ES2682939T3 - Procedimiento de producción de derivados de 21-metoxi-11-beta-fenil-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, caracterizado por a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o (IV),**Fórmula** en las que el significado de R' es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, con metoximetil litio, b) eliminar los grupos protectores del intermediario así obtenido, c) acilar el grupo hidroxilo en la posición 17 del compuesto así obtenido.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de produccion de derivados de 21-metoxi-11-beta-fenil-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la sintesis de derivados de 21-metoxi-pregnano de 5 formula (I),
en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, usando un reactivo de metoximetil litio,
y tambien divulga el intermediario de formula (IN), en la que el significado de R1 es un grupo 2-metil-1,3-dioxolan-2-
ilo.
Los compuestos de 21-alcoxi-pregnano que poseen actividad antiprogestageno significativa se describieron por primera vez en las solicitudes de patente numeros WO97041145 y WO01074840. El acetato de telapristona (CDB- 4124) es este tipo de compuesto, que se encuentra actualmente en desarrollo clinico en estudios de Fase III. De 15 acuerdo con los resultados publicados hasta ahora, es excepcionalmente prometedor para el tratamiento del fibroma uterino (un tumor benigno del tejido conectivo).
La sintesis de derivados de 21-metoxi-pregnano de formula (I) se describio por primera vez en la solicitud de patente n.° WO97041145 (vease la Figura 1).
La sintesis del compuesto de formula (I) (R = grupo dimetilamino) se llevo a cabo de la siguiente manera:
5
10
15
20
25
30
Primero se introdujo la cadena lateral en la posicion 17, luego el compuesto obtenido fue sustituido en la posicion 11 por reaccion de Grignard.
El grupo hidroxilo en la posicion 17 del 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-17a-hidroxi-estro-5(10),9(11)-dien-17p-carbonitrilo disponible comercialmente se sililo con cloruro de (bromometil)dimetilsililo. Luego, el compuesto 17-silil-oxi-bromo se transformo en el compuesto 21-bromo usando diisopropilamida de litio a -78 °C. La introduccion del grupo metoxi en la posicion 21 se llevo a cabo mediante un procedimiento bastante complicado y de multiples etapas: a traves de los derivados 21-acetoxi y 21-hidroxi, usando 6 equivalentes en exceso de sal de tetrafluoroborato de trimetiloxonio junto con una esponja de protones (reaccion SNAP). Por un lado, este metodo es caro, por otro lado, la eliminacion de la esponja de protones es dificil y en muchos casos requiere la purificacion del producto en varias etapas.
Otra desventaja del procedimiento es que el epoxido necesario para la reaccion de Grignard se sintetiza en la 7a etapa. Esto no es economico, ya que durante la formacion del epoxido se forman cuatro isomeros del epoxido de acuerdo con la espectroscopfa de RMN.
La smtesis, que es identica a la anteriormente mencionada, del compuesto de formula (I) (R = acetilo) se describe en la solicitud de patente n.° WO01074840.
En la solicitud de patente n.° WO01047945 se describe una smtesis parcialmente diferente. En este caso tambien se formo la cadena lateral en la posicion 17, luego se introdujo el sustituyente en la posicion 11 por reaccion de Grignard. En este procedimiento, la smtesis del epoxido tambien se llevo a cabo en la fase avanzada de la secuencia de reaccion. La introduccion del grupo metoxi en la posicion 21 se llevo a cabo tal y como se describe en las anteriores solicitudes de patente.
Un procedimiento industrial se describe en la solicitud de patente n.° WO2009001148 (Figura 2). La diferencia entre este procedimiento y los descritos anteriormente es que primero se introdujo el sustituyente en la posicion 11 y luego se formo la cadena lateral en la posicion 17. La ventaja de este procedimiento es que la formacion de epoxido se lleva a cabo al principio de la secuencia de reaccion, lo que da como resultado una menor perdida de material en comparacion con los procedimientos descritos anteriormente. Durante la formacion de la cadena lateral en la posicion 17, el carbonitrilo se transformo en carbaldehfdo por reduccion. El carbaldehfdo obtenido se metoximetilo en la reaccion de Grignard. Luego se llevo a cabo la oxidacion del grupo hidroxilo en la posicion 20 para obtener el compuesto de formula (II), que se acilo. La introduccion del grupo metoxi se llevo a cabo en menos etapas en comparacion con los procedimientos descritos anteriormente, pero durante la reaccion de Grignard se uso un compuesto de mercurio, que no es facilmente gestionable desde el punto de vista de la proteccion del medio ambiente.
