ES2683366T3 - Dispersión molecular sólida de fesoterodina - Google Patents

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ES2683366T3 ES12703885.9T ES12703885T ES2683366T3 ES 2683366 T3 ES2683366 T3 ES 2683366T3 ES 12703885 T ES12703885 T ES 12703885T ES 2683366 T3 ES2683366 T3 ES 2683366T3
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Martin Korber
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Abstract

Una dispersión molecular sólida que comprende una proporción del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un éter de alquil hidroxialquilcelulosa o un éter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o más de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Dispersion molecular solida de fesoterodina
La presente invencion se refiere a una dispersion solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en la que el hidrogenofumarato de fesoterodina esta estabilizado en la dispersion en una forma que no corresponde a su forma cristalina o amorfa.
La presente dispersion consigue una estabilidad qmmica comparable o mejorada con respecto al componente de hidrogenofumarato de fesoterodina en relacion a la observada para la formulacion comercial de comprimido basado en xilitol, en particular minimizando los niveles de los dos productos de degradacion principales SPM7605 y SPM7675. Se cree que la presente dispersion consigue este efecto de estabilizacion puesto que presenta las caractensticas de una dispersion molecular solida.
Preferentemente, la presente invencion se refiere a una dispersion molecular solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
La invencion se refiere tambien a una perla o partfcula de nucleo inerte, que esta revestida con dicha dispersion, al revestimiento de liberacion modificada de dicha perla o partfcula, y a una formulacion de capsula farmaceutica que comprende dichas perlas o partfculas revestidas.
La invencion se refiere adicionalmente a una perla o partfcula de nucleo inerte que esta revestida con dicha dispersion y a la fabricacion de comprimidos farmaceuticos que comprenden dichas perlas o partfculas.
La fesoterodina, que es isobutirato de 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenilo, isobutirato de jR-(+)-2-(3-(diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo o 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenil ester del acido R-(+)-isobutmco, tiene la siguiente estructura qmmica:
imagen1
La fesoterodina y sus sales de acidos fisiologicamente aceptables se desvelan en el documento WO99/58478 para su uso como agentes antimuscarmicos, que son utiles para el tratamiento de, entre otros, incontinencia urinaria.
El hidrogenofumarato de fesoterodina se desvela en los documentos WO01/35957A1 y US 6858650B1 como una forma de la sal de adicion de acidos, fisiologicamente compatible, preferentemente cristalina, de fesoterodina.
La fesoterodina per se solo se habfa preparado previamente como un aceite inestable que presenta dificultad para formulacion farmaceutica, procesamiento y uso.
El hidrogenofumarato de fesoterodina per se es cristalino y es adecuado para formulacion farmaceutica y procesamiento, pero requiere refrigeracion para mantener una estabilidad adecuada durante el almacenamiento para uso farmaceutico.
El documento WO2007/141298A1 desvela composiciones farmaceuticas que comprenden fesoterodina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un estabilizador farmaceuticamente aceptable, seleccionado de xilitol, sorbitol, polidextrosa, isomalta, dextrosa, y combinaciones de los mismos. Dichas composiciones son adecuadas para la fabricacion de comprimidos y las composiciones de comprimido preferidas descritas incluyen aquellas que comprenden hidrogenofumarato de fesoterodina, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y xilitol, que han demostrado una excelente estabilidad durante el almacenamiento del comprimido en condiciones ambiente durante mas de 2 anos. De hecho, una composicion de comprimido que comprende hidrogenofumarato de fesoterodina, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y xilitol es la formulacion de farmaco que se usa en el mercado en vista de su semi-vida aceptable. La formulacion de dosis comercial de 4 mg se describe en el documento WO2007/141298A1 en la pagina 44, Tabla 1, Ejemplo C, y la formulacion de dosis comercial de 8 mg en la pagina 45, Tabla 2, Ejemplo H. Los estudios han demostrado que la presencia de un estabilizador, tal como xilitol, es esencial para conseguir un perfil de estabilidad farmaceutica aceptable.
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El documento WO2010/043408 describe formulaciones de fesoterodina microencapsuladas, pero no desvela formulaciones que contienen fesoterodina o una sal de la misma, en combinacion con un aglutinante polimerico, o una dispersion molecular solida de la misma.
Hay una necesidad de formulaciones farmaceuticamente aceptables mas estables, que comprendan hidrogenofumarato de fesoterodina. Mas particularmente, hay una necesidad de una formulacion mas estable que comprenda hidrogenofumarato de fesoterodina, que tenga una estabilidad durante el almacenamiento comparable o mejorada respecto a la formulacion de comprimido actual basado en xilitol, que se vende en el mercado, en la que el hidrogenofumarato de fesoterodina existe en una forma cristalina.
Se ha descubierto ahora que una formulacion farmaceutica que comprende una dispersion solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en la que el hidrogenofumarato de fesoterodina no esta en forma cristalina o amorfa en dicha dispersion, tiene una estabilidad durante el almacenamiento comparable o mejorada respecto a la formulacion comercial de comprimido basado en xilitol descrita anteriormente. Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que existe una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina en un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o un ester de cualquiera de los mismos, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en dicha dispersion.
Como tal, se ha descubierto ahora que una formulacion farmaceutica que comprende una dispersion molecular solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, tiene una estabilidad durante el almacenamiento comparable o mejorada respecto a la formulacion comercial de comprimido basado en xilitol. La estabilidad observada es directamente atribuible a la dispersion molecular solida presente en la formulacion. Este hallazgo es inesperado en el sentido de que se ha descubierto sorprendentemente que el hidrogenofumarato de fesoterodina puede ser estabilizado en presencia de un eter de alquil hidroxialquilcelulosa, o un eter de hidroxialquilcelulosa (por ejemplo, HPMC) pero en ausencia de un estabilizador, tal como xilitol. Dicha formulacion farmaceutica es particularmente adecuada para su desarrollo como una formulacion de perla-en-capsula del farmaco, de liberacion modificada, para uso pediatrico, o para la fabricacion de comprimidos farmaceuticos.
La expresion "dispersion solida" se refiere a un grupo de materiales solidos que comprende, al menos, dos componentes diferentes, generalmente una matriz polimerica y un farmaco. La matriz puede ser cristalina o amorfa. Las moleculas de farmaco pueden estar dispersadas por toda la matriz como partfculas compuestas por agrupaciones moleculares amorfas, o como cristales (disposicion molecular 3D, altamente ordenada), del farmaco. Como alternativa, si el farmaco esta dispersado dentro de la matriz al nivel molecular, entonces esto se denomina "dispersion molecular solida". En una dispersion molecular solida la interaccion intermolecular predominante esta definida como existente entre cada molecula de farmaco y cada molecula de polfmero, incluso si las moleculas de farmaco estan presentes (por ejemplo) como dfmeros moleculares en la dispersion molecular solida. Lo que es esencial es que cada molecula de farmaco interacciona predominantemente con el entorno de una matriz polimerica. Para un resumen de las caractensticas de los sistemas de dispersion solida, vease "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Chiou W L, Riegelman S, Journal of Pharmaceutical Sciences (1971), 60(9), 1281-1302.
La presente invencion se refiere a una dispersion molecular solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
Mas preferentemente, la dispersion molecular solida comprende una proporcion de cualquiera de 1:9 o 1:19 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
Lo mas preferentemente, la dispersion molecular solida consiste esencialmente en una proporcion del 1:9 o 1:19 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
El eter de alquil hidroxialquilcelulosa o el eter de hidroxialquilcelulosa, que se usa como un componente de la dispersion esta clasificado como un aglutinante polimerico. Un aglutinante polimerico se define como un material farmaceuticamente aceptable que consiste en un material polimerico que se usa generalmente para promover la adhesion de un farmaco a sf mismo o a otro componente de la formulacion, tal como la superficie de una perla o partfcula de nucleo inerte. Los aglutinantes polimericos tfpicos usados en las operaciones de distribucion en capas del farmaco son solubles en agua, para permitir la aplicacion de la mezcla de farmaco y aglutinante polimerico en una solucion acuosa, aunque pueden usarse tambien aglutinantes insolubles en agua, segun sea apropiado.
El aglutinante polimerico usado en la presente invencion es un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos (denominado en el presente documento el "componente de eter de celulosa") (vease la Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, John Wiley &
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Sons, Inc., Vol. 5, 507-532, "Cellulose Ethers" (2002) para informacion general sobre los eteres de celulosa).
Los ejemplos de un eter de alquil hidroxialquilcelulosa son hidroxipropil metil celulosa (HPMC, nombre segun compendio = hipromelosa, por ejemplo, Methocel E3 o E5 - marcas comerciales), hidroxietil metil celulosa (HEMC) e hidroxibutil metil celulosa (HbMC).
Los ejemplos de un eter de hidroxialquilcelulosa son hidroxietilcelulosa (HEC) e hidroxipropilcelulosa (HPC).
Mas preferentemente, la hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel E5 LV - marca comercial) se usa como el unico componente de eter de celulosa.
