ES2683245T3 - Preparación de reactivos de Grignard usando un lecho fluidizado - Google Patents

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ES2683245T3 ES14733203.5T ES14733203T ES2683245T3 ES 2683245 T3 ES2683245 T3 ES 2683245T3 ES 14733203 T ES14733203 T ES 14733203T ES 2683245 T3 ES2683245 T3 ES 2683245T3
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Abstract

Un procedimiento de preparación de un reactivo de Grignard que comprende crear un fluido de partículas de magnesio y un solvente en un reactor; y poner en contacto las partículas de magnesio con al menos un organohaluro para formar el reactivo de Grignard; en el que el fluido comprende el solvente que fluye contra la gravedad a través de un lecho de partículas de magnesio que varían en tamaño de 10 a 1000 μm cuando se agregan, con una velocidad de flujo que varía de 0,1 a 0,3 cm/s para crear un lecho fluidizado de partículas de magnesio en el solvente.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion de reactivos de Grignard usando un lecho fluidizado Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de un reactivo de Grignard que comprende crear un fluido de particulas de magnesio tal como, por ejemplo, en un reactor de lecho fluido. En una realizacion, los materiales particulados de magnesio se suspenden, por ejemplo, dentro de un reactor, con un solvente que es un liquido o un gas que fluye a una velocidad suficiente para que las particulas se comporten como un fluido. La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento que comprende fluidizar las particulas de magnesio para formar un reactivo de Grignard, y hacer reaccionar el reactivo de Grignard con un sustrato como parte de un proceso sintetico.
Antecedentes de la invencion
Aunque los reactivos de Grignard son los agentes alquilantes utilizados mas comunmente para la preparacion de alquilos metalicos, arilos y alquenilos, los metodos mediante los cuales se fabrican y utilizan apenas han cambiado desde la epoca del mismo Grignard. Su sintesis por lotes puede requerir de ingenio para iniciar la reaccion, especialmente con cloruros. Despues de un tiempo de induccion, la reaccion de Grignard parece producirse de forma autocatalitica, lo que significa que una vez que se ha formado una cantidad critica del reactivo de Grignard, se exponen nuevos centros activos y, posteriormente, la velocidad de reaccion aumenta exponencialmente. La reaccion descontrolada solo se detiene cuando se consume un reactivo. Dado que las reacciones de Grignard son altamente exotermicas, podria producirse una explosion termica si se anadiera una gran cantidad de haluros organicos durante un largo tiempo de induccion. Los rendimientos tambien son a menudo decepcionantemente bajos, particularmente cuando pueden producirse reacciones de acoplamiento, y la escala en el laboratorio se limita a unos pocos litros de solucion molar. Por ejemplo, en la industria farmaceutica, los reactivos de Grignard son de enorme importancia como una etapa inicial de numerosas sintesis organicas de varias etapas. Un analisis de los mejores 50 medicamentos sugiere que alrededor del 10% de todas las vias de sintesis contienen una o mas etapas de Grignard.
La tecnica anterior se caracteriza por procesos para preparar reactivos de Grignard que son discontinuos o por lotes, usando virutas de magnesio. Estos procesos no estan optimizados para la produccion a gran escala industrial de reactivos de Grignard, a pesar de que la industria sigue confiando en ellos para establecer enlaces carbono-carbono en compuestos, por ejemplo, ingredientes farmaceuticos activos. Los reactivos de Grignard se preparan convencionalmente por reaccion de un organohaluro con magnesio metalico en un solvente organico. Como la reaccion es problematica para iniciar y mantener, pero tambien puede producirse de forma explosiva si no se controla cuidadosamente, son necesarias condiciones de reaccion engorrosas y precauciones de seguridad con las reacciones a escala industrial. Por ejemplo, el enfoque estandar que utiliza virutas de magnesio en un reactor discontinuo tiene varias desventajas (una transferencia de calor y masa deficiente puede conducir a un descontrol, una reaccion dificil de iniciar y una posible variacion de lote a lote). Especificamente, una capa de oxido que se forma en la superficie de virutas de magnesio, ralentiza la reaccion de Grignard y previene la reaccion posterior con un organohaluro. La activacion de magnesio en un proceso por lotes tiene la desventaja de anadir otro reactivo a la mezcla, a menudo es un proceso lento, conduce al consumo de magnesio, y puede inducir velocidades de reaccion incontrolables despues de que se forma un nivel umbral de reactivo de Grignard. Las preparaciones discontinuas de Grignard tienen una alta exotermicidad y las temperaturas elevadas resultantes conducen a escalas preparatorias de produccion que son menos que deseables. A menudo, tales preparaciones deben reiniciarse con reactivos frescos y requieren otra ronda de activacion de magnesio.
Los procesos continuos para realizar la reaccion de Grignard tambien han sido descritos en la literatura. El documento de patente DE1293767 divulga un procedimiento en el que las particulas de Mg se ponen en contacto con al menos un organohaluro alimentando el organohaluro disuelto en eter ciclico al fondo de una columna que se llena y se rellena desde la parte superior con virutas de Mg. En el documento US2464685 se divulga un procedimiento continuo para efectuar la reaccion entre Mg y organohaluro, en el que el organohaluro en solucion de eter se suministra a un cuerpo de particulas de Mg bajo agitacion continua. El documento de patente US4105703 divulga un procedimiento de Grignard continuo en el que la solucion de haluro de ciclohexilo se alimenta al fondo de un reactor similar a una columna empaquetado con virutas de magnesio, que se alimentan desde la parte superior de la columna. En el documento de patente US3911037, el reactivo de Grignard se prepara de forma continua alimentando el organohaluro y el solvente al menos a un recipiente de reaccion agitado, mientras que simultaneamente se alimenta Mg y retira el exceso del producto. Desventajas de tales procedimientos usando, por ejemplo, los reactores de columna agitada o de lecho empacado incluyen transferencia no optima de calor y masa durante la reaccion altamente exotermica.
El documento de patente WO01/85329 contiene una ensenanza general sobre reactores de lecho fluido.