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La smtesis del reactivo de metoximetil litio se describio por primera vez en 1964 en una publicacion (Tetrahedron Letters (1964), 24, 1503-6). El litio se hizo reaccionar con cloruro de metoximetilo en metilal a (-25)-(-30) °C. La solucion del reactivo asf obtenida se hizo reaccionar con compuestos que contenfan grupos carbonilo (cetonas, aldehndos y esteres de acido carboxHico) y de esta manera se sintetizaron alcoholes que conteman un grupo metoximetilo.
En 1967 se describio un procedimiento similar (Liebigs Ann. Chem. 704, 120-125 (1967)). De acuerdo con esta publicacion, el reactivo se uso en reacciones similares.
En 1996 se describio un procedimiento en una publicacion (Tetrahedron 52(5), 1643-1650, (1996)) para la smtesis in situ de etoximetil litio a partir de clorometil etil eter y litio en presencia de un catalizador de 4,4'-di-terc-butilbifenilo en tetrahidrofurano a -90 °C, que se hizo reaccionar con compuestos que conteman grupos carbonilo o con benzonitrilo.
El reactivo de alcoximetil litio no se ha usado hasta ahora en la smtesis de esteroides.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la smtesis de derivados de 21-metoxi-pregnano de formula (I), que comprende menos etapas que los procedimientos conocidos descritos anteriormente y es industrialmente realizable, seguro y economico. El procedimiento difiere del descrito en la solicitud de patente n.° WO2009001148, en que la introduccion de la cadena lateral en la posicion 17 se llevo a cabo de una manera diferente, con especial atencion a la introduccion del grupo metoxi en la posicion 21. Sorprendentemente, se descubrio que la introduccion del grupo metoxi puede llevarse a cabo de una manera mas sencilla, en menos etapas que en los procedimientos descritos anteriormente, si los compuestos de formula (III) o (IV) reaccionan con metoximetil litio (sintetizado preferiblemente in situ) en las condiciones adecuadas. En la siguiente etapa, los grupos protectores del intermediario obtenido se eliminaron por hidrolisis acida y deshidratacion, luego se acilo el grupo hidroxilo en la posicion 17. De esta manera, el compuesto de formula (I) se obtuvo a traves de un procedimiento mas simple, mas rapido y mas economico en comparacion con los procedimientos descritos anteriormente. Tambien se divulga en el presente documento el intermediario de formula (III), en la que el significado de R' es el grupo 2-metil- 1,3-dioxolan-2-ilo.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento (Figura 3) para la smtesis de derivados de 21-metoxi- pregnano de formula (I)
en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, a la smtesis del reactivo de metoximetil litio usado en el procedimiento, y tambien divulga el intermediario de formula (III), en la que el significado de R' es el grupo 2- metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
La ventaja del procedimiento de la presente invencion es que comprende menos etapas que los procedimientos conocidos descritos anteriormente y es industrialmente realizable, seguro y economico.
De acuerdo con el procedimiento de la presente invencion, el grupo hidroxilo en la posicion 5 del compuesto de 5 formula (IV),
en la que el significado de R' es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, y se sintetiza de acuerdo con el metodo descrito en la solicitud de patente n.° WO2009001148, se silila con cloro-trimetilsilano en presencia de imidazol en un disolvente halogenado o tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente en diclorometano, a temperatura 10 ambiente para producir el compuesto de formula (III), en la que el significado de R' es como se describio anteriormente.
