ES2673876T3 - Agente terapéutico y/o preventivo que comprende un derivado de 1-indansulfamida para el dolor - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado a partir de: N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida y sales farmacéuticamente aceptables de estos, para su uso en un método del tratamiento terapéutico y/o profiláctico del dolor.

Description

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DESCRIPCION

Agente terapéutico y/o preventivo que comprende un derivado de 1-indansulfamida para el dolor Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor que comprende un derivado de 1-indanosulfamida, una de sus sales o uno de sus profármacos.

Técnica anterior

De acuerdo con la Clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés), el "dolor" se define como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o posible, o descrito en cuanto a tal daño" (referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes).

El dolor se clasifica por lo general como agudo o crónico. El dolor agudo es un dolor que ha estado presente durante no más de tres meses. El dolor agudo comienza repentinamente y en la mayoría de los casos se caracteriza por ser punzante. El dolor agudo podrá estar causado por muchos eventos o circunstancias, tales como cirugía, huesos rotos, tratamiento dental, quemaduras o cortes, etc. El dolor crónico es un dolor que perdura durante no menos de tres meses. El dolor crónico común incluye cefaleas, dolor lumbar, dolor asociado al cáncer, dolor artrítico, dolor neuropático, dolor psicogénico (dolor que se presenta en ausencia de una causa física del dolor, tal como una lesión o enfermedad del pasado). El dolor neuropático, que también se traduce en dolor neurogénico, es un dolor refractario resultado de daños o enfermedades en el sistema nervioso sensorial somático central o periférico, que incluye la neuropatía diabética, neuralgia del trigémino y neuralgia posherpética (referencias 2 y 3 de la bibliografía no relacionada con patentes).

El dolor es un problema médico común y el alivio del dolor es un objetivo terapéutico importante. En la mayoría de los casos el dolor se trata con analgésicos. Los analgésicos se dividen de manera aproximada en tres categorías: (1) analgésicos opioides; (2) analgésicos no opioides, tales como esteroides antiinflamatorios, acetaminofeno y dipirona; y (3) "adyuvantes analgésicos" (un grupo diverso de fármacos que se conocen como "fármacos que no poseen una acción analgésica como acción farmacológica principal pero que pueden potenciar un efecto analgésico cuando se utilizan combinados con analgésicos y muestran un efecto analgésico en circunstancias seleccionadas").

Aunque los analgésicos opioides proporcionan un efecto analgésico fuerte actuando sobre los receptores opioideos en el sistema nervioso central; su uso está limitado debido a sus reacciones farmacológicas adversas serias y dependencia. Aunque los analgésicos no opioides tienen un efecto analgésico, el efecto es débil y se pueden inducir diversas reacciones farmacológicas adversas. Además, hasta la fecha no se ha encontrado un fármaco terapéutico eficaz para el dolor crónico tal como el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética, neuropatía del trigémino y herpes zoster y se desea desarrollar un fármaco eficaz para un amplio espectro de dolores, incluido el dolor agudo y el dolor crónico.

Aunque en la actualidad se dispone de una gran variedad de analgésicos para el tratamiento del dolor, aún existen carencias médicas muy importantes en el tratamiento del dolor. Informes recientes estiman que, en el dolor agudo, únicamente se consigue un efecto analgésico adecuado en uno de cada cuatro pacientes sometidos a un tratamiento quirúrgico (referencias 4 y 5 de la bibliografía no relacionada con patentes). Además, un tratamiento inadecuado del dolor agudo podrá conllevar varios síntomas, que incluyen la ansiedad, depresión, insomnio, fatiga, disminución del apetito, náusea y vómitos. Además, el dolor agudo sin aliviar podrá evolucionar en dolor crónico.

Por otra parte, en lo que se refiere al dolor crónico, la OMS estima que un 20% de la población mundial padece algún grado de dolor crónico. El dolor crónico tiene un impacto significativo tanto en los costos de asistencia sanitaria directos como en los costos indirectos asociados (por ejemplo, pensiones de invalidez, pérdida de la productividad). Debido a que en aproximadamente un 40% de los pacientes con dolor crónico no se puede lograr un alivio adecuado, en la actualidad el dolor crónico se considera que es un problema público de salud significativo (referencia 6 de la bibliografía no relacionada con patentes).

El tratamiento eficaz del dolor agudo y del dolor crónico sigue constituyendo un problema médico no resuelto para muchos pacientes. Por lo tanto, realmente se desea desarrollar un agente terapéutico eficaz para el dolor agudo y el dolor crónico.

Como modelos en animales del dolor agudo, se conocen modelos para evaluar el dolor transitorio, tales como la prueba de retirada de la cola, la prueba del retroceso/salto, la prueba de la placa caliente y la prueba del pellizco. Como un modelo para el dolor persistente agudo, se utiliza la prueba de la formalina. (Referencia 7 de la bibliografía no relacionada con patentes).

Por otra parte, como modelos del dolor crónico, se conocen el modelo de lesión crónica por constricción en ratas (modelo CCI, por sus siglas en inglés) y similares. En la clasificación según la causa del dolor, el modelo CCI se considera que es un modelo de la enfermedad que corresponde al dolor neuropático. (Referencia 8 de la bibliografía no relacionada con patentes).

