ES2678122T3 - Comprimidos bucales mucoadherentes para el tratamiento del herpes orofacial - Google Patents
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Abstract
Un comprimido bucal mucoadherente de liberación prolongada que comprende al menos un agente antiviral de guanosina acíclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente, de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polímero bioadherente seleccionado del grupo de polímeros naturales en donde dichos polímeros naturales son polisacáridos o, proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polímeros sintéticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5% a 80% en peso de al menos un polímero que proporciona una liberación sostenida del al menos un agente antiviral de guanosina acíclica para su uso en el tratamiento o prevención del herpes orofacial, caracterizado porque solo se administra una dosis única.
Description
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DESCRIPCION
Comprimidos bucales mucoadherentes para el tratamiento del herpes orofacial Campo tecnico
La presente invencion se refiere al tratamiento y/o prevencion de enfermedades mucocutaneas del virus del herpes simple utilizando comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada que comprenden un agente antiviral de guanosina adclica. Estos comprimidos son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de la enfermedad del herpes orofacial.
Antecedentes de la invencion
El virus del herpes simple (VHS) es el virus mas extendido en la familia del herpes. Se ha identificado como el agente patogeno en una serie de procesos infecciosos que afectan a los tejidos mucocutaneos, el sistema nervioso central y, en casos graves, las vfsceras. Aproximadamente mil millones de personas en todo el mundo han sido infectadas por virus del herpes que pertenecen a dos tipos atendiendo a las diferencias antigenicas en las protemas de la envoltura: VHS tipo 1 (VHS-l) y VHS tipo 2 (VHS-2). El reservorio mas grande de VHS esta asociado con la infeccion por herpes labial, la mayona de las veces como resultado de una infeccion primaria con VHS-1 durante la infancia. La prevalencia de VHS-1 y VHS-2 se estima entre 50-95% y 6-50%, respectivamente, dependiendo de varios factores tales como la edad, la raza, el sexo, el estado civil y social. El VHS-1 causa principalmente infecciones orales, mientras que el VHS-2 es la causa mas comun de ulceras genitales.
El herpes labial (tambien conocido como "herpes orofacial", "herpes orolabial", "ulcera fna" o "ampolla febril") es la enfermedad recurrente mas comun causada por la infeccion por VHS-1 con una incidencia considerable (85% de la poblacion mundial es seropositiva para VHS-1). En muchos casos, causa ulceras o llagas en o alrededor de la boca que se conocen comunmente como ulceras fnas o ampollas febriles. Por lo tanto, es esteticamente desagradable e induce una incomodidad considerable para el paciente. Las ulceras asociadas con el herpes labial suelen sanar en dos a tres semanas, pero el virus que las causa no se elimina del organismo. Los episodios recurrentes de herpes labial son frecuentes. Eso significa que el virus del herpes infectado se vuelve inactivo en los nervios faciales, despues de una infeccion orofacial, y se reactiva periodicamente para crear ulceras en la misma zona de la boca o la cara en la que se produjo la infeccion original.
Se estima que aproximadamente 20-40% de las personas han experimentado herpes orofacial en algun momento. En Europa, la incidencia general es de aproximadamente 3 por cada 1000 personas por ano y mas de 10 por cada 1000 personas por ano en los mayores de 80 anos. En los Estados Unidos, aproximadamente 130 millones de personas mayores de 12 anos estan infectadas con VHS-1. Aproximadamente un tercio de los pacientes con infeccion por VHS-1 experimentaran episodios recurrentes de herpes labial.
La mayona de las personas adquiere VHS-1 de forma asintomatica. La infeccion primaria generalmente ocurre en la infancia. Por lo general, es asintomatica, pero puede presentarse en diferentes formas: gingivoestomatitis transitoria, faringitis u otras lesiones en la cavidad oral, a veces con fiebre.
El VHS infecta las membranas mucosas, se replica en el sitio de entrada cutaneo (celulas de la epidermis y la dermis) y puede infectar la terminacion nerviosa sensorial que inerva las celulas en el sitio de infeccion inicial, siempre que la cantidad de viriones sea suficiente. El virus es transportado a continuacion a los nucleos nerviosos sensoriales, el ganglio trigemino para el herpes labial, y permanece en un estado latente en las neuronas sensoriales durante la vida de la celula anfitriona. La reactivacion del VHS podna ocurrir en una fraccion de la poblacion de neuronas que alberga el virus latente. Tras la reactivacion, el VHS podna diseminarse a traves del axon desde las celulas infectadas a la mucosa. Por lo tanto, puesto que el VHS permanece en el cuerpo de los mairnferos, el herpes orofacial es una enfermedad recurrente. Eso significa que, despues de la reactivacion del VHS latente, los pacientes sufren muchas apariciones de herpes labial a lo largo de su vida. Un desaffo principal para el tratamiento actual del herpes labial es disminuir la recurrencia, lo que significa disminuir la frecuencia, duracion y gravedad de estos casos. El sitio del reservorio de VHS persistente, desde la infeccion primaria hasta la reactivacion y entre las recidivas, se encontro en las rafces dorsales del ganglio trigeminal o en el ganglio de la rafz sensorial. Sin embargo, el desencadenamiento del genoma viral en el ganglio no explica exclusivamente las recurrencias del herpes labial. Otros sitios pueden estar infectados con VHS y constituyen un sitio de reservorio de VHS persistente. Se sugirio en el estado de la tecnica que el VHS puede estar oculto en las celulas epiteliales. Por lo tanto, las celulas mucosas y de la piel tambien podnan actuar como un sitio preferente para el VHS latente (Zakay-Rones Z. et al. Microbiologica, 1986; N. Hochman et al., Israel Journal of Dental Sciences, 1989). Ademas, la carga viral en la saliva durante los casos del herpes labial aumenta la persistencia del VHS. De hecho, las altas concentraciones de viriones en la saliva conducen a reinfestaciones a traves de las membranas mucosas de la boca. Tales infecciones suministran adicionalmente el deposito de VHS y, por lo tanto, la latencia del VHS.
Hasta ahora, ningun tratamiento contra el herpes labial actua sobre el reservorio de VHS latente.
La reactivacion puede desencadenarse por diversos factores espedficos del paciente, es decir, estres emocional, fiebre, exposicion a la luz ultravioleta, menstruacion, tension premenstrual, procedimientos quirurgicos (tales como
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dentales o neurales), tatuaje de labios, dermoabrasion o traumatismos bucales. La supresion inmunitaria tambien favorece la reactivacion.
Las manifestaciones clmicas de la infeccion por herpes labial dependen en gran medida del sitio anatomico de la infeccion, el estado inmunitario del anfitrion y el tipo de virus antigenico. La mayona de las lesiones se producen en los labios. Sin embargo, las lesiones tambien pueden aparecer en la nariz, las mejillas o el menton. Las lesiones que aparecen en la cavidad oral o en la cara son menos comunes. Las lesiones intraorales son diffciles de localizar y son diffciles de distinguir de las ulceras aftosas, la candidiasis orofanngea o las ulceras por cancer.
En la poblacion inmunocompetente, las apariciones de herpes labial siguen un curso predecible (esquematizado en la Figura 1), llamado episodios. Un episodio de herpes labial comprende:
• Prodromo: los episodios de herpes labial comienzan con una etapa prodromica, durante la cual los
pacientes experimentan dolor, ardor, picazon, hormigueo o incomodidad en la zona de la lesion. Por lo
tanto, es la primera indicacion del paciente de que el herpes labial se esta desarrollando. La etapa prodromica predice fiablemente el inicio del brote de la lesion.
• Eritema: el eritema, un enrojecimiento de la piel puede estar presente, pero no siempre aparece en todos los pacientes.
• Papula: la progresion a un brote de lesion muco-cutanea es rapida. Las manifestaciones clmicas de la
lesion son papulas (elevaciones pequenas, solidas, inflamatorias de la piel que no contienen pus) o
induraciones de la piel.
• Vesicula: en las siguientes 12 horas, aparecen las lesiones de gravedad maxima, conocidas como ulceras fnas o ampollas febriles, en el borde bermellon del labio en forma de vesmulas multiples llenas de ffquido que tienden a romperse rapidamente y confluir a una ulcera en el plazo de 72-96 horas. La zona de la lesion y el dolor generalmente son maximos en el plazo de 24 horas. Esta es tambien la fase en la cual una ulcera fna es mas contagioso.
• Las primeras ulceras fnas o ampollas febriles se denominan vesmulas primarias (o lesiones vesiculares primarias). Algunas veces, los pacientes presentan vesmulas secundarias (o lesiones vesiculares secundarias) que son otras ulceras fnas o ampollas febriles que aparecen despues y alrededor de las primeras vesmulas.
• Costra: a continuacion, la ulcera progresa a una etapa de formacion de costra. En aquellas zonas donde la lesion de la ulcera fna no se mantiene humeda por la humedad de la boca, la ulcera se resecara y se recubrira con una costra pardusca. La formacion de esta costra a menudo va acompanada de una sensacion de picazon o ardor. A menudo, la costra se agrietara o se rompera, lo que a su vez produce sangrado. A medida que pase el tiempo, se producira la curacion de la ulcera fna.
