ES2680679T3 - Uso de cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia - Google Patents

Uso de cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia Download PDF

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Stephen Wright
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Abstract

Cannabidiol (CBD) para el uso en el tratamiento de la epilepsia resistente al tratamiento, en el que la epilepsia es el síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES).

Description

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DESCRIPCION
Uso de cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia Campo de la invención
La presente invención se refiere a cannabidiol (CBD) para uso en el tratamiento de "epilepsia resistente al tratamiento" (TRE) en el que la epilepsia es un síndrome de epilepsia relacionado con la infección febril (FIRES). En estas indicaciones, sorprendentemente, se ha demostrado que la reducción de la frecuencia convulsiva total es superior al 50%, a un 70% a más del 90% en un número significativo de pacientes. De hecho, un número significativo de pacientes han estado libres de crisis al final de los tres meses de tratamiento.
Preferiblemente, el CBD usado está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado de manera que el CBD está presente en más del 98% del extracto total (p/p) y los otros componentes del extracto se caracterizan. En particular, el tetrahidrocannabinol (THC) se ha eliminado sustancialmente a un nivel de no más de 0.15% (p/p). Alternativamente, es un CBD producido sintéticamente.
En uso, el CBD se usa concomitantemente con uno o más de otros fármacos antiepilépticos (AED). Alternativamente, el CBD se puede formular para administración por separado, secuencial o simultáneamente con uno o más AED o la combinación se puede proporcionar en una única forma de dosificación. Cuando el CBD se formula para administración por separado, secuencial o simultáneamente, se puede proporcionar como un kit o junto con instrucciones para administrar el uno o más componentes de la manera indicada.
Antecedentes de la invención
La epilepsia ocurre en aproximadamente el 1% de la población mundial (Thurman et al., 2011), de los cuales el 70% puede controlar adecuadamente sus síntomas con los fármacos antiepilépticos existentes (AED) disponibles. Sin embargo, el 30% de este grupo de pacientes (Eadie et al., 2012) no pueden obtener libertad de crisis del AED que está disponible y, como tales se denominan como sufriendo de epilepsia intratable o " epilepsia resistente al tratamiento" (TRE).
La epilepsia resistente al tratamiento fue definida en 2009 por la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) como "failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom" (Kwan et al., 2009).
Las personas que desarrollan epilepsia durante los primeros años de vida a menudo son difíciles de tratar y, como tales, a menudo se denominan resistentes al tratamiento. Los niños que se someten a crisis frecuentes en la infancia suelen tener un daño neurológico que puede causar retrasos cognitivos, conductuales y motores.
La epilepsia infantil es un trastorno neurológico relativamente común en niños y adultos jóvenes con una prevalencia de aproximadamente 700 por 100,000. Esto es el doble del número de adultos epilépticos por población.
Cuando un niño o adulto joven presenta una crisis, normalmente se llevan a cabo investigaciones para investigar la causa. La epilepsia infantil puede ser causada por muchos síndromes diferentes y mutaciones genéticas y, como tal, el diagnóstico de estos niños puede tomar algún tiempo.
Una de tales epilepsias infantiles es el síndrome de Dravet. El inicio del síndrome de Dravet casi siempre ocurre durante el primer año de vida con crisis clónica y tónica-clónica en recién nacidos sanos y con desarrollo normal (Dravet, 2011). Los síntomas alcanzan su máximo alrededor de los cinco meses de edad. Otras crisis se desarrollan entre uno y cuatro años de edad, como crisis discognitivas focales prolongadas y crisis de ausencia breve.
Las crisis progresan a ser frecuentes y resistentes al tratamiento, lo que significa que las crisis no responden bien al tratamiento. También tienden a ser prolongados, durando más de 5 minutos. Las crisis prolongadas pueden provocar un estado epiléptico, que es una crisis que dura más de 30 minutos o crisis que ocurren en grupos, uno tras otro.
El pronóstico es malo y aproximadamente el 14% de los niños muere durante una crisis, debido a una infección, o de repente debido a causas inciertas, a menudo debido a la incesante disminución neurológica. Los pacientes desarrollan discapacidad intelectual y crisis permanentes de por vida. El deterioro intelectual varía de severo en el 50% de los pacientes a una discapacidad intelectual moderada y leve que representa el 25% de los casos.
Actualmente no hay tratamientos aprobados por la FDA específicamente indicados para el síndrome de Dravet. El estándar de cuidado generalmente implica una combinación de los siguientes anticonvulsivos: clobazam, clonazepam, levetiracetam, topiramato y ácido valproico.
El estiripentol está aprobado en Europa para el tratamiento del síndrome de Dravet junto con clobazam y ácido valproico. En los Estados Unidos, el estiripentol recibió una designación de huérfano para el tratamiento del síndrome de Dravet en 2008; sin embargo, el fármaco no está aprobado por la FDA.