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Como derivados de sulfamida que tienen un efecto analgésico, existe constancia de compuestos con un peso molecular bajo divulgados en las referencias 1 y 2 de la bibliografía patentes. Sin embargo, no existe constancia de derivados de 1-indanosulfamida con un efecto analgésico.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

Referencia 1 de la bibliografía de patentes: WO2007/095615 Referencia 2 de la bibliografía de patentes: WO2007/075752 Bibliografía no relacionada con patentes

Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: International Association for the Study of “Pain Definitions", Pain 6(3): 247-248

Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: “Japanese translation of Neuropathic Pain Terminology Committee, the Japan Society of Pain Clinicians", Journal of Japan Society of Pain Clinicians (2009), 16(4) 509-514

Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Treede, R.D., Jensen, T.S., Campbell,J.N., et al., (2008), “Neuropathic pain: Redefinition and a grading system for clinical and research purposes", Neurology 70: 1630-1635

Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Phillip, D.M. (2000), “JCAHO: Pain management standards are unveiled", JAMA 284(4): 428-429

Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Wu, C.L. y Raja, S.N. (2011), “Treatment of acute postoperative pain", Lancet 377(9784): 2215-2225

Referencia 6 de la bibliografía no relacionada con patentes: Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R. y Gallacher, D. (2006), “Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment", European Journal of Pain 10 (4): 287-333

Referencia 7 de la bibliografía no relacionada con patentes: Dubuisson, D. y Stephen, G. (1977), “The formalin test: A quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats", Pain 4(2): 161-174

Referencia 8 de la bibliografía no relacionada con patentes: Wang, L.X. y Wang, Z. (2003), “Animal and cellular models of chronic pain" Advanced Drug Delivery Reviews 55(8): 949-965

Compendio de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor, que muestra un efecto analgésico en varios modelos en animales y que podrá ser aplicable a varios tipos de dolor.

Solución al problema

Los presentes inventores llevaron a cabo estudios utilizando la prueba de la placa caliente en ratones para confirmar un efecto analgésico sobre el dolor agudo y utilizando el modelo de la lesión crónica por constricción (CCI) en ratas para confirmar un efecto analgésico en el dolor crónico, respectivamente.

Según los resultados del estudio que utiliza la prueba de la placa caliente en ratones, los inventores han observado que los derivados de 1-indanosulfamida tiene un efecto inhibidor sobre el dolor agudo inducido por un estímulo nociceptivo. Además, según los resultados del estudio que utiliza el modelo de la lesión crónica por constricción (CCI) en ratas, los inventores han observado que los derivados de 1-indanosulfamida tienen un efecto inhibidor sobre el dolor crónico provocado por la ligadura del nervio. Por lo tanto, los inventores han realizado la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a:

[1] Un agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor que comprende un compuesto seleccionado a partir del siguiente grupo:

(1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,

(2) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

Pain (1979), - A report of

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(3) W-[(1S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]sulfam¡da y

(4) W-[(1S)-2,2,5-tr¡fluoro-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]sulfam¡da, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables;

[2] El agente terapéutico y/o profiláctico de acuerdo con [1], donde el dolor es dolor agudo o dolor crónico;

[3] El agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor de acuerdo con [1], donde el dolor es dolor neuropático;

[4] El agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor de acuerdo con [1], donde el dolor es dolor por neuropatía diabética, neuropatía del trigémino o neuralgia posherpética;

[5] El agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor de acuerdo con cualquiera de los casos [1] a [4], donde el agente se administra por vía oral, sublingual, ¡ntranasal, rectal, ¡ntragingival, intravenosa, intramuscular, ¡ntraarticular, subcutánea, inhalatoria, transdérmica o epidural; y

[6] El agente terapéutico y/o profiláctico para el dolor de acuerdo con cualquiera de los casos [1] a [4], donde el agente se administra por vía oral, sublingual, intravenosa, intramuscular, ¡ntraarticular, subcutánea, transdérmica o epidural.

Efectos ventajosos de la invención

El agente de acuerdo con la presente invención tiene un efecto inhibidor sobre el dolor agudo inducido por estímulos nociceptivos en la prueba de la placa caliente en ratones y en el dolor crónico causado por la ligadura del nervio en el modelo CCI en ratas. Además, el agente de acuerdo con la presente invención muestra un efecto analgésico en la prueba de formalina en ratones, que es un modelo en animales del dolor persistente agudo. Por lo tanto, el agente de la presente invención se puede utilizar como agente terapéutico y/o agente profiláctico para el dolor agudo y el dolor crónico.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo de Compuestos de prueba 1, 2, 3 y 4.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados del Ejemplo de Compuestos de prueba 1, 2, 3 y 4.

Descripción de las realizaciones

La presente invención se describe detalladamente a continuación.

Aunque el compuesto de tipo 1-¡ndanosulfam¡da utilizado en la invención pueda tener polimorfos cristalinos, el compuesto no se limita a ninguno de los polimorfos y podrá estar presente como una forma monocristalina o como una mezcla de formas monocristalinas. Y también se incluye una forma amorfa.

Además, el compuesto podrá formar diversos solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.

Más adelante en la presente, se explican los significados de los términos, símbolos y similares descritos en la presente memoria descriptiva.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en la presente memoria descriptiva no está limitada de manera particular siempre que se forme una sal con el compuesto y que esta sea farmacéuticamente aceptable.

Un solvato se refiere a un estado en el que el disolvente utilizado en la reacción o la cristalización se incorpora en el cristal, sin formar un enlace covalente con la molécula o el ion del compuesto. Algunos ejemplos de un solvato son un hidrato, alcoholato (etanolato) y similares.