• Eritema: durante el eritema de curacion, puede estar presente un enrojecimiento de la piel, pero no siempre aparece en todos los pacientes.
• Curacion/piel normal: la ulcera fna se resuelve por completo, generalmente sin dejar cicatrices.
El herpes labial generalmente se resuelve de forma espontanea en aproximadamente 7-14 dfas. Aunque la mayona de los episodios son leves, algunos pueden ser graves o desfigurantes, causando angustia psicologica e incomodidad ffsica.
De promedio, 25% de todos los episodios no progresan mas alla de la fase de papula. Estos se denominan episodios "abortados" (o "abortivos" o "no vesiculares"). Aproximadamente la mitad de estos no progresan mas alla de la fase prodromica.
La mayona de los pacientes sufren episodios recurrentes a lo largo de su vida. Eso significa que tienen que manejar varias apariciones de herpes labial a lo largo de su vida. La infeccion se transmite cuando el virus esta presente. La cantidad de virus es mas alta en las primeras ocho horas del desarrollo de la lesion y disminuye a medida que las lesiones maduran. El herpes labial se disemina a traves de la saliva o del contacto directo de la piel o las membranas mucosas con lesiones o secreciones orales de una persona infectada. El riesgo de transmision a menudo aumenta en las guardenas debido a la gran cantidad de ninos que se encuentran muy cerca el uno del otro. La mayor parte de la transmision en estos entornos se cree que es asintomatica. Se cree que la transmision en los hogares se debe al beso, aunque es bueno evitar compartir tazas, utensilios de cocina, panos para lavar, etc. cuando se tiene una ulcera visible.
En pacientes con VIH, el herpes labial aparece como placas hiperproliferativas cronicas diferentes de las lesiones ulcerosas mucocutaneas agudas clasicas y pueden estar relacionadas con productos aislados resistentes.
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Historicamente, la dificultad en el tratamiento del herpes labial se ha atribuido al rapido desarrollo de lesiones, la historia natural de la infeccion viral y una fuerte respuesta inmunologica secundaria que limita la duracion de la lesion en pacientes no tratados.
La replicacion viral es mas activa antes de los smtomas prodromicos o en las primeras 8 horas despues de su aparicion y puede existir una oportunidad para los agentes antivirales cuando se utilizan concentraciones adecuadas y el tratamiento se inicia durante el tiempo en que la replicacion viral domina temporalmente la respuesta inmunitaria del anfitrion. En consecuencia, la terapia antiviral temprana a altas dosis es una estrategia de tratamiento logica y se han evaluado tratamientos ultracortos, diminutos, como se describe a continuacion.
Actualmente, los unicos compuestos recomendados como tratamiento de primera lmea para las enfermedades de VHS pertenecen a la clase de analogos de nucleosidos, inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral. Aciclovir y penciclovir son principios activos actuales utilizados en el tratamiento del herpes labial. Se ha demostrado que Aciclovir es el farmaco antiviral mas potente para tratar la infeccion por herpes.
Se han desarrollado varias formulaciones diferentes de aciclovir para el tratamiento y/o la prevencion de las infecciones por herpes: comprimidos de 200 mg de aciclovir, crema de aciclovir al 5% o suspension de aciclovir para perfusion. La biodisponibilidad sistemica del farmaco despues de la administracion por via oral o topica esta lejos de ser optima. La absorcion oral de aciclovir es baja y muy variable, lo que conduce a una baja biodisponibilidad que vana entre 15 y 30%. La absorcion percutanea de la crema de aciclovir al 5% es aun peor con una transferencia limitada del compuesto a traves de la mucosa y la piel. El uso de perfusion esta restringido a infecciones sistemicas que se producen en pacientes inmunocomprometidos.
En pacientes inmunocompetentes, un regimen de tratamiento de aciclovir es de comprimidos orales de 200 mg, 5 veces al dfa durante 5 dfas. Este tratamiento mostro una reduccion del tiempo hasta la perdida de la costra (Raborn, J. Am. Dent. Assoc, 1987). Sin embargo, el tratamiento con aciclovir es frecuentemente prolongado debido a su efecto incompleto. Ademas, los estudios han demostrado que este tratamiento no tuvo ningun efecto sobre la duracion del dolor o el tiempo hasta la recuperacion (Raborn, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 1997).
Spruance et al. evaluaron un regimen de 400 mg de aciclovir oral 5 veces al dfa durante 5 dfas (Spruance, J. Infect. Dis. 1990). En general en este estudio, el aciclovir reduce el dolor y el tiempo de curacion de la lesion. Sin embargo, un inconveniente importante de estos dos tratamientos es su falta de cumplimiento por el paciente que debe tomar estos comprimidos 5 veces al dfa durante 5 dfas.
En el herpes labial frecuente recurrente (mas de 5 casos por ano), se recomienda el tratamiento profilactico con comprimidos de aciclovir (Rooney, Annals of Internal Medicine, 2004). Tal tratamiento es, sin embargo, muy inconveniente para el paciente ya que tiene que tomar comprimidos de aciclovir de 400 mg dos veces al dfa durante 4 meses. Actualmente, el unico tratamiento profilactico conocido del herpes labial frecuente es la administracion regular de comprimidos antivirales durante un penodo prolongado (4 a 6 meses).
La necesidad de un farmaco con mejor perfil farmacocinetico y eficacia clmica condujo al desarrollo de valaciclovir (ester de L-valina de aciclovir), un profarmaco de aciclovir con una mayor biodisponibilidad (biodisponibilidad absoluta de aciclovir despues de la administracion oral de valaciclovir: 54%). El valaciclovir se administra por via oral (por ejemplo, Valtrex®: que contiene 500 mg o 1000 mg de hidrocloruro de valaciclovir o Zelitrex®: que contiene 500 mg de hidrocloruro de valaciclovir). Igualmente, el famciclovir, un profarmaco de penciclovir - (ester de diacetilo de 6- deoxiciclovir, la forma oral de penciclovir con una biodisponibilidad absoluta de penciclovir despues de la administracion oral de famciclovir de 77%) se ha desarrollado y registrado para el tratamiento precoz del herpes labial. Recientemente, se administran 4 g de valaciclovir oral en 2 dosis divididas de valaciclovir (Valtrex® 2 g dos veces al dfa durante un dfa) (Spotswood L. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2004) y 1,5 g de famciclovir en el plazo de la primera hora despues de los smtomas prodromicos del herpes labial. Estos dos tratamientos fueron eficaces con altas dosis sistemicas administradas desde el principio para una terapia de corta duracion. Se ha demostrado que estos tratamientos inducen una reduccion del tiempo de cicatrizacion de la lesion en comparacion con el placebo.
En resumen, los tratamientos basados en valaciclovir o famciclovir son tratamientos orales aplicados una o dos veces por dfa con altas dosificaciones (1,5 g o 4 g). Estos tratamientos muestran diferentes inconvenientes. De hecho, aunque reducen el tiempo hasta la curacion de la lesion, no previenen la lesion vesicular y no permiten el alivio del dolor rapido y otros smtomas. Ademas, se informa con frecuencia sobre los efectos secundarios, y notablemente dolores de cabeza (en aproximadamente 10% de los pacientes tratados) y/o nauseas, independientemente de la dosis y la duracion del tratamiento (Spruance, Antimicrob Agents Chemother 2003).
Los tratamientos topicos, tales como los unguentos, son a menudo la opcion preferida. De hecho, permiten una mayor concentracion del principio activo en el sitio de replicacion y/o sitios de lesion. En la actualidad, para los pacientes que desarrollan herpes orofacial (de 1 a 5 episodios al ano), se utilizan en gran medida las cremas o unguentos de aciclovir o penciclovir debido a su disponibilidad como medicamentos de venta libre o preparaciones sin receta en diversos pafses. Esto tambien permite evitar demoras para obtener las recetas obligatorias, que se
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requieren para el aciclovir oral y el valaciclovir. Aunque el aciclovir en vedculo de crema o pomada tuvo algun efecto en hacer que las lesiones del herpes labial sanaran mas rapidamente, no fue capaz de prevenir la aparicion de lesiones por ulcera fna, incluso cuando se aplico en la etapa prodromica. El fenomeno de la prevencion de lesiones inducida por el tratamiento tambien se conoce como "lesiones abortadas" y representa el santo grial del tratamiento del herpes simple (Spruance, Antimicrob. Agents Chemother. 2002). Tales cremas o pomadas parecen ser mas activas en la fase vesicular, debido a una transferencia mas facil a traves de la membrana vesicular o a las propiedades de humectacion. Varios estudios investigaron los efectos de la crema de aciclovir. Sin embargo, ninguno de ellos informo sobre una disminucion de la duracion o severidad del dolor de acuerdo con el consenso (Opsteltel, Can Fam Physician 2008). Ademas, los tratamientos topicos demostraron una eficacia limitada y requirieron multiples aplicaciones durante varios dfas (Spruance, Herpes, 2002). Algunos estudios han sugerido que esta eficacia limitada es el resultado de una penetracion inadecuada del farmaco en la epidermis basal (Parry, J. Invest Dermatol, 1992). Finalmente, los tratamientos topicos tambien presentan una falta de cumplimiento por los pacientes. Por ejemplo, los pacientes deben aplicar crema de penciclovir al 1% topica cada 2 horas durante las horas de vigilia durante 4 dfas o una crema de aciclovir al 5% topica 5 veces al dfa durante 5 dfas.
