 2002. Gleevec puede inhibir selectivamente bcr/abl al inhibir las tirosina cinasas de abl. Gleevec se usa habitualmente como tratamiento convencional para la LMC, pero la resistencia adquirida al Gleevec se convirtió en un grave problema. Hay diversos mecanismos que provocan la resistencia adquirida a Gleevec incluyendo amplificación del gen bcr/abl, pérdida del gen bcr/abl, mutaciones puntuales del gen bcr/abl. Entre ellos, el factor más importante que induce la resistencia adquirida a Gleevec es la mutación puntual T315I-bcr/abl dentro del dominio cinasa de abl. Se han aplicado múltiples esfuerzos creativos para superar la resistencia adquirida a Gleevec. Los fármacos recientemente sacados al mercado tales como nilotinib y dasatinib inhiben eficazmente muchas mutaciones puntuales de dominios cinasa de abl generados por la resistencia adquirida a Gleevec. Sin embargo, nilotinib y dasatinib no pueden inhibir las especies mutantes de T315I-bcr/abl.
Por tanto, hay varios intentos de desarrollar un medicamento que inhiba la mutación T315I-bcr/abl. Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) median una plétora de procesos biológicos en células endoteliales tales como supervivencia, proliferación, diferenciación, angiogénesis y migración celular. Los VEGF se producen principalmente por células endoteliales vasculares, hematopoyéticas y estromales en respuesta a hipoxia y tras la estimulación de factores de crecimiento tales como TGF, PDGF o interleucinas. Los VEGF se unen a sus receptores específicos de alta afinidad, VEGFR (VEGFR-1, 2 y 3). Cada isoforma de VEGF se une a un subconjunto particular de estos receptores conduciendo a la formación de homo y heterodímeros de receptor que activan rutas de señalización diferenciadas y ejecutan sus funciones biológicas tales como angiogénesis [Cébe-Suarez S, Zehnder- Fjállman A, Ballmer-Hofer K. Cell Mol Life Sci. Marzo de 2006; 63(5): 601-15]. La angiogénesis proporciona nutrientes, oxígeno a los tumores, y una vía para la diseminación de las células cancerosas. Por tanto, es esencial para la proliferación de células cancerosas y su diseminación. La angiogénesis en un organismo normal se equilibra mediante la regulación conjunta entre estimuladores angiogénicos y supresores angiogénicos. Sin embargo, en células cancerosas desequilibradas, el VEGFR se activa mediante factores de crecimiento tales como VEGF que tienen un gran efecto sobre las células endoteliales vasculares [Ann Hoeben, Bart Landuyt, Martin S. Highley, Hans Wildiers, Allan T. Van Oosterom y Ernst A. De Bruijn. Pharmacological Reviews. 2004 vol. 56(4): 549-580]. Están desarrollándose diversos inhibidores (moléculas sintéticas pequeñas) de las tirosina cinasas receptoras de VEGF, la mayoría de los cuales pueden usarse en tumores sólidos y para inhibir angiogénesis activada sólo en células cancerosas y tienen una enorme acción medicinal con efectos secundarios bastante bajos.
Zhou et al., Chemical Biology and Drug Design, vol. 77, 2011, páginas 1-11 dan a conocer el fármaco ponatinib que es un inhibidor de cinasa. Wei-Sheng et al., Medical Chemistry, vol. 53, 2010, 4701 dan a conocer el mismo compuesto y su uso en el tratamiento de LMC crónica. El documento WO2012089106 da a conocer derivados de alquino aromáticos como inhibidores de proteína cinasa.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora de proteína cinasa, y a unos compuestos farmacéuticamente activos valiosos para la terapia para tratar enfermedades de crecimiento celular anómalo, por ejemplo, tumores en pacientes de cáncer.
Realizaciones de la presente invención son:
1. El compuesto
N-(1,1 -difluoro-2,3-dihidro-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-1H-indan-6-il)-3-(2-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etinil)-4- metilbenzamida,
o una sal, hidrato, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o una sal, hidrato, estereoisómero o solvato del mismo, y uno o más portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, hidrato, estereoisómero o solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en la inhibición de proteína cinasa, preferiblemente, dicha proteína cinasa es Bcr-Abl.
4. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, hidrato, estereoisómero o solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de cánceres o inflamación en un paciente humano que lo necesita.
