ES2682755T3 - Derivado del anillo heteroarilo de seis miembros de pirrol, método de preparación del mismo y sus usos medicinales - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racimo, enantiómero, diastereómero y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que: A es CH o N; L es un enlace o alquilo C1-12; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17 y -S(O)mR15, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10 o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15 y -C(O)R15; R2 es alquilo C1-12; R4 es hidrógeno; R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-12; R5 o R6 es cada uno independientemente hidrógeno; R7 o R8 es cada uno independientemente hidrógeno; R9 o R10 es hidrógeno; R11, R12, R13 o R14 es cada uno hidrógeno; o R11 y R12 o R13 y R14 se toman juntos para formar un grupo oxo; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo C6-10 y heteroarilo, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10 o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -NHC(O)R18, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 y - NHS(O)mR18; R16 o R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6 o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, hidroxialquilo C1-12 y -OR18; R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo e hidroxialquilo C1-12; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; s es 0, 1 o 2; y t es 0, 1 o 2; en el que el heteroarilo se refiere a un sistema de heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N como átomos en el anillo y que tiene de 5 a 10 átomos anulares; y en el que el heterociclilo se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado y/o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m.

Description

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DESCRIPCION

Derivado del anillo heteroarilo de seis miembros de pirrol, metodo de preparacion del mismo y sus usos medicinales Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un nuevo derivado del anillo heteroarilo de seis miembros de pirrol, al metodo de preparacion del mismo, a una composicion medicinal que comprende el derivado y a un agente terapeutico que lo utiliza y, en particular, a los usos farmaceuticos como un inhibidor de JAK y en la preparacion de un inmunodepresor.

Antecedentes de la invencion

Muchas protemas quinasas constituyen una gran familia de quinasas, que controlan en las celulas la transduccion de diversas de senales mediante catalisis. Muchas enfermedades estan relacionadas con respuestas intracelulares anomalas inducidas por la regulacion de una protema quinasa, incluyendo enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades oseas, enfermedades metabolicas, enfermedades neurologicas y neurodegenerativas, canceres y enfermedades cardiovasculares.

La quinasa Janus (JAK) es un tipo de tirosina quinasas, que incluyen los cuatro miembros JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempenan un papel importante en la transduccion de senales de una diversidad de citocinas. JAK1, JAK2 y TYK2 existen de forma extensa en varios tejidos y celulas, mientras que JAK3 se encuentra principalmente en los linfocitos. JAK3 puede unirse espedficamente de forma no covalente a la cadena y comun (Fcy) del receptor de citocina, mientras que JAK1 esta unida a una cadena beta, ambas son activadas por las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. jAK2 desempena un papel importante en la ruta de senalizacion de la eritropoyetina (EPO), incluyendo el estfmulo de la diferenciacion de los globulos rojos y la activacion de STAT5.

El transductor de senal y el activador de la transcripcion (STAT) es un grupo de protemas citoplasmaticas que se pueden unir al ADN en la region reguladora del gen diana. Como sustratos aguas abajo de las JAK, los STAT pueden activarse a traves de la autofosforilacion de tirosinas bajo el estfmulo de la senal externa, despues, pueden transferirse al nucleo y regular la transcripcion genica.

La citocina se une al receptor asociado, lo que da como resultado la dimerizacion del receptor, Las JAK acopladas con el receptor estan en proximidad entre sf y se activan mediante la fosforilacion de restos de tirosina interactivos. Las JAK activadas catalizan la fosforilacion de los restos de tirosina del propio receptor, formando de este modo los correspondientes "sitios de anclaje" para unir los STAT al complejo receptor. Los dominios SH2 de los STAT estan unidos a los restos de fosfotirosina del receptor y la fosforilacion de los restos de tirosina C-terminales se consigue mediante el papel de las JAK. Dos moleculas STAT fosforiladas interactuan entre sf para formar los dfmeros homologos/heterologos, que dejan moleculas de receptor en el nucleo celular, unirse a las regiones promotoras del gen diana y regular la transcripcion y expresion genica.

Las modulaciones de muchas respuestas inmunitarias anomalas, tales como enfermedades autoinmunitarias, incluyendo alergias, asma, rechazo de trasplante (alogenico), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, trastornos mieloproliferativos y neoplasias hematicas, que incluyen leucemia y linfoma, estan asociadas con la ruta de senalizacion JAK / STAT.

Una deficiencia de JAK3 esta asociada con un fenotipo inmunitario de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), tanto en roedores como en seres humanos. El fenotipo de IDCG de los mairnferos JAK3-/- y la expresion espedfica de celulas linfoides de JAK3 son dos propiedades ventajosas, lo que da como resultado que JAK3 sea una diana para un inmunodepresor. Los linfocitos T de ratones con deficiencia de JAK3 no pueden responder a IL-2 y los linfocitos T de ratones con deficiencia de JAK1 tienen una respuesta debil a IL-2. La IL-2 desempena un papel cntico en la modulacion de los linfocitos T, por ejemplo, cuando un anticuerpo se une a la parte extracelular del receptor de IL-2, podnan prevenir de forma eficaz el rechazo del trasplante.

Estudios adicionales en animales han indicado que JAK3 no solo desempena un papel cntico en la maduracion de linfocitos B y T, sino que tambien es esencial para mantener la funcion de los linfocitos T. La modulacion de la actividad inmunitaria a traves de este nuevo mecanismo puede ser util para el tratamiento del trastorno proliferativo de linfocitos T, tal como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunitarias.

Los inhibidores de la quinasa JAK, en particular, los inhibidores de la quinasa JAK3, podnan impedir la activacion de los linfocitos T y evitar el rechazo del injerto despues del trasplante, y tambien podnan proporcionar un beneficio terapeutico para otros trastornos autoinmunitarios. JAK3 tambien esta implicada en muchos procesos biologicos. Por ejemplo, se ha demostrado que la proliferacion y supervivencia de los mastocitos murinos inducidos por IL-4 e IL-9 dependen de la senalizacion de JAK3 y de la cadena gamma (Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180). JAK3 tambien desempena un papel importante en las reacciones de degradacion de mastocitos mediadas por el receptor de IgE, la inhibicion de JAK3 tambien conduce a la inmunodepresion en el rechazo de trasplantes. JAK3 desempena un papel fundamental en las respuestas de degradacion de mastocitos mediadas por el receptor de IgE (Malaviya et

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al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813), y se ha demostrado que la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK3 previene la hipersensibilidad de tipo I, incluyendo la anafilaxis (Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Ademas se ha demostrado que la inhibicion de JAK3 da como resultado la supresion inmunitaria para el rechazo de aloinjertos (Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270). Ademas se ha implicado a las quinasas JAK3 en el mecanismo de estas enfermedades, tales como las fases temprana y tardfa de la artritis reumatoide; la esclerosis lateral amiotrofica familiar; la leucemia; la micosis fungoide y el crecimiento celular anomalo. Como una protema quinasa importante, JAK3 puede ajustar la funcion de los linfocitos, los macrofagos y los mastocitos. Se espera que los inhibidores de JAK3 esten implicados en el tratamiento o la prevencion de enfermedades relacionadas con la funcion de los linfocitos, los macrofagos o los mastocitos.

Para los subtipos de JAK2, se encontro la quinasa JAK2-JAK2 V617F (la mutacion provoca una actividad anomala de la quinasa JAK2), una mutacion con ganancia de funcion de la celula somatica, en neoplasias mieloproliferativos clasicos negativos para el cromosoma Filadelfia (Ph), que incluyen trombocitosis primaria, policitemia vera y mielofibrosis primaria, de tal manera que las personas tienen un gran interes en el desarrollo de terapias dirigidas a JAK2 para estas enfermedades. Algunos estudios encontraron que en pacientes que padedan fibrosis medular, la mutacion JAK2 quinasa se produda en mas del 50 % de los pacientes in vivo y que los smtomas relacionados con la enfermedad, tales como la anemia, la esplenomegalia, y el riesgo de transformacion a leucemia mieloide aguda (LMA), estaban asociados con el aumento de la actividad y una ruta de senalizacion de JAK-STAT hiperactiva, dando como resultado la mutacion del gen de JAK2. En otro orden de cosas, la actividad de JAK2 aumento de forma anomala en una diversidad de tumores solidos y tumores hematologicos (glioblastoma, cancer de mama, mieloma multiple, cancer de prostata, LMA, etc.). Por lo tanto, el desarrollo de un inhibidor selectivo de JAK2 para neoplasias mieloproliferativas y la terapia de la leucemia tiene un gran valor medico y un potencial de mercado (se estima en miles de millones de dolares). Recientemente, la FDA ha aprobado y aparecio en el mercado con exito un inhibidor selectivo de JAK2 llamado Ruxolitinib (INCB-018424), desarrollado por INCYTE en cooperacion con NOVARTIS. (Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127).

Algunas solicitudes de patente han divulgado una serie de inhibidores de JAK, incluyendo WO2001042246, W02002000661, WO2009054941 y WO2011013785 etc. Ogata M et al (European Journal of Medicinal Chemistry, Editions Scientifique Elsevier, Paris, FR, Vol. 26, n.° 9, dic. de 1991, paginas 889-906 divulgan la smtesis y la actividad antibacteriana del nuevo acido 7-(aminoazabicicloalcanil)quinolona carboxflico. Oleksandr O Grygorenko et al (Chemical reviews, Vol. 111, junio de 2011, paginas 5506-5568) divulgan diaminas bidclicas restringidas conformacionalmente. El documento WO2009/098283A1 divulga compuestos derivados de 5,6-dihidropirrolo [2,1-a] isoquinolina y pirrolo [2,1-a] isoquinolina, que pueden usarse para el tratamiento de la infertilidad. El documento US2005/227960A1 divulga moduladores de mCP-1 y metodos para tratar y prevenir enfermedades inflamatorias, tales como el asma y enfermedades alergicas, asf como patologfas autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis, usando los moduladores de MCP-1. El documento EP2133077A1 divulga derivados de azabiciclo octano, un metodo para prepararlos y las composiciones que los contienen, y los usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). WO2006/012396A1 divulga derivados de naftaleno, quinolina, quinoxalina y naftiridina, utiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en mairnferos, en particular en seres humanos. El documento WO2006/069080A2 divulga pirrolo[2,3-6] piridin-4-il aminas pirrolo [2,3-6]pirimidin-4-il aminas que modulan la actividad de las quinasas Janus y que son utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las quinasas Janus incluyendo, por ejemplo, enfermedades inmunomediadas y cancer. El documento WO99/65908A1 divulga inhibidores de la enzima protema tirosina quinasas tales como la quinasa Janus (3) para su uso como agentes inmunodepresores para trasplantes de organos, lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cancer, asma, dermatitis atopica, trastornos autoinmunitarios de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunitarias.

Aunque se ha descrito una serie de inhibidores de la quinasa JAK que tienen funcion para las enfermedades inmunitarias, sigue habiendo una necesidad de desarrollar nuevos compuestos con mayor eficacia. Despues de esfuerzos continuos, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), y encuentra que los compuestos que tienen tal estructura presentan efectos y acciones excelentes.

Sumario de la invencion

La presente invencion se dirige a proporcionar un compuesto de formula (I) o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1.

Son realizaciones preferibles de la invencion, los compuestos de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 2 - 12.

Los compuestos de la presente invencion incluyen todos los isomeros conformacionales, por ejemplo isomero cis e isomeros trans; y todos sus isomeros opticos y estereoisomeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la

presente invencion tienen centros asimetricos, y por lo tanto hay diferentes isomeros enantiomericos y diastereomericos. La presente invencion se refiere al uso de compuestos de la invencion y composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion, y el metodo terapeutico de los mismos. En este punto, los compuestos de la presente invencion incluyen isomero Z e isomero E. Los compuestos de formula (I) pueden 5 existir como tautomeros. La presente invencion se refiere al uso de todos estaos tautomeros y mezclas de los mismos.

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Los compuestos tfpicos de la presente invencion, o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezclas de los mismos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes:

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

5

0 | V-M O'^7 N H n* N H

5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-ferc-butilo

6

0 IN H

2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

7

V-n^0H n63 H

2-metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-ol

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

8

« " h -v '! N 1 H

3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- il)-3-oxopropanonitrilo

9

0 1 1^3 N H

(3aR,5s,6aS)-W-isopropil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

0 vy^

11

Tb3 N H

1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino)hexahidroddopenta[c] pirrol-2(1H)- il)etanona

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y-N^r0^ fyj o *3 H

2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- il)acetato de etilo

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

13

0 v/v '''N •dyy * u

cidopropil((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona

15

O H pf'*V " N H "•V- N ~N H

W-((3aR,5s,6aS)-2-(ddopropilsulfoml)odahidroddopenta[c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina

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o H tV'N^NY°Ti rVJ o 1 ” H

(2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo

17

0 H^n-V ryJ oh -n"'L^/h H

(S)-2-hidroxi-1-((3aR,5R, 6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

18

0 '-n"'L^/h B 2-metoxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

19

0 ^NV rv oh tx> N H (R)-2-hidroxM-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

20

0 - B 2-amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

21

rAJ o o "n"J^/Ah ^B W-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol- 2(1H)-il)-2-oxoetil)metanosulfonamida

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0 h/-n'A'X, rV N H N ' W--\

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre 4-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-oxobutanonitrilo

23

0 ry N H «Vs w 2-hidroxi-1-((3aR, 5R, 6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

24

h^n-Y0- fV ° ^■n"’L^Ah 1^3 K 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)- il)acetato de metilo

25

0 | H N “'cA Or1 N H nV> N N N H 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-isopropilo

26

rK J ■63 B 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)- il)acetonitrilo

27

... N -A 7 A 1 H

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre 3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)- il)propanonitrilo

28

Cl h,;j, ,V N H ' N "N H W-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-didoropirimidin-2-il)odahidroddopenta[c] pirrol-5-il)-W-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-amina

29

Cl N H - N h " h W-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-didoropirimidin-4-il)odahidroddopenta[c] pirrol-5-il)-W-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

30

0 H -NAo" 'N ' ' H ' N V 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)ammo) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-metilo

31

° f"" OH „ ' H N N 'Va N H 2-hidroxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona

imagen1

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

36

0 ^°N ip 6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ddopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-metilo

37

H t—N OH 1^3 2-hidroxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H- ddopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH-il)etanona

38

°*H H /— N >=N . 3 ’’0 N H kN^N (4aS,7aR)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4- il)ammo)hexahidro-1H-ddopenta[c]pindin-2(3H)-carboxamida

39

H t—N CN & 1^3 « s 3-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ddopenta[c] piridin- 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrilo

imagen2

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

45

H -nXJ>^l0H n\V w IN H 2-hidroxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo)hexahidro-1H-isoindol- 2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

46

y 1 OH *3 N H 2-hidroxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il) amino)octahidroisoquinolin-2(1H)- il)etanona

48

o n jl n V'r> H ii l ) ii-' N H (3aR,5s,6aS)-W-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

49 50

f 0 N , /I "< ^ a 8 -N H nV> N "N H h (3aR,5s,6aS)-W-(3-cidopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)ammo)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida o s N OH 'oWn . JCV " N H n kn hi ' " N " H (3aR,5s,6aS)-W-(3-(hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

51

H /" n S'=° . r> ' N - H "J'jO N N H

W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(irietNsulfoml)octahidrocidopenta[c]

pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]piriiTiidin-4-aiTima

52

», :>°m ,CK N H N N N " H

W-metN-W-((3aR,5s,6aS)-2-((2,2,2-trifluoroetN)sulfoml) octahidrocidopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

53

9 0 ,vn V N ' H n Y* ■N -j

W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-((trifluorometil)sulfonil) octahidrocidopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-airiina

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9 V N ' . N

N-((3aR,5s,6aS)-2-bencNoctahidrocidopenta[c]pirrol-5-N)-N-metN-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4- amina

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N H N'iT> N M n H

W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(piridin-3-ilmetil)octahidroddopenta[c] pirrol-5-N)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina

imagen3

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

61

■ i N iT\ w H

W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il) octahidroddopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

62

V-N , C ,, N ^ M ,.Ay " K

N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-metNoctahidrocidopenta[c]pirrol-5-N)-7 H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4- amina

63

H ^ OH . ...0 „ N H ujQ u- N n H

2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)- il)etanol

64

r° JZ o M N

W-((3aR,5s,6aS)-2-(2-metoxietil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina

65

"... ■»V , c X M')3 H

N-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il) odahidroddopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

66

h \ H A ■ H / N 3 ■,/v 1 i o

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

67

H/ N ' F Jk ' vQ n H W-metil-W-((3aR,5R,6aS)-2-(2,2,2-trifluoroetil)octahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina

68

M / N N rV -N^ h "uO a 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)propanonitrilo

69

H /~""N ~ N H N N H H 2-((3aR,5R, 6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)acetonitrilo

70

V- i i 'So " a 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo

71

0 H , ■ y->H " tr ' H no "h|-' N H (S)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

72

o H.' N 1 CM N*'' ' H k1x> ■u- "M " H (R)-2-hidroxM-((3aR,5R,6aS)-5-(metN(7H-pirrolo[2,3-d]pmiriidin-4-N)aiTimo) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

73

.. Jj! / -./^N N s - H H (3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxairiida

74

Q y . V-> -A' " /r> ^ N" n HI (3aR,5R,6aS)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxairiida

75

G H - ^ N 4-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-4-oxobutanonitrilo

76

0 11 N 'TT ' 11 fX> 1-((3aR,5R, 6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)- il)etanona

77

0 H X H / \ 0 J- H \ ^

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-metilo

78

0 N v:; n H 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)-3-oxopropanonitrilo

79

° T » 7 'T’ « n 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octahidrociclopenta[c] pirrol-2- carbonil)ciclopropanocarbonitrilo

80

0 H. / n - N ' ■ h l-n ‘ h N N H (3aR,5s,6aS)-W-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida

81

h rXO [V ^ 1 Vv N N (R)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-femletanona

82

o apV ' N » N M H 2-metil-3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanomtrilo

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

83

0 ,,xv' n R 2-hidroxi-2-metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

84

o H/ N " H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)propan-1-ona

85

^ o V./X,» - « N -- \ \ M H M N N" h H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- il)-2-(2H-tetrazol-5-il)etanona

86

Q N n h . N ' N s v r>J B n" N H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(1,3,4-tiadiazol-2- il)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

87

0 rO i? H 1 M (1-hidroxiddopropil)((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona

88

0 H ■ Ah n ii N^X> n r* HI

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

(R)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4- il)amino)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)butan-1-ona

89

o H ■ N f ■jk “/ N H

N-((R)-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d/pirimidm-4-il)ammo)hexahidroddopenta [c]pirrol- 2(1H)-il)-1-oxopropan-2-il)metanosulfonamida

90

0 " .-A ». . ..cv N H K N ' N

1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7 H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- il)-2-(metiltio)etanona

91

rO*0 ""H "' K fTS a

((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)- il)(fenil)metanona

92

G ■, c ■; l« scQ H

(R)-2,3-dihidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pimdo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

93

0 h. -pi1 r0'1 . ..cv ■ N h I'V ■ N ■ " N H

(S)-2-hidroxi-1-((3aR,5R, 6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)butan-1-ona

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

94

0 F , v-n , ; [ OH N h N Y IJ--W N H

(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxM-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

95

0 V. H

3-butoxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

96

o i YN 1 "N ■ H J)3 r? H

(R)-2-hidroxi-3-metil-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)butan-1-ona

97

H M ' F , rv S. N H 7. ,kn w - N H

3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

98

y-XO .:: i ■■ h.i SJ N H

5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-fenilo

99

■■ OH o 3 ^ . fV “ N - H "V» " B

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

(3aR,5s,6aS)-W-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrocidopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxamida

100

0 vy ™ "~N ' - "^)3 "■'N " " m

3-hidroxi-2,2-dimetil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

101

O F . i » n

3,3,3-trifluoro-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

102

0 11 /" M ■ OH ■ * -u - M H

3-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona

103

0 V N K , cy P M njO "M" "N n H

1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)prop-2-en-1-ona

104

o rr1* , & N - F T "V "N H

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(1-metil-1H-pirazol-3- il)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