Los compuestos que sirven de material de partida, los intermedios y diversos reactivos de la producción del compuesto utilizados en la invención podrán formar sales o solvatos, todos ellos varían dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado o factores similares, y no están limitados limitados de manera particular, siempre que no inhiban la reacción. Además, huelga decir que el disolvente empleado varía dependiendo del material de partida, el reactivo o similares, y no está limitado de manera particular, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida en cierta medida. Cuando los compuestos se obtienen como formas libres, se pueden convertir en sales o solvatos aceptables mediante métodos convencionales.

Se pueden purificar y aislar diferentes isómeros de los compuestos o los intermedios de la presente invención (tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos, rotámeros, estereoisómeros, tautómeros y similares) utilizando métodos de separación habituales, por ejemplo, recristalización, formación de sales diastereoméricas, resolución enzimática y diversos métodos cromatográficos (tales como cromatografía en capa fina, cromatografía en columna y

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prueba 1, en el cual se administran los

prueba 3, en el cual se administran los

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cromatografía de gases).

Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables utilizados en la presente invención se pueden formular mediante métodos convencionales, y los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen formulaciones orales (tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas y jarabes), comprimidos sublinguales, inyecciones (para la administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intraperitoneal, administración intraarticular o administración epidural) y preparados externos (tales como formulaciones de absorción transdérmica (tales como pomadas y parches), preparados nasales, supositorios y similares).

Las formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, podrán contener normalmente entre un 0.001 y un 99.5% en peso, preferentemente entre un 0.01 y un 90% en peso o un porcentaje similar, de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables utilizados en la presente invención.

Cuando se producen formulaciones sólidas orales, se pueden preparar comprimidos, gránulos, polvos y cápsulas mediante la adición de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, colorantes y similares a los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables utilizados en la presente invención, según sea necesario, y el tratamiento por métodos convencionales. Estas formulaciones también se podrán recubrir con una película en caso necesario.

Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidón de maíz y celulosa microcristalina; los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y los ejemplos de desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa de calcio y croscarmelosa de sodio.

Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio; y los ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio.

Los ejemplos de agentes peliculígenos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa. Obviamente, los excipientes no se limitan a los mencionados anteriormente.

Para la producción de una inyección (para la administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intraperitoneal, administración intraarticular o administración epidural), se podrán añadir un regulador del pH, agente tamponante, agente de suspensión, emulsionantes, agentes solubilizantes, antioxidante, conservante (agente antiséptico), agente regulador de la isotonicidad o similares al compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables según requiera el caso, y la producción se podrá llevar a cabo mediante un método habitual. También podrá estar liofilizada como un preparado liofilizado que se disolverá en el momento de su uso. Por ejemplo, tales inyecciones se pueden administrar en vena, debajo de la piel o en el músculo.

Los ejemplos de reguladores del pH y agentes tamponantes incluyen ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos y/o sus sales; los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa de sodio; los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen aceite de ricino polioxietilenado, hidroxipropilcelulosa y lecitina; los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polisorbato 80 y monolaurato de sorbitán polioxietilenado; los ejemplos de antioxidantes incluyen a-tocoferol; los ejemplos de conservantes incluyen para-hidroxibenzoato de metilo y para- hidroxibenzoato de etilo; y los ejemplos de agentes reguladores de la isotonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio y manitol; obviamente, los excipientes no se limitan particularmente a estos ejemplos.

Tales inyecciones podrán contener normalmente entre un 0.00001 y un 99.5% en peso, preferentemente entre un 0.0001 y un 90% en peso de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables utilizados en la invención.

Para la producción de un preparado externo, se podrá añadir un material de partida de base al compuesto de la presente invención o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables y, si es necesario, añadir cualquiera de los emulsionantes, conservantes, reguladores del pH o colorantes mencionados anteriormente para producir, por ejemplo, un preparado de absorción transdérmica (pomada, parche médico o similares), gotas nasales o supositorios, mediante un método habitual.

Normalmente se pueden emplear diversas materias primas de uso común para fármacos, productos parafarmacéuticos, productos cosméticos y similares como materiales base, y sus ejemplos incluyen materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ésteres, ceras, alcoholes superiores y agua purificada.

Tales preparados externos podrán contener normalmente entre un 0.00001 y un 99.5% en peso, preferentemente entre un 0.0001 y un 90% en peso de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables utilizados en la invención.

La dosis del medicamento de acuerdo con la presente invención normalmente varía dependiendo del síntoma, la edad, el sexo, el peso o similares, pero es aceptable si es una dosis suficiente para producir un efecto deseado. Por ejemplo, para un adulto, se emplea una dosis comprendida entre aproximadamente 0.1 y 5000 mg (preferentemente entre 0.5 y 1000 mg, más preferentemente entre 1 y 600 mg) al día en una dosis durante uno o más días, o en 2-6

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dosis divididas durante un día.

Ejemplos

Los compuestos utilizados en la invención se pueden producir, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en los siguientes ejemplos de producción, y los efectos de los compuestos se pueden confirmar mediante los métodos que se describen más adelante en los ejemplos de prueba. Sin embargo, estos métodos son ilustrativos y se podrán modificar sin que ello suponga alejarse del alcance de la presente invención, y la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos específicos en ningún caso.

