ES2677480T3 - Agentes que inducen apoptosis - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se elige del grupo que consiste en N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R) -4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-hidroxi-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N- ([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2- il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N- ([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2- il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N- ([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2- il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida;
Description
e Y1 es hidrógeno. En otro aspecto de la divulgación de fórmula (I), X1 es
X2 es
Y1 es (CH2)tR5; R5 es arilo; y t es 1, 2 o 3. En otro aspecto de la divulgación de fórmula (I), X1 es
20 X2es
Y1 es (CH2)tR5; R5 es arilo; y t es 1, 2 o 3. En otro aspecto de la divulgación de fórmula (I), Z1 es fenilo sustituido o sin sustitur. En otro aspecto de la divulgación de fórmula (I), Z1 es fenilo; y Z1 está sustituido
25 con NHR10 y SO2CF3, SO2CF2Cl, CF3, NO2 o F.
Resumen de la invención
[0015] Una primera realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), elegido del grupo 30 que consiste en
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3
35 [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3fenilpropil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se
40 reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3-fenilpropil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8
7 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2feniletil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-bencil-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-bencil-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2-feniletil)1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-hidroxi-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3fenilpropil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida;
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cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y que generalmente contiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otro aspecto, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otro aspecto, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otro aspecto, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares.
[0025] El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado cíclico (es decir, "cicloalquilo"), parcialmente saturado cíclico (es decir, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbón en el anillo (" átomos del anillo" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o los anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclica) o policíclica.
[0026] Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo, que contiene generalmente de 3 a 8 átomos en el anillo, más generalmente de 3 a 6 átomos en el anillo, e incluso más generalmente de 5 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de dichos carbociclilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo (ciclopanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclooctanilo y fenilo. Un carbociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos con puente, fusionados y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Los ejemplos de carbociclilos espirocíclicos incluyen espiropentanilo, espiro[3.5]nonanilo y espiro[2.5]octanilo. En un carbociclilo con puente, los anillos comparten al menos dos átomos en común no adyacentes. Los ejemplos de carbociclilos con puente incluyen biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo y adamantanilo(triciclo[3.3.1.13,7]decanilo). En un sistema carbociclilo de anillo fusionado, se pueden fusionar dos o más anillos, de modo que dos anillos comparten un enlace en común. Los ejemplos de carbociclilo de dos o tres anillos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo y decalinilo.
[0027] El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un cicloalquilo puede tener un único anillo de carbonos, que contiene generalmente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y más generalmente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo y ciclooctanilo. Un cicloalquilo puede ser alternativamente policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos con puente, fusionados y espirocíclicos. Los ejemplos de cicloalquilos con puente incluyen adamantanilo(triciclo[3.3.1.13,7]decanilo) y biciclo[3.1.1]heptanilo.
[0028] El término "Cx-Cy cicloalquilo" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "C3-C7 cicloalquilo" significa un sistema de anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
[0029] El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico parcialmente saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un cicloalquenilo puede tener un único anillo de carbonos, que contiene generalmente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y más generalmente de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquenilos de un solo anillo incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Un cicloalquenilo puede ser alternativamente policíclico o contener más de un anillo. Los ejemplos de cicloalquenilos policíclicos incluyen carbociclilos con puente, fusionados y espirocíclicos. Los ejemplos de cicloalquenilos con puente incluyen biciclo[2.2.1]hept-2-enilo.
[0030] El término "Cx-Cy cicloalquenilo" significa un sistema de anillo cicloalquenilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "C4-C7 cicloalquenilo" significa un sistema de anillo cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono.
[0031] El término "arilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). En el caso de anillos aromáticos policíclicos, sólo un anillo del sistema policíclico debe ser insaturado mientras que el o los anillos restantes pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo y tetrahidronaftilo.
[0032] El término "heteroarileno" significa un heteroareno divalente.
[0033] El término "arileno" significa un areno divalente.
[0034] El término "fenileno" significa un benceno divalente.
[0035] En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente (por ej., alquilo, alquenilo, alquinilo,
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cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-", en el que x es el mínimo número de átomos de carbono e y es el máximo. Así, por ejemplo, "C1-C6-alquilo"se refiere a un alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrar aún más, "C3-C8-cicloalquilo" significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo.
