ES2682644T3

ES2682644T3 - Combinación de agonistas de dopamina más secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabólicos

Info

Publication number: ES2682644T3
Application number: ES10784223.9T
Authority: ES
Inventors: Anthony H. Cincotta
Original assignee: Veroscience LLC
Current assignee: Veroscience LLC
Priority date: 2009-06-05
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2018-09-21
Anticipated expiration: 2030-06-07
Also published as: EP2437732B1; WO2010141938A1; JP2012529434A; JP2016026168A; US8877708B2; EP2437732A1; US20120142582A1; AU2010256366A1; BRPI1009619B1; EP2437732A4; CN102458376A; BRPI1009619B8; AU2010256366B2; JP5883382B2; EP3375437A1; BRPI1009619A2

Abstract

Uno o más agente(s) que aumentan la actividad neuronal dopaminérgica central seleccionados entre bromocriptina, lisurida, hidergina y/o dihidroergotoxina, más un secretagogo de insulina de primera fase (SIPF), para su uso en el tratamiento de la prediabetes, Alteración de la Glucosa en Ayunas, la Alteración de la Tolerancia a la Glucosa o la Diabetes Tipo 2, en donde el SIPF es un péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) o un agonista del receptor de GLP-1 en donde dicho agente se administra a un ser humano para aumentar la actividad dopaminérgica central principalmente en las primeras 4 horas desde el despertar matutino.

Description

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DESCRIPCION

Combinacion de agonistas de dopamina mas secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabolicos

Antecedentes de la invencion

1. Campo de la invencion

La presente invencion se dirige a agentes que aumentan la actividad dopaminergica central mas los secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabolicos como se definen en las reivindicaciones.

2. Descripcion de latecnica relacionada

La diabetes tipo 2 (DT2) se caracteriza por la ineficacia de la insulina para mantener los niveles normales de glucosa en plasma debido a la resistencia del organismo a su accion normal para inducir la eliminacion de glucosa de la circulacion en tejidos sensibles a la insulina cuando la glucosa es anormalmente alta, por ejemplo despues del consumo de una comida y tambien por la incapacidad de las celulas beta para secretar cantidades apropiadas de insulina particularmente despues de una comida/sensibilizacion con glucosa. Esta resistencia a la insulina junto con la incapacidad de las celulas beta dan como resultado niveles de glucosa en plasma circulantes anormalmente altos y se combinan con una minada de otros trastornos metabolicos tales como la dislipidemia y la hipertension que predisponen colectivamente a las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el paciente con DT2. La diabetes tipo 2 es ahora una pandemia global con mas de 200 millones de personas afectadas por la enfermedad y la Organizacion Mundial de la Salud estima que para 2030 habra aproximadamente 300 millones de personas con la enfermedad en todo el mundo. Adicionalmente, una afeccion denominada prediabetes tambien esta creciendo a nivel mundial, con aproximadamente el doble de personas afectadas que la diabetes tipo 2. La definicion de prediabetes vana entre las organizaciones de la salud, pero generalmente se clasifica como Alteracion de la Glucosa en Ayunas (AGA) (niveles de glucosa en ayunas entre 110-125 mg/dl) o Alteracion de la Tolerancia a la Glucosa (ATG) (2 horas despues de una sobrecarga oral de glucosa (75 g) la glucosa en plasma es mayor de 140 a 199 mg por dL (7,8 a 11,0 mmoles)) y va acompanada de un mayor riesgo de desarrollo de DT2 franca. La AGA y la ATG son anomalfas metabolicas distintas (Abdul-Ghani MA et al., Diabetes 55:1430-35, 2006). Ahora parece que el nivel de glucosa en plasma 1 hora despues de la sobrecarga de glucosa es un mejor predictor del futuro inicio de DT2 que AGA o ATG (Abdul-Ghani MA et al., Diabetes Care 32:281-86, 2009). De hecho, en sujetos con hiperglucemia en ayunas y un nivel de glucosa en plasma 2 horas despues de una sobrecarga de glucosa normal, es la glucosa en plasma despues de 1 hora la que mas pronostica el inicio futuro de DT2 (Abdul-Ghani MA et al., Diabetes Care 33: 557-561, 2010). La respuesta secretora de insulina a una sobrecarga de glucosa oral se compone tipicamente de una respuesta de primera fase y una de segunda fase. La insulina se libera del pancreas de forma bifasica en respuesta a un aumento de la onda cuadrada en la concentracion de glucosa arterial. La primera fase consiste en un breve pico que dura ~ 10 min seguido de la segunda fase, que alcanza una meseta a las 2-3 h. Se cree ampliamente que la disminucion de la liberacion de insulina en la primera fase es el defecto detectable mas temprano de la funcion de las celulas p en individuos destinados a desarrollar diabetes tipo 2 y que este defecto representa en gran medida el agotamiento de las celulas p despues de anos de compensacion por resistencia a la insulina previa. Los sujetos con ATG se caracterizan por una respuesta de secrecion de insulina de primera y segunda fase alterada, mientras que los sujetos con AGA se caracterizan principalmente por una respuesta secretora de la primera fase alterada (Abdul-Ghani MA et al., Eur J Clin Invest en prensa; Ferrannini E et al., Diabetologia 46: 1211-1219, 2003). Los sujetos con DT2 tienen deficiencias en ambas fases de la secrecion de insulina. Los sujetos con AGA, ATG y DT2 tienen todos resistencia a la insulina. El dismetabolismo postprandial de la glucosa (niveles elevados de glucosa postprandial, hiperglucemia postprandial) se ha identificado como un factor de riesgo no solo para la progresion a dT2 sino tambien para la enfermedad cardiovascular (ECV) (Bonora E et al., Diabetologia 44: 2107-14, 2001; Ceriello A et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 16:453-6, 2006; Di Filippo C et al., Curr Diabetes Rev 3:268-73, 2007). Por lo tanto, es importante corregir la hiperglucemia postprandial en los sujetos con prediabetes y DT2 para mejorar la salud metabolica y cardiovascular en general. Sin embargo, se ha prestado poca atencion a los metodos para tratar la resistencia a la insulina postprandial y se sabe muy poco sobre que controla esta respuesta de insulina postprandial en el musculo y el tngado. Actualmente no hay metodos de tratamiento disponibles que mejoren la resistencia a la insulina postprandial y la respuesta secretora de insulina de primera fase en sujetos con prediabetes o DT2. La capacidad de corregir estas dos anomalfas probablemente redunde en un mejor control de la glucosa postprandial y en los resultados de salud en sujetos con AGA, ATG y DT2. Lo que se necesita es un metodo simple para tratar la resistencia a la insulina postprandial y la secrecion de insulina en la primera fase como metodo para mejorar AGA, ATG y DT2.

