ES2683736T3 - Procedimientos para mejorar la farmacocinética - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I, base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** y ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite.

Description

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DESCRIPCION

Procedimientos para mejorar la farmacocinetica

La presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I y a ritonavir para su uso en el tratamiento del VHC. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de formula I y ritonavir.

El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de hepatopatia cronica en todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) estima que mas de 170 millones de personas a nivel mundial (o aproximadamente un 3 % de la poblacion mundial) estan infectadas por el VHC de acido ribonucleico (ARN) monocatenario. (G.M. Lauer y B.D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001 345:41-52) Aproximadamente una quinta parte de los pacientes con infeccion cronica por el VHC inevitablemente desarrollaran cirrosis hepatica, experimentando considerable morbilidad y mortalidad, incluyendo insuficiencia hepatica y carcinoma hepatocelular (T. J. Liang et al. Ann. Intern. Med. 2000 132:296-305; M.W. Fried et al. N. Engl. J. Med. 2002 347:975-982). La infeccion por el VHC es la principal indicacion para el trasplante de higado en los Estados Unidos (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 Junio 10-12 19(3):146;

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed714768714).

El VHC se ha clasificado como un miembro de la familia de los virus Flaviviridae, que incluye los generos flavivirus, pestivirus y hepacivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. En: Fields Virology, editores: B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, Pa., capitulo 30, 931-959, 1996). El VHC es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. El genoma virico consiste en una region no traducida (UTR) en 5' altamente conservada, un marco abierto de lectura largo que codifica un precursor de poliprotelna de aproximadamente 3011 aminoacidos y una UTR en 3' corta.

El analisis genetico del VHC ha identificado seis genotipos principales que divergen en mas de un 30 % de la secuencia de ADN. Se han distinguido mas de 30 subtipos. En los Estados Unidos, aproximadamente un 70 % de los individuos infectados tienen infeccion por los tipos 1a y 1b. El tipo 1b es el subtipo mas prevalente en Asia. (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). Desafortunadamente, la infeccion por el tipo 1 es mas resistente al tratamiento que los genotipos de tipo 2 o bien 3 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235).

El genoma del VHC codifica una poliprotelna de 3010-3033 aminoacidos (Q. L. Choo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88:2451-2455; N. Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87:9524-9528; A. Takamizawa et al., J. Virol. 1991 65:1105-1113). Las protelnas estructurales viricas incluyen una protelna central de la nucleocapside (C) y dos glucoprotelnas de la envoltura, E1 y E2. El VHC tambien codifica dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la region NS2-NS3 y una serina proteasa codificada en la region NS3. La proteasa NS3 del VHC es una serina proteasa que ayuda a procesar la mayorla de las enzimas viricas y, por tanto, se considera esencial para la replicacion virica e infectividad. Se requieren estas proteasas para la escision de regiones especificas de la poliprotelna precursora en peptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteina no estructural 5, NS5B, contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN.

En la actualidad, estan disponibles una serie limitada de tratamientos aprobados para el tratamiento de la infeccion por el VHC. Se han revisado enfoques terapeuticos nuevos y existentes para tratar la infeccion por el VHC e inhibir la actividad de la polimerasa NS5B del VHC: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, octubre: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al, Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11 ):1707-1723; M. P. Walker et al., Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu y Z. Hong, Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 2003 3(3):207-219.

La ribavirina (amida del acido 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3- carboxilico; Virazole®) es un analogo nucleosidico antivirico de amplio espectro, no inductor de interferon y sintetico. La ribavirina tiene actividad in vitro frente a varios virus de ADN y ARN, incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114). Aunque, en monoterapia, la ribavirina reduce las concentraciones sericas de aminotransferasa a un valor normal en un 40 % de los pacientes, no disminuye las concentraciones sericas de ARN del VHC. La ribavirina tambien muestra toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. La viramidina es un profarmaco de ribavirina convertido en ribavirina mediante adenosina desaminasa en los hepatocitos. (J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9).

Los interferones (IFN) han estado disponibles para el tratamiento de la hepatitis cronica durante casi una decada. Los IFN son glucoprotelnas producidas por celulas inmunitarias en respuesta a una infeccion virica. Se reconocen dos tipos de interferones distintos: El tipo 1 incluye varios interferones alfa y un interferon beta, el tipo 2 incluye un interferon gamma. Los interferones de tipo 1 se producen principalmente por las celulas infectadas y protegen a las celulas vecinas de la infeccion de nueva aparicion. Los IFN inhiben la replicacion virica de muchos virus, incluyendo

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el VHC, y cuando se usan como unico tratamiento para la infeccion por hepatitis C, el IFN reduce el ARN del VHC serico a concentraciones indetectables. Adicionalmente, el IFN normaliza las concentraciones sericas de aminotransferasa. Desafortunadamente, los efectos del IFN son temporales. La suspension del tratamiento da como resultado una tasa de recalda de un 70 % y solo un 10-15 % muestra una respuesta virologica mantenida con concentraciones sericas normales de alanina transferasa. (Davis, Luke-Bakaar, supra)