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Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un reactivo de Grignard que comprende crear un fluido de partfculas de magnesio y un solvente en un reactor; y poner en contacto las partfculas de magnesio con al menos un organohaluro para formar el reactivo de Grignard, en el que el fluido comprende que el solvente fluye contra la gravedad a traves de un lecho de partfculas de magnesio que varfan en tamano de 10 a 1000 pm cuando se agrega, con una velocidad de flujo que varfa desde 0,1 a 0.3 cm/s en al menos parte del proceso para crear un lecho fluidizado de partfculas de magnesio en el solvente.
Un proceso continuo que fluidiza las partfculas de magnesio cuando se forma el reactivo de Grignard y durante la reaccion con un sustrato proporciona un proceso mas productivo, mas seguro y mas flexible en comparacion con un proceso por lotes o incluso un proceso continuo que tiene un lecho compacto.
En una realizacion preferente, el procedimiento de la invencion es un procedimiento continuo que comprende crear un fluido de partfculas de magnesio y un solvente en una columna de reactor; poner en contacto las partfculas de magnesio con al menos un organohaluro para formar el reactivo de Grignard, en el que las partfculas varfan en tamano desde 10-1000 pm, en el que la velocidad de flujo oscila entre 0,1 a 0,3 cm/s en al menos una parte del procedimiento donde las partfculas de magnesio crear el lecho fluidizado; poner en contacto el reactivo de Grignard con un sustrato.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento continuo de preparacion de un reactivo de Grignard, que comprende hacer reaccionar partfculas de magnesio en un reactor de lecho fluido y formar el reactivo de Grignard en continuo para la reaccion con un sustrato, y en el que un alimentador de magnesio fresco en continuo repone cualquier magnesio consumido durante el procedimiento preparatorio.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para mantener un gradiente de temperatura uniforme durante la preparacion de un reactivo de Grignard, que comprende hacer reaccionar partfculas de magnesio con una solucion de organohaluro en un reactor de lecho fluido.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un reactor de vidrio de bulbo simple La Figura 2 muestra un reactor de acero inoxidable de doble pared
La Figura 3 muestra un esquema para una configuracion de reaccion de Grignard continua in situ La Figura 4 es un cromatograma de gases que representa una conversion de mas del 90% de bromuro de fenilo a difenil metanol usando bromuro de fenil magnesio como reactivo de Grignard.
La Figura 5 es un cromatograma de gases que representa mas del 90% de conversion de Synthon A en un reactivo de Grignard con Synthon A. La conversion representa una primera etapa clave en la sfntesis del producto farmacologico activo, aliskeren.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en la presente memoria, un fluido resulta de una mezcla de partfculas solidas y un solvente cuando la velocidad de flujo del solvente es mayor que la velocidad de sedimentacion de las partfculas solidas. Por ejemplo, el termino "lecho fluido" o "lecho fluidizado" significa un lecho de partfculas a traves del cual el solvente fluye contra la gravedad con una velocidad de flujo suficiente para que el lecho se afloje y la mezcla de partfculas y solventes se comporte como si fuera un fluido. En una realizacion, un lecho entero de partfculas de magnesio se comporta como si fuera un fluido. En otra realizacion, un lecho entero de partfculas de magnesio se comporta como si fuera un fluido cuando la velocidad de flujo de una solucion de organohaluro es mayor que la velocidad de sedimentacion de las partfculas de magnesio en al menos una parte del procedimiento. El termino "en al menos parte del procedimiento" dentro del contexto de la presente solicitud se entiende que significa que se forma un fluido de la combinacion de partfculas de tamano indicado y solvente que fluye a una velocidad de flujo indicado en o durante al menos una fase determinada, lugar o tiempo durante la realizacion del procedimiento, pero no necesariamente en ninguna de dichas fases, lugar o momento mientras se realiza el procedimiento, porque las reacciones continuas y el reabastecimiento de los reactivos tambien pueden dar lugar a diferentes combinaciones. Especialmente el tamano de las partfculas de Mg variara en el tiempo durante el procedimiento, ya que las partfculas se consumen durante la reaccion y la velocidad de flujo optima, que depende del tamano de partfcula, tambien puede variar.
"Organohaluros" son compuestos conocidos en la bibliograffa. Como se usa en la presente memoria, los haluros organicos incluyen cualquier haluro organico que sea aplicable a la fabricacion de reactivos de Grignard. En una realizacion, el organohaluro se elige de entre un haluro de alquilo, haluro de arilo y haluro de arilalquilo, en el que cada uno de alquilo, arilo y arilalquilo esta opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo lineal o ramificado, anillos monocfclicos o bicfclicos, anillos alquilmonocfclicos o alquilbicfclicos; parcialmente saturados o aromaticos; carbocfclicos o heterocfclicos, y cuyos anillos carbocfclicos
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o heterociclicos estan opcionalmente sustituidos. En otra realizacion adicional, el organohaluro es un synthon utilizado en la fabricacion de un ingrediente farmaceutico activo. En otra realizacion, los organohaluros son aquellos compuestos con puntos de ebullicion inferiores a aproximadamente 300 0C elegidos con la intencion de analizarlos en cromatografia de gases. En una realizacion, el haluro en organohaluro se elige de entre CI, Br y I. En otra realizacion, los organohaluros son aquellos compuestos con puntos de ebullicion superiores a aproximadamente 300 0C elegidos con la intencion de analizarlos por otros medios diferentes a la cromatografia de gases.
La presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un reactivo de Grignard que comprende crear un fluido de particulas de magnesio y un solvente, tal como en una realizacion preferente en un reactor de lecho fluido, y poner en contacto las particulas de magnesio con un organohaluro. En una realizacion preferente, el solvente comprende el organohaluro en una forma liquida o gaseosa. El solvente tambien puede comprender otros liquidos o gases ademas del organohaluro. En una realizacion, se usa un solvente para fluidizar las particulas de magnesio y el fluido se pone posteriormente en contacto con el organohaluro para formar el reactivo de Grignard. En otra realizacion, el solvente es un gas que comprende un organohaluro en forma de gas. En esta realizacion, el cloruro de metilo es el solvente preferido.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un lecho fluidizado de particulas de magnesio.