La presente dispersion solida/dispersion molecular solida puede prepararse preparando en primer lugar una solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina y el eter de alquil hidroxialquilcelulosa o eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, por ejemplo hidroxipropil metil celulosa sola, en un disolvente adecuado, por ejemplo agua. Esta solucion puede aplicarse a las perlas o partfculas de nucleo inerte y, despues, las perlas o partfculas de nucleo inerte revestidas se secan para formar perlas o partfculas/granulos de liberacion inmediata (LI). El revestimiento en lecho fluido del tipo de lecho fluido rociado asistido con un tubo de aspiracion (tal como revestimiento Wurster con lecho fluido) o revestimiento en lecho fluido giratorio (tal como granulacion rotatoria o tangencial), puede usarse para el procedimiento de revestimiento (vease, por ejemplo, Fukumori, Yoshinobu y Ichikawa, Hideki (2006) 'Fluid Bed Processes for Forming Functional Particles', Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1:1, 1773-1778). Preferentemente, el revestimiento en lecho fluido se realiza usando un revestidor de lecho fluido en configuracion Wurster.
Dichas perlas o partfculas de nucleo inerte estan comprendidas, preferentemente, por un material soluble en, o hinchable con, agua y puede ser cualquier material que se use convencionalmente como perlas o partfculas de nucleo inerte, o cualquier otro material soluble en agua, o hinchable con agua, farmaceuticamente aceptable, que puede fabricarse en perlas, partfculas o bolitas con nucleo. Preferentemente, las perlas o partfculas de nucleo inerte son esferas de sacarosa/almidon (Sugar Spheres NF - marca comercial) o cristales de sacarosa, o son esferas extruidas y secadas, comprendidas por excipientes tales como celulosa microcristalina o lactosa. Preferentemente, las perlas o partfculas de nucleo inerte estan comprendidas por celulosa microcristalina sola o en combinacion con uno o mas azucares, o estan comprendidas por lactosa. Aun mas preferentemente, las perlas o partfculas de nucleo inerte estan comprendidas por celulosa microcristalina o lactosa sola. Lo mas preferentemente, las perlas o partfculas de nucleo inerte son esferas de celulosa microcristalina Celfere (marca comercial - Asahi Kasei) de calidad CP-507 con un diametro de 500-710 micrometros, o lactosa, por ejemplo Pharmatose 110M (marca comercial).
Las perlas o partfculas/granulos de liberacion inmediata (LI) obtenidas pueden revestirse con una capa de liberacion modificada (LM) que proporciona un control aceptable de la velocidad de liberacion de fesoterodina en un paciente.
La capa de liberacion modificada puede ser un revestimiento de liberacion sostenida (LS) que esta disenado para liberar el farmaco a una velocidad constante. El revestimiento de liberacion sostenida puede ser un revestimiento polimerico, tal como un ester de celulosa, un eter de celulosa o un polfmero acnlico, o una mezcla de cualquiera de los mismos. Los revestimientos preferidos incluyen etil celulosa, acetato de celulosa o acetato butirato de celulosa, o una mezcla de cualquiera de los mismos. El revestimiento puede aplicarse como una solucion en un disolvente organico o como una dispersion acuosa o latex. El revestimiento puede aplicarse usando un revestidor de lecho fluido, un revestidor Wurster o un revestidor de lecho rotatorio. Si se desea, la permeabilidad del revestimiento puede ajustarse mezclando 2 o mas de dichos materiales de revestimiento. La porosidad del revestimiento puede hacerse a medida anadiendo una cantidad pre-determinada de un material soluble en agua, finamente dividido, tal como un azucar, sal o polfmero soluble en agua (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa), a una solucion o dispersion del polfmero formador de membrana a usar. Cuando la forma de dosificacion resultante se ingiere en el medio acuoso del tracto gastro-intestinal, estos aditivos solubles en agua se lixivian fuera de la membrana, dejando poros que facilitan la liberacion del farmaco. El revestimiento de membrana puede modificarse tambien por la adicion de un plastificante, tal como ftalato de dietilo, polietilenglicol-400, triacetina, citrato de triacetina o propilenglicol. Mas preferentemente, el revestimiento de liberacion sostenida comprende etil celulosa (por ejemplo, Ethocel Standard 10 Premium - marca comercial) en combinacion con hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel EF - marca comercial) como un formador de poros.
En una realizacion preferida de la invencion, el revestimiento de liberacion modificada/sostenida se consigue preparando, en primer lugar, una solucion de los componentes de LM/LS seleccionados (por ejemplo, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa) en un disolvente adecuado, por ejemplo isopropanol acuoso y, en segundo lugar, aplicando esta solucion a las perlas o partfculas/granulos de LI, por ejemplo usando un revestidor de lecho fluido como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, usando un revestidor de lecho fluido en configuracion Wurster), y secando las perlas de LM/LS resultantes o las partfculas/granulos revestidos. La composicion y el espesor del revestimiento de LM/LS pueden variarse para conseguir el perfil de liberacion de farmaco deseado.
La capa de liberacion modificada puede ser un revestimiento de liberacion retrasada que esta disenado, como una forma de dosificacion para ingestion, para incorporar un retraso en el tiempo antes del comienzo de la liberacion del
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farmaco. El revestimiento de liberacion retrasada puede ser un poUmero sensible a pH, tal como acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato ftalato de polivinilo, o puede ser un copolfmero acnlico anionico de acido metacnlico y metacrilato de metilo, tal como los disponibles en RohmPharma, por ejemplo EUDRAGIT L-100 (marca comercial), EUDRAGIT L-30 D-55 (marca comercial), EUDRAGIT S-100 (marca comercial) o EUDRAGIT FS 30D (marca comercial), o una mezcla de cualquiera de los mismos. El espesor y la composicion del revestimiento de liberacion retrasada pueden ajustarse para dar las propiedades deseadas de liberacion retrasada. En general, los revestimientos mas gruesos son mas resistentes a erosion y, en consecuencia, proporcionan un mayor retraso en la liberacion del farmaco, como lo hacen los revestimientos que estan disenados para disolverse por encima de pH 7.
Los espesores de revestimiento tfpicos de la capa de LI y LM usados para los fines de la presente invencion son los siguientes:
•capa de LI -10-100 micrometros, preferentemente 25-30 micrometros
•capa de LM -10-100 micrometros, preferentemente 10-15, 15-20 o 20-25 micrometros.
Las perlas o partfculas/granulos de LI o LM de acuerdo con la invencion pueden cargarse en capsulas de farmaco por tecnicas convencionales. Preferentemente, se usan capsulas de gelatina o hidroxipropil metil celulosa para fines de formulacion farmaceutica.
Como alternativa, las perlas o partfculas/granulos de liberacion inmediata obtenidas pueden formarse en formulaciones para comprimido farmaceutico por tecnicas convencionales.
La dispersion solida, la dispersion molecular solida, las perlas o partfculas/granulos de LI/LM revestidos con la misma, y las formulaciones farmaceuticas de la invencion, pueden usarse como medicamentos. En particular, pueden usarse para el tratamiento de incontinencia, preferentemente incontinencia urinaria. Lo mas preferentemente, pueden usarse para el tratamiento de impulso de incontinencia urinaria o incontinencia urinaria mixta.
La invencion proporciona tambien una dispersion molecular solida que puede obtenerse (a) consiguiendo una solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina y un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o un ester de cualquiera de los mismos, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso, y (b) secando para formar dicha dispersion.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion:
EJEMPLO 1
Preparacion de una solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC (hipromelosa)
Componente
Cantidad/unidad; (g/kg)
Hidrogenofumarato de fesoterodina
30,069*
Hipromelosa (Methocel E5 LV)
270,630*
Agua esteril para irrigacion (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
3995,000*
(*cantidades basadas en el producto acabado seco sin exceso. Puede incorporar un 10 % en exceso de las cantidades de los materiales de revestimiento para permitir una perdida durante el procedimiento, debido a los volumenes de tubo, revestimiento de recipientes, etc.)
• Montar un agitador superior e impulsor.
• Pesar un 90 % de agua en un recipiente del tamano apropiado.
• Ajustar la velocidad del agitador para producir un vortice adecuado, y anadir gradualmente la hipromelosa al agua, y mezclar durante al menos 4 horas, preferentemente durante una noche, asegurando que la solucion no forma espuma. Cubrir para evitar la evaporacion mientras se agita (asegurar que no hay grumos tras la agitacion).
• Montar un agitador superior e impulsor. Pesar el 10 % de agua restante en un recipiente del tamano apropiado y anadir hidrogenofumarato de fesoterodina con agitacion. Mezclar durante 10 minutos o hasta que el hidrogenofumarato de fesoterodina se haya disuelto totalmente. Cubrir para evitar la evaporacion mientras se agita.
• Anadir la solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina a la solucion de hipromelosa con agitacion.
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• Mezclar durante un mmimo de 10 minutes o hasta que todos los grumos se hayan disuelto.
•Determinar la cantidad de Kquido perdido debido a evaporacion. Reemplazar el Ifquido perdido con agua, enjuagando el recipiente que contiene la solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina.
• Asegurar que la solucion preparada esta protegida de la luz del sol en todo momento.
EJEMPLO 2
Preparacion de una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC (hipromelosa) sobre perlas de celulosa microcristalina usando un revestidor Glatt GPCG 1.1 (perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata (LI))
• Calentar el Glatt GPCG 1.1 en configuracion Wurster 6" hasta una temp. del producto de ~ 56 °C.