105

t 5 J % "-P‘ B ■'■N ■ H t,lo '"a

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino)-W-(1-metil-1H-pirazol-4- il)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

106

.,c„ 1 fY (3aR,5s,6aS)-W-(6-metoxipiridm-3-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

107

o ^ H./-« N H N H \Q (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino)-W-(1H-pirazol-3- il)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

108

H »,Y■- H ■ H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(5-metil-1H-pirazol-3- il)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

109

o r * r H O YU H ? " '"'n H (3aR,5s,6aS)-W-(5-metoxipiridm-3-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

110

0 j>tQ « M 0 N JQ u H (6-metoxipiridm-2-il)((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona

111

0 V » ' * * ' <’C ' H

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-2,2,2-trifluoroetilo

112

o H /--|y K ,.cv cV> N "M H

2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H-pirrolo[2,3-d]pindm-4-il)ammo) hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona

113

o- 0 N '■ H - ' IJ, H

(3aR,5s,6aS)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(1H-pirrolo[2,3-6]pindin-4- il)ammo)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

114

O N i. 1 N rC? e '■n'- h Gn> ■N- n

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H-pirrolo[2,3-d]pindin-4-il)ammo)-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

115

O r.=N. / „:v “ vQ

(3aR,5s,6aS)-W-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo) hexahidrodclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

116

C Wf’ ii . 1 N ■ H "'u H 7'V;>

(3aR,5s,6aS)-W-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pmmidin-4-il)ammo) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

117

vJW" “V>1 ■' h " "N H

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pin'olo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino)-W-(5-metiltiazol-2- il)hexahidrociclopenta[c]pin'ol-2(1H)-carboxamida

118

>■ A 53* ^ '1. ''f. o \ " H

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(3-metilisoxazol-5- il)hexahidrociclopenta[c]pin'ol-2(1H)-carboxamida

119

H 1 "N V n N a " LM u V- N CH

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(3-metilisotiazol-5- il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

120

o ri-~v V - " H M 1 H

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

121

, 8 LV N " H ■ ln u N ■ H

(3aR,5s,6aS)-W-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

122

o N o " „ K S~ .. O-j 11 hi h '"V; N-'h

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-W-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

123

> H ° j " /''M N W .O;, " N H

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

(3aR,5s,6aS)-W-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

124

v-A# . ■ ■: " iV> * a

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo)-W-(2-metiltiazol-5- il)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

125

(J 3n rv - M ' H m a

(3aR,5s,6aS)-W-(3-ddopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)ammo)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

128

0 OH rV N > h i j6 M N

1-((3aR,5s,6aS)-5-((5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidrn-4-il)(metil) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-hidroxietanona

129

0 •* An ■ ■ OH -V

1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidrn-4-il)(metil) amino) hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-hidroxietanona

131

D V« V i "j". H

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre 5-(etil(7H-pirrolo[2,3-d]piniTiidin-4-il)aiTiino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo

132

0 h <:q ™ H 1-((3aR,5R,6aS)-5-(etil(7H-pin'olo[2,3-d]piriiTiidin-4-il)aiTiino) hexahidrodclopenta[c]pin'ol-2(1H)-il)- 2-hidroxietanona

133

i" 0.0 ■N) H V H ►J ' w 6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]piriiTiidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-ferc-butilo

134

* „n „ f:' -:N - W 11 H 2-((R,5S,6r)-6-((iTietil(7H-pirrolo[2,3-d]piriiTiidin-4-il)aiTiino)iTietil)-3-azabiddo[3,1,0]hexan-3- il)acetato de metilo

135

■ - .0. H V "H hJ tV> N " H ddopropil((1R,5S,6s)-6-((irietil(7H-pin'olo[2,3-d]piniTiidin-4-il)aiTiino) metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanona

136

o r T ,,NV H < “'JO " N (S)-2-hidroxi-1-((1 R,5S,6R)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)propan-1-ona

imagen4

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

142

O. rO 0. H ■/ H V vY-' " 'B ((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo)metil)-3-azabiddo[3,1,0]hexan-3- il)(fenil)metanona

143

V .0. f " . : a 6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiddo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-isopropilo

144

-■9- "’"LSI t jQ " _| 3-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo)metil)-3-azabiddo[3,1,0]hexan-3-il)-3- oxopropanonitrilo

145

D, N hV H Y N-(((1R,5S,6r)-3-bencil-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)metil)-N-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina

146

" = 7 V> W ' "N - H 4-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo)metil)-3-azabiddo[3,1,0]hexan-3-il)-4- oxobutanonitrilo

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

147

H H f " rO ° V ' H NuC> N H (4aR,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]pindin- 3(2H)-ona

148

H —N 0 c 1 'O V' -H n H (6S)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridm-3(2H)-ona

149

jQ ' nT II ? y% N "[I 2-((4aS,6S,7aS)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il)amino)-3-oxohexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-il)acetonitrilo

150

o j-s a f '"ID - Ij - -H H (4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)ammo)-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il) hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxamida

151

O c.. ’ H 2-metil-1-((4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il) amino)hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-il)propan-1-ona

152

V<j H. M ' H 03 « a ciclopropil((4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-4-il) amino)hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-il)metanona

N.° de ejemplo

Estructura y Nombre

153

imagen5

2-((4aR,6S,7aS)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-

2(3H)-M)acetonitrilo

154

imagen6

5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de terc-

butilo

155

imagen7

(3aR,5s,6aS)-W-(5-metoxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

156

imagen8

(3aR,5s,6aS)-W-(3-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

5 En otro aspecto, la presente invencion es para proporcionar un compuesto un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 13.

En otro aspecto, la presente invencion es para proporcionar un proceso de preparacion del compuesto de formula (I), 10 o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende las etapas de:

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en condicion de alquilacion, hacer reaccionar los compuestos de formula (IA) con los compuestos de formula (IB) para obtener los compuestos de formula (I);

en la que X es halogeno, A, L, R, R1 a R14, p, c, s y t son como se definen en la formula (I); preferiblemente, Ri es terc-butoxicarbonilo.

En otro aspecto, la presente invencion es para proporcionar un proceso de preparacion del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que comprende las etapas de:

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en condicion de alquilacion, hacer reaccionar el compuesto de formula (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con acido carboxflico, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo, esteres carboxflicos, un derivado de oxido de etileno o haluro para obtener los compuestos de formula (I); en la que A, L, R, R1 a R14, p, c, s y t son como se definen en la formula (I).

La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales sal farmaceuticamente aceptables, junto con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion tambien se refiere a un uso del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, en la preparacion de un medicamento para inhibir la quinasa JAK; preferentemente que inhiba JAK1, JAK2 o JAK3.

La presente invencion tambien se refiere a un uso del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, en la preparacion de un medicamento para inhibir la quinasa JAK; en donde el medicamento contiene opcionalmente uno o mas reactivos adicionales para la regulacion del sistema inmunitario de mairnferos, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios.

La presente invencion tambien se refiere a un uso del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, en la preparacion de un medicamento para inhibir la quinasa JAK; en donde el medicamento es util para el tratamiento o la prevencion de los siguientes trastornos o enfermedades: enfermedades del sistema inmunitario, incluyendo tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias,

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incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopatias, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica, etc.; trastornos de alergenicidad,

incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ) etc.

La presente invencion tambien se refiere a un uso del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, en la preparacion de un medicamento para inhibir la quinasa JAK; en donde el medicamento contiene opcionalmente uno o mas reactivos adicionales para la regulacion del sistema inmunitario de mairnferos, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios, en donde dicho medicamento es para el tratamiento o la prevencion de los siguientes trastornos o enfermedades: enfermedades del sistema inmunitario, incluyendo tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias, incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopatias, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica, etc.; trastornos de alergenicidad, incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ), etc. Dicho mam^era es un ser humano.

La presente invencion se refiere adicionalmente al compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, para su uso como un medicamento para inhibir la quinasa JAK. Dicha quinasa JAK se selecciona preferentemente del grupo que consiste en JAK1, JAK2 y JAK3.

La presente invencion se refiere adicionalmente a un uso del compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, para uso como un medicamento combinado con uno o mas reactivos adicionales para la regulacion del sistema inmunitario de mamnferos, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios.

La presente invencion se refiere tambien al compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, para su uso como un medicamento para el tratamiento o la prevencion de los siguientes trastornos o enfermedades: enfermedades del sistema inmunitario, incluyendo tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias, incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopatfas, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica, etc.; trastornos de alergenicidad, incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ) etc.

La presente invencion se refiere tambien al compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, combinado adicionalmente con uno o mas reactivos para la regulacion del sistema inmunitario de mai^eras, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios, para su uso como un medicamento para el tratamiento o la prevencion de los siguientes trastornos o enfermedad: enfermedades del sistema inmunitario, incluyendo tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias, incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopatfas, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica,

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etc.; trastornos de alergenicidad, incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de tugado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ) etc.

En otras palabras, la presente invencion se refiere a un metodo para inhibir la quinasa JAK, que comprende la etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de formula (I), o tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, y una mezcla de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, o una composicion farmaceutica que contiene al mismo. Ademas, los compuestos de formula (I) o tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros, y mezclas de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, o una composicion farmaceutica que contiene a los mismos, pueden combinarse con uno o mas reactivos adicionales para la regulacion del sistema inmunitario de mairnferos, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios.

La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento o la prevencion de trastornos o enfermedades del sistema inmunitario, que comprende la etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), o tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo; en donde dichos trastornos o enfermedades del sistema inmunitario incluyen a tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias, incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopartas, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica, etc.; trastornos de alergenicidad, incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de tugado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ) etc.

La presente invencion se refiere tambien a un metodo para el tratamiento o la prevencion de trastornos o enfermedades del sistema inmunitario, que comprende la etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), o tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o la composicion farmaceutica que comprende al mismo, y uno o mas reactivos adicionales para la regulacion del sistema inmunitario de mai^eras, agentes contra el cancer o agentes antinflamatorios, en donde dichos trastornos o enfermedades del sistema inmunitario incluyen a tales como rechazo de trasplante de organos (por ejemplo, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el hospedador); enfermedades autoinmunitarias, incluyendo tales como el lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, etc.; dermatopartas, incluyendo tales como psora, exantema, dermatitis atopica, etc.; trastornos de alergenicidad, incluyendo tales como asma, rinitis, etc.; enfermedades vmcas, incluyendo tales como hepatitis B, hepatitis C, virus de la varicela zoster, etc.; diabetes de tipo I y complicaciones diabeticas; enfermedad de Alzheimer; sequedad ocular; fibrosis medular; trombocitosis; policitemia o leucemia; canceres, incluyendo, por ejemplo, tumores solidos (tales como cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de tugado, cancer pancreatico, cancer de estomago, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, melanoma, etc.), neoplasia hematica (tal como linfoma, leucemia, etc.), cancer de piel (tal como linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma cutaneo de linfocitos B ) etc.

Las composiciones de la presente invencion se pueden formular de manera convencional utilizando uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la presente invencion se pueden formular como diversas formas de dosificacion para administracion oral, bucal, administracion intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutanea) o rectal, o administracion por inhalacion o insuflacion. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden formular como formas de dosificacion de liberacion sostenida.

Para administracion oral, las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, se pueden formular como comprimidos o capsulas con excipientes farmaceuticamente aceptables, mediante medios convencionales, en donde los excipientes incluyen los tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arabiga) y rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sflice), disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon glicolato de sodio) o agentes humectantes (tales como laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante metodos bien conocidos en el campo. Las preparaciones lfquidas para administracion oral pueden ser soluciones, jarabes o suspensiones, o puede ser un producto seco para la constitucion con agua u otro vehmulo adecuado antes de su

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uso. Dichas preparaciones Kquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga), vetnculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o etanol) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo).

Para la administracion bucal, las composiciones se pueden formular como comprimidos o pastillas para chupar mediante una manera convencional.

Los compuestos activos de la presente invencion pueden formularse para la administracion parenteral mediante inyeccion, incluyendo el uso de tecnicas de cateterizacion convencionales o infusion. La inyeccion se puede presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases de capacidad multiple, con un conservante anadido. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vetnculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la reconstitucion con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes de su uso.

Los compuestos activos de la presente invencion pueden formularse tambien como composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contengan bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.

Para la administracion intranasal o la administracion por inhalacion, los compuestos activos de la presente invencion se suministran convenientemente en forma de una solucion o suspension que se libera de un recipiente de pulverizacion de bomba que comprime o bombea el paciente, o como una pulverizacion en aerosol que se libera de un recipiente presurizado o nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solucion o suspension del compuesto activo. Las capsulas o cartuchos (por ejemplo, compuestos de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de la presente invencion y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una forma farmaceutica farmaceuticamente aceptable, ya sea solos o en combinacion con uno o mas agentes para la regulacion del sistema inmunitario de mairnferos o agentes antinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero sin limitacion, la ciclosporina A (tal como Sandimmune® o Neroal®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, sales de micofenolato (por ejemplo, Cellcept ®), azatioprina (por ejemplo, Imuran ®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax ®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone ®), AcGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, meloxicam pirrol y esteroides antinflamatorios (tales como prednisona o dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificacion o de distintas, a traves de la misma via de administracion o de una distinta, de acuerdo con la practica farmaceutica convencional, basandose en las mismas o en unas distintas pautas posologicas.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se indique otra cosa, los terminos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados descritos mas adelante.

"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico saturado incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada C1-C20. Preferiblemente, un grupo alquilo es un alquilo que tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-

dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3- metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2- etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3- dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, y los isomeros de cadena ramificada de los mismos. Mas preferiblemente, un grupo alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y etc. El grupo alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes pueden estar sustituidos en cualquier punto de conexion disponible, preferiblemente el grupo o grupos de sustituyentes son uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo,

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alquiloxoilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, grupo oxo, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15.

"Alquenilo" se refiere a un alquilo definido de la manera anterior que tiene al menos dos atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono carbono, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1, 2- o 3-butenilo y etc. El grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, -

(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15.

"Alquinilo" se refiere a un alquilo definido de la manera anterior que tiene al menos dos atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono carbono, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1, 2- o 3-butinilo y etc, preferiblemente alquinilo C2-10, mas preferiblemente alquinilo C2-6, y lo mas preferiblemente alquinilo C2-4. El grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, -

(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico o polidclico, saturado y/o parcialmente insaturado y tiene de 3 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de 3 a 12 atomos de carbono, mas preferiblemente de 3 a 10 atomos de carbono, y los mas preferiblemente de 3 a 8 atomos de carbono o de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo monodclico incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo y etc. Cicloalquilo polidclico incluye el anillo cicloalquilo que tiene anillo espiro, un anillo condensado o un anillo puenteado.

"Espirocicloalquilo" se refiere a un grupo polidclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a traves de un atomo de carbono comun (llamado espiro atomo), en el que uno o mas anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un espiro cicloalquilo tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de los espiro atomos, el espiro cicloalquilo se divide en mono-espiro cicloalquilo, di-espiro cicloalquilo o poli-espiro cicloalquilo, preferiblemente se refiere a mono-espiro cicloalquilo o di-espiro cicloalquilo, mas preferiblemente mono- espiro cicloalquilo de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de espiro cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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"Cicloalquilo condensado" se refiere a un grupo hidrocarburo polidclico de 5 a 20 miembros, en el que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de atomos de carbono con otro anillo, en el que uno o mas anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un grupo cicloalquilo condensado tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de miembros de anillo, cicloalquilo condensado se divide en cicloalquilo condensado bidclico, tridclico, tetradclico o polidclico, preferiblemente se refiere a cicloalquilo condensado bidclico o tridclico, mas preferiblemente cicloalquilo condensado bidclico de 5 miembros/5 miembros o de 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de cicloalquilo condensado incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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anillos en el sistema se comparten con dos atomos de carbono desconectados. Los anillos mencionados podnan tener uno o mas dobles enlaces pero no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un cicloalquilo puenteado tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de miembros de anillo, cicloalquilo puenteado se divide en cicloalquilo puenteado bidclico, tridclico, tetradclico o polidclico, preferiblemente se refiere a cicloalquilo puenteado bidclico, tric^clico o tetradclico, mas preferiblemente cicloalquilo puenteado bidclico o tridclico. Los ejemplos representativos de cicloalquilo puenteado incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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El cicloalquilo mencionado puede estar condensado a arilo, heteroarilo o el anillo del alquilo heterodclico, en el que el enlace de anillo a la estructura precursora es cicloalquilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, indanilacetico, tetrahidronaftaleno, benzocicloheptilo, etc. El cicloalquilo mencionado puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoflo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, grupo oxo, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15

"Heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico o polidclico, saturado y/o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que m es 0, 1 o 2) como atomos en el anillo, pero excluyendo -O-O-, -O-S- o -S-S- en el anillo, siendo el resto de los atomos en el anillo C. Preferiblemente, heterociclilo tiene de 3 a 12 miembros que tiene de 1 a 4 de dichos heteroatomos; mas preferiblemente de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 de dichos heteroatomos; lo mas preferiblemente de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 de dichos heteroatomos. Los ejemplos representativos de heterociclilo monodclico incluyen, pero sin limitacion, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfo-morfolinilo, homopiperazinilo, etc. El heterociclilo polidclico incluye el heterociclilo que tiene un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo puenteado.

"Espiro heterociclilo" se refiere a heterociclilo polidclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a traves de un atomo de carbono comun (llamado espiro atomo), en el que dichos anillos tienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que m es 0, 1 o 2) como atomos en el anillo, siendo el resto de los atomos en el anillo C, en el que uno o mas anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un espiro heterociclilo tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de espiro atomos comunes, el espiro heterociclilo se divide en mono-espiro heterociclilo, di-espiro heterociclilo o poli- espiro heterociclilo, preferiblemente se refiere a mono-espiro heterociclilo o di-espiro heterociclilo, mas preferiblemente monoespiro heterociclilo de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de espiro heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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"Heterociclilo condensado" se refiere a un grupo heterociclilo polic^clico de 5 a 20 miembros, en el que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de atomos de carbono con otro anillo, en el que uno o mas anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, y en el que dichos anillos tienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)p (en el que p es 0, 1 o 2) como atomos en el anillo, siento el resto de los atomos en el anillo C. Preferiblemente, un heterociclilo condensado tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de miembros de anillo, heterociclilo condensado se divide en heterociclilo condensado bidclico, tridclico, tetradclico o poliddico, preferiblemente se refiere a heterociclilo condensado bidclico o tridclico, mas preferiblemente heterociclilo condensado bidclico de 5 miembros/5 miembros o de 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de heterociclilo condensado incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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y

"Heterociclilo puenteado" se refiere a un grupo alquilo heterodclico poliddico de 5 a 14 miembros, en el que cada dos anillos en el sistema se comparten con dos atomos desconectados, los anillos mencionados podnan tener uno o mas dobles enlaces pero no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado, y los anillos mencionados tienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S (O)m (en el que m es 0, 1 o 2) como atomos en el anillo, siento el resto de los atomos en el anillo C. Preferiblemente un heterociclilo puenteado tiene de 6 a 14 miembros, mas preferiblemente de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el numero de miembros de anillo, heterociclilo puenteado se divide en heterociclilo puenteado bidclico, tridclico, tetradclico o poliddico, preferiblemente se refiere a heterociclilo puenteado bidclico, tridclico o tetradclico, mas preferiblemente heterociclilo puenteado bidclico o tridclico. Los ejemplos representativos de heterociclilo puenteado incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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y

El anillo mencionado de heterociclilo puede estar condensado con el anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que el enlace de anillo a la estructura precursora es heterociclilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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etc.

El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoflo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, grupo oxo, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15.