La Solicitud de Patente Internacional WO2009/115510 se refiere a composiciones topicas que comprenden aciclovir, penciclovir y/u omaciclovir como principio activo. Convenientemente, el tratamiento con la composicion de la invencion se inicia tan pronto como se detecta el primer signo de recurrencia del herpes, tal como un hormigueo de la lesion oral u otra manifestacion de la etapa prodromica. Ventajosamente, el tratamiento da como resultado una lesion abortada. Debe aplicarse cinco veces al dfa y continuar durante cinco dfas. Nuevamente, las 5 aplicaciones diarias recomendadas durante 5 dfas plantean la cuestion del cumplimiento por el paciente. Ademas, los tratamientos topicos tienen pocos efectos sobre el dolor y pueden generar irritacion local. El documento US2009/169511A1 describe un comprimido bucal mucoadherente adecuado para la dosificacion diaria o una vez al dfa. Por lo tanto, existe la necesidad de otro tratamiento y/o prevencion para el herpes labial que tambien permita el cumplimiento por parte del paciente, reduzca los smtomas globales y/o sea bien tolerado.
Excepto por via oral (comprimido o capsula) o epidermica (crema o pomada), no se ha explorado ninguna otra via de administracion para mejorar la biodisponibilidad de aciclovir y/o aumentar la concentracion en los sitios de replicacion y/o lesion.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion cumplir dichas necesidades con una composicion adecuada para la administracion por via mucosa de aciclovir y, en particular, un suministro labial y orofacial.
Por lo tanto, tambien es un objeto de la presente invencion superar las otras deficiencias en la tecnica anterior del tratamiento del herpes labial.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada para su uso en el tratamiento y/o la prevencion del herpes orofacial en donde preferiblemente se aplica una unica dosis.
La invencion se ilustra mediante las siguientes realizaciones numeradas, que se pueden adaptar de acuerdo con la descripcion que sigue.
Una primera realizacion (realizacion 1) de la invencion es un metodo para prevenir o mejorar la gravedad del herpes orofacial en un paciente infectado con el virus del herpes simple (VHS-1), que comprende administrar a la mucosa oral de dicho paciente un comprimido bucal mucoadherente (p.ej., aplicando el comprimido bucal mucoadherente a la mucosa oral), comprendiendo dicho comprimido bucal mucoadherente una cantidad eficaz de un agente antiviral de guanosina adclica y caracterizado por al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco. o las seis de las siguientes propiedades:
(a) el comprimido bucal mucoadherente se adhiere a dicha mucosa oral durante un penodo de al menos 5 horas despues de la administracion;
(b) el comprimido bucal mucoadherente proporciona una liberacion sostenida de dicho agente antiviral de guanosina adclica durante un penodo de al menos 20 horas despues de la administracion;
(c) el agente antiviral de guanosina adclica es aciclovir, y el comprimido bucal mucoadherente proporciona una concentracion salival maxima ("Cmax") de aciclovir de al menos 200.000 ng/ml;
(d) el agente antiviral de guanosina adclica es aciclovir, y el comprimido bucal mucoadherente proporciona una concentracion salival de aciclovir superior a 22,5 ng/ml durante un penodo de al menos 24 horas despues de la administracion;
(e) el agente antiviral de guanosina adclica es aciclovir, y el comprimido bucal mucoadherente proporciona un tiempo para la concentracion maxima de aciclovir salival ("Tmax") de 7 a 13 horas despues de la administracion; y
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(f) el comprimido bucal mucoadherente comprende uno, dos, tres, cuatro o los cinco componentes siguientes:
(i) uno o mas diluyentes en una cantidad en peso de 1% a 75%; 5% a 40%, o 10% a 20%;
(ii) uno o mas agentes solubilizantes que no facilitan la absorcion de dicho agente antiviral de guanosina adclica en una cantidad en peso de 1% a 10%, 2% a 8%, o 4% a 6%;
(iii) uno o mas agentes aglutinantes en una cantidad en peso de 0,1% a 5% o de 0,1% a 2%;
(iv) uno o mas polfmeros bioadherentes seleccionados del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o protemas naturales de origen animal o de origen vegetal, polfmeros sinteticos y mezclas de los mismos en una cantidad de peso de 5% a 80%, 10% a 50%, o 10% a 30%; y
(v) uno o mas polfmeros que proporcionan una liberacion sostenida de dicho agente antiviral de guanosina adclica en una cantidad en peso de 5% a 80%, 10% a 50%, o 10% a 30%,
en donde (A) se administra una sola dosis de dicho agente antiviral de guanosina adclica y/o (B) el paciente sufre smtomas pre-vesiculares de herpes orofacial.
La realizacion 2 de la invencion es el metodo de la realizacion 1, en donde se administra una unica dosis de dicho agente antiviral de guanosina adclica.
La realizacion 3 de la invencion es el metodo de la realizacion 1 o la realizacion 2, en donde el paciente padece smtomas pre-vesiculares de herpes orofacial, y en donde se administra un comprimido bucal mucoadherente en el sitio de dichos smtomas no pre-vesiculares.
La realizacion 4 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en donde el paciente sufre smtomas prodromicos.
La realizacion 5 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde el comprimido bucal mucoadherente se administra en el plazo de dos horas, en el plazo de 90 minutos o en el plazo de 1 a hora desde la aparicion de los smtomas prodromicos.
La realizacion 6 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en donde el paciente padece smtomas eritematosos o papulares.
La realizacion 7 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, en donde el paciente padece smtomas pre-vesiculares de herpes orofacial y que comprende adicionalmente repetir dicha administracion durante una aparicion posterior de smtomas pre-vesiculares.
La realizacion 8 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en donde el comprimido bucal mucoadherente se adhiere a dicha mucosa oral durante un penodo de al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas o al menos 12 horas despues administracion.
La realizacion 9 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en donde el comprimido bucal mucoadherente proporciona liberacion sostenida de aciclovir durante un penodo de al menos 24 horas en al menos 70% o, mas preferiblemente, en al menos 80%, de pacientes despues de la administracion.
La realizacion 10 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en donde el comprimido bucal mucoadherente proporciona una Cmax de al menos 300.000 ng/ml, o al menos 350.000 ng/ml, y opcionalmente hasta 400.000 ng/ml, hasta a 450.000 ng/ml o hasta 500.000 ng/ml.
La realizacion 11 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, en donde el comprimido bucal mucoadherente proporciona una concentracion salival de aciclovir superior a 22,5 ng/ml durante un penodo de al menos 30 horas despues de la administracion.
La realizacion 12 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 11, en donde el comprimido bucal mucoadherente proporciona un Tmax de aproximadamente 8 a 12 horas despues de la administracion.
La realizacion 13 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, en donde el comprimido bucal mucoadherente proporciona un Tmax de aproximadamente 8 horas o aproximadamente 12 horas despues de la administracion.
La realizacion 14 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde dicho agente antiviral de guanosina adclica es aciclovir.
La realizacion 15 de la invencion es el metodo de la realizacion 14, en donde dicho comprimido bucal mucoadherente comprende aciclovir en una cantidad de 50 mg.
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La realizacion 16 de la invencion es el metodo de la realizacion 15, en donde el comprimido bucal mucoadherente comprende aciclovir en una cantidad de 100 mg.
La realizacion 17 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, en donde el comprimido bucal mucoadherente pesa de 100 mg a 150 mg.
La realizacion 18 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 17, en donde el comprimido bucal mucoadherente pesa 115 mg.
La realizacion 19 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 18, en donde el comprimido bucal mucoadherente comprende:
(i) de 5% a 40% de uno o mas diluyentes;
(ii) de 2% a 8% en peso uno o mas agentes solubilizantes que no facilitan la absorcion de dicho agente
antiviral de guanosina adclica;
(iii) de 0,1% a 2% en peso de uno o mas agentes aglutinantes;
(iv) de 10% a 50% en peso de uno o mas polfmeros bioadherentes seleccionados del grupo de polfmeros
naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o protemas naturales de origen animal o de origen vegetal, polfmeros sinteticos y mezclas de los mismos; y
(v) de 10% a 50% en peso de uno o mas polfmeros que proporcionan una liberacion sostenida de dicho agente antiviral de guanosina adclica.
La realizacion 20 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 19, en donde al menos uno de dichos uno o mas agentes solubilizantes que no facilitan la absorcion de aciclovir es un alquilsulfato de metal alcalino.
La realizacion 21 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 20, en donde el alquilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato de sodio.
La realizacion 22 de la invencion es el metodo de la realizacion 21, en donde el comprimido bucal mucoadherente comprende laurilsulfato de sodio en una cantidad de al menos 2% en peso o al menos 4% en peso.
La realizacion 23 de la invencion es el metodo de la realizacion 22, en donde el comprimido bucal mucoadherente comprende laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 4,5% en peso.
La realizacion 24 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, en donde al menos uno de dichos uno o mas diluyentes es celulosa microcristalina.
La realizacion 25 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 24, en donde al menos uno de dichos uno o mas agentes aglutinantes es povidona.
