ES2675588T3 - Dendrímero como aminoamidas que posee actividad de bloqueador de canal de sodio para el tratamiento del ojo seco y otras enfermedades mucosas - Google Patents

Dendrímero como aminoamidas que posee actividad de bloqueador de canal de sodio para el tratamiento del ojo seco y otras enfermedades mucosas Download PDF

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Abstract

Un Compuesto representado por la fórmula (II): **Fórmula** y racematos, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: A1 es un carbociclo aromático de C6-C15 miembros sustituido con al menos un R5 que está representado por una de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

Description

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Dendrímero como aminoamidas que posee actividad de bloqueador de canal de sodio para el tratamiento del ojo seco y otras enfermedades mucosas
Descripción
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a bloqueadores de canales de sodio. La presente invención también incluye
compuestos para uso en una variedad de métodos de tratamiento que usan estos bloqueadores de canales de sodio de la invención, sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, que son útiles como bloqueadores de canales de sodio, composiciones que contienen los mismos, métodos terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a tratar el ojo seco, tratar el ojo seco asociado a la enfermedad de Sjogren, promover la hidratación ocular, promover la hidratación corneal y el tratamiento de otras enfermedades y usos de la mucosa para la misma y los procesos para preparar la misma. La presente invención también se refiere a nuevos compuestos para uso en el tratamiento del ojo seco, que incluyen particularmente (2R,2'R)-W,W-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-
carbonilo)guanidino)butilo)fenoxi)etilazanildi)bis(propano-3,1-diilo))bis(2-amino-6-guanidinohexanamida) y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, que son útiles como bloqueantes de los canales de sodio, composiciones que contienen los mismos, métodos terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, tratar el ojo seco, tratar el ojo seco asociado a la enfermedad de Sjogren, promover la hidratación ocular, promover la hibridación corneal y el tratamiento de otras enfermedades de la mucosa y usos para el mismo y procesos para preparar el mismo.
Descripción del fondo
[0002] Las células epiteliales de la mucosa en la interfaz entre el entorno y el cuerpo han desarrollado varias "defensas innatas", es decir, mecanismos de protección. Una función principal de tal defensa innata consiste en limpiar estas superficies de microorganismos, partículas y otros materiales extraños. Este proceso requiere la presencia de una capa de líquido para impulsar estos microorganismos, partículas y otros materiales extraños lejos del cuerpo para evitar la colonización de microorganismos y/o daño tisular. Típicamente, la cantidad de la capa líquida en la superficie de la mucosa refleja el equilibrio entre la secreción del líquido epitelial, que a menudo refleja la secreción del anión (C1- y/o HCO3') junto con el agua (y un contraión catiónico) y la absorción del líquido epitelial. a menudo reflejando la absorción de Na+, junto con el agua y el contra anión (C1- y/o HCO3'). Muchas enfermedades de las superficies de la mucosa son causadas por muy poco líquido protector en las superficies de la mucosa creadas por un desequilibrio entre la secreción (muy poca) y la absorción (relativamente demasiada). Los procesos críticos de transporte de sal que caracterizan una serie de disfunciones de la mucosa reside en la capa epitelial de la superficie de la mucosa.
[0003] La enfermedad crónica del ojo seco, también conocida como queratoconjuntivitis sicca, es una de las enfermedades oculares diagnosticadas con más frecuencia, que afecta a más de 5 millones de personas solo en los Estados Unidos. El ojo seco se caracteriza por la insuficiencia del líquido lagrimal acuoso en los ojos, que produce irritación dolorosa, inflamación en la superficie ocular y visión deteriorada, y es causada por la falla de las glándulas lacrimales para secretar líquido ante la continua absorción líquida dependiente de Na+ en las superficies conjuntivas. El ojo seco es una enfermedad multifactorial, que resulta de una etiología común de la película lagrimal insuficiente, que causa daño en la superficie ocular y síntomas de incomodidad ocular.