El documento WO 2005/049088 describe composiciones farmaceuticas que incluyen inhibidores de DPP IV junto con agentes antiobesidad y similares utilizados para tratar una variedad de afecciones que incluyen insuficiencia cardfaca, cataratas y diabetes. El documento US 2009/143390 describe composiciones farmaceuticas estables, que tienen una vida util prolongada, que comprenden agonistas de dopamina para el tratamiento de trastornos metabolicos. El documento WO 2005/120492 describe el uso de agonistas de ELP-1 para el tratamiento de la obesidad. El documento WO 98/08871 describe derivados de ELP-1 que tienen sustituyentes lipofilos que tienen una

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gama de propiedades farmaceuticas. KOK PETRA y otros: "Activation of dopamine D2 receptors simultaneously ameliorates various metabolic features of obese women", AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY : ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, AMERICAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, BETHESDA, MD, US, vol. 291, num. 5, 1 de noviembre de 2006 (2006-11-01), paginas E1038-E1043, XP002587257, ISSN: 0193-1849, DOI:10.1152/AJPENDO.00567.2005 [consultado el ] describe los efectos que los receptores de dopamina D2, bromocriptona, tienen sobre la moderacion de los trastornos metabolicos.

Compendio de la invencion

La materia que no esta abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invencion reivindicada. Recientemente se ha determinado que la administracion una vez al dfa de agonistas de dopamina de accion central (tales como la bromocriptina) o de compuestos que aumentan la actividad dopaminergica central, particularmente en el momento apropiado del dfa cuando la actividad dopaminergica central/hipotalamica es alta en sujetos sin DT2 sensibles a insulina y baja en tales sujetos, mejora el metabolismo de la glucosa postprandial (inserto del paquete de la FDA Cycloset® 2009) sin aumentar la liberacion de insulina. Esto sugiere que semejante tratamiento con agonistas de dopamina puede mejorar la resistencia a la insulina postprandial. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que si se combina dicho metodo de tratamiento de AGA, ATG o DT2 con un secretagogo de insulina de primera fase, se pueden producir efectos sinergicos para reducir estos trastornos. Otros agonistas de dopamina utiles en la invencion incluyen quinpirol, quinerolano, talipexol, ropinirol, apomorfina, lisurida, tergurida, fenoldopam, dihidroergotoxina, (hidergina), dihidroergocriptina y combinaciones de los mismos. Un agonista de dopamina de accion central mas preferido es la bromocriptina.