[0036] La expresión "Cx-y alquilo de cadena ramificada" significa un sustituyente hidrocarbilo saturado que contiene de x a y átomos de carbono donde la unión se produce a través de un radical carbonado dialquilo trivalente o trialquilo tetravalente. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen iso pentanoilo (pentan-3-ilo), neopentanilo (2,2dimetilpropan-2-ilo), heptan-4-ilo y 2,6-dimetilheptan-4-ilo.
[0037] La expresión "C3-11 alquilo de cadena ramificada" significa un sustituyente hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 11 átomos de carbono donde la unión se produce a través de un radical carbonado dialquilo trivalente o trialquilo tetravalente.
[0038] El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical hidrógeno, y puede ser representado como -H.
[0039] El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -OH.
[0040] El término "carboxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-OH.
[0041] El término "amino" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -NH2.
[0042] El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical fluoro (que puede ser representado como -F), un radical cloro (que puede ser representado como -Cl), un radical bromo (que puede ser representado como -Br) o un radical yodo (que puede ser representado como -I).
[0043] si se describe un sustituyente como "sustituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. Así, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el cual al menos un radical que no es hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en el sustituyente alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo es un alquilo sustituido con un radical fluoro y difluoro alquilo es un alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada radical que no es hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique lo contrario).
[0044] Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) sin sustituir o
(2) sustituido. Si un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno, ese sustituyente puede estar (1) sin sustituir; o (2) sustituido con hasta ese número particular de radicales que no son hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menor. Así, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con a lo sumo tantos radicales que no son hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrar, tetrazolilo (que tiene sólo una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un radical que no sea hidrógeno. Para ilustrar aún más, si se describe un nitrógeno amino como opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, entonces un nitrógeno amina primaria estará opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales que no son hidrógeno, en tanto un nitrógeno amina secundaria estará opcionalmente sustituido con hasta sólo 1 radical que no es hidrógeno.
[0045] Esta solicitud de patente usa los términos "sustituyente" y "radical" de manera intercambiable.
[0046] El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno elegidos independientemente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual al menos un radical hidrógeno es reemplazado por un radical halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1,1,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique lo contrario).
[0047] El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno del sustituyente al cual está unido el prefijo es reemplazado por radicales halógeno elegidos independientemente, es decir, cada radical hidrógeno del sustituyente es reemplazado por un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo generalmente identificará al radical halógeno. Así, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno del sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido por un radical fluoro. Para ilustrar, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo en el que un radical fluoro está en el lugar de cada radical hidrógeno.
[0048] El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-.
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[0049] El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-NH2.
[0050] El término "oxo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa (=O).
5 [0051] El término "oxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente éter, y puede ser representado como -O-.
[0052] El término "hidroxialquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -alquil-OH. 10 [0053] El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -alquil-NH2.
[0054] El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente alquil éter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de dichos sustituyente incluyen metoxi (-O-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 15 iso-butoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
[0055] El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-alquilo.
[0056] El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-alquil-NH2. 20 [0057] El término "alquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-O-alquilo.
[0058] El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-carbociclilo.
25 [0059] Análogamente, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa C(O)-heterociclilo.
[0060] El término "carbociclilalquilcarbonilo " (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-alquilcarbociclilo.
30 [0061] Análogamente, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa C(O)-alquil-heterociclilo.
[0062] El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-O35 carbociclilo.
[0063] El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-Oalquil-carbociclilo.
40 [0064] El término "tio" o "tia" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa el remplazo con un radical azufre, es decir un sustituyente tiaéter significa un sustituyente éter en el que un átomo de azufre divalente está en el lugar del átomo de oxígeno del éter. Dicho sustituyente se puede representar como -S-. Por ejemplo, "alquil-tioalquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-alquilo).
45 0065] El término "tiol" o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente sulfhidrilo, y puede ser representado como -SH. El término "(tiocarbonil o)" solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbonilo en el que el átomo de oxígeno ha sido reemplazado por un azufre. Dicho sustituyente se puede representar como -C(S)-.
50 [0066] El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(O)2-.
[0067] El término "aminosulfonilo " o "sulfóxido" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(O)2-NH2.
[0068] El término "sulfinilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(O)-.
55 [0069] El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa una estructura de anillo saturada (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (es decir, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturada (es decir, "heteroarilo") que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo. Al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), siendo los restantes átomos del anillo elegidos
60 independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclica) o policíclica.