• Cargar rapidamente las esferas de celulosa macrocristalina (500 - 710 |im) (Celfere CP-507) (699,301 g/kg - cantidad basada en producto acabado seco sin exceso. Puede incorporar un 10 % de exceso de la cantidad para permitir una perdida durante el procedimiento, debido a los volumenes de tubo, revestimiento de recipientes, etc.) en la camara de fluidizacion del revestidor Glatt GPCG 1.1.
• Una vez que las perlas se han fluidizado totalmente, comenzar a pulverizar en 1 minuto.
• Ejemplo de condiciones de revestimiento diana para el Glatt GPCG 1.1:
Flujo de Aire; 80 m3/h (Ajustado)
Temperatura del Aire de Entrada: 80 °C (Ajustada)
Presion de Atomizacion: 2,0 Bar (Ajustada)
Velocidad de Atomizacion Maxima: 12 g/min Diametro de Boquilla: 1,2 mm Hueco Wurster: 20 mm Filtros: Socks (malla de 20 |im)
Agitacion de Filtro: 15 s cada 5 min Tubena: Silicio, DI 3,18 mm x pared 1,57 mm Bomba: peristaltica Watson Marlow 505Du
• Comienzo de la pulverizacion a ~7 g/min (3,9 rpm), despues de 10 minutos aumentar la velocidad de pulverizacion a ~10 g/min (5,6 rpm). Despues de 10 minutos mas, ampliar la velocidad de pulverizacion a ~12 g/min (6,9 rpm).
• La temperatura del producto durante el revestimiento (a/casi la velocidad de pulverizacion maxima en estado estacionario) debena ser de aproximadamente 50 °C. •
• Continuar pulverizando hasta que toda la cantidad teorica de solucion de revestimiento se haya pulverizado sobre las perlas.
• Cubrir la solucion para evitar la evaporacion durante el revestimiento.
• Despues del revestimiento, secar las perlas dejando que la temperatura del producto suba 2 °C antes de desconectar el aire de fluidizacion y el calor.
• Las perlas debenan tamizarse a traves de un tamiz de 850 |im para eliminar los aglomerados.
EJEMPLO 3
Preparacion de una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC (hipromelosa) sobre perlas de celulosa microcristalina usando un revestidor Glatt GPCG 3.1 (perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata (LI))
• Calentar el Glatt GPCG 3.1 en configuracion Wurster 6" hasta una temp. del producto de ~ 56 °C.
• Cargar rapidamente las esferas de celulosa microcristalina (500 - 710 |im) (Celfere CP-507) (699,301 g/kg - cantidad basada en producto acabado seco sin exceso. Puede incorporar un 10 % de exceso de la cantidad para
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permitir una perdida durante el procedimiento, debido a los volumenes de tubo, revestimiento de recipientes, etc.) en la camara de fluidizacion del revestidor Glatt GPCG 3.1.
• Ejemplo de condiciones de revestimiento diana para el Glatt GPCG 3.1:
Flujo de Aire: 50 CFM
Temperatura del Aire de Entrada: 75 °C (Ajustada)
Presion de Atomizacion: 2,0 Bar (Ajustada)
Velocidad de Atomizacion Maxima: ~13,5 g/min Punto de Rocfo del Aire de Entrada: 15 °C Diametro de Boquilla; 1,2 mm Hueco Wurster/Altura de Reparto: 30 mm Filtros: Socks (malla de 20 |im)
Agitacion de Filtro: 15 s cada 5 min Tubena: Silicio, DI 3,18 mm x pared 1,57 mm Bomba: Peristaltica
• Comienzo de la pulverizacion a ~8 g/min, despues de 10 minutos aumentar la velocidad de pulverizacion a ~10 g/min. Despues de 10 minutos mas, ampliar la velocidad de pulverizacion a ~12 g/min.
• Despues de 1 hora la velocidad de pulverizacion puede aumentarse a ~13,5 g/min si el procedimiento parece estable con niveles bajos de aglomeracion.
• La temperatura del producto durante el revestimiento (a/casi la velocidad de pulverizacion maxima en estado estacionario) debena ser de aproximadamente 50 °C.
• Continuar pulverizando hasta que toda la cantidad teorica de solucion de revestimiento se haya pulverizado sobre las perlas.
• Cubrir la solucion para evitar la evaporacion durante el revestimiento.
• Despues del revestimiento, secar las perlas dejando que la temperatura del producto suba 2 °C antes de desconectar el aire de fluidizacion y el calor.
• Las perlas debenan tamizarse a traves de un tamiz de 850 |im (malla 20) para eliminar los aglomerados. EJEMPLO 4
Preparacion de perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion modificada (LM) al 10 % (p/p de la perla final)
Componente
Cantidad/unidad: (g/kg) (Cantidades basada en producto acabado seco y no incluyen excesos)
Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata (LI) (Ejemplo 2 o Ejemplo 3)
900,000
Etilcelulosa (Ethocel Standard 10 Premium)
80,000
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF)
20,000
Alcohol isopropflico (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
1327,474
Agua esteril para irrigacion (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
181,019
TOTAL
1000,000
(a) Preparacion de una solucion de liberacion modificada
• Calcular los componentes de la solucion de LM con un 10 % de exceso (todos los componentes excepto las perlas
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de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata).
Solucion global - teorica Solucion global - 10 % exceso Solucion de Etilcelulosa Solucion de Hidroxipropilcelulosa
Etilcelulosa
a A A
Hidroxipropilcelulosa
b B B
Alcohol isopropflico
c C F-A-G F-B-G
Agua
d D G G
Total
a+b+c+d = e E F F
Semi-total
E/2 = F
Semi-agua
D/2 = G
• Montar un agitador superior e impulsor.
• Pesar la cantidad requerida de alcohol isoprc^lico y un 50 % del agua en un recipiente del tamano apropiado.
• Ajustar la velocidad del agitador para producir un vortice adecuado y anadir gradualmente la etilcelulosa al agua y mezclar durante al menos 4 horas, asegurando que la mezcla no forma espuma.
• Cubrir para evitar la evaporacion mientras se agita (asegurar que no hay grumos una vez que la agitacion ha terminado).
• Montar un agitador superior e impulsor.
• Pesar la cantidad restante de alcohol isopropflico y un 50 % del agua en un recipiente del tamano apropiado.
• Ajustar la velocidad del agitador para producir un vortice adecuado y anadir gradualmente la hidroxipropilcelulosa al agua y mezclar durante al menos 4 horas.
• Cubrir para evitar la evaporacion mientras se agita.
• Anadir la solucion de hidroxipropilcelulosa a la solucion de etilcelulosa con agitacion. Mezclar durante 10 minutos. •
• Determinar la cantidad de lfquido perdido debido a evaporacion. Reemplazar el lfquido perdido con una solucion de alcohol isopropflico / agua (88:12), enjuagando el recipiente que contiene la hidroxipropilcelulosa, y mezclar durante 10 min.
• Cubrir para evitar la evaporacion.
(b) Revestir las perlas de LI con capa de revestimiento de liberacion modificada usando el revestidor Glatt GPCG 1.1 de lecho fluido
• Calentar el Glatt GPCG 1.1 en configuracion Wurster 6" hasta una temperatura de producto de ~ 40 °C.
• Cargar rapidamente las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata en la camara de fluidizacion del revestidor Glatt GPCG 1.1 de lecho fluido.
• Pre-calentar las esferas a ~ 46 °C.
• Revestir las esferas con la solucion de liberacion modificada (Etapa (a)) en las siguientes condiciones diana:
Flujo de Aire: 80 m3/h (Ajustado)
Temperatura del Aire de Entrada: 50 °C (Ajustada)
Presion de Atomizacion: 2,0 Bar (Ajustada)
Velocidad de Atomizacion Maxima: 13,5 g/min Diametro de Boquilla: 1,2 mm Hueco Wurster: 20 mm Filtros: Bonnets (malla de 0,4 mm)
Agitacion de Filtro: 15 s cada 5 min Tubena: Silicio, DI 3,18 mm x pared 1,57 mm
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Bomba: peristaltica Watson Marlow 505Du
• Comienzo de la pulverizacion a ~ 9,5 g/min (aproximadamente 6 rpm), despues de 5 minutos aumentar la velocidad de pulverizacion a ~11,5 g/min (aproximadamente 7 rpm). Despues de 5 minutos mas ampliar la velocidad de pulverizacion a ~13,5 g/min (aproximadamente 8 rpm).
• La velocidad de la bomba puede ajustarse segun sea necesario para conseguir las velocidades de pulverizacion requeridas.
• La temperatura del producto durante el revestimiento (a/casi la velocidad de pulverizacion maxima en estado estacionario) debena ser de aproximadamente 39 °C.
• Continuar pulverizando hasta que toda la cantidad teorica de la solucion de liberacion modificada se haya pulverizado sobre las perlas.
• Cubrir la solucion para evitar la evaporacion durante la pulverizacion.
• Despues del revestimiento, secar las perlas dejando que la temperatura del producto suba 2 °C antes de desconectar el aire de fluidizacion y el calor.
• Las perlas debenan tamizarse a traves de un tamiz de 1000 |im (o malla 18 US Convencional) para eliminar los aglomerados.