[0004] Las pocas terapias actuales disponibles, que incluyen tanto agentes inmunosupresores como reemplazos de lágrimas de venta libre, no son suficientemente eficaces para muchos usuarios o solo proporcionan un alivio transitorio de los síntomas del ojo seco. El mercado de ojo seco está dominado por los reemplazos de lágrimas de venta libre (OTC) o las lágrimas artificiales, que se estima que se utilizarán por ~ 80% de los pacientes con ojo seco. Los desgarros artificiales proporcionan un alivio sintomático inmediato de la sensación de quemazón e irritación ocular al agregar líquido a la superficie ocular. Sin embargo, los beneficios de las lágrimas artificiales son de corta duración ya que las gotas de la identificación de la gripe se eliminan rápidamente de la superficie ocular, proporcionando, como máximo, alivio paliativo y que requieren una aplicación frecuente durante todo el día.
[0005] Mientras que los individuos con ojo seco pueden no exhibir inflamación ocular evidente, como ojos rojos inflamados, la inflamación ocular crónica ahora se reconoce bien como un factor significativo que perpetúa el ciclo crónico del ojo seco. El medicamento recetado aprobado para el tratamiento del ojo seco crónico es Restasis® (emulsión de ciclosporina A al 0,05%, Allergan), que se comercializa para aumentar la producción de lágrimas "en pacientes cuya producción de lágrimas se presume está suprimida debido a la inflamación ocular asociada a queratoconjuntivitis sicca". En un ensayo pivotal de fase 3 de seis meses en sujetos con ojo seco, Restasis aumentó estadísticamente el volumen de lágrimas (evaluado mediante humectación Schirmer) en el 15% de los individuos tratados, en comparación con el 5% en el vehículo. Si bien el mecanismo de Restasis no se comprende completamente, se especula que la inhibición de la inflamación ocular crónica puede, con el tiempo, restablecer la sensibilidad corneal y mejorar el desgarro reflejo. Sin embargo, Restasis tiene una tasa de respuesta baja, una
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demora de 3 meses para un beneficio terapéutico completo y efectos secundarios, como la quema en la aplicación.
[0006] Por lo tanto, el desarrollo de nuevos agentes hidratantes para tratar el ojo seco sería de gran beneficio para el medio terapéutico. El volumen de película lagrimal en la superficie ocular representa un equilibrio entre la producción de líquido lagrimal y la pérdida de fluido a través del drenaje, la evaporación o la absorción epitelial. Al igual que otros tejidos epiteliales, el epitelio de la conjuntiva y la córnea son capaces de regular el estado de hidratación de la superficie de la mucosa a través del transporte activo de sal y agua.
[0007] Un enfoque para reponer la capa de líquido protector en las superficies de la mucosa es "reequilibrar" el sistema mediante bloqueo del canal de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media el paso limitante de la velocidad de Na+ y la absorción de líquidos es el canal epitelial de Na+ (ENaC) y es un regulador clave de la absorción de sodio (y agua) en numerosos tejidos, incluido el ojo. ENaC se expresa en la superficie apical del epitelio corneal y conjuntival en roedores, mamíferos más grandes y en el hombre donde funciona como una vía crítica para la absorción de sodio (y agua) (Krueger B, Schlotzer-Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C. Cuatro subunidades (apY§) del canal de sodio epitelial (ENaC) se expresan en el ojo humano en varios lugares. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53 (2): 596-604)
[0008] En una serie de estudios bioeléctricos in vivo, Levin et al. (Levin MH, Kim JK, Hu J, VerkmanAS. Potential difference measurements of ocular surface Na+ absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006; 47 (1): 306-16) confirmaron que el transporte de sodio mediado por ENaC es un contribuyente sustancial a la diferencia de potencial eléctrico de la superficie ocular. Además, la adición tópica de la amilorida bloqueadora ENaC produjo una duplicación aproximada del volumen lagrimal que permaneció elevada durante >60 minutos después de la administración en ratas (Yu D, Thelin WR, Rogers TD, Stutts MJ, Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regional differences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303 (7): C767-80.) y conejos (Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M y Tsubota K. The Effect of Topical Amilorida Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits. Molecular Vision 2010; 16: 2279-2285).