Los potentes bloqueadores de los canales de sodio usados para tratar la epilepsia en realidad aumentan la frecuencia 5 de las crisis en pacientes con síndrome de Dravet. Los más comunes son fenitoína, carbamazepina, lamotrigina y rufinamida.
El tratamiento también puede incluir una dieta cetogénica y estimulación física y del nervio vago. Además de los medicamentos anticonvulsivos, muchos pacientes con síndrome de Dravet son tratados con fármacos antipsicóticos, estimulantes y fármacos para tratar el insomnio.
10 Los AED comunes definidos por sus mecanismos de acción se describen en las siguientes tablas:
Ejemplos de AED de espectro reducido
AED de espectro reducido
Mecanismo
Fenitoína
canal de sodio
Fenobarbital
GABA/canal de calcio
Carbamazepina
canal de sodio
Oxcarbazepina
canal de sodio
Gabapentina
canal de calcio
Pregabalina
canal de calcio
Lacosamida
canal de sodio
Vigabatrina
GABA
Ejemplos de AED de amplio espectro
AED de amplio espectro
Mecanismo
Ácido valproico
GABA/canal de sodio
Lamotrigina
canal de sodio
Topiramato
GABA/canal de sodio
Zonisamida
GABA/canal de sodio/calcio
Levetiracetam
canal de calcio
Clonazepam
GABA
Rufinamida
canal de sodio
15 Ejemplos de AED usados específicamente en epilepsia infantil
AED
Mecanismo
Clobazam
GABA
Estiripentol
GABA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Durante los últimos cuarenta años ha habido una serie de estudios en animales sobre el uso del cannabidiol cannabinoide no psicoactivo (CBD) para tratar las crisis. Por ejemplo, Consroe et al., (1982) determinaron que el CBD era capaz de prevenir las crisis en ratones después de la administración de fármacos proconvulsivos o una corriente eléctrica.
Los estudios en adultos epilépticos también se han producido en los últimos cuarenta años con CBD. Cunha et al. informaron que la administración de CBD a ocho pacientes adultos con epilepsia generalizada produjo una marcada reducción de las crisis en 4 de los pacientes (Cunha et al., 1980).
Un estudio en 1978 proporcionó 200 mg/día de CBD puro a cuatro pacientes adultos, dos de los cuatro pacientes quedaron libres de crisis, mientras que en el resto la frecuencia de crisis no cambió (Mechoulam and Carlini, 1978).
En contraste con los estudios descritos anteriormente, un estudio de etiqueta abierta informó que 200 mg/día de CBD puro no fue efectivo para controlar las crisis en doce pacientes adultos institucionalizados (Ames and Cridland, 1986).
Basado en el hecho de que cronológicamente el último estudio para observar la efectividad del CBD en pacientes con epilepsia demostró que el CBD no podía controlar las crisis, no habría expectativas de que el CBD pudiera ser útil como agente anticonvulsivo.
En los últimos cuarenta años de investigación, se han aprobado más de treinta medicamentos para el tratamiento de la epilepsia, ninguno de los cuales son cannabinoides. De hecho, parece haber habido un prejuicio contra los cannabinoides, posible debido a la naturaleza programada de estos compuestos y/o el hecho de que el THC, que es un conocido psicoactivo, ha sido atribuido como un proconvulsivo (Consroe et al., 1977).
Un documento publicado recientemente sugirió que el cannabis enriquecido con cannabidiol puede ser eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Porter and Jacobson (2013) informan sobre una encuesta a padres realizada a través de un grupo de Facebook que exploró el uso del cannabis enriquecido con CBD en niños con epilepsia resistente al tratamiento. Se encontró que dieciséis de los 19 padres encuestados informaron una mejoría en la epilepsia de su hijo. Los niños encuestados para este documento estaban tomando cannabis que supuestamente contenía CBD en una alta concentración aunque no se conocía la cantidad de CBD presente y los otros componentes, incluido el THC. De hecho, aunque los niveles de CBD variaron de 0.5 a 28.6 mg/kg/día (en los extractos probados), se informaron niveles de THC tan altos como 0.8 mg/kg/día.
Proporcionar a los niños con TRE un extracto de cannabis que comprende THC, que se ha descrito como un proconvulsionante (Consroe et al., 1977), incluso en pequeñas cantidades, y mucho menos en una dosis potencialmente psicoactiva de 0.8 mg/kg/día., es extremadamente peligroso y, como tal, existe una necesidad real de determinar si el CBD es de hecho eficaz.
Hasta la fecha, no se han realizado ensayos controlados de CBD en niños y adultos jóvenes con TRE.
