ES2683820T3 - Uso de proteínas GAG no de subtipo B para encapsidación lentiviral - Google Patents

Uso de proteínas GAG no de subtipo B para encapsidación lentiviral Download PDF

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Abstract

Un vector de encapsidación lentiviral defectuoso en la replicación que no codifica una Env de VIH-1 funcional y que carece de un sitio Ψ y que codifica Gag-Pol de VIH-1 seleccionado del grupo que consiste en Gag-Pol de VIH-1 de VIH-1 NDK o Gal-Pol de VIH-1 de un VIH-1 de subtipo D, caracterizado por que la proteína Gag-Pol comprende una porción de proteína MA que tiene una o más de las siguientes características: la ausencia de un ácido glutámico en la posición de aminoácido 12; la ausencia de una arginina en la posición de aminoácido 15; la ausencia de una valina en la posición de aminoácido 46; y la ausencia de una leucina en la posición de aminoácido 61, en la que las posiciones de aminoácidos se numeran con respecto a SEQ ID NO: 5.

Description

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DESCRIPCIÓN
Uso de proteínas GAG no de subtipo B para encapsidación lentiviral Antecedentes de la invención
Se han desarrollado vacunas recombinantes con el progreso de la tecnología de ADN recombinante, que permiten la modificación de genomas virales para producir virus modificados. De este modo, ha sido posible introducir secuencias genéticas en patógenos no virales, de manera que codifiquen proteínas inmunogénicas que se van a expresar en células diana tras la infección, con el fin de desarrollar una respuesta inmunitaria específica en su hospedador.
Dichas vacunas constituyen un avance importante en la tecnología de las vacunas (Kutzler et al., Nat Rev Genet, 9(10) : 776-788, 2008). En particular, tienen la ventaja con respecto a las vacunas tradicionales de evitar virus vivos (atenuados) y eliminar riesgos asociados con la fabricación de vacunas inactivadas.
La administración génica usando retrovirus modificados (vectores retrovirales) se introdujo a principios de los años 80 por Mann et al. (Cell, 33(1): 153-9, 1983). Los vectores retrovirales oncogénicos más comúnmente usados se basan en el virus de la leucemia murina de Moloney (MLV). Tienen un genoma simple del que se producen las poliproteínas Gag, Pol y Env y se requieren en trans para la replicación viral (Breckpot et al., 2007, Gene Ther, 14(11):847-62; He et al. 2007, Expert Rev vaccines, 6(6):913-24). Las secuencias generalmente requeridas en cis son las repeticiones terminales largas (LTR) y su proximidad: las repeticiones invertidas (IR o sitios att) requeridas para integración, la secuencia de encapsidación ^, el sitio de unión a ARN de transporte (sitio de unión a cebador, PBS) y algunas secuencias adicionales implicadas en la transcripción inversa (la repetición R dentro de LTR, y los tractos de polipurina, PPT, necesarios para la iniciación de la hebra más). Para generar vectores retrovirales defectuosos en la replicación, los genes gag, pol y env se delecionan generalmente completamente y se sustituyen con un casete de expresión.
Han surgido vectores retrovirales que derivan de genomas de lentivirus (es decir, vectores lentivirales) como herramientas prometedoras para tanto terapia génica como fines de inmunoterapia, debido a que presentan varias ventajas con respecto a otros sistemas virales. En particular, los propios vectores lentivirales son no tóxicos y, a diferencia de otros retrovirus, los lentivirus pueden transducir células no divisorias, en particular células dendríticas (He et al. 2007, Expert Rev vaccines, 6(6):913-24), que permiten la presentación de antígeno mediante la vía endógena.
Los lentivirus representan un género de virus lentos de la familia Retroviridae, que incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), el virus de la encefalitis equina infecciosa (VEEI), el virus de la artritis y encefalitis caprina (VAEC), el virus de la inmunodeficiencia bovina (VIB) y el virus de la inmunodeficiencia felina (VIF). Los lentivirus pueden persistir indefinidamente en sus hospedadores y se replican continuamente a tasas variables durante el transcurso de la infección de por vida. La replicación persistente de los virus en sus hospedadores depende de su capacidad para eludir las defensas del hospedador.
