ES2682247T3 - Síntesis quiral de N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamidas - Google Patents

Síntesis quiral de N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamidas Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de: Bromuro de 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonilo (S)-10-Br: **Fórmula** Bromuro de 1-{[(4R) -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonilo (R)-10-Br: **Fórmula** 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de potasio (S)-7': **Fórmula** 1- {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de potasio (R)-7': **Fórmula** 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de butilo (S)-6: **Fórmula** 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de butilo(R)-6: **Fórmula** 1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-5: **Fórmula** 1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (R)-5: **Fórmula** 1-[(2S)-oxiran-2-ilmetil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-4: **Fórmula** 1-[(2R)-oxiran-2-ilmetil]ciclopropanosulfonato de butilo (R)-4: **Fórmula** 1-[(2S)-3-cloro-2-hidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-3: **Fórmula** 1-[(2R)-3-cloro-2-hidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo(R)-3:**Fórmula** 1-[(2S)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-9a:**Fórmula** 1-[(2R)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (R)-9a:**Fórmula** 1-[(2S)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]ciclopropano sulfonato de butilo (S)-9b:**Fórmula** 1- [(2R)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]ciclopropano sulfonato de butilo (R)-9b: **Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis quiral de n-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxi-propil] ciclopropanosulfonamidas
Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a un nuevo método enantioselectivo para preparar el enantiómero (S)- de N-{3,4- difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenilo}-1-[2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamida, a nuevos enantiómeros intermedios (S)- y (R)-, y al uso de dichos nuevos enantiómeros intermedios (S)- para la preparación de dicho enantiómero (S)- de N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxi-propil] ciclopropanosulfonamida:
10
imagen1
LA N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[(2S)-2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamida (en lo sucesivo conocida como "(S)-14", "BAY 86-9766" o "RDEA 119") es un inhibidor de MEK1/2 altamente potente y selectivo actualmente en desarrollo en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con cáncer en etapa tardía 15 refractarios o intolerantes a otras terapias contra el cáncer [ref. 1].
La síntesis inicial de (S)-14, mostrada en el Esquema A, infra, publicada en el documento US 2008/0058340 [ref. 2] comprende una dihidroxilación catalizada por osmio del núcleo sustituido con alilo sulfonamida seguido de separación cromatográfica de los enantiómeros usando una fase estacionaria quiral: la síntesis inicial de (S)-14 proporciona el compuesto objetivo como una mezcla racémica que debe separarse por cromatografía quiral [ref. 2].
imagen2
Esquema A: Síntesis racemica de (S)-14 de acuerdo con US 2008/0058340 :
OsOt, NMO,
THF, agua
□indina
Cromatografía
quira
HO
OH O. S
RDEA 119 ((S)-14)
NMO: monohidrato de 4-oxido de 4-metilmorfolina
En el Esquema A, supra, una mezcla racémica de los enantiómeros (S)- y (R)- se produce N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro- 4-yodofenil)amino]-6-metoxifenilo}-1-[2,3-dihidroxipropil]cidopropanosulfonamida que, como se ve, se debe separar por cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales. Esta separación de los enantiómeros por 5 cromatografía quiral después de la última etapa de la síntesis es un inconveniente significativo porque, además de la etapa de separación quiral, deben producirse más de las cantidades dobles de todos los intermedios para obtener la misma cantidad de (s)-14 (RDEA 119).
Como se mencionó anteriormente, otro inconveniente de la síntesis de la técnica anterior del Esquema A es el uso de tetróxido de osmio muy tóxico que requiere un esfuerzo adicional para eliminar el contenido de osmio a niveles 10 aceptables.
Otra síntesis de (S)-14, mostrada en el Esquema B, infra, publicada en la solicitud de patente PCT bajo el documento WO 2011/009541 A1 [ref. 7], describe una preparación quiral de (R)- y (S)-N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil) amino]-6-metoxifenil}-1-[2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonamida y derivados protegidos de los mismos.