[0009] Tomados en conjunto, estos datos proporcionan una importante prueba de concepto de que la inhibición de ENaC aumentará el volumen de lágrimas. Se predice que la inhibición de ENaC en el ojo preserva las secreciones lagrimales y mantiene la hidratación en la superficie ocular. Debido a que ENaC se coloca en la superficie apical del epitelio, es decir, la superficie de la mucosa interfacial ambiental, para inhibir el Na+ mediado por ENaC y la absorción de líquidos, un bloqueador ENaC de la clase amilorida (que bloquea el dominio extracelular de ENaC) debe ser entregado a la superficie de la mucosa y, lo que es más importante, mantenido en este sitio, para lograr utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por muy poco líquido en las superficies mucosales y bloqueadores de canales de sodio "tópicos" diseñados para exhibir la potencia incrementada, absorción de mucosidad reducida y disociación lenta ("desvinculación" o desprendimiento) de ENaC requerida para la terapia de estas enfermedades.
[0010] El uso de bloqueadores ENaC se ha descrito para una diversidad de enfermedades que se mejoran mediante una mayor hidratación de la mucosa. En particular, se ha informado del uso de bloqueantes ENaC en el tratamiento de enfermedades respiratorias como la bronquitis crónica (BC), fibrosis quística (FQ) y EPOC, que reflejan la incapacidad del cuerpo para eliminar la mucosidad normalmente de los pulmones y finalmente provocan una infección crónica de las vías respiratorias. Véase, Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in FQ airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Número 1, enero de 2007, páginas 5-16; y Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, vol. 13, edición 6, junio de 2007, páginas 231-240.
[0011] Los datos indican que el problema iniciador tanto en la bronquitis crónica como en la fibrosis quística es la incapacidad de eliminar el moco de las superficies de las vías respiratorias. El hecho de no eliminar el moco refleja un desequilibrio en las cantidades de moco como líquido de superficie de las vías respiratorias (ASL) en las superficies de las vías respiratorias. Este desequilibrio produce una reducción relativa de ASL que conduce a la concentración de moco, la reducción de la actividad lubricante del líquido periciliar (PCL), la adherencia del moco a la superficie de las vías respiratorias y la imposibilidad de eliminar la mucosidad a través de la actividad ciliar hasta la boca. La reducción en el aclaramiento de moco conduce a la colonización bacteriana crónica del moco adherido a las superficies de las vías respiratorias. La retención crónica de bacterias, la incapacidad de las sustancias antimicrobianas locales para matar las bacterias atrapadas por el moco de forma crónica, y la consiguiente respuesta inflamatoria crónica a este tipo de infección superficial, se manifiestan en la bronquitis crónica y la fibrosis quística.
[0012] Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas se caracterizan por la deshidratación de las superficies de las vías respiratorias y la retención de secreciones mucosas en los pulmones. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen fibrosis quística, bronquitis crónica y discinesia ciliar primaria o secundaria. Dichas enfermedades afectan aproximadamente a 15 millones de pacientes en los Estados Unidos y son la sexta causa de muerte. Otras enfermedades de las vías respiratorias o enfermedades pulmonares que se caracterizan por la acumulación de secreciones mucosas retenidas incluyen la sinusitis (una inflamación de los senos paranasales asociada con la infección de las vías respiratorias superiores) y la neumonía.