En otra realizacion, el lecho de particulas de magnesio se afloja y se suspende cuando el solvente, por ejemplo, un gas o liquido a alta velocidad pasa a traves de el, de modo que todo el lecho se comporta como si fuera un fluido.
Las particulas de magnesio tienen un tamano de 10-1000 pm, lo que facilita el mezclado uniforme de particulas y/o mantiene un gradiente de temperatura uniforme dentro de, por ejemplo, un lecho fluidizado. De acuerdo con la invencion, las particulas varian en tamano desde 10 pm hasta 1000 pm; o de 100 pm a aproximadamente 500 pm. En otra realizacion, las particulas varian en tamano desde aproximadamente 200 pm hasta aproximadamente 400 pm. En este caso, el tamano de particulas se refiere a la dimension mas grande de la particula cuando se introduce en el lecho fluidizado. Para una particula esferica, el tamano es, por lo tanto, el diametro de la particula. En otra realizacion adicional, la presente invencion se refiere a la minimizacion de la formacion de puntos criticos, un problema que se encuentra frecuentemente en los lechos rellenos o cuando se utilizan virutas de magnesio, y que se ha superado mediante el uso de particulas de magnesio fluidizadas.
En otra realizacion adicional, las particulas de magnesio se comportan como un fluido cuando la velocidad de flujo del solvente, tal como un organohaluro o un organohaluro con otro liquido o gas es mayor que la velocidad de sedimentacion de los materiales en particulas de magnesio. La Tabla 1 a continuacion muestra la velocidad de sedimentacion de varios diametros de particulas esfericas de magnesio en solventes liquidos.
Tabla 1. Velocidades de sedimentacion de particulas esfericas de magnesio con diferentes diametros.
Solvente: THF
Diametro de Particula
Densidad del solvente Velocidad de Sedimentacion
pm
g/cm3 cm/s
100
0,89 0,01
200
0,89 0,038
250
0,89 0,059
400
0,89 0,15
1000
0,89 0,95
Solvente: CPME
Diametro de Particula
Densidad del solvente Velocidad de Sedimentacion
pm
g/cm3 cm/s
100
0,785 0,01
200
0,785 0,043
250
0,785 0,067
400
0,785 0,17
1000
0,785 1,00
En otra realizacion, las particulas de magnesio tienen un tamano en el intervalo de 200-250 pm, con una velocidad de sedimentacion en el intervalo de aproximadamente 0,03 a 0,07 cm/s. En consecuencia, la velocidad de flujo del organohaluro se ajusta para que sea mayor que la velocidad de sedimentacion de particulas de
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magnesio. En una realizacion, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ml/min. De acuerdo con la invencion, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de 0,1 cm/s a 0,3 cm/s en una parte del procedimiento en el que las particulas de magnesio crean un lecho fluidizado. En otra realizacion adicional, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de 0,1 cm/s a aproximadamente 0,2 cm/s en una parte del procedimiento en el que las particulas de magnesio crean el lecho fluidizado para suspender por completo todas las particulas de magnesio.
Un magnesio fluidizado permite un excelente contacto de las particulas con cualquier fluido (gas o liquido), lo que significa una mayor eficiencia y calidad de la reaccion. En una realizacion, el lecho fluidizado se refiere a un alto coeficiente de transferencia de calor de lecho a superficie. En otra realizacion adicional, se mantienen temperaturas casi uniformes en condiciones de reaccion altamente exotermicas, lo que es muy dificil o no factible cuando se usa un lecho compacto convencional.
Una ventaja adicional del presente procedimiento es que no se forman puntos criticos en el reactor y se mantiene una distribucion de temperatura uniforme durante la preparacion del reactivo de Grignard. Sin desear estar ligados a ninguna teoria, los inventores piensan que esto se relaciona con un lecho fluidizado de magnesio que proporciona un mejor acceso a la superficie de las particulas de magnesio, una mejor transferencia de calor entre magnesio y solvente, y un cambio mas predecible en el area de superficie a lo largo del tiempo.
En una realizacion preferente, el lecho fluidizado de magnesio esta contenido en una columna de reactor. La columna del reactor puede ser, por ejemplo, de vidrio, metal (tal como, por ejemplo, acero o acero inoxidable) o contener material polimerico (como Teflon). Preferentemente, la columna del reactor es una columna de vidrio o metal.
Por ejemplo, en una realizacion preferente, una columna de reactor de vidrio de acuerdo con la presente invencion comprende un tubo vertical, 2, con un bulbo de expansion, 4, en la parte superior del reactor para reducir la velocidad de flujo a fin de prevenir el magnesio particulas que se desbordan en la salida, 6, ya que la velocidad de flujo contra la gravedad del solvente es menor que la velocidad de sedimentacion de las particulas de magnesio en el bulbo de expansion. Esto se ilustra esquematicamente en la Figura 1. En una realizacion, la longitud de la columna vertical es de aproximadamente 41 cm y el diametro es de aproximadamente 0,9 cm. En otra realizacion adicional, la columna de vidrio esta equipada con un filtro, 8, tal como un filtro de 10 pm, cerca del fondo de la columna de vidrio, 2, para evitar que las particulas de magnesio ingresen en la bomba. En una realizacion, el reactor de vidrio se usa a temperaturas por debajo del punto de ebullicion del solvente controlando la temperatura a traves del intercambiador de calor 10.
En otra realizacion preferente, un reactor de tubo metalico de acuerdo con la presente invencion tiene la ventaja de presurizar el reactor para alcanzar una temperatura de reaccion mas alta y/o evitar la ebullicion del solvente cuando trabaja a temperaturas superiores al punto de ebullicion de 1 bar. En una realizacion, el reactor colocado a altas temperaturas asegura que la reaccion finalice en un corto tiempo. En otra realizacion, el tiempo de residencia del organohaluro en el reactor es minimo y varia de aproximadamente 0,1 minutos a aproximadamente 10 minutos, o de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 3 minutos.