Los compuestos, a los cuales se adjuntan sus nombres de publicación o similares, se produjeron de acuerdo con las publicaciones o documentos similares.

Todas las abreviaturas utilizadas en esta memoria descriptiva son las habituales conocidas por los expertos en la técnica. En los siguientes ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas.

BAST: trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre

Bn: bencilo

Boc: tert-butoxicarbonilo DCM: diclorometano DMF: W,A/-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo

1H-RMN: espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón HPLC: cromatografía líquida de alta resolución D.I.: diámetro interno

LC-MS: cromatografía líquida-espectrometría de masas m-: metano normal-

NBS: W-bromosuccinimida

o-: orto-

p-: para-

PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio

Selectfluor™: W-fluoro-W-clorometiltrietilendiamina-bis(tetrafluoroborato)

t-: terciario-

TBS: tert-butildimetilsililo TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano THP: tetrahidropirano Z(Cbz): benciloxicarbonilo

La expresión “temperatura ambiente” en los siguientes ejemplos de preparación se refiere normalmente a entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C. El símbolo "%" indica % en peso a menos que se especifique lo contrario. Sin embargo, la proporción de los disolventes en la cromatografía en gel de sílice muestra la proporción en volumen de los disolventes que se han de mezclar.

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La resolución óptica de los compuestos se llevó a cabo con un sistema de HPLC de GILSON (bomba; bomba principal modelo 305, bomba secundaria modelo 306, cabezal de bomba 50SC, mezcladora dinámica modelo 811D/A, módulo manométrico modelo 806, detector de UV; detector de UV/VIS modelo 155, inyector, colector de fracciones; modelo 215, columna; seleccionada entre AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF CHIRALPAK® de DAICEL y OD-H, OJ-H, 20 mm de D.I. x 250 mm CHIRALCEL® de DAICEL). Después de detectar las fracciones con el detector de UV, se midió la rotación óptica (+/-) utilizando un detector de la rotación óptica (OR-2090, JASCO, lámpara de mercurio-xenón (Hg-Xe), 150 W).

En lo que respecta a la cromatografía, en los casos en los que se describa una cromatografía en columna de gel de sílice, se utilizó prep. en paralelo de YAMAZEN (columna: columna Hi-Flash™ de YAMAZEN (gel de sílice), tamaño; S (16 x 60 mm), M (20 * 75 mm), L (26 * 100 mm), 2L (26 * 150 mm) o 3L (46 * 130 mm)), gel de sílice esférica para cromatografía PsQ 60B™ de fUjI SILYSIA cHeMiCaL CO., LTD., gel de sílice para cromatografía BW-300™ de Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) o gel de sílice 60 (malla 70-230) de Merck Ltd. Japón.

Además, en los casos en los que se describa una cromatografía en columna de gel de sílice NH, se utilizó prep. en paralelo de YAMAZEN (columna: columna Hi-FlashTM (Amino) de YAMAZEN, tamaño; S (16 * 60 mm), M (20 * 75 mm), L (26 * 100 mm), 2L (26 * 150 mm) o 3L (46 * 130 mm)) o gel de sílice NH (malla 200-350) de FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.

En la nomenclatura de los compuestos en la presente memoria descriptiva, (+)-, (-)-, (R) y (S) representan las configuraciones (+), (-), (R) y (S) de los enantiómeros, respectivamente. Y el símbolo "*" en la configuración estérica muestra la configuración relativa y, a menos que se indique específicamente, se refiere a un enantiómero determinado.

Ejemplo de producción 1

Síntesis de N-r(1S)-2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il1sulfam¡da

imagen1

(1) Síntesis de 2.5.7-trifluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona

F O

imagen2

■F

Se añadió Selectfluor™ (1.16 g, 3.27 mmol) a una solución de 5,7-difluoro-1-indanona (N.° CAS 84315-25-3, 500 mg, 2.97 mmol) en MeOH (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se trató con DCM y la materia insoluble se eliminó por filtración. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (10 mL) y HCl 5 N (5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (547 mg, 2.94 mmol).

1H- RMN (400 MHz, CDCla): 6 ppm 3.11-3.36 (m, 1H) 3.49-3.77 (m, 1H) 5.10-5.40 (m, 1H) 6.82 (td, J=9.0, 1.9 Hz, 1H) 6.90-7.04 (m, 1H).

(2) Síntesis de 2.2.5.7-trifluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona

F O

imagen3

,F

Se añadió trifluorometanosulfonato de f-butildimetilsililo (1.00 mL, 4.35 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(1) (540 mg, 2.90 mmol) y TEA (1.21 mL, 8.70 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se añadieron éter dietílico y Na2CO3

acuoso saturado a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N, Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó con Na2SO4. Se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se secó a presión reducida.

El residuo se disolvió en MeCN (20 mL) y se añadió Selectfluor™ (1.13 g, 3.19 mmol) a temperatura ambiente. 5 Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 11 horas, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la materia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sílice, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 10% a un 50% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título como sólidos blancos (532 mg, 2.61 mmol).

10 1H- RMN (400 MHz, CDCls): 6 (ppm) 3.57 (t, J=12.4 Hz, 2H) 6.74-6.94 (m, 1H) 6.95-7.08 (m, 1H).