En la actualidad, la politerapia del VHC con ribavirina e interferon a es el tratamiento habitual estandar para el VHC en pacientes sin tratamiento previo. La combinacion de ribavirina y PEG-IFN (infra) da como resultado una respuesta virica mantenida (RVM) definida como el acido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) indetectable 24 semanas despues de la finalizacion del tratamiento (M.W. Fried et al. supra) en un 54-56 % de los pacientes con VHC de tipo 1. La RVM se aproxima a un 80 % para el VHC de tipo 2 y 3. (Walker, supra) Ademas, PEG-IFN se administra mediante inyeccion, y las toxicidades generales inespecificas y hematologicas de PEG-IFN y de RBV son dificiles de tolerar por muchos pacientes durante el tratamiento requerido de larga duracion (hasta 48 semanas). En la actualidad, no existe tratamiento habitual para los pacientes que han recaldo o bien no han respondido (pacientes sin respuesta) al tratamiento con PEG-IFN/RBV. Dada la alta prevalencia de la enfermedad por HCC a nivel mundial, la alta tasa de fracaso terapeutico con el tratamiento habitual actual y los problemas de tolerabilidad con el tratamiento habitual actual, existe una necesidad medica sustancial aun no cubierta de mejorar y aumentar las opciones terapeuticas para estas poblaciones de pacientes. La eficacia de las defensas del huesped se ve afectada por la capacidad del VHC para alterar, evadir y antagonizar la respuesta inmunitaria del huesped, no solo garantizando la infeccion virica continuada, sino tambien bastante a menudo resistiendo la accion antivirica del tratamiento con IFN (M. Gale, Jr. y E.M. Foy, Nature 2005. 436:939-945). Por lo tanto, una estrategia que seleccione como diana el propio virus puede mejorar los resultados del tratamiento en comparacion con las opciones de tratamiento actuales.

Ahora se ha identificado una serie de nuevas dianas moleculares potenciales para el desarrollo de farmacos como tratamientos frente al VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La ARN polimerasa dependiente de ARN es absolutamente esencial para la replicacion del genoma de ARN monocatenario de sentido positivo. Esta enzima ha suscitado un interes significativo entre los quimicos farmaceuticos.

Los inhibidores de la polimerasa del VHC son otra diana para el descubrimiento de farmacos y los compuestos en desarrollo incluyen R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 y A-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 y GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Tambien se han identificado los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC como potencialmente utiles para el tratamiento del VHC. Los inhibidores de la proteasa en ensayos clinicos incluyen VX-950 (Telaprevir, Vertex), SCH503034 (Broceprevir, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) e ITMN-191 (Intermune). Otros inhibidores de la proteasa en etapas mas tempranas del desarrollo incluyen MK7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

El documento WO 2008/046860 divulga una combinacion farmaceutica de un inhibidor de NS3/4a del VHC o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como R7227 e inhibidor del citocromo P450.

Kempf, D.J., et al. (2007) Antiviral Chemistry and Chemotherapy, vol. 18, n.° 3, pp. 163 - 167, divulgan la potenciacion farmacocinetica de los inhibidores de la proteasa VX-950 y SCH503034 mediante su dosificacion simultanea con ritonavir.

Un aspecto de la presente invencion se refiere a un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C de acuerdo con la formula I y ritonavir para su uso en el tratamiento de un virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite.

En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I y ritonavir.

La expresion “un” o “una” entidad como se usa en el presente documento se refiere a una o mas de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o mas compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los terminos “un” (o “una”), “uno o mas” y “al menos uno” se pueden usar de manera intercambiable en el presente documento.

Como se usa en esta memoria descriptiva, ya sea en una expresion de transicion o en el cuerpo de la reivindicacion, los terminos "comprende(n)" y "que comprende(n)" se han de interpretar como que tienen un significado abierto. Es decir, los terminos se han de interpretar de manera sinonima con las expresiones "que tiene(n) al menos" o "que incluye(n) al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el termino "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composicion, el termino "que comprende" significa que el compuesto o composicion incluye al menos las caracteristicas o componentes enumerados, pero tambien puede incluir caracteristicas o

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componentes adicionales.

El termino “opcional” u “opcionalmente” como se usa en el presente documento significa que se puede producir, pero no necesariamente, un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente, y que la descripcion incluye casos en los que se produce el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no.

Como se usa en el presente documento, se pretende que la enumeracion de un intervalo numerico para una variable transmita que la invencion se puede poner en practica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo.

Por tanto, para una variable que sea inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numerico, incluyendo los valores extremos del intervalo. De manera similar, para una variable que sea inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numerico, incluyendo los valores extremos del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describa como que tiene valores entre 0 y 2 puede ser 0, 1 o 2 para variables que sean inherentemente discretas y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 o cualquier otro valor de un numero real para variables que sean inherentemente continuas.

Existe una necesidad de obtener composiciones y combinaciones terapeuticas para tratar el VHC. La poliquimioterapia antineoplasica ha demostrado que es eficaz en el tratamiento del VHC, sin embargo, el cumplimiento terapeutico por parte del paciente mejora a medida que disminuye el numero de dosis y la frecuencia de administration.

Serlan utiles compuestos y pautas posologicas mejorados en los tratamientos frente al VHC.