La realizacion 26 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 25, en donde al menos uno de dichos uno o mas polfmeros que proporcionan una liberacion sostenida de aciclovir es hipromelosa.
La realizacion 27 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 26, en donde al menos uno de dichos uno o mas polfmeros bioadherentes es un producto concentrado de protema de leche.
La realizacion 28 de la invencion es el metodo de una cualquiera de las realizaciones 1 a 27, en donde el comprimido bucal mucoadherente se prepara mediante un metodo que comprende:
(a) mezclar dicho aciclovir con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente para formar una mezcla;
(b) humedecer dicha mezcla producida en (a) en presencia de un agente aglutinante;
(c) secar y calibrar dicha mezcla producida en (b);
(d) granular dicha mezcla producida en (c) para formar granulos primarios;
(e) mezclar dichos granulos primarios con un polfmero bioadherente, un polfmero de liberacion sostenida y un agente de compresion; y
(f) comprimir la mezcla mezclada obtenida en (e).
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que comprende al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente y de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en
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peso de al menos un poUmero bioadherente seleccionado del grupo de poKmeros naturales donde dichos poKmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5% a 80% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida de agente antiviral de guanosina adclica.
El comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada puede utilizarse en un tratamiento y/o prevencion eficaces a largo plazo para su uso en la reduccion de la duracion de los episodios abortivos, para su uso en la reduccion de la duracion de los episodios de herpes orofacial, para su uso en la reduccion de la aparicion de lesiones vesiculares secundarias, para el tratamiento y/o la prevencion del herpes orofacial sin efectos secundarios significativos debidos a dicha composicion, para su uso en la reduccion del tiempo de curacion de lesiones vesiculares primarias o secundarias, para uso en la reduccion de la intensidad de los smtomas globales del herpes orofacial, para su uso en la reduccion de la carga viral salival y, por lo tanto, la diseminacion viral local, la transmision viral intraindividual y/o interindividual, y/o para su uso en la fase prodromica del herpes labial.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que comprende al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente y de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5% a 80% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida del al menos un agente antiviral de guanosina adclica.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que comprende al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente y de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5% a 80% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida del principio activo para su uso en el tratamiento de herpes orofacial.
Otros aspectos del comprimido bucal mucoadherente utilizada de acuerdo con la presente invencion se pueden encontrar en la publicacion de la Solicitud de Patente Internacional WO2007/110778, que se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es una representacion esquematica de la evolucion de la patologfa del herpes labial
La FIG. 2 es una representacion esquematica del procedimiento para producir el comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de la presente invencion.
La FIG. 3 representa el tiempo de curacion en la poblacion mITT
La FIG. 4 representa la proporcion de pacientes sin recurrencia de herpes labial.
La FIG. 5 es un grafico que muestra la concentracion de aciclovir en el plasma a lo largo del tiempo en horas
utilizando el portador bioadherente de liberacion lenta de la presente invencion en comparacion con la de un
comprimido oral de aciclovir.
La FIG. 6 es un grafico que muestra la concentracion de aciclovir en la saliva a lo largo del tiempo en horas utilizando el portador bioadherente de liberacion lenta de la presente invencion en comparacion con la de un comprimido oral de aciclovir.
La FIG. 7 es un grafico que muestra la concentracion de aciclovir en los labios a lo largo del tiempo en horas
utilizando el portador bioadherente de liberacion lenta de la presente invencion en comparacion con la de un
comprimido oral de aciclovir.
Descripcion de las realizaciones preferidas de la invencion
El termino "mucocutaneo" significa una zona de piel que comprende tanto mucosa como piel cutanea. Estas aparecen principalmente cerca de los orificios, en los labios, por ejemplo.
El termino "bucal" significa una zona que se encuentra en la boca.
El termino "tratamiento" significa aliviar, inhibir el progreso o curar el herpes orofacial, o uno o mas smtomas del herpes orofacial.
El termino "smtomas" significa picazon, hormigueo, dolor, ardor, lesion vesicular, malestar y sensibilidad.
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El termino "prevencion" significa reducir la frecuencia de recurrencia del herpes orofacial.
El termino "prevencion a largo plazo" significa reducir la frecuencia de recurrencia del herpes orofacial en al menos 9 meses despues de la ultima aparicion.
Del mismo modo, a lo largo del texto, la expresion "liberacion prolongada"; "liberacion lenta" o "liberacion sostenida" se utilizan indistintamente y significa que el principio activo se libera inmediatamente despues de 30 minutos y a continuacion durante un penodo de tiempo prolongado de al menos 15 horas o al menos 18 horas o al menos 20 horas o al menos 24 horas y hasta 36 horas.
El termino "aparicion " significa el comienzo de un episodio de herpes orofacial.
El termino "recurrencia" significa la aparicion de un nuevo episodio de herpes orofacial, despues de la curacion de todas las lesiones del episodio inicial de herpes orofacial.
La expresion "herpes orofacial recurrente frecuente" significa mas de 5 apariciones por ano.
La expresion "herpes orofacial severo" significa lesiones persistentes y/o diseminadas en particular en el paciente inmunocomprometido.
"Herpes orofacial" significa un herpes con lesiones faciales o cutaneas o mucosas o estomatitis.
La expresion "tiempo hasta la recurrencia" significa el tiempo transcurrido desde la curacion de todas las lesiones del episodio inicial de herpes orofacial hasta la aparicion de nuevas lesiones.
La expresion "lesion vesicular primaria" es la primera lesion desarrollada que debe ubicarse en el labio y no extenderse mas de 1 cm fuera del labio. Las lesiones intraorales puras no se consideran lesiones primarias.
La expresion "lesiones abortadas" significa lesiones herpeticas precedidas por smtomas prodromicos que no progresan mas alla de la etapa de papula.
La expresion "lesiones secundarias" significa las lesiones desarrolladas ademas y/o en 1 o mas dfas despues de la lesion primaria y que se localizan al menos a 1 cm de la lesion primaria.
La expresion "duracion del episodio" significa el tiempo desde el comienzo de los smtomas prodromicos hasta la curacion de las lesiones primarias y secundarias.
La expresion "duracion del episodio abortivo" significa el tiempo desde el comienzo de los smtomas prodromicos hasta la curacion de las lesiones papulares.
La expresion "tiempo hasta el cese de los smtomas" significa el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el cese de todos los smtomas: dolor, ardor, picazon, hormigueo, lesion vesicular, sensibilidad e incomodidad.
La expresion "tiempo hasta la curacion de las lesiones primarias abortadas (TTH)" significa el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la curacion de la lesion primaria o el cese de los smtomas, lo que ocurra en ultimo lugar.
La expresion "tiempo hasta la curacion de las lesiones secundarias intraorales/de la mucosa" significa el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la curacion de las lesiones no primarias intraorales/de la mucosa.
El termino "curacion" significa la perdida de la costra. Puede estar presente eritema despues de la perdida de la costra.
La expresion "tiempo hasta la curacion" significa el tiempo desde el inicio del tratamiento (fecha y hora registradas) hasta la curacion.
La expresion "poblacion ITT" significa todos los pacientes asignados al azar que tomaron al menos una dosis de la medicacion del estudio.
La expresion "poblacion mITT" significa todos los pacientes asignados al azar que tomaron al menos una dosis de la medicacion del estudio y que alcanzaron la fase vesicular.
La expresion "poblacion PP" significa todos los pacientes de la poblacion mITT que no tuvieron una desviacion de protocolo importante.
Las comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion se describen en la solicitud de patente US20090169511, incorporada a la presente memoria como referencia.
La invencion se refiere al uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para la liberacion lenta a la mucosa, notablemente labial, de agentes antivirales de guanosina adclica para el tratamiento del herpes orofacial. Dichos comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada tienen muchas ventajas como se
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describe a continuacion.
La principal ventaja general de los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion es permitir una liberacion rapida (30 minutos despues de la aplicacion) de agentes antivirales de guanosina adclica en la saliva y durante un penodo prolongado (mas de 24 horas). Como se demuestra mas adelante, esta liberacion cinetica ventajosa conduce a un tratamiento temprano (en los primeros d^as) y prolongado (en el plazo de al menos 9 meses) y/o prevencion eficaces del herpes orofacial. Ademas, los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion se utilizan en una sola dosis y sorprendentemente proporcionan varios tipos de alivio para pacientes que sufren herpes orofacial. Esta dosis unica permite, en particular, prevenir la aparicion de lesiones de ulceras fnas. En otras palabras, los comprimidos bucales mucoadherentes de la invencion aumentan el numero de "lesiones abortadas" en pacientes tratados. Ademas, dicha dosis unica permite un cumplimiento mucho mejor por parte de los pacientes, en comparacion con los tratamientos del estado de la tecnica y, en particular, con los tratamientos topicos actuales, que necesitan aplicacion cinco veces al dfa y que continuan durante cinco (o mas) dfas.