"Arilo" se refiere a se refiere a un grupo de anillo monodclico completamente de carbono de 6 a 14 miembros o un anillo polidclico condensado (un sistema de anillo "condensado" significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de atomos de carbono con otro anillo en el sistema), y tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente arilo tiene de 6 a 10 miembros, tal como fenilo y naftilo, lo mas preferiblemente fenilo. El arilo mencionado puede estar condensado con el anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el enlace de anillo a la estructura precursora es arilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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y

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El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoflo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15.

"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N como atomos en el anillo y que tiene de 5 a 14 atomos anulares. Preferiblemente un heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros, mas preferiblemente 5 o 6 miembros, por ejemplo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, y similares. El heteroarilo mencionado puede estar condensado con el anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el enlace de anillo a la estructura precursora es heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, los siguientes grupos:

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El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el grupo o grupos de sustituyentes son preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoflo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo, heteroarilo, cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, - (CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15

"Alcoxilo" se refiere a un grupo -O-(alquilo) y un -O-(cicloalquilo no sustituido), en el que el alquilo se define como anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares. El alcoxilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir. Cuando estan sustituidos, el sustituyente es preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxoflo, alquilsulfo, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterodclico, arilo,heteroarilo5 cicloalquiloxilo, alquiloxilo heterodclico, cicloalquiltio, alquiltio heterodclico, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, y -C(O)R15

"Enlace" se refiere a un enlace covalente que usa un signo de "-".

"Hidroxil alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo, en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.

"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

"Halogeno" se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo o yodo.

"Amino" se refiere a un grupo -NH2.

"Ciano" se refiere a un grupo -CN.

"Nitro" se refiere a un grupo -NO2.

"Grupo oxo" se refiere a un grupo =O.

"Carboxilo" se refiere a un grupo -C(O)OH.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o (cicloalquilo), en el que el alquilo y cicloalquilo se definen como anteriormente.

Enantiomero:

"Optativo" o "de forma optativa" significa que el suceso o circunstancia descrita puede producirse posteriormente, pero no es necesario que se produzca, y la descripcion incluye las instancias del suceso o la circunstancia que puede producirse o no. Por ejemplo, "el grupo heterodclico sustituido de forma optativa por un alquilo" significa que puede estar presente un grupo alquilo, pero no es necesario que lo este, y la descripcion incluye el caso del grupo heterodclico que esta sustituido por un alquilo y el grupo heterodclico que no esta sustituido por un alquilo.

"Sustituido" se refiere a uno o mas atomos de hidrogeno en el grupo, preferentemente hasta 5, mas preferentemente 1 a 3 atomos de hidrogeno sustituidos independientemente por un numero correspondiente de sustituyentes. No hace falta decir que los sustituyentes existen en su unica posible posicion qmmica. El experto en la tecnica puede determinar si la sustitucion es posible o imposible sin realizar esfuerzos excesivos por experimento o teona. Por ejemplo, la combinacion de un grupo amino o hidroxilo que tiene atomos de hidrogeno y carbono libres que tienen enlaces insaturados (tales como olefrnicos) puede ser inestable.

Una "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de uno o mas de los compuestos descritos en la presente invencion o sales o profarmacos fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables de los mismos, y otros componentes qmmicos tales como vehfculos y excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables. El fin de una composicion farmaceutica es facilitar la administracion de un compuesto a un organismo, lo que facilita la absorcion del principio activo y, asf, presenta actividad biologica.

"Sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales de los compuestos de la invencion, tales sales son seguras y eficaces cuando se utilizan en un mairnfero y tienen la actividad biologica correspondiente.

N, m y R15 a R17 son como se definen en el compuesto de formula (I).

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METODO DE SINTESIS DEL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION

Para completar el proposito de la invencion, la presente invencion aplica, pero sin limitacion, la siguiente solucion tecnica:

Un proceso de preparacion del compuesto de formula (I) de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:

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hacer reacciones el compuesto de formula (IA) con el compuesto de formula (IB) en una condicion alcalina para obtener el compuesto de la formula (I);

la condicion alcalina se proporciona mediante una base organica y base inorganica, en el que dicha base organica incluye, pero sin limitacion, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil litio, alcoxido terc-butil potasico, y dicha base inorganica incluye, pero sin limitacion, hidruro sodico, carbonato sodico, bicarbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato potasico o carbonato de cesio;

en la que X es halogeno, A, R, L, R1 a R14, p, c, s y t son como se definen en la formula (I); preferiblemente, R1 es terc-butoxicarbonilo; preferiblemente L es un enlace.

Un proceso de preparacion del compuesto o la sal de formula (I) de la invencion, que comprende las etapas de:

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cuando R1 es t-butoxicarbonilo, adicionalmente se retira opcionalmente t-butoxicarbonilo del compuesto de formula (I) para obtener el compuesto de formula (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; hacer reaccionar el compuesto de formula (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con acido carboxflico, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo, esteres carboxflicos, un derivado de oxido de etileno o haluro en condicion alcalina para obtener los compuestos de formula (I); el disolvente de reaccion incluye, pero sin limitacion: tetrahidrofurano, etanol, metanol, n-butanol, diclorometano, 1,4 -dioxano o N, N-dimetilformamida;

la condicion alcalina se proporciona mediante una base organica y base inorganica, en el que dicha base organica incluye, pero sin limitacion, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil litio, alcoxido terc-butil potasico, bromuro de tetrabutilamonio, y dicha base inorganica incluye, pero sin limitacion, hidruro sodico, carbonato sodico, bicarbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato potasico o carbonato de cesio;

en la que A, R, L, R1 a R14, p, c, s y t son como se definen en la formula (I); preferiblemente L es un enlace. Realizaciones preferidas

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion, pero los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invencion. Si no se especifican condiciones espedficas para el metodo experimental en los ejemplos de la presente invencion, estas estan generalmente de acuerdo con condiciones convencionales o

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condiciones recomendadas de los materiales de partida y el fabricante del producto. Y los reactivos sin indicacion de la fuente espedfica estan disponibles en el mercado, o son reactivos convencionales.

La estructura del compuesto se identifico por RMN y/o EM. Los desplazamientos qmmicos de RMN (8) se dieron en 10"6 (ppm). La RMN se determina mediante una maquina Bruker AVANCE-400. Los disolventes fueron dimetilsulfoxido deuterado (DMSO-cfe), cloroformo deuterado (CDCh) y metanol deuterado (CD3OD) con tetrametilsilano (TMS) como patron interno.

La EM se determino mediante un espectrometro de masas FINNIGAN LCQAd (IEN) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).

La HPLC se determino en un espectrometro de cromatograffa ffquida de alta presion Agilent 1200DAD (columna cromatografica Sunfire C18, 150 x 4,6 mm) y un espectrometro de cromatograffa ffquida de alta presion Waters 2695-2996 (columna cromatografica Gimini Cl8, 150 x 4,6 mm).

La tasa promedio de inhibicion de cinasa y el valor de CI50 se determinaron mediante un lector de microplacas (BMG company, Alemania).

El gel de sflice de capa fina utilizo una placa de gel de sflice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254. La dimension de las placas utilizadas en TLC fue de 0,15 mm a 0,2 mm, y la dimension de las placas utilizadas en cromatograffa de capa fina para purificacion de producto fue de 0,4 mm a 0,5 mm.

La cromatograffa en columna utilizo generalmente gel de sflice Yantai Huanghai de malla 200 a 300 como portador.

El material de partida conocido de la invencion puede prepararse por el metodo de smtesis convencional en la tecnica anterior, o adquirirse de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc o Dari chemical Company, etc.

A menos que se indique otra cosa en los ejemplos, las siguientes reacciones tuvieron lugar en una atmosfera de argon o una atmosfera de nitrogeno.

La expresion "atmosfera de argon" o "atmosfera de nitrogeno" se refiere a que un matraz de reaccion se equipo un globo que tema 1 l de argon o nitrogeno.

La expresion "atmosfera de hidrogeno" se refiere a que el matraz de reaccion se equipo con un globo que tema 1 l de hidrogeno.

Las reacciones de hidrogenacion a alta presion se realizaron con un aparato de hidrogenacion Parr 3916EKX y un generador de hidrogeno clear blue QL-500 o aparato de hidrogenacion HC2-SS.

En reacciones de hidrogenacion, el sistema de reaccion fue generalmente vado y carga con hidrogeno, y la operacion anterior se repitio tres veces.

Se realizaron reacciones de microondas con un reactor de microondas CEM Discover-S 908860.

A menos que se indique otra cosa en los ejemplos, la solucion utilizada en las siguientes reacciones se refiere a una solucion acuosa.

A menos que se indique otra cosa en los ejemplos, la temperatura de reaccion en la siguiente reaccion fue temperatura ambiente.

Temperatura ambiente fue la temperatura de la reaccion mas adecuada, que fue de 20 °C a 30 °C.

El proceso de reaccion se controlo por cromatograffa de capa fina (TLC), el sistema de disolvente de desarrollo incluyo: (A) sistema de diclorometano y metanol, (B) sistema de n-hexano y acetato de etilo, (C) sistema de eter de petroleo y acetato de etilo, (D) acetona. La proporcion del volumen del disolvente se ajusto de acuerdo con la polaridad de los compuestos.

El sistema de elusion de purificacion de los compuestos mediante la cromatograffa en columna y la cromatograffa de capa fina incluyo: (A) sistema de diclorometano y metanol, (B) sistema de n-hexano y acetato de etilo, (C) sistema de diclorometano y acetona, la proporcion del volumen del disolvente se ajusto de acuerdo con la polaridad de los compuestos, y algunas veces tambien pudo anadirse un poco de reactivo alcalino, tal como trietilamina o un reactivo acido, tal como acido acetico.

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Ejemplo 1 (comparativo)

3a-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo

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Etapa 1

3a-Metil-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc-butilo

Se disolvio yoduro cuproso (770 mg, 4 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. Despues de enfriar a -78 °C, se anadio una solucion 3 M de bromuro de metilmagnesio en eter diet^lico (30 ml,6,7 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se calento hasta -35 °C, seguido de la adicion gota a gota de 10 ml de una solucion de 5-oxo-3,3a,4,5-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo 1a (500 mg, 2,24 mmol) en tetrahidrofurano. Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, seguido de la adicion de 10 ml de una solucion saturada de cloruro de amonio para detener la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo en bruto, 3a-metil-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc-butilo 1b (500 mg, grasa de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

Etapa 2

3a-Metil-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo

El producto en bruto de 3a-metil-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS/3aS,6aR)-terc- butilo 1b (200 mg, 0,84 mmol) se disolvio en 5 ml de metanol, seguido de la adicion de 2 ml de una solucion al 37 % de metilamina -etanol y triacetoxiborohidruro sodico (532 mg, 2,5 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, se anadieron 10 ml de una solucion saturada de cloruro de amonio en la mezcla de reaccion para detener la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo, 3a-metil-5-(metilamino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo 1c (130 mg, rendimiento 61,0 %)en forma de una grasa de color pardo.

EM m/z (IEN): 255,2 [M+1]

Etapa 3

3a-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (60 mg, 0,39 mmol) en 5 ml de H2O, seguido de la adicion de 3a- metil-5 -(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo 1c (100 mg, 0,39 mmol) y carbonato potasico (322 mg, 2,34 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas a 100 °C,

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la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 3a-metil-5-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc- butilo 1 (40 mg, rendimiento 28,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 372,5 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,88-0,86 (m, 2H)

Ejemplo 2 (comparativo)

N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(Etilsulfonil)-3a-metil octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-A/-metil-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-amina

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Etapa 1

Clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5R,6aS)-3a-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo 1 (1 g, 2,7 mmol) en 15 ml de una solucion de 6 M de cloruro de hidrogeno en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, clorhidrato de N-metil-N-((3aR,5R,6aS)-3a- metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 2a (1,2 g, solido de color blanco), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 272,2 [M+1]

Etapa 2

N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(Etilsulfonil)-3a-metil octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-amina

Se disolvieron clorhidrato de W-Metil-N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 2a (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (112 mg, 1,11 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion gota a gota de cloruro de etil sulfonilo (95 mg, 0,74 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 20 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(etilsulfonil)-3a-metil octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 2 (28 mg, rendimiento 21,5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 364,2 [M+1]

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20

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RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 12,56 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 5,51-5,49 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,97-1,95 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 3H)

Ejemplo 3 (comparativo)

3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-

2(1/-/)-il)-3-oxopropanonitrilo

imagen34

Se disolvieron clorhidrato de W-Metil-W-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 2a (50 mg, 0,18 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (49 mg, 0,36 mmol) en 3 ml de etanol, seguido de la adicion gota a gota de 1,4-diazabiciclo octano (56 mg, 0,36 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas a 40 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 20 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanonitrilo 3 (46 mg, rendimiento 56,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 339,1 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,58 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,75-3,58 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H)

Ejemplo 4 (comparativo)

2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-Metil-5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-

2(1w)-il)acetonitrilo

imagen35

Se disolvio clorhidrato de W-Metil-W-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 2a (50 mg, 0,18 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, seguido de la adiciOn de carbonato 5 potasico (75 mg, 0,54 mmol), bromoacetonitrilo1(24 mg, 0,2 mmol) y 5 ml de diclorometano. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reacciOn se anadiO con una pequena cantidad de H2O para detener la reacciOn. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (5 ml), soluciOn saturada de cloruro sOdico (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentrO a presiOn reducida y el 10 residuo resultante se purificO por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusiOn A para obtener el producto del tftulo, 2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro

ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrilo 4 (20 mg, rendimiento 35,1 %) en forma de un sOlido de color blanco.

EM m/z (IEN): 311,5 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,64 (s, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86-3,85 (m, 2H), 3,1415 3,13 (m, 3H), 2,77-2,75 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,70-1,69 (m, 1H), 1,58

1,55 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H), 0,86 (s, 3H)

Ejemplo 5

20 (Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc-butilo

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Etapa 1

5-((Metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo

Se disolvio 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 5a (9 g, 40 mmol) en 150 ml de diclorometano, seguido de la adicion de cloruro de metilsulfonilo (4,70 ml, 60 mmol) y trietilamina (11,20 ml, 80 mmol) a 0 °C. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas a la temperatura ambiente, se anadieron 200 ml de una solucion saturada de bicarbonato sodico en la mezcla de reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (200 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tttulo, 5- ((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 5b (12,00 g, rendimiento 98,4 %) en forma de un lfquido de color amarillo.

Etapa 2

5-(Metil amino) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc-butilo

Se disolvio 5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 5b (60 mg, 0,2 mmol) en 10 ml de metanol, seguido de la adicion de 5 ml de metilamina. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas a 40 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del tttulo en bruto, 5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc-butilo 5c (60 mg, grasa de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 241,5 [M+1]

Etapa 3

5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc- butilo

Se disolvieron 5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc-butilo 5c (200 mg, 0,8 mmol) y 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (127 mg, 0,8 mmol) en 5 ml de n-butanol, seguido de la adicion de trietilamina (168 mg, 1,6 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 48 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 10 ml de H2O y 10 ml de acetato de etilo. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tttulo, 5-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-terc-butilo 5 (5 mg, rendimiento 5,0 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 358,5 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 5H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,49 (s, 6H)

Ejemplo 6

2-Hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

5

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Etapa 1

Clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5s,6aS)-terc-butilo 5 (1,5 g, 4,2 mmol) en 20 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 1 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo en bruto, clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina 6a (1,5 g, solido de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 258,1 [M+1]

Etapa 2

2-Hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,3 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de acido 2-glicolico (26 mg, 0,3 mmol), trietilamina (103 mg, 1,02 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (194 mg, 0,45 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-

il)etanona 6 (10 mg, rendimiento 9,7 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 316,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H)

Ejemplo 7

2-Metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-ol

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de metanol, seguido de la adicion de 2,2-dimetil epoxi etano (42 mg, 0,58 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo,

2- metil-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-ol 7 (50 mg, rendimiento 39,1 %) en forma de un solido de color amarillo brillante.

EM m/z (IEN): 330,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,68 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,14-713 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,07-3,01 (m, 3H), 2,84 (d, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,33-1,18 (m, 6H)

Ejemplo 8

3- ((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrilo

imagen39

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de n-butanol, seguido de la adicion de cianoacetato de 2-etilo (77 mg, 0,68 mmol) y DBU (103 mg, 0,68 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 15 horas a 40 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se anadio con 50 ml de acetato de etilo y se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (15 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tttulo, 3-

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((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxopropanonitrilo 8 (15 mg, rendimiento 13,6 %) en forma de un solido de color amarillo brillante.

EM m/z (IEN): 325,1 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 5,68-5,64 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,96-1,94 (m, 2H)

Ejemplo 9

(3aR,5s,6aS)-W-Isopropil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-

carboxamida

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,39 mmol) en 5 ml de A/,W-dimetilformamida, seguido de la adicion gota a gota de trietilamina (39 mg, 0,39 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se anadio con isocianatopropano (33 mg, 0,39 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O y 10 ml de acetato de etilo. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, (3aR,5s,6aS)-W-isopropil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 9 (15 mg, rendimiento 11,3 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 343,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 11,18 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 5H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 6H)

Ejemplo 10 (comparativo)

3a-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo

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Etapa 1

5-Hidroxi-3a-metilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo

Se disolvio el producto en bruto 3a-metil-5-oxohexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS/3aS,6aR)- terc-butilo 1b (l g, 4,2 mmol) en 10 ml de metanol, seguido de la adicion de borohidruro sodico (320 mg, 8,4 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se vertio en 50 ml de una solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo sucesivamente con H2O (5 ml x 3) y una solucion saturada de cloruro sodico (5 ml x 3), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo en bruto, 5-hidroxi-3a- metilhexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo 10a (900 mg, grasa incolora), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

Etapa 2

3a-Metil-5-((metilsulfonil)oxi) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo

Se disolvio producto en bruto de 5-hidroxi-3a-metilhexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo 10a (1 g, 4,2 mmol) en 10 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (1,27 g, 12,6 mmol). Se anadieron gota a gota 5 ml de una solucion de cloruro de metilsulfonilo en diclorometano (700 mg, 6,2 mmol) en la mezcla de reaccion a 0 °C. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se vertio en 10 ml de H2O. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino y se lavo sucesivamente con bicarbonato sodico saturado (10 ml x 3) y una solucion saturada de cloruro sodico (10 ml x 3), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo, 3a-metil-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-terc-butilo 10b (1,2 g, rendimiento 92,3 %) en forma de una grasa de color amarillo claro.