El compuesto I (R7227) es un inhibidor peptidomimetico, macroclclico altamente potente y selectivo de la actividad de la proteasa NS3/4A seleccionado para su desarrollo como agente oral para el tratamiento de la infection por el VHC debido a la potencia mostrada en la inhibition de la proteasa NS3/4A. R7227 muestra una exposition significativa en el hlgado de las especies animales, que es el sitio primario o unico de replication del VHC en los seres humanos, y tiene un perfil toxicologico aceptable. R7227 es un inhibidor altamente potente de la proteolisis por NS3/4A con una concentration inhibidora de un 50 % (CI50) s 0,225 nM y un alto grado de especificidad por la diana pretendida. En ensayos de potencia basados en celulas que emplean un replicon del VHC de genotipo 1, R7227 tiene una CI50 de 1,77 nM. R7227 muestra adicionalmente efectos antivlricos sinergicos con el interferon alfa 2a conjugado con polietilenglicol (“pegilado”) (PEG-IFN-a2a, Pegasys®, Roche) en este mismo ensayo basado en celulas que sugiere que R7227 sera util en el tratamiento del VHC.

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Se ha descubierto que los citocromos, especialmente la isoforma CYP3A4, metabolizan R7227, dando como resultado un requerimiento de concentraciones de dosis mas frecuentes y mas altas para mantener las concentraciones sangulneas terapeuticamente eficaces.

En los primeros estudios precllnicos, el fenotipado del citocromo P450 usando inhibidores qulmicos sugiere que multiples isoenzimas CYP, incluyendo 3A4, 2C19, 1A2, 2D6 y 2C9, participan en el metabolismo de (R7227). Otros experimentos con CYP recombinantes muestran que solo CYP3A4 metabolizo R7227 hasta un punto que pudiera influir en la farmacocinetica. Por lo tanto, un inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa en una cantidad eficaz para inhibir el metabolismo del inhibidor de la proteasa podrla incrementar la biodisponibilidad de R7227 en comparacion con la administracion en ausencia del inhibidor de CYP.

Algunos farmacos se metabolizan por las enzimas del citocromo P450. Estas enzimas oxidan tlpicamente a los farmacos, dando como resultado caracterlsticas farmacocineticas desfavorables (por ejemplo, concentraciones sangulneas disminuidas, semivida disminuida). En estos casos, la inhibicion del metabolismo del farmaco puede dar lugar a mejoras en el perfil farmacocinetico del farmaco. (vease, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 6.037.157; D. E. Kempf et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1997 41:654-660; W.J. Curatolo y G. Foulds, publication de patente de EE. UU. 2004/0091527 y M.G. Cordingley, publicacion de patente de EE. UU. US2004/0152625). Para averiguar si la politerapia con un antagonista del citocromo P450 mejorara la farmacocinetica de un farmaco, se deben dilucidar las rutas metabolicas implicadas.

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El citocromo P450 (CYP P450) es una superfamilia de hemoprotelnas muy grande y diversa. Ambos compuestos exogenos y endogenos como sustratos para las isoformas del citocromo P450. La citocromo P450 3A4 (CYP3A4; EC 1.14.13.97) es una de las enzimas mas importantes implicadas en el metabolismo de los xenobioticos en el cuerpo. La CYP3A4 esta implicada en la oxidacion de la gama mas grande de sustratos de todas las CYP. Aunque la CYP3A4 se encuentra predominantemente en el higado, tambien esta presente en otros organos y tejidos del cuerpo.

Se puede usar cualquier inhibidor de CYP que mejore la farmacocinetica de la proteasa NS3 pertinente. Estos inhibidores de CYP incluyen, pero no se limitan a, ritonavir (documento WO 94/14436), ketoconazol, troleandomicina, 4-metilpirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina y eritromicina.

Ritonavir es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A4 y, en la actualidad, se utiliza en bajas dosis no terapeuticas (por ejemplo, 100 mg dos veces diariamente) para potenciar o “reforzar” la FC de otros inhibidores de la proteasa (IP) del VIH. Dada la alta prevalencia de la infeccion simultanea por VIH/VHC, se podria usar R7227 para el tratamiento del VHC en pacientes infectados de manera simultanea por VIH/VHC que recibieron IP del VIH reforzados con ritonavir, dando como resultado posibles interacciones entre los IP del VIH reforzados con ritonavir y R7227.

Sin embargo, ademas del efecto inhibidor sobre 3A4, ritonavir parece inducir las actividades de otras enzimas, incluyendo las CYP 1A2, 2C9 y 2C19. Aunque durante la dosificacion breve el efecto inhibidor de ritonavir sera predominante, dando como resultado concentraciones elevadas de R7227, la dosificacion prolongada anticipada en el tratamiento del VHC podria inducir otras isoformas que podrian oxidar el R7227, compensando el efecto inhibidor deseado.

Ritonavir se comercializa por Abbott Laboratories con el nombre de NORVIR® como un inhibidor de la proteasa del VIH (numero de registro del Chemical Abstract 1555213-67-5).