Cycloset, una formulacion de liberacion rapida y alta absorcion de mesilato de bromocriptina, un agonista de dopamina, mejora el control glucemico en la diabetes tipo 2 en gran parte al mejorar la respuesta postprandial a la insulina. Varios farmacos que estimulan directa o indirectamente un aumento en la liberacion de insulina de primera fase (denominados secretagogos de insulina de primera fase) tambien producen mejoras en el control glucemico al disminuir los niveles de glucosa postprandial en sujetos con diabetes tipo 2.

Los autores de la presente invencion han encontrado ahora que es posible un mejor control glucemico en sujetos con diabetes tipo 2 combinando estas dos clases de farmacos diferentes, p. ej., agentes que aumentan la actividad de dopamina central mas secretagogos de insulina de la primera fase como se define en la presente memoria. Se ha observado que la combinacion de tales agentes reguladores de la actividad de la dopamina y el secretagogo de insulina de primera fase tiene efectos ventajosos. En primer lugar, la combinacion produce efectos mas que aditivos, es decir, sinergicos, sobre el control glucemico. Este sinergismo tambien se puede lograr con agonistas de dopamina, tales como Cycloset e insulinas de accion corta. En segundo lugar, la combinacion permite reducir las dosificaciones diarias de Cycloset y secretagogo de insulina y obtener un beneficio adicional en el control glucemico cuando se combinan a estas dosificaciones mas bajas en relacion con sus respectivos usos de dosificacion regulares. En tercer lugar, la combinacion reduce los efectos secundarios generales de cada uno de estos agentes. En cuarto lugar, los beneficios metabolicos de las mejoras en el metabolismo lipfdico, la presion sangumea y la disfuncion vascular y la enfermedad cardfaca y renal tambien se pueden lograr de una manera sinergica similar con este agente que aumenta la actividad dopaminergica central - combinacion de farmaco secretagogo de insulina de primera fase. En total, esta combinacion unica permite una mayor eficacia sinergica y la disminucion simultanea de los efectos secundarios para tratar la enfermedad metabolica a dosis mas bajas de cada clase de farmaco que las que se utilizan individualmente para tratar tales trastornos metabolicos.

La invencion proporciona uno o mas agentes que aumentan la actividad neuronal dopaminergica central seleccionada entre bromocriptina, lisurida, hidergina y/o dihidroergotoxina, mas un secretagogo de insulina de primera fase (SIPF), para su uso en el tratamiento de la prediabetes, la Alteracion de la Glucosa en Ayunas, la Alteracion de la Tolerancia a la Glucosa o la Diabetes Tipo 2, en donde el SIPF es un peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP - 1) o un agonista del receptor de GLP - 1, en donde dicho agente se administra a un ser humano para aumentar la actividad dopaminergica central principalmente en el plazo de 4 horas desde el despertar en la manana.

Multiples oscilaciones neuronales centrales circadianas gobiernan la regulacion y la coordinacion de multiples eventos fisiologicos (p. ej., metabolicos) en la periferia como una funcion de su relacion de fase circadiana (sincronizacion), descrita en la Patente de Estados Unidos 5.468.755. Uno de tales ritmos circadianos que regulan el estado metabolico es el ritmo circadiano central (hipotalamico) de la actividad dopaminergica. Anteriormente se habfa observado que los cambios de fase en el ritmo circadiano de las actividades dopaminergicas centrales inflrnan en el estado de la obesidad o la diabetes. Sin embargo, ahora se ha encontrado sorprendentemente que la fase se aleja del ritmo circadiano normal saludable de la actividad dopaminergica central o hipotalamica por el entorno, la dieta, el estres, la genetica y/u otros factores de alguna manera tambien son operativos en un sistema regulador fisiologico muy diferente y mas amplio y potencian y conducen a las multiples patologfas metabolicas complejas de, y asociadas con, el smdrome metabolico como se describe en la presente memoria. Ademas, ahora se ha descubierto que restablecer estos ritmos circadianos dopaminergicos centrales aberrantes hacia el estado normal sano da como resultado mejoras simultaneas en las multiples patologfas complejas y asociadas con el smdrome metabolico como se describe en la presente memoria. Como se describio anteriormente, el smdrome metabolico y sus patologfas asociadas representan una patologfa diferente de la diabetes o la obesidad, cuya causa se desconoce. Sin embargo, los sujetos con smdrome metabolico tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar

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enfermedad cardiovascular que los sujetos sin el smdrome. Dado que la obesidad y la diabetes tipo 2 no siempre se asocian con el smdrome metabolico y viceversa, es evidente que este importante riesgo para la salud representa un estado metabolico separado y unico con caractensticas unicas. Se puede emplear el ajuste del ritmo circadiano de las actividades dopaminergicas centrales por diversos medios para reducir las numerosas patologfas asociadas con este smdrome, por ejemplo, tono vascular, salud vascular, funcion endotelial, metabolismo de glucosa y lfpidos, funciones del sistema inmunitario aberrantes que influyen espedficamente en la vasculatura, la accion de la insulina y la capacidad de coagulacion de la sangre. Esta misma metodologfa de reinicio dopaminergico circadiano tambien se puede utilizar para tratar el riesgo cardiometabolico, un conjunto de patologfas fisiologicas de origen comun o discordante que convergen para aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos factores de riesgo incluyen los del smdrome metabolico, pero tambien la inflamacion, la disfuncion endotelial, la hipercolesterolemia, la diabetes, la obesidad, el tabaquismo, el genero y la edad. En lugar de simplemente aumentar la actividad dopaminergica con agonistas de dopamina de accion central para mejorar el smdrome metabolico, el riesgo cardiometabolico y sus patologfas asociadas, se puede influir mejoren estas afecciones al programar la administracion de tales agonistas de dopamina para que coincidan con el pico diario en actividades dopaminergicas centrales de sujetos sanos de la misma especie para obtener el maximo beneficio de dicha terapia con agonistas de dopamina en el tratamiento de estas afecciones.

Tambien se describe el uso de agonistas de dopamina para el tratamiento del Smdrome Metabolico (obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertension), patologfas no metabolicas asociadas con EM (un estado proinflamatorio, un estado procoagulante, un estado prooxidante, y/o disfuncion endotelial), arteriosclerosis y/o enfermedad cardiovascular, todo en sujetos con o sin diabetes Tipo 2, se aplica durante intervalos diarios espedficos para maximizar la eficacia de semejante tratamiento. El uso de tales agonistas de dopamina que actuan centralmente para el tratamiento de los trastornos vasculares metabolicos y no metabolicos descritos en la presente memoria se puede potenciar mediante su administracion en el momento o los momentos del dfa apropiados. Se ha demostrado que los ritmos circadianos de actividad dopaminergica dentro del sistema nervioso central y particularmente las relaciones de fase de estos ritmos neuronales dopaminergicos con otras actividades neuronales circadianas tales como las actividades neuronales serotoninergicas regulan el metabolismo periferico de glucosa y lfpidos de una manera dependiente de la fase del pico diario en la actividad dopaminergica central circadiana. En consecuencia, los aumentos de la actividad dopaminergica en determinados momentos del dfa frente a otros producen la maxima eficacia en la mejora de enfermedades y trastornos metabolicos tales como diabetes tipo 2, obesidad, pre-diabetes, smdrome metabolico, riesgo cardiometabolico, hipertension, dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepatica, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periferica y biomarcadores de enfermedad vascular inminente. Como tal, el tratamiento satisfactorio maximizado de estas patologfas y anomalfas mencionadas anteriormente se puede lograr mediante la administracion diaria apropiadamente sincronizada de uno o varios agonistas de dopamina de accion central. Debido a que tal terapia con agonistas de dopamina ataca una causa rafz de estos trastornos metabolicos (la desregulacion central del metabolismo periferico global), es posible efectuar mejoras en varias patologfas metabolicas de manera simultanea que generalmente no se pueden lograr con otros medios convencionales que atacan smtomas espedficos particulares de enfermedad metabolica, por ejemplo, hipertension o colesterol alto o hiperglucemia, al actuar en dianas perifericas espedficas aguas abajo, tales como rutas bioqmmicas dentro del tugado o el musculo. Tal efecto de tratamiento carece actualmente del arsenal general de agentes terapeuticos para enfermedades metabolicas. Ademas, la terapia con agonistas de dopamina de accion central se puede acoplar a agentes terapeuticos de accion periferica directa o indirecta tales como agentes antidiabeticos, agentes antihipertensivos, agentes reductores del colesterol, agentes antiinflamatorios o agentes antiobesidad para producir mejoras aditivas en enfermedades metabolicas tales como la obesidad o la diabetes tipo 2 o aspectos particulares de la enfermedad metabolica, tales como la hipertension asociada con la obesidad o la diabetes tipo 2. Los detalles de los aspectos de la sincronizacion de la invencion se pueden encontrar en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional copendientes WO 2008/150480 y WO 2008/121258.