[0070] Un heterociclilo puede ser un solo anillo, que contiene generalmente de 3 a 7 átomos en el anillo, más generalmente de 3 a 6 átomos en el anillo, e incluso más generalmente de 5 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos
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de heterociclilos de un solo anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluidos 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (furazanilo) o 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluidos 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluidos 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2dioxazolilo o 1,3,4-dioxazolilo), 1,4-dioxanilo, dioxotiomorfolinilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluidos piridazinilo (1,2diazinilo), pirimidinilo (1,3-diazinilo) o pirazinilo (1,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluidos 1,3,5-triazinilo, 1,2,4triazinilo y 1,2,3-triazinilo)), oxazinilo (incluidos 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo o 1,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluidos 1,2,3-oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluidos 1,2,3-oxadiazinilo, 1,2,4-oxadiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo o 1,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, piridonilo (incluidos pirid-2(1H)-onilo y pirid-4(1H)-onilo), furan-2(5H)-onilo, pirimidonilo (incluidos piramid-2(1H)-onilo y piramid-4(3H)-onilo), oxazol-2(3H)-onilo, 1H-imidazol-2(3H)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo y pirazin-2(1H)-onilo.
[0071] Un heterociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos con puente, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. En un heterociclilo con puente, los anillos comparten al menos dos átomos en común no adyacentes. Los ejemplos de heterociclilos con puente incluyen 2oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano. En un sistema heterociclilo de anillo fusionado, se pueden fusionar dos o más anillos, de modo que dos anillos comparten un enlace en común. Los ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado que contienen dos o tres anillos incluyen imidazopirazinilo (incluido imidazo[1,2-a]pirazinilo), imidazopiridinilo (incluido imidazo[1,2-a]piridinilo), imidazopiridazinilo (incluido imidazo[1,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluidos tiazolo[5,4c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo y tiazolo[4,5-c]piridinilo), indolizinilo, piranopirrolilo, 4Hquinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluidos pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo o pirido[4,3-b]piridinilo) y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzo-fusionados, como dihidrocromenilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluidos quinolinilo (1-benzazinilo) o isoquinolinilo (2benzazinilo)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluidos cinnolinilo (1,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (incluidos cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (incluidos 1,3,2benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo o 3,1,4-benzoxazinilo), benzo[d]tiazolilo, y benzisoxazinilo (incluidos 1,2-benzisoxazinilo o 1,4-benzisoxazinilo).
[0072] El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo saturado.
[0073] El término "Cx-Cy heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "C3-C7 heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo heterocicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo.
[0074] El término "heterocicloalquenilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo parcialmente saturado.
[0075] El término "Cx-Cy heterocicloalquenilo" significa un sistema de anillo heterocicloalquenilo que contiene de x a y átomos en el anillo. Por ejemplo "C3-C7 heterocicloalquenilo" significa un sistema de anillo heterocicloalquenilo que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo.
[0076] El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo. Un heteroarilo puede ser de un solo anillo o de 2 o 3 anillos fusionados. Los ejemplos de heteroarilos incluyen sustituyentes anillo de 6 integrantes como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1,3,5-, 1,2,4-o 1,2,3-triazinilo; sustituyentes anillo de 5 integrantes como triazolilo, pirrolilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillos fusionados de 6/5 integrantes como imidazopirazinilo (incluido imidazo[1,2-a]pirazinilo) imidazopiridinilo (incluido imidazo[1,2-a]piridinilo), imidazopiridazinilo (incluido imidazo[1,2-b]piridazinilo), tiazolopiridinilo (incluidos tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo y tiazolo[4,5-c]piridinilo), benzo[d]tiazolilo, benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 integrantes como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, y benzoxazinilo.
[0077] El término "Cx-Cy heteroarilo" significa un sistema de anillo heteroarilo que contiene de x a y átomos en el anillo. Por ejemplo "C5-C6 heteroarilo" significa un sistema de anillo heteroarilo que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo.
[0078] El término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente.
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(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, tert-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil3-butenilo, alilo, bencil(fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y tert-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
[0089] Pueden existir isómeros geométricos de los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, donde el término "E" representa los sustituyentes de mayor orden en lados opuestos del enlace doble carbonocarbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa los sustituyente de mayor orden en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno según se determina por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como mezclas de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se nombran a veces como en la configuración cis o trans.