R7227 y ritonavir pueden estar en una forma de dosificacion separada. Las dosis de cada uno se pueden tomar a o bien aproximadamente a la misma vez o las dosis se pueden tomar en diferentes intervalos.

R7227 y ritonavir tambien se pueden administrar de manera simultanea. R7227 y ritonavir pueden estar presentes en una unica formulacion para una comodidad del paciente incrementada.

Los intervalos de dosis de ritonavir para su administracion simultanea con R7227 en un paciente son, por ejemplo, de 25 a 600 mg/dia, o de 25 a 500 mg/dia de R7227 y de 50 a 400 mg/dia de ritonavir.

Otros intervalos de dosis apropiados de ritonavir para su administracion simultanea con R7227 en un paciente son, por ejemplo, de 50 a 300 mg/dia de R7227 y de 100 a 200 mg/dia de ritonavir.

En un modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el compuesto de formula I, o base libre u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y ritonavir para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite.

Se ha demostrado que la politerapia es un componente valioso del tratamiento antivirico y por lo tanto R7227 y ritonavir para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite puede comprender la administracion de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antivirico; otro inhibidor de la proteasa del VHC; un inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC; tal como un inhibidor de la polimerasa del VHC o combinaciones de los mismos.

En un modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula I y ritonavir para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite y al menos un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador y/o un agente antivirico y/u otro inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC y/o un inhibidor de la polimerasa NS5B y/o un inhibidor virico de amplio espectro y/u otro inhibidor del citocromo P-450.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona R7227 y ritonavir para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite, que comprende administrar de manera simultanea interferon a, p o y y/o timosina y/o ribavirina y/o R7128 junto con R7227 y ritonavir.

En un modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 y un inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa, en el que la cantidad del inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa es suficiente para elevar las concentraciones sanguineas de R7227 en comparacion con las concentraciones sanguineas en ausencia de un inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa para incrementar la biodisponibilidad de un inhibidor de la

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proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C, R7227, o para la fabrication de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de un inhibidor de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C, R7227, en el que el inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa es ritonavir.

En otro modo de realization de la presente invention, se proporciona el uso de R7227 y ritonavir para incrementar la biodisponibilidad de R7227, o para la fabricacion de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de R7227. Ritonavir se comercializa por Abbott Laboratories con el nombre de NORVIR® como un inhibidor de la proteasa del VIH (numero de registro del Chemical Abstract 1555213-67-5).

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 y ritonavir para la preparacion de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de R7227, en el que R7227 y ritonavir estan en una forma de dosificacion separada. Las dosis de cada uno se pueden tomar a o bien aproximadamente a la misma vez o las dosis se pueden tomar en diferentes intervalos.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 y ritonavir para la preparation de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de R7227, en el que R7227 y ritonavir se administran de manera simultanea. R7227 y ritonavir pueden estar presentes en una unica formulation para una comodidad del paciente incrementada.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 en combinacion con ritonavir para incrementar la biodisponibilidad de R7227, en el que R7227 y ritonavir se administran en una unica forma de dosificacion, o para la preparacion de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de R7227, en el que R7227 y ritonavir se administran en una unica forma de dosificacion.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 y ritonavir para la fabricacion de un medicamento que comprende la administration simultanea de una dosis de 25 a 600 mg/dia, particularmente de 25 a 500 mg/dia de R7227 y de 50 a 400 mg/dia de ritonavir.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de R7227 y ritonavir para la fabricacion de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad para la administracion simultanea de una dosis de 50 a 300 mg/dia de R7227 y de 100 a 200 mg/dia de ritonavir.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso del compuesto de formula I, una base libre u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y ritonavir para tratar el VHC, o para la fabricacion de un medicamento para tratar el VHC.

Se ha demostrado que la politerapia es un componente valioso del tratamiento antivirico y por lo tanto el tratamiento del VHC con R7227 y ritonavir puede comprender la administracion de otro componente que comprenda un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antivirico; otro inhibidor de la proteasa del VHC; un inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC; tal como un inhibidor de la polimerasa del VHC o combinaciones de los mismos.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula I y ritonavir en combination con al menos un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador y/o un agente antivirico y/u otro inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC y/o un inhibidor de la polimerasa NS5B y/o un inhibidor virico de amplio espectro y/u otro inhibidor del citocromo P-450 para tratar el VHC, o para la preparacion de un medicamento para tratar el VHC.

En otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula II (R7128)

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junto con R7227 y ritonavir para tratar el VHC, o para la preparacion de un medicamento para tratar el VHC.

En todavia otro modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de interferon a, p o y y/o timosina y/o ribavirina y/o R7128, junto con R7227 y ritonavir, para tratar el VHC, o para la fabricacion de un medicamento para tratar el VHC.

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En otro modo de realization de la presente invention, se proporciona una composition farmaceutica que comprende R7227 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable, en la que citocromo P450-monooxigenasa es ritonavir.

En otro modo de realization de la presente invention, se proporciona una composition farmaceutica que comprende R7227, o base libre u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de citocromo P450- monooxigenasa, y al menos un excipiente, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable, en la que citocromo P450-monooxigenasa es ritonavir.