En una realizacion preferente, la presurizacion restringe las particulas de magnesio y evita que salgan de la columna. La Figura 2 ilustra una representacion esquematica de un reactor de metal. En una realizacion, el reactor comprende una columna de doble pared, 20, para calentar o enfriar la mezcla de reaccion, 12. En otra realizacion, el reactor puede comprender ademas un bulbo de expansion de acero inoxidable para disminuir la velocidad de flujo cuando se consumen particulas de magnesio. En otra realizacion adicional, el reactor puede comprender ademas valvulas de presion en la parte superior, 16, e inferior, 18, del reactor. La valvula de presion superior evita que un exceso de particulas de magnesio salga del sistema y la valvula de presion inferior funciona como un amortiguador para la bomba, 22. En otra realizacion adicional, la diferencia de presion entre las valvulas de presion superior e inferior es de aproximadamente 0 bar. Despues del reactor, el producto se transfiere, 4, a un reactor adicional, tal como un micro reactor, o se recolecta en un recipiente.
La temperatura puede regularse mediante un termostato externo y validarse mediante un termopar interno en el reactor. En una realizacion, el reactor se mantiene a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 50 0C a aproximadamente 150 0C, o de aproximadamente 75 0C a aproximadamente 125 0C. Para reacciones lentas de Grignard, la velocidad de reaccion aumenta al incrementar la temperatura del reactor bajo presion. En otra realizacion, una reaccion lenta de Grignard implica el uso de un organocloruro.
El tiempo de residencia preferido de las particulas de magnesio con el organohaluro dependera del organohaluro, otros solventes presentes, si los hay, y la temperatura. Por ejemplo, a una temperatura mas alta, puede ser necesario un tiempo de residencia mas bajo para activar la reaccion de Grignard. Un experto en la tecnica sabra variar las condiciones de flujo, la temperatura y el tiempo de residencia basandose en los reactivos especificos para optimizar las condiciones de reaccion.
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Se pueden usar diferentes longitudes de la columna del reactor para variar el tiempo de residencia del organohaluro dentro de la columna. En una realizacion, la longitud de la columna esta en el intervalo de aproximadamente 25 cm a aproximadamente 150 cm, o de aproximadamente 40 cm a aproximadamente 110 cm. En otra realizacion adicional, la longitud de la columna se elige de entre 49,5 cm, 75 cm y 106 cm. En una realizacion, un reactor con dimensiones mas pequenas proporcionaba una mejor transferencia de calor y masa, y por lo tanto era mas capaz de manejar la formacion de reactivo de Grignard altamente exotermico. En otra realizacion, el volumen de la columna esta en el intervalo de aproximadamente 25 cm3 a aproximadamente 150 cm3, o de aproximadamente 40 cm3 a aproximadamente 110 cm3. En otra realizacion adicional, la columna de metal esta equipada con un filtro de 10 pm cerca del fondo de la columna para evitar que las particulas de magnesio ingresen en la bomba. En otra realizacion, el metal es acero inoxidable.
En una realizacion, una columna de reactor tiene un diametro elegido por su idoneidad en la preparacion de Grignard objetivo. En otra realizacion adicional, el diametro interno de la columna esta en el intervalo de aproximadamente 0,4 cm a aproximadamente 3 cm, o de aproximadamente 0,7 cm a aproximadamente 1,5 cm. En otra realizacion adicional, el diametro interno de la columna es de aproximadamente 1,1 cm.
En otra realizacion, el diametro interno del bulbo de expansion, es decir, una seccion del reactor o una seccion dispuesta despues del reactor que evita el desbordamiento (si esta presente) puede ser de cualquier diametro adecuado para la preparacion de Grignard deseada. En otra realizacion adicional, el diametro interno del bulbo es de aproximadamente 2 a 7 veces el diametro interno de la columna del reactor. En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento continuo que comprende fluidizar particulas de magnesio en un reactor, formando el reactivo de Grignard en continuo, en el que las particulas varian en tamano desde 10 a 1000 pm, en el que la velocidad de flujo varia de 0,1 a 0,3 cm/s en al menos una parte del procedimiento en la que las particulas de magnesio crean el lecho fluidizado; y hacer reaccionar el reactivo de Grignard con un sustrato.
Los reactivos de Grignard son muy sensibles al aire y a la humedad y, por lo tanto, son dificiles de almacenar. En una realizacion de la presente invencion, el reactivo de Grignard una vez formado se consume in situ en un reactor posterior, por ejemplo, un microrreactor, en presencia de un sustrato para obtener el producto deseado.
En otra realizacion, la columna llena de particulas de magnesio se reemplaza cuando se consume el magnesio. En otra realizacion adicional, un cartucho de reemplazo con particulas de magnesio puede reemplazar un cartucho inicial con particulas de magnesio para reponer el magnesio consumido en reaccion con el sustrato. En otra realizacion adicional, un arreglo de cartuchos reemplazables con magnesio se coloca en paralelo para que el magnesio pueda reponerse reemplazando uno o mas cartuchos del arreglo sin interrumpir o detener la reaccion con el sustrato.
En una realizacion preferente, los reactivos de Grignard se producen en solventes etereos de bajo punto de ebullicion elegidos entre tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y ciclopentil metil eter o una mezcla de los mismos. En otra realizacion, el reactivo de Grignard se produce en ciclopentil metil eter (CPME). El uso de solventes de bajo punto de ebullicion crea una sobrepresion que evita que el aire ingrese al sistema, mientras que el uso de CPME permite temperaturas de reaccion mas altas, lo que resulta en tiempos de reaccion mas rapidos. Ademas, como los reactivos de Grignard son sensibles a la humedad, CPME tiene la ventaja de una menor solubilidad en agua con respecto a los otros solventes etereos. En una realizacion, el uso de CPME aumenta la vida util del reactivo de Grignard preparado y tambien permite el reciclado del solvente por separacion de fases y destilacion.