El tratamiento novedoso para trastornos metabolicos, incluyendo el smdrome metabolico (obesidad, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertension), diabetes tipo 2, obesidad y/o prediabetes incluyendo elementos clave de trastornos metabolicos, consiste en la administracion a una especie de mamffero que necesita semejante tratamiento, de una composicion farmaceutica que simultaneamente estimula un aumento en el nivel de actividad neuronal dopaminergica central (particularmente dentro de las neuronas que inervan el hipotalamo y el propio hipotalamo) y una disminucion en el nivel de actividad neuronal noradrenergica central (particularmente dentro de la region del tallo cerebral que inerva el hipotalamo y el propio hipotalamo). Se ha descubierto inesperadamente que al aumentar la razon de actividad neuronal dopaminergica con respecto a la a neuronal noradrenergica dentro del sistema nervioso central, particularmente el hipotalamo del sistema nervioso central, se reducen los trastornos metabolicos y mejoran las afecciones asociadas con el smdrome metabolico, la diabetes tipo 2, la obesidad y/o la prediabetes y sus elementos clave. Segun se define en la presente memoria, "actividad neuronal" se refiere a un aumento o disminucion en el potencial de accion de una neurona. Mas espedficamente, segun se define en la presente memoria, "actividad neuronal" se refiere a un aumento o disminucion en la transmision de senal neuroqmmica sinaptica de una neurona a otra, afectando de ese modo al potencial de accion. Mas estrechamente todavfa, segun se define en la presente memoria, "actividad neuronal" se refiere a la comunicacion bioqmmica con una neurona (secundaria [p.ej., postsinaptica]) a partir de la transmision de senal neuroqmmica de otra neurona (primaria [p.ej., presinaptica]) (p.ej., a traves de un neurotransmisor endogeno) o a partir de cualquier compuesto

neuromodulador (p.ej., un modulador del receptor de neurotransmisores exogeno tal como un agente farmaceutico) que afecta de ese modo al potencial de accion o la liberacion de neurotransmisores de la neurona secundaria. Como tal, un aumento en la actividad neuronal dopaminergica se caracterizana por a) un aumento en la liberacion de moleculas de dopamina de una neurona productora de dopamina (primaria), un aumento en las moleculas de 5 dopamina dentro de la sinapsis por cualquier mecanismo, y/o un aumento en los compuestos mimeticos de dopamina de cualquier fuente (p.ej., farmaceutica) que da como resultado un aumento de la union a sitios receptores dopaminergicos de otra u otras neuronas secundarias que afectan al potencial de accion de dichas otras neuronas o a la liberacion de neurotransmisores de manera compatible con el aumento de ligando de dopamina - transduccion de senal de union al receptor de dopamina (p.ej., agonista del receptor de dopamina postsinaptico) y/o b) la 10 capacidad de que un aumento en la sensibilidad o capacidad de respuesta de dicha o dichas "otras neuronas (secundarias)" a semejante compuesto o compuestos de dopamina o mimeticos de dopamina afecten al potencial de accion o la liberacion de neurotransmisores en dicha "otra neurona (secundaria)" (p.ej., como un aumento en el numero de receptores de dopamina o en la afinidad o capacidad de respuesta). Por el contrario, la union de mimeticos de dopamina a neuronas productoras de dopamina (es decir, neuronas con dopamina presinapticas) y/o 15 el aumento de sensibilidad o capacidad de respuesta de las neuronas productoras de dopamina para responder a neurotransmisores o neuromoduladores que reducen de ese modo la liberacion de dopamina se considerana una actividad que conduce a una disminucion en la actividad neuronal dopaminergica [y, cuando se considera por sf misma, es un aspecto no deseable de la actividad dopaminergica que respeta esta invencion]. En aras de la claridad, los agonistas del receptor de dopamina postsinapticos incluyen los agonistas del receptor D1, D2, D3, D4 y D5 de 20 dopamina y los antagonistas del receptor de norepinefrina postsinapticos incluyen antagonistas alfa 2bc y alfal.