En otro modo de realization de la presente invention, se proporciona una composition farmaceutica que comprende R7227, o base libre u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo, ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.

En otro modo de realization de la presente invention, se proporciona un kit que comprende un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C de acuerdo con la formula I y ritonavir.

En un modo de realization de la presente invention, se proporciona un envase farmaceutico que contiene/comprende un compuesto de acuerdo con la formula I, ritonavir, y, opcionalmente, un prospecto informativo que contiene instrucciones para el uso de los inhibidores.

Se informo de que una baja dosis de ritonavir incrementaba la exposition de midazolam, el sustrato sonda de CYP3A mas sensible, en aproximadamente 7 veces. (A. A. Mathias et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2009 85(1)64-70). La simulation con SimCYP® (SymCYP Limited, Blades Enterprise Centre, John Street, Sheffield S2 4SU, Reino Unido) predijo que ritonavir podria incrementar la exposition de R7227 entre aprox. 2 y 4 veces, suponiendo que la contribution de CYP3A a la elimination global de R7227 es de un 50 % y de un 100 %, respectivamente. Cuando se administra de manera simultanea con ritonavir en este estudio, el incremento en 4 veces predicho en la exposition de R7227 todavia es significativamente mas bajo que el observado a la dosis segura y tolerable mas alta de 1600 mg en el estudio SAD en voluntarios sanos.

Las multiples dosis de 100 mg de ritonavir cada 12 horas incrementaron significativamente la ABC0^~, Cmax y C12h de R7227 en aproximadamente 5,5 veces, 3,25 veces y de 27 a 42 veces, respectivamente. El efecto de multiples dosis de ritonavir sobre la C12h de R7227 es mas bajo que el efecto agudo de una unica dosis de ritonavir, posiblemente debido a la induction de las enzimas CYP por ritonavir tras multiples dosificaciones, lo que contrarresta parte del efecto inhibidor agudo de ritonavir sobre CYP 3A4. Por tanto, se mejoro sustancialmente la farmacocinetica de R7227 mediante la administration simultanea de ritonavir.

Los compuestos de la presente invention se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificacion y vehiculos de administration oral. La administration oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invention son eficaces cuando se administran mediante otras vias de administration, que incluyen administration continua (goteo intravenoso), topica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutanea y por supositorio, entre otras vias de administration. El modo de administration preferente es, en general, oral usando una pauta posologica diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de padecimiento y la respuesta del paciente al ingrediente activo.

Un compuesto o compuestos de la presente invention, asi como sus sales farmaceuticamente utilizables, junto con uno o mas excipientes, vehiculos o diluyentes convencionales, se puede disponer en forma de composiciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion unitaria pueden estar compuestas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificacion diaria pretendido que se va a emplear. Se pueden emplear las composiciones farmaceuticas como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberation mantenida, o liquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administration rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral. Una preparation tipica contendra desde aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % del compuesto o compuestos activos (p/p). Se pretende que el termino "preparation" o "forma de dosificacion" incluya tanto formulaciones solidas como liquidas del compuesto activo y un experto en la tecnica apreciara que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del organo o tejido diana y de la dosis y parametros farmacocineticos deseados.

El termino “excipiente” como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que es util en la preparation de una composition farmaceutica, en general, segura, no toxica y ni biologicamente indeseable ni de otro modo, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario, asi como para su uso farmaceutico en seres humanos. Los compuestos de la presente invention se pueden administrar en solitario, pero, en general, se administraran en mezcla con uno o mas excipientes, diluyentes o vehiculos farmaceuticos adecuados seleccionados

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con respecto a la via de administration y a la practica farmaceutica estandar pretendidas.

“Farmaceuticamente aceptable” significa que es util en la preparation de una composition farmaceutica que, en general, sea segura, no toxica y ni biologicamente indeseable ni de otro modo e incluye que sea aceptable para su uso farmaceutico en seres humanos.

Una forma de "sal farmaceuticamente aceptable" de un ingrediente activo tambien puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinetica deseable al ingrediente activo que estaba ausente en la forma no salina e incluso puede afectar positivamente a la farmacodinamica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapeutica en el cuerpo. La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxllico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido ferc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicilico, acido estearico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base organica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, capsulas, obleas, supositorios y granulados dispersables. Un vehiculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien puedan actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulation. En forma pulverulenta, el vehiculo es, en general, un solido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla, en general, con el vehiculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamano deseados. Los vehiculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma solida pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Las formulaciones liquidas tambien son adecuadas para su administracion oral e incluyen formulaciones liquidas, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma solida que se pretende que se conviertan en preparaciones en forma liquida poco antes de su uso. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitan o goma arabiga. Se pueden preparar soluciones acuosas disolviendo el componente activo en agua y anadiendo agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados. Se pueden preparar suspensiones acuosas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspension bien conocidos.

Los compuestos de la presente invention se pueden formular para su administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion, por ejemplo, inyeccion intravenosa rapida o infusion continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, infusion de pequeno volumen o en recipientes de multiples dosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehiculos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y esteres organicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulation tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma pulverulenta, obtenido mediante aislamiento aseptico de un solido esteril o mediante liofilizacion a partir de una solution para su constitution antes de su uso con un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua esteril sin pirogenos.