(3) Síntesis de 2.2.5.7-trifluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-amina

F

F

NH2

F

F

Se añadió acetato de amonio (4.27 g, 55.4 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción

1-(2) (377 mg, 1.85 mmol) en isopropanol (16 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (348 mg, 5.54 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a reflujo

durante 7 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt y NaOH 2 N a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo, y se repartió entre AcOEt y HCl 1 N. La fase acuosa se basificó con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se evaporó y se secó para obtener el compuesto del título (210 mg, 1.02 mmol).

20 ESI-MS; m/z 206 [M+H]+.

1H RMN (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) 3.26-3.55 (m, 2H) 4.59 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1H) 6.61-6.86 (m, 2H).

(4) Síntesis de N-(2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il)sulfamo¡lcarbamato de bencilo

imagen4

A una solución de DCM (10 mL) del producto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(3) (200 mg, 0.975 mmol), se 25 añadieron [(benciloxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (N.° CAS 1037211-09-8, 654 mg, 1.95 mmol, preparada de acuerdo con el método que se describe en WO2008083248) y TEA (0.55 mL, 3.90 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 24 horas a reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla de reacción. Se separaron las fases, y la fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel 30 de sílice, 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título como sólidos blancos (316 mg, 0.755 mmol).

ESI-MS; m/z 441 +.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3,25-3,54 (m, 2H) 5,14-5,38 (m, 3H) 5,72 (s a, 1H) 6,72 (t, J=9,4Hz, 1H) 6,79 (d, J=7,8Hz, 1H) 7,30-7,46 (m, 5H) 7.51 (s a, 1H).

35 (5) Síntesis de N-r(1S)-2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-¡l1sulfam¡da

imagen5

2

Se añadió paladio sobre carbón (al 10% p/p, 30 mg, 0.028 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(4) (310 mg, 0.741 mmol) en MeOH (5 mL) y AcOEt (5 mL) a temperatura ambiente. La solución

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resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente en atmósfera de H2. Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción y se filtró a través de Celite® para eliminar el paladio sobre carbón. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sílice, tamaño M, 10 mL/min, gradiente de un 30% a un 70% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título como un racemato (181 mg, 0.637 mmol). La resolución óptica del racemato obtenido (180 mg, 0.633 mmol) se llevó a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en hexano) para obtener la forma S del compuesto del título como sólidos blancos (76 mg, 0.267 mmol, 98% de e.e.), que de entre los 2 isómeros se eluyó en segundo lugar con un tiempo de retención de 44 min.

ESI-MS; m/z307 +.

1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 (ppm): 3.32-3.60 (m, 2H), 4.70 (s a, 2H), 4.93 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.30 (c, J=9.3Hz, 1H), 6.70-6.86 (m, 2H).

Ejemplo de producción 2

Síntesis de (-)-N-(7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)sulfam¡da

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(1) Síntesis de 7-cloro-2.5-difluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona

?' O

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F

Se añadió Selectfluor™ (2.49 g, 7.02 mmol) a una solución de 7-cloro-5-fluoro-1-indanona (N.° CAS 1260008-48-7, 1.08 g, 5.85 mmol) en MeOH (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió DCM al residuo y la materia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeCN (20 mL) y HCl 5 N (10 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrar la solución al vacío, el residuo se repartió entre AcOEt y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1.13 g, 5.58 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6(ppm): 3.13 - 3.33 (m, 1H) 3.47-3.71 (m, 1H) 5.25 (ddd,J=51.0, 8.0, 4.5Hz, 1H) 7.07 (dt,J=7.6, 2.0Hz, 1H) 7.14 (dd,J=8.8, 2.0Hz, 1H).

(2) Síntesis de 7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona

9' o

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,F

Se añadió trifluorometanosulfonato de f-butildimetilsililo (2.56 mL, 11.2 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 2-(1) (1.13 g, 5.58 mmol) y TEA (3.11 mL, 22.3 mmol) en DCM (30 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y Na2CO3 acuoso saturado, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N, Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó con Na2SO4. Tras filtrar, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en MeCN (30 mL) y se añadió Selectfluor™ (2.17 g, 6.11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación la mezcla resultante se evaporó a presión reducida. Se añadió DCM al residuo y la materia insoluble se eliminó por filtración. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sílice, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 0% a un 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (2) (1.11 g, 5.03 mmol).

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Se añadió acetato de amonio (11.5 g, 150 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción

2-(2) (1.10 g, 4.98 mmol) en isopropanol (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (940 mg, 15.0 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se añadió NaOH 2 N. Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró al vacío. Se añadieron agua, AcOEt y HCl 1N al residuo, y se separaron las fases. La fase acuosa se basificó con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó con Na2SO4. Tras filtrar, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sílice, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 10% a un 50% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (3) (699 mg, 3.15 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3.24-3.41 (m, 1H) 3.47-3.65 (m, 1H) 4.50 (d,J=14.6Hz, 1H) 6.85-6.93 (m, 1H) 7.02 (dd,J=9.0, 2.2Hz, 1H).

(4) Síntesis de N-(7-cloro-2.2.5-tr¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l)sulfamo¡lcarbamato de t-butilo

imagen10

Se añadió [(t-butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (N.° CAS 872496-91-8, 1.90 g, 6.31 mmol, preparada de acuerdo con el método que se describe en Organic Letters, 3, 2241 (2001)) y TEA (1.76 mL, 12.6 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 2-(3) (699 mg, 3.15 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó durante 12 horas a reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con MgSO4. Tras filtrar, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto (4) (1.08 g, 2.69 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla)

6 (ppm): 1.49 (s, 9H) 3.28-3.55 (m, 2H) 5.07-5.36 (m, 1H) 5.51-5.70 (m, 1H) 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H) 7.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.29 (s a, 1H).