En otra realizacion de la presente invencion, las particulas de magnesio usadas tienen una capa de oxido natural formada en su superficie. La activacion de las particulas de magnesio se lleva a cabo mediante la eliminacion de la capa de oxido con 1,2-dibromoetano, el grabado con yodo o el prelavado de las particulas con el reactivo de Grignard existente. En una realizacion, la activacion usa un lavado previo con un reactivo de Grignard existente. En otra realizacion, el reactor con particulas de magnesio se calienta en presencia de un reactivo de Grignard existente.
En otra realizacion adicional, las particulas de magnesio en un lecho fluido de la presente invencion tienen un tamano en el intervalo de 200-250 pm, con una velocidad de sedimentacion en el intervalo de aproximadamente 0,03 a 0,06 cm/s. En consecuencia, la velocidad de flujo del organohaluro se ajusta para que sea mayor que la velocidad de sedimentacion de particulas de magnesio. En una realizacion, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ml/min. De acuerdo con la invencion, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de 0,1 cm/s a 0,3 cm/s. En otra realizacion adicional, la velocidad de flujo del organohaluro esta en el intervalo de 0,1 cm/s a aproximadamente 0,2 cm/s para suspender por completo todas las particulas de magnesio. Un tamano pequeno de particula en general no se considera deseable en las reacciones de Grignard por un experto en la tecnica, ya que su uso conduciria a una acumulacion de calor mas rapida o, alternativamente, un mayor flujo de organohaluro a traves de particulas pequenas forzara al magnesio a desbordamiento desde la parte superior del reactor.
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En otra realizacion, el reactivo de Grignard formado se consume posteriormente en un reactor adicional sin detener y (re)iniciar la reaccion mezclando o poniendo en contacto el reactivo de Grignard con el sustrato para obtener el producto deseado. La Figura 3 muestra un reactor de lecho fluidizado, 32, medio lleno con particulados de magnesio de 200-400 pm, 34, soportado por un material sinterizado, 36, en ambos extremos. Las particulas de magnesio, 34, se suspenden bombeando la solucion de organohaluro, 38, contra la gravedad y fluyendo a una velocidad mayor que la velocidad de sedimentacion de las particulas de magnesio. El reactor, 32, se mantiene a una temperatura de aproximadamente 100 0C mediante un intercambiador de calor, 35, asegurando un corto tiempo de residencia. El reactivo de Grignard, 37, formado de este modo se consume de forma continua al mezclarse con el sustrato, 39, en un microrreactor, 40, cuyo microrreactor puede calentarse o enfriarse, 41, para producir el producto deseado, 42.
Los procedimientos de la presente invencion logran un alto rendimiento de formacion del reactivo de Grignard. En una realizacion, los rendimientos del reactivo de Grignard varian de aproximadamente 70% a rendimiento casi cuantitativo. En otra realizacion, se obtiene un alto rendimiento de conversion para cualquier organohaluro que forma pobres reactivos de Grignard en un procedimiento discontinuo. Los compuestos adicionales tambien se probaron en el procedimiento continuo. La Tabla 2 proporciona una descripcion general de algunos de los compuestos probados y su porcentaje de conversion al producto.
Tabla 2. Descripcion general de los compuestos utilizados en una preparacion de Grignard de lecho fluido
continuo
Exp.
Organohaluro Reactor* Solvente Temp. (°C) Flujo (ml/min) TR# (min) Conversion (%)
1
yodobenceno Vidrio CPME 95 5 7 84
2
yodobenceno 1 CPME 95 5 10 0
3
yodobenceno Vidrio CPME 95 5 7 79
4
Bromobenceno Vidrio CPME 95 5 7 93
5
yodobenceno 1 CPME 95 5 10 92
6
Ciclopropil-bromuro 1 CPME 25 5 10 70
7
cloruro de metilo 1 MTBE/ CPME 80 5 10 -
8
cloruro de metilo 1 THF/ CPME 60 5 10 -
9
cloruro de metilo 1 CPME 100 5 10 94
10
cloruro de metilo 1 THF 100 5 10 98
11
cloruro de metilo 1 THF 100 5 10 98
12
cloruro de metilo 1 THF 80 5 10 -
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bromo terc butilbenceno 3 THF 110 5 10 45
23
bromo terc butilbenceno 3 THF 110 5 10 87
24
bromo benzaldehido dimetil acetal 2 THF 80 5 15 90
25
bromo benzaldehido dimetil acetal 2 THF 100 5 15 95
* 1, 2 y 3 son todos reactores de acero del mismo diseno, pero el reactor se modifico a medida que avanzaba el desgaste del reactor. # TR = Tiempo de residencia
La presente invencion tambien puede proporcionar un procedimiento completamente continuo de preparacion de un reactivo de Grignard que comprende, hacer reaccionar particulas de magnesio fluidizadas en, por ejemplo, un reactor de lecho fluido, y formar el reactivo de Grignard en continuo para la reaccion con un sustrato. En una realizacion preferente, un alimentador de magnesio fresco repone continuamente cualquier magnesio consumido. En una realizacion particularmente preferente, un dispositivo triturador esta conectado a una camara de corte, que a su vez puede estar conectada a un reactor de Grignard continuo. En otra realizacion, el objetivo de incluir una etapa de trituracion es hacer que el proceso de Grignard sea mas seguro ya que estaran disponibles cantidades menores de magnesio en cualquier momento, minimizando la exposicion de magnesio tanto al solvente como al aire.
En una realizacion, el reactivo de Grignard fluye en contacto con el sustrato, que es estacionario. En una realizacion alternativa, tanto el reactivo de Grignard como el sustrato estan fluyendo.
La presente invencion tambien proporciona procedimientos a escala industrial aguas abajo que se basan en un proceso de lecho fluidizado para preparar un reactivo de Grignard. En una realizacion, los reactivos de Grignard
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a partir de materiales farmaceuticos de partida se preparan en continuo para la reaccion con un sustrato
En una realizacion, la alta tasa de conversion de la reaccion de Grignard hace que los procesos sinteticos aguas abajo sean viables para realizarse a escala industrial.