Descripcion detallada de la invencion

Materiales y metodos Estudios en animales

Se adquirieron hamsteres macho Syrian conocidos por desarrollar resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa 25 a las 4 semanas de edad y se mantuvieron con dieta para roedores durante 10 semanas a 22,22 °C (72 grados F) y un ciclo de luz:oscuridad diario de 14 horas:10 horas. Cuando los animales teman 14 semanas de edad en este fotopenodo diario (se sabfa que eran resistentes a la insulina e intolerantes a la glucosa en estas condiciones), se les administro intraperitonealmente (IP) mesilato de bromocriptina durante 2 semanas a 4 mg/kg por hamster 13 horas despues del inicio de la luz a la mitad de los animales, mientras que la otra mitad recibio inyecciones con 30 vehfculo durante 2 semanas.

Despues de 2 semanas de tratamiento, se dividieron los grupos tanto de Bromocriptina como de vehfculo en dos grupos para un total de 4 grupos: 1. Vehfculo durante 2 semanas y Vehfculo al inicio de un ensayo de tolerancia a la glucosa (ETG); 2. Vehfculo durante 2 semanas y Exendina-4 al inicio del EG; 3. Bromocriptina durante 2 semanas y Vehfculo en ETG; 4. Bromocriptina durante 2 semanas y Exendina-4 en el ETG.

35 El ensayo de tolerancia a la glucosa se realizo entre los 4 grupos de estudio el dfa 15 del estudio por sensibilizacion con 3 g/kg de peso corporal de glucosa a las 7 horas despues del comienzo de la luz entre cada uno de los 4 grupos de tratamiento (tratamiento con bromocriptina o vehfculo durante 2 semanas y con inyeccion IP de vehfculo o 4 |jg/kg de Exendina-4, un analogo de GLP-1 [Sigma Chemical, St Louis, MO] disuelto en solucion salina) en el ETG. Ademas, un grupo adicional de hamsteres tratados con vehfculo durante 2 semanas recibio Exendina-4 el dfa de 40 ETG a 8 jg/kg. Se extrajo sangre de la vena yugular y se midio el nivel de glucosa en sangre cada 30 minutos durante 2 horas despues de la administracion de la sobrecarga de glucosa.

En un experimento disenado de manera similar entre 4 grupos de animales, se inyecto IP insulina a 240 ng/kg en lugar de Exendina-4 como secretagogo de insulina de la primera fase (SIPF).

Estudios en seres humanos

45 Se enrolaron 494 sujetos obesos con diabetes tipo 2 que estaban mal controlados con una dosis de sulfonilurea estable durante al menos 60 dfas antes del inicio del estudio en un estudio multicentrico, asignando al azar 244 al tratamiento con Cycloset mas una dosis estabilizada de la sulfonilurea actualmente utilizada, y asignando al azar 250 al tratamiento con placebo mas una dosis estabilizada de la sulfonilurea actualmente utilizada. Los sujetos ingresaron en un centro de investigacion clmica una semana antes y 24 semanas despues del inicio de la 50 administracion de Cycloset y se les administraron comidas normalizadas en el desayuno, el almuerzo y la cena. Se midieron la insulina en plasma postprandial de una hora y la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (una medida del control glucemico) una semana antes y 24 semanas despues del inicio de la administracion de Cycloset. Las mejoras inducidas por Cycloset en HbAlc con respecto al placebo se analizaron como una funcion del nivel de insulina postprandial de 1 hora en el momento inicial en los sujetos del estudio.