Los compuestos de la presente invencion se pueden formular para su administracion como supositorios. En primer lugar, se funde una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogeneamente el componente activo, por ejemplo, mediante agitation. Entonces, se vierte la mezcla homogenea fundida en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y se solidifica.

Los compuestos de la presente invencion se pueden formular para su administracion vaginal. En la tecnica, se sabe

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que los ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, ademas del ingrediente activo, dichos vehiculos son apropiados.

Si se desea, se pueden preparar formulaciones con recubrimientos entericos adaptados para la administration de liberation mantenida o prolongada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invention se pueden formular en dispositivos de administracion transdermica o subcutanea de farmacos. Estos sistemas de administracion son ventajosos cuando es necesaria la liberacion mantenida del compuesto y cuando es fundamental el cumplimiento terapeutico por parte del paciente de una pauta terapeutica. Los compuestos en los sistemas de administracion transdermica se fijan con frecuentemente a un soporte solido adhesivo a la piel. El compuesto de interes tambien se puede combinar con un potenciador de la penetration, por ejemplo, Azone (1-dodecilaza- cicloheptan-2-ona). Los sistemas de administracion de liberacion mantenida se insertan por via subcutanea en el plano subcutaneo mediante cirugla o inyeccion. Los implantes subdermicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lipidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un pollmero biodegradable, por ejemplo, poli(acido lactico).

Las formulaciones adecuadas, junto con los vehiculos, diluyentes y excipientes farmaceuticos, se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19.a edition, Easton, Pensilvania. Un cientifico experto en formulation puede modificar las formulaciones dentro de las ensenanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una via de administracion particular sin hacer que las composiciones de la presente invencion sean inestables o sin comprometer su actividad terapeutica.

La modification de los presentes compuestos para hacerlos mas solubles en agua u otro vehiculo, por ejemplo, se puede lograr facilmente mediante modificaciones leves (formulacion de sales, esterification, etc.) que esten dentro de la experiencia habitual en la tecnica. Tambien esta dentro de la experiencia habitual en la tecnica modificar la via de administracion y la pauta posologica de un compuesto particular a fin de controlar la farmacocinetica de los presentes compuestos para obtener un efecto beneficioso maximo en los pacientes.

La administracion simultanea incluye administrar cada inhibidor en la misma forma de dosificacion o en diferentes formas de dosificacion. Cuando se administran en diferentes formas de dosificacion, los inhibidores se pueden administrar a la misma vez o en diferentes veces y en cualquier orden. En consecuencia, se puede administrar ritonavir junto con el inhibidor de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C de formula I en la misma forma de dosificacion o en formas de dosificacion separadas.

Si ritonavir y el inhibidor de la proteasa R7227 se administran en formas de dosificacion separadas, cada inhibidor se puede administrar aproximadamente de manera simultanea. De forma alternativa, se puede administrar ritonavir en cualquier periodo de tiempo en torno a la administracion del inhibidor de la proteasa. Es decir, se puede administrar ritonavir antes de, junto con o tras el inhibidor R7227. El periodo de tiempo de administracion debe ser tal que R7227 afecte al metabolismo del inhibidor de la proteasa. Por ejemplo, si se administra R7227 en primer lugar, se debe administrar ritonavir antes de que el inhibidor de la proteasa se metabolice y/o excrete.

El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa una cantidad requerida para reducir los sintomas de la enfermedad en un individuo. La concentration terapeutica de eficacia en el tratamiento del VHC se determina, en general, midiendo las concentraciones de ARN virico. La dosis se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. Esa dosificacion puede variar dentro de amplios limites dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y el estado clinico general del paciente, otros medicamentos con los que se esta tratando al paciente, la via y forma de administracion y las preferencias y experiencia del medico implicado.

Las concentraciones de dosificacion de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 mg por dia, preferentemente entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 mg por dia de R7227 son utiles para la prevention y el tratamiento de la enfermedad mediada por el VHC. Para ritonavir, las concentraciones de dosificacion de entre aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg por dia serlan tipicas. Mas tipicas serlan las concentraciones de dosificacion de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg por dia. Tipicamente, las composiciones farmaceuticas de, y de acuerdo con, la presente invencion se administraran desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2 veces por dia. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehiculo para producir una unica forma de dosificacion variara dependiendo del huesped tratado y el modo de administracion particular. En general, se inicia el tratamiento con dosificaciones mas pequenas que son mas bajas que la dosis optima del compuesto. En lo sucesivo, se incrementa la dosificacion en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo para el paciente individual. Un experto habitual en el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento podra averiguar, sin demasiada experimentation y valiendose de su conocimiento personal, experiencia y las divulgaciones de esta solicitud, una cantidad terapeuticamente eficaz de los compuestos de la presente invencion para una enfermedad y paciente dados.

Las formas de dosificacion preferentes de ritonavir se han divulgado por L. A. Al-Razzak et al. en la patente de EE. UU. n.° 5.484.801 publicada el 16 de enero de 1996, la patente de EE. UU. n.° 5.948.436 publicada el 7 de

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septiembre de 1999, el documento WO 95/07696 publicado el 23 de marzo de 1995 y el documento WO 95/09614 publicado el 13 de abril de 1995.