El Esquema B, infra, ilustra la síntesis de (R)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3- 15 dihidroxipropilo)ciclopropano-1-sulfonamida de acuerdo con el documento WO 2011/009541 A1 [ref. 7]:
imagen3
ESQUEMA B
ETAPA A
ETAPA D
ETAPA' C
ETAPA B
•T? 9-l-BBN HO,,
I TBSOTf TBS-0
TMS
k2co3
TMS
TBS-0
TBS-0
TBS-0
‘BuLi.BF, EtO,
MeOH
TBS-0
JCM
Pindina
ETAPA G
THF
ETAPA E
ETAPA F
ETAPA H
Et2Zn/TFA:
TBS-O,
HCI(aq) .X.
S02CI
BuLi, Et,0
CHtI
DCE/ hexano TBS-0
¡ilSO^C
PPTS/DCM
ETAPA
Piridina
ETAPA J
THF
La síntesis como se describe en el documento WO 2011/009541 A1 parte de glicidol comercialmente disponible que se convierte por protección del alcohol y acoplamiento (Etapa A) con un acetileno protegido seguido de desprotección (Etapa B) y yodación con 9-I-BBN (Etapa C) para proporcionar 4-yodopent-4-eno-1,2-diol, ambos grupos HO están 5 protegidos (Etapa D). Se introduce un grupo ciclopropilo a través del alqueno de 4-iodopent-4-eno-1,2-diol protegido con diol (Etapa E) para formar el derivado de 3-(1-yodociclopropil)propano-1,2-diol protegido, que luego se desprotege (Etapa F) y se protege de nuevo (Etapa G), antes de que el grupo yodo se transforme en un grupo de cloruro de sulfonilo en la Etapa H.
Se ha descubierto, y esto proporciona la base de la presente invención, que (S)-14 se puede sintetizar a través de una 10 síntesis quiral de sodio 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato (en lo sucesivo también denominado "(S)-7") a partir de (S)-epiclorohidrina (en lo sucesivo también denominado compuesto "(S)-1") y alternativamente de enantioméricamente derivados de glicidol puro, como se ilustra en los Esquemas 1 y 2, infra.
Los enantiómeros R se prepararon de la misma manera.
El esquema 1, infra, representa una ilustración general de las etapas usadas en la síntesis quiral de 1-{[(4S)-2,2- 15 dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de sodio ((S)-7) de acuerdo con la presente invención:
imagen4
Se observa que las etapas en el Esquema 1 se refieren a la síntesis enantioselectiva de (S)-7, usando los enantiómeros (S)- de todos los intermedios implicados en dicha síntesis: como es entendido por el experto en la técnica, la síntesis enantioselectiva de (R)-7 es idéntica a la síntesis de (S)-7 como se ilustra en el Esquema 1, supra, excepto que usa 5 los enantiómeros (R)- de todos los intermedios en lugar de los enantiómeros (S)-.
Partiendo de derivados de epoxipropano quirales económicamente asequibles, se preparó 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il] metil}ciclopropanosulfonato de sodio quiral ((S)-7) (Esquema 1, supra), que se convirtió en cloruro de 1- {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropano sulfonilo (S)-10 quiral, que a su vez, se convirtió en el producto final, N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[(2S)-2,3-dihidroxipropilo]
10 ciclopropanosulfonamida (S)-14), según el esquema 2, infra.
El esquema 2, infra, representa una ilustración general de las etapas usadas en la síntesis quiral de N-{3,4-difluoro-2- [(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenilo}-1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonamida ((S)-14) a partir de 1- {[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo de sodio}ciclopropanosulfonato ((S)-7) de acuerdo con la presente invención:
imagen5
Se observa que las etapas en el Esquema 2 se refieren a la síntesis enantioselectiva de (S)-14, usando los enantiómeros (S)- de todos los compuestos intermedios implicados en dicha síntesis: como es entendido por los expertos en la técnica, la síntesis enantioselectiva de (R)-14 es idéntica a la síntesis de (S)-14, excepto que usa los 5 enantiómeros (R)- de todos los intermedios en lugar de los enantiómeros (S)-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La síntesis de RDEA 119 como se representa en los Esquemas 1 y 2 de la presente invención libera el compuesto 14 que contiene 79-85% del enantiómero (S)-14 deseado (mediante las etapas A, B, C), por lo tanto, solo 15-21% del isómero no deseado necesita eliminación mediante cromatografía. Las cantidades de compuestos intermedios y residuos así como los costes de producción de (S)-14 se reducen así significativamente usando la síntesis de la presente invención. Además, se evita el uso de tetróxido de osmio tóxico.