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La administracion de bromocriptina programada durante 2 semanas no redujo de forma estad^sticamente significativa el area bajo curva (AUC) de la glucosa en sangre durante el ETG mas de dos horas despues de la administradon de glucosa (reduccion de 21%, P <0,09). Del mismo modo, la Exendina-4 inmediatamente antes de la administradon de glucosa a 4 pg/kg u 8 pg/kg no redujo de manera estadfsticamente significativa el area bajo la curva (AUC) de la glucosa en sangre durante el ETG mas de dos horas despues de la administradon de glucosa (reduccion de 19% y 27%, P = 0,23 y P = 0,13 respectivamente). Sin embargo, en animales que fueron tratados con bromocriptina durante 2 semanas y recibieron Exendina-4 a 4 pg/kg antes del inicio del ETG, se observo una disminucion estadfsticamente significativa del AUC de Glucosa de 60% (P <0,0002). Por lo tanto, no se observo ningun efecto estadfsticamente significativo del tratamiento con agonistas de dopamina o del secretagogo de insulina de primera fase sobre la intolerancia a la glucosa, aunque la combinacion de los dos produjo una marcada mejora en la intolerancia a la glucosa, cuyo valor numerico fue 50% mayor que la adicion de los efectos de los dos farmacos por separado y tambien mas del doble del efecto de duplicar la dosis de exendina-4 (P = 0,05). Incluso cuando se observa en estos terminos, una reduccion de 50% en el AUC del ETG representa una mejora solida en la intolerancia relativa a la glucosa (Ceriello A et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 16:453-6, 2006; Abdul-Ghani MA et al., Diabetes Care 32: 281-86, 2009). Este efecto sinergico de estos agentes (0 + 0 = efecto marcado) permite disminuir la dosis de secretagogo de insulina de primera fase (SIPF) y aun asf lograr mejores resultados cuando se combina con un agonista de dopamina de accion central (como evidencia el resultado de que 2X la dosis de Exendina-4 no produjo ningun beneficio para la intolerancia a la glucosa y no fue ni siquiera la mitad del efecto numerico de la dosis de agonista de dopamina/la mitad de la dosis de SIPF sobre la intolerancia a la glucosa). La disminucion del SIPF permite reducir sus efectos secundarios y la tension sobre las celulas beta (agotamiento de celulas beta) lo que es beneficioso para el sujeto tratado.

En un experimento disenado de una manera similar a la anterior, pero reemplazando el SIPF de exendina-4 por insulina exogena, el AUC de glucosa durante dos horas despues de dicha administracion de glucosa no se redujo significativamente en 2 semanas de tratamiento con bromocriptina (reduccion de 28%, P = 0,23) o con administracion de insulina inmediatamente antes de la administracion de glucosa (P = 0,64). Sin embargo, los animales que fueron tratados con Bromocriptina durante 2 semanas y recibieron insulina antes del ETG mostraron una disminucion del AUC de glucosa de 55% (P = 0,014). Una vez mas, la combinacion de un SIPF (insulina) mas un agonista de dopamina de accion central produce un efecto mucho mayor que la suma de los tratamientos individuales ya que ninguno fue eficaz en la produccion de ningun resultado beneficioso. Una vez mas, incluso cuando se observaron en terminos numericos independientemente de la significacion estadfstica, la combinacion produjo una reduccion en la intolerancia a la glucosa 50% mayor que la adicion de cada terapia sola que, como se indico anteriormente, es una mejora notable en la intolerancia a la glucosa con beneficios para la salud demostrables.

La observacion de que este sinergismo se logra con 2 moleculas de SIPF marcadamente diferentes que comparten solamente la capacidad de aumentar el nivel de insulina en plasma despues de una comida cuando se administran antes de la comida, indica que este es un fenomeno de clase y no algo particular de los agentes SIPF empleados. Anteriormente se ha demostrado que diversos agentes que aumentan la actividad dopaminergica central mejoran todos los trastornos metabolicos, lo que indica nuevamente que el fenomeno, en un sentido general, no es espedfico de la molecula, sino mas bien un efecto de clase. Por lo tanto, se puede esperar que este sinergismo sea un sinergismo de interaccion de clases.

Dado que las comidas para los seres humanos se realizan tipicamente 3 veces al dfa, es posible reducir esta combinacion sinergica terapeutica para trastornos metabolicos a una dosis diaria una vez preparando un SIPF de accion prolongada con agentes de accion corta que aumentan la actividad dopaminergica central a una hora espedfica del dfa solamente en formas de dosificacion unicas. Tales formas de dosificacion proporcionan el beneficio del sinergismo, permiten el efecto maximo de la estimulacion de dopamina sincronizandola con el momento apropiado del dfa y proporcionan comodidad de uso (solamente una administracion unica por dfa). Tales formas de dosificacion pueden adoptar la forma de vfas de administracion no orales u orales.

Estudios en seres humanos

El nivel promedio de insulina en plasma postprandial de 1 hora fue de 50 pU/ml en los grupos tratados con Cycloset y Placebo al inicio del estudio; la HbA1C entrante fue 9,4% y 9,5%, respectivamente. En el grupo tratado con Cycloset, la HbA1C se redujo en 0,3% durante las 24 semanas de tratamiento, mientras que la HbA1C aumento en 0,26% en el grupo con Placebo (P <0,0001). Para los sujetos con insulina postprandial de 1 hora entrante <30 pU/ml, no hubo efecto de Cycloset sobre HbA1c, para los sujetos con insulina postprandial de 1 hora > 30 pU/ml y < 50 pU/ml, el efecto de Cycloset fue -0,57 (P <0004) y entre los sujetos con insulina postprandial de 1 hora entrante > 50 pU/ml, el efecto de Cycloset sobre HbA1C fue -0,79 (P <0,0001).