En la siguiente etapa, se sintetiza el reactivo de metoximetil litio. Un hidrocarburo aromatico condensado o conjugado en un caso dado sustituido con grupos alquilo, por ejemplo naftaleno, alquilnaftaleno, antraceno, 4,4'-di- 15 terc-butil-bifenilo, preferiblemente bifenilo, se disuelve en un eter, hidrocarburo alifatico o aromatico o disolvente tipo dialquilacetal de formaldehfdo, por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dietileter, diisopropileter, metil- terc-butileter, tolueno, dimetoxietano, dietoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano, y se anade litio metalico a la solucion asf obtenida en atmosfera inerte. La mezcla de reaccion se agita energicamente durante 0,5-5 horas, preferiblemente durante 3 horas, hasta que el litio se disuelve a 0-20 °C, preferiblemente a 5-10 °C. Luego la
solucion se enfria a (-78)-(-40) °C, preferiblemente a -55 °C, y el cloruro de metoximetilo en s^ mismo o en una solucion de cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente se anade a la mezcla a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de reaccion entre (-78)-(-30) °C, preferiblemente entre (-55)-(-40) °C. La solucion del compuesto de formula (IN) o (IV) se anade a la solucion asf obtenida a una temperatura entre (-78)-(-30) °C, 5 preferiblemente entre (-55)-(-50) °C. La mezcla de reaccion se agita a una temperatura entre (-78)-(-30) °C, preferiblemente entre (-48)-(-52) °C durante 0,5-3 horas, preferiblemente durante 2 horas.
Luego, se anade agua a la mezcla de reaccion a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de reaccion por debajo de 0 °C, preferiblemente a -10 °C. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se agita energicamente durante 10-120 minutos, preferiblemente durante 30 minutos, mientras la temperatura se deja subir a 10 10-15 °C. Despues del asentamiento, las fases se separan, la solucion que contiene el intermediario protegido se
trata con un acido fuerte, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido p-toluenosulfonico, acido perclorico, acido metanosulfonico, acido fosforico, hidrogenosulfato de potasio, preferiblemente hidrogenosulfato de sodio, para obtener la solucion del compuesto de formula (II), a partir de la cual el compuesto de formula (II),
15 en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, se aisla de una manera adecuada. El producto obtenido en un caso dado se purifica por cromatografia. El grupo hidroxilo en la posicion 17 se acetila de acuerdo con el metodo descrito en la solicitud de patente n.° WO2009001148 para producir el producto final de formula (I),
en la que el significado de R es como se describio anteriormente.
20 Ejemplos
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Sintesis de 11p-[(4-dimetMammo)fenM]-17a-hidroxi-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona:
Se disolvieron 146,8 g (0,95 M) de bifenilo en 920 ml de tetrahidrofurano, la solucion asf obtenida se enfrio a 0 °C y 25 se anadieron 6,0 g (0,84 M) de granulado de litio metalico en atmosfera de argon a la solucion. La mezcla de reaccion se agito energicamente durante 3 horas, hasta que el litio se disolvio a 5-10 °C. Luego, la solucion negra se enfrio a -55 °C. Durante este tiempo, se disolvieron 34,6 ml (0,45 M) de cloruro de metoximetilo en 140 ml de tolueno y la solucion asf obtenida se anadio (aproximadamente 20 min) a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura entre (-55)-(-40) °C. La solucion asf obtenida del reactivo de metoximetil litio se enfrio a -55 °C. Se 30 disolvieron 20,0 g (32,1 mM) de 11p-[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-etilendioxi-5a,17a-bisz-[(trimetilsilil)oxi]-estro-9-en-17-
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carbonitrilo (Ejemplo 5 del Documento WO2009001148) en 60 ml de tolueno y esta solucion se anadio durante un penodo de aproximadamente 10 minutos al reactivo de metoximetil litio mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion entre (-55)-(-50) °C. Luego, la mezcla de reaccion se agito a (-52)-(-48) °C durante 2 horas. Despues de esto, se anadieron 240 ml de agua durante un penodo de aproximadamente 10 min, la mezcla de reaccion se volvio incolora y se calento a -10 °C. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se agito energicamente durante 30 minutos mientras se dejaba calentar su temperatura a 10-15 °C. La atmosfera inerte se mantuvo hasta el final del proceso. La agitacion se detuvo y, despues de 20 minutos de asentamiento, las fases se separaron. Se anadieron 150 ml de agua a la fase organica superior que contema el esteroide y la mezcla se agito durante 5 minutos, despues de 20 minutos de asentamiento, las fases se separaron. A continuacion, se anadio una solucion a 15-20 °C de 35 g de hidrogenosulfato de sodio en 500 ml de agua durante un penodo de 5-10 minutos a la fase organica superior que contema el esteroide. Durante la hidrolisis, la temperatura de la mezcla de reaccion se mantuvo a 15-20 °C. Despues de 2 horas, se detuvo la agitacion, y despues del asentamiento, las fases se separaron, la fase organica superior se lavo con 2x100 ml de acido sulfurico al 10 v/v % aproximadamente, y las fases acuosas se combinaron. Las fases acuosas combinadas que conteman el esteroide se extrajeron con 2x100 ml de ciclohexano. Luego se anadio la fase acuosa a una solucion de 83,73 g de carbonato de sodio en 3 l de agua durante un penodo de 10-15 minutos. Los cristales precipitados se separaron por filtracion despues de 30 minutos de agitacion, se lavaron varias veces con agua hasta obtener un pH neutro. El producto se seco a 40 °C en un horno de vacfo hasta lograr un peso constante para obtener 14,5 g (97,44 %) del compuesto del tttulo.