Breve resumen de la divulgación
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona cannabidiol (CBD) para uso en el tratamiento de la epilepsia resistente al tratamiento (TRE), en el que la epilepsia es un síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES).
Preferiblemente, el CBD se usa en combinación con dos o más fármacos antiepilépticos concomitantes (AED). El CBD se puede formular para administración por separado, secuencial o simultáneamente con uno o más AED o la combinación se puede proporcionar en una única forma de dosificación.
Preferiblemente, el tipo de ataque a tratar es una crisis parcial compleja (crisis focal con deterioro).
En una realización, el CBD está presente como un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos 98% (p/p) de CBD.
El uno o más AED se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: clobazam; levetiracetam; topiramato; estiripentol; fenobarbital; lacsamida; ácido valproico; zonisamida; perampanel; y fosfenitoína.
Preferiblemente, el CBD se usa en combinación con clobazam.
Preferiblemente, se reduce el número de diferentes fármacos antiepilépticos o la dosis de AED que se usan en combinación con el CBD. Más preferiblemente, la dosis de AED que se reduce es de clobazam.
Preferiblemente, la dosis de CBD es mayor que 5 mg/kg/día. Por lo tanto, para un paciente de 15 kg se proporcionará una dosis mayores de 75 mg de CBD por día. También se prevé que sean eficaces dosis mayores de 5 mg/kg/día, tales como mayores de 10 mg/kg/día, mayores de 15 mg/kg/día, mayores de 20 mg/kg/día y mayores de 25 mg/kg/día. eficaz.
Definiciones
5 Las definiciones de algunos de los términos usados para describir la invención se detallan a continuación:
Los cannabinoides descritos en la presente solicitud se enumeran a continuación junto con sus abreviaturas estándar.
CBD
Cannabidiol
imagen1
CBDA
Ácido cannabidiólico
imagen2
CBDV
Cannabidivarina
imagen3
THC
Tetrahidrocannabinol
imagen4
La tabla anterior no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud como referencia. Hasta el momento se han identificado más de 60 cannabinoides diferentes y estos cannabinoides se 10 pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides y cannabinoides sintéticos (que pueden ser cannabinoides nuevos o fitocannabinoides o endocannabinoides sintéticamente producidos).
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides se pueden aislar de las plantas para producir un extracto altamente purificado o se pueden reproducir sintéticamente.
5
10
15
20
25
30
Los "cannabinoides altamente purificados" se definen como los cannabinoides que se han extraído de la planta de cannabis y se han purificado en la medida en que se han eliminado otros cannabinoides y componentes no cannabinoides que se extraen conjuntamente con los cannabinoides, de modo que el cannabinoide altamente purificado es mayor o igual al 98% (p/p) puro.
Los "cannabinoides sintéticos" son compuestos que tienen una estructura cannabinoide o de tipo cannabinoide y se fabrican usando medios químicos en lugar de la planta.
Los fitocannabinoides se pueden obtener como forma neutra (forma descarboxilada) o ácido carboxílico dependiendo del método usado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que el calentamiento de la forma de ácido carboxílico provocará que la mayor parte de la forma de ácido carboxílico se descarboxile en la forma neutra.
La "epilepsia resistente al tratamiento" (TRE) se define según la guía ILAE de 2009 como epilepsia que no se controla adecuadamente mediante ensayos de uno o más AED.
La "epilepsia infantil" se refiere a los muchos síndromes diferentes y las mutaciones genéticas que pueden ocurrir para causar epilepsia en la infancia. Ejemplos de algunos de estos son los siguientes: síndrome de Dravet; epilepsia de ausencia mioclónica; síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia generalizada de origen desconocido; Mutación CDKL5; síndrome de Aicardi; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; y el síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES); epilepsia rolándica benigna; epilepsia mioclónica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); y el síndrome de Landau-Kleffner. La lista anterior no es exhaustiva ya que existen muchas epilepsias infantiles diferentes.
Descripción detallada
Preparación de extracto de CBD altamente purificado
Lo siguiente describe la producción del extracto de cannabidiol altamente purificado (> 98% p/p) que tiene una composición conocida y constante que se usó para los ensayos de acceso expandido descritos en los ejemplos a continuación.
En resumen, la sustancia farmacológica usada en los ensayos es un extracto líquido de dióxido de carbono de alto contenido de CBD que contiene quimiotipos de Cannabis sativa L. que se ha purificado adicionalmente mediante un método de cristalización en disolvente para producir CBD. El proceso de cristalización elimina específicamente otros cannabinoides y componentes de la planta para producir más del 98% de CBD.
Las plantas de Cannabis sativa L. se cultivan, cosechan y procesan para producir un extracto botánico (intermedio) y luego se purifican por cristalización para producir el CBD (sustancia farmacológica).