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[0013] La bronquitis crónica (BC), que incluye la forma genética letal más común de la bronquitis crónica, la fibrosis quística (FQ), son enfermedades que reflejan la incapacidad del cuerpo para eliminar el moco normalmente de los pulmones, lo que finalmente produce una infección crónica de las vías respiratorias. En el pulmón normal, la defensa primaria contra la infección crónica de las vías respiratorias intrapulmonares (bronquitis crónica) está mediada por la eliminación continua de moco de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función en salud efectivamente elimina del pulmón toxinas y patógenos potencialmente nocivos. Datos recientes indican que el problema iniciador, es decir, el "defecto básico", tanto en Bc como en FQ, es la falla para eliminar la mucosidad de las superficies de las vías respiratorias. La falla en eliminar el moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y mucina en las superficies de las vías respiratorias. Este "líquido de superficie de las vías respiratorias" (ASL) se compone principalmente de sal y agua en proporciones similares al plasma (es decir, isotónico). Las macromoléculas de mucina se organizan en una "capa de moco" bien definida que normalmente atrapa las bacterias inhaladas y se transporta fuera del pulmón mediante la acción de cilios que laten en una solución acuosa de baja viscosidad denominada "líquido periciliario" (PCL). En el estado de enfermedad, hay un desequilibrio en las cantidades de moco como ASL en las superficies de las vías respiratorias. Esto da como resultado una reducción relativa de ASL que conduce a la concentración de moco, la reducción de la actividad lubricante de la PCL y la incapacidad de eliminar el moco a través de la actividad ciliar a la boca. La reducción del aclaramiento mecánico del moco del pulmón conduce a la colonización bacteriana crónica de moco adherido a las superficies de las vías respiratorias. Es la retención crónica de bacterias, la falla de las sustancias antimicrobianas locales para matar las bacterias atrapadas por el moco de forma crónica, y las consiguientes respuestas inflamatorias crónicas del cuerpo a este tipo de infección superficial, que conducen a los síndromes de BC y Fq .
[0014] La población afectada actual en los EE.UU. es de 12.000.000 de pacientes con la forma adquirida (principalmente por la exposición al humo del cigarrillo) de la bronquitis crónica y aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, la fibrosis quística. Aproximadamente el mismo número de ambas poblaciones está presente en Europa. En Asia, hay poca FQ, pero la incidencia de BC es alta y, al igual que el resto del mundo, va en aumento.
[0015] Actualmente existe una gran necesidad médica no cubierta de productos que tratan específicamente BC y FQ en el nivel del defecto básico que causa estas enfermedades. Las terapias actuales para la bronquitis crónica y la fibrosis quística se centran en el tratamiento de los síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. Por lo tanto, para la bronquitis crónica, p-agonistas, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos y teofilinas orales e inhibidores de la fosfodiesterasa están en desarrollo. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos trata eficazmente el problema fundamental de la incapacidad para eliminar el moco del pulmón. De manera similar, en la fibrosis quística, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado con estrategias más recientes diseñadas para despejar el pulmón de FQ del ADN ("Pulmozyme"; Genentech) que se ha depositado en el pulmón por neutrófilos que han intentado en vano matar las bacterias que crecen en masas de moco adherentes y el uso de antibióticos inhalados ("TOBI") diseñados para aumentar los propios mecanismos de muerte de los pulmones para eliminar las placas de bacterias adheridas al moco adherente. Un principio general del cuerpo es que si la lesión iniciadora no se trata, en este caso la retención/obstrucción del moco, las infecciones bacterianas se vuelven crónicas y cada vez más refractarias a la terapia antimicrobiana. Por lo tanto, una importante necesidad terapéutica insatisfecha para las enfermedades pulmonares BC y FQ es un medio eficaz para rehidratar el moco de las vías respiratorias (es decir, restablecer/expandir el volumen del ASL) y promover su eliminación, con bacterias, del pulmón.
[0016] R.C. Boucher, en el documento US 6.264.975, describe el uso de bloqueadores de los canales de pirazinoilguanidina sódica para hitorizar las superficies de la mucosa. Estos compuestos, tipificados por los conocidos diuréticos amilorida, benzamilo y fenamilo, son efectivos. Sin embargo, estos compuestos adolecen de la desventaja significativa de que son (1) relativamente impotentes, lo cual es importante porque la masa de fármaco que puede inhalarse por el pulmón es limitada; (2) se absorbe rápidamente, lo que limita la vida media de la droga en la superficie de la mucosa; y (3) son libremente disociables de ENaC. La suma de estas desventajas incorporadas en estos diuréticos bien conocidos produce compuestos con potencia y/o vida media efectiva insuficiente en las superficies de la mucosa para tener un beneficio terapéutico para hidratar las superficies de la mucosa.