Otra realizacion de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial con una baja dosis de aciclovir. Esta dosis baja esta comprendida entre 10 y 200 mg por comprimido y se prefiere 50 mg. Por lo tanto, los comprimidos bucales mucoadherentes de la invencion permiten un tratamiento y/o prevencion eficaces con una baja dosificacion de principio activo. Es sorprendente en comparacion con los tratamientos actuales donde se prefieren altas dosis de principio activo. Se ha demostrado una eficacia inesperada con respecto a las lesiones abortadas. De hecho, los comprimidos bucales mucoadherentes de la invencion reducen sustancialmente el numero de pacientes que progresan mas alla de la etapa de papula. En otras palabras, el numero de pacientes que ingresan a la fase de lesion vesicular se reduce sustancialmente. Este resultado es aun mas notable ya que se obtiene con una sola dosis. Este resultado es especialmente marcado cuando se aplica a pacientes que experimentan el smtoma prodromico. Por lo tanto, un objeto de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial, especialmente en la fase prodromica. Puesto que el herpes orofacial es mas contagioso en la fase vesicular, otra ventaja de los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion es reducir el riesgo de transmision del virus al limitar la aparicion de lesiones vesiculares.
Tambien se ha demostrado que los comprimidos mucoadherentes bucales de la invencion reducen la duracion de los episodios abortivos. Por tanto, otro aspecto de la invencion se refiere al uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada en pacientes que experimentan el smtoma prodromico para disminuir la duracion de los episodios abortivos.
Un aspecto adicional de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para reducir la duracion de los episodios de herpes orofacial. De hecho, se ha demostrado una notable disminucion de la duracion global de los episodios. Puesto que este efecto se ha observado en la duracion global de los episodios, se espera que los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion puedan ser terapeuticamente eficaces incluso si se aplican despues de la fase prodromica.
Otro aspecto de la invencion se refiere a los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para reducir la duracion o la gravedad de los smtomas (picazon, hormigueo, dolor, ardor, malestar y/o sensibilidad) inducidos por el herpes labial. Sorprendentemente, los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada muestran una eficacia temprana. De hecho, la reduccion significativa de la intensidad de smtomas global comienza el dfa 3 (por lo tanto, durante el episodio abortivo, como se define en la Figura 1) y es la mas significativa el dfa 5.
Mas precisamente, los estudios realizados en la presente memoria han demostrado que el tiempo de cese de los smtomas es aproximadamente 0,4 dfas mas corto con los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion que con el placebo.
Una realizacion adicional de la invencion se refiere a comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial reduciendo la aparicion de lesiones vesiculares secundarias. De hecho, se ha demostrado que los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada reducen la aparicion de lesiones secundarias en casi 50% en comparacion con el placebo.
Otra realizacion de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial sin efectos secundarios adversos debidos a aciclovir. De hecho, los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion son extremadamente bien tolerados y presentan efectos sistemicos muy limitados (notablemente diarrea, dolor de cabeza) y, al contrario que los tratamientos topicos actuales, no inducen irritacion local.
Un aspecto adicional de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial reduciendo significativamente el tiempo de curacion de la lesion vesicular primaria.
Mas precisamente, los estudios realizados en la presente memoria han demostrado que el tiempo de curacion es de
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aproximadamente 0,4 dfas menos que el placebo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento del herpes orofacial al reducir la recurrencia de episodios abortivos o episodios. De hecho, se ha demostrado en la presente memoria por primera vez la prevencion de la recurrencia de lesiones vesiculares. Los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion son, por lo tanto, particularmente adecuados para el tratamiento de herpes orofacial recurrente o herpes orofacial grave.
Otro objeto de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para un tratamiento eficaz temprano o corto plazo y/o prevencion de episodios abortivos o episodios.
Otro objeto de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial frecuentemente recurrente y/o severo, especialmente para pacientes inmunocomprometidos.
Los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion tambien son adecuados para el tratamiento no solo de lesiones cutaneas sido tambien de lesiones diseminadas en la mucosa. Otro objeto de la invencion es proporcionar el uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el suministro a la mucosa de aciclovir, permitiendo el mantenimiento de concentraciones eficaces de agentes antivirales de guanosina adclica en el reservorio viral, disminuyendo la propagacion viral local y, por lo tanto, la transmision viral intraindividuo e interindividuo. De hecho, ademas de las concentraciones eficaces tempranas y prolongadas de agentes antivirales de guanosina adclica en la saliva, los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion permiten concentraciones eficaces tempranas y prolongadas de agentes antivirales de guanosina adclica en la mucosa, la epidermis y/o los ganglios trigeminales.
Otra realizacion de la invencion consiste en proporcionar comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el tratamiento de herpes orofacial con una baja dosis de aciclovir. Dicha baja dosis esta comprendida entre 10 y 200 mg por comprimido, si bien se prefieren 50 mg.
Otro aspecto de la invencion consiste en proporcionar el uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el suministro a la mucosa de aciclovir que permite una liberacion temprana y sostenida de aciclovir en el sitio de infeccion para ejercer una "presion antiviral continua" contra VHS-1.
Otro aspecto de la invencion consiste en proporcionar el uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el suministro a la mucosa de aciclovir unidos a la cavidad bucal, retenidos durante un penodo de tiempo mas largo y eliminados en cualquier momento, permitiendo asf la flexibilidad de uso.
Otro aspecto de la invencion consiste en proporcionar el uso de comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada para el suministro a la mucosa de aciclovir que puede aplicarse en diferentes sitios en la cavidad oral, preferiblemente en la enda.
Los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la invencion se describen en la solicitud de patente US20090169511, incorporada a la presente memoria como referencia.
Estos comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada contienen al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente, y de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprenden adicionalmente de 5% a 80% de peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida de los agentes antivirales de guanosina adclica.
Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroximetilcelulosa, fosfato dicalcico, carbonato calcico, sulfato calcico, carbonato magnesico, fosfato tricalcico, lactosa, almidon y similares. El diluyente esta presente en una cantidad entre 1% y 75%, 5% y 40%, o 10% y 20% en peso en el portador bioadherente de liberacion lenta.
Un alquilsulfato de metal alcalino tambien es un componente de los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada de la presente invencion. Este sulfato de metal alcalino mejora la granulacion del principio activo que actua como agente de solubilizacion. El alquilsulfato de metal alcalino que se puede utilizar en la formulacion incluye laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de potasio, laurilsulfato de sodio y dietilsulfosuccinato. Generalmente esta presente en los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada a una concentracion de entre 1 y 10% en peso, 2% y 4% en peso, 2% y 6% en peso, 2% y 8% en peso o 2% y 10% en peso.
Los aglutinantes utilizados en la presente invencion se pueden seleccionar entre polfmero de carboxivinilo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma arabiga, almidon, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Los aglutinantes estan presentes en la cantidad de 0,1% a 5% o 0,1%
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Los poKmeros bioadherentes se seleccionan del grupo de:
- polfmeros naturales:
o Polisacaridos: quitosano, alginato, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (tambien denominada hipromelosa), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ciclodextrina, hialuronato de sodio, goma xantana,
o Protemas naturales: de origen animal o vegetal, protemas naturales de leche, protemas de naturales de guisantes, protemas naturales de soja, protemas naturales de patata, protemas naturales de trigo, protemas de gliadina,
- polfmeros sinteticos: carbomero, poli(alcohol virnlico), poKmeros acnlicos.
Los poUmeros bioadherentes estan presentes en los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada a una concentracion de 5% a 80% en peso. Tambien pueden estar presentes en una cantidad de 10% a 30% en peso, 10% a 40% en peso o 10% a 50% en peso. Con respecto a las protemas naturales de leche, estas se describen en el documento EP 0 542 824. Se pueden obtener a partir de leche cruda pasteurizada e incluyen protemas totales de leche, productos concentrados de protema casema y productos concentrados de protema de suero. Las protemas totales de la leche se recuperan de la leche desnatada despues de la ultrafiltracion. Los productos de protema casema se obtienen insolubilizando la casema de la leche en su punto isoelectrico, y lavando y secando adicionalmente la casema. Los productos concentrados de protema de suero de leche se obtienen despues de coagular el queso con enzimas y separar el residuo lfquido de color amarillo-verde, cuyo residuo es el suero. A continuacion el suero de leche se concentra adicionalmente mediante ultrafiltracion, cromatograffa de intercambio ionico o precipitacion termica. En cuanto a las protemas vegetales, se pueden obtener a partir de guisantes, soja, patatas, trigo o gliadina. El metodo para producir protema de guisante se describe en el documento WO 2007/017571.
Los polfmeros de liberacion sostenida que se pueden utilizar en los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada incluyen polfmeros hidrofilos incluyendo polisacaridos tales como eteres de celulosa, goma xantana, escleroglucano, goma garrofm, goma arabiga, goma de tragacanto, algarroba, acido algmico, alginatos, carragenatos, agar - agar y goma guar solos o en mezclas de los mismos. Otros polfmeros que se pueden utilizar en la presente invencion incluyen polfmeros basados en celulosa tales como hipromelosa (tambien denominada hidroxipropilmetilcelulosa), acetato de celulosa, esteres de celulosa, celobiosa, resinas de celulosa solos o en mezclas de los mismos. Los polfmeros de liberacion sostenida estan presentes a una concentracion de 5% a 80% en peso. Tambien pueden estar presentes en una cantidad de 10% a 30% en peso, 10% a 40% en peso o 10% a 50% en peso.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un portador de liberacion lenta bioadherente a la mucosa que comprende de 10 a 200 mg de aciclovir, de 1 a 75% en peso de un diluyente de celulosa microcristalina y de 2 a 10% en peso de laurilsulfato de sodio y que comprende adicionalmente de 0,1 a 5% en peso de una polivinilpirrolidina y de 10 a 40% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de protemas lacteas naturales y mezclas de las mismas y de 10% a 40% en peso de hipromelosa.