(c) Revestir las perlas de LI con capa de revestimiento de liberacion modificada usando un revestidor Glatt GPCG 3.1 de lecho fluido
• Calentar el Glatt GPCG 3.1 en configuracion Wurster 6" hasta una temperatura de producto de ~40 °C
• Cargar rapidamente las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata en la camara de fluidizacion del revestidor Glatt GPCG 3.1 de lecho fluido.
• Revestir las esferas con la solucion de liberacion modificada (Etapa (a)) en las siguientes condiciones diana:
Flujo de Aire: 50 CFM
Temperatura del Aire de Entrada: 50 °C (Ajustada)
Presion de Atomizacion: 2,0 Bar (Ajustada)
Velocidad de Atomizacion Maxima: 16 g/min Punto de Rocfo del Aire de Entrada: 15 °C Diametro de Boquilla: 1,2 mm Hueco Wurster/Altura de Reparto: 30 mm Filtros: Bonnets (malla de 0,4 mm)
Agitacion de Filtro: 15 s cada 5 min Tubena: Silicio, DI 3,18 mm x pared 1,57 mm Bomba: Peristaltica
• Comienzo de la pulverizacion a ~ 11,0 g/min, despues de 5 minutos aumentar la velocidad de pulverizacion a ~ 14,0 g/min. Despues de 5 minutos mas, ampliar la velocidad de pulverizacion a ~ 16,0 g/min.
• La temperatura del producto durante el revestimiento (a/casi la velocidad de pulverizacion maxima en estado estacionario) debena ser de aproximadamente 39 °C.
• Continuar pulverizando hasta que toda la cantidad teorica de solucion de revestimiento se haya pulverizado sobre las perlas.
• Cubrir la solucion para evitar la evaporacion durante la pulverizacion.
• Despues del revestimiento, secar las perlas dejando que la temperatura del producto suba 2 °C antes de desconectar el aire de fluidizacion y el calor. •
• Las perlas debenan tamizarse a traves de un tamiz de 1000 |im (o malla 18 US Convencional) para eliminar los aglomerados.
EJEMPLO 5
Preparacion de perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion modificada (LM) al 15 % (p/p de perla final)
Estas se preparan mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 4 usando los siguientes componentes.
Componente
Cantidad/unidad: (g/kg) (Cantidades basadas en producto acabado seco y no incluye excesos)
Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata (LI) (Ejemplo 2 o Ejemplo 3)
850,000
Etilcelulosa (Ethocel Standard 10 Premium)
120,000
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF)
30,000
Alcohol isopropflico (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
1991,211
Agua esteril para irrigacion (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
271,529
TOTAL
1000,000
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EJEMPLO 6
Preparacion de perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion modificada (LM) al 20 % (p/p de perla final)
Estas se preparan por un procedimiento similar al del Ejemplo 4 usando los siguientes componentes.
Componente
Cantidad/unidad: (g/kg) (Cantidades basadas en producto acabado seco y no incluye excesos)
Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion inmediata (LI) (Ejemplo 2 o Ejemplo 3)
800,000
Etil celulosa (Ethocel Standard 10 Premium)
160,000
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF)
40,000
Alcohol isopropflico (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
2654,942
Agua esteril para irrigacion (a retirar en el procedimiento de fabricacion y que no aparece en el producto final)
362,038
TOTAL
1000,000
10
EJEMPLO 7
Preparacion de capsulas que contienen perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de liberacion modificada
• Cargar las perlas en un encapsulador adecuado (por ejemplo, Bosch GKF 400)
• Cargar las capsulas adecuadas en el encapsulador (por ejemplo, de gelatina tamano 3)
15 • Encapsular las perlas cargando una cantidad apropiada de perlas de LM en cada capsula, usando la estacion
de carga de perlas del encapsulador y asegurando que las capsulas se han cerrado apropiadamente
• Limpiar o pulir las capsulas segun sea apropiado usando un pulidor de capsula convencional EJEMPLO 8
Estudios de estabilidad quimica para las perlas de LI revestidas con una dispersion molecular solida de 20 hidrogenofumarato de fesoterodina e hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial))
Se prepararon soluciones de 90:10, 85:15 y 80:20 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial): hidrogenofumarato de fesoterodina (equivalente a 1:9, 1:5,7 y 1:4 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina : hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial), respectivamente) y se revistieron sobre perlas de celulosa microcristalina (CMC) a potencias de aproximadamente el 3,0, 3,6 y 4,2 % en peso (basado
en la perla de LI final) de la siguiente manera.
Preparacion de la Solucion y Condiciones del Procedimiento de Revestimiento
Todas las soluciones se prepararon de la misma manera siguiendo una hoja de preparacion de la solucion especializada por un procedimiento similar al del Ejemplo 1. Una solucion de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel 5 E5 LV (marca comercial) y agua se preparo al menos 4 horas antes del revestimiento (normalmente la tarde antes de comenzar el revestimiento), preparandose la parte de hidrogenofumarato de fesoterodina de la solucion en agua en el dfa del revestimiento y mezclando despues con la solucion de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial), antes del revestimiento. Las condiciones de revestimiento se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Condiciones de Revestimiento
Parametro del Equipo:
1 kg escala lote de partida
Equipo de lecho fluidizado
Glatt GPCG 1.1
Diametro de recipiente de producto (cm)
15,24
Boquilla de pulverizacion
Schlick, serie 970, forma S4
Diametro de insercion de lfquido (mm)
1,2
Posicion del anillo de aire de atomizacion
1 mm por debajo del anillo
Tipo de plato de distribucion de aire
C
Filtro del producto
Bolsa filtrante de seda tejida
Diametro interno del tubo de silicona
3,17 mm
Parametros fijos:
Aceleracion de la velocidad de pulverizacion
Inicio a ~8 g/min y ampliacion a intervalos de 10 minutos
Velocidad de pulverizacion en estado estacionario diana (g minutos'1)
~13 g/min
Presion del aire de atomizacion (Bar g)
2,0
Hueco Wurster (mm)
20
Temperatura de producto diana (°C)
50 ± 3 °C
Flujo de aire de fluidizacion diana (m3 h'1)
80 ± 10 %
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Estudios de Estabilidad
Para evaluar la estabilidad qmmica de las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI (preparadas como en el caso anterior, a proporciones de 90:10, 85:15 y 80:20 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial): hidrogenofumarato de fesoterodina) los lotes de cada una se subdividieron en lotes de 15 aproximadamente 5 g, se transfirieron a frascos de 60 cc de HDPE (polietileno de alta densidad) y despues se almacenaron en condiciones de almacenamiento acelerado de 40 °C/75 % HR (HR = humedad relativa).
Las muestras se extrajeron despues de 4, 8 y 12 semanas de almacenamiento y se analizaron por HPLC (usando condiciones similares a las mostradas en la Tabla 2 con la diferencia de que se usaron volumenes de inyeccion de 75 microlitros), centrandose en los dos productos de degradacion clave SPM 7675 y SPM 7605 (cuyas estructuras 20 qmmicas se muestran a continuacion) y el nivel total de productos de degradacion observado.
imagen2
Resultados
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En las Figuras 1(a)-(c) se muestran representaciones resumidas que muestran los niveles de SPM 7675, SPM 7605 y los productos de degradacion totales observados en las perlas de LI (90:10, 85:15 y 80:20 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial): hidrogenofumarato de fesoterodina) cuando se almacenan a 40 °C/75 %HR.
Para fines comparativos, las Figuras 1(a)-(c) incluyen tambien datos sobre los niveles de SPM 7675, SPM 7605 y productos de degradacion totales presentes en la formulacion comercial de comprimido basado en xilitol de hidrogenofumarato de fesoterodina (Xilitol 1* y Xilitol 2**) almacenada en condiciones de estabilidad acelerada similares.
En resumen, puede verse que las perlas de LI de hidrogenofumarato de fesoterodina preparadas con una proporcion de 90:10 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial): hidrogenofumarato de fesoterodina tienen una estabilidad qmmica comparable con la de la formulacion de comprimido de xilitol comercial.
(*Xilitol 1 - muestra de comprimidos comerciales de fesoterodina de 4 mg (vease el documento WO2007/141298A1 en la pagina 44, Tabla 1, Ejemplo C) envasados en blfsteres de acuerdo con los requisitos reguladores de la Union Europea. El material de envasado es una hoja de aluminio laminada, moldeable para la parte inferior de los envases de presion. La pelfcula compuesta consiste en los siguientes materiales:
• Poliamida orientada (PAo), espesor de aproximadamente 25 |im
• Aluminio, espesor de aproximadamente 45 |im
• PVC, espesor de aproximadamente 60 |im)
(**Xilitol 2 - muestra de comprimidos comerciales de fesoterodina de 4 mg (vease el documento WO2007/141298A1 en la pagina 44, Tabla 1, Ejemplo C) de un envase que contiene 90 comprimidos por frasco, cada uno con un receptaculo de desecante cargado con 3 g de gel de sflice.)
EJEMPLO 9
Estabilidad qmmica y estudios de disolucion para las perlas de LI revestidas con una dispersion molecular solida del 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina : hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV - marca comercial) y para formulaciones de perla revestida, de liberacion sostenida (LS, es decir, LM) de las mismas
Descripcion del Procedimiento - Perlas de Liberacion Inmediata (LI)
Estas se prepararon por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2.