El material de partida de la planta se denomina materia prima botánica (BRM); el extracto botánico es el intermedio; y el ingrediente farmacéutico activo (API) es CBD, la sustancia farmacéutica.
Tanto el material de partida botánico como el extracto botánico están controlados por especificaciones. La especificación de la sustancia farmacéutica se describe en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Especificación de CBD
Prueba
Método de Prueba Límites
Apariencia
Visual Cristales de color amarillo pálido/blanco crema
Identificación A
HPLC-UV Tiempo de retención del pico principal corresponde al estándar de referencia CBD certificado
Identificación B
GC-FID/MS Tiempo de retención y espectro de masas del pico principal corresponde al estándar de referencia CBD certificado
Identificación C
FT-IR Cumple con el espectro de referencia para el estándar de referencia CBD certificado
Identificación D
Punto de fusión 65 - 67°C
Identificación E
Rotación óptica específica Cumple con el estándar de referencia CBD certificado; - 110 ° a -140 ° (en etanol al 95%)
5
10
15
20
25
Pureza total
Cálculo > 98.0%
Pureza cromatográfica 1
HPLC-UV > 98.0%
Pureza cromatográfica 2
GC-FID/MS > 98.0 %
Otros cannabinoides:
HPLC-UV
- CBDA
NMT 0.15% p/p
- CBDV
NMT 1.0% p/p
- A9 THC
NMT 0.15% p/p
- CBD-C4
NMT 0.5% p/p
Solventes residuales:
GC
- Alcano
NMT 0.5% p/p
- Etanol
NMT 0.5% p/p
Agua residual
Karl Fischer NMT 1.0% p/p
NMT: no más de
La pureza de la sustancia farmacológica de CBD alcanzada es mayor que 98%. Las posibles impurezas son cannabinoides relacionados: CBDA, CBDV, CBD-C4 y THC.
Se han producido distintivos quimiotipos de la planta de Cannabis sativa L. para maximizar la producción de los constituyentes químicos específicos, los cannabinoides. Un tipo de planta produce predominantemente CBD. Solo el isómero (-) trans se produce naturalmente, además durante la purificación, la estereoquímica del CBD no se ve afectada.
Producción del Intermedio
Una descripción general de los pasos para producir un extracto botánico, el intermediario, es el siguiente:
1. Cultivo
2. Descarboxilación
3. Extracción No. 1: uso de CO2 líquido
4. Extracción No. 2 - 'winterización' usando etanol
5. Filtración
6. Evaporación
Quimivasos de CBD alto se cultivaron, se recogieron y se secaron y se almacenaron en una habitación seca hasta que se requiriera. La materia prima botánica (BRM) se cortó finamente usando un molino Apex equipado con un tamiz de 1 mm. La BRM molida se almacenó en un congelador durante hasta 3 meses antes de la extracción.
La descarboxilación de CBDA a CBD se llevó a cabo usando un horno de bandeja Heraeus grande. El tamaño del lote de descarboxilación en el Heraeus es de aproximadamente 15 kg. Las bandejas se colocaron en el horno y se calentaron a 105 °C; la BRM tardó 96.25 minutos en alcanzar los 105 °C. Se mantiene a 105 °C, durante 15 minutos. El horno se ajusta a 150 °C; la BRM tardó 75.7 minutos en alcanzar los 150 °C; BRM se mantuvo a 150 °C, durante 130 minutos. El tiempo total en el horno fue de 380 minutos, incluidos 45 minutos de enfriamiento y 15 minutos de ventilación.
La extracción No. 1 se realizó usando CO2 líquido a 60 bar/10°C para producir sustancia farmacéutica botánica (BDS).
7
5
10
15
20
25
30
35
40
El CBD BDS en bruto se acondicionó en invierno en la extracción No 2 en condiciones estándar (2 volúmenes de etanol a menos 20 °C, durante alrededor de 50 horas). Las ceras precipitadas se eliminaron por filtración y el solvente se evaporó usando el evaporador rotatorio (baño de agua hasta 60 °C) para producir el BDS.
Producción de la sustancia farmacéutica
Los pasos de fabricación para producir la sustancia fármaco a partir del extracto botánico intermedio son los siguientes:
1. Cristalización usando alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12
2. Filtración
3. Recristalización opcional de alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12
4. secado al vacío
El extracto botánico intermedio (12 kg) producido usando la metodología anterior se dispersó en alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12 (9000 ml, 0.75 vols) en un recipiente de acero inoxidable de 30 litros.
La mezcla se agitó manualmente para romper cualquier grumo y el recipiente sellado y luego se colocó en un congelador durante aproximadamente 48 horas.
Los cristales se aislaron por filtración al vacío, se lavaron con alícuotas de alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12 frío (total de 12000 ml), y se secaron en un vacío de <10mb a una temperatura de 60 °C hasta que se secaron antes de enviar la sustancia farmacéutica para el análisis.