(5) Síntesis de (-)-N-(7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)sulfamida

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A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 2-(4) (1.08 g, 2.69 mmol) en AcOEt (25 mL) se añadió HCl 4 N en AcOEt (26.9 mL, 108 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 30% a un 70% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título como un racemato (627 mg, 2.09 mmol). La resolución óptica del racemato obtenido (200 mg, 0.665 mmol) se llevó a cabo por HPLC (IB CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del título (83 mg, 0.276 mmol, 96% de e.e.), que de entre los 2 isómeros ópticos se eluyó en segundo lugar con un tiempo de retención de 49 min.

ESI-MS; m/z: 323+

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Ejemplo de producción 3

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(1) Síntesis de 2-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona

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A una solución de 7-metiM-indanona (N.° CAS 39627-61-7, 513 mg, 3.51 mmol) en MeOH (18 mL) se añadió Selectfluor™ (1.49 g, 4.21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a reflujo. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con DCM y la materia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeCN (10 mL) y HCl 5 N (5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras concentrar la solución al vacío, el residuo se repartió entre AcOEt y H2O. La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (555 mg, 3.38 mmol).

1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm 2.64 (s, 3H), 3.18 (ddd, J= 23.4, 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J= 16.8, 7.8, 7.5 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J=51.2, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.4 Hz, 1H).

(2) Síntesis de 2■2-fluoro-7-met¡l-2■3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona

imagen14

Se añadió trifluorometanosulfonato de terf-butildimetilsililo (1.55 mL, 6.74 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(1) (555 mg, 3.38 mmol) y TEA (1.88 mL, 13.49 mmol) en DCM (30 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se desactivó con NaHCO3 sat. y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. La materia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeCN (20 mL) y se añadió Selectfluor™ (1.32 g, 3.73 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y la materia insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 15% a un 20% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (563 mg, 3.09 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 2.66 (s, 3H), 3.51 (t, J= 13.1Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H).

(3) Síntesis de 2■2-d¡fluoro-7-met¡l-2■3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol

imagen15

A una solución del producto preparado mediante el método descrito en el Ejemplo de producción 3-(2) (1.09 g, 5.99 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió borohidruro de sodio (453 mg, 12.0 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 45 minutos a la misma temperatura, se añadieron agua y AcOEt a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa separada se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. Tras filtrar, el filtrado se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1.05 g, 5.72 mmol).

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1H), 7.07 (d,J= 7.8Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.8Hz, 1H), 7.23-7.26(m, 1H).

(4) Síntesis de 1-azido-2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-indeno

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Se añadieron TEA (3.59 ml, 25.8 mmol) y cloruro de clorometanosulfonilo (1.02 ml, 11.4 mmol) a una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(3) (1.05 g, 5.72 mmol) en DCM (25 mL) at 0 °C. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico y se desactivó con NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El extracto se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (50 mL) y se añadió azida sódica (753 mg, 11.6 mmol) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 70 °C. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y éter dietílico. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron con MgSO4. El extracto se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño L, 20 mL/min, 20% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (641 mg, 3.06 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm: 2.41 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.51 (ddd,J= 20.3, 16.8, 10.9Hz, 1H), 4.77 (d,J= 13.3Hz, 1H), 7.09 (d,J= 7.8Hz, 1H), 7.14 (d,J= 7.8Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H).

(5) Síntesis de N-(2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

imagen17

2

A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(4) (641 mg, 3.06 mmol) en agua (4 mL) y tetrahidrofurano (16 mL) se añadió trifenilfosfina (1.21 g, 4.61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt (20 mL) y HCl 1N (20 mL). La fase orgánica separada se extrajo dos veces con 10 mL de HCl 1 N. La fase acuosa se combinó y se basificó con 20 mL de NaOH 2 N. La fase se extrajo con AcOEt 3 veces, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El extracto se filtró y se concentró al vacío. A una solución del residuo y TEA (1.1 mL, 7.89 mmol) en DCM (26 mL) se añadió cloruro de sulfamoílo (N.° CAS 7778-42-9, 915 mg, 7.92 mmol, preparado de acuerdo con el método que se describe en US2008/96903) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron 20 mL de HCl 1 N a la mezcla y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño L, 20 mL/min, gradiente de un 50% a un 65% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (348 mg, 1.33 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm: 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 5.17-5.26 (m, 1H), 7.06 (d,J= 7.4Hz, 1H), 7.12 (d,J= 7.4Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H).

(6) Síntesis de N-r(1S)-2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

imagen18

2

La resolución óptica del racemato obtenido en el Ejemplo de producción 3-(5) (348 mg, 1.33 mmol) se llevó a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (1S) del compuesto del título (107 mg, 0.409 mmol; >99% de e.e.) como sólidos blancos, que de entre los 2 isómeros ópticos se eluyó en segundo lugar con un tiempo de retención de 25 min.

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ESI-MS m/z: 285+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 5.17-5.26 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H).