Se puede anadir estearato de magnesio entre 0,1 y 5% y sflice coloidal entre 0,1 y 1% al portador de liberacion lenta bioadherente a la mucosa para facilitar el procedimiento de preparacion. El al menos un agente antiviral de guanosina adclica es preferiblemente aciclovir.
El portador de liberacion lenta bioadherente a la mucosa utilizado en la presente invencion permite la liberacion local inmediata del principio activo, asf como la liberacion prolongada del principio activo y a continuacion proporciona una eficacia temprana y prolongada.
La realizacion preferida de la invencion es un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que comprende 50 mg de aciclovir, 15% en peso de celulosa microcristalina, 4,5% en peso de laurilsulfato de sodio y que comprende adicionalmente 0,4% en peso de polivinilpirrolidona, 20% en peso de producto concentrado de protema de leche, 15% en peso de hipromelosa, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,4% en peso de sflice coloidal.
Un metodo para preparar dichos comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada comprende:
a) granular una mezcla de al menos un agente antiviral de guanosina adclica con un alquilsulfato de metal alcalino, un diluyente y un agente aglutinante;
b) combinar dicha mezcla granulada con al menos un polfmero bioadherente, al menos un polfmero de liberacion sostenida y al menos un agente de compresion; y
c) comprimir la mezcla combinada obtenida en b).
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En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona un metodo para suministrar al menos un agente antiviral de guanosina adclica a un mai^ero, comprendiendo dicho metodo la administracion por via mucosa a un mairnfero que necesita dicho al menos un agente antiviral de guanosina adclica, un portador bioadherente de liberacion lenta que comprende al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente y de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion del al menos un agente antiviral de guanosina adclica.
Se han descrito diversas realizaciones de la invencion. Sin embargo, se entendera que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espiritu y alcance de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparacion de un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que contiene 50 mg de aciclovir (Figura 2)
Se pesaron 50 mg de aciclovir, 15% en peso de celulosa microcristalina y 4,5% en peso de laurilsulfato de sodio y se tamizaron con un tamiz de 0,7 a 2 mm antes de la premezcla en un mezclador para proporcionar la "mezcla inicial".
Al mismo tiempo, se disolvio polivinilpirrolidona al 0,4% en peso en agua purificada: la solucion resultante se anadio a la mezcla inicial y se agito adicionalmente. La mezcla humeda se granulo a continuacion utilizando un mezclador o granulador farmaceutico tal como un mezclador planetario o un mezclador de alta cizalla y se seco y a continuacion se calibro de 0,5 a 2 mm. Los pelets resultantes formaron los "granulos primarios".
Se pesaron 20% de producto concentrado de protema de leche, 15% de hipromelosa, 0,5% a 1% de estearato de magnesio y 0,4% de silice coloidal y tamizaron utilizando un tamiz de 0,5 a 2 mm. Estos ingredientes se anadieron a continuacion a la granulacion primaria para formar la mezcla de "combinacion final". La mezcla de combinacion final se comprimio a continuacion utilizando una prensa de comprimidos tal como una prensa rotatoria para producir los portadores comprimidos de acuerdo con la invencion.
El tamano de los comprimidos era de aproximadamente 8 a 10 mm de diametro. La dimension fue elegida para que fuera comoda en la fosa canina.
La composicion cuantitativa y cualitativa de un comprimido preferido de la invencion se indica en la siguiente tabla.
- Compuesto
- Funcion Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por comprimido (% p/p)
- Aciclovir
- principio activo 50,000 43,48
- Celulosa microcristalina
- diluyente de comprimido 18,040 15,19
- Povidona
- aglutinante de comprimido 0,500 0,43
- Laurilsulfato de Sodio
- Agente humectante 5,175 4,5
- Hipromelosa
- agente de liberacion sostenida 17,250 15
- Producto concentrado de protema de leche
- agente mucoadherente 23,000 20
- Estearato de magnesio
- lubricante 0,575 0,5
- Silice coloidal
- deslizante 0,460 0,4
- Agua purificada*
- Agente humectante cs (qs = cuantum sufficit) qs (qs = cuantum sufficit)
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- Compuesto
- Funcion Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por comprimido (% P/P)
- Total 115 100
- * Eliminado durante el procesamiento. No presente en el producto acabado
Ejemplo 2 - Plan de investigacion
Se llevo a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, de dosis unica multicentrico que comparo un tratamiento de dosis unica de "aciclovir Lauriad® 50mg", los comprimidos bucales mucoadherentes de liberacion prolongada del Ejemplo 1 (en adelante referidos como AMBT 50 mg), versus placebo correspondiente (asignacion al azar a una razon 1:1) en pacientes inmunocompetentes que padedan herpes orofacial recurrente.
El estudio se llevo a cabo en multiples centros que trataban pacientes con herpes orofacial. Aproximadamente 1730 pacientes que cumplen los criterios de inclusion/exclusion, se asignaron al azar de acuerdo con una razon 1:1 para recibir una dosis unica de 50 mg de AMBT o un placebo correspondiente. Solo aquellos pacientes que tuvieron un episodio de herpes orofacial en los 6 meses posteriores a la asignacion al azar habfan aplicado los comprimidos. Se calculo que se debfan incluir 780 pacientes (390/grupo) para comparar adecuadamente la eficacia de 50 mg de AMBT con placebo; 1170 pacientes fueron aleatorizados y no tratados.
La duracion del estudio para cada paciente incluyo un penodo de escrutinio de 10 dfas como maximo antes de la asignacion al azar. El paciente espero a que se produjera un nuevo episodio de herpes orofacial (hasta un maximo de 6 meses). Si el paciente no experimentaba un episodio de herpes orofacial en el plazo de 6 meses posteriores a la asignacion al azar, se exclrna del estudio. Tan pronto como el paciente experimento smtomas prodromicos, este inicio su tratamiento por sf mismo. El paciente estuvo bajo evaluacion hasta el dfa 14, o hasta la curacion de las lesiones primarias, lo que ocurriera en primer lugar. Para aquellos pacientes en los que se inicio el tratamiento, la duracion maxima de participacion del paciente fue de 204 dfas (incluyendo el penodo de 6 meses). En algunos centros seleccionados, los pacientes teman que registrar el numero de episodios nuevos y el tiempo hasta su recurrencia durante un penodo de 9 meses.
Para los pacientes que no fueron tratados debido a la ausencia de recurrencia de herpes orofacial en los 6 meses posteriores a la asignacion al azar, la participacion del paciente fue de 190 dfas.
Criterios de inclusion
Los pacientes fueron asignados al azar siempre que cumplieran los siguientes criterios:
- Masculino o femenino;
- Edad> 18 anos;
- Historial de lesiones recurrentes de herpes labial donde:
- La recurrencia se definio como al menos 4 episodios en los 12 meses anteriores;
- Las lesiones de herpes labial se caracterizaron por su localizacion en las superficies cutaneas y/o mucosas de los labios;
- Al menos 50% de los episodios previos produjeron lesiones clasicas que progresaban a la fase vesicular (es decir, episodios que progresaban a macula, papula, vesmula, costra y curacion);
- Los smtomas prodromicos (picazon, hormigueo, dolor, etc.) precedieron a las lesiones del herpes labial en al menos 50% de los episodios recurrentes;
- Buena salud general (ECOG <2), inmunocompetente;
- Firmado y fechado el consentimiento informado por escrito;
- Se incluyeron mujeres en edad fertil siempre que utilizaran un metodo anticonceptivo altamente eficaz: anticoncepcion hormonal, anticonceptivos implantables, metodo de doble barrera anticonceptiva inyectable (diafragma con espermicida, condon con espermicida) o dispositivo intrauterino, al menos 1 mes antes del inicio del estudio y durante toda la duracion del estudio;
- Los sujetos tuvieron que aceptar abstenerse de cualquier alteracion mecanica de la zona o lesion prodromica (es decir, frotamiento, puncion, afeitado de la zona, frotamiento con alcohol, ...).
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Criterios de valoracion
Para demostrar la eficacia de una dosis unica de 50 mg de AMBT frente a una dosis unica de placebo compatible sobre el herpes labial, los criterios de valoracion fueron:
- La evolucion de los smtomas prodromicos a lesiones abortadas;
- La curacion de lesiones primarias;
- La curacion de lesiones no primarias;
- La duracion del episodio
- La duracion de los smtomas;
- La intensidad de los smtomas globales;
- La curacion de las lesiones abortadas;
- La curacion de las lesiones intraorales y de la mucosa;
- La incidencia y el tiempo de recurrencia durante los 9 meses posteriores al tratamiento (estudio auxiliar en centros seleccionados);
- La comparacion de la tolerabilidad local y la seguridad general de 50 mg de AMBT con las del placebo;
- La evaluacion de la concentracion de aciclovir en saliva (estudio auxiliar en centros seleccionados) y la evaluacion de su relacion con la carga viral en la saliva y los criterios de eficacia;
- La evaluacion del tiempo de adherencia de 50 mg de AMBT, la incidencia de desprendimiento y/o deglucion y el numero de comprimidos reemplazados.