El diseño de vectores lentivirales recombinantes se basa en la separación de las secuencias de acción en cis y trans del lentivirus. La eficiente integración y replicación en células no divisorias requiere la presencia de dos secuencias de acción en cis en el genoma lentiviral, el tracto de polipurina central (cPPT) y la secuencia terminal central (CTS). Éstos conducen a la formación de una estructura de ADN de triple hebra denominada la "solapa" de ADN central, que maximiza la eficiencia de la importación génica en los núcleos de células no divisorias, que incluyen células dendríticas (DC) (Zennou et al., 2000, Cell, 101(2) 173-85; Arhel et al., 2007, EMBO J, 26(12):3025-37).
Se han generado vectores lentivirales de VIH-1 basándose en proporcionar las proteínas Gag, Pol, Tat y Rev de subtipo B para los vectores de encapsidación en trans a partir de una construcción de encapsidación (Naldini et al, PNAS 15: 11382-8 (1996); Zufferey et al, Nature Biotechnology 15:871-875, 1997); Dull et al, Journal of Virology (1997)). Estos estudios se realizaron con proteínas Gag y Pol de subtipo B. No se evaluó el efecto de las secuencias de gag y pol no de subtipo B en una construcción de encapsidación de VIH-1.
Existen muchos subtipos de VIH-1 diferentes distintos del subtipo B. Parece que algunos subtipos de VIH-1, tales como C, E y A, se transmiten más eficientemente que el subtipo B de VIH-1, que es el principal subtipo en los Estados Unidos y Europa. Essex et al., Adv Virus Res. 1999; 53:71-88. El subtipo predominante de VIH-1 que se encuentra en los países industrializados desarrollados, clado B, se diferencia considerablemente de los subtipos y recombinantes que existen en África y Asia, donde residen la gran mayoría de las personas infectadas por el VIH. Spira et al., J. Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 229-240. Así, pueden existir graves discrepancias entre el retrovirus de subtipo B encontrado en América del Norte y Europa, los subtipos virales que asolan la humanidad a escala global. Id. La diversidad de subtipos puede afectar los modos de transmisión del VIH. La homosexualidad y el abuso de fármacos intravenosos son los modos primarios de transmisión observados para las cepas de clado B en Europa y América. Id. A diferencia, los clados A, C, D y E predominan en África y Asia donde predomina la transmisión heterosexual. Id. Además, algunos estudios sugieren que la progresión del SIDA se diferencia en función del subtipo infectante. Id. Así, parece que el subtipo B de VIH-1 es bastante diferente de los otros subtipos de VIH-1.
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Las clasificaciones filogenéticas del VIH normalmente se basan en o bien las secuencias de nucleótidos derivadas de múltiples regiones subgenómicas (gag, pol y env) de las mismas cepas aisladas, o en el análisis de secuencias genómicas de longitud completa. Un análisis filogenético de secuencias de longitud casi completa del VIH-1 reveló que el subtipo B de VIH-1 estaba muy estrechamente relacionado genéticamente con el subtipo D de VIH (Figura 1). Los análisis filogenéticos de las secuencias de proteínas Gag y Pol de VIH-1 también mostraron que el subtipo B de VIH-1 estaba muy estrechamente relacionado genéticamente con el subtipo D de VIH (Figura 2).
Sin embargo, VIH-1-NDK, un virus de subtipo D, es significativamente más citopático para linfocitos CD4+ que el prototipo VIH-1-BRU, un virus de subtipo B. Esto puede ser debido a las potenciadas fusogenicidad e infectividad de los virus de subtipo D. De Mareuil et al., J. Virol. 66: 6797 (1992). El análisis fenotípico de virus recombinantes indicó que los 75 aminoácidos desde la parte del extremo N de la proteína de matriz de VIH-1-NDK (MA), junto con la glucoproteína de la envuelta de VIH-1-NDK, son responsables de la potenciada fusogenicidad de VIH-1-NDK en linfocitos CD4+, así como de la potenciada infectividad de VIH-1-NDK en algunas líneas celulares CD4. Id.