Además, la síntesis de RDEA 119 como se representa en los Esquemas 1 y 2 de la presente invención libera el compuesto 14 como el enantiómero (S)-14 deseado (a través de las etapas E, F, G), aliviando los problemas técnicos de la separación de los enantiómeros por cromatografía quiral, y del uso de tetróxido de osmio tóxico. Las cantidades de compuestos intermedios y residuos así como los costes de producción de (S)-14 se reducen así significativamente usando la síntesis de la presente invención.
La síntesis del cloruro de sulfonilo (S-10) representada en los Esquemas 1 y 2 de acuerdo con la presente invención implica 5 etapas (Etapas A, B, C, D y H, o Etapas E, F, G, D y H), que incluyen una etapa de protección (Etapa C, comenzando desde (S)-1, o Etapa G, comenzando desde (S)-8).
Además, la síntesis del cloruro de sulfonilo (S-10) representada en los Esquemas 1 y 2 de acuerdo con la presente invención avanza con un rendimiento global de >60% a partir de (S)-8 (etapas, E, F, G, D, H).
Todos los reactivos utilizados en la síntesis del cloruro de sulfonilo (S-10) representados en los Esquemas 1 y 2 de acuerdo con la presente invención (cloruro de fosforilo, dimetoxipropano, metóxido de sodio) son baratos y están disponibles a granel.
La síntesis del cloruro de sulfonilo (S-10) representada en los Esquemas 1 y 2 de acuerdo con la presente invención proporciona el 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de sodio quiral (S)-7, como un intermedio, que es un sólido que puede purificarse por cristalización.
Como se ve en la sección Experimental, Ejemplo 9b, se encontró que la reacción de cloruro de 1-{[(4R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropano-sulfonilo (compuesto (R)-10) con 5,6-difluoro-N1-(4-fluoro-2-yodofenil)-3- metoxibenceno-1,2-diamina (compuesto 12), en presencia de 4-dimetilaminopiridina en piridina, con la condición, en las condiciones descritas, solo un porcentaje de rendimiento del 38.9% de N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonamida (compuesto (R)- 13). Sin embargo, sorprendentemente, el método promovido por bromuro de la presente invención como se representa en el Esquema 2, Etapas J y K) proporciona el producto (S)-14 puro con muy buen rendimiento: como se ve específicamente en la sección Experimental, Ejemplo 9a, sorprendentemente se encontró que la reacción de cloruro 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonil (compuesto (S)-10) con 5,6-difluoro-N1-(4-fluoro-2- yodofenil)-3-metoxibenceno-1,2-diamina (compuesto 12), en presencia de bromuro de tetrabutilamonio en piridina y sulfolano, proporcionado, en las condiciones descritas, un rendimiento porcentual del 92.2% de N-{3,4-difluoro-2-[(2- fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il] metil}ciclopropanosulfonamida
(compuesto (S)-13), lo que representa un aumento en el rendimiento porcentual del producto de más del 50% cuando se compara directamente el método en el Ejemplo 9a con el método del Ejemplo 9b. Esto es claramente ventajoso desde el punto de vista del desarrollo químico, en vista de la productividad del método y la disminución en la cantidad de impurezas.
Además, lo que es más importante, como se ve en la Sección Experimental, Ejemplo 10a, se encontró sorprendentemente que:
• la reacción de cloruro de 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonilo (compuesto (S)-10) con 5,6- difluoro-N1-(4-fluoro-2-yodofenil)-3-metoxibenceno-1,2-diamina (compuesto 12), en presencia de bromuro de tetrabutilamonio en piridina y sulfolano, luego, después de la conversión completa a N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonamida(compuesto (S))- 13),
• seguido de agitar la mezcla de reacción resultante con ácido clorhídrico,
proporcionó, en las condiciones descritas, un rendimiento porcentual del 91.6% de N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[(2S)-2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamida (compuesto (S)-14): este método de "un solo recipiente" del Ejemplo 10a es claramente ventajoso desde el punto de vista del desarrollo químico, en términos de eficacia del proceso.