[0090] Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son los definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con iguales cantidades de las configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la mayor cantidad, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. Concordantemente, esta invención incluyen mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos marcados con un isótopo o enriquecidos en un isótopo
[0091] Los compuestos de la invención pueden existir en una forma marcada con un isótopo o enriquecida en el isótopo que contiene uno o más átomos con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado más abundantemente en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Isótopos de átomos como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no exclusivamente, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están comprendidos por el alcance de esta invención.
[0092] En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención se pueden preparar por los métodos generales conocidos por los expertos. Dichos compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los Ejemplos divulgados en este documento y en los Esquemas mediante sustitución de un reactivo no marcado por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible. En algunas instancias, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se dan a conocer procedimientos y productos intermedios pertinentes, por ejemplo, e Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); las publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las patentes de Estados Unidos Nº 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos Nº 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
[0093] Los compuestos marcados con isótopos de la invención se pueden usar como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-xL en los ensayos de unión. Se han utilizado compuestos que contienen isótopo en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y la vía metabólica del compuesto precursor no marcado con isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de agentes terapéuticos eficaces y seguros, ya sea porque el principio activo administrado in vivo al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto precursor han demostrado ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
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[0094] Además, los fármacos que contienen isótopos no radiactivos, como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados" se pueden usar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-xL. Aumentar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se 5 denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen entre aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 y aproximadamente 100 mol %. El remplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluidos roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F,
10 Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Sin embargo, se encontró que el remplazo agudo de tanto como 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
15 [0095] El marcaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas como la pKa y la liposolubilidad. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula farmacológica si la sustitución isotópica afecta a una región involucrada en una interacción ligando-receptor. Mientras algunas de las propiedades físicas de la molécula marcada con isótopo estable son diferentes de las de la molécula sin marcar, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido a
20 la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre al isótopo pesado y a otro átomo, será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Concordantemente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática enlentecerá dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia relativa del compuesto no isotópico.
25 [0096] Los grupos adecuados para X1, X2, R1, R2, m y n en los compuestos de fórmula (I) se eligen independientemente. Los aspectos descritos de la presente divulgación se pueden combinar. Dicha combinación está contemplada y abarcada por el alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, está contemplado que aspectos para cualquiera de X1, X2, R1, R2, m y n se pueden combinar con aspectos definidos para cualquier otro de X1, X2, R1, R2, m y n.
30 [0097] Un aspecto de la divulgación actual se refiere a compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, los compuestos tienen la fórmula (I)
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- donde
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- X1 es heteroarilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R4; X2 es
Y1 es hidrógeno, (CH2)tR5, (CH2)tOR5, (CH2)tNHR5, (CH2)tN(R5)2 o (CH2)tSR5; R1, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo y C1-6 haloalquilo; R2, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en deuterio, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo y C1-6 haloalquilo; dos R2 que están unidos al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo elegido del grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo,
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cicloalquilo y cicloalquenilo; R3, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo y C1-6 haloalquilo; R4, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en NR6R7, OR6, CN, NO2, halógeno, C(O)OR6, C(O)NR6R7, NR6C(O)R7, NR6S(O)2R8, NR6S(O)R8, S(O)2R8, S(O)R8 y R8; R5 es arilo o heterociclilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en R9, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, C(O)R9, CO(O)R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, NH2, NHR9, N(R9)2, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHS(O)2R9, NR9S(O)2R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR9, NHC(O)N(R9)2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)N(R9)2, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR9, C(O)NHSO2R9, C(O)NR9SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2N(R9)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br y I; R6 y R7, cada vez que aparecen, se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo y (CH2)1-4 fenilo; R8, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo y C1-4 haloalquilo; R6 y R7, o R6 y R8, cada vez que aparecen, junto con el átomo al cual cada uno está unido, se combinan opcionalmente