Impurezas totales: 7,15% segun HPLC
1H-RMN (DMSO-da, 500MHz) 8: 6,94-7,06 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,51 (d, J=18,4 Hz, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 2,75 (dt, J=14,9, 5,1 Hz, 1H), 2,39-2,66 (m, 6H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,07-2,26 (m, 2H), 1,89-2,06 (m, 3H), 1,63-1,75 (m, 1H), 1,32-1,51 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H), 0,19 ppm (s, 3H)
13C-RMN (CDCla, 125MHz) 8: 208,8, 197,9, 156,5, 148,2, 146,5, 132,0, 128,1, 127,2, 121,9, 112,5, 88,6, 75,4, 58,3, 50,0, 47,0, 40,1, 38,7, 37,9, 36,5, 36,3, 32,9, 30,3, 27,7, 25,2, 23,4, 15,8 ppm
Ejemplo 2
Sintesis de 1ip-[(4-dimetNammo)fenM]-17a-hidroxi-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona:
Se disolvieron 121,8 g (0,95 M) de naftaleno en 920 ml de tetrahidrofurano, la solucion asf obtenida se enfrio a 0 °C y se anadieron 6,0 g (0,84 M) de litio metalico cortado en trozos pequenos en atmosfera de argon a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 5-10 °C hasta que se disolvio el litio. Luego, la solucion negra se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 34,6 ml (0,45 M) de clorometil metil eter en 140 ml de tolueno a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura por debajo de -40 °C. La solucion asf obtenida se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 20,0 g (32,1 mM) de 11p-[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-etilendioxi-5a,17a-bisz-[(trimetilsilil)oxi]-estro-9- en-17-carbonitrilo en 60 ml de tolueno mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -50 °C. Luego, la mezcla de reaccion se agito a -50 °C durante 3 horas. Despues de esto, se anadieron 240 ml de agua y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 20 °C. Despues de agitar durante 10 minutos, las fases se separaron. Se anadieron 500 ml de acido sulfurico 0,3 M a la fase organica superior y la mezcla se agito durante 2 horas a 20 °C. Las fases se separaron, la fase organica superior se lavo con 2x100 ml de acido sulfurico al 10 % y las fases acuosas se combinaron. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 2x100 ml de ciclohexano. Luego se anadio la fase acuosa a 3 l de una solucion de carbonato de sodio 0,3 M. Los cristales precipitados se separaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron para obtener 14,5 g (97,4 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 3
Sintesis de 1ip-[(4-dimetNammo)fenM]-17a-hidroxi-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona:
Se disolvieron 146,8 g (0,95 M) de bifenilo en 920 ml de tetrahidrofurano, la solucion asf obtenida se enfrio a 0 °C y se anadieron 6,0 g (0,84 M) de litio metalico cortado en trozos pequenos en atmosfera de argon a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 5-10 °C hasta que se disolvio el litio. Luego, la solucion negra se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 34,6 ml (0,45 M) de clorometil metil eter en 140 ml de tolueno a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura por debajo de -40 °C. La solucion asf obtenida se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 16,6 g (30,1 mM) de 11p-[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-etilendioxi-5a-hidroxi-17a-[(trimetilsilil)oxi]-estro- 9-en-17-carbonitrilo en 120 ml de tetrahidrofurano mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -50 °C. Luego, la mezcla de reaccion se agito a -50 °C durante 3 horas. Despues de esto, se anadieron 240 ml de agua y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 20 °C. Despues de agitar durante 10 minutos, las fases se separaron. Se anadieron 500 ml de acido sulfurico 0,3 M a la fase organica superior y la mezcla se agito durante 2 horas a 20 °C. Las fases se separaron, la fase organica superior se lavo con 2x100 ml de acido sulfurico al 10 % y las fases acuosas se combinaron. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 2x100 ml de ciclohexano. Luego se anadio la fase acuosa a 3 l de solucion de carbonato de sodio 0,3 M. Los cristales precipitados se separaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron para obtener 13,3 g (95,2 %) del compuesto del tttulo.