[0017] R.C. Boucher, en la patente de los Estados Unidos N° 6.926.911, sugiere el uso de bloqueadores de los canales de sodio relativamente impotentes, tales como amilorida, con osmolitos para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias. Esta combinación no proporciona ninguna ventaja práctica sobre ningún tratamiento solo y no es clínicamente útil (véase Donaldson et al, N Eng J Med 2006; 353: 241-250). Se descubrió que amilorida bloquea la permeabilidad al agua de las vías respiratorias y niega el beneficio potencial del uso concurrente de solución salina hipertónica y amilorida.
[0018] El documento US 2008/124491 describe compuestos de pirazinoilguanidina que son bloqueadores de los canales de sodio epiteliales que bloquean la sensación de sabor asociada con la sal y el sabor agrio.
[0019] La patente de los Estados Unidos N° 5.817.028 de Anderson describe un método para la provocación del estrechamiento del paso de aire (para evaluar la susceptibilidad al asma) y/o la inducción de esputo en sujetos mediante la inhalación de manitol. Se sugiere que se puede usar la misma técnica para inducir el esputo y promover
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el aclaramiento mucociliar. Las sustancias sugeridas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y dextrosa.
[0020] Claramente, lo que se necesita son fármacos que sean más efectivos para restablecer la eliminación del moco de los pulmones de pacientes con BC/FQ. El valor de estas nuevas terapias se reflejará en las mejoras en la calidad y la duración de la vida de las poblaciones de FQ y BC.
[0021] Otras superficies mucosas en y sobre el cuerpo exhiben diferencias sutiles en la fisiología normal de los líquidos de superficie protectores en sus superficies, pero la fisiopatología de la enfermedad refleja un tema común, es decir, muy poco líquido protector de superficie. Por ejemplo, en la xerostomía (boca seca) la cavidad oral se vacía de líquido debido a una falla de las glándulas sublinguales y submandibulares parotídeas para secretar líquido a pesar de la absorción líquida mediada por el transporte continuo de Na+ (ENaC) de la cavidad oral.
[0022] En la rinosinusitis, existe un desequilibrio, como en BC, entre la secreción de mucina y la disminución relativa de ASL. Finalmente, en el tracto gastrointestinal, la falta de secreción de C1- (y líquido) en el intestino delgado proximal, combinada con una mayor absorción de Na+ (y líquido) en el íleon terminal conduce al síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS). En pacientes mayores, la absorción excesiva de Na+ (y volumen) en el colon descendente produce estreñimiento y diverticulitis.
[0023] La bibliografía publicada incluye una serie de solicitudes de patente y patentes otorgadas a Parion Sciences
Inc., dirigidas a análogos de pirazinoilguanidina como bloqueantes de los canales de sodio. Ejemplos de tales publicaciones incluyen las Publicaciones PCT Nos WO2007146867, WO2003/070182, Wo2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496, WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573,
WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007146870, WO2007/146869, WO2008030217, WO2008/031028,
WO2008/031048, WO2013/003386, WO2013/003444, y las patentes de EE.UU. Nos 6858614, 6858615, 6903105, 6.995.160, 7.026.325, 7.030.117, 7064129, 7186833, 7189719, 7192958, 7192959, 7192960, 7241766, 7247636, 7247637, 7317013, 7332496, 7368447, 7368450, 7368451, 7375102, 7.375.107, 7388013, 7399766, 7410968, 7807834, 7.820.678, 7842697, 7868010, 7.956.059, 7.981.898, 8.008.494, 8.022.210, 8.058.278, 8.124.607, 8.143.256, 8.163.758, 8.198.286, 8.211.895, 8.198.286, 8.227.474 y 8.324.218.
[0024] Sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos bloqueadores del canal de sodio con una potencia y eficacia mejoradas en los tejidos de la mucosa, especialmente en los tejidos oculares. También sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos de bloqueo del canal de sodio que proporcionen un efecto terapéutico, pero que minimicen o eliminen el inicio o la progresión de la hiperpotasemia en los receptores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0025] Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son más potentes y/o se absorben menos rápidamente a partir de superficies mucosas, tales como superficies oculares, y/o son menos reversibles en comparación con los compuestos conocidos.
[0026] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son más potentes y/o se absorben menos rápidamente y/o exhiben menos reversibilidad, en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo tanto, los compuestos darán una semivida farmacodinámica prolongada en las superficies de la mucosa en comparación con los compuestos conocidos.