Ejemplo de producción 4

Síntesis de N-r(1S)-2.2.5-tr¡fluoro-7-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-il1sulfam¡da

imagen19

(1) Síntesis de 7-bromo-2.2.5-trifluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona

imagen20

El compuesto del título (5.10 g, 19.2 mmol) se obtuvo a partir de 7-bromo-5-fluoro-1-indanona (N.° CAS 1260016-952, 4.55 g, 19.9 mmol) mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo de producción 1-(1) y 1-(2).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3.53(t, J=12.5Hz, 2H), 7.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H).

(2) Síntesis de 7-bromo-2.2.5-trifluoro-2.3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ol

?r OH

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,F

El compuesto del título (4.78 g, 17.9 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4- (1) (5.10 g, 19.2 mmol) mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo de producción 3-(3).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2,50(s,1H), 3,38(td,J=17,0,2,7Hz,1H), 3.50-3.69(m,1H), 5.06(dd,

J=12.5,4.3Hz,1H), 6.95(dd, J=8.0,1.0Hz,1H), 7.22(dd, J=8.6,2.3Hz,1H).

(3) Síntesis de 2-r(7-bromo-2.2.5-tr¡fluoro-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)ox¡1tetrahidro-2H-p¡rano

imagen22

A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(2) (2.78 g, 10.4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (2.18 mL, 23.9 mmol) en DCM (40 mL) se añadió PPtS (52 mg, 0.208 mmol) a temperatura ambiente. Y la mezcla de reacción se agitó durante 86 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño M, 10 mL/min, gradiente de un 10% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (3.42 g, 9.74 mmol) como una mezcla aproximadamente 1:1 de los diastereómeros racémicos.

1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 1.51-1.84(m,6H), 3.26-3.52(m,1H), 3.52-3.68(m,2H), 4.05-4.19(m,1H), 5.00-5.21 (m,2H), 6.92(d,J=8.2Hz,1H), 7.21(dt,J=8.2,2.6Hz,1H).

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A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(3) (1.70 g, 4.84 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió gota a gota una solución 2 M en n-hexano de dimetilzinc (4.84 mL, 9.68 mmol). A continuación, tras añadir [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (177 mg, 0.242 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 100 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. La materia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sílice, tamaño M, 10 mL/min, gradiente de un 0% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título como una mezcla aproximadamente 1:1 de los diastereómeros racémicos (1.06 g, 3.70 mmol).

ESI-MS; m/z: 309+

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.51-1.90(m,6H), 2.35(s,1.5H), 2.43(s,1.5H), 3.19-3.29(m,1H), 3.45-3.64(m,2H), 3.98-4.11(m,1H), 4.88(t,J=3.4Hz,0.5H), 4.95(d,J=5.1Hz,0.5H), 5.01(dd, J=11.6,2.8Hz,0.5H), 5.16(d,J=11.7Hz,0.5H), 6.74-6.81 (m,2H)

(5) Síntesis de 2.2.5-tr¡fluoro-7-metil-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol

imagen24

A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(4) (1.06 g, 3.70 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió PPTS (46 mg, 0.185 mmol). Y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. La materia insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASh™ de Yamazen, tamaño M, 10 mL/min, gradiente de un 5% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (692 mg, 3.42 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2.23(dd, J=5.7,2.5Hz,1H), 2.42(s,3H), 3.30(td, J=16.8,5.2Hz,1H), 3.50(td, J=16.8,11.6Hz,1H), 5.05(dd, J=12.1,5.1Hz,1H), 6.77(d, J=8.2Hz,1H), 6.82(d, J=10.2Hz,1H).

(6) Síntesis de 1-azido-2.2.5-tr¡fluoro-7-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno

imagen25

A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(5) (692 mg, 3.42 mmol) y TEA (1.43 mL, 10.3 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de clorometanosulfonilo (765 mg, 5.13 mmol) a 0 °C. Y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 saturado a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera, y después se secó con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se evaporó al vacío. A una solución del residuo en DMF (10 mL) se añadió azida sódica (442 mg, 6.80 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre éter dietílico y H2O. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de gel de sílice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamaño M, 10 mL/min, gradiente de un 10% a un 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del título (320 mg, 1.41 mmol).

1H-RMN (400 MHz, CDCI3)

6 (ppm): 2.41(s,3H), 3.30-3.56(m,2H), 4.74(d, J=13.3Hz,1H), 6.81(d, J=7.8Hz,1H), 6.86(d, J=9.4Hz,1H).

(7) Síntesis de 2.2.5-tr¡fluoro-7-metil-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na

imagen26

5 A una solución del producto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(6) (320 mg, 1.41 mmol) en agua (1 mL) y THF (5 mL) se añadió trifenilfosfina (554 mg, 2.11 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre AcOEt y HCl 1 N. La fase acuosa obtenida se basificó con NaOH 5 N. La fase acuosa se extrajo con AcOEt 3 veces y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (180 10 mg, 0.895 mmol).

ESI-MS; m/z: 202 [M+H]+

(8) Síntesis de N-(2.2.5-tr¡fluoro-7-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)sulfamoilcarbamato de terf-but¡lo

imagen27

A una solución del producto del Ejemplo de producción 4-(7) (180 mg, 0.895 mmol) en DCM (10 mL) se añadieron 15 [(terf-butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (297 mg, 0.984 mmol) y Tea (0.374 mL, 2.68

mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 65.5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre AcOEt y HCl 1 N. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título (257 mg, 0.676 mmol).