Etapa 3

3a-Metil-5-(metilamino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo

Se disolvio 3a-metil-5-((metilsulfonil)oxi) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)- terc-butilo 10b (500 mg, 1,6 mmol) en 10 ml de una solucion de metilamina 1 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas a 40 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida a 40 °C para obtener el producto del titulo en bruto, 3a-metil-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo 10c (350 mg, grasa de color amarillo claro), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

Etapa 4

3a-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo

Se disolvio producto en bruto de 3a-metil-5-(metilamino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo 10c (350 mg, 1,37 mmol) en 10 ml de n-butanol, seguido de la adicion de 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (320 mg, 2,06 mmol) y trietilamina (410 mg, 4,13 mmol). Despues de hacer

5

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reaccionar durante 16 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en 50 ml de H2O, seguido de la adicion de 20 ml de acetato de etilo. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase organica se combino, se lavo sucesivamente con H2O (5 ml x 3) y una solucion saturada de cloruro sodico (5 ml x 3), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, 3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo 10 (20 mg, rendimiento 3,9 %) en forma de una grasa de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 372,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 3,52 (t, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33-2,30 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (s, 3H)

Ejemplo 11

1-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

imagen42

Se disolvio clorhidrato de W-metil-A/-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (200 mg, 0,68 mmol) en 20 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (206 mg, 2,04 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a gota con cloruro de acetilo (53 mg, 0,68 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il)etanona 11 (20 mg, rendimiento 9,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 300,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 11,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,66-5,61 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,87-2,95 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H)

Ejemplo 12

2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato de etilo

imagen43

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) y carbonato potasico (94 mg, 0,68 mmol) en 5 ml de 1,4-dioxano. Despues de hacer 5 reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a gota con bromoacetato de 2-etilo (56 mg, 0,34 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 4 horas, se anadieron 50 ml de diclorometano en la mezcla de reaccion para disolver el residuo. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (15 ml). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener 10 el producto del tttulo, 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-il)acetato de etilo 12 (24 mg, rendimiento 21,4 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 344,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,67-2,65 (m, 4H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 5H)

15

Ejemplo 13

Ciclopropil((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona

20

imagen44

Se disolvio clorhidrato de W-metil-A/-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion gota a gota de trietilamina (69 mg, 0,68

5

10

15

20

25

30

35

40

45

mmol). Despues de hacer reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio con cloruro de ciclopropil formilo (39 mg, 0,37 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 3 horas, se anadieron 50 ml de diclorometano en la mezcla de reaccion para disolver el residuo. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (15 ml). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, ciclopropil ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il)metanona 13 (26 mg, rendimiento 23,6 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 326,1 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,11-7,10 (m, 1H), 6,52-6,51 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 3H), 0,78-0,71 (m, 4H)

Ejemplo 14 (comparativo)

2-Hidroxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

imagen45

Etapa 1

Clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-metil octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de (3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-terc-butilo 10 (1,56 g, 4,2 mmol) en 20 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 1 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a- metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3 -d]pirimidin-4-amina 14a (1,5 g, solido de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

Etapa 2

2-Hidroxi-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de W-Metil-W-((3aR,5s,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-metil octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina 14a (70 mg, 0,22 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (67 mg, 0,66 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio con acido 2- glicolico (25 mg, 0,33 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametilformamidinio (210 mg, 0,33 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 2-hidroxi-1-

5

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((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- il)etanona 14 (11 mg, rendimiento 13,9 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 330,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,01-3,66 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,11 (d, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 5H)

Ejemplo 15

A/-((3aR,5s,6aS)-2-(Ciclopropilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

imagen46

imagen47

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (78mg, 0,7 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a gota con cloruro de ciclopropil sulfonilo (54 mg, 0,4 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, W-((3aR,5s,6aS)-2-(ciclopropilsulfonil)octahidrociclopenta [c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina 15 (20 mg, rendimiento 14,3 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 362,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,313,25 (m, 4H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 4H), 1,04-1,03 (m, 2H), 0,87-0,86 (m, 2H)

Ejemplo 16

(2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-

oxoetil)carbamato de ferc-butilo

imagen48

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (500 mg, 1,7 mmol) en 20 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol). Despues 5 de hacer reaccionar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se anadio con acido 2-(ferc-butoxi formamida)acetico (0,36 g, 2,04 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametilformamidinio (0,76 g, 2,04 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 11 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 100 ml de diclorometano. La mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (20 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo 10 resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, (2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il)-2-

oxoetil)carbamato de terc-butilo 16 (320 mg, rendimiento 45,5 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 415,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,4915 5,47 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,02-1,95 (m,

2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,39 (s, 9H)

Ejemplo 17

20 (S)-2-Hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-

il)propan-1-ona

imagen49

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol), acido (S)- 5 2-hidracnlico (46 mg, 0,5 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,A/,,W-tetrametilformamidinio (190 mg, 0,5 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, (S)-2-hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona 17 (13 mg, rendimiento 11,6 %) en forma de un solido de 10 color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 330,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,61 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,46-5,44 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 3H)

15

Ejemplo 18

2-Metoxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

20

imagen50

Se disolvio clorhidrato de W-metil-A/-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1,02 mmol).

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Despues de hacer reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio gota a gota a gota con acido 2- metoxiacetico (30 mg, 0,33 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 2-metoxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 18 (20 mg, rendimiento 17,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,66-5,58 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H)

Ejemplo 19

(R)-2-Hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-

il)propan-1-ona

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de acido (R)-2-hidracnlico (46 mg, 0,5 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametilformamidinio (190 mg, 0,5 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, (R)-2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-

il)propan-1-ona 19 (6 mg, rendimiento 5,4 %) en forma de un solido de color amarillo.

EM m/z (IEN): 330,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 11,61 (s, 1H), 8,09-8,08 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 3H)

Ejemplo 20

2-Amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

imagen52

Se disolvio (2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-2- oxoetil)carbamato de ferc-butilo 16 (261 mg, 0,63 mmol) en 8 ml de diclorometano, seguido de la adicion gota a gota 5 de 2 ml de acido trifluoroacetico. Despues de hacer reaccionar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Se anadio una solucion 1 M de hidroxido sodico a la fase acuosa para regular el valor del pH hasta 9 y se extrajo con diclorometano (30 ml x 5). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (15 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el 10 sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 2-amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 20 (145 mg, rendimiento 73,2 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 315,5 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,93 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,63-6,62 (m, 1H), 5,4915 5,45 (m, 1H), 3,83-3,65 (m, 4H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,83-1,81 (m,

2H)

Ejemplo 21

20 N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-

oxoetil)metanosulfonamida

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Se disolvio 2-amino-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)etanona 20 (60 mg, 0,19 mmol) en 10 ml de diclorometano, seguido de la adicion gota a gota de trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (24 mg, 0,29 mmol) en un bano de hielo. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, N-(2-((3aR,5s,6aS)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoetil)metanosulfonamida 21 (8 mg, rendimiento 11,3 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 393,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,55-6,53 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,93-2,73 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,78 -1,75 (m, 2H)

Ejemplo 22

4-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-oxobutanonitrilo

imagen54

Se disolvio clorhidrato de W-metil-N-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol), acido 3- ciano propionico (37 mg, 0,37 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-

tetrametilformamidinio (194 mg, 0,5 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de cloruro de amonio saturado para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (15 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 4-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-4-oxobutanonitrilo 22 (6 mg, rendimiento 5,2 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 339,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,61 (s, 1H), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,36-3,35 (m, 6H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 3H), 2,65-2,64 (m, 3H), 1,25-1,24 (m, 3H)

Ejemplo 23

2-Hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

5

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Etapa 1

5-(Metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo

Se disolvio 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-terc-butilo 23a (1,0 g, 4,44 mmol) en 20 ml de metilamina 2 M. Despues de hacer reaccionar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se anadio con cianoborohidruro sodico (420 mg, 6,66 mmol) en lotes. Despues de hacer reaccionar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 50 ml de diclorometano para disolver el residuo, despues se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (20 ml). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tttulo en bruto, 5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 23b (1,23 g, grasa de color amarillo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 241,3 [M+1]

Etapa 2

5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc- butilo

Se disolvio 5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 23b (1,06 g, 4,41 mmol) en 20 ml de n-butanol, seguido de la adicion de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (670 mg, 4,41 mmol) y carbonato potasico (1,22 g, 8,82 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas a 110 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5R,6aS)-terc-butilo 23c (830 mg, rendimiento 52,9 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 358,2 [M+1]

Etapa 3

Clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5R,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aR,5R,6aS)-terc-butilo 23c (830 mg, 2,32 mmol) en 10 ml de una solucion de hidrogeno cloruro 6 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se lavo con eter dietflico anhidro (20 ml) y se seco al vado para obtener el producto del tftulo, clorhidrato de W-metil-W- ((3aR,5R,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 23d (630 mg, rendimiento 92,6 %) en forma de un solido de color gris.

Etapa 4

2-Hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5R,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4- amina 23d (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de n-butanol, seguido de la adicion de acetato de 2-hidroximetilo (61 mg,

5

10

15

20

25

30

35

0,68 mmol) y 1,8-diazabicido-biciclo[5,4,0]-7-hendeceno (103 mg, 0,68 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 10 horas a 60 °C, la mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, 2-hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona 23 (8 mg, rendimiento 7,5 %) en forma de un solido de color gris.

EM m/z (IEN): 316,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,75-2,63 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H)

Ejemplo 24

2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato de metilo

imagen56

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol) y bromoacetato de 2-metilo (54 mg, 0,35 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 15 ml de cloruro de amonio saturado para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (25 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetato de metilo 24 (6 mg, rendimiento 5,4 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,61 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,49-5,46 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 4H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,47-1,46 (m, 1H)

Ejemplo 25

5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-

isopropilo

imagen57

Se disolvio clorhidrato de N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol) y 5 cloroformiato de isopropilo (46 mg, 0,37 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 15 ml de cloruro de amonio saturado para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (15 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de 10 elusion A para obtener el producto del tftulo, 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-isopropilo 24 (6 mg, rendimiento 5,1 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 344,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 15 5,01-4,95 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 4H), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,31-1,30 (m, 10H)

Ejemplo 26

2-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)acetonitrilo

20

imagen58

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol) y

5

10

15

20

25

30

35

bromoacetonitrilo (41 mg, 0,34 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas, la mezcla de reaccion se anadio con una pequena cantidad de una solucion saturada de cloruro de amonio para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo sucesivamente con una solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml) y una solucion saturada de cloruro sodico (10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- il)acetonitrilo 26 (10 mg, rendimiento 9,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 297,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,43 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,72-6,71 (m, 1H), 5,50-5,43 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,87-2,86 (m, 4H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 4H)

Ejemplo 27

3-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propanonitrilo

imagen59

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (101 mg, 1 mmol) y 3-bromo propionitrilo (46 mg, 0,34 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas, la mezcla de reaccion se anadio con una pequena cantidad de una solucion saturada de cloruro de amonio para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo sucesivamente con una solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml) y una solucion saturada de cloruro sodico (10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-

il)propanonitrilo 27 (10 mg, rendimiento 9,4 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 311,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,77 (s, 1H), 8,35-8,34 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), 5,50-5,41 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,83-2,80 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,98-1,81 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 2H)

Ejemplos 28, 29

W-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-Dicloropirimidin-2-il)octahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

amina y W-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)octahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-amina

imagen60

Se disolvio clorhidrato de W-metil-N-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (55 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de etanol, seguido de la adicion de trietilamina (52 mg, 0,5 mmol). Despues de hacer 5 reaccionar durante 0,5 hora, la mezcla de reaccion se anadio con 2,4,6-tricloropirimidina (32 mg, 0,2 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener los productos del tftulo, W-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-dicloropirimidin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 28 (10 mg, rendimiento 20,0 %) en forma de un solido de color blanco) y N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6- 10 dicloropirimidin-4-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 29 (20 mg,

rendimiento 40,0 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 404,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,99-1,95 (m, 2H)

15 RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 4H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H)

Ejemplo 30

20 5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-metilo

imagen61

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (100 mg, 0,34 mmol) en 15 ml de diclorometano, seguido de la adicion de cloroformiato de metilo (44 mg, 0,47 5 mmol) y 3-trietilamina (59 mg, 0,58 mmol) en un bano de hielo. Despues de hacer reaccionar durante 16 h, la mezcla de reaccion se anadio con una pequena cantidad de una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro

10 ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-metilo 30 (50 mg, rendimiento 41,0 %) en forma de un solido de

color blanco.

EM m/z (IEN): 316,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,60 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 15 2H)

Ejemplo 31

2-Hidroxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona

20

°Y OH N

H' V H

N

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5

10

15

20

25

30

35

40

imagen63

Etapa 1

6-(Hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-terc-butilo

Se disolvio (1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetanol 31a (10 g, 88,4 mmol) en un disolvente mixta de dioxano y H2O (V/V=3/2), seguido de la adicion de hidroxido sodico (4,2 g, 106 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (28,9 g, 132,6 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 10 horas, se anadieron 50 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (50 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatografta en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion C para obtener el producto del tftulo, 6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-terc-butilo 31b (16,9 g, rendimiento 89,9 %) en forma de un ftquido de color amarillo claro.

Etapa 2

6-Formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S)-terc-butilo

Se disolvio cloruro de oxalilo (2,41 ml, 28,1 mmol) en 100 ml de diclorometano, seguido de la adicion gota a gota de dimetilsulfoxido (4,32 ml, 60,8 mmol) a -78 °C. Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos, se anadio 6- (hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6r)-terc-butilo 31b (5,0 g, 23,4 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 1 hora, se anadio trietilamina (16,23 ml, 117 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se anadieron 200 ml de diclorometano, 50 ml de H2O, 50 ml de acido clorhftdrico 1 M y 50 ml de una solucion saturada de bicarbonato sodico en la mezcla de reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron, la fase organica se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatografta en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion C para obtener el producto del tftulo, 6-formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S)-terc-butilo 31c (4,12 g, rendimiento 82,4 %) en forma de un ftquido de color amarillo claro.

Etapa 3

6-((Metilamino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-terc-butilo

Se disolvio 6-formil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S)-terc-butilo 31c (3,05 g, 14,4 mmol) en 20 ml de una solucion de metilamina en metanol.

Despues de hacer reaccionar durante 24 horas, se anadio cianoborohidruro sodico (1,09 g, 17,3 mmol) en la mezcla de reaccion en un bano de hielo en lotes. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, se anadieron 15 ml de una solucion saturada de cloruro sodico y 15 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 5). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (15 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo, 6-((metilamino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1 R,5S,6s)-terc-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

butilo 31d (3,95 g) en forma de una grasa incolora, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 227,46 [M+1]

Etapa 4

6-((Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-terc-butilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (2,21 g, 14,4 mmol) en 320 ml de n-butanol, seguido de la adicion de 6-((metilamino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-ferc-butilo 31d (3,25 g, 14,4 mmol) y carbonato potasico (3,97 g, 28,8 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas a 120 °C, se anadieron 150 ml de acetato de etilo y 20 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron, la fase organica se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (20 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

4-il)amino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (1R,5S,6s)-terc-butilo 31e (1,82 g, rendimiento 36,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 344,2 [M+1]

Etapa 5

Clorhidrato de W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de

(1R,5S,6s)-terc-butilo 31e (1,72 g, 5,01 mmol) en 20 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 1 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 14 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se lavo con un disolvente mixto de diclorometano y eter dietflico (V/V=1/1), se seco al vado para obtener el producto del tftulo, clorhidrato de W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-6-ilmetil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina 31f (1,17 g, rendimiento 95,9 %) en forma de un solido de color gris.

EM m/z (IEN): 244,46 [M+1]

Etapa 6

2-Hidroxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona Se disolvio clorhidrato de W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano,

seguido de la adicion de trietilamina (111 mg, 1,1 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W- tetrametilformamidinio (204 mg, 0,54 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 30 minutos, se anadio acido 2- glicolico (30 mg, 0,39 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, se anadio una pequena cantidad de una solucion saturada de cloruro de amonio en la mezcla de reaccion para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 2-hidroxi-1-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3-

azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)etanona 31 (5 mg, rendimiento 4,7 %) en forma de un solido de color amarillo.

EM m/z (IEN): 300,45 [M-1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 6,61-6,60 (m, 1H), 5,34-5,33 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,00-0,89 (m, 2H)

Ejemplo 32

2-((1R,5S,6r)-6-((Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetonitrilo

imagen64

Se disolvio clorhidrato de W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, seguido de la adicion de trietilamina (109 mg, 1,1 mmol) y 5 bromoacetonitrilo (47,5 mg, 0,4 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, se anadio una pequena cantidad de una solucion saturada de cloruro de amonio en la mezcla de reaccion para detener la reaccion. La fase acuosa y la fase organica se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (10 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con 10 el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 2-((1R,5S,6r)-6-((metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetonitrilo 32 (15 mg, rendimiento 14,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 283,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 15 3,63 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 2H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,33-1,30 (m, 1H)

Ejemplo 33

W-(((1R,5S,6s)-3-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il)metil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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Se disolvio clorhidrato de W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ilmetil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 31f (100 mg, 0,36 mmol) en 5 ml de etanol, seguido de la adicion de trietilamina (108 mg, 1,07 mmol) y 4,6- dicloropirimidina (26,6 mg, 0,17 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatografta de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, N-(((1R,5S,6s)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)metil)-W-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 33 (5 mg, rendimiento 7,9 %) en forma de un solido de color blanco. EM m/z (IEN): 356,1 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,46 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,034,01 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,07-1,05 (m, 1H)

Ejemplo 34

(3aR,5s,6aS)-W-(3-Metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-carboxamida

imagen67

Etapa 1

Se disolvieron (3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenil 3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-amina 34a (500 mg, 3,82 mmol) y carbonocloridato de fenilo 34b (600 mg, 3,82 mmol) en 20 ml de diclorometano, seguido de la adicion de trietilamina (0,8 ml,5,73 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 16 horas, se anadieron 30 ml de H2O en la mezcla de reaccion para diluir la solucion. La fase acuosa y la fase organica se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 2) y la fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, (3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo 34c (200 mg, rendimiento 20,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 252,0 [M+1]

5

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Etapa 2

(3aR,5s,6aS)-W-(3-Metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-carboxamida

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (120 mg, 0,47 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de (3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5- il)carbamato de fenilo 34c (117 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 5 horas a 60 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 30 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (50x2 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, (3aR,5s,6aS)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1H)-carboxamida 34 (50 mg, rendimiento 25,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 412,9 [M-1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H)

Ejemplo 35

1-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-

2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

imagen68

Etapa 1

(4aS,7aS)-6-(Bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona

Se disolvieron (4aS,7aS)-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3,6(2H,4H)-diona 35a (3 g, 19,60 mmol, preparada a partir de un metodo bien conocido " Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904") y W-metil-1-fenilmetanamina

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35b (2,37 g, 19,60 mmol) en 5 ml de metanol, seguido de la adicion de dos gotas de acido acetico. Despues de agitar y de hacer reaccionar durante 3 horas, se anadio cianoborohidruro sodico (1,80 g, 29,40 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, (4aS,7aS)-6-(bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 3(2H)-ona 35c (1,99 g, rendimiento 39,8 %) en forma de un solido de color amarillo.