Existe una necesidad en la materia de construcciones de encapsidación lentiviral que produzcan mayores títulos de vectores lentivirales encapsidados, con el fin de reducir los volúmenes de inyección, aumentar las dosificaciones, reducir el coste de vacunación y aumentar el número de pacientes que se podrían tratar con un lote. La actual invención cumple esta necesidad.
Breve sumario de la invención
Se sustituyó el gen gag-pol de subtipo B de VIH-1 en un plásmido de encapsidación lentiviral (construcción p8.74) por el gen gag-pol de un VIH-1 de subtipo D para generar la construcción pThV-GP-N. Las construcciones se usaron para la producción de vectores lentivirales. Se obtuvieron títulos aproximadamente 2 veces mayores usando el plásmido pThV-GP-N en comparación con la construcción p8.74. Así, Gag-Pol de un virus de subtipo D aumenta el título de partículas de vector lentiviral con respecto a Gag-Pol de un virus de subtipo B.
El texto describe un vector de encapsidación lentiviral que comprende una secuencia de gag-pol de subtipo D, particularmente de VIH-1 NDK. En una realización preferida, el vector de encapsidación lentiviral comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1.
La presente invención se refiere a un vector de encapsidación lentiviral defectuoso en la replicación que no codifica una Env de VIH-1 funcional y que carece de un sitio ^ y que codifica Gag-Pol de VIH-1 seleccionada del grupo que consiste en Gag-Pol de VIH-1 de VIH-1 NDK o Gal-Pol de VIH-1 de un VIH-1 de subtipo D, caracterizada por que la proteína Gag-Pol comprende una porción de proteína MA que tiene una o más de las siguientes características:
la ausencia de un ácido glutámico en la posición de aminoácido 12;
la ausencia de una arginina en la posición de aminoácido 15;
la ausencia de una valina en la posición de aminoácido 46; y
la ausencia de una leucina en la posición de aminoácido 61, en la que las posiciones de aminoácidos se numeran con respecto a SEQ ID NO: 5.
En una realización particular, la proteína Gag-Pol de VIH-1 es una proteína Gag-Pol de VIH-1 de VIH-1 NDK. En una realización preferida, el vector de encapsidación lentiviral codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
La secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO 1 es:

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un vector de encapsidación lentiviral defectuoso en la replicación que no codifica una Env de VIH-1 funcional y que carece de un sitio ^ y que codifica Gag-Pol de VIH-1 seleccionado del grupo que consiste en Gag-Pol de VIH-1 de VIH-1 NDK o Gal-Pol de VIH-1 de un VIH-1 de subtipo D, caracterizado por que la proteína Gag-Pol comprende una porción de proteína MA que tiene una o más de las siguientes características:
    la ausencia de un ácido glutámico en la posición de aminoácido 12;
    la ausencia de una arginina en la posición de aminoácido 15;
    la ausencia de una valina en la posición de aminoácido 46; y
    la ausencia de una leucina en la posición de aminoácido 61, en la que las posiciones de aminoácidos se numeran con respecto a SEQ ID NO: 5.
  2. 2. El vector de la reivindicación 1, en el que la proteína Gag-Pol de VIH-1 es una proteína Gag-Pol de VIH-1 de VIH- 1 NDK.
  3. 3. El vector de la reivindicación 2, en el que el vector codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
  4. 4. Un método de generación de un vector de encapsidación lentiviral defectuoso en la replicación de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, comprendiendo el método insertar una secuencia de nucleótidos que codifica Gag-Pol de VIH-1 según la reivindicación 1,2 o 3, respectivamente, en un plásmido bajo el control de un promotor no del VIH para generar el vector de encapsidación.
  5. 5. Un método in vitro de generación de una partícula de vector lentiviral, comprendiendo el método administrar un vector de encapsidación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 a una célula con un vector lentiviral.
  6. 6. El método de la reivindicación 5, en el que el vector de encapsidación se transfecta en la célula.