Las composiciones farmaceuticas tambien se pueden recetar al paciente en "envases para el paciente" que contienen el tratamiento al completo en un unico paquete, por regla general, un envase alveolado. Los envases para el paciente tienen una ventaja sobre las recetas tradicionales, donde un farmaceutico divide el suministro al paciente de un producto farmaceutico de un suministro a granel, ya que el paciente siempre tiene acceso al prospecto del paquete contenido en el envase para el paciente, normalmente ausente en las recetas tradicionales. La inclusion de un prospecto del paquete ha demostrado que mejora el cumplimiento terapeutico por parte del paciente con las instrucciones del medico.

La administracion de la combinacion de la invencion por medio de un unico envase para el paciente, o envases para el paciente de cada formulacion, que contienen dentro un prospecto del paquete que da instrucciones al paciente del uso correcto de la invencion es una caracterlstica adicional deseable de la presente invencion que puede mejorar el cumplimiento terapeutico por parte del paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, es un envase que comprende R7227 y ritonavir de la invencion y un prospecto informativo que contiene instrucciones sobre el uso de la combinacion de la invencion. En un modo de realizacion alternativo de la presente invencion, el envase farmaceutico comprende ademas uno o mas agentes adicionales como se describe en el presente documento. El agente o agentes adicionales se pueden proporcionar en el mismo envase o en envases separados.

Otro aspecto de esto implica un kit empaquetado para que un paciente lo use en el tratamiento de la infeccion por el VHC o en la prevention de la infeccion por el VHC, que comprende: una unica o una pluralidad de formulaciones farmaceuticas de cada componente farmaceutico; un recipiente que aloja la(s) formulacion/formulaciones farmaceutica(s) durante su almacenamiento y antes de su administration; e instrucciones para llevar a cabo la administration del farmaco de una manera eficaz para tratar o prevenir la infeccion por el VHC.

En consecuencia, la presente invencion proporciona kits para la administracion simultanea o secuencial de R7227 y ritonavir (y, opcionalmente, un agente adicional) o derivados de los mismos se preparan de manera convencional. Tipicamente, dicho kit comprendera, por ejemplo, una composition de cada inhibidor y, opcionalmente, el/los agente(s) adicional(es) en un vehiculo farmaceuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmaceuticas) e instrucciones escritas para la administracion simultanea o secuencial.

En otro modo de realizacion, se proporciona un kit empaquetado que contiene una o mas formas de dosificacion para su autoadministracion; un medio de recipiente, preferentemente sellado, para alojar las formas de dosificacion durante su almacenamiento y antes de su uso; e instrucciones para que un paciente lleve a cabo la administracion del farmaco.

Las instrucciones seran tipicamente instrucciones escritas en un prospecto del paquete, una etiqueta y/o en otros componentes del kit, y la forma o formas de dosificacion son como se describe en el presente documento. Cada forma de dosificacion se puede alojar de manera individual, como en una lamina de un laminado de hoja metalica- plastico, con cada forma de dosificacion aislada de las demas en celdas o burbujas individuales, o las formas de dosificacion se pueden alojar en un unico recipiente, como en un frasco de plastico. Los presentes kits tambien incluiran tipicamente medios para empaquetar los componentes del kit individuales, es decir, las formas de dosificacion, el medio de recipiente y las instrucciones de uso escritas. Dichos medios de empaquetado pueden tomar la forma de una caja de carton o papel, una bolsa de plastico o de hoja metalica, etc.

Ejemplo

Potenciacion farmacocinetica de R7227 en adultos sanos

Se seleccionaron sujetos para su participation en este estudio dentro de los 21 dias antes de la dosificacion. El estudio incluyo a 14 voluntarios sanos (n=14 por grupo). El programa de dosificacion se ilustra a continuation:

TABLAI

Procedimiento

Dia del estudio

1 2 3 4 a 11 12

Dosificacion de R72271

x x x

Dosificacion de ritonavir2

x x x

Obtenciones FC

FC 24 h FC 24 h FC 24 h

1R7227 100 mg, unica dosis oral 2Ritonavir 100 mg, dosis por via oral cada 12 h.

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Formulacion de R7227 - Se formulo R7227 en capsulas de gelatina blanda ovaladas y transparentes de tamano 10 para administration oral a una concentration de 100 mg por capsula (equivalente de acido libre anhidro). La solution de llenado de capsula consiste en R7227-001, polietilenglicol PEG400 (Macrogol 400) y butilhidroxitolueno (BHT). Todos los excipientes son de calidad farmacopeica (NF o EP). Se usa gelatina de tipo 195 (NF, EP) como la masa de gel a granel para la cubierta de la capsula, con pequenas cantidades de sorbitol liquido 70/85/00 (NF, EP) y agua (USP) usados como plastificantes.