Además, se encontró sorprendentemente que la preparación de (S)-13 a partir de (S)-10-Br y la conversión de un recipiente a R-14 procede mucho más limpia y a una temperatura de 23°C, en comparación con la preparación de (S)- 13 a partir de (S)-10 y la conversión de un recipiente a R-14, que procede a una temperatura de 70°C.
El método de preparación de (S)-14 a partir de (S)-10 de la presente invención, particularmente el método de un recipiente para preparar (S)-14 a partir de (S)-10, como se describe y define en este documento, es, por lo tanto, sorprendentemente, ventajoso técnicamente.
5
10
15
20
25
La siguiente descripción proporciona detalles generales adicionales de cada etapa mostrada en los Esquemas 1 y 2, supra, junto con las ventajas técnicas de los mismos.
I. En re. Esquema 1, Etapas A, B, C, E, F, G y D, supra:
Síntesis de Butil 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonatos 6
La desprotonación de ciclopropanosulfonato de butilo 2 con n-butil-litio y la reacción con (S)-epiclorohidrina (S)-1 proporcionó el cloroalcohol 3 con buen rendimiento (véase el Esquema 1, Etapa A, supra, y Esquema 3, infra). El cloroalcohol 3 se convirtió cuantitativamente en el epóxido 4 con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano (véase el Esquema 1, Etapa B y Esquema 3, más adelante).
Esquema 3: Síntesis estereoselectiva de epóxidos 4 partiendo de (S)-epiclorhidrina (S)-1:
imagen6
Realizar el primer paso de la secuencia sin aditivos dio como resultado una formación de subproductos de hasta el 65% causada por autoalquilación competitiva (véase el Esquema 4, infra). Varios aditivos como TMEDA (N,N,N',N'- Tetrametiletilendiamina), DMI (1,3-Dimetil-2-imidazolidinona), DMPU (1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)- pirimidinona), CuI, LiI fueron cribados pero no mostraron una mejora significativa: se encontró sorprendentemente que 1 equivalente de eterato de trifluoruro de boro condujo a una disminución significativa en la formación de subproductos:
imagen7
A partir de reacciones realizadas con bromuro de magnesio, se aisló 1-bromo-3-cloropropan-2-ol como el único producto, no se observó conversión cuando se usó trietilborano como aditivo.
De todos los aditivos probados, el eterato de trifluoruro de boro se identificó como el más prometedor. Se han obtenido buenos resultados con 1.0 equivalente de eterato de trifluoruro de boro mientras que más equivalentes dieron como resultado la formación de polímeros.
La reacción de ciclopropanosulfonato de isopropilo con (S)-2-(benciloximetil)oxirano en presencia de 0.83 equivalentes de triamida de hexametilfosfórico (HMPT) se publicó en la solicitud de patente internacional WO 2010/145197 A1 [ref. 3]. Como HMPT exhibe propiedades carcinogénicas y mutagénicas, se prefirió usar eterato de trifluoruro de boro en lugar de HMPT como aditivo para la preparación industrial (véase el Esquema 5, infra).
Esquema 5: Conversión directa de epóxidos 4 a dioxolanos 6 (vide Esquema 1, Etapa C, supra):
imagen8
b)
(R)-6
(R)
Etapa
C
a) BRj eterato, acetona; 58.2%ee
b) hidrato de ácido fosfomolíbdico, acetona: 69.8%ee
Como se muestra con (R)-4 la conversión directa del epóxido 4 con acetona catalizada por eterato de trifluoruro de boro o hidrato de ácido fosfomolíbdico dio dioxolano 6 como una mezcla de enantiómeros con 58.2 y 69.8% ee respectivamente (esquema 5).
5 Alternativamente, se obtuvo el diol 5 quiral, sin racemización, a partir de glicidoles protegidos con TBDMS y THP (8a y 8b, respectivamente) y ciclopropanosulfonato de butilo (2) en las mismas condiciones optimizadas para la preparación de cloroalcohol 3 con buen rendimiento (véase el Esquema 1, Etapa E, supra). Afortunadamente, los grupos protectores de TBDMS y THP podrían eliminarse fácilmente mediante tratamiento ácido de los intermedios protegidos 9a y 9b que proporcionan diol 5 enantioméricamente puro (véase el Esquema 1, Etapa F, supra, y Esquema 10 6, infra).