EM m/z (IEN): 259,2 [M+1]

Etapa 2

(4aR,7aS)-W-Bencil-W-metiloctahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-amina

Se disolvio (4aS,7aS)-6-(Bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 35c (3,90 g, 15,11 mmol) en 150 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de hidruro de litio y aluminio (3 g, 78,60 mmol) en lotes en un bano de hielo. Despues de agitar durante 48 horas, se anadieron 10 ml de agua enfriada con hielo en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se filtro, se lavo con diclorometano (50 ml) y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, (4aR,7aS)-W-bencil-W-metiloctahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-amina 35d (3,69 g, solido de color blanco), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 245,2 [M+1]

Etapa 3

6-(Bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo

Se disolvio (4aR,7aS)-W-bencil-W-metiloctahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-amina 35d (3,69 g, 15,11 mmol) en 50 ml de diclorometano, seguido de la adicion de dicarbonato de di-terc-butilo (4,94 g, 22,60 mmol) y etilamina (3,81 g, 37,75 mmol). Despues de agitar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 20 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 6-(bencil(metil)amino)hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo 35e (3,28 g, rendimiento 63 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 345,3 [M+1]

Etapa 4

6-(Metilamino)hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo

Se disolvio 6-(bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c] piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo 35e (2 g, 5,81 mmol) en 150 ml de metanol, seguido de la adicion de hidroxido de paladio sobre carbono (500 mg, 25 %). Despues de purgar el reactor con hidrogeno tres veces, la mezcla de reaccion se agito durante 72 horas y despues se filtro, se lavo con metanol (20 ml) y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, 6- (metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo 35f (1,72 g) en forma de un ftquido viscoso e incoloro, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 255,2 [M+1]

Etapa 5

6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-terc- butilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (1,78 g, 11,65 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano, seguido de la adicion de 6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aR,7aS)-ferc-butilo 35f (2,96 g, 11,65 mmol) y carbonato potasico (3,22 g, 23,30 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 48 horas a 110 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 50 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el compuesto del tftulo, 6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro- 1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-terc-butilo 35g (1,34 g, rendimiento 31 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 372,2 [M+1]

Etapa 6

Clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

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Se disolvio 6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-terc-butilo 35g (1,34 g, 3,61 mmol) en 15 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 6 M en una solucion de metanol. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 20 ml de H2O y una solucion al 10 % de hidroxido sodico hasta que el pH de la mezcla de reaccion estuvo entre 9 y 10. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo en bruto, clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c] piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3- d] pirimidin-4-amina 35h (1 g, solido de color blanco), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 272,2 [M+1]

Etapa 7

1-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-

2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 35h (100 mg, 0,37 mmol) en 5 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de acido acetico anhidro (22 mg, 0,37 mmol), trietilamina (112 mg, 1,10 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (106 mg, 0,55 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, se anadieron 10 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 35 (7 mg,

rendimiento 5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 314,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 11,34 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,43-5,45 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 3,27-3,55 (m, 6H), 2,28-2,30 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 6H), 1,58-1,60 (m, 3H)

Ejemplo 36

6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-metilo

imagen69

H H HU V

H r

1 "

- N

1 N 1 H

N;c

-O

H v N

35 h

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 35h (100 mg, 0,37 mmol) en 10 ml de diclorometano, seguido de la adicion de cloroformiato de metilo (35 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (56 mg, 0,55 mmol) en un bano de hielo. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, se anadieron 10 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener

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el producto del tftulo, 6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxilato de (4aS,7aR)-metilo 36 (20 mg, rendimiento 16,5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,57 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,38-5,39 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,62 (m, 2H), 3,39-3,40 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 4H), 2,20-2,23 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 1H), 1,83-1,84 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 3H)

Ejemplo 37

2-Hidroxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-

2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 35h (80 mg, 0,30 mmol) en 5 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de acido 2-glicolico (22 mg, 0,30 mmol), trietilamina (89 mg, 0,89 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (84 mg, 0,44 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,44 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, 2- hidroxi-1-((4aS,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-

2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 37 (8 mg, rendimiento 8,2 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 11,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,40-5,44 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18-3,22 (m, 1H), 2,30-2,32 (m, 2H), 1,95-2,13 (m, 3H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,52-1,57 (m, 2H)

Ejemplo 38

(4aS,7aR)-W-(3-Metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-

ciclopenta[c]piridin-2(3H)-carboxamida

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 35h (80 mg, 0,30 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de (3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il) 5 carbamato de fenilo 34c (75 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 3 horas a 60 °C, se anadieron 30 ml de H2O en la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (20 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 10 (4aS,7aR)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-

ciclopenta[c]piridin-2( 3H)-carboxamida 38 (30 mg, rendimiento 23,8 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 429,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,63 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,26-4,30 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,20-2,23 (m, 2H), 1,82-1,92 15 (m, 3H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 1H)

Ejemplo 39

3-((4aS,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin- 20 2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrilo

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((4aS,7aR)-octahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina 35h (100 mg, 0,37 mmol) en 5 ml de n-butanol, seguido de la adicion de cianoacetato de 2-etilo (83 mg, 0,74 5 mmol) y DBU (113 mg, 0,74 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 15 horas a 50 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) y se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (15 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tttulo, 3-((4aS,7aR)-6- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-

10 oxopropanonitrilo 39 (35 mg, rendimiento 28,0 %) en forma de un solido de color rosa claro.

EM m/z (IEN): 339,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,6 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,27-5,29 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 2H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,08-2,10 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 3H), 1,23-1,43 (m, 4H)

15 Ejemplos 40, 41

(4aR,6R,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona y

(4aR,6S,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona

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Se disolvieron (4aS,7aS)-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3,6(2H,4H)-diona 35a (1 g, 6,54 mmol, preparada por metodos bien conocidos " Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904" y clorhidrato de metilamina (200 mg, 6,54 mmol) en 20 ml de metanol, seguido de la adicion de dos gotas acido acetico. Despues de agitar y de hacer reaccionar durante 1 hora, se anadio cianoborohidruro sodico (600 mg, 9,68 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo, (4aS,7aS)-6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40a (1 g) en forma de una grasa de color pardo, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 169,2 [M+1]

Etapa 2

(4aR,6R,7aR)-6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona,

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (910 g, 5,95 mmol) en 30 ml de H2O, seguido de la adicion de (4aS,7aS)-6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40a (1 g, 5,95 mmol) y carbonato potasico (1,6 g, 11,59 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio con 50 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC quiral preparativa para obtener los productos del tftulo, (4aR,6R,7aR)-6-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 40 (15 mg, rendimiento 0,9 %) en forma de un solido de color blanco y (4aR,6S,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1 H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 41 (15 mg, rendimiento 0,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 286,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 11,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H),

3.41- 3,44 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 2H)

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 11,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H),

3.41- 3,44 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 2H)

Ejemplo 42

(4aR,6R,7aR)-2-Metil-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona

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En un bano de hielo, Se disolvio (4aS,7aS)-6-(bencil(metil)amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c] piridin-3(2H)-ona 35c (400 mg, 1,55 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de hidruro sodico (56 mg, 2,33 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se anadio con yoduro de metilo (241 mg, 1,71 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 50 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, (4aS,7aS)-6-(bencil(metil)amino)-2- metilhexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42a(500 mg) en forma de un ftquido incoloro, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 273,2 [M+1]

Etapa 2

(4aS,7aS)-2-Metil-6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona

Se disolvio (4aS,7aS)-6-(bencil(metil)amino)-2-metilhexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42a (500 g, 1,84 mmol) en 10 ml de metanol, seguido de la adicion de hidroxido de paladio sobre carbono (125 mg, 25 %). Despues de purgar el reactor con hidrogeno tres veces, la mezcla de reaccion se agito durante 6 horas y despues se filtro, se lavo con metanol (10 ml) y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, (4aS,7aS)-2- metil-6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42b (300 mg) en forma de una grasa incolora, que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 183,2 [M+1]

Etapa 3

(4aR,6R,7aR)-2-Metil-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (168 mg, 1,10 mmol) en 20 ml de H2O, seguido de la adicion de (4aS,7aS)-2-metil-6-(metilamino)hexahidro-1H-ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42b (200 mg, 1,10 mmol) y carbonato potasico (303 mg, 2,20 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 48 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 30 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo, (4aR,6R,7aR)-2-metil-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona 42 (8 mg, rendimiento 5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 300,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,10-5,15 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,15-3,16 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,40-2,44 (m, 3H), 2,14-2,16 (m, 1H), 1,90-1,92 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 2H)

Ejemplos 43, 45

2-Hidroxi-1-((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-isoindol-

2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona y 2-Hidroxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)

amino)hexahidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

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Etapa 1

5-(Metilamino)hexahidro-1 H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butilo

Se disolvieron 5-oxohexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butilo 43a (3,77 g, 15,75 mmol, preparado por un metodo bien conocido "Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753" y una solucion en al de metilamina (0,73 g, 23,63 mmol) en 50 ml de metanol. Despues de agitar durante 2 horas a 70 °C, se anadio cianoborohidruro sodico (2 g, 31,51 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 1 horas a 70 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 100 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo, 5-(metilamino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aR,7aS)- terc-butilo 43b (3,2 g, grasa de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. EM m/z (IEN): 255,2 [M+1]

Etapa 2

5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (1,93 g, 12,58 mmol) en 50 ml de n-butanol, seguido de la adicion de 5-(metilamino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aR,7aS)-terc-butilo 43b (3,20 g, 12,58 mmol) y carbonato potasico (3,47 g, 25,16 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas a 110 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 100 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc-butilo 43c (2,5 g, rendimiento 53,2 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 372,2 [M+1]

Etapa 3

Clorhidrato de W-metil-W-((3aS,7aR)-octahidro-1H-isoindol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)-carboxilato de (3aS,7aR)-terc- butilo 43c (2 g, 5,38 mmol) en 15 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 6 M en metanol. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo, clorhidrato de N-metil-W-((3aS,7aR)-octahidro-1H-isoindol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 43d (1,1 g, solido de color blanco), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 272,3 [M+1]

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2- Hidroxi-1-((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-isoindol-

2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona y 2-Hidroxi-1-((3aS,5S,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)

amino)hexahidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de N-metil-W-((3aS,7aR)-octahidro-1H-isoindol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 43d (100 mg, 0,37 mmol) en 10 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de acido 2-glicolico (33 mg, 0,44 mmol), trietilamina (120 mg, 1,11 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W- tetrametilformamidinio (0,21 g, 0,55 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 30 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener los productos del tttulo, 2-hidroxi-1- ((3aS,5R,7aR)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-

il)etanona 43 (10 mg, rendimiento 8,3 %) en forma de un solido de color blanco y 2-hidroxi-1-((3aS,5S,7aR)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)etanona 45 (5 mg, rendimiento 4,2 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CD3OD-d4): 8 8,12 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,96-4,99 (m, 1H), 4,60-4,64 (m, 1H), 4,184,24 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,72-2,74 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,96-1,98 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 3H)

RMN 1H (400 MHz, CD3OD-d4): 8 8,10 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 4,104,22 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,50-2,54 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 1H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,28-1,33 (m, 4H)

Ejemplo 44

3- ((3aS,7aR)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-3- oxopropanonitrilo

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Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aS,7aR)-octahidro-1H-isoindol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 43d (110 mg, 0,41 mmol) en 15 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de acido 2-cianoacetico (42 mg, 0,49 mmol), trietilamina (82 mg, 0,82 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-

tetrametilformamidinio (231 mg, 0,61 mmol). Despues de agitar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 15 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 3-((3aS,7aR)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidro-1H-isoindol -2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-3-oxopropanonitrilo 44 (13 mg, rendimiento 9,5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 339,3 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,68 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,65-4,69 (m, 1H), 4,17-4,43 (m, 6H), 4,02 (s, 3H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H)

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Ejemplo 46

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Etapa 1

6-(Metilamino)octahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aR,8aS)-ferc-butilo

Se disolvieron 6-oxooctahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aR,8aS)-ferc-butilo 46a (2,50 g, 9,87 mmol, preparado por un metodo bien conocido "Journal of the American Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, 20, 2535-2542") y una solucion en alcohol de metilamina (0,92 g, 29,61 mmol) en 50 ml de metanol. Despues de agitar durante 2 horas a 70 °C, se anadio cianoborohidruro sodico (1,24 g, 19,74 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas a 70 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 50 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida and para obtener el producto del tftulo en bruto, 6-(metilamino)octahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aR,8aS)-ferc-butilo 46b (2 g, grasa de color pardo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

Etapa 2

6-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octahidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (1,14 g, 7,45 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano, seguido de la adicion de 6-(metilamino)octahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aR,8aS)-ferc-butilo 46b (2 g, 7,45 mmol) y carbonato potasico (2 g, 14,90 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 100 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 6-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino) octahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-butilo 46c (1,4 g, rendimiento 48,3 %) en forma de un solido de color blanquecino.

EM m/z (IEN): 386,0 [M+1]

Etapa 3

Clorhidrato de (4aS,8aR)-W-metil-W-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) decahidroisoquinolin-6-amina

Se disolvio 6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octahidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (4aS,8aR)-ferc-

butilo 46c (300 mg, 0,78 mmol) en 15 ml de una solucion de cloruro de hidrogeno 6 M en una solucion de metanol.

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Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para obtener el producto del t^tulo en bruto, clorhidrato de (4aS,8aR)-W-metil-W-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)

decahidroisoquinolin-6-amina 46d (220 mg, solido de color blanquecino), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 286,2 [M+1]

Etapa 4

2-Hidroxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)octahidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona

Se disolvio clorhidrato de ((4aS,8aR)-W-metil-W-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)decahidroisoquinolin-6 -amina 46d (100 mg, 0,35 mmol) en 10 ml de diclorometano, seguido de la adicion de acido glicolico (32 mg, 0,42 mmol), trietilamina (106 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (100 mg, 0,53 mmol) y 1- hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,53 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 30 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La fase organica se combino, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, 2-hidroxi-1-((4aS,8aR)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)octahidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona 46 (15 mg, rendimiento 12,5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 344,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 10,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,48-3,51 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,12-3,32 (m, 4H), 1,82-1,85 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 4H)

Ejemplo 47 (comparativo)

1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-1H-

ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-etanona

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imagen79

Etapa 1

5-Oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-bencilo

Se disolvio (3aR,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1H)-ona e 47a (16,80 g, 0,13 mol, preparado por un metodo bien conocido "Patente EP2246347") en 200 ml de diclorometano en un bano de hielo, seguido de la adicion de

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trietilamina (16,2 ml, 0,16 mol) y la adicion gota a gota de cloroformiato de bencilo (25,22 g, 0,15 mol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de hacer reaccionar durante 3 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 200 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con bicarbonato sodico saturado (50 ml), una solucion saturada de cloruro sodico (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion B para obtener el producto del tftulo, 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-bencilo 47b (18,5 g, rendimiento 54,9 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 260,1 [M+1]

Etapa 2

4-Metil-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,6aS)-bencilo

Se disolvio 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-bencilo 47b (5 g, 19,28 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano a -78 °C, seguido de la adicion gota a gota de bis(trimetilsilil)amida de litio (19,7 ml, 19,67 mmol). Despues de agitar durante 1 hora a -78 °C, la mezcla de reaccion se anadio con yoduro de metilo (3,01 g, 21,21 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas, la mezcla de reaccion se anadio con 20 ml de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (20 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion B para obtener el producto del tftulo, 4-metil-5- oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,6aS)-bencilo 47c (1,08 g, rendimiento 20,5 %) en forma de un limo de color amarillo claro.

EM m/z (IEN): 274,1 [M+1]

Etapa 3

4-Metil-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,5R,6aS)-bencilo

Se disolvio 4-metil-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,6aS)-bencilo 47c (1,08 g, 3,95 mmol) en 30 ml de una solucion en alcohol de metilamina. Despues de agitar durante 24 horas a 50 °C, se anadio cianoborohidruro sodico (500 mg, 7,90 mmol) en la mezcla de reaccion en lotes. Despues de hacer reaccionar durante 24 horas a 50 °C, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 50 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (20 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, 4-metil-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,5R,6aS)-bencilo 47d (0,95 g, solido de color amarillo palido), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 289,2 [M+1]

Etapa 4

4-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de

(3aS,4R,5S,6aS)-bencilo

Se disolvio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1d (176 mg, 1,14 mmol) en 15 ml de H2O, seguido de la adicion de 4- metil-5-(metilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,5R,6aS)-bencilo 47d (300 mg, 1,04 mmol) y carbonato potasico (287 mg, 2,08 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 24 horas a 100 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 10 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (10 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, 4-metil-5-(metil(7H-pirro[o[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,5S,6aS)-bencilo 47e (0,21 g, rendimiento 49,9 %) en forma de un solido de color amarillo brillante.

EM m/z (IEN): 406,3 [M+1]

Etapa 5

Clorhidrato de W-metil-W-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina

Se disolvio 4-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aS,4R,5S,6aS)-bencilo 47e (280 mg, 0,69 mmol) en 20 ml de metanol, seguido de la adicion de hidroxido de paladio sobre carbono (10 mg, 4%). Despues de purgar el reactor con hidrogeno tres veces, la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas y despues se filtro, se lavo con metanol (10 ml) y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, clorhidrato de W-metil-W-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-

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5-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 47f (160 mg, solido de color amarillo brillante), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 272,3 [M+1]

Etapa 6

1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-Metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-1H-

ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-etanona

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina 47f (160 mg, 0,59 mmol) en 10 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de acido 2- glicolico (54 mg, 0,71 mmol), trietilamina (119 mg, 1,18 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino propil) carbodiimida (169 mg, 0,88 mmol) y 1-hidroxibenzotrizol (119 mg, 0,88 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 15 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio con (20 ml), y despues se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con solucion saturada de cloruro sodico (10 ml x 2), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC quiral preparativa para obtener el producto del tttulo, 21-((3aS,4R,5S,6aS)-4-metil-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-1H-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-hidroxi-etanona 47 (32 mg, rendimiento 16,5 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 330,2 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,6 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,94-4,96 (m, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 4,00-4,07 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 3H), 1,50-1,51 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 0,86-0,89 (m, 3H)

Ejemplo 48

(3aR,5S,6aS)-W-(3-Etil-1,2,4-tiadiazo1-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 -il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-carboxamida

imagen80

Etapa 1

(3-Etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo

Se disolvio 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-amina 48a (1,29 g, 9,98 mmol, preparada por un metodo bien conocido "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1971, 36, 4091-4098") en 50 ml de tetrahidrofurano en un bano de hielo, seguido de la adicion gota a gota de carbonato potasico anhidro (1,79 g, 12,80 mmol) y la adicion de carbonocloridato de fenilo 34b (1,72 g, 10,98 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, (3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo 48b (2,14 g, solido de color amarillo), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 250,2 [M+1]

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(3aR,5S,6aS)-W-(3-Etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-

2(1H)-carboxamida

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (120 mg, 0,47 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de (3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo 48b (2,14 g, 8,58 mmol) y la adicion gota a gota de trietilamina (2,4 ml, 17,17 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas a 60 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 30 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (50x2 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del tftulo, (3aR,5s,6aS)-W-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)

hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 48 (1,25 g, rendimiento 81,7 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 413,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,55-6,5 (m, 1H), 5,565,38 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (c, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,81,7 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)

Ejemplo 49

(3aR,5s,6aS)-W-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-carboxamida

pirimidin-4-

imagen81

Etapa 1

3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina

Se disolvio tiocianato sodico (527 mg, 6,50 mmol) en 20 ml de metanol y se puso a -20 °C, seguido de la adicion de clorhidrato de ciclopropilcarbamidina (603 mg, 5 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 5,74 mmol). Despues de agitar durante 45 minutos, se anadieron gota a gota trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmol) y una solucion al 8 % de hipoclorito sodico (4,2 ml, 5 mmol) en la mezcla de reaccion. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas a -20 °C, la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 35 ml de H2O y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el producto del tftulo en bruto, 3- ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina 49a (243 mg, solido de color blanco), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 142,2 [M+1]

Etapa 2

(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo

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Se disolvio 3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-amina 49a (212 mg, 1,50 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano en un bano de hielo, seguido de la adicion de carbonato potasico anhidro (270 mg, 1,95 mmol) y la adicion gota a gota de carbonocloridato de fenilo 34b (246 mg, 1,58 mmol), despues la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de hacer reaccionar durante 12 horas, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el producto del titulo en bruto, (3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de fenilo 49b (350 mg, grasa incolora), que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

EM m/z (IEN): 262,3 [M+1]

Etapa 3

(3aR,5s,6aS)-W-(3-Ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-carboxamida

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 6a (344 mg, 1,34 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adicion de (3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5- il)carbamato de fenilo 49b (350 mg, 1,34 mmol) y la adicion gota a gota de trietilamina (0,6 ml, 4,02 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas a 50 °C, la mezcla de reaccion se anadio con 20 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (20x2 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del fftulo, (3aR,5s,6aS)-W-(3-ciclopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)

amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida 49 (120 mg, rendimiento 21,1 %) en forma de un solido de color amarillo brillante.

EM m/z (IEN): 425,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,53 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,53-6,52 (m, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90-2,89 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 4H)

Ejemplo 50

(3aR,5s,6aS)-W-(3-(Hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

imagen82

Etapa 1

5-((3aR,5s,6aS)-5-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)-1,2,4-

tiadiazol-3-carboxilato de metilo

Se disolvio clorhidrato de W-metil-W-((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina 6a (90 mg, 0,35 mmol) en 2 ml de W,W-dimetilformamida, seguido de la adicion de 5-((fenoxicarbonil)amino)-1,2,4- tiadiazol-3-carboxilato de metilo 50a (97 mg, 0,35 mmol, preparado por un metodo bien conocido "solicitud de patente WO2004103980") y la adicion gota a gota de trietilamina (105 mg, 1,04 mmol). Despues de hacer reaccionar durante 12 horas a 100 °C, se anadieron 10 ml de H2O en la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (10x2 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con el sistema de elusion A para obtener el producto del fftulo, 5-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)octahidrociclopenta [c]pirrol-2-

5

10

15

20

25

carboxamido)-1,2,4-tiadiazol-3-carboxilato de metilo 50b (99,5 mg, rendimiento 65,0 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 443,4 [M+1]

Etapa 2

(3aR,5s,6aS)-W-(3-(Hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-

il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxamida

Se disolvio 5-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) octahidrociclopenta[c]pirrol-2-

carboxamido)-1,2,4-tiadiazol-3-carboxilato de metilo 50b (95 mg, 0,21 mmol) en 3 ml de etanol, seguido de la adicion de borohidruro sodico (49 mg, 1,29 mmol) en lotes. Despues de hacer reaccionar durante 2 horas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, seguido de la adicion de 10 ml de H2O y se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La fase organica se combino, se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico (10x2 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa de capa fina con el sistema de elusion A para obtener el producto del tttulo, (3aR,5s,6aS)-N-(3- (hidroximetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida 50 (10 mg, rendimiento 11,2 %) en forma de un solido de color blanco.