Estos resultados indican que el efecto del agonista de dopamina para mejorar el control glucemico en sujetos con DT2 se correlaciona positivamente con el nivel de insulina postprandial de 1 hora en los sujetos que respaldan el concepto de que la combinacion de un agente que aumenta la actividad dopaminergica central con SIPF producira mejoras sinergicas en el metabolismo de la glucosa. Ademas, los resultados colectivos de estos estudios en animales y seres humanos indican que los agentes farmaceuticos que conservan la funcion de las celulas beta pancreaticas per se, es decir, retrasan la perdida de capacidad respuesta de insulina de celulas beta apropiada a la

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glucosa de la comida (y como tal mejoran la respuesta secretora de insulina postprandial a la glucosa) tales como las tiazolidinodionas y los analogos del peptido similar a glucagon tipo 1, tambien presentaran sinergismo con agentes que aumentan la actividad dopaminergica central para mejorar los trastornos metabolicos y producir un beneficio duradero en el control glucemico (p.ej., durante un ano o mas). Esta combinacion de terapias para el tratamiento de trastornos metabolicos tambien esta prevista por esta invencion.

Exendina-4

La Exendina-4, un peptido de 39 aminoacidos, aislado originalmente del veneno de Heloderma suspectum (lagarto monstruo de Gila), activa los receptores de GLP-1 (peptido similar a glucagon tipo 1) para aumentar el AMPc intracelular en celulas acinares pancreaticas. La Exendina-4 sintetica tambien se conoce como Exenatida o Byetta; su peso molecular es: 4187.

El GLP-1 es una hormona gastrointestinal, que regula la glucosa en sangre principalmente al estimular la liberacion de insulina dependiente de glucosa (secrecion de insulina de primera fase). La exendina-4 es un agonista del receptor del peptido similar a glucagon tipo 1 de alta afinidad (GLP-1) (Kd = 136 pM). La Exendina-4 es un agonista de accion prolongada del receptor de GLP-1. La Exenatida tiene una potencia comparable a GLP-1 y es resistente a la degradacion por DPP-IV. La Exenatida mejora el control glucemico principalmente al reducir la hiperglucemia postprandial.

La dosis de Exendina-4 utilizada en este estudio es comparable a la dosis utilizada en los estudios referidos por Strauss et al., 2008 y Nachnani et al., 2010

Referencias

Cervera et al., (2008) Mechanism of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 294: E846-E852.

Eng, J. et al., (1992) Isolation and characterization of exendin-4 an exendin-3 analogue from Heloderma suspectum venom. J. Biol. Chem. 267, 7402,

Goke et al (1993) Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin-secreting b-cells. J.Biol.Chem. 268 19650 Nachnani J. et al., (2010) Biochemical and histological effects of exendin-4 (exenatide) on the rat pancreas. Diabetologia 53:153-159

Thorens et al (1993) Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Diabetes 42 1678.

Strauss A. et al., (2008) Exendin-4 improves the oral glucose tolerance in diabetic rats: pancreas regeneration, better function of pancreatic islets, or impaired glucose uptake? Transplantation Proceedings, 40, 533-535

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uno o mas agente(s) que aumentan la actividad neuronal dopaminergica central seleccionados entre bromocriptina, lisurida, hidergina y/o dihidroergotoxina, mas un secretagogo de insulina de primera fase (SIPF), para su uso en el tratamiento de la prediabetes, Alteracion de la Glucosa en Ayunas, la Alteracion de la Tolerancia a la

5 Glucosa o la Diabetes Tipo 2, en donde el SIPF es un peptido similar a glucagon tipo 1 (GLP-1) o un agonista del receptor de GLP-1 en donde dicho agente se administra a un ser humano para aumentar la actividad dopaminergica central principalmente en las primeras 4 horas desde el despertar matutino.
2. El agente(s) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente que incrementa la actividad neuronal dopaminergica central es la bromocriptina y el SIPF es la protema similar a glucagon tipo 1 (GLP-1).

10 3. El agente(s) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho agente se administra en las primeras

2 horas desde el despertar matutino.