[0027] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que (1) se absorben menos rápidamente de superficies mucosas, especialmente superficies oculares, en comparación con compuestos conocidos y (2) cuando se absorben de superficies mucosas después de la administración a estas superficies, se excretan principalmente no renalmente para minimizar las posibilidades de hipercalemia.
[0028] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que (1) se absorben menos rápidamente de las superficies mucosas, especialmente las superficies oculares, en comparación con los compuestos conocidos y (2) se convierten in vivo en derivados metabólicos de los mismos que tienen eficacia reducida en el bloqueo de los canales de sodio en comparación con el Compuesto original administrado con el fin de minimizar las posibilidades de hipercalemia.
[0029] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son más potentes y/o se absorben menos rápidamente y/o exhiben menos reversibilidad, en comparación con compuestos tales como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por lo tanto, dichos compuestos darán una semivida farmacodinámica prolongada en las superficies de la mucosa en comparación con los compuestos previos.
[0030] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son metabólicamente estables. Por lo tanto, dichos compuestos darán una semivida farmacodinámica prolongada en las superficies de la mucosa en comparación con los compuestos previos.
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[0031] Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos para uso en métodos de tratamiento que aprovechen las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos anteriormente.
[0032] En particular, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos para usar en métodos de tratamiento que se basan en la rehidratación de las superficies de la mucosa.
[0033] En particular, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos para uso en métodos de tratamiento de ojo seco y enfermedades oculares relacionadas.
[0034] Los objetos de la presente invención se pueden lograr con una clase de pirazinoilguanidina representada por un Compuesto de fórmula (II):
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e incluye racematos, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
A1 es un carbociclo aromático de miembros C6-C15 sustituido con al menos un R5 que está representado por una de las siguientes fórmulas:

Claims (19)

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    Reivindicaciones
    1. Un Compuesto representado por la fórmula (II):
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    y racematos, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de
    los mismos,
    donde:
    A1 es un carbociclo aromático de C6-C15 miembros sustituido con al menos un R5 que está representado por una de las siguientes fórmulas:
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  2. 2. El Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el carbociclo aromático de C6-C15 de A1 se selecciona de -fenilo, naftalenilo, 1,2-dihidronaftalenilo y 1,2,3,4-tetrahidronapthalenilo.
  3. 3. El Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es
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  4. 4. Un Compuesto de la reivindicación 1 representado por una de las siguientes fórmulas:
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    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  5. 5. El Compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
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    o la sal de hidrocloruro del mismo.
  6. 6. El Compuesto de la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:
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    o racematos, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. El Compuesto representado por la siguiente fórmula:
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    o racematos, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el Compuesto está representado por la siguiente fórmula:
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  10. 10. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha composición es una solución para la administración mediante gotas oculares.
  11. 11. Un Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente
    aceptable del mismo, o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso en un
    método para bloquear canales de sodio en un ser humano.
  12. 12. Un Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente
    aceptable del mismo, o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso en un
    método para promover la hidratación de superficies mucosas o restaurar la defensa de la mucosa en un humano.
  13. 13. Un Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la reivindicación 8 o 10 para su uso en un método para tratar el ojo seco, tratar el ojo seco asociado a la enfermedad de Sjogren, tratar la inflamación ocular causada por ojo seco, promover la hidratación ocular, promover la hidratación corneal, tratar la bronquitis crónica, tratar bronquiectasias (incluyendo bronquiectasias debidas a condiciones distintas de la fibrosis quística), tratar la fibrosis quística, tratar la sinusitis, tratar la resequedad vaginal, promover el aclaramiento de moco en las superficies mucosas, tratar la enfermedad de Sjogren, tratar la obstrucción intestinal distal, tratar la piel seca, tratar la esofagitis, tratar la sequedad bucal, tratar la deshidratación nasal (incluida la deshidratación nasal mediante la administración de oxígeno seco al sujeto), tratar la neumonía inducida por ventilador, tratar el asma, tratamiento de discinesia ciliar primaria, tratar la otitis media, inducir el esputo con fines de diagnóstico, tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratar el enfisema, tratar la neumonía, tratar el estreñimiento, tratar la diverticulitis crónica, tratar la rinosinusitis.