Los procesos de la presente invencion tienen ventajas porque, en primer lugar, la reaccion de Grignard no tiene que iniciarse o detenerse intermitentemente, sino que puede operarse en continuo y, en segundo lugar, los reactivos de Grignard se forman con alto rendimiento. Esto se traduce en una ampliacion y comercializacion mas rapidas, pero tambien beneficia la escala de produccion de los mayores rendimientos de la reaccion del reactivo de Grignard con los sustratos. En la presente memoria, tambien se divulga que un reactivo de Grignard de bromo-t-butilbenceno que se prepara de acuerdo con los procedimientos reivindicados se puede usar en la fabricacion del producto farmacologico activo, LSN2401292. El Esquema 1 a continuacion representa el uso del reactivo de Grignard bromuro de terc-butil(fenil)magnesio en la fabricacion de un producto farmacologico activo, LSN2401292.
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En la presente memoria tambien se divulga que valsartan, que es un antagonista del receptor de angiotensina II (mas comunmente llamado "ARB" o bloqueador del receptor de angiotensina), con una afinidad particularmente alta para el receptor de angiotensina tipo I (AT1), se produce siguiendo el Esquema 2.
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El Esquema 2 anterior muestra la sfntesis de valsartan usando acido O-anfsico barato y disponible comercialmente. Una de las etapas intermedias implica la formacion de reactivo de Grignard de bromo-4- (dimetoximetil)benceno a traves de partfculas de magnesio fluidizadas que pueden hacerse reaccionar adicionalmente con el compuesto de oxazolina (12) en un proceso continuo utilizando un lecho fluido.
En una realizacion, los reactivos de Grignard a partir de materiales de partida farmaceuticos (Synthon A) se preparan en continuo para la reaccion con un sustrato (Synthon B). Los Esquemas 3a-b a continuacion representan el uso de un reactivo de Grignard en la fabricacion de un producto farmacologico activo, aliskeren. La Figura 5 es un cromatograma de gases que representa la conversion de mas del 90% de Synthon A en reactivo de Grignard con Synthon A.
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Ejemplos
La presente invencion se describira ahora con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Se entiende que el experto en la materia vislumbrara realizaciones adicionales consistentes con la divulgacion proporcionada en la presente memoria.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria, pretende meramente ilustrar mejor la invencion y no presenta una limitacion en el alcance de la invencion a menos que se afirme lo contrario. Ningun lenguaje en la especificacion debe interpretarse como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion. Varias realizaciones de esta invencion se divulgan en la presente memoria, que incluyen el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invencion. Las variaciones de esas realizaciones pueden ser evidentes para los expertos normales en la tecnica despues de leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos en la tecnica puedan emplear tales variaciones segun se considere apropiado, y los inventores pretenden que la invencion se ponga en practica de otra manera que la especfficamente descrita en la presente memoria. De acuerdo con esto, la presente invencion incluye todas las modificaciones y equivalentes del objeto expuesto en las reivindicaciones adjuntas a la presente como lo permite la ley aplicable. Ademas, se considera que cualquier combinacion de los elementos y realizaciones descritos anteriormente, es decir, formas preferentes para operar el procedimiento de la invencion, en todas sus posibles variaciones, se divulga en la presente y abarca la descripcion a menos que se indique lo contrario, o a menos que se contradiga claramente por el contexto o se reconozca como claramente (ffsicamente) no factible por una persona experta en la tecnica. El alcance de la invencion es como se define por las reivindicaciones. Los analisis de cromatograffa de gases (CG) se realizaron tal como se divulga a continuacion:
Instrumento utilizado: cromatografo de gases (GC) de Agilent Technologies (serie 7890A) equipado con un muestreador automatico Agilent Technologies (serie 7693).
Agente de lavado: acetonitrilo
Gradiente: 2 min a 50 °C; 20 °C/min a 280 seguido de 5 min a 280 °C, se analizaron 0,5% (V/V) de muestras en CPME o THF (10 gl de muestra en 2 ml de solvente usando una micropipeta) inyectando directamente en el GC.
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Ejemplo 1: Production de un reactivo de Grignard en un lecho fluido con activacion de yodo Parametros:
Composicion de la columna: vidrio
Longitud de la columna: 41 cm
Diametro interno de la columna: 0,9 cm
Volumen de la columna: 29 ml
Volumen extra (conectores): 3 ml
Tamano de poro del material sinterizado: 10 pm
Bomba: bomba Gilson HPLC, cabezal de bomba de 50 ml
Tuberia de la bomba: Tuberia Swagelok de 1/16" SS DI de 1 mm
Tuberia del reactor: Tuberia de teflon de 1/8", DI de 2,4 mm
Se introdujeron cristales de yodo y 10,3 g (0,42 mol) de particulas de Mg de 250 pm en un reactor y el reactor se lleno con CPME seco hasta que todas las particulas se sumergieron, y se dejaron a TA durante 10 minutos. A continuacion, el reactor se purgo con CPME para dar como resultado una solucion clara. Despues de la activacion de la reaccion, se anadio una solucion 1M de Phl en CPME a 5 ml/min, el reactor se calento a 95 0C (temperatura interna de 85 0C) y se dejo durante 10 min. En este punto, se observaron burbujas en el tubo de salida del reactor. Se bombeo solucion de 1M de Phl a 5 ml/min, y la solucion se volvio pardusca. El producto se recolecta en matraces de fondo redondo seco bajo nitrogeno. No se observaron particulas de magnesio saliendo del reactor. Se cargaron 5 ml de producto en un matraz inerte seco y se agito a TA (teoricamente contenia 5 mmol a 100% de conversion). Se anadieron 0,51 ml (5 mmol) de benzaldehido a traves de una jeringa. La solucion de color amarillo brillante, con temperatura y viscosidad en aumento. Luego, la mezcla de reaccion se diluyo con CPME seco, y despues de 10 min, la agitacion se lavo dos veces con acido sulfurico al 10% dando como resultado una capa amarilla de CPME y una capa de agua clara. Un aceite rojizo que se solidifico a temperatura ambiente se aislo de la capa de eter. La titulacion con mentol y 1,10-fenatrolina dio un color rojo, lo que indica que el producto RMgX se habia formado al 55-75% de conversion. El analisis GC-MS revelo un pico de difenilmetanol (Mw 154) en el cromatograma del GC.