EM m/z (IEN): 415,4 [M+1]

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 6,50-6,54 (m, 1H), 5,37-5,50 (m, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,26-4,34 (m, 2H), 3,55-3,66 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,74-2,85 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H)

Los compuestos de los Ejemplos 51 a 156 se sintetizaron por referencia a los procedimientos del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, usando reactivos adecuados de acuerdo con el metodo sintetico de los compuestos de la presente invencion.

Sus numeros de ejemplo, estructuras y datos caracteristicos se proporcionan de la siguiente manera:

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

51

N H n ‘"in N N N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2- solido de color blanco 336,3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 8 = 9,48 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,50-5,54 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 5H), 2,80-2,95 (m, 5H), 1,88-1,90 (m, 2H), 1,85-1,87 (m, 2H)

(metilsulfonil)octahidro ciclopenta[c]pirrol-5- il)-7/-/-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-arnina

52

-NOh N,kD " H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-((2,2,2- solido de color blanco 404,2 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 8 10,48 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,56-5,60 (m, 1H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,69-3,72 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 4H)

trifluoroetil)sulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-5 -il)-7 H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

53

9 o r v-J f F ■ N ■ ' H n N N N H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2- solido de color blanco 389,9 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,62-5,64 (m, 1H), 3,85-3,86 (m, 2H), 3,69-3,72 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,80-2,82 (m, 2H), 2,06-2,07 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H)

((trifluorometil)sulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-5 -il)-7 H- pirrolo[2,3-d] pirimidin -4-amina

54

Y N - N 11 f'jO V n H solido de color gris 348 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,66 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,337,65 (m, 5H), 7,13-7,14 (m, 1H), 6,61-6,62 (m, 1H), 5,48-5,50 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 2,70-2,89 (m, 4H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,58-1,72 (m, 2H)

N-((3aR,5s,6aS)-2-bencilo

octahidrociclopenta[c]pirrol-5 -il)-W-metil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina

55

M N N ' H n y% N N n H N-metil-W-((3aR,5s,6aS)-2-(piridin-3- solido de color blanco 349 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,53-8,61 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 5,31-5,42 (m, 1H), 3,503,65 (m, 2H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 2H)

ilmetil)octahidro ciclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina

56

H 2 -4 F - H- - H r kn N N N H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,2,2- solido de color blanco 340,3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,117,13 (m, 1H), 6,55-6,56 (m, 1H), 5,06-5,12 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,70-2,72 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 2H)

trifluoroetil)octahidro ciclopenta [c]pirrol-5- il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

57

-t "i f;;N" N N N H N-((3aR,5s,6aS)-2-(ciclopropil solido de color blanco 312,2 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,66 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,50-5,53 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 1H), 1,08-1,10 (m, 4H)

metil)octahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-N- metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

58

« N '33 W N hi 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propano-1,3-diol solido de color blanco 332,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 2,13-2,15 (m, 1H), 1,92-1,93 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H)

59

H N O' .C. <io M N-((3aR,5s,6aS)-2-(6-metoxi piridin-2- il)octahidro ciclopenta[c] pirrol-5-il)-N-metil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin -4-amina solido de color blanco 365,3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 9,98 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,98-6,05 (m, 2H), 5,55-5,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,98-3,00 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 2H)

60

H HH * V> N N N H N-metil-N-((3aR,5s, 6aS)- solido de color blanco 258,2 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,63 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,38-5,41 (m, 1H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 4H), 1,91-1,98 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 2H)

octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

61

M II N H / N ° ry "m h "N N H N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4- solido de color blanco 340,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,59-5,63 (m, 1H), 3,81-3,86 (m, 2H), 3,46-3,49 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,02-3,03 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,03-2,04 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H)

oxadiazol-5-il) octahidrociclopenta[c]pirrol-5 -il)-7/-/-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

62

. S' N M n v*. N '» N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2- solido de color blanco 272,3 [M+1] RMN ’H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,46-5,50 (m, 1H), 3,48-3,50 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,88-2,90 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,92-1,96 (m, 2H), 1,72-1,74 (m, 2H)

metiloctahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

63

h v V N _ .0 K N M N N 11 2-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)etanol solido de color blanco 302,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,31 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,53-5,56 (m, 1H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 4H), 2,58-2,60 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,72-1,77 (m, 2H)

64

/ " jO» N N N-((3aR,5s,6aS)-2-(2-metoxi solido de color blanco 316,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,53 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,52-5,60 (m, 1H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,083,11 (m, 4H), 2,65-2,68 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H)

etil)octahidrociclopenta[c] pirrol-5-il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

65

M ' l, S N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(3-metil-1,2,4- solido de color blanco 356,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,59-5,63 (m, 1H), 3,74-3,76 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,95-1,97 (m, 2H)

tiadiazol-5-il) octahidrociclopenta[c]pirrol-5 - il)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

66

h \ _ H H - 'r, « B N-metil-N-((3aR,5s,6aS)-2-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il) octahidrociclopenta[c]pirrol-5- il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina solido de color blanco 356,2 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44-5,46 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,24-3,26 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,97-2,99 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,77-1,82 (m, 2H)

67

F , V N"S h r\-j f y h NV> N N H H N-metil-N-((3aR,5R,6aS)-2-(2,2,2- solido de color blanco 340,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,22-3,25 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,20-1,23 (m, 2H)

trifluoroetil) octahidrociclopenta [c]pirrol-5- il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin -4-amina

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

68

H, ,-NN " hT H N ‘jl3 M ' N II 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propanonitrilo solido de color blanco 311,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,72 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28-5,32 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,16-3,20 (m, 1H), 2,73-2,76 (m, 3H), 2,54-5-2,59 (m, 3H), 2,29-2,31 (m, 1H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,211,26 (m, 2H)

69

H N " N M H 2-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)acetonitrilo solido de color blanco 297,4 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 10,72 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,14-5,17 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,59-3,67 (m, 5H), 2,13-2,15 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,58-1,62 (m, 2H)

70

0 | "/~M o' „ A 1 1 5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)- carboxilato de (3af?,5R,6aS)-terc-butilo solido de color blanco 358,2 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,27-5,28 (m, 1H), 3,24-3,47 (m, 2H), 4,16-4,21 (m, 5H), 2,61-2,64 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)

71

0 >■. n ■ r0H rV r -y--' H 03 ■ N" N H (S)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 330,1 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 4,83-4,86 (m, 1H), 4,29-4,32 (m, 1H), 3,59-3,60 (m, 2H), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,17-1,20 (m, 3H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

72

o H. - » i CH H N N H (R)-2-hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 330,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 4,84-4,87 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,73-2,75 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 2H), 1,53-1,56 (m, 2H), 1,07-1,10 (m, 3H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

73

o \-h, ■ -vMs rv " M N (3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(1,3,4-tiadiazol-2- il) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color blanco 385.2 [M+1] 383.2 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,63 (s, 1H), 11,09 (s a, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,30-5,34 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,72-2,75 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H)

74

o »./-A *«" " 'D M -N (3aR,5R,6aS)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5- solido de color blanco 415,2 [M+1] 413,1 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,305,34 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,73-2,77 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H)

il)-5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [clpirrol-2(1/-/)-carboxamida

75

o " /- N V i " 'id * a 4-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1H)-il)-4-oxobutanonitrilo solido de color blanco 339,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,65 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,44-5,50 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, 6H), 2,19-2,22 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 2H)

76

0 H J Jk • io ™ H 1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1H)-il)etanona solido de color blanco 300,5 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 10,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 2H), 2,21-2,22 (m, 2H), 2,16-2,17 (m, 3H), 1,53-1,60 (m, 2H)

77

0 H .. . /"'U 0 JH i IL ? N N H 5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1 H)- carboxilato de (3aR,5R,6aS)-metilo solido de color blanco 316,5 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 6 11,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,38-5,41 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,40-3,56 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,70-2,72 (m, 2H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,56-1,57 (m, 2H)

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

78

0 11 /" \ N \\ - 3-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1 /-/)-iI)-3-oxopropanonitrilo solido de color blanco 325,5 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 9,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 2H), 3,61-3,62 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 2H), 2,23-2,26 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H).

79

i_i " * ' ’ h H " ‘jQ N N ™ II 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) octahidrociclopenta [c]pirrol-2-carbonil) ciclopropanocarbonitrilo solido de color blanco 351,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 6,55-6,64 (m, 1H), 5,62-5,68 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 1H), 3,753,87 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 2,04-2,17 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,22-1,35 (m, 2H)

80

0 ». W , . „ " \Q av H (3aR,5s,6aS)-A/-metil-5-(metil (7H- solido de color blanco 315,2 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 8,19 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,35-5,38 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,203,24 (m, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 1,94-1,96 (m, 2H),

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1 H)- carboxamida

81

H a jO 4h N H N N (R)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 392,3 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 6 10,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,35-7,37 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,505,55 (m, 1H), 5,07-5,11 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,17-3,27 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 4H).

pirro[o[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1 H)-il)-2- feniletanona

82

M A ^ N 1, H ■6 B N N " H 2-metil-3-((3aR,5s,6aS)-5-(metil (7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-il)-3- oxopropanonitrilo solido de color blanco 339,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,43-5,46 (m, 1H), 4,16-4,19 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,15-3,17 (m, 1H), 3,14-3,15 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,781,80 (m, 2H), 1,39-1,43 (m, 3H),

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

83

0 rO "om 03 N H 2-hidroxi-2-metil-1-((3aR,5s, 6aS)-5- solido de color blanco 344,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,42-5,46 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,91-3,94 (m, 1H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,72-2,82 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,30 (s, 6H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

84

o h /” N ^ & iq 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona solido de color blanco 314,1 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,60-5,64 (m, 1H), 3,74-3,0-79 (m, 2H), 3,32-3,46 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71-2,80 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,05-2,06 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 1,06-1,21 (m, 3H).

85

H, 0 ■ ^ H N N N13 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)-2- (2H-tetrazol -5-il) etanona solido de color blanco 368,0 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 3,99-4,00 (m, 2H), 3,80-3,82 (m, 1H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,46-3,47 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 2H),

86

o \ N ' f N A '3 cV H 'll" ■ H n;V!> k U N H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(1,3,4-tiadiazol-2- il) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color blanco 385,4 [M+1] 383,2 [M-1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,30-5,34 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H)

87

D ■ rV -N H N H (1-hidroxiciclopropil) ((3aR,5s, 6aS)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)metanona solido de color blanco 342,4 [M+1] 340,2 [M-1] RMN ‘H (400 MHz, CD3OD) 6 8,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 1H), 5,35-5,52 (m, 1H), 3,80-4,11 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,131,29 (t, 2H), 0,88-0,93 (t, 2H)

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

88

0 H ^ A. ’ N ^ II H (R)-2-hidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 344,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 9,70 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,60-5,66 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,25-3,30 (m, 4H), 2,99 (s, 2H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)butan- 1-ona

89

0 H -H f ,Om hn3° N M O N N W-((R)-1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil (7H- solido de color blanco 407,4 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 11,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,57-6,63 (m, 1H), 5,58-6,05 (m, 1H), 4,32-4,42 (m, 1H), 3,883,97 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,06-2,17 (m, 5H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,29 (s, 1H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1 H)-il)-1- oxopropan-2-il) metanosulfonamida

90

0 vaN ' II i. *x> W N H 1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)-2- (metiltio) etanona solido de color amarillo claro 346,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,65 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 6,57-6,65 (m, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H), 3,77-3,88 (m, 2H), 3,423,54 (m, 2H), 3,30 (s,3H), 3,22-3,24 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,862,97 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05-2,08 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H)

91

o H ^ ' N ^ H "So K N hi ((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1 H)-il)(fenil) metanona solido de color amarillo claro 362,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,07-7,14 (m, 1H), 6,56-6,67 (m, 1H), 5,585,75 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 3,62-3,83 (m, 2H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,85-3,07 (m, 2H), 1,92-2,04 (m, 4H)

92

c h „ J. OH ■,V » \| N H (R)-2,3-dihidroxi-1-((3aR,5S,6aS)-5- solido de color blanco 346,3 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 4,84-4,88 (m, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H), 4,20-4,22 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 6H), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 1,76-1,77 (m, 2H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

93

o 4 H K )o « a (S)-2-hidroxi-1-((3aR,5R,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 344,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,42-5,46 (m, 1H), 4,67-4,73 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 3,64-3,66 (m, 3H), 3,28-3,29 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,79-2,88 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 1,51-1,73 (m, 4H), 0,85-0,92 (m, 3H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)butan- 1-ona

94

0 F r- "••, , rvj oh ■ H H f JO U N N iHl solido de color blanco 340,3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 10,62 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,37-5,39 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,01-3,03 (m, 2H), 2,75-2,76 (m, 6H), 1,94-1,99 (m, 4H).

(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-((3aR,

5R,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1/-/)-il)propan-1-ona

95

G " ./-n ^ H <x> H 3-butoxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil (7H- solido de color blanco 386,0 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,17 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,44-5,47 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,00-3,02 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 6H), 2,71-2,75 (m, 2H), 2,58-2,59 (m, 2H), 1,90-1,92 (m, 2H), 1,721,77 (m, 2H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,33-1,37 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 3H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1 H)- il)propan-1-ona

96

O | " / » ( » H N "M ™ H solido de color blanco 358,4 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 6 11,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,43-5,45 (m, 1H), 4,58-4,64 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,46-3,66 (m, 4H), 3,15-3,23 (m, 4H), 2,79-2,87 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 0,83-0,91 (m, 6H)

(R)-2-hidroxi-3-metil-1-((3aR,5S, 6aS)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)butan- 1-ona

97

V-'N r ' r ■ OH N H n Sx N N 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-((3aR, 5S,6aS)-5- solido de color blanco 384,6 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 6,66 -6,73 (m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 5,45-5,53 (m, 1H), 4,90-4,98 (m, 1H), 3,833,92 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

98

v ,vO ,0. n'jO) " B 5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)- carboxilato de (3aR,5s,6aS)-fenilo solido de color blanco 378.3 [M+1] 376.3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,387,42 (m, 2H), 7,12-7,24 (m, 4H), 6,57-6,59 (m, 1H), 5,51-5,56 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,39-3,42 (m, 1H), 3,243,26 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,821,87 (m, 2H)

99

\ OH o s n 1< " -AV° N " |=| "So a 3aR,5s,6aS)-N-(3-(2-hidroxi-2- solido de color blanco 473,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 8,29 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 6,72-6,82 (m, 1H), 5,15-5,27 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,53-3,78 (m, 2H), 3,30-3,47 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,85-2,96 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,04 (s, 6H)

metilpropoxi)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

100

0 V}JXv°H 'N ■ - ; hi M N H 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-((3aR,5S, 6aS)-5- solido de color blanco 358,2 [M+1] RMN 1H (400MHz, CDCl3) 6 11,18 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,53-5,57 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,85-2,87 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 1,23 (s, 6H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

101

" Xk ■j, H 3,3,3-trifluoro-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 368,5 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,057,20 (m, 1H), 6,50-6,65 (m, 1H), 5,40-5,61 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,31-3,21 (m, 3H), 2,73-2,96 (m, 2H), 1,93-2,08 (m, 2H), 1,72-1,86 (m, 2H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

102

0 H H DH cV ■ h it So N M ™ H 3-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H- solido de color blanco 330,3 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,57-5,61 (m, 1H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,96-3,02 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)- il)propan-1-ona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

103

» . C, H 1-((3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)prop- 2-en-1-ona solido de color blanco 312,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,12-6,16 (m, 1H), 5,65-5,68 (m, 1H), 5,44-5,46 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 3,76-3,78 (m, 1H), 3,613,63 (m, 1H), 3,44-3,45 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,81-2,90 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,74-1,76 (m, 2H)

104

-. , ■. ’-J „ £V " n h N" (3aR,5S,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-N-(1-metil-1H- pirazol-3-il)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1/-/)-carboxamida solido de color blanco 381,2 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CD3OD) 6 8,09 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,52-5,56 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,40-3,44 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,27-2,31 (m, 2H), 2,10-2,16 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H)

105

i rv * ^ H rlio a (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-N-(1-metil-1H- pirazol-4-il)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1/-/)-carboxamida solido de color blanco 381,3 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,30-5,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,71-2,85 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,56-1,76 (m, 2H)

106

>,,%:6 ?:'r> ■ a (3aR,5s,6aS)-N-(6-metoxi piridin-3-il)-5- solido de color blanco 408,2 [M+1] RMN ’H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,88-2,89 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

107

V N • V ^ - N ' H N ” H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-N-(1H- pirazol-3-il) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1 H)- carboxamida solido de color blanco 367,3 [M+1] 365,2 [M-1] RMN "H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,49-5,52 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,92-3,96 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,83-2,87 (m, 2H), 1,98-2,22 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H)

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

108

- o s'1 11 ■ i1-!- H y-u n - nV 11 -- H n^O «' a (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-N) amino)-W-(5-metil-1 H- pirazol-3-il)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1/-/)-carboxamida solido de color blanco 381.3 [M+1] 379.3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,09 (m, 2H), 5,49-5,52 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,96-2,02 (m, 2H), 1,76-1,80 (m, 2H)

109

Vh n ■ 1o" „ y.H " H (3aR,5s,6aS)-N-(5-metoxi piridin-3-il)-5- solido de color blanco 408,2 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,31-3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,88-2,89 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H)

(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

110

o -cl? H - o 03 % '~N (6-metoxipiridin-2-il) ((3aR,5s, 6aS)-5- (metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- il)metanona solido de color blanco 365,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 9,98 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,56-5,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,96-2,99 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H)

111

O V“ ' H - “ 'n- H,' N N H 5-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxilato de (3aR,5s,6aS)-2,2,2- trifluoroetilo solido de color blanco 384,1 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,78 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,60-5,64 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 2H), 3,72-3,74 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 2,02-2,03 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H)

112

0 H >-NA..€H to H 2-hidroxi-1-((3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H- solido de color blanco 315,3 [M+1] 313,2 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,41 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,724,76 (m, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,15 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 2H)

pirrolo[2,3-d] piridin-4-il)amino)hexahidro ciclopenta[c] pirrol-2(1H)-il) etanona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

113

0 ‘ O N ^ H . K , *“ c>-J n 4 ' " 63 » a (3aR,5s,6aS)-W-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5- solido de color blanco 414,3 [M+1] 412,2 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H)

il)-5-(metil (1H- pirrolo[2,3-6]piridin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

114

JL X N K' s 'n- H 03 " g (3aR,5s,6aS)-5-(metil(1H-pirrolo [2,3- b]piridin-4-il) amino)-W-(3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-il) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1/-/)-carboxamida solido de color blanco 399.3 [M+1] 397.3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 6,51-6,52 (m, 1H), 5,42-5,54 (m, 1H), 3,623,75 (m, 2H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,95-2,08 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H)

115

O f “io " w (3aR,5s,6aS)-A/-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-5- solido de color blanco 395,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,087,06 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 5H), 2,86 (s, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,34-1,17(s, 3H)

(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

116

) C N-H V.v." " * IH (3aR,5s,6aS)-A/-(2-etil-2H- tetrazol-5-il)-5- solido de color blanco 397,4 [M+1] 395,3 [M-1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 5,41-5,57 (m, 1H), 4,61 (c, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,81-2,92 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,50 (t, 3H)

(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

117

0 n . Or1 B » H % ^“N H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-M) amino)-W-(5-metiltiazol-2-N ) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color blanco 398.3 [M+1] 396.3 [M-1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,067,08 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,53-6,54 (m, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 3,613,66 (m, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H).