El producto seco se almacenó en un congelador a menos 20 °C en un recipiente de acero inoxidable de calidad farmacéutica, con precinto y abrazaderas de silicona aprobados por la categoría alimenticia de la FDA.
Los ejemplos 1 a 3 a continuación describen el uso de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende cannabidiol (CBD). El cannabidiol es el cannabinoide no psicoactivo más abundante en la planta de cannabis. Estudios previos en animales han demostrado que el CBD tiene eficacia anticonvulsiva en múltiples especies y modelos.
El ejemplo 1 describe datos producidos en un programa de tratamiento de acceso expandido en niños con TRE.
Los ejemplos 2 a 4 demuestran la eficacia de CBD en niños con síndrome de Dravet, crisis de ausencia mioclónica y FIRES, respectivamente.
Ejemplo 1: eficacia de cannabidiol en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento Materiales y métodos
Veintisiete niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento (TRE) severa, de inicio en la infancia se probaron con un extracto altamente purificado de cannabidiol (CBD) obtenido de una planta de cannabis. Los participantes en el estudio fueron parte de un programa ampliado de acceso de uso compasivo para el CDB.
Todos los pacientes ingresaron en un período inicial de 4 semanas cuando los padres/cuidadores conservaron los diarios de crisis prospectivos, anotando todos los tipos de crisis motoras contables.
Los pacientes recibieron luego un extracto de CBD altamente purificado (más de 98% de CBD p/p) en aceite de sésamo, de composición conocida y constante, a una dosis de 5 mg/kg/día, además de su régimen de fármaco antiepiléptico inicial (AED).
La dosis diaria se incrementó gradualmente en incrementos de 2 a 5 mg/kg hasta que se produjo intolerancia o se alcanzó una dosis máxima de 25 mg/kg/día.
Se observaron pacientes a intervalos regulares de 2-4 semanas. Se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar los niveles hematológicos, hepáticos, de la función renal y los niveles de AED concomitantes al inicio del estudio, y después de 4, 8 y 12 semanas de terapia con CDB.
Resultados
Hubo 27 niños y pacientes adultos jóvenes que recibieron al menos 3 meses de tratamiento, todos los cuales sufrieron epilepsia resistente al tratamiento.
5
10
15
20
25
30
35
Todos los pacientes tomaban al menos dos fármacos antiepilépticos concomitantes. Estos incluyen clobazam; levetiracetam; topiramato; estiripentol; fenobarbital; lacsamida; ácido valproico; zonisamida. El número promedio de fármacos antiepilépticos concomitantes que se tomaron fue 2.7. La mayoría tomó clobazam y/o ácido valproico.
El cotratamiento de CBD con clobazam fue un predictor significativo de una respuesta de tratamiento positiva de una tasa de respuesta superior al 50%. Hubo una razón de probabilidades (OR) de 3.3 para la reducción total de las crisis y de 1.9 para las crisis convulsiva. La OR evalúa si las probabilidades de un determinado evento o resultado son las mismas para dos grupos. Específicamente, la OR mide la razón de las probabilidades de que ocurra un evento o resultado a las probabilidades de que el evento no ocurra. Una OR mayor que 1 significa que los pacientes tratados con una combinación de CBD con clobazam tendrán mejores probabilidades de tener una reducción positiva en las crisis que si no tomaran esta combinación de medicamentos.
La mediana del número de crisis que sufrieron estos pacientes antes de iniciar el tratamiento fue de 30 crisis por mes, registrándose un intervalo de 4 a 2,800 crisis por mes.
Los resultados de eficacia para los 27 pacientes se resumen en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Cambios en la Frecuencia de las crisis con la Terapia CBD
Todos los pacientes
Mes 3 (n=27)
Tasa de respuesta (>50% de reducción) [%]
13 [48%]
Tasa de respuesta (>70% de reducción) [%]
11 [41%]
Tasa de respuesta (>90% de reducción) [%]
6 [22%]
Sin crisis [%]
2 [7%]
La tabla 2 muestra que después de 3 meses de terapia, el 48% de los pacientes tenía una reducción igual o superior a > 50% en las crisis.
Sorprendentemente, dos de los pacientes, que equivalen al 7%, estaban completamente libres de crisis en la etapa de tres meses.
Ninguno de los 27 sujetos se retiró durante el período de tratamiento de 3 meses y los eventos adversos fueron leves y bien tolerados. Los eventos adversos comunes incluyen somnolencia, fatiga, disminución del apetito, aumento del apetito y diarrea.
En cinco sujetos, su dosis de clobazam se redujo debido a su efecto sedante.