Descripcion del Procedimiento - Perlas de Liberacion Sostenida (LS) al 10 % y 20 %
Estas se prepararon por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 y 6, respectivamente, usando un revestidor Glatt GPCG 1.1 de lecho fluido.
Estudios de Estabilidad para perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de Liberacion Inmediata (LI) y Liberacion Sostenida (LS)
Se realizaron estudios de estabilidad tanto en perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI como en perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (10 % y 20 % p/p de perla final).
Las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI y LS (revestimiento de LS al 10 % y 20 %) se envasaron en bolsas de polietileno doblemente selladas, con desecante entre los refuerzos, dentro de un tambor de fibra vulcanizada y se almacenaron a 5 °C, 25 °C / 60 % de humedad relativa (HR) y 30 °C/75 % HR.
El aspecto visual, estabilidad qmmica (productos de degradacion por HPLC) y disolucion se ensayaron inicialmente, despues de 3 y 6 meses de almacenamiento a 5 °C, y despues de 6 semanas y 3 meses de almacenamiento a 25 °C / 60 % HR y 30 °C / 75 % HR.
Procedimientos Analiticos
(a) Productos de Degradacion por HPLC
El procedimiento para la determinacion de los productos de degradacion de perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI y LS era un procedimiento HPLC en fase inversa, con condiciones como las descritas en la Tabla 2. La identificacion se consiguio comparando los tiempos de retencion de los marcadores de impureza y las muestras. La cuantificacion de los productos de degradacion especificados y no especificados se consiguio por comparacion de la respuesta del area de pico en una muestra de ensayo con la de una solucion patron externa. Los productos de degradacion totales son la suma de todos los productos de degradacion especificados y no especificados por HPLC, excluyendo las Impurezas Relacionadas con el Procedimiento, presentes por encima el
5
10
15
20
25
umbral indicado del 0,05 %.
Tabla 2. Condiciones Cromatograficas
Fase movil A (MPA)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (ac.)
Fase movil B (MPB)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (Acetonitrilo UV lejano)
Detector
Absorbancia UV a 220nm
Volumenes de inyeccion
REF MIX 75 |il
LOQ
20 |il
ENSAYO
20 |il
Temperatura de la columna
35 °C
Temperatura del toma-muestras automatico
5 °C
Caudal
1,2 ml/min
Tiempo de Ensayo
23 minutos
Modo de Elucion
Gradiente
Tiempo (min)
0,0 10,0 10,1 19,0 19,1 23,0
MPA (%)
75 75 50 50 75 75
MPB (%}
25 25 50 50 25 25
Fase Estacionaria en la Columna
Spheribond CN 5 im o Waters Spherisorb CN 5 im o equivalente
(b) Disolucion
La velocidad de disolucion de las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI y LS se determina usando un procedimiento de paletas rotatorias (Aparato USP 2) en 900 ml de medio de disolucion de tampon fosfato USP. La cantidad de hidrogenofumarato de fesoterodina disuelto en el medio de disolucion esta determinada por un procedimiento de HPLC en fase inversa, con condiciones como las descritas en la Tabla 3.
Tabla 3. Condiciones Cromatograficas
Fase movil A (MPA)
Tampon fosfato potasico a pH ~6,5 + 5 % acetonitrilo UV lejano
Fase movil B (MPB)
Acetonitrilo UV lejano
Detector
Absorbancia UV a 220 nm
Volumen de inyeccion
75 il
Temperatura de la columna
30 °C
Caudal
2,0 ml/min
Tiempo de Ensayo
2 minutos
Modo de Elucion
Isocratico
MPA (%)
75
MPB (%)
25
Fase Estacionaria en la Columna
Water XBridge C18 5 im o equivalente
Resultados
Los datos de estabilidad para las perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI se presentan en las Tablas 4 a 6, para perlas de fumarato de fesoterodina de LS (revestimiento LS al 10 %) en las Tablas 7 a 9, y para fumarato de fesoterodina de LS (revestimiento LS al 20 %) en las Tablas 10 a 12.
Las perlas de liberacion inmediata (LI) revestidas con una dispersion molecular solida del 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina:hipromelosa (hidroxipropil metil celulosa - Methocel E5 LV - marca comercial) no mostraron un aumento significativo en los niveles de productos de degradacion despues de 6 meses de almacenamiento a 5 °C y solo aumentos pequenos y aceptables despues de 3 meses de almacenamiento a 25 °C / 60 % HR y 30 °C / 75 % HR.
Analogamente, las perlas de liberacion sostenida (LS) (a niveles de revestimiento tanto del 10 como del 20 % de LS) no mostraron un aumento significativo en los niveles de productos de degradacion despues de 6 meses de almacenamiento a 5 °C y solo aumentos pequenos y aceptables despues de 3 meses de almacenamiento a 25 °C / 60 % HR y 30 °C / 75 % HR.
Los perfiles de disolucion de las perlas tanto de LI como de LS fueron satisfactorios en todas las condiciones de almacenamiento.
Tabla 4. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI almacenadas a 5 °C
Punto Temporal
Inicial 3 meses 6 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,10 % 0,13 % 0,16 %
SPM 7675
0,19 % 0,15 % 0,16 %
Total
1,4 %a 0,69 % 0,69 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (minutos)
15
NE 107 106
30
80 111 109
45
NE 111 112
60
82 111 111
Tabla 5. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI almacenadas a 25 °C/60 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,10 % 0,24 % 0,32 %
SPM 7675
0,19 % 0,08 % 0,21 %
Total
1,4 %a 0,71 % 0,90 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (minutos)
15
NE 105 91
30
80 106 94
45
NE 108 98
60
82 108 99
5 Tabla 6. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI almacenadas a 30 °C/75 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,10 % 0,48 % 0,89 %
SPM 7675
0,19 % 0,12 % 0,29 %
Total
1,4 %a 1,1 % 1,6 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (minutos)
15
NE 103 98
30
80 106 101
45
NE 109 101
60
82 109 102
Tabla 7. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 10 %) almacenadas a 5 °C
Punto Temporal
Inicial 3 meses 6 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605
0,11 % 0,13 % 0,16 %
(continuacion)
Punto Temporal
Inicial 3 meses 6 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
SPM 7675 0,21 % 0,14 % 0,16 %
Total
1,2 %a 0,60 % 0,69 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1
14 15 13
2
39 40 37
4
84 82 77
16
108 105 102
Tabla 8. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 10 %) almacenadas a 25 °C/60 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,11 % 0,25 % 0,34 %
SPM 7675
0,21 % 0,12 % 0,21 %
Total
1,2 %a 0,56 % 0,93 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1
14 16 11
2
39 42 35
4
84 84 79
16
108 NE 107
5
Tabla 9. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 10 %) almacenadas a 30 °C/75 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,11 % 0,50 % 0,96 %
SPM 7675
0,21 % 0,16 % 0,30 %
Total
1,2 %a 0,90 % 1,7 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1
14 15 14
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
2
39 35 35
4
84 75 70
16
108 NE 92
Tabla 10. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 20 10 %) almacenadas a 5 °C
Punto Temporal
Inicial 3 meses 6 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,11 % 0,14 % 0,19 %
SPM 7675
0,23 % 0,15 % 0,16 %
Total
1,1 % 0,64 % 0,72 %
(continuacion)
Punto Temporal
Inicial 3 meses 6 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1 0 3 4
2 0 9 11
4 28 28 31
16 93 83 93
Tabla 11. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 20 %) almacenadas a 25 °C/60 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,11 % 0,29 % 0,35 %
SPM 7675
0,23 % 0,12 % 0,21 %
Total
1,1 % 0,89 % 0,95 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1
0 7 2
2
0 13 9
4
28 32 28
16
93 NE 106
5
Tabla 12. Estabilidad de las Perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LS (Revestimiento de LS al 20 %) almacenadas a 30 °C/75 %HR
Punto Temporal
Inicial 6 semanas 3 meses
Ensayo
Criterios de Aceptacion Resultados
Aspecto
Perlas fluidas blanquecinas. No hay evidencia de materia extrana visible o contaminacion. Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo Satisface el Ensayo
Productos de Degradacion
SPM 7605 0,11 % 0,50 % 0,94 %
SPM 7675
0,23 % 0,16 % 0,30 %
Total
1,1 % 0,93 % 1,7 %
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
1
0 7 3
2
0 NE 9
Disolucion
Informe de Resultado de Punto Temporal (horas)
4
28 29 26
16
93 NE 95
NE = No Ensayado
a) Se descubrio que el alcohol isopropflico (IPA) usado en el disolvente de dilucion de muestra potenciaba el nivel de una impureza no especificada. IPA se reemplazo por metanol como el disolvente de dilucion desde el punto temporal 3M_________________________________________________________________________________
5
10
15
20
25
30
EJEMPLO 10
Preparacion de comprimidos que contienen una dispersion molecular solida del 1:19 o 1:9 % en peso hidrogenofumarato de fesoterodina: HPMC (hipromelosa) sobre particulas de lactosa usando un revestidor Glatt GPCG1.1
a) Preparacion de una solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC (hipromelosa)
Formulacion 1:9 Formulacion 1:19
Componente*
Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por comprimido (mg)
Hidrogenofumarato de fesoterodina
8,0 8,0
Lactosa (Pharmatose 110M)
65,853 65,853
Hipromelosa (Methocel E5)
72,0 152,0
Isopropanol
1,064 2,128
Agua
0,456 0,912
(*cantidades basadas en producto acabado seco sin exceso. Puede incorporar un 10 % en exceso de las cantidades de los materiales de revestimiento para permitir una perdida durante el procedimiento, debido a los volumenes de tubo, revestimiento de recipientes, etc.)