ESI-MS; m/z: 403 +

20 (9) Síntesis de N-r(1S*)-2.2.5-tr¡fluoro-7-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l1sulfam¡da

imagen28

A una solución del producto del Ejemplo de producción 4-(8) (257 mg, 0.676 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió HCl 4 N en AcOEt (3.38 mL, 13.5 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para obtener el compuesto 25 del título (162 mg, 0.578 mmol) como un racemato. La resolución óptica del racemato obtenido (162 mg, 0.578 mmol) se llevó a cabo por HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n- hexano) para obtener el isómero (S) del título (71 mg, 0.253 mmol, 98% de e.e.) como sólidos blancos, que de entre los 2 isómeros ópticos se eluyó en segundo lugar con un tiempo de retención de 30 min.

ESI-MS; m/z: 303+

30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.37(s,3H), 3.20-3.31(m,1H), 3.38-3.64(m,1H), 4.79(dd, J=14.3,8.8Hz,1H),

6.77(s,2H), 6.90-7.03(m,2H), 7.51(d, J=9.0Hz,1H).

(Ejemplo de Referencia 1)

Análisis cristalográfico de rayos X de W-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

Los sólidos blancos obtenidos en el Ejemplo de producción 1-(5) se disolvieron en MeOH y tolueno, y se 35 recristalizaron mediante un método de evaporación del disolvente. Se realizó un análisis de difracción de rayos X utilizando el monocristal obtenido. Los resultados de la recopilación de datos y el análisis cristalográfico se resumen en la Tabla 1, y las coordenadas atómicas se muestran en la Tabla 2. La configuración absoluta del compuesto del

título se especificó a partir de tales resultados. [Tabla 1]

Temperatura

100 K

Longitud de onda

0.7107 A

Sistema cristalino, grupo espacial

Monoclínico, I2

Parámetros de red

a = 12.975 (7) A

b = 4.963 (3) A

c = 33.74 (2) A

P = 98.15 (2)°

Volumen

2151 (2) A3

Valor de Z, densidad calculada

8, 1755 g/cm3

Dimensiones del cristal

0.20 x 0.10 x 0.10 mm

Número total de reflexiones/

7908/4056 [Rmt=0.0412]

número de reflexiones únicas

Integridad

70.1%

Solución estructural

Métodos directos (SHELX97)

Ajuste

Mínimos cuadrados de la matriz completa en F2

Reflexión/parámetro

4056/341

Indicador de la bondad del ajuste

1.066

Factor R (todos los datos)

0.0398

Factor R (I > 2a (I))

0.0389

Parámetro de Flack

-0.12 (8)

Picos máximo y mínimo del mapa de diferencias de Fourier final

0.52 y -0.47 e/A3

[Tabla 2]

Átomo

x y z B (eq)

S1

0.66860(5) 1.1453(2) 0.04848(2) 0.523(13)

S2

0.33982(5) -0.3815(2) 0.08182(2) 0.534(13)

F1

0.9462(2) 1.1782(6) 0.03401(6) 2.55(5)

F2

0.8837(2) 0.7746(5) 0.02197(5) 1.94(4)

F3

1.0477(2) 0.1913(5) 0.18786(5) 1.72(4)

F4

0.76903(13) 0.7856(5) 0.15680(5) 1.45(4)

F5

0.2629(2) -0.4533(5) 0.18975(6) 1.63(4)

F6

0.22095(13) -0.0561(5) 0.16562(6) 1.79(4)

F7

0.6409(2) 0.5667(5) 0.24296(7) 3.28(6)

F8

0.5767(2) 0.0236(5) 0.12874(6) 1.73(4)

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto seleccionado a partir de:

   W-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]sulfam¡da,

   (-)-W-(7-cloro-2,2,5-tnfluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)sulfam¡da,

   5 W-[(1S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]sulfam¡da,

   W-[(1S)-2,2,5-tnfluoro-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]sulfam¡da

   y sales farmacéut¡camente aceptables de estos, para su uso en un método del tratam¡ento terapéut¡co y/o prof¡láct¡co del dolor.
2. 2. El compuesto para su uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el dolor es dolor agudo o dolor crón¡co.

   10 3. El compuesto para su uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el dolor es dolor neuropát¡co.
3. 4. El compuesto para su uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el dolor es dolor por neuropatía d¡abét¡ca, neuropatía del tr¡gém¡no o neuralg¡a posherpét¡ca.
4. 5. El compuesto para su uso de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 4, donde el agente se adm¡n¡stra por vía oral, subl¡ngual, ¡ntranasal, rectal, ¡ntrag¡ng¡val, ¡ntravenosa, ¡ntramuscular, ¡ntraart¡cular, subcutánea, ¡nhalator¡a,

   15 transdérm¡ca o ep¡dural.
5. 6. El compuesto para su uso de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 4, donde el agente se adm¡n¡stra por vía oral, subl¡ngual, ¡ntravenosa, ¡ntramuscular, ¡ntraart¡cular, subcutánea, transdérm¡ca o ep¡dural.

   Tiempos de latencia hasta la primera respuesta al dolor

   Fig. 1

   imagen1

   5

   *P <0.05. **P <0.01. ***< 0.001 vs vehículo (Prueba de comparaciones múltiples de Holm-Sidak)

   imagen2

   Duración de la respuesta al dolor (s) Duración de la respuesta al dolor (s) Duración de la respuesta al dolor (s)

   imagen3