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Ejemplo 4
Sintesis de 11p-(4-acetMfenM)-17a-hidroxi-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona:
Se disolvieron 146,8 g (0,952 M) de bifenilo en 920 ml de tetrahidrofurano, la solucion as^ obtenida se enfrio a 0 °C y se anadieron 6,0 g (0,84 M) de litio metalico cortado en trozos pequenos en atmosfera de argon a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 5-10 °C hasta que se disolvio el litio. Luego, la solucion negra se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 34,6 ml (0,452 M) de clorometil metil eter en 140 ml de tolueno a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura por debajo de -40 °C. La solucion asf obtenida se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 21,0 g (31,5 mM) de 3,3-etilendioxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-5a,17a-bisz- [(trimetilsilil)oxi]-estro-9-en-17-carbonitrilo en 80 ml de tolueno mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -50 °C. Luego, la mezcla de reaccion se agito a -50 °C durante 3 horas. Despues de esto, se anadieron 240 ml de agua y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 20 °C. Despues de agitar durante 10 minutos, las fases se separaron. Se anadieron 500 ml de acido sulfurico al 5 % a la fase organica superior y la mezcla se agito durante 2 horas a 20 °C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2x100 ml de tolueno. Las fases organicas combinadas se lavaron con 3x100 ml de agua y 1x100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se cristalizo en metanol para eliminar una cantidad considerable de bifenilo (aproximadamente 115 g). El licor madre metanolico se concentro (aproximadamente 48 g) y se purifico por cromatograffa en columna usando 500 g de gel de sflice y una mezcla 95:5 de diclorometano y acetona. Las fracciones que conteman el producto se concentraron y el residuo se cristalizo en acetona para obtener 11,87 g (81,4 %) del compuesto del fftulo.
1H-RMN (800 MHz, CDCls) 8: 7,84-7,90 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,43 (ddd, J=16,3, 11,6, 5,9 Hz, 1H), 2,35 (dt, J=16,3, 5,5 Hz, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,84-1,91 (m, 1H), 1,61 (ddd, J=15,2, 9,3, 6,2 Hz, 1H), 1,50-1,57 (m, 1H), 1,38 (qd, J=11,7, 6,4 Hz, 1H), 0,34 (s, 3H)
13C-RMN (201 MHz, CDCla) 8: 208,2, 199,2, 197,5, 156,2, 150,3, 144,2, 134,9, 129,8, 128,7, 127,0, 123,2, 89,6, 77,0, 59,3, 49,8, 48,3, 40,4, 38,2, 36,7, 36,6, 33,5, 30,9, 30,9, 27,8, 26,5, 25,7, 23,9, 16,3
Ejemplo 5
Sintesis de 11p- (4-acetilfenil) -17a-hidroxi-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona:
Se disolvieron 146,8 g (0,952 M) de bifenilo en 920 ml de tetrahidrofurano, la solucion asf obtenida se enfrio a 0 ° C y se anadieron 6,0 g (0,84 M) de litio metalico cortado en trozos pequenos en atmosfera de argon a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 5-10 °C hasta que se disolvio el litio. Luego, la solucion negra se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 34,6 ml (0,452 M) de clorometil metil eter en 140 ml de tolueno a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura por debajo de -40 °C. La solucion asf obtenida se enfrio a -55 °C y se anadio una solucion de 17,8 g (30,0 mM) de 3,3-etilendioxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-5a-hidroxi-17a- [(trimetilsilil)oxi]-estro-9-en-17-carbonitrilo en 80 ml de tolueno mientras se mantema la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -50 °C. Luego, la mezcla de reaccion se agito a -50 °C durante 3 horas. Despues de esto, se anadieron 240 ml de agua