• Calcular las cantidades de materiales a usar en base a una carga de partida de 300 g de lactosa en el revestidor.
• Montar un agitador superior e impulsor.
• Pesar un 50 % del agua en un recipiente del tamano apropiado.
• Disolver hidrogenofumarato de fesoterodina en agua
• Mezclar el resto del agua con isopropanol (IPA)
• Ajustar la velocidad del agitador para producir un vortice adecuado y anadir gradualmente la HPMC a la mezcla IPA/agua, y mezclar durante un tiempo adecuado, asegurando que la solucion no forma espuma. Cubrir para evitar la evaporacion mientras se agita (asegurar que no hay grumos tras la agitacion).
• Anadir la solucion de agua/API restante a la solucion de HPMC con agitacion
b) Preparacion de una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina e hipromelosa sobre polvo de lactosa usando el revestidor Glatt GPCG 1.1
• Calentar el Glatt GPCG 1.1 en configuracion Wurster 6" hasta una temp. del producto de ~ 30 °C.
• Cargar el polvo de lactosa (300 g) en el revestidor
• Una vez que el polvo esta totalmente fluidizado, comenzar a pulverizar en 1 minuto.
• La temperatura del producto durante el revestimiento (a/casi la velocidad de pulverizacion maxima en estado estacionario) debena ser de aproximadamente 30 °C.
• Continuar pulverizando hasta que toda la cantidad teorica de la solucion de revestimiento se ha pulverizado sobre el polvo.
• Cubrir la solucion para evitar la evaporacion durante el revestimiento.
• Despues del revestimiento, secar los granulos dejando que la temperatura del producto suba 2 °C antes de desconectar el aire de fluidizacion y el calor.
c) Preparacion de comprimidos que contienen los granulos de la etapa (b)
Formulacion 1:9 Formulacion 1:19
Componente*
Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por comprimido (mg)
Granulos de Fesoterodina
145,853 225,853
Hipromelosa (Methocel K100M)
78,137 120,995
Behenato de Glicerilo (Compritol 888 ATO)
6,512 10,084
Talco
5,535 8,571
Total
236,0 365,5
• Mezclar los granulos de fesoterodina e hipromelosa en una mezcladora adecuada.
• Anadir Compritol y talco a la mezcladora y mezclar.
• Comprimir los comprimidos usando una prensa para comprimidos adecuada y una herramienta apropiadamente dimensionada.
EJEMPLO 11
5 Determinacion de la estabilidad quimica comparativa de muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina con HPMC y otros aglutinantes polimericos sobre particulas de lactosa
a) Preparacion de la muestra
Las muestras de HPMC 1:19 y 1:9 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 10, etapas (a) y (b).
Las muestras distintas de HPMC se prepararon por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, etapas (a) 10 y (b), usando el aglutinante polimerico distinto de HPMC especificado. Todas las muestras distintas de HPMC conteman un 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: aglutinante polimerico.
b) Datos de estabilidad
La metodologfa analftica empleada para la determinacion de los productos de degradacion SPM-7605 y SPM 7675 (veanse las estructuras qmmicas en el Ejemplo 8) en muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC/otro 15 aglutinante polimerico sobre lactosa fue similar a la descrita en el Ejemplo 9, con modificaciones minoritarias respecto a las condiciones de HPLC como las descritas en la Tabla 13.
Tabla 13.
Fase movil A (MPA)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (acuoso)
Fase movil B (MPB)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (acetonitrilo UV lejano)
Detector
Absorbancia UV a 220nm
Volumenes de inyeccion
Ensayo 75 |il
Caudal
1,2 ml/min
Tiempo de Ensayo
45 minutos
Modo de Elucion
Gradiente
Tiempo (min)
0,0 35,0 35,1 45,0
MPA (%)
72 72 50 50
MPB (%)
28 28 50 50
Fase Estacionaria en la Columna
Waters Spherisorb CN 5 |im o equivalente
Los datos de estabilidad qrnmica durante 12 semanas se generaron en las muestras despues del almacenamiento a 20 40C/75 % HR en condiciones cerradas, usando induccion de frascos de HDPE sellados y usando un cartucho
desecante de 1 g. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 14.
TABLA 14:
Aglutinante polimerico usado en la muestra1,2 (sobre particulas de lactosa)
SPM 7605 % SPM 7675 % Fesoterodina %
EC 10 cP
12,88 1,27 84,93
Eudragit L
4,87 - 95,02
Eudragit NE 30D
11,37 4,74 80,54
Eudragit RS 30D
11,83 4,74 79,41
Eudragit RS PO
18,50 3,33 73,50
HPMC (1:19)
0,97 0,18 98,36
HPMC(1:9)
1,68 0,40 97,53
Kollicoat LS 30D
9,47 1,09 86,05
Kollidon LS
8,42 0,75 88,02
PVA
1,82 1,03 96,62
PVP
7,11 0,29 90,77
Xilitol (referenda)3
4,37 0,51 92,77
1 Todas las formulaciones estaban en una proporcion del 1:9 % p de hidrogenofumarato de fesoterodina:aglutinante 25 polimerico, excepto cuando se indica
2 Vease la Tabla 15 para detalles espedficos de los aglutinantes polimericos usados.
3 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina:xilitol.
TABLA 15:
Aglutinante polimerico
Nombre de Compendio Nombre Comercial Proveedor
EC 10 cP
Etilcelulosa USP Ethocel Std 10 Dow
Eudragit L
Copolfmero de acido metacnlico, Tipo A NF Eudragit L Evonik
Eudragit NE 30D
Dispersion de poliacrilato 30 % Eudragit NE 30D Evonik
Eudragit RS 30D
Dispersion de copolfmero de metacrilato de amonio Tipo B Eudragit RS 30D Evonik
Eudragit RS PO
Copolfmero de metacrilato de amonio Tipo B NF Eudragit RS PO Evonik
HPMC (1:19)
Hipromelosa USP Methocel E5 Dow
HPMC (1:9)
Hipromelosa USP Methocel E5 Dow
Kollicoat SR 30D
Dispersion de acetato de polivinilo USP Kollicoat SR 30D BASF
Kollidon SR
Acetato de polivinilo/ polivinilpirrolidona Kollidon SR BASF
PVA
Alcohol polivimlico USP Mowiol 4-88 Polysciences
PVP
Povidona USP Kollidon 30 BASF
Xilitol
Xilitol USP Xylisorb 90 Roquette
c) Resultados
5 A partir de la Tabla 14 es claramente evidente que, de las muestras de aglutinante polimerico analizadas, solo las muestras de fesoterodina y HPMC (en proporciones del 1:19 o 1:9 %p.) proporcionaban una estabilidad qmmica aceptable, segun se juzgo por los niveles observados para los degradantes clave SPM 7605 y SPM 7675, cuando las muestras como se ha descrito se almacenaron durante 12 semanas a 40 °C/75 % HR.
EJEMPLO 12
10 Estabilidad qmmica comparativa de comprimidos que contienen dispersiones moleculares solidas del 1:19 o 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: HPMC (hipromelosa) sobre particulas de lactosa frente al comprimido basado en xilitol comercial
a) Preparacion de la muestra
Los comprimidos que contienen las dispersiones de HPMC 1:19 y 1:9 sobre lactosa se prepararon como se ha 15 descrito en el Ejemplo 10, etapas (a), (b) y (c)
b) Datos de estabilidad
La metodologfa analttica empleada para la determinacion de los productos de degradacion SPM7605 y SPM7675 (veanse las estructuras qmmicas en el Ejemplo 8) en muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina en dispersiones de HPMC sobre lactosa fue similar a la descrita en el Ejemplo 9 con modificaciones minoritarias 20 respecto a las condiciones de HPLC como las descritas en la Tabla 16.
Tabla 16:
Fase movil A (MPA)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (ac)
Fase movil B (MPB)
acido trifluoroacetico al 0,1 % (Acetonitrilo UV lejano)
Detector
Absorbancia UV a 220 nm
Volumen de Inyeccion
ENSAYO 75 ul
Temperatura de la columna
35 °C
Temperatura del toma-muestras automatico
10 °C
Caudal
1,2 ml/min
Tiempo de Ensayo
45 minutos
Modo de Elucion
Gradiente
Tiempo (min)
0,0 39 39,1 41,0 45,0
MPA (%)
74 74 50 50 74
MPB (%)
26 26 50 50 26
Fase Estacionaria en la Columna
Spheribond CN 5 |im o Waters Spherisorb CN 5 |im o equivalente
La estabilidad comparativa de los comprimidos que contienen dispersiones de HPMC 1:19 o 1:9 sobre lactosa frente al comprimido comercial basado en xilitol (potencia de 8 mg) fue evaluada por almacenamiento de las muestras
5
10
15
20
25
30
durante 10 dfas en las condiciones de almacenamiento seleccionadas a proposito, bajo tension (alta temperatura), de 60 °C/30 % HR, 50 °C/50 %HR y 50 °C/30 %HR. Los resultados se resumen en las Tablas 17, 18 y 19.