La presente descripción ilustra compuestos de fórmula I, o una sal, isómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos:
imagen1
en la que,
el anillo A es un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, un anillo de heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o un anillo de arilo de 6 a 12 miembros, en el que el anillo de heterociclilo, anillo de heteroarilo y anillo de arilo están sustituidos opcional e independientemente con (R2)m;
R2 es independientemente H, halógeno, CN, CH2CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OR, SR, NRaS(O)2Rb, (CR2)v-S(O)pRc, C(O)ORc, NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, NReRf o (CRg2)t-S(O)2Rc;
R1 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o cicloalquilo, en el que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo y cicloalquilo están opcional e independientemente sustituidos con: halógeno, CN, CH2CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OR, SR, NRaS(O)2Rb, (CR2)v-S(O)pRc , C(O)ORc, NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, NReRf, (CRg2)t-S(O)2Rc, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
cada Ra es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo o arilo C3-C10, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcional e independientemente sustituidos con arilo, heteroarilo o heterociclilo;
cada Rb es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo o arilo C3-C10, en el que dicho alquilo, cicloalquilo y arilo están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de sustituyentes halo y cicloalquilo C3-C10;
cada Rc es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo o arilo C3-C10, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcional e independientemente sustituidos con arilo, heteroarilo o heterociclilo;
cada Rd es independientemente H, alquilo o arilo C1-C6, en el que dicho alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes halo;
cada uno de Re y Rf es independientemente alquilo C1-C6, o un heterociclilo de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S o N, en el que dicho heterociclilo y alquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de grupos halo y alquilo;
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cada Rg es independientemente H, F, alquilo C1-C6, arilo o CF3, en el que dicho alquilo y arilo están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de arilo, CF3 y sustituyentes halo;
cada R es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en el que dicho alquilo y cicloalquilo están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halo;
m es 0, 1, 2 ó 3;
v es 0, 1, 2 ó 3;
p es 0, 1 ó 2;
t es 0, 1, 2 ó 3; y
G se selecciona de:
imagen2
en las que,
R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)k-heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), o (CH2)k-heterociclilo (de 5 ó 6 miembros), en el que dicho heteroarilo, heterociclilo, alquilo y cicloalquilo están independiente y opcionalmente sustituidos con: halógeno, CN, CH2CN, CF3, OCF3, NH2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OR, SR, NRaS(O)2Rb, (CR2)v-S(O)pRc, C(O)ORc, NReRf o (CRg2)t-S(O)2Rc, NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R6 es independientemente halógeno, CN, CH2CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OR, SR, NRaS(O)2Rb, (CR2)v-S(O)pRc, C(O)ORc, NRaC(O)Rd, NRaC(O)ORd, NReRf o (CRg2)t-S(O)2Rc;
X es NH u O;
Y es CH o N;
Z, D, E y Q son independientemente CH o N; k es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 1 ó 2; y u es 0, 1, 2 ó 3.
También se ilustra la siguiente estructura de fórmula VIII:
imagen3
en la que,
R2 es independientemente H, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, NReRf, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OCH3, COOCH3 o NHCOCH2CH3;
imagen4
R4 es independientemente H, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, NReRf, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OCH3, COOCH3 o NHCOCH2CH3;
R5 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo;
5 R6 es independientemente H, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, NH2, NReRf, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, OCH3,
COOCH3 o NHCOCH2CH3;
R7 es independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R8 es independientemente H, halógeno, CN, NO2, CF3, NH2, NReRf, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
Re y Rf son independientemente alquilo C1-C6;
10 m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; w es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 ó 2; u es 0, 1 ó 2; y 15 q es 1 ó 2,
y todas las demás variables son tal como se definieron previamente en la fórmula I.
También se ilustran los compuestos representados por la fórmula VIIIa, fórmula Vlllb o fórmula VIllc:
imagen5
N
(R6)u
Villa
imagen6
en las que,
q es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y todas las demás variables son tal como se definieron previamente en la fórmula I.
A continuación se muestran los compuestos ilustrados en el presente documento. El compuesto de la invención es el 5 ejemplo 36.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto
    N-(1,1-difluoro-2,3-dihidro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indan-6-il)-3-(2-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etinil)-4-
    metilbenzamida,
    5 o sal, hidrato, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o sal, hidrato,
    estereoisómero o solvato del mismo, y uno o más portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, o sal, hidrato, estereoisómero o solvato del mismo, o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en la inhibición de proteína cinasa, preferiblemente,
    10 dicha proteína cinasa es Bcr-Abl.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, o sal, hidrato, estereoisómero o solvato del mismo, o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de cánceres o inflamación en un paciente humano que lo necesita.
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