Conclusiones
Estos resultados preliminares indican que el CBD reduce significativamente el número de crisis en una alta proporción de pacientes que no responden bien al AED existente. El cannabidiol generalmente fue bien tolerado en dosis de hasta 25 mg/kg/día.
Fue sorprendente que en este grupo de pacientes que son resistentes al tratamiento, un número tan alto fuera capaz de obtener un efecto. El hecho de que casi la mitad de los pacientes (48%) se beneficiaron de una reducción de al menos un cincuenta por ciento en el número de crisis que sufrieron fue notable.
Además, casi una cuarta parte (22%) de los pacientes cuyas crisis no fueron controladas con al menos dos fármacos antiepilépticos, experimentaron una reducción del 90% del número de crisis que estaban experimentando y el 7% quedaron completamente libres de crisis al final del período de prueba de 3 meses.
Aún más notable fueron los resultados para algunos subconjuntos definidos de este grupo genérico y estos se exponen en los ejemplos 2 a 4 a continuación.
Ejemplo 2: eficacia de cannabidiol en niños y adultos jóvenes con síndrome Dravet resistente al tratamiento Materiales y métodos
Nueve niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet resistente al tratamiento formaban parte de un programa de uso compasivo de acceso expandido para extracto de CBD altamente purificado como se describe en el ejemplo 1.
5
10
15
20
25
30
35
Resultados
Los nueve pacientes con síndrome de Dravet estaban tomando al menos dos fármacos antiepilépticos concomitantes. Estos fueron principalmente AED que funcionan a través de GABA e incluyen clobazam; levetiracetam; topiramato; estiripentol; fenobarbital; lacsamida; ácido valproico; y zonisamida. La cantidad promedio de fármacos antiepilépticos concomitantes que se tomaron fue de 2.7.
El número medio de crisis que sufrieron estos pacientes antes de iniciar el tratamiento fue de 35 crisis por mes, con un intervalo de 6 a 112 crisis por mes registrados.
Los resultados de eficacia para los 9 pacientes se resumen en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3. Cambios en la frecuencia de las crisis con la terapia CBD en pacientes con síndrome de Dravet
Pacientes con Dravet (n=9) Todos los pacientes(n=27) Todos los pacientes excluyendo pacientes con Dravet (n=18)
Tasa de respuesta (>50% de reducción) [%]
5 [56%] 13 [48%] 8 [44%]
Tasa de respuesta (>70% de reducción) [%]
4 [44%] 11 [41%] 7 [39%]
Tasa de respuesta (>90% de reducción) [%]
3 [33%] 6 [22%] 3 [17%]
Sin crisis [%]
2 [22%] 2 [7%] 0
La tabla 3 muestra que después de 3 meses de terapia, el 56% de los pacientes tenían una reducción igual o superior al 50% en las crisis, un tercio tenía una reducción del 90% y notablemente un 22%, estaba completamente libre de crisis en la etapa de tres meses.
Ninguno de los 9 sujetos se retiró durante el período de tratamiento de 3 meses y los eventos adversos fueron leves y bien tolerados. Los eventos adversos comunes incluyen somnolencia, fatiga, disminución del apetito, aumento del apetito y diarrea.
Conclusiones
Estos datos demuestran que en este subgrupo de pacientes con síndrome de Dravet resistente al tratamiento, un número sorprendentemente alto fue capaz de obtener una reducción drástica en el número de crisis.
Casi una cuarta parte (22%) de los pacientes estaban completamente libres de crisis al final del período de prueba de 3 meses. Esto no se esperaría en este grupo de pacientes que tomaban un número grande de medicamentos antiepilépticos diferentes y, sin embargo, seguían padeciendo un número grande de crisis por día.
Ejemplo 3: eficacia de cannabidiol en niños y adultos jóvenes con crisis de ausencia mioclónica resistentes al tratamiento
Materiales y métodos
Cuatro niños y adultos jóvenes con crisis de ausencia mioclónica resistentes al tratamiento formaban parte de un programa de uso compasivo de acceso expandido para extracto de CBD altamente purificado como se describe en el ejemplo 1.
Resultados
Los cuatro pacientes con crisis de ausencia mioclónica tomaban al menos dos fármacos antiepilépticos concomitantes. Estos fueron principalmente AED que funcionan a través de GABA e incluyen clobazam; levetiracetam; topiramato; estiripentol; fenobarbital; lacsamida; ácido valproico; y zonisamida. El número promedio de medicamentos antiepilépticos concomitantes que se tomaron fue de 2.7.