Ejemplo 2: Reaccion continua de Grignard in situ con benzaldehido
Parametros:
Composicion de la columna: acero inoxidable
Longitud de la columna: 49,5 cm
Diametro interno de la columna: 1,1 cm
Sin bulbo con mayor diametro cerca de la parte superior
Volumen de columna: 47 ml
Volumen extra (conectores): 3 ml
Tamano de poro del material sinterizado: 10pm SS
Bomba: bomba Gilson HPLC, cabezal de bomba de 50 ml
Tuberia de la bomba: Tuberia Swagelok de 1/16" SS DI de 1 mm
Tuberia del reactor: Tuberia de teflon de 1/8", DI de 2,4 mm
Se introdujeron 10,0 g (0,41 mol) de particulas de Mg de 250 pm en un reactor y el reactor se lleno con solucion de Grignard 0,9 M en CPME, se calento a 95 0C y se dejo durante 10 minutos. Despues de la activacion de la reaccion, se hizo fluir 1M de Phl en CPME a traves de la columna a 5 ml/min y se recolectaron los primeros 50 ml en un tubo schlenck para uso futuro. El reactivo de Grignard y el aldehido (10% de benzaldehido) se introdujeron con una pieza en T SS Swagelok de 1/8" para garantizar que los chorros fueran perpendiculares entre si para evitar la formacion de solidos en la pieza en T.
El producto, una suspension de CPME y la sal de magnesio del producto se recolectaron en un matraz de fondo redondo agitado que contenia H2SO4 al 10% para hidrolizar directamente la sal al alcohol deseado.
Se observo que la reaccion de Grignard produjo una suspension que dio como resultado la acumulacion de resistencia en la columna. Para resolver este problema, las fuerzas propulsoras de la solucion RMgX y la solucion de aldehido se ajustaron para que las dos soluciones no se mezclaran en las lineas de entrada. Tanto el RMgX como el aldehido se bombearon a 5 ml/min usando una solucion al 10% en CPME. El tiempo teorico de residencia se calculo en 1,51 min. Se recolectaron 3 muestras en 10% de H2SO4, las fases se separaron y se analizaron en el GC. Todas las muestras mostraron una conversion superior al 90%.
Ejemplo 3: Produccion de un reactivo de Grignard en un reactor de vidrio con PhMgl como activador
Parametros:
Composicion de la columna: bulbo de triple vidrio Longitud de la columna: 41 cm
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Diametro interno de la columna: 0,9 cm
Sin bulbo con mayor diametro cerca de la parte superior
Volumen de columna: 29 ml
Volumen extra (conectores): 3 ml
Tamano de poro del material sinterizado: 10 |jm
Bomba: bomba Gilson HPLC, cabezal de bomba de 50 ml
Tuberia de la bomba: Tuberia Swagelok de 1/16" SS DI de 1 mm
Tuberia del reactor: Tuberia de teflon de 1/8", DI de 2,4 mm
Se introdujeron 10,1 g (0,42 mol) de particulas de Mg de 250 jm en un reactor y el reactor se lleno con solucion de Grignard 0,7 M en CPME, se calento a 95 0C y se dejo durante 20 minutos. Despues de la activacion de la reaccion, se hizo fluir 1M de PhBr en CPME a traves de la columna a 5 ml/min. Se observo una reaccion instantanea que causo la elevacion del lecho de magnesio. Se observo un tiempo de residencia (aproximadamente 7 minutos) mas largo que el teorico. Se recolectaron 5 ml de esta solucion en nitrogeno y se anadieron 0,51 ml de benzaldehido diluido con 2 ml de CPME al matraz mediante una jeringa. A la suspension marron resultante, se anadieron 5 ml de H2SO4 al 10% para hidrolizar la sal de magnesio al alcohol. Las capas se separaron y analizaron usando el GC. El cromatograma (Figura 4) indica mas del 90% de conversion de bromuro de fenilo en difenilmetanol.
Ejemplo 4: Production de un reactivo de Grignard utilizando bromuro de ciclopropilo Parametros:
Composicion de la columna: Metal
Longitud de la columna: 106 cm
Diametro interno de la columna: 1,1 cm
Sin bulbo con mayor diametro cerca de la parte superior
Volumen de columna: 100,73 ml
Volumen extra (conectores): 3 ml
Tamano de poro del material sinterizado: 10jm
Bomba: bomba Gilson HPLC, cabezal de bomba de 50 ml
Tuberia de la bomba: Tuberia Swagelok de 1/16" SS DI de 1 mm
Tuberia del reactor: Tuberia de teflon de 1/8", DI de 2,4 mm
Se introdujeron 10,1 g (0,42 mol) de particulas de Mg de 250 jm en un reactor recien purgado con nitrogeno y se lleno el reactor con 1 M de solucion de PhMgl en CPME, se calento a 60 0C y se dejo durante 60 minutos. Despues de la activacion de la reaccion, la columna se enfrio a 25 0C, y 0,2 M de bromuro de ciclopropilo en CPME se lavo a traves de la columna a 5 ml/min. El producto fue recolectado bajo Nitrogeno. Se transfirieron 20 ml de esta solucion que se recolecto a un matraz en condiciones inertes y se anadieron 0,307 ml de benzaldehido. Despues de la formacion solida, se anadieron 20 ml de 1,8 M de H2SO4 para hidrolizar la sal de magnesio al alcohol. Las capas se separaron y se observo que el producto de alcohol se formaba con alto rendimiento sin ninguna formacion significativa de producto secundario.