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

118

■ ,.U> „ Otj " N fj (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(3-metilisoxazol-5- il) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color amarillo 382,3 [M+1] 380,2 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,40-5,54 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,25-3,42 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,79-2,91 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 2H)

119

h JJ vV-:- "■ ■ N H (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(3-metilisotiazol-5 -il) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color blanco 398,4 [M+1] 396,3 [M-1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 5,42-5,54 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95-2,08 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H)

120

o ri--v " J»V- -„■£ - H f 'O " 3 (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il) hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1/-/)-carboxamida solido de color amarillo claro 382,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 12,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,318,30 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,593,57 (d, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,40-2,36 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H)

121

0 5''/ - ~A,V- .. CV H N - H r. ^13 n-m (3aR,5s,6aS)-W-(3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5- solido de color blanco 411,3 [M-1] RMN ‘H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,58-6,48 (m, 1H), 5,55-5,38 (m, 1H), 3,783,60 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,74 (c, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)

(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

122

c h, a H H N ^ r>J A N ' H tn H N solido de color amarillo claro 383,4 [M+1] 381,3 [M-1]

(3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-W-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2 (1H)-carboxamida

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

123

> H . X X} \J 4 N \ ' " N H 1 So N 1 (3aR,5s,6aS)-N-( 1 -etil-1H- imidazol-4-il)-5- solido de color amarillo 395,4 [M+1] 393,3 [M-1]

(metil(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida

124

o s- ■ N H " A:n -a (3aR,5s,6aS)-5-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-N-(2-metiltiazol-5-il) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxamida solido de color amarillo claro 398.3 [M+1] 396.3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 6,54-6,55 (m, 1H), 5,47-5,51 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,89-2,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H)

125

□ s N ...Or1 " H ^ H H (3aR,5s,6aS)-N-(3-ciclopropil-1,2,4- solido de color amarillo claro 425,4 [M+1] 423,3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,53 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,037,05 (m, 1H), 6,52-6,53 (m, 1H), 5,43-5,47 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,89-2,90 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 4H)

tiadiazol-5-il)-5-(metil (7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1/-/)-carboxamida

126 (comparativo)

0 "N " NjD 4 W' N H 4-metil-5-(metil(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il)amino) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-carboxilato de (3aS,4R,5S,6aS)- bencilo solido de color blanco 406,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,367,38 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,10 (s, 3H), 4,94-4,96 (m, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,18-3,20 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,10-2,12 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 1H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,47-1,48 (m, 1H), 0,86-0,87 (m, 3H)

127 (comparativo)

0 HC-VV N N |l 03 H 2-hidroxi-1-((3aR,4S,5S,6aR)-4- solido de color blanco 346,1 [M+1]

(hidroximetil)-5-(metil (7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)-il)etanona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

128

h ■ V, ™ i K N H 1-((3aR,5s,6aS)-5-((5-fluoro-7H -pirrolo[2,3- solido de color blanco 334,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,25 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 1H), 3,59-3,61 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 2H), 3,183,20 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,98 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 1,891,94 (m, 2H)

d]pirimidin-4-il) (metil)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol-2(1/-/)-il)-2-hidroxietanona

129

0 V n l- OH ■ „ 6< v>f - N 1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-fluoro -7 H- solido de color blanco 334,2 [M+1]

pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) (metil)amino)hexahidro ciclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il)-2-hidroxietanona

130 (comparativo)

H. /-n-L o < . C', vv ' H 5-((7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) solido de color blanco 344,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,634,67 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, 1H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 4H), 1,40 (s, 9H)

hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)- carboxilato de (3aR,5s,6aS)-ferc-butilo

131

y-,V= -A N"'"n> ™ H 5-(etil (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2(1 H)- carboxilato de (3aR,5R,6aS)-ferc-butilo solido de color blanco 372,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,28-5,34 (m, 1H), 3,66-3,73 (m, 2H), 3,37-3,53 (m, 4H), 2,70-2,71 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,34-1,37 (m, 3H)

132

0 'to n' 1-((3aR,5R,6aS)-5-(etil(7H-pirrolo [2,3- solido de color blanco 330,4 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,66 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,423,44 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,20-1,23 (m, 3H)

d]pirimidin-4-il) amino) hexahidrociclopenta[c] pirrol-2 (1H)-il)-2- hidroxietanona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

133

i" o.. V) H V H V \x, h 6-((metil (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3- carboxilato de (1R,5S,6s)-terc-butilo solido de color blanco 344,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,76-3,80 (m, 2H), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 2H), 1,56-1,57 (m, 2H), 11,43 (s, 9H), 1,24-1,26 (m, 2H), 1,01-1,02 (m, 1H)

134

* .hj. mV, f 7 0 - H 2-((1R,5S,6r)-6-((metil(7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino) metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)acetato de metilo solido de color blanco 316,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,66-3,68 (m, 5H), 3,42 (s, 3H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 0,820,90 (m, 1H)

135

N° : h'y %,H N * tV N ?j ciclopropil((1R,5S,6s)-6-((metil (7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)metil)-3- azabiciclo[3,1,0] hexan-3-il)metanona solido de color blanco 312,2 [M+1] RMN 'H (400 MHz, CDCl3) 6 10,32 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,82-3,86 (s, 4H), 3,723,73 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40-3,43 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 1H), 1,601,64 (m, 1H), 0,94-0,95 (m, 1H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,69-0,70 (m, 2H)

136

• ?" S*i H - H (S)-2-hidroxi-1-((1R,5S,6R)-6-((metil(7H- solido de color blanco 316,2 [M+1] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,60 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,06-7,18 (m, 1H), 6,49-6,58 (m, 1H), 5,385,55 (m, 1H), 4,76-4,91 (m, 1H), 4,22-4,38 (m, 1H), 3,55-3,71 (m, 2H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,68-1,82 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 3H)

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)amino)metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)propan-1-ona

137

L. P 5 t> X., 'J a N-(((1 R,5S,6s)-3-(etilsulfonil )-3- solido de color blanco 336,1 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 6 10,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,79-3,80 (m, 2H), 3,57-3,59 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,35-3,37 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 1,34-1,36 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,19-1,21 (m, 1H)

azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il) metil)-W-metil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

138

H A N V- W |T^- '* M N-((R)-1-((1 R,5S,6r)-3-azabiciclo solido de color blanco 258,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,61 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,52-4,54 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 6H), 3,11-3,14 (m, 2H), 1,89-1,90 (m, 2H), 1,51-1,57 (m, 2H), 1,19-1,21 (m, 3H)

[3,1,0]hexan-6-il) etil)-W-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-arnina

139

H .y» "" Ni " 'r<» “ s W-((1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0] hexan-6- solido de color blanco 244,5 [M+1] RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 6 8,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,74-3,76 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,08-3,15 (m, 4H), 1,29-1,33 (m, 2H), 0,98-0,99 (m, 1H)

ilmetil)-N-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina

140

HO' 'f<; A tV N M 1- 2-hidroxi-1-((1R,5S,6r)-6-((R)-1-(metil(7H- solido de color amarillo 316,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 5,90-6,04 (m, 1H), 4,30-4,47 (m, 1H), 3,863,97 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,30-3,32 (m, 3H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,42-1,46 (m, 1H), 1,28-1,32 (m, 1H)

pirrolo[2,3-d] pirimidm-4-il)ammo)etil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il) etanona

141

3 J 0=3 " N "V"- "A N H N-((R)-1-((1R,5S,6r)-3-(etilsulfonil)-3- solido de color blanco 350,2 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 4H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,54-3,59 (s, 2H), 3,44-3,46 (m, 1H), 2,04-2,10 (m, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,21-1,26 (m, 1H), 0,85-0,87 (m, 3H)

azabiciclo [3,1,0] hexan-6-il)etil)-W-metil-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina

142

O. ..O A -»'■ x - -a ((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo [2,3- solido de color blanco 348,3 [M+1] RMN ‘H (400 MHz, CDCl3) 6 10,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,194,22 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,00-1,02 (m, 1H)

d]pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-3-il) (fenil) metanona

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

143

"T" i'ft r. h n H 6-((metil (7H-pirrolo[2,3-d pirimidin-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3- carboxilato de (1R,5S,6s)-isopropilo solido de color blanco 330,5 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,82-4,88 (m, 1H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,20-1,21 (m, 6H), 0,97-0,99 (m, 1H)

144

N v1' "LSI" H 3-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidm-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexan-3-il)-3-oxopropanonitrilo solido de color blanco 311,5 [M+1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 11,62 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,76-3,87 (m, 3H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,46-3,48 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,31-3,33 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,61-1,65 (m, 1H), 0,85-0,90 (m, 1H)

145

D, N H ■ H „ ^ M N-(((1R,5S,6r)-3-bencil-3- solido de color amarillo 334,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,64 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 1H), 3,754,05 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,68-2,88 (m, 1H), 1,50-1,76 (m, 3H), 1,18-1,27 (m, 1H)

azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il) metil)-W-metil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina

146

" <* A *i r o 'W 'N H 4-((1R,5S,6s)-6-((metil(7H-pirrolo [2,3- solido de color blanco 325,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,067,18 (m, 1H), 6,56-6,65 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,25-3,32 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,48-2,52 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,551,65 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 1H), 0,82-0,95 (m, 1H)

d]pirimidm-4-il) amino)metil)-3-azabiciclo [3,1,0lhexan-3-il)-4-oxobutanonitrilo

147

M H , ° N kp. h h (4aR,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-3(2H)-ona solido de color blanco 286,0 [M+1] RMN 1H (400MHz, CDCla) 6 10,29 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,26-5,30 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1H), 2,53-2,55 (m, 1H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,292,33 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H)

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

148

H — N X * iSo> N "N H (6S)-6-(metil(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4- il)amino) hexahidro-1 H-ciclopenta[c] piridin- 3(2H)-ona solido de color blanco 286,0 [M+1] RMN 1H (400MHz, CDCl3) 6 10,29 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,26-5,30 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1H), 2,53-2,55 (m, 1H), 2,49-2,51 (m, 2H), 2,292,33 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H)

149

0 M h / N — ' N*' H ■6 n N N H 2-((4aS,6S,7aS)-6-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-3-oxohexahidro-1 H- ciclopenta[c] piridin-2(3/-/)-il)acetonitrilo solido de color blanco 324,9 [M+1] RMN 1H (400MHz, CDCl3) 6 9,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,30-5,37 (m, 1H), 4,72-4,77 (m, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,653,69 (m, 1H), 3,30-3,31 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 2H), 2,43-2,44 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 3H), 1,63-1,66 (m, 1H), 1,43-1,45 (m, 1H)

150

-Ai * ■ s r N H , H vi / (4aS,6R,7aR)-6-(metil(7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) amino)-W-(1,3,4-tiadiazol-2- il) hexahidro-1H-ciclopenta[c] piridin-2(3H)- carboxamida solido de color blanco 397,2 [M+1] RMN 'H (400MHz, DMSO-ds) 6 11,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,275,31 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,36-3,41 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,18-2,21 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 3H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,05-1,08 (m, 1H)

151

J H rho "n m 11 HI 2-metil-1-((4aS,6R,7aR)-6-(metil (7H- solido de color blanco 342,3 [M+1] RMN 1H (400MHz, CDCl3) 6 10,25 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,31-5,48 (m, 1H), 3,81-3,84, 3,30-3,42 (m, 2H), (m, 1H, 3H), 2,79-2,81 (m, 1H), 2,272,30 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 4H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,13-1,17 (m, 6H),

pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidro-1 H-ciclopenta[c] piridin-2(3H)- il)propan-1-ona

152

v<| // Cq ciclopropil((4aS,6R,7aR)-6-(metil (7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) hexahidro-1 H-ciclopenta[c] piridin-2(3H)- il)metanona solido de color blanco 340,2 [M+1] RMN (400 MHz, CDCla) 6 10,68 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,35-5,44 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,373,51 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,28-2,30 (m, 2H), 1,97-2,18 (m, 3H), 1,551,60 (m, 3H), 0,99-1,03 (m, 2H), 0,75-0,86 (m, 2H),

N.°

Estructura Propiedades EM RMN H

153

f " So M N 2-((4aR,6S,7aS)-6-(metil(7H- pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il) amino) hexahidro-1H- ciclopenta[c]piridin-2(3/-/)-il)acetonitrilo solido de color blanco 311.5 [M+1] 309.5 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,37-5,42 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,32-2,34 (m, 1H), 2,14 - 2,18 (m, 1H), 1,69-2,00 (m, 7H), 1,52-1,56 (m, 1H)

154

-.OX+ N ■ 1»-a 5-(metil(7H pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)hexahidro-1H-isoindolo-2(3H)- carboxilato de ferc-butilo solido de color blanco 372,4 [M+1] 370,3 [M-1] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 6 10,30 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,78-4,82 (m, 1H), 3,18-3,45 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 2H), 1,90-1,94 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 4H), 1,49 (d, 9H)

155

O H N H ►s ° _ ry - H x> H (3aR,5s,6aS)-W-(5-metoxi-1,3,4-tiadiazol-2- solido de color blanco 415,4 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,60 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,937,18 (m, 1H), 6,36-6,61 (m, 1H), 5,33-5,56 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,55-3,72 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,78-2,95 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 2H)

il)-5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)- carboxamida

156

Q $ M “ -s " Or1 3 N H - !'n N N (3aR,5s,6aS)-W-(3-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-5- solido de color blanco 401,3 [M+1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 6 12,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,417,50 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 5.07- 5,21 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3.08- 3,11 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,16-1,20 (m, 2H)

il)-5-(metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)- carboxamida

EJEMPLOS DE PRUEBA

ENSAYOS BIOLOGICOS 5

Ejemplo de prueba 1. Ensayo para determinar la actividad de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK1

La actividad in vitro de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK1 se determino mediante 10 el siguiente metodo.

Para determinar la actividad del compuesto de prueba para inhibir la actividad de la quinasa JAK1 se pueden utilizar los ensayos de quinasa in vitro descritos a continuacion. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfoxido y se diluyeron con agua hasta un gradiente de concentraciones en serie, como se requena en el 15 experimento. Los sustratos de JAK1 (cell signaling technology, numero de catalogo: 1305s) y la solucion de ATP (2 mM) se diluyeron con agua para obtener una concentracion final de ATP 20 pM y solucion de sustrato 1,2 pM. La cantidad apropiada de quinasa JAK1 (Invitrogen, numero de catalogo: pv4774) se mezclo con tampon 4 x (preparado por el usuario y que comprendfa HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 125 mM, MgCh 24 mM, DTT 1,25 mM) hasta una concentracion final de 8 ng/pl. A cada pocillo de la microplaca [placa transparente recubierta con Estreptavidina 20 DELFIA® (Perkin Elmer, numero de catalogo: AAAND-0005)] se le anadieron 17,5 pl de mezcla de ATP/sustrato, 5 pl de solucion acuosa de compuesto de prueba (al control y el blanco se les anadieron 5 pl de agua pura solamente) y 7,5 pl de la solucion de la quinasa preparada anteriormente (al control se le anadio tampon 4 x solamente). Cada pocillo se mezclo suficientemente, despues se incubo a temperatura ambiente (27 °C) durante 50

10

15

minutes, se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, a continuacion se anadio anticuerpo conjugado con HRP [Acm frente a fosfo-tirosina (P-Tyr-100) de raton (Conjugado con HRP, Cell signaling Technology, numero de catalogo: 5465)] y se incubo durante 1 hora. La microplaca se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, y a continuacion se anadio TMB (Sigma, numero de catalogo: T4444) y se coloreo durante 5 a 15 minutos. Se anadio la solucion de detencion (solucion de acido sulfurico 1 N) para detener la reaccion. La absorbancia se midio en un lector de microplacas novostar a una longitud de onda de 450 nm. Los valores de CI50 de los compuestos de prueba se pueden calcular mediante los datos de los compuestos de prueba para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK1 a distintas concentraciones.

La actividad de los compuestos de la presente invencion

La actividad bioqmmica de los compuestos de la presente invencion se determino mediante el ensayo anterior, y los valores de CI50 se muestran en la siguiente tabla 1.

T abla 1. CI50 de los compuestos de la presente invencion para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK1

N.° de ejemplo

CI50 (JAK1/ Bio) (nM)

5

30

6

5

8

32

11

33

13

30

14

30

15

80

17

0,2

18

49

19

48

21

17

22

16

23

21

24

13

26

46

27

30

34

2

35

3

36

25

37

50

39

34

40

98

41

80

48

1

49

0,2

50

0,5

51

100

56

11

61

128

N.° de ejemplo

CI50 (JAK1/ Bio) (nM)

65

50

68

17

69

5

71

36

72

42

73

75

74

4

75

46

80

127

81

113

82

49

83

50

84

73

85

80

86

10

92

131

93

70

94

45

99

0,3

104

109

109

15

111

96

112

96

113

23

114

2

117

95

119

48

121

1

124

119

125

0,2

128

13

129

36

147

1

148

8

150

40

151

106

155

4

156

171

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo de prueba 2. Ensayo para determinar la actividad de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK2

La actividad in vitro de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK2 se determino mediante el siguiente metodo.

Para determinar la actividad del compuesto de prueba para inhibir la actividad de la quinasa JAK2 se pueden utilizar los ensayos de quinasa in vitro descritos a continuacion. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfoxido y se diluyeron con agua hasta un gradiente de concentraciones en serie, como se requena en el experimento. Los sustratos de JAK2 (cell signaling technology, numero de catalogo: 1305s) y la solucion de ATP (2 mM) se diluyeron con agua para obtener una concentracion final de ATP 20 pM y solucion de sustrato 1,2 pM. La cantidad apropiada de quinasa JAK2 (Invitrogen, numero de catalogo: pv4210) se mezclo con tampon 4 x (preparado por el usuario y que comprendfa HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 125 mM, MgCh 24 mM, DTT 1,25 mM) hasta una concentracion final de 8 ng/pl. A cada pocillo de la microplaca [placa transparente recubierta con Estreptavidina DELFIA® (Perkin Elmer, numero de catalogo: AAAND-0005)] se le anadieron 17,5 pl de mezcla de ATP/sustrato, 5 pl de solucion acuosa de compuesto de prueba (al control y el blanco se les anadieron 5 pl de agua pura solamente) y 7,5 pl de la solucion de la quinasa preparada anteriormente (al control se le anadio tampon 4 x solamente). Cada pocillo se mezclo suficientemente, despues se incubo a temperatura ambiente (27 °C) durante 50 minutos, se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, a continuacion se anadio anticuerpo conjugado con HRP [Acm frente a fosfo-tirosina (P-Tyr-100) de raton (Conjugado con HRP, Cell signaling Technology, numero de catalogo: 5465)] y se incubo durante 1 hora. La microplaca se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, y a continuacion se anadio TMB (Sigma, numero de catalogo: T4444) y se coloreo durante 5 a 15 minutos. Se anadio la solucion de detencion (solucion de acido sulfurico 1 N) para detener la reaccion. La absorbancia se midio en un lector de microplacas novostar a una longitud de onda de 450 nm. Los valores de CI50 de los compuestos de prueba se pueden calcular mediante los datos de los compuestos de prueba para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK2 a distintas concentraciones.

La actividad de los compuestos de la presente invencion

La actividad bioqmmica de los compuestos de la presente invencion se determino mediante el ensayo anterior, y los valores de CI50 se muestran en la siguiente tabla 2.