y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 20 °C. Despues de agitar durante 10 minutos, las fases se separaron. Se anadieron 500 ml de acido sulfurico al 5 % a la fase organica superior y la mezcla se agito durante 2 horas a 20 °C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2x100 ml de tolueno. Las fases organicas combinadas se lavaron con 3x100 ml de agua y 1x100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se cristalizo en metanol para eliminar una cantidad considerable de bifenilo (aproximadamente 115 g). El licor madre metanolico se concentro (aproximadamente 48 g) y se purifico por cromatograffa en columna usando 500 g de gel de sflice y una mezcla 95:5 de diclorometano y acetona. Las fracciones que conteman el producto se concentraron y el residuo se cristalizo en acetona para obtener 10,5 g (75,7 %) del compuesto del fftulo.
Ejemplo 6
Sintesis de 3,3-etilendioxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-fenil]-5a,17a-bis[(trimetilsilil)oxi]-estro-9-en-17- carbonitrilo:
Se disolvieron 25 g (41,68 mM) de 3,3-etilendioxi-11p-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-5a-hidroxi-17a- [(trimetilsilil)oxi]-estro-9-en-17-carbonitrilo (Ejemplo 25 del documento WO0174840) en 125 ml de diclorometano y se anadieron 5 g de imidazol a la solucion. Se anadieron 8,4 ml de clorotrimetilsilano gota a gota a la solucion asf obtenida a 20 °C. La mezcla de reaccion se agito a 20-25 °C durante 1 hora, luego se diluyo con 70 ml de diclorometano y se anadieron 70 ml de agua. Despues de agitar energicamente durante 10 minutos, las fases se separaron, la fase organica se lavo con 2x50 ml de agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. El residuo se cristalizo en metanol para obtener 22,2 g (80,0 %) del compuesto del fftulo.
1H-RMN (800 MHz, CDCh) 8: 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 3H), 2,21 (dd, J=14,4, 2,6 Hz, 1H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,08 (dd J=14,4, 0,9 Hz, 1H) 1,97 (ddd, J=14,8, 9,1, 5,5 Hz, 1H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,20 (td, J=12,8, 4,0 Hz, 1H), 0,48 (s, 3H), 0,26 (s, 9H), 0,18 (s, 9H)
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30
35
13C-RMN (201 MHz, CDCI3) 5: 145,9, 140,3, 136,2, 132,6, 126,9, 125,1, 120,9, 108,8, 108,4, 78,8, 73,5, 64,5, 64,5, 64,4, 63,4, 50,1,49,0, 47,2, 38,9, 38,6, 38,6, 38,5, 35,6, 34,9, 27,4, 24,6, 24,5, 23,5, 17,0, 2,6, 1,1
Ejemplo 7
Sintesis de 17a-acetoxMip-[(4-dimetNammo)fenM]-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (CDB-4124):
Se enfriaron 21 ml (222 mM) de anlmdrido acetico a (-25)-(-20) °C y se anadieron 2,8 ml (33 mM) de acido perclorico al 70 % mientras se mantema la temperatura por debajo de -15 °C. Se anadio una solucion de 7 g (15,1 mM) de 11p-[(4-dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona en 32 ml de diclorometano a la mezcla acilante a (-25)-(-20) °C. Una vez finalizada la adicion, la mezcla de reaccion se agito a (-25)-(-20) °C durante 30 minutos, luego se anadio a una mezcla enfriada a 0-(-5) °C de 35 ml de amomaco acuoso al 25 % y 55 ml de agua. La mezcla asf obtenida se diluyo con 30 ml de diclorometano y se agito a 20-25 °C durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase organica se lavo con 2x25 ml de agua, luego se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto bruto obtenido (7,5 g) se purifico por cromatograffa en columna usando una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo. Las fracciones que conteman el producto se concentraron y el residuo se cristalizo en metanol para obtener 4,9 g (64 %) del compuesto del tttulo.