Esquema 6: Síntesis quiral partiendo de glicidoles protegidos
imagen9
1. n-BuL. THF. -78°C
2. BF eterato:
PGO
OBu
OBu
L>,
OPG +
Etapa E
S-9
(S)-8a o (S)-8b
HCIaq
(S)-8a : PG =TBDMS (tert-butildimetilsililo)
(S)-8b : PG = THP (tetrahidropiranilo)
Etapa F
2,2-dimetoxipropano
PPTS
OBu
OBu
Etapa G
S-5
>99%ee
PPTS = p-toluenosulfonato de piridimo
Las reacciones realizadas sin aditivos dieron como resultado hasta un 65% de formación de subproductos causada por autoalquilación competitiva (véase el Esquema 7, infra). Por lo tanto, varios aditivos como TMEDA, DMI, DMPU, 15 CuI, LiI se cribaron pero no mostraron una mejora significativa (véase el Esquema 7, infra).
5
10
15
20
25
imagen10
De las reacciones realizadas con bromuro de magnesio, se aisló 1-bromo-3-cloro-propan-2-ol como único producto, no se observó conversión cuando se usó trietilborano como aditivo. De todos los aditivos probados, el eterato de trifluoruro de boro se identificó como el más prometedor. Se han obtenido buenos resultados con 1.0 equivalente de eterato de trifluoruro de boro mientras que más equivalentes dieron como resultado la formación de polímeros.
La reacción de ciclopropanosulfonato de isopropilo con (S)-2-(benciloximetil)oxirano en presencia de 0.83 equivalentes de triamida de hexametilfosfórico (HMPT) se publicó [ref. 3]. Como HMPT exhibe propiedades carcinogénicas y mutagénicas, preferimos el eterato de trifluoruro de boro a HMPT como aditivo para la preparación industrial.
Se obtuvo el diol 5 quiral sin racemización a partir de TBDMS, así como glicidoles protegidos con THP (8a y 8b, respectivamente) y ciclopropanosulfonato de butilo 2. Afortunadamente, los grupos protectores de TBDMS y THP podrían eliminarse fácilmente mediante un tratamiento ácido que proporciona diol 5 enantioméricamente puro (esquema 1, paso F, supra).
El diol 5 quiral se convirtió posteriormente en el dioxolano 6 deseado con 2,2-dimetoxipropano catalizado por p- toluenosulfonato de piridinio con buen rendimiento (véase el Esquema 1, Etapa G, supra).
II. En re. Esquema 2, Etapas H, J (y I), y K, supra:
Síntesis de (S)-14 a través de cloruro de sulfonilo (S)-10
Como se ha visto anteriormente, la formación de sulfonato de sodio 7 se logró usando metóxido de sodio en lugar del tiocianato de potasio considerablemente más caro [refs. 1,2] (véase el Esquema 1, Etapa D, supra, y Esquema 8, infra). El sulfonato sódico puro 7 se obtuvo a partir de la cristalización con etanol o isopropanol. Reacción de 7 en piridina con cloruro de fosforilo [ref. 4] demostró ser una ruta más económica para el cloruro de sulfonilo 10 en comparación con el cloruro cianúrico [ref. 5] como reactivo de cloración (véase el Esquema 2, Etapa H, supra, y Esquema 8, infra). Después del tratamiento acuoso, se obtuvo 10 con buen rendimiento sin deterioro del grupo protector del dioxolano. Reacciones con cloruro de oxalilo o trifenilfosfina/cloruro de sulfurilo [ref. 6] fueron menos efectivos. La pureza enantiomérica de 10 se evaluó mediante HPLC quiral de las correspondientes anilidas 11 (véase el Esquema 2, Etapa I, supra, y Esquema 8, infra). La reacción del cloruro de sulfonilo 10 con anilina se aceleró mediante la adición de bromuro de litio.
Esquema 8: Síntesis de amidas quirales
imagen11
Partiendo de cloruro de sulfonilo (S)-10 enantioméricamente puro (S)-14 se preparó con bromuro de tetrabutilamonio como aditivo a 70°C en sulfolano/piridina 2:1 seguido de desprotección ácida de (S)-13 durante el tratamiento acuoso (véase el Esquema 2, Etapa K, supra, y Esquema 9, infra). La formación de amida se aceleró mediante la adición de 5 bromuro de tetrabutilamonio (véase el Esquema 9, más adelante).