Tabla 17. Estabilidad de comprimidos de 8 mg basados en xilitol de hidrogenofumarato de fesoterodina
comercial almacenados en condiciones de tension
Condicion
Inicial 60 °C/30 %HR 50 °C/50 %HR 50 °C/30 %HR
Productos de Degradacion
Resultados
Punto temporal
Inicial 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0,33 1,40 1,98 3,37 7,28 1,59
SPM 7675 %
0,17 0,49 0,67 0,74 1,35 0,51
Total %
0,93 2,7 4,2 5,2 12,4 3,0
Tabla 18. Estabilidad de comprimidos que contienen 1:9 % p de hidrogenofumarato de fesoterodina:HPMC sobre particulas de lactosa almacenadas en condiciones de tension
Condicion
Inicial 60 °C/30 %HR 50 °C/50 %HR 50 °C/30 %HR
Productos de Degradacion
Resultados
Punto temporal
Inicial 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0,22 1,22 1,69 1,45 2,37 1,48
SPM 7675 %
0,10 0,26 0,35 0,29 0,29 0,34
Total %
1,2 2,3 5,1 4,3 4,3 4,1
Tabla 19. Estabilidad de comprimidos que contienen 1:19 %p de hidrogenofumarato de fesoterodina:HPMC sobre particulas de lactosa almacenadas en condiciones de tension
Condicion
Inicial 60 °C/30 %HR 50 °C/50 %HR 50 °C/30 %HR
Productos de Degradacion
Resultados
Punto temporal
Inicial 3d 5d 5d 10d 10d
SPM 7605 % 0,16 % 0,66 0,92 0,77 1,28 0,82
SPM 7675 %
0,12 % 0,15 0,18 0,14 0,19 0,15
Total %
1,4 % 2,1 2,1 1,7 2,4 3,0
A partir de las Tablas 17, 18 y 19 es claramente evidente que los niveles de SPM 7605 y SPM 7675 en comprimidos que contienen un 1:9 o 1:19 %p de hidrogenofumarato de fesoterodina:HPMC sobre particulas de lactosa eran menores que los niveles observados para el comprimido comercial basado en xilitol en las tres condiciones de almacenamiento usadas.
ANALISIS
1. Analisis de la capa de LI de perlas de LI y LM que comprende una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina y HPMC (hipromelosa) sobre perlas de celulosa microcristalina por espectroscopia de Infrarrojos con Transformada de Fourier (FTIR)
Preparacion de la muestra de perlas de LI y LM
(a) Perlas de LI (veanse los Ejemplos 2 y 3)
Las perlas se cortaron por la mitad con un escalpelo, despues de lo cual la capa de LI se desprendio usando un escalpelo y unas pinzas. Las capas de LI desprendidas se presionaron suavemente contra un portaobjetos de vidrio con un cubreobjetos de vidrio, despues de lo cual se transfirieron a la zona de Reflexion Total Atenuada (RTA) para su analisis. Las capas de LI de cinco o seis semi-perlas se usaron para la recogida de un espectro.
(b) Perlas de LM (veanse los Ejemplos 4 y 6)
Las perlas se cortaron por la mitad con un escalpelo, despues de lo cual la capa de LM se desprendio usando un escalpelo y unas pinzas. Despues, la capa de LI se desprendio. Las capas de LI desprendidas se presionaron suavemente contra un portaobjetos de vidrio con un cubreobjetos de vidrio, despues de lo cual se transfirieron a la zona de RTA para su analisis. Para las perlas revestidas de LM al 20 % (vease el Ejemplo 6), se usaron las capas de LI de una o dos semi-perlas para la recogida de un espectro. Para las perlas revestidas de LM al 10 % (vease el Ejemplo 4), se usaron las capas de LI de cinco semi-perlas para la recogida de un espectro.
Hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino de referencia
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Este se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el documento US6858650B1, Preparacion 6.
Preparacion de hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo de referencia
El hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino (vease lo anterior) se molio criogenicamente en un molino de bolas usando un molino Retsch MM301 y una camara de molienda y bolas Retsch de acero inoxidable de 1,5 ml. Cada sesion de molienda duraba 10 minutos y la velocidad de molienda se ajusto a 30 Hz. La camara de molienda con muestra en su interior se enfrio en nitrogeno lfquido durante 5 minutos antes de la molienda, y entre cada sesion de molienda posterior. La muestra se molio durante 50 minutos en total, despues de lo cual se recogio un patron de PXRD para confirmar que la muestra era hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo.
FTIR
Los espectros infrarrojos se adquirieron usando un espectrometro de FTIR ThermoNicolet Nexus, equipado con un accesorio RTA de reflexion unico 'DurasampllR' (superficie de diamante sobre un sustrato de seleniuro de cinc) y detector de d-TGS KBr. Los espectros se recogieron a una resolucion de 2 cm-1 y una co-adicion de 512 exploraciones. Se uso apodizacion de Happ-Genzel. Usar RTA FTIR provocara que las intensidades relativas de las bandas infrarrojas difieran de las vistas en un espectro de transmision FTIR usando un disco de KBr o preparaciones de muestra en suspension espesa de Nujol. Debido a la naturaleza de RTA FTIR, las bandas a un numero de onda menor son mas intensas que aquellas a un numero de onda mayor.
Tratamiento de datos de FTIR
Los espectros se transfirieron en unidades de absorbancia dentro del programa informatico ThermoNicolet Omnic 6.1a
Resultados
Las Figuras 2-5a, inclusive, muestran espectros RTA FTIR obtenidos para
• hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino
• hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo
• capa de LI de las perlas de LI que comprende una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina e hipromelosa (vease el Ejemplo 2 o 3)
• capa de LI de perlas de LM al 10 % que comprende una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina e hipromelosa (vease el Ejemplo 4)
• capa de LI de perlas de LM al 20 % que comprende una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina e hipromelosa (vease el Ejemplo 6)
Los resultados muestran que
• cuando se evaluan las posiciones de frecuencia de pico por infrarrojos y las intensidades obtenidas por analisis de las capas de LI de perlas de LI y LM, hay picos que solapan con los picos vistos para el fumarato de fesoterodina amorfo, asf como aquellos vistos para el hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino, y hay picos con diferentes posiciones e intensidades de frecuencia, que pueden usarse para caracterizar las capas de LI de perlas de LI y LM, fumarato de fesoterodina amorfo e hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino.
• en los espectros obtenidos a partir de las muestras de las capas de LI de perlas de LI y LM, la ausencia de algunos de los picos caractensticos mas intensos se observo en los espectros obtenidos a partir de las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino e hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo.
• hay cambios obvios en las intensidades relativas de picos en los espectros obtenidos a partir de las muestras de las capas de LI de perlas de LI y LM, en comparacion con los picos en los espectros obtenidos a partir de las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino e hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo.
Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que estos cambios en la posicion e intensidad de la frecuencia de pico observadas muestran que hay una interaccion clara del hidrogenofumarato de fesoterodina con el aglutinante polimerico de HPMC en las capas de LI de las perlas de LI y LM. Estos efectos son similares a los descritos por Konno y Tailor, J. Pharm. Sci (2006) 95, 12, 2692-2705. Se cree que estos efectos estan provocados por la presencia de una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de fesoterodina en el aglutinante polimerico de HPMC en las capas de LI de las perlas de LI y LM analizadas. En otras palabras, se cree que ni las agrupaciones moleculares amorfas, ni los cristales de hidrogenofumarato de fesoterodina en el aglutinante polimerico de HPMC podnan detectarse en las capas de LI de las perlas de LI y LM analizadas.
2. Analisis de granulos de LI que comprenden una dispersion molecular solida de hidrogenofumarato de
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fesoterodina y HPMC (hipromelosa) sobre particulas de lactosa por espectroscopia de Infrarrojos con Transformada de Fourier (FTIR)
Los granulos de LI se prepararon como se ha descrito en los Ejemplos 10a y 10b.
Preparacion de la Muestra
No se realizo preparacion de la muestra. La muestra se puso sobre el cristal de RTA y se aplico presion.
FTIR
Los espectros infrarrojos se adquirieron usando un espectrometro de FTIR ThermoNicolet Nexus equipado con un accesorio de RTA (reflexion total atenuada) de reflexion unica 'DurasampllR' (superficie de diamante sobre un sustrato de seleniuro de cinc) y detector d-TGS KBr. Los espectros de referencia para hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino y amorfo, HPMC (Methocel E5LV) y lactosa (Pharmatose - marca comercial) se recogieron usando los siguientes ajustes experimentales:
Muestra
N° de exploraciones Resolucion (cm-1)
Hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino
128 4
Hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo
256 4
HPMC (Methocel E5LV)
128 4
Lactosa (Pharmatose, malla 110)
64 4
Para la muestra que contiene una dispersion molecular solida del 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa, los espectros se recogieron a una resolucion de 4 cm-1 y una co- adicion de 512 exploraciones.
Para la muestra que contiene una dispersion molecular solida del 1:19 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa, los espectros se recogieron a una resolucion de 8 cm'1 y una co- adicion de 512 exploraciones.