Eventos adversos
Se considero que un evento adverso estaba relacionado con el farmaco si no se podfa excluir una relacion causal. En caso de que faltara una relacion causal, el evento adverso se considero relacionado con el farmaco.
Se evaluaron los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET). Un EAET se define como:
- Un evento adverso que se produce despues de comenzar el tratamiento del estudio y que no estaba presente antes de la administracion del tratamiento del estudio;
- Un evento que estuvo presente antes del tratamiento del estudio pero cuya intensidad o frecuencia empeoraron despues de la administracion del tratamiento del estudio.
El penodo de tratamiento emergente se extendio desde la administracion del tratamiento hasta el final del estudio.
Se preparo una lista de pacientes con todos los eventos adversos referidos.
Parametros hematologicos y bioqmmicos
Se realizo un analisis descriptivo por grupo de tratamiento. Se identificaron valores anormales considerados clmicamente significativos.
Tolerabilidad local
Se realizo un analisis descriptivo por grupo de tratamiento.
Cumplimiento
Se realizo una descripcion detallada sobre el cumplimiento y la duracion de los dos tratamientos. Se hizo una comparacion del cumplimiento y la duracion del tratamiento entre los dos grupos.
Resultados
Poblacion de pacientes:
- Pacientes
- AMBT 50 mg Placebo Total
- Incluidos
- 1727
- Tratados
- 378 (100%) 397 (100%) 775 (44,9%)
- ITT (pacientes que tomaron al menos una dosis de 50 mg de AMBT)
- 376 (99,5%) 395 (99,5%) 771 (99,5%)
- mITT (pacientes que alcanzaron la fase vesicular)
- 242 (64,0%) 279 (70,3%) 521 (67,3%)
- Pacientes con episodios abortados
- 130 (34,9%) 109 (28,1 %) 239 (31,4%)
El experto en la tecnica puede llevar a cabo un metodo de analisis estad^stico conocido para obtener los siguientes resultados:
5 El tiempo hasta la curacion de la vesfcula primaria se redujo significativamente en comparacion con el placebo (vease la figura 3)
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 242 279
- Tiempo hasta la curacion
- 7,03 ± 0,18 7,57 ± 0,19
Cincuenta mg de AMBT previnieron significativamente la aparicion de lesiones vesiculares y redujeron significativamente la duracion de los episodios no vesiculares
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 376 395
- Paciente (%) con episodios abortados
- 130 (34,9%) 109 (28,1%)
- Duracion (Dfas)
- 2,41 2,49
10
Cincuenta mg de AMBT redujeron significativamente la duracion de los episodios (episodios abortados y episodios vesiculares)
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 376 395
- Duracion (Dfas)
- 5,50 ± 0,17 6,11 ± 0,18
Cincuenta mg de AMBT redujeron significativamente la duracion de los smtomas de herpes orofacial.
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 376 355
- AMBT 50 mg Placebo
- Duracion (Dfas)
- 4,07 ± 0,16 4,54 ± 0,17
La reduccion de la intensidad de los smtomas globales comenzo el d^a 3 y fue la mas significativa el dfa 5. Cincuenta mg de AMBT disminuyeron rapidamente el dolor asociado con el herpes. La intensidad global de los smtomas fue registrada por los pacientes con una Escala Analogica Visual (EAV), bien conocida por el experto en la tecnica. La 5 unidad es el milfmetro (mm). Cuanto mas son los mm, mas dolor se asocia con el herpes
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 378 397
- Dfa 1 (mm)
- 30,5 31,1
- Dfa 3 (mm)
- 21,2 22,9
- Dfa 5 (mm)
- 12,7 17,3
- Dfa 7 (mm)
- 8,2 10,7
- Dfa 14 (mm)
- 1,0 0,9
Cincuenta mg de AMBT redujeron significativamente la aparicion y el tiempo de curacion de las lesiones secundarias
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 39 (10,3%) 58 (14,6%)
- Duracion (Dfas)
- 8,70 ± 0,57 10,11 ± 0,48
Cincuenta mg de AMBT fueron extremadamente bien tolerados, sin diferencia en comparacion con el placebo con 10 respecto a los efectos secundarios del tratamiento (diarrea, dolor de cabeza y/o irritacion del sitio) y no tuvieron ningun efecto sobre los parametros hematologicos y bioqmmicos.
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 378 397
- Pacientes que se quejaron de los efectos secundarios del tratamiento
- 27 (7,1%) 31 (7,8%)
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 376 395
- Pacientes satisfechos con el tratamiento
- 297 (81,8%) 275 (72,4%)
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Cincuenta mg de AMBT permitieron una notable diferencia en el plazo de recurrencia de episodios abortados o episodios. En un seguimiento de 9 meses, una dosis unica de 50 mg de AMBT redujo el numero de pacientes en los que reaparecio el herpes orofacial y en aquellos pacientes con recurrencia, ese nuevo episodio aparecio al menos un mes despues en comparacion con el placebo (vease la figura 4).
- AMBT 50 mg Placebo
- Pacientes
- 114 (45,1 %) 144 (55,0%)
- Mediana (dfas)
- 217 161
Los efectos fueron mas marcados cuando los pacientes aplicaron 50 mg de AMBT 1 hora despues de los primeros smtomas prodromicos.
- AMBT 50 mg Placebo
- Mediana (dfas)
- 248 165
Ademas, 50 mg de AMBT redujeron significativamente el riesgo de transmision del virus al limitar la aparicion de lesiones vesiculares.
En resumen, la evaluacion completa del estudio es demostrativa con respecto al criterio de valoracion primario del Tiempo hasta la curacion de la lesion vesicular primaria con p = 0,043, los criterios de valoracion secundarios (menos pacientes que presentaban lesiones vesiculares en el curso de la infeccion y menor duracion global del episodio, disminucion de la intensidad de los smtomas) tambien fueron significativos. La tolerancia fue notable. El seguimiento a largo plazo mostro una clara tendencia a prevenir la recurrencia de episodios a los 9 meses.
Se llevo a cabo un estudio de fase I farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD), unicentrico, abierto, aleatorizado, cruzado de 3 periodos para comparar los parametros farmacocineticos (PK) y la tolerabilidad de una dosis unica de un comprimido bucal mucoadherente (MBT) de 50 mg de aciclovir Lauriad® y 100 mg de MBT en plasma, saliva y mucosa labial con los de un comprimido regular de 200 mg de aciclovir (Zovirax®). Los 3 penodos de tratamiento se separaron por un penodo de lavado de 7 dfas. Los tres tratamientos se administraron por la manana en una sola dosis: se aplicaron 50 mg de aciclovir Lauriad® o 100 mg de MBT a la encfa superior justo encima del diente incisivo y se mantuvieron en la cavidad oral hasta la erosion completa o desprendimiento, y el comprimido oral de 200 mg de aciclovir se administro con un vaso de agua. Las concentraciones de aciclovir en muestras de plasma, saliva y labiales se midieron utilizando un metodo validado de cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) (limite inferior de cuantificacion (LOQ): 10 ng/ml).
Los ejemplos 3 a 7 siguientes describen diversos aspectos del estudio de fase I.
Ejemplo 3 - Farmacocinetica del portador bioadherente de liberacion lenta de aciclovir
El objetivo principal de este estudio farmacocinetico fue evaluar el paso sistemico del aciclovir despues de la aplicacion del portador bioadherente de liberacion lenta al nivel de la fosa canina (encfa superior) en voluntarios sanos. Los objetivos adicionales fueron evaluar las concentraciones locorregionales de aciclovir en la saliva, que representa un sitio reservorio de virus, y a nivel labial, que constituye el sitio de expresion de una infeccion por herpes simple 1.
Con el fin de evaluar el nivel de absorcion de aciclovir a traves del nuevo modo de administracion de la presente invencion, se obtuvieron datos con el portador bioadherente de liberacion lenta de la presente invencion y se compararon con la administracion oral de comprimidos de 200 mg de aciclovir. Ademas, para evaluar el potencial terapeutico de los nuevos portadores bioadherentes de liberacion lenta de la presente invencion, las concentraciones plasmaticas y locorregionales se compararon con la concentracion inhibidora minima (CIM) de aciclovir frente al virus VHS-1, que es de 22,5 ng/ml.
El estudio se realizo con 12 voluntarios sanos y fue una evaluacion monocentrica, aleatorizada, cruzada y abierta. Se sometieron a ensayo dos portadores de liberacion lenta bioadherentes de aciclovir sintetizados de acuerdo con el Ejemplo 1, que conteman 50 mg o 100 mg de aciclovir.
Se tomaron muestras de plasma, salivares y labiales (labio) antes de la administracion del tratamiento, y a continuacion regularmente a las 24 horas, 36 horas y 48 horas de la administracion. La toma de muestras labiales se realizo mediante el uso de un metodo de extraccion; es decir, se utilizo un disco adhesivo para recoger las capas
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celulares superficiales del labio. Para evitar la contaminacion labial con saliva, se realizo una toma de muestras labiales antes de la toma de muestras de saliva despues de que los labios se secaron cuidadosamente.