Punto de fusion: 201-204 °C
RMN: 1H-RMN (500 MHz, CDC3 (TMS), 5 (ppm)): 0,40 (3H, s, 18-CH3); 2,10 (3H, s, O-CO-CH3); 2,90 (6H, s, N- CH3); 3,41 (3H, s, O-CH3); 4,09 (1H, d, Hx-21); 4,38 (1H, m, H-11); 4,29 (1H, d, Hy-21); 5,77 (1H, br, H-4); 6,62 (2H, m, H-3' & H-5'); 6,96 (2H, m, H-2' & H-6')
13C-RMN (125 MHz, CDCI3 (TMS), 5 (ppm)): 15,6 (C-18); 21,1 (O-CO-CH3); (39,3 (C-11); 40,6 (N-CH3); 59,4 (O- CH3); 76,0 (C-21); 93,9 (C-17); 112,8 (C-3' & C-5'); 123,0 (C-4); 127,3 (C-2' & C-6'); 129,4 (C-10); 131,3 (C-1'); 145,5 (C-9); 148,7 (C-4'); 156,4 (C-5); 170,7 (O-CO-CH3); 199,4 (C-3); 202,7 (C-20)
Ejemplo 8
Sintesis de 17a-acetoxMip-(4-acetNfenM)-21-metoxM9-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (CDB-4239):
Se enfriaron 25 ml (264 mM) de anlmdrido acetico a (-25)-(-20) °C y se anadieron 3,4 ml (40 mM) de acido perclorico al 70 % mientras se mantema la temperatura por debajo de -15 °C. Se anadio una solucion de 8,5 g (18,4 mM) de 11p-(4-acetilfenil)-17a-hidroxi-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona en 90 ml de diclorometano a la mezcla acilante a (-25)-(-20) °C. Una vez finalizada la adicion, la mezcla de reaccion se agito a (-25)-(-20) °C durante 30 minutos, luego se anadio a una mezcla enfriada a 0-(-5) °C de 42 ml de amomaco acuoso al 25 % y 70 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito a 20-25 °C durante 30 minutos, luego las fases se separaron, la fase organica se lavo con 2x30 ml de agua, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. El producto bruto obtenido (8,5 g) se purifico por cromatograffa en columna usando una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo. Las fracciones que conteman el producto se concentraron y el residuo se cristalizo en metanol para obtener 6,8 g (73 %) del compuesto del tttulo.
Punto de fusion: 110-116 °C
Claims (8)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Procedimiento de smtesis de un compuesto de formula (I)
imagen1 en la que el significado de R es un grupo dimetilamino o acetilo, caracterizado pora) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) o (IV),imagen2 en las que el significado de R' es un grupo dimetilamino o 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, con metoximetil litio,b) eliminar los grupos protectores del intermediario asi obtenido,c) acilar el grupo hidroxilo en la posicion 17 del compuesto asi obtenido. - 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por sintetizar el reactivo de metoximetil litio de la siguiente manera:a) un hidrocarburo aromatico anular condensado o aislado se disuelve en un disolvente de tipo eter,b) se anade litio metalico a la solucion asi obtenida en atmosfera inerte,c) la mezcla se agita a 0-20 °C hasta la disolucion del litio,d) la mezcla se enfria a (-78)-(-40) °C y se anade cloruro de metoximetilo.
- 3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado por usar naftaleno o bifenilo como hidrocarburo aromatico anular condensado o aislado.
- 4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por usar tetrahidrofurano como disolvente de tipo eter.
- 5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por llevar a cabo la reaccion de la etapa c) de la reivindicacion 2 a una temperatura entre 5-10 °C.
- 6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por llevar a cabo la reaccion de la etapa d) de la reivindicacion 2 a una temperatura de -55 °C.
- 7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado por eliminar los grupos protectores por hidrolisis acida y deshidratacion.
- 8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por sintetizar el reactivo de metoximetil litio in situ.
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