Los resultados de eficacia para los cuatro pacientes se resumen en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4. Cambios en la frecuencia de las crisis con la terapia CBD en pacientes con crisis de ausencia mioclónica (MAS)
10
5
10
15
20
25
30
35
Pacientes con MAS (n=4) Todos los pacientes (n=27) Todos los pacientes excluyendo pacientes con MAS (n=23)
Tasa de respuesta (>50% de reducción) [%]
2 [50%] 13 [48%] 11 [48%]
Tasa de respuesta (>70% de reducción) [%]
2 [50%] 11 [41%] 9 [39%]
Tasa de respuesta (>90% de reducción) [%]
1 [25%] 6 [22%] 5 [22%]
Sin crisis [%]
0 2 [7%] 2 [9%]
La tabla 4 muestra que después de 3 meses de terapia, la mitad de los pacientes tuvo una reducción igual o superior al 50% en las crisis, un paciente (25%) tuvo una reducción del 90% en la etapa de tres meses.
Ninguno de los 4 sujetos se retiró durante el período de tratamiento de 3 meses y los eventos adversos fueron leves y bien tolerados. Los eventos adversos comunes incluyen somnolencia, fatiga, disminución del apetito, aumento del apetito y diarrea.
Conclusiones
Estos datos demuestran que en este subgrupo de pacientes con MAS resistente al tratamiento, un número sorprendentemente alto fue capaz de obtener una reducción en el número de crisis.
Ejemplo 4: eficacia del cannabidiol en niños con síndrome de epilepsia relacionado con la infección febril resistente al tratamiento (FIRES)
El síndrome de epilepsia relacionado con la infección febril (FIRES) es una encefalopatía epiléptica catastrófica con una etiología no identificado que comprende una pequeña minoría de todos los pacientes con estado epiléptico refractario.
Este síndrome se produce en niños previamente sanos con un 66-100% de supervivientes con discapacidad de desarrollo. La tasa de mortalidad es de hasta 30%. Existe una necesidad crítica de nuevas terapias para tratar esta afección.
Materiales y métodos
Tres pacientes con FIRES, con un intervalo de edad de 4 a 15 años, se trataron con CBD bajo un programa de acceso expandido como se describió previamente en el ejemplo 1.
Se evaluaron los estudios de laboratorio de seguridad, los exámenes físicos/neurológicos, el video de 24 horas/EEG y los tipos y frecuencias de ataque al inicio y un mes después de comenzar el CBD.
Se usó un extracto altamente purificado de CBD como una solución oral en aceite de sésamo a una concentración de 25 mg/mL.
El tratamiento se inició a una dosis de 10 mg/kg/día administrada en dos dosis divididas, aumentando en 5 mg/kg/día cada 3 días.
Después de la mejoría de las crisis, se separaron de un promedio de 2 AED.
Resultados
Antes del inicio del tratamiento con CBD altamente purificado, todos los pacientes sufrieron crisis refractarias o estado epiléptico. Estos habían sido tratados con anestésicos, incluyendo la infusión de midazolam, la infusión de pentobarbital, la infusión de propofol, y la infusión isofluorano, además, a los pacientes también se les dio esteroides, incluyendo infusión de lidocaína, y metilprednisolona y otros tratamientos, incluyendo la ketamina, fosfenitoína, tiamina, rituximab, ciclofosfamida, inmunoglobulina intravenosa, y un protocolo de hipotermia.
En el momento de iniciación de la CDB, los pacientes estaban tomando entre tres y cinco fármacos antiepilépticos, incluyendo: levetiracetam, clobazam, perampanel, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, felbamato, dieta cetogénica, lamotrigina, ácido valproico y terapia de estimulación del nervio vago.
Se registraron los valores iniciales de EEG a las 24 horas de las crisis. Las crisis totales al inicio y durante el período de tratamiento se muestran en la tabla 5. Se demostró que el paciente 1 estaba libre de crisis después de comenzar el tratamiento durante casi todo el período de tratamiento, y el número de crisis se redujo de 7 a 0.3 en un periodo de 24 semanas. El paciente 2 tuvo una reducción del 50% en las crisis después de 4 semanas, sin embargo, la frecuencia de 5 las crisis aumentó después de otras 4 semanas y luego comenzó a disminuir nuevamente después de 16 semanas de tratamiento. La respuesta más notable se observó en el paciente 3, que sufrió 5600 crisis al inicio del estudio. El número de crisis se redujo drásticamente después de 4 semanas y en la semana 24 este paciente aún demostraba una reducción de más del 90% en el número de crisis.
El tipo de crisis que se produjo en los tres pacientes FIRES fueron todos crisis parciales complejas (crisis focales con 10 deterioro). Ninguno de los pacientes con FIRES sufrió crisis focales con generalización secundaria o crisis convulsiva.