para formar un heterociclilo; R9, cada vez que aparece, se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo y C1-6 haloalquilo; t es 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, 1 o 2; Z1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde Z1 no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R10, OR10, SR10, S(O)R10, SO2R10, C(O)R10, C(O)OR10, OC(O)R10, NHR10, N(R10)2, C(N)C(O)R10, C(O)NHR10, C(O)N(R10)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR10, C(O)NHSO2R10, NHC(O)R10, NR10C(O)R10, NHC(O)OR10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NHR10, NR10C(O)N(R10)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR10, NHC(O)N(R10)2, SO2NH2, SO2NHR10, SO2N(R10)2, NHS(O)R10, NHSO2R10, NR10SO2R10, NHSO2NHR10, N(CH3)SO2N(CH3)R10, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR10, C(N)N(R10)2, CNOH, CNOCH3 o C(O)NH2 elegidos independientemente; R10 es R11, R12, R13 o R14; R11 es arilo; R12 es heteroarilo; R13 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R15D, NC(R15A)(R15B), R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, NHR15, N(R15)2, C(O)R15, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHSO2R15, NHC(O)OR15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I elegidos independientemente; R15A y R15B son alquilos elegidos independientemente o, junto con el átomo de N al cual están unidos, R15C;
R15C
es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pyrrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, cada uno con un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R15D es C2-C5-espiroalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R15 es R16, R17, R18 o R19; R16 es arilo; R17 es heteroarilo; R18 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R19 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R20, OR20, SR20, S(O)R20, SO2R20, C(O)R20, CO(O)R20, OC(O)R20, OC(O)OR20, NH2, NHR20, N(R20)2, NHC(O)R20, NR20C(O)R20, NHS(O)2R20, NR20S(O)2R20, NHC(O)OR20, NR20C(O)OR20, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR20, NHC(O)N(R20)2, NR20C(O)NHR20, NR20C(O)N(R20)2, C(O)NH2, C(O)NHR20, C(O)N(R20)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR20, C(O)NHSO2R20, C(O)NR20SO2R20, SO2NH2, SO2NHR20, SO2N(R20)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR20, C(N)N(R20)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I elegidos independientemente; R20 es R21, R22, R23 o R24; R21 es arilo; R22 es heteroarilo; R23 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es alquilo, alquenilo o alquinilo; donde los restos cíclicos representados por R11, R12, R13, R15C, R15D, R16, R17, R18, R21, R22 y R23 están independientemente no sustituidos, adicionalmente no sustituidos, sustituidos o sustituidos adicionalmente
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F. En un aspecto de fórmula (I), Z1 está sustituido con NHR10 y SO2CF3, SO2CF2Cl, CF3, NO2 o F; donde R10 es R14; R14 es alquilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes OH, R15, OR15, SR15 o N(R15)2 elegidos independientemente; R15 es R16, R18 o R19; R16 es arilo; R18 es heterocicloalquilo; y R19 es alquilo.
[0108] En un aspecto de fórmula (I), X1 es heteroarilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro R4;
X2 es
Y1 es hidrógeno o (CH2)tR5; R4, cada vez que aparece, es halógeno; R5 es arilo; t es 1, 2 o 3; m es 0; n es 0; p es 0; Z1 es arilo; donde Z1 está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes SO2R10, NHR10, NO2, F o CF3, elegidos independientemente; R10 es R14; R14 es alquilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R15, OR15, SR15, N(R15)2, OH, CF3, F o Cl elegidos independientemente; R15 es R16, R18 o R19; R16 es arilo; R18 es heterocicloalquilo; y R19 es alquilo.
[0109] De acuerdo con su primera realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene fórmula (I), elegido del grupo que consiste en
N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3fenilpropil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3-fenilpropil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2feniletil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-bencil-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(5-bencil-4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica);
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10
15
20
25
30
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N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(2-feniletil)1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida (no cubierta por la invención según se reivindica); N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-hidroxi-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-{[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-5-(3fenilpropil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4
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tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina8-carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina8-carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina8-carboxamida; 2-(6-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-(4-{[(3-{[cloro(difluoro)metil]sulfonil}-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-1,2,3,4
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tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3tiazol-2-il]-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3tiazol-2-il]-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8carboxamida; 2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3tiazol-2-il]-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)piridin-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-({[3-(metilsulfonil)-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil]sulfonil}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-(imidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(6-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}piridin-2-il)-N(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; 2-(4-{[(3-fluoro-4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2il)-N-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida;
29
5
10
15
20
25
30
35
(por ej., Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 y 15) con F-Bak por el sitio de unión a Bcl-2 usando el ensayo de unión TR-FRET son 0.031, 0.19, >1.2, 0.395, >1.2, 0.724, 0.230, >1.2, 0.106, >1.2, 0.034, 0.322, 0.092,
0.120 y> 0.120, respectivamente .