T abla 2. CI50 de los compuestos de la presente invencion para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK2

N.° de ejemplo

CI50 (JAK2/ Bio) (nM)

6

45

17

3

22

54

24

77

34

5

35

16

36

75

37

72

38

7

39

113

40

23

48

31

49

14

50

7

56

32

61

25

5

10

15

20

25

N.° de ejemplo

CI50 (JAK2/ Bio) (nM)

65

179

68

18

69

4

73

47

74

56

75

156

86

52

92

203

99

5

111

146

113

178

114

140

121

31

125

14

128

196

134

60

135

2

147

5

148

23

150

23

151

127

155

41

Conclusion: los compuestos de la presente invencion teman una actividad significativa para inhibir la proliferacion de la quinasa JAK2.

Ejemplo de prueba 3. Ensayo para determinar la actividad de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK3

La actividad in vitro de los compuestos de la presente invencion para inhibir la quinasa JAK3 se determino mediante el siguiente metodo.

Para determinar la actividad del compuesto de prueba para inhibir la actividad de la quinasa JAK3 se pueden utilizar los ensayos de quinasa in vitro descritos a continuacion. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfoxido y se diluyeron con agua hasta un gradiente de concentraciones en serie, como se requena en el experimento. Los sustratos de JAK3 (cell signaling technology, numero de catalogo: 1305s) y la solucion de ATP (2 mM) se diluyeron con agua para obtener una concentracion final de ATP 20 pM y solucion de sustrato 1,2 pM. La cantidad apropiada de quinasa JAK3 (Invitrogen, numero de catalogo: pv3855) se mezclo con tampon 4 x (preparado por el usuario y que comprendfa HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 125 mM, MgCh 24 mM, DTT 1,25 mM) hasta una concentracion final de 8 ng/pl. A cada pocillo de la microplaca [placa transparente recubierta con Estreptavidina DELFIA® (Perkin Elmer, producto: AAAND-0005)] se le anadieron 17,5 pl de mezcla de ATP/sustrato, 5 pl de solucion acuosa de compuesto de prueba (al control y el blanco se les anadieron 5 pl de agua pura solamente) y 7,5 pl de la solucion de la quinasa preparada anteriormente (al control se le anadio tampon 4 x solamente). Cada pocillo se mezclo suficientemente, despues se incubo a temperatura ambiente (27 °C) durante 50 minutos, se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, a continuacion se anadio anticuerpo conjugado con HRP [Acm frente a fosfo-tirosina (P-Tyr-100) de raton (Conjugado con HRP, Cell signaling Technology, numero de catalogo: 5465)] y se incubo durante 1 hora. La microplaca se lavo con tampon de lavado y se seco tres veces, y a continuacion se anadio TMB (Sigma, numero de catalogo: T4444) y se coloreo durante 5 a 15 minutos. Se anadio la solucion de detencion (solucion de acido sulfurico 1 N) para detener la reaccion. La absorbancia se midio en un lector de microplacas

novostar a una longitud de onda de 450 nm. Los valores de CI50 de los compuestos de prueba se pueden calcular mediante los datos de los compuestos de prueba para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK3 a distintas concentraciones.

5 La actividad de los compuestos de la presente invencion

La actividad bioqmmica de los compuestos de la presente invencion se determino mediante el ensayo anterior, y los valores de CI50 se muestran en la siguiente tabla 3.

10 Tabla 3. CI50 de los compuestos de la presente invencion para la inhibicion de la actividad de la quinasa JAK3

N.° de ejemplo

CI50 (JAK3/ Bio) (nM)

6

11

8

67

17

0,3

31

93

38

40

40

71

49

39

50

201

56

75

68

43

69

20

73

191

84

70

97

110

99

110

111

101

125

39

128

4

129

17

133

90

134

164

147

31

148

71

150

148

151

203

Conclusion: los compuestos de la presente invencion teman una actividad significativa para inhibir la proliferacion de la quinasa JAK3.

15 Ejemplo de prueba 4: Ensayo de inhibicion de la proliferacion de los compuestos de la presente invencion sobre la lmea celular de leucemia eritroide humana TF-1

El siguiente ensayo in vitro es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invencion para inhibir la proliferacion de la lmea celular de la leucemia eritroide humana TF-1.

Para determinar la actividad del compuesto de prueba para inhibir la proliferacion mediada por IL-4 (dicha IL-4 puede participar en la ruta de JAK3) se puede utilizar el siguiente ensayo celular in vitro. La actividad esta representada por

el valor de IC50, que no solo puede reflejar la actividad del compuesto de prueba para inhibir las quinasas JAK2 y JAK3, sino que tambien refleja la selectividad del compuesto de prueba para las quinasas JAK2 y JAK3.

Los procedimientos generales del ensayo son los siguientes: en primer lugar, las celulas TF-1 (adquiridas de la 5 ATCC, numero de catalogo: CRL 2003) se sembraron en una placa de cultivo celular de 96 pocillos a una concentracion de celulas adecuada (8000 celulas/ml de medio) y se anadieron a cada pocillo 10 ng/ml de IL-4 (Invitrogen, Catalogo Numero: PHC0044). Despues, se preparo un gradiente de concentraciones en serie 10 x de las soluciones de los compuestos de prueba (10000, 1000, 100, 10, 1 y 0,1 nM) y a continuacion se anadieron las soluciones de los compuestos 10 x preparadas anteriormente a la placa de cultivo celular de 96 pocillos que 10 contema IL-4. Despues de cultivar las placas de celulas durante 72 horas, se determino la actividad de los

compuestos de prueba para inhibir la proliferacion celular utilizando el Cell Counting Kit-8 (adquirido de Dojindo, numero de catalogo: CK04). Los valores de CI50 se calcularon mediante los datos de la tasa de inhibicion a diversas concentraciones de los compuestos de prueba.

15 La actividad biologica de los compuestos de la presente invencion se analizo utilizando el ensayo descrito anteriormente. Se midieron los valores de CI50 y se muestran a continuacion en la tabla 4:

Tabla 4. CI50 de los compuestos de la presente invencion para inhibir la proliferacion de celulas TF-1

N.° de ejemplo

CI50 (TF-1/ IL-4)/nM

1

196

5

133

6

457

8

530

11

507

17

165

19

711

34

44

37

123

38

160

39

419

40

399

48

27

61

507

73

476

74

546

86

691

94

152

99

44

114

138

121

27

125

14

128

252

129

539

147

15

148

399

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo de prueba 5: Ensayo de inhibicion de la proliferacion de los compuestos de la presente invencion sobre linfocitos T

El siguiente ensayo in vitro es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invencion para inhibir la proliferacion de linfocitos T.

Para determinar la actividad del compuesto de prueba para inhibir la proliferacion de linfocitos T se puede utilizar el siguiente ensayo celular in vitro. La actividad esta representada por el valor de IC50.

Los procedimientos generales del ensayo son los siguientes: en primer lugar, se centrifugo la lmea celular PBMC (adquirida en el Shanghai Blood Center), se retiro el sobrenadante y se hizo un recuento. Despues, las celulas se incubaron en medio [RPMI- 1640 (Hyclone, numero de catalogo: SH30809.01B)+suero fetal bovino al 10 % (GIBCO, numero de catalogo: 10099) + Pen Strep al 1 % (GIBCO, numero de catalogo: 15140)] mas 200 |jg de anticuerpos Anti CD3 Humano purificados adecuados para ensayos funcionales (eBioscience, Numero de catalogo: 16-0037-81), en una incubadora de dioxido de carbono (CO2) al 5 % a 37 °C durante 3 dfas, hasta que alcanzaron una concentracion de celulas de 2x106/ml. Despues, las celulas se lavaron 3 veces, se resuspendieron, se diluyeron a 2x 106/ml y despues se les anadio IL-2 humana recombinante (adquirida de Peprotech, numero de catalogo: 200-02) a una concentracion de 10 ng/ml, y se cultivaron durante otros 3 dfas. Las celulas se lavaron de nuevo 3 veces y se diluyeron a 5x 105/ml. En cada pocillo de la placa de cultivo celular de 96 pocillos se sembraron 80 jl de las celulas. El farmaco tema una concentracion inicial de 1 mM. A continuacion, el farmaco se diluyo con medio de cultivo a 10000 2500, 625, 156, 39, 9,8, 2,4, 0,6 jM y se anadieron al pocillo correspondiente 10 jl de farmaco diluido. A los pocillos de control se les anadieron 10 jl de medio de cultivo. La placa se coloco en un incubador. Despues de incubar durante 1 h, se anadieron 10 jl de medio de cultivo a los pocillos de control negativo y a los pocillos restantes se les anadio IL-2 a una concentracion de 10 ng/ml, y se incubo de forma continua durante 72 horas. Tres dfas mas tarde se determino la actividad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferacion celular utilizando el ATPlite ™ Luminescence Assay System kit (PerkinElmer, numero de catalogo: 6016947). Los valores de CI50 se calcularon mediante los datos de la tasa de inhibicion a diversas concentraciones de los compuestos de prueba.

La actividad biologica de los compuestos de la presente invencion se analizo utilizando el ensayo descrito anteriormente. Se midieron los valores de CI50 y se muestran a continuacion en la tabla 5:

Tabla 5. CI50 de los compuestos de la presente invencion para inhibir la proliferacion de linfocitos T

N.° de ejemplo

IC50(linfocitos T)/nM

6

414

8

460

11

705

13

754

14

712

15

853

17

29

19

724

21

892

22

281

23

543

24

851

27

253

34

54

37

453

38

71

40

48

5

10

15

20

25

30

35

N.° de ejemplo

IC50(linfocitos T)/nM

41

70

48

23

56

119

68

824

73

518

74

68

84

509

86

130

94

127

99

54

109

762

114

40

121

24

128

167

147

79

148

48

150

221

Conclusion: los compuestos de la presente invencion teman una actividad significativa para inhibir la proliferacion de linfocitos T.

ENSAYOS DE FARMACOCINETICA

Ejemplo de prueba 6: Los ensayos de farmacocinetica de los compuestos de la presente invencion.

1. Resumen

Como animales de ensayo de utilizaron ratas. Los compuestos del Ejemplo 6, el Ejemplo 17, el Ejemplo 22, el Ejemplo 34, el Ejemplo 35, el Ejemplo 40, el Ejemplo 48, el Ejemplo 49, el Ejemplo 99, el Ejemplo 114, el Ejemplo 121, el Ejemplo 125, el Ejemplo 128 y el Ejemplo 148 se administraron a las ratas por via intragastrica para determinar la concentracion plasmatica del farmaco en distintos puntos temporales mediante el metodo de LC/MS/MS. Se estudio y evaluo en ratas el comportamiento farmacocinetico de los compuestos de la presente invencion.

2. Protocolo

2.1 Muestras

Los compuestos del Ejemplo 6, el Ejemplo 17, el Ejemplo 22, el Ejemplo 34, el Ejemplo 35, el Ejemplo 40, el Ejemplo 48, el Ejemplo 49, el Ejemplo 99, el Ejemplo 114, el Ejemplo 121, el Ejemplo 125, Ejemplo 128 y Ejemplo 148.

2.2 Animales de ensayo

56 ratas SD adultas sanas, machos y hembras a partes iguales, adquiridas en SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, N.° de certificado: SCXK (Shanghai) 2003-0002, se dividieron en 14 grupos, 4 ratas en cada grupo.

2.3 Preparacion de los compuestos de ensayo

Se peso la cantidad apropiada de compuestos de prueba y se le anadieron 1,0 ml de dimetilsulfoxido para preparar una suspension de 1,0 mg/ml.

5

10

15

20

25

2.4 Administracion

Despues de un ayuno de una noche, se administro a ratas SD por via intragastrica una dosis de 10,0 mg/kg y un volumen de administracion de 10 ml/kg.

3. Procedimiento

Los compuestos del Ejemplo 6, el Ejemplo 17, el Ejemplo 22, el Ejemplo 34, el Ejemplo 35, el Ejemplo 40, el Ejemplo 48, el Ejemplo 49, el Ejemplo 99, el Ejemplo 114, el Ejemplo 121, el Ejemplo 125, Ejemplo 128 y Ejemplo 148 se administraron a las ratas por via intragastrica. Se tomaron muestras de sangre (0,2 ml) del seno orbital, antes de la administracion y a las 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 6,0 h, 8,0 h, 12,0 h, 24,0 h y 36,0 h despues de la administradon, se almacenaron en tubos heparinizados y se centrifugaron durante 10 minutos a 10.000 rpm, a 4 °C para separar el plasma sangumeo. Las muestras de plasma se reservaron a -20 °C. Se les proporciono alimento a las ratas 2 horas despues de la administracion.

Determinacion del contenido de los compuestos de prueba en el plasma de rata despues de la administracion intragastrica a distintas concentraciones: A 50 pl de los plasmas de rata tomados en diversos puntos temporales despues de la administracion se le anadieron 50 pl de solucion de patron interno y 100 pl de metanol, y se mezclo durante 3 minutos con un agitador vorticial. La mezcla se centrifugo durante 10 minutos a 13.500 rpm. Se tomaron 10 pl del sobrenadante del ejemplo de plasma y se analizaron mediante LC-MS/MS.

4. Resultados de parametros farmacocineticos

Se muestran a continuacion los parametros farmacocineticos de los compuestos de la presente invencion:

N.° de ejemplo

Ensayo de farmacocinetica (10 mg/kg)

Conc. plasmatica

Area bajo la curva Semivida Tiempo medio de permanencia Depuracion Volumen aparente de distribucion

Cmax (ng/ml)

ABC (ng/ml*h) t1/2 (h) MRT (sigla de mean residence time, tiempo medio de permanencia) (h) CL/F (ml/min/kg) Vz/F (ml/kg)

Ejemplo 6

1227±549 2210±1472 4,01±1,52 2,19±0,60 110±71 34475±20986

Ejemplo 17

1482±177 4762±1684 2,03±0,82 3,10±1,04 38,7±13,7 6200±1690

Ejemplo 22

2965±2113 6986±4559 2,87±0,70 2,60±0,10 34,6±22,7 9394±8062

Ejemplo 34

2668±1449 14881±10395 2,10±0,73 3,81±0,82 18,3±14,2 2760±1530

Ejemplo 35

1220±244 3075±1336 2,11±0,67 3,02±1,33 63,3±28,0 10418±2040

Ejemplo 40

1521±317 5228±1169 2,72±1,82 3,27±0,68/ 33,2±7,7 6990±3390

Ejemplo 48

2071±1473 9617±7909 2,43±0,75 3,40±0,91 31,9±26,9 7203±8113

Ejemplo 49

1061±677 5997±4741 3,53±1,72 5,32±0,96 46,1±35,6 18063±20748

Ejemplo 99

2668±1449 14881±10395 2,10±0,73 3,81±0,82 18,3±14,2 2760±1530

Ejemplo 114

1226±829 2935±2217 2,38±0,67 2,39±0,43 104±88 19115±15952

N.° de ejemplo

Ensayo de farmacocinetica (10 mg/kg)

Conc. plasmatica

Area bajo la curva Semivida Tiempo medio de permanencia Depuracion Volumen aparente de distribucion

Cmax (ng/ml)

ABC (ng/ml*h) t1/2 (h) MRT (sigla de mean residence time, tiempo medio de permanencia) (h) CL/F (ml/min/kg) Vz/F (ml/kg)

Ejemplo 121

2071±1473 9617±7909 2,43±0,75 3,40±0,91 31,9±26,9 7203±8113

Ejemplo 125

1061±677 5997±4741 3,53±1,72 5,32±0,96 46,1±35,6 18063±20748

Ejemplo 128

1423±150 2322±1029 1,62±0,28 1,73±0,50 84,3±37,8 11378±4148

Ejemplo 148

1521±317) 5228±1169 2,72±1,82 3,27±0,68 33,2±7,7 6990±3390

Conclusion: Los compuestos de la presente invencion tienen mejores datos farmacocineticos y una ventaja significativa de las propiedades farmacocineticas.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   1. Un compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables:

   imagen1

   en la que:

   A es CH o N;

   L es un enlace o alquilo C1-12;

   R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-1o, heteroarilo, -(CH2)nC(O)OR15, -OC(O)R15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, -NHC(O)R15, -NR16R17, -OC(O)NR16R17, - NHC(O)NR16R17 y -S(O)mR15, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3.6, heterociclilo, arilo C6.10 o heteroarilo esta cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-12, alcoxi C1.12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo, - (C2H2)nC(O)OR15, -OC(O)R15 y -C(O)R15;

   R2 es alquilo C1-12;

   R4 es hidrogeno;

   R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y halogeno;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo C1-12;

   R5 o R6 es cada uno independientemente hidrogeno; R7 o R8 es cada uno independientemente hidrogeno;

   R9 o R10 es hidrogeno;

   R , R , R o R es cada uno hidrogeno; o R y R o R y R se toman juntos para formar un grupo oxo; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo C6-10 y heteroarilo, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10 o heteroarilo esta cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, halogeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo C6-10, heteroarilo, -(CH2)nC(O)OR18, -OC(O)R18, -C(O)R18, -NHC(O)R18, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 y - NHS(O)mR18;

   R16 o R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6 y heteroarilo, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6 o heteroarilo esta cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, halogeno, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, hidroxialquilo C1.12 y -OR18;

   R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo e hidroxialquilo C1-12; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; s es 0, 1 o 2; y t es 0, 1 o 2;

   en el que el heteroarilo se refiere a un sistema de heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N como atomos en el anillo y que tiene de 5 a 10 atomos anulares; y en el que el heterociclilo se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico o polidclico, saturado y/o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m.
2. 2. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y mezclas de los

   mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre un

   compuesto de formula (II), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   5

   10

   15

   20

   25

   imagen2

   en la que A, L, R, R1 a R10, p y q son como se definen en la reivindicacion 1.
3. 3. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado entre un compuesto de formula (III), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   imagen3

   en la que A, L, R, R1, R3, R5 a R10, p y q son como se definen en la reivindicacion 1.
4. 4. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado entre un compuesto de formula (IV-a) o formula (IV-b), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   imagen4

   en la que A, L, R, R1, R3 y R5 a R10 son como se definen en la reivindicacion 1.
5. 5. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado entre un compuesto de formula (V-a) o formula (V-b), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   5

   10

   15

   20

   25

   imagen5

   en la que R1, R5, R6 y L son como se definen en la reivindicacion 1.
6. 6. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado entre un compuesto de formula (Vl-a) o formula (Vl-b), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   imagen6
7. 7. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero y mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado entre un compuesto de formula (Vll-a) o formula (Vll-b), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

   imagen7
8. 8. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que L es un enlace.
9. 9. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, heteroarilo, -(CH2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   C(O)NR16R17 y -S(O)2R15, en el que el alquilo C 1-12 o heteroarilo esta cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxilo, ciano y -(CH2)nC(O)OR15;

   R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo Ca-io y heteroarilo, en el que el alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo Ca-io o heteroarilo esta cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-12, halogeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo Ca-io, heteroarilo, - (CH2)nC(0)ORi8, -OC(O)R18, -C(O)R18, -S(O)2R18, -NHC(O)(O)Ri8 y -NHS(O)2R18;

   R16 o R17 se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12 y heteroarilo; en el que dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C1-12, cicloalquilo C3.6, hidroxialquilo C1-12 y -OR18;

   R18 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12 e hidroxialquilo C1-12; y n es 0, 1 o 2;

   en el que el heteroarilo se refiere a un sistema de heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el

   grupo que consiste en O, S y N como atomos en el anillo y que tiene de 5 a 10 atomos anulares; y

   en el que el heterociclilo se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico o polidclico, saturado y/o parcialmente

   insaturado de 3 a 10 miembros que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N,

   O y S(O)m, m es 0, 1 o 2.
10. 10. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racemato, enantiomero, diastereomero, y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R11, R12, R13 o R14 es cada uno independientemente hidrogeno.
11. 11. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y mezclas de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A es N.
12. 12. El compuesto de formula (I), o un tautomero, mesomero, racimo, enantiomero, diastereomero, y una mezcla de los mismos, y una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

    imagen8