Se uso apodizacion de Happ-Genzel. Usar RTA FT-IR provocara que las intensidades relativas de las bandas de infrarrojos difieran de las vistas en un espectro FT-IR de transmision usando un disco de KBr o preparaciones de muestra en suspension espesa de Nujol. Debido a la naturaleza de RTA FT-IR, las bandas a un numero de onda menor son mas intensas que aquellas a un numero de onda mayor.
Los espectros de FTIR obtenidos se muestran en las Figuras 6, 6a, 6b, 7, 7a, 8 y 8a.
Tratamiento de datos de FTIR
Los espectros se transfirieron en unidades de absorbancia dentro del programa informatico ThermoNicolet Omnic 6.1a y se grabaron como archivos .spc. Los espectros se abrieron despues en Grams/AI 8.0, donde se realizo un ajuste del pico usando 4 picos en la region de 1792 cm-1 a 1521 cm-1, usando una mezcla con forma de pico gaussiana/lorentziana y 50 iteraciones para el ajuste.
Evidencia para la presencia de una dispersion molecular solida en lugar de una mezcla fisica de dominios amorfos o cristalinos en una matriz.
Cuando se evaluan las posiciones del pico por infrarrojos para las muestras que contienen una dispersion solida de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa, hay picos que solapan con los del hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo, asf como aquellos para el hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino.
Sin embargo, la ausencia de algunos de los picos caractensticos mas intensos vistos para las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo y cristalino en los espectros para las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa analizadas, asf como los cambios obvios en las intensidades relativas y desplazamientos comparados con las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina amorfo y cristalino, permite obtener la conclusion de que hay una interaccion clara del hidrogenofumarato de fesoterodina con la matriz de HPMC en las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa. Esta interaccion provoca desplazamientos tfpicos en las frecuencias infrarrojas de ciertos grupos funcionales, como se ha descrito en la bibliograffa por Konno y Tailor, J. Pharm. Sci, 95, 12, 2692-2705 (2006). Por lo tanto, podemos concluir que el hidrogenofumarato de fesoterodina esta presente en las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina/HPMC sobre particulas de lactosa como una dispersion molecular solida.
3. Analisis de granulos de LI que comprenden hidrogenofumarato de fesoterodina y cualquiera de PVA o metacrilato de metilo (Eudragit) sobre particulas de lactosa por espectroscopia de Infrarrojos con
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Transformada de Fourier (FTIR) y PXRD
PXRD
Los datos de capilaridad por PXRD se recogieron sobre las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina y cualquiera de pVa o metacrilato de metilo (Eudragit NE 30D o Eudragit RS PO) sobre partfculas de lactosa preparadas como en el Ejemplo 11.
Los datos de PXRD se recogieron usando un difractometro de rayos X en polvo Bruker-AXS Ltd D8 Advance, equipado con una fase capilar, un goniometro theta-theta, un monocromador primario KA-1 (Cu) y un detector sensible a la posicion Braun. La muestra se monto en un capilar de cuarzo de 1,0 o 1,5 mm. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X de cobre K-alpha1 (longitud de onda = 1,5406 Angstroms) funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El analisis se realizo con el goniometro funcionando en modo continuo, ajustado a un recuento de 6 segundos por etapa de 0,011° sobre un intervalo dos theta de 2 a 55°.
Los patrones que se recogieron no muestran evidencia de hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino en las muestras. Se habfa esperado que PXRD fuera capaz de detectar hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino a los niveles de concentracion API (aprox. 5 % p/p) en estas muestras y, por lo tanto, se concluye que las muestras analizadas no conteman hidrogenofumarato de fesoterodina cristalino.
FTIR
El analisis RTA FTIR se realizo sobre las muestras anteriores de hidrogenofumarato de fesoterodina y cualquiera de PVA o metacrilato de metilo (Eudragit) sobre partfculas de lactosa en un intento por determinar si el hidrogenofumarato de fesoterodina estaba presente en un estado amorfo o como una dispersion molecular solida con el aglutinante polimerico usado.
La region de los espectros donde se obtiene una importante informacion sobre los grupos funcionales caractensticos del hidrogenofumarato de fesoterodina abarca de 1800-1500 cm'1.
Desafortunadamente, el metacrilato de metilo (Eudragit) muestra por sf mismo un pico muy intenso a aproximadamente 1724 cm-1, que enmascara los diversos picos caractensticos del hidrogenofumarato de fesoterodina, dejando solo un pico caractenstico observable del hidrogenofumarato de fesoterodina a aproximadamente 1581 cm-1. Desafortunadamente, este pico no es eficaz en solitario para distinguir la existencia de hidrogenofumarato de fesoterodina en un estado amorfo de la existencia de hidrogenofumarato de fesoterodina en una dispersion molecular solida en la muestra de hidrogenofumarato de fesoterodina y metacrilato de metilo (Eudragit) sobre partfculas de lactosa.
Para la muestra de hidrogenofumarato de fesoterodina y PVA sobre partfculas de lactosa, el analisis RTA FTIR demostro que hay algunos picos de PVA dominantes que vanan de 1731-1568 cm-1, que no dejan una region clara para evaluar los picos caractensticos de hidrogenofumarato de fesoterodina y distinguir la existencia de hidrogenofumarato de fesoterodina en un estado amorfo de la existencia de hidrogenofumarato de fesoterodina en una dispersion molecular solida en la muestra de hidrogenofumarato de fesoterodina y PVA sobre partfculas de lactosa.
En resumen, a pesar de usar los mejores esfuerzos, no pudo determinarse si las muestras de hidrogenofumarato de fesoterodina y cualquiera de PVA o metacrilato de metilo (Eudragit) sobre partfculas de lactosa conteman hidrogenofumarato de fesoterodina en un estado amorfo o hidrogenofumarato de fesoterodina en una dispersion molecular solida.

Claims (24)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una dispersion molecular solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  2. 2. Una dispersion solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en la que el hidrogenofumarato de fesoterodina esta estabilizado en la dispersion en una forma que no corresponde a su forma cristalina o amorfa.
  3. 3. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 que comprende una proporcion del 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  4. 4. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 3 que consiste esencialmente en una proporcion del 1:9 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  5. 5. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 que comprende una proporcion del 1:19 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  6. 6. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 5 que consiste esencialmente en una proporcion del 1:19 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  7. 7. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 que consiste esencialmente en hidrogenofumarato de fesoterodina, y un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  8. 8. Una dispersion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la que el componente de eter de celulosa se selecciona de hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxietil metil celulosa (HEMC), hidroxibutil metil celulosa (HBMC), hidroxietilcelulosa (HEC) o hidroxipropil celulosa (HPC): o es una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos.
  9. 9. Una dispersion de acuerdo con la reivindicacion 8 en la que el componente de eter de celulosa es hidroxipropil metil celulosa unicamente.
  10. 10. Una dispersion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como un medicamento.
  11. 11. Una dispersion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de incontinencia urinaria.
  12. 12. Una perla o partfcula de nucleo inerte que esta revestida con una dispersion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  13. 13. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con la reivindicacion 12 en la que el nucleo de la perla o partfcula comprende celulosa microcristalina.
  14. 14. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con la reivindicacion 12 en la que el nucleo de la perla o partfcula comprende lactosa.
  15. 15. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con la reivindicacion 13 que esta revestida adicionalmente con una capa de liberacion modificada.
  16. 16. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con la reivindicacion 15 en la que la capa de liberacion modificada comprende etil celulosa e hidroxipropil celulosa.
  17. 17. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para su uso como un medicamento.
  18. 18. Una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para su uso en el tratamiento de incontinencia urinaria.
  19. 19. Una formulacion farmaceutica que comprende perlas de liberacion modificada de acuerdo con la reivindicacion 15 o 16.
  20. 20. Una formulacion de acuerdo con la reivindicacion 19 en la que dichas perlas de liberacion modificada estan encapsuladas.
  21. 21. Una formulacion de comprimido farmaceutico que comprende una perla o partfcula de nucleo inerte de acuerdo con la reivindicacion 14.
  22. 22. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 para su uso como un medicamento.
    5 23. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 para su uso en el tratamiento de
    incontinencia urinaria.
  23. 24. Una dispersion solida que comprende una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso de hidrogenofumarato de fesoterodina: un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, en la que el hidrogenofumarato de fesoterodina esta estabilizado en la dispersion en una
    10 forma que no corresponde a su forma cristalina o amorfa, y que generalmente presenta las caractensticas de FTIR mostradas en las Figuras 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 7, 7a, 8 u 8a.
  24. 25. Una dispersion molecular solida que puede obtenerse (a) consiguiendo una solucion de hidrogenofumarato de fesoterodina y un eter de alquil hidroxialquilcelulosa o un eter de hidroxialquilcelulosa, o un ester de cualquiera de los mismos, o una mezcla de dos cualquiera o mas de los mismos, a una proporcion del 3:97 al 12:88 % en peso, y
    15 (b) mediante secado para formar dicha dispersion.
    FIGURAS
    Figuras 1(a)-(c): niveles de SPM 7675, SPM 7605 y productos de degradacion totales en perlas de hidrogenofumarato de fesoterodina de LI (90:10, 85:15 y 80:20 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa - Methocel E5 LV (marca comercial): hidrogenofumarato de fesoterodina) y la formulacion de comprimido comercial (Xylitol 1 y 2) cuando se almacenan a 40 °C/75 % HR.
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