Todas las medicinas del estudio se administraron con una comida. Los dias de administracion de R7227 (solo o con ritonavir), las medicinas del estudio se administraron despues de la finalization de un desayuno alto en grasa estandar y los desayunos en estos dias fueron identicos. Se administro por via oral R7227 como una Unica dosis de 100 mg de capsula de gelatina blanda los dias 1, 3 y 12. Los dias 3 y 12, se administro R7227 con la dosis matutina de ritonavir. Se administraron por via oral 100 mg de ritonavir dos veces diariamente (cada 12 horas) desde el dia 3 al dia 12.

Se obtuvieron muestras de sangre (5 ml) para determinar las concentraciones plasmaticas de R7227 (y los metabolitos cuando los ensayos estuvieron disponibles) de acuerdo con el siguiente programa.

Dia 1, se obtuvieron muestras FC (5 ml) antes de la dosificacion de R7227 (predosis) y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12 y 24 horas despues de la dosificacion de R7227;

Dias 3 y 12, se obtuvieron muestras FC (5 ml) antes de la dosificacion de R7227 (predosis) y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 24, 36 y 48 horas despues de la dosificacion de R7227.

Los parametros FC primarios de R7227 que se determinaron son Cmax y ABC0—o. Los parametros FC secundarios de R7227 que se midieron incluyen Tmax y ABCcun, CL/F, t1/2, C12h y C24h.

Se aplico el analisis de la varianza (ANOVA) a los parametros farmacocineticos primarios transformados logarltmicamente. Se derivaron los intervalos de confianza bilaterales al 90 % para los cocientes de las medias geometricas de los parametros primarios (ABC0—o y Cmax de R7227) para las siguientes comparaciones: (R7227 + ritonavir) dia 3 frente a R7227 dia 1 y (R7227 + ritonavir) dia 12 frente a R7227 dia 1

Se uso el analisis de la varianza (ANOVA) para analizar todos los parametros primarios del estudio usando el siguiente modelo:

Yij = p + Ti + sj + £ij

en el que Yij indica el parametro FC que se va a analizar, p indica la media general de la variable transformada, Ti, el efecto fijado del tratamiento; sj el efecto aleatorio del sujeto; sij (error). Se supone que las desviaciones aleatorias sij son independientes y se distribuyen normalmente con media de cero y varianza comun a2. Las comparaciones entre los grupos TR7227+Ritonavir - tR7227, la varianza residual a2 y los limites de confianza de un 90 % para las comparaciones entre los grupos se estimaron a partir del modelo de ANOVA. Para las variables transformadas logarltmicamente (ABC0—o y Cmax), el cociente de las medias verdaderas de grupo y los limites de confianza para el cociente correspondiente de las medias de las variables no transformadas se calculara mediante potenciacion de las diferencias entre las medias de mlnimos cuadrados y los limites de confianza para los valores transformados, respectivamente.

TABLA II

FC R7227 (unidad)

N Media geometrica de minimos cuadrados (GLSM) Cociente de GLSM (IC al 90 %)

Dia 1 (solo)

Dia 3 (con unica dosis de ritonavir) Dia 12 (con multiples dosis de ritonavir) Dia 3 frente a dia 1 Dia 12 frente a dia 1

ABC0-* ng*h/ml

12 14,4 82,0 79,4 5,70 (4,07, 7,99) 5,50 (4,05, 7,48)

Cmax (ng/ml)

12 8,40 26,4 27,3 3,14 (1,87, 5,25) 3,25 (2,12, 4,96)

C12h (ng/ml)

8a 0,02 1,00 0,53 50,6 (25,6, 100) 26,9 (17,7, 41,0)

C12h (ng/ml)

12b 0,01 0,55 0,36 65,2 (34,8, 122) 42,4 (25,7, 70,0)

a Datos disponibles, no BLQ (0,010 ng/ml), de los tres dias de tratamiento. (BLQ = por debajo del limite inferior de cuantificacion) b Incluye los valores de C12h extrapolados de 4 sujetos con valores BLQ el dia 1

La invention anterior se ha descrito en detalle a modo de ilustracion y ejemplo, con propositos de claridad y entendimiento. Sera obvio para un experto en la tecnica que se puedan poner en practica cambios y modificaciones

dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se ha de entender que se pretende que la descripcion anterior sea ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invencion se debe determinar no con referencia a la descripcion anterior, sino que, en su lugar, se debe determinar con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con todo el alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones dan derecho.

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Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los propositos en la misma medida que si cada patente individual, solicitud de patente o publicacion se indicara de manera individual.

Claims (5)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de formula I, base libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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   y ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite.
2. 2. Un compuesto de formula I, base libre o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infeccion por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende administrar de manera simultanea, junto con un compuesto de formula I y ritonavir, al menos un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador y/o un agente antivlrico y/u otro inhibidor de la proteasa NS3/4A del HCB y/o inhibidor de la polimerasa NS5B y/o un inhibidor vlrico de amplio espectro y/u otro inhibidor del citocromo P450.
3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, o base libre u otra sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable, en la que el inhibidor de citocromo P450-monooxigenasa es ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un kit que comprende un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C de acuerdo con la formula I y ritonavir.
5. 5. Un envase farmaceutico que comprende un compuesto de acuerdo con la formula I, ritonavir y un prospecto informativo que contiene instrucciones de uso de los inhibidores.