Ensayo celular FL5.12
[0215] La eficacia de los compuestos de fórmula (I) también se puede determinar en ensayos de muerte basados en células usando diversas líneas celulares y modelos de tumores en ratón. Por ejemplo, su actividad sobre la viabilidad celular se puede evaluar en un panel de líneas celulares oncógenas y no oncógenas cultivadas, así como en poblaciones de células primarias humanas o de ratón. En un conjunto ejemplar de condiciones, las células FL5.12 de ratón transfectadas con Bcl-XL se cultivaron en condiciones estándar en RPMI con glutamina 2 mM, 1% de piruvato sódico 100 mM, 2% de HEPES 1 M, 4 μL/l de β-mercaptoetanol, 1% de penicilina-estreptomicina, 10% de FBS, y 10% de medio condicionado WEHI-3B (para IL-3). Para ensayar la actividad del compuesto, las células se intercambiaron en un medio de deprivación exento de IL-3, que era idéntico al medio de crecimiento excepto por la ausencia de FBS y medio condicionado WEHI-3B, durante 2 días. A continuación, las células se intercambiaron al medio de ensayo FBS al 3% (RPMI con glutamina 2 mM, 1% de piruvato sódico 100 mM, 2% de HEPES 1 M, 4 μL/l de β-mercaptoetanol, 1% de penicilina-estreptomicina, 3% de FBS). Se agregaron los compuestos diluidos en serie, y las células se cultivaron durante 24 horas.La viabilidad celular se analizó usando el ensayo CellTiter-Glo (Promega Corp., Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las determinaciones individuales fueron el resultado de valores por duplicado. Los resultados del ensayo de viabilidad celular (EC50 en nanomolar) para los compuestos representativos se proporcionan a continuación en la Tabla 2. se debe observar que los compuestos de los ejemplos 4-6, 8, 9, 11, 13 y 15 no son parte de la invención según se reivindica.
Tabla 2. Datos in vitro
- Ej.
- unión TR-FRET Bcl-xL Ki (nM) FL5.12 Bcl-xL, -IL3, EC50 (nM)
- 1
- 0.1 56
- 2
- 0.1 12
- 3
- 12 >1,000
- 4
- 9 >1,000
- 5
- 48 >1,000
- 6
- 17 >1,000
- 7
- 1.7 >1,000
- 8
- 11 >1,000
- 9
- 41 >1,000
- 10
- 0.14 n.d.
- 11
- 0.06 22
- 12
- 0.04 3
- 13
- 0.8 94
- 14
- 0.2 n.d.
- 15
- 5 n.d.
- Ej. = Ejemplo, n.d. = no se dispone de datos
Ensayo celular Molt-4
[0216]Se sembraron en placas células de leucemia linfoblástica aguda humana Molt-4 (ATCC, Manassas, VA) a razón de 50 000 células por pocillo en placas de cultivo tisular de 96 pocillos en un volumen total de 100 μl de medio de cultivo tisular complementado con 10% de suero humano (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se trataron con una dilución en serie de 3 veces de los compuestos de interés desde 5 μM hasta 0.020 μL. Cada concentración se probó por duplicado al menos 3 veces en diferentes momentos. El número de células viables después de 48 horas de tratamiento con el compuesto se determinó usando el ensayo MTS de proliferación celular no radiactiva acuosa CellTiter 96® de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Promega Corp., Madison, WI). Resultados de viabilidad de células Molt-4 (es decir EC50 en micromolar) para ciertos compuestos de fórmula (I), (es decir, Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, y 14), son >5, 0.082, >5, >5, >5, >5, >5, >5, >5, >5, >5, 0.18, >5 y >5, respectivamente.
56
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 nitrofenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida; y N-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-hidroxi-1-(fenilsulfanil)butan-2-il]amino}-3(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-carboxamida. - 3. Una composición para utilizar en el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma pulmonar microcítico o cáncer de bazo, dicha composición contiene un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1o la reivindicación 2.
-
- 4.
- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para utilizar el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma pulmonar microcítico o cáncer de bazo en un paciente.
-
- 5.
- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional, para utilizar el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en linfocitos T o linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma pulmonar microcítico o cáncer de bazo en un paciente.
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