  14. 14. Un Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso en un método para tratar una enfermedad mejorada por aclaramiento mucociliar incrementado e hidratación de la mucosa.
  15. 15. Según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o composición según la reivindicación 8 o 10, para uso en un método para tratar una enfermedad mejorada por aclaramiento mucociliar aumentado e hidratación de la mucosa, donde la enfermedad es una o más condiciones seleccionadas del grupo que consiste en ojo seco, bronquitis crónica, bronquiectasia, fibrosis quística, sinusitis, sequedad vaginal, enfermedad de Sjogren, síndrome de obstrucción intestinal distal, piel seca, esofagitis, boca seca (xerostomía), deshidratación nasal, asma, discinesia ciliar primaria, otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, diverticulitis, rinosinusitis e infecciones en el aire.
  16. 16. Una composición, que comprende:
    (a) un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y (b) un compuesto osmolóticamente activo.
  17. 17. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, que aumenta además una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente terapéuticamente activo seleccionado entre agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos, p- agonistas, agonistas del receptor P2Y2, agonistas del receptor activados por proliferadores de peroxisoma, inhibidores de cinasas, agentes antiinfluentes. y antihistamínicos.
  18. 18. Un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8 o 10 para el uso como medicamento.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso en un método para prevenir, mitigar y/o tratar efectos deterministas para la salud el tracto y/u otros órganos corporales causados por aerosoles respirables que contienen radionucleidos en un ser humano que lo necesite.
    Volumen do lágrimas (nnn Wickod)
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    "Vehículo (Rata Normal) Coittp: 1 niH (Rata ExLac) ' Vehículo (Rata ExLac)
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    Volumen do lágrimas (ni m Wiekoel)
    COMPUESTO
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    Moras tras dosis
    --Vehículo (Rata Normal] ■^Cornp: 1 mM (RotpE*Lac| Vehículo (Rala ExLac)
    Figura 3
    Volumen do lágrimas (mm Wickod)
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    Figura 4
    __Vohiculo (Rata Normal)
    - Comp: 1 mM (Rala ExLqc)
    Vehículo (Rata ExLac)
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    n
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    COMPUESTO 82
    Volumen de lágrimas (nim Wickotl)
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    Horas tras dosis
    "Vehículo (Rata Normal) c«mp: 1 mM (Rala ExL.ig)
    Vehículo (Rata EtLac)
    Figura 9
    Volumen do lágrimas (mm Wiekotl)
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    Horas tras dosis
    Figura 10
    - 'Vehículo (Rata Normal)
    Comp: 1 mM (Rstp EkLjic) Vehículo (Rata ExLac)
    Volumen de lágrimas (mm Wickod)
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    Horas tros dosis
    --Vehículo (Rala Normal) ■♦•Comp: 1 mM (Rite ExLpc)
    Vehículo (Rala Ex Lie)
    Figura 11
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    4 i
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    rt
    COMPUESTO 116
    Volumen do lágrimas (rom Wickod)
    imagen44
    -- Vehículo [Rata Normal Comp: 1 itiM (Rata EkLí Vehículo (Rala ExLac)
    Figura 13
    Volumen de lagrimes (mm Wiekod)
    imagen45
    Horas tras dosis
    --Vehículo |Rala Normal] -*■ C«mp: i mM (Rita ExLac) Vehículo (Rato ExLdc)
    Figura 14
    Volumen de lágrimas (nnn Wicked)
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    — Vehículo (Raía Normal)
    + Cflmp: 1 mM (Rsts ExLaeft) Vehículo (Rata ExLh-c)
    Figura 15
    imagen47
    Tejido
    Fármaco
    Epitelio
    , IM.V *4 ■üítavJ.Wl-.'vJ
    Endoteho
    Epitelio
    Endotello
    Figura 16
ES13797599.1T 2012-05-29 2013-05-29 Dendrímero como aminoamidas que posee actividad de bloqueador de canal de sodio para el tratamiento del ojo seco y otras enfermedades mucosas Active ES2675588T3 (es)

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