Tabla 5 Datos totales de crisis
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Frecuencia (por mes) Cambio desde el inicio % de cambio desde el inicio Respondedor (>=50% de reducción) Respondedor (>=70% de reducción) Respondedor (>=90% de reducción) Sin crisis
Paciente 1
BL
4.0 n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Semana 4
0.0 -4.0 -100.0 Si Si Si Si
Semana 8
1.0 -3.0 -75.0 Si Si No No
Semana 12
0.0 -4.0 -100.0 Si Si Si Si
Semana 16
0.0 -4.0 -100.0 Si Si Si Si
Semana 24
0.3 -3.7 -92.0 Si Si Si No
Paciente 2
BL
7.0 n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Semana 2
0.8 -6.2 -88.6 Si Si No No
Semana 4
3.0 -4.0 -57.1 Si No No No
Semana 8
10.0 3.0 42.9 No No No No
Semana 12
8.0 1.0 14.3 No No No No
Semana 16
4.0 -3.0 -42.9 No No No No
Paciente 3
BL
5600.0 n/a n/a n/a n/a n/a n/a
Semana 4
47.2 -5552.8 -99.2 Si Si Si No
5
10
15
20
25
Semana 8
9.2 -5590.8 -99.8 Si Si Si No
Semana 12
141.6 -5458.4 -97.5 Si Si Si No
Semana 24
542.0 -5058.0 -90.3 Si Si Si No
Las pruebas de laboratorio de seguimiento no mostraron cambios en los estudios de seguridad o los niveles de AED concomitantes. No se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento.
Conclusiones
El tratamiento con CBD fue muy bien tolerado y se asoció con una mejoría dramática y casi inmediata superior al 90% en la carga de crisis clínica y electrográfica en dos de los tres niños con crisis refractarias o estado epiléptico debido a FIRES.
Después de una reducción en las crisis, los pacientes pudieron caminar y verbalizar una vez más.
Tabla de resumen y conclusiones
La tabla 6 a continuación resume los datos obtenidos en los tres subconjuntos: síndrome de Dravet; crisis de ausencia mioclónica (MAS) y síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES) después de 12 semanas de tratamiento que se han descrito en los ejemplos 2 a 4 anteriores. Además, se detallan los datos del resto de los pacientes con otros síndromes de epilepsia. Estos datos que excluyen a los pacientes con Dravet, MAS y FIRES muestran una tasa de respuesta mucho más baja que para los subconjuntos especificados de los subconjuntos de epilepsia especificados anteriormente.
En particular, la tasa de respuesta para pacientes que obtienen una reducción mayor del 90% en sus crisis se reduce del 33% en pacientes Dravet a solo el 8% en el grupo no especificado. Esto sugiere que los pacientes que sufren un TRE de subtipo del síndrome de Dravet, crisis de ausencia mioclónica o FIRES responderán mejor al tratamiento con CBD altamente purificado que los pacientes con otros subtipos de epilepsia.
Tabla 6. Cambios en la frecuencia de las crisis con la terapia CBD en pacientes con subtipo TRE y todos los pacientes
excluyendo los subtipos.
Todos los pacientes (excluyendo Dravet, MAS y FIRES) (n=13) Pacientes con Dravet (n=9) Pacientes con MAS (n=4) Pacientes con FIRES (n=3)
Tasa de respuesta (>50% de reducción) [%]
5 [38%] 5 [56%] 2 [50%] 2 [67%]
Tasa de respuesta (>70% de reducción) [%]
4 [31%] 4 [44%] 2 [50%] 2 [67%]
Tasa de respuesta (>90% de reducción) [%]
1 [8%] 3 [33%] 1 [25%] 2 [67%]
Sin crisis [%]
0 2 [22%] 0 1 [33%]
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Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Cannabidiol (CBD) para el uso en el tratamiento de la epilepsia resistente al tratamiento, en el que la epilepsia es el síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES).
  2. 2. CBD para uso según la reivindicación 1, en el que el CBD se usa en combinación con dos o más fármacos 5 antiepilépticos concomitantes (AED),
  3. 3. CBD para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el tratamiento es de una crisis parcial compleja (crisis focal con deterioro).
  4. 4. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el CBD está presente como un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos 98% (p/p) de CBD.
    10 5. CBD para su uso según la reivindicación 2, en el que el uno o más de AED se selecciona del grupo que consiste en:
    clobazam; levetiracetam; topiramato; estiripentol; fenobarbital; lacsamida; ácido valproico; zonisamida; perampanel; y fosfenitoína.
  5. 6. CBD para uso según la reivindicación 5, en el que uno de los AED es clobazam.
  6. 7. CBD para uso según la reivindicación 2, en el que se reduce el número de AED que se usa en combinación con el
    15 CBD.
  7. 8. CBD para uso según la reivindicación 2, en el que se reduce la dosis de fármacos antiepilépticos que se usan en combinación con el CBD.
  8. 9. CBD para uso según la reivindicación 8, en el que la dosis de AED que se reduce es de clobazam.
  9. 10. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de CBD es de 5 mg/kg/día a 25
    20 mg/kg/día.
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