Ejemplo 5: Produccion de un reactivo de Grignard usando Synthon A
Parametros:
Composicion de la columna: Metal
Longitud de la columna: 58 cm
Diametro de la columna: 1,1 cm
Volumen de la columna: 55 ml
Volumen extra (conectores): 3 ml
Tamano de poro del material sinterizado: 10jm
Bomba: bomba Gilson HPLC, cabezal de bomba de 10 ml
Relleno: 125 ms
Compresibilidad: 46
Se introdujeron 10,1 g (0,42 mol) de particulas de Mg de 250 jm en un reactor y se lleno el reactor con solucion de 1 M de MeMgCl en THF, se calento a 130 0C durante 15 minutos. Despues de la activacion de la reaccion, la solucion madre de Synthon A a una concentracion de 0,592 M en THF se lavo a traves de la columna a 5 ml/min a 130 0C. El esquema de reaccion se indica en el Esquema 3a-b anterior. En los primeros 20 min, la fraccion se descarto y el producto se recolecto bajo nitrogeno. Se inyecto una alicuota del producto en el GC. El cromatograma (Figura 6) indico una conversion de mas del 90% de Synthon A en su reactivo de Grignard. Se mezclaron 100 ml de este reactivo de Grignard (56 mmol) con Synthon B (42 mmol) y esta mezcla se anadio a un catalizador en un matraz. Se produjo una reaccion altamente exotermica. El matraz de reaccion se enfrio a 25 0C y se dejo en agitacion durante la noche. Se anadieron 0.2 N de HCl para extinguir la mezcla de reaccion. Las capas se separaron y analizaron usando el GC. Se obtuvo aproximadamente 80% de rendimiento del ester AB.

Claims (35)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparacion de un reactivo de Grignard que comprende crear un fluido de particulas de magnesio y un solvente en un reactor; y poner en contacto las particulas de magnesio con al menos un organohaluro para formar el reactivo de Grignard; en el que el fluido comprende el solvente que fluye contra la gravedad a traves de un lecho de particulas de magnesio que varian en tamano de 10 a 1000 pm cuando se agregan, con una velocidad de flujo que varia de 0,1 a 0,3 cm/s para crear un lecho fluidizado de particulas de magnesio en el solvente.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el solvente comprende el al menos un organohaluro.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el fluido se pone en contacto con al menos un organohaluro.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el solvente es un liquido.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el solvente es un gas, preferentemente el solvente es cloruro de metilo.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que las particulas varian en tamano de 100 a 500 pm.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que las particulas varian en tamano de 200 a 400 pm.
  8. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el solvente comprende ademas al menos un solvente de eter.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el solvente de eter se elige de entre ciclopentil metil eter (CPME), tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano.
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el solvente fluye a una velocidad mayor que la velocidad de sedimentacion de las particulas de magnesio en al menos una parte del procedimiento.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la velocidad de flujo esta en el intervalo de 0,1 a 0,2 cm/s en una parte del procedimiento en el que las particulas de magnesio crean el lecho fluidizado.
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el magnesio esta contenido en una columna de reactor, y en el que un solvente se bombea en el reactor para entrar en contacto con el magnesio, y en el que dicho contacto tiene un tiempo de residencia que varia entre 0,1 a 10 minutos.
  13. 13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el tiempo de residencia esta en el intervalo de 0,5 a 3 minutos.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en el que el reactor se mantiene a temperaturas en el intervalo de 50 °C a 150 0C.
  15. 15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el reactor se mantiene a una temperatura en el intervalo de 75 0C a 125 0C.
  16. 16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el procedimiento es continuo.
  17. 17. Un procedimiento continuo que comprende:
    crear un fluido de particulas de magnesio y un solvente en una columna de reactor; poner en contacto las particulas de magnesio con al menos un organohaluro para formar el reactivo de Grignard; en el que las particulas varian en tamano de 10 a 1000 pm, en el que la velocidad de flujo varia de 0,1 a 0,3 cm/s en al menos una parte del procedimiento en el que las particulas de magnesio crean el lecho fluidizado; y poner en contacto el reactivo de Grignard con un sustrato.
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  18. 18. El procedimiento de la reivindicacion 17, en el que el solvente comprende el al menos un organohaluro.
  19. 19. El procedimiento de la reivindicacion 17 o 18, en el que el fluido se pone en contacto con el al menos un organohaluro.
  20. 20. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que el reactivo de Grignard fluye en contacto con el sustrato, que es estacionario.
  21. 21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que el fluido de particulas de magnesio y el solvente reponen continuamente el reactivo de Grignard que esta reaccionando con el sustrato.
  22. 22. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que el solvente es un liquido.
  23. 23. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que el solvente es un gas.
  24. 24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 23, en el que las particulas varian en tamano de 100 a 500 pm.
  25. 25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 24, en el que las particulas varian en tamano de 200 a 400 pm.
  26. 26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que el solvente comprende ademas al menos un solvente de eter.
  27. 27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que el solvente de eter se elige de entre ciclopentil metil eter (CPME), tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano.
  28. 28. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en el que la velocidad de flujo del solvente es mayor que la velocidad de sedimentacion de las particulas de magnesio.
  29. 29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 28, en el que la velocidad de flujo esta en el intervalo de 0,1 a 0,2 cm/s en al menos una parte del procedimiento en el que las particulas de magnesio crean el lecho fluidizado.
  30. 30. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o 17-29, en el que el magnesio esta contenido en un reactor, y en el que el solvente se introduce en el reactor para entrar en contacto con el magnesio, y en el que dicho contacto tiene un tiempo de residencia que es lo suficientemente largo como para activar el reactivo de Grignard.
  31. 31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 30, en el que el tiempo de residencia varia de 0,1 a 10 minutos.
  32. 32. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 30, en el que el tiempo de residencia esta en el intervalo de 0,5 a 3 minutos.
  33. 33. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30-32, en el que el reactor se mantiene a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 150 °C.
  34. 34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 33, en el que el reactor se mantiene a una temperatura en el intervalo de 75 0C a 125 0C.
  35. 35. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que un gradiente de temperatura uniforme durante la preparacion de un reactivo de Grignard se mantiene haciendo reaccionar las particulas de magnesio con el organohaluro en un reactor de lecho fluido.
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