El cloruro de sulfonilo (R)-10 proporcionó el enantiómero (R)-14 en consecuencia (véase el Esquema 9, infra).
La pureza enantiomérica de 14 se determinó por HPLC quiral.
Esquema 9: Síntesis estereoselectiva de (S)-14:
imagen12
10 Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar N-{3,4-difluoro-2-[(2- fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil}-1-[(2S)-2,3-dihidroxi-propil]ciclopropanosulfonamida de fórmula (S)-14:
imagen13
a través de los siguientes etapas que se muestran en los Esquemas 1 y 2, infra:

Claims (9)

  1. 5
    1. Un compuesto seleccionado de:
    Bromuro de 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}cidopropanosulfonilo (S)-10-Br:
    imagen1
    Bromuro de 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonilo (R)-10-Br:
    imagen2
    1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de potasio (S)-7':
    imagen3
    1- {[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de potasio (R)-7':
    imagen4
    1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de butilo (S)-6:
    imagen5
    1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}cidopropanosulfonato de butilo(R)-6:
    imagen6
    1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]cidopropanosulfonato de butilo (S)-5:
    5
    1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]cidopropanosulfonato de butilo (R)-5:
    imagen7
    imagen8
    (S)-4 ;
    10 1-[(2R)-oxiran-2-ilmetil]ciclopropanosulfonato de butilo (R)-4:
    imagen9
    (R)-4 ;
    1-[(2S)-3-cloro-2-hidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-3:
    imagen10
    imagen11
    1-[(2R)-3-doro-2-hidroxipropN]cidopropanosulfonato de butilo(R)-3:
    imagen12
    1-[(2S)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil]cidopropanosulfonato de butilo (S)-9a:
    5
    1-[(2R)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil]cidopropanosulfonato de butilo (R)-9a:
    imagen13
    1-[(2S)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]cidopropano sulfonato de butilo (S)-9b:
    imagen14
    10 1- [(2R)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]ciclopropano sulfonato de butilo (R)-9b:
    imagen15
    imagen16
  2. 2. Un método para preparar un compuesto de fórmula (S)-14:
    HO
    (S) 14;
    5 que comprende:
    i) la siguiente etapa J: en donde un compuesto de fórmula (S)-10:
    imagen17
    se permite que reaccione con un compuesto de fórmula (12):
    imagen18
    imagen19
    en presencia de un bromuro, tal como bromuro de tetra-n-butilamonio o bromuro de litio, por ejemplo, opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como sulfolano, por ejemplo, proporcionando así una mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula (S)-13:
    imagen20
    5 y, luego,
    10
    ii) la siguiente etapa K:
    en donde se agrega un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico, por ejemplo, a dicha mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula (S)-13,
    proporcionando de ese modo un compuesto de fórmula (S)-14.
  3. 3. Un método para preparar un compuesto de fórmula (S)-14:
    imagen21
    i) la siguiente etapa J:
    en donde un compuesto de fórmula (S) -10-Br:
    imagen22
    imagen23
    opcionalmente en presencia de una base, tal como piridina, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como sulfolano, por ejemplo,
    5 proporcionando de ese modo una mezcla de reacción que contiene un compuesto de fórmula (S)-13:
    imagen24
    ii) la siguiente etapa K:
    en donde se agrega un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico, por ejemplo, a dicha mezcla de reacción que 10 contiene un compuesto de fórmula (S)-13,
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-14.
  4. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-10:
    imagen25
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-7:
    imagen26
    reaccione con un agente de cloración, tal como P(O)Cl3, PCI3 o SOCI2 por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como piridina por ejemplo, proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-10.
  5. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-10-Br:
    5
    imagen27
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-7:
    imagen28
    reaccione con un agente de bromación, tal como P(O)Br3, PBr3 o SOBr2 por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como piridina, por ejemplo, proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-10-Br.
    10 6. El método de la reivindicación 4 o 5, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-7:
    imagen29
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-6:
    imagen30
    5
    10
    15
    reaccione con un alcóxido de sodio, tal como metóxido de sodio, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como metanol, por ejemplo,
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-7.