El aciclovir se extrajo y se midio mediante HPLC. El lfmite de cuantificacion se establecio en 10 ng/ml para muestras de plasma y saliva, y en 6,5 ng/cm2 para muestras labiales.
Ejemplo 4 - Evaluacion de la transferencia sistemica de aciclovir
Los perfiles de concentracion en plasma se presentan en la Figura 5.
El comprimido de control correspondiente al aciclovir administrado por via oral presenta un perfil de liberacion inmediata, caracterizado por una fase de absorcion rapida, con una concentracion maxima de 254 ng/ml a las 1,5 horas. Como se observa en la Figura 5, el comprimido de control permite que la concentracion plasmatica de aciclovir permanezca por encima de la concentracion inhibidora minima (CIM) durante 14 horas.
Por el contrario, los portadores de liberacion lenta bioadherentes de aciclovir de la presente invencion exhiben un perfil de liberacion sostenida con un retraso de 6 horas en la absorcion del aciclovir, y una concentracion maxima de 45,9 pg/ml a las 12 horas. Despues de una fase de absorcion creciente, las concentraciones plasmaticas medias permanecen constantes entre 30,9 y 37,8 ng/ml durante un penodo de 8 horas. Ademas, la concentracion plasmatica de aciclovir se mantiene ahora por encima de la concentracion inhibidora minima (CIM) durante 16 horas. A partir de los resultados del comprimido de control, se pudo calcular la biodisponibilidad relativa del aciclovir liberado en el portador bioadherente. Esta biodisponibilidad fue de 35%, pero para una dosis que fue dos veces menor que el control. Cuando se calcula con la misma dosis que el control, la biodisponibilidad es de 70%.
Este ejemplo demuestra que la transferencia sistemica de aciclovir puede ocurrir por via transmucosa, despues de la impregnacion de la mucosa oral vascular fuerte o por via oral, despues de la deglucion de saliva enriquecida en aciclovir solubilizado.
Ejemplo 5 - Evaluacion de la concentracion de aciclovir en saliva
La Figura 6 ilustra los perfiles de concentracion salival de aciclovir obtenidos con el comprimido de control o con el portador bioadherente de liberacion lenta de acuerdo con la presente invencion. Como se observa en la Figura 6, cuando se administra el comprimido de control, el aciclovir aparece en la saliva aproximadamente 30 minutos despues de la administracion, con un pico correspondiente a una concentracion maxima de 112 ng/ml. La concentracion en saliva de aciclovir permanece por encima de la concentracion inhibidora minima (CIM) durante 4 horas, pero disminuye rapidamente despues del pico para no ser detectable 10 horas despues de la administracion.
Por el contrario, el portador de liberacion lenta bioadherente de la presente invencion tema niveles muy altos de concentraciones en saliva de aciclovir, incluso despues de la primera muestra tomada a los 30 minutos de la administracion. Por ejemplo, la concentracion en saliva de aciclovir se estimo en 6,8 pg/ml despues de la administracion del portador de liberacion lenta bioadherente de 50 mg, y a 20 pg/ml despues de la administracion del portador de liberacion lenta bioadherente de 100 mg despues de 30 minutos.
Las concentraciones de aciclovir permanecieron muy altas durante 24 horas a 36 horas, con valores maximos de concentracion de 387 pg/ml y 471 pg/ml respectivamente para los portadores de liberacion lenta bioadherentes de 50 y 100 mg. Esto demostro que los portadores de liberacion lenta bioadherentes de la presente invencion permiten la liberacion de aciclovir muy rapidamente (30 minutos) y durante un penodo de tiempo prolongado (36 horas) en el sitio del virus del herpes simple 1. Estas concentraciones son mucho mas altas que la concentracion inhibidora minima (CIM) de aciclovir requerida para tratar el virus del herpes simple 1, ya que son respectivamente 17.000 (para el portador de 50 mg) a 21.000 (para el portador de 100 mg) veces mayores que la concentracion inhibidora minima (CIM) requerida.
Ademas, el vehfculo bioadherente de la invencion alcanza una razon AUC/CIM (area bajo la curva/concentracion inhibidora minima) de 103.000 a 216.000 en saliva local, mientras que el portador de liberacion instantanea solo proporciona una razon AUC/CIM de 8. Estas razones excepcionalmente altas demuestran la presencia muy alta de aciclovir en la saliva, que se encuentra muy cerca del sitio de infeccion y, por lo tanto, favorece considerablemente su eficacia local.
Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que el vehfculo de liberacion lenta bioadherente de aciclovir de la invencion favorece una liberacion muy temprana y sostenida del aciclovir en el sitio del reservorio del virus. Ademas, las cantidades muy importantes de aciclovir en la saliva pueden contribuir a limitar la contaminacion intra e interindividuo, ya que es bien sabido que el potencial reservorio de virus de la saliva juega un papel clave en la propagacion viral.
Ejemplo 6 - Evaluacion de la concentracion labial de aciclovir
Como se describe en la Figura 7, el aciclovir no es detectable en las muestras labiales despues de la administracion del comprimido de control.
Por el contrario, cuando se administro el portador de liberacion lenta bioadherente de aciclovir de la presente invencion, la cantidad de aciclovir medida en los labios alcanzo concentraciones tan altas como 1 mg/ml. Esta fuerte presencia de aciclovir en los sitios labiales se mantiene durante al menos 24 h.
Los resultados presentados en la presente memoria demuestran as^ que los portadores de acuerdo con la invencion 5 favorecen la persistencia de cantidades muy altas de aciclovir en los labios, es decir, en el sitio de expresion de la enfermedad. Esto implica un aumento de la presion ejercida contra el virus VHS-1, especialmente a nivel epidermico, y sugiere una mayor eficacia de aciclovir contra el herpes labial.
Ejemplo 7 - Evaluacion in vivo de la duracion de la adherencia del portador de liberacion lenta bioadherente de aciclovir
10 Para evaluar el tiempo de adherencia del portador bioadherente de liberacion lenta de acuerdo con la presente invencion, este portador de aciclovir se aplico a 12 voluntarios sanos dentro del labio superior. La presencia del portador se verifico varias veces hasta 48 horas. Los voluntarios fueron revisados regularmente para determinar la perdida de su portador hasta 24 horas despues de la aplicacion. Los resultados de esta evaluacion se describen en la siguiente Tabla 1.
15 Tabla 1- Tiempo de adherencia (horas)
- Portador de 50 mg Portador de 100 mg
- Mediana
- 14 18
- Mmimo
- 6 10
- Maximo
- 18 24
Estos resultados demuestran que la adherencia del portador es completamente compatible con una forma de administracion "una vez al dfa". De hecho, mientras el portador permanezca en el sitio de la aplicacion, el aciclovir se libera localmente muy cerca del sitio de infeccion deseado. Por lo tanto, el portador de liberacion lenta bioadherente 20 de aciclovir obtenido con el metodo descrito en el Ejemplo 1 ahora posibilita la administracion local de aciclovir "una vez al dfa", mientras que alcanza concentraciones locorregionales eficaces del principio activo con respecto a la CIM.
Claims (13)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada que comprende al menos un agente antiviral de guanosina adclica, de 1 a 75% en peso de un diluyente, de 1 a 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino, de 0,1 a 5% en peso de un agente aglutinante, de 5 a 80% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos, y mezclas de los mismos y que comprende adicionalmente de 5% a 80% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida del al menos un agente antiviral de guanosina adclica para su uso en el tratamiento o prevencion del herpes orofacial, caracterizado porque solo se administra una dosis unica.
- 2. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque el herpes orofacial es herpes orofacial frecuentemente recurrente.
- 3. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el al menos un agente antiviral de guanosina adclica esta en una cantidad de 10 mg a 200 mg.
- 4. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 3 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde el al menos un agente antiviral de guanosina adclica esta en una cantidad de 50 mg a 200 mg.
- 5. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 4 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el al menos un agente antiviral de guanosina adclica esta en una cantidad de 50 mg.
- 6. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el al menos un agente antiviral de guanosina adclica es aciclovir.
- 7. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada comprende de 2 a 6% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino.
- 8. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el alquilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato de sodio.
- 9. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada comprende de 10 a 40% en peso de al menos un polfmero bioadherente seleccionado del grupo de polfmeros naturales en donde dichos polfmeros naturales son polisacaridos o, protemas naturales de origen animal o de origen vegetal o, polfmeros sinteticos y mezclas de los mismos.
- 10. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 9 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el al menos un polfmero bioadherente es un producto concentrado de protema de leche.
- 11. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada comprende de 10% a 40% en peso de al menos un polfmero que proporciona una liberacion sostenida del al menos un agente antiviral de guanosina adclica.
- 12. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 11 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el polfmero que proporciona una liberacion sostenida es hipromelosa.
- 13. Un comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el comprimido bucal mucoadherente de liberacion prolongada comprende 50 mg de aciclovir, 15% en peso de celulosa microcristalina, 4,5% en peso de laurilsulfato de sodio, 0,4% en peso de polivinilpirrolidina, 20% en peso de producto concentrado de protema de leche, 15% en peso de hipromelosa, 0,5% en peso de estearato de magnesio y 0,4% en peso de sflice coloidal.
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
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