  6. 7. El método de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-6:
    imagen31
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-4:
    imagen32
    (S)-4
    reaccione con:
    a) trifluoruro de boro, opcionalmente en forma de un complejo, tal como un complejo de trifluoruro de boro eterato, por ejemplo, tal como un complejo de trifluoruro de boro tetrahidrofurano, o un complejo de trifluoruro de boro dietil éter, opcionalmente en un disolvente tal como acetona, por ejemplo, o
    b) hidrato de ácido fosfomolíbdico, opcionalmente en un disolvente tal como acetona, por ejemplo, proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-6.
  7. 8. El método de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-4:
    imagen33
    (S)-4
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-3:
    imagen34
    reaccione con una base, tal como hidróxido de sodio, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como agua, por ejemplo,
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-4.
  8. 9. El método de la reivindicación 8, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-3:
    imagen35
    a) permitir que un compuesto de fórmula 2:
    imagen36
    (2)
    5
    reaccione con una base, tal como n-butil-litio, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo,
    b) añadir un compuesto de fórmula (S)-1 y trifluoruro de boro, opcionalmente en forma de un complejo, tal como un complejo trifluoruro de eterato de boro por ejemplo, tal como un complejo de trifluoruro de boro tetrahidrofurano, o un
    10 complejo de trifluoruro de boro dietiléter, por ejemplo; y
    c) permitir que el compuesto desprotonado así formado de fórmula 2 reaccione con un compuesto de fórmula (S) -1:
    imagen37
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-3.
  9. 10. El método de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-6:
    15
    imagen38
    imagen39
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-5:
    imagen40
    (S)-5
    reaccione con 2,2-dimetoxipropano, opcionalmente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano por ejemplo y 20 opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como p-toluenosulfonato de piridinio, por ejemplo,
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-6.
    imagen41
    (S)-5
    se prepara permitiendo que un compuesto de fórmula (S)-9:
    imagen42
    (S)-9 ;
    5 en donde PG representa un grupo protector, tal como un grupo t-butildimetilsililo- (compuesto (S)-9a) o un grupo tetrahidropiranilo (compuesto (S)-9b), por ejemplo,
    reaccione con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfónico, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como metanol, por ejemplo,
    proporcionando de este modo un compuesto de fórmula (S)-5.
    10 12. El método de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto de fórmula (S)-9:
    imagen43
    (S)-9 ;
    en donde PG representa un grupo t-butildimetilsililo (compuesto (S)-9a) o un grupo tetrahidropiranilo (compuesto (S)- 9b),
    se prepara al:
    15 a) permitir que un compuesto de fórmula 2:
    imagen44
    (2)
    reaccione con una base, tal como n-butil-litio, por ejemplo, opcionalmente en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo,
    b) añadir un compuesto de fórmula (S)-8 y trifluoruro de boro, opcionalmente en forma de un complejo, tal como un 20 complejo trifluoruro de boro eterato por ejemplo, tal como un complejo de trifluoruro de boro tetrahidrofurano, o un
    complejo de trifluoruro de boro dietiléter por ejemplo; y
    c) permitir que el compuesto desprotonado así formado de fórmula 2 reaccione con un compuesto de fórmula (S)-8:
    imagen45
    en donde PG representa un grupo t-butildimetilsililo (compuesto (S)-8a) o un grupo tetrahidropiranilo (compuesto (S)- 8b), respectivamente,
    proporcionando de ese modo un compuesto de fórmula (S)-9.
    5 13. Uso de un compuesto seleccionado de:
    Bromuro de 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonilo (S)-10-Br:
    imagen46
    1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}ciclopropanosulfonato de potasio (S)-7':
    imagen47
    10 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil} ciclopropanosulfonato de butilo (S)-6:
    imagen48
    1-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-5:
    imagen49
    (S)-5 ;
    1-[(2S)-oxiran-2-ilmetil]ciclopropanosulfonato de butilo (S)-4:
    imagen50
    (S)-4 ;
    1-[(2S)-3-doro-2-hidroxipropN]cidopropanosulfonato de butilo (S)-3:
    imagen51
    1-[(2S)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-hidroxipropil]cidopropano-sulfonato de butilo (S)-9a:
    5
    y
    1-[(2S)-2-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil] ciclopropano sulfonato de butilo (S)-9b:
    imagen52
    imagen53
    imagen54
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