  7. 7. El método de la reivindicación 5, en el que el vector de encapsidación se integra establemente en el genoma de la célula.
  8. 8. Una célula aislada que comprende el vector de encapsidación lentiviral defectuoso en la replicación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
  9. 9. La célula de la reivindicación 8, en la que el vector se integra establemente en el genoma de la célula.
  10. 10. Una partícula de vector lentiviral que comprende las proteínas Gag y Pol de VIH-1 seleccionadas del grupo que consiste en las proteínas Gag y Pol de VIH-1 de VIH-1 NDK o proteínas Gag y Pol de VIH-1 de un VIH-1 de subtipo D, caracterizada porque la proteína Gag-Pol comprende una porción de proteína MA que tiene una o más de las siguientes características:
    la ausencia de un ácido glutámico en la posición de aminoácido 12; la ausencia de una arginina en la posición de aminoácido 15; la ausencia de una valina en la posición de aminoácido 46; y
    la ausencia de una leucina en la posición de aminoácido 61, en la que las posiciones de aminoácidos se numeran con respecto a SEQ ID NO: 5.
  11. 11. La partícula de vector lentiviral de la reivindicación 10, en la que las proteínas Gag y Pol son proteínas Gag y Pol producidas expresando una secuencia de ácidos nucleicos que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
    H
    imagen1
    FIG. 1
    A. Filogenia de GAG
    ----------------------------------------- B.FR.83. HX82_LAI_raB_eRU.KQ3455 (0,0367)
    ---------------------------------------------——GAG-CladoB.CA.x.BCCFE_HOMER_VIH_GAG_2894.EU241951 (0,0453)
    -------—--------------------------------------------GA6-CladoD.UG.99.99UGD235S0.AF484485 (0,0685)
    -----------------------D.CD.83.NDK.M27323 (0,0460)
    — ------------------------------------------C.AR.01.ARG4G06.AY563170 (0,0593)
    -----------------------------------C. BW.QO.O0BWO76820. AF443089 (0,0471)
    -----------------------------------------------------------------------------G.AO.97.97AN20.AF212297 (0,0728)
    ------------------------------------------------------GA G-CladoG.NG. 01.01NCPL0669.DQ168576L (0,0569)
    ------------------------------------------------------------------GAG-CladoA.CD.02.02.CD„ICIB035.Af>l)00055 (0,0587)
    — --------•-------------------------------------------------------GAG-CladoAl.KE.99.KSM4021.AF457075 (0,0623)
    ------------— ----------------------------------------------------------------GAG-CladoH.GB,O0,OOGBAC4OQl. FJ711703 (0,073 5)
    — ---------------------------------------—-----------------H.BE.93.VI99LAF190127 (0,0605)
    ------------------------------------------------------3.SE.94.SE9173J022.AF082395 (0,0722)
    ------------------------------------------F1,A0.06.AO_06_ANG32.FJ900266 (0,0676)
    --------------------------GAG-F1. RW.x. VI69, L11796 (0,0577)
    GAG-CladoK.Cfvl96.96CM_MP535.A3249239(0,0402)
    — ---------K.BE.X.VB25.L11789 (0,0543)
    FIG. 2
    imagen2
    imagen3
    URL
    imagen4
    FIG. 4A
    -
    ^BRU
    ^NDK
    1-
    " {/ / / / / í y / .A
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    CO CO T— T— oo
    CN]
    CN io °o Oí LO CO "sl-
    CO~ CO py CO o> crT ^í" cnT
    Dilución
    FIG. 4B
    A3 B3 C3 D3 E3 F3 G3 H3 I3 J3 K3
    pThV GP-N
    0|J 1jil 2|jJ 3¡j,I 4jil 5|liI 6ju.l 7|xl 8jlxI 9|xl 10^1
    P8,74
    10^1 9fj.l 8(il 7 jal 6p,l 5jaI 4pil 3jil 2pl VI Ojxl
    Título
    6.39E+06 8.68E+06 1.16E+07 3.67E+07 5,00E+07 4,31 E+07 4,40E+07 2.75E+07 3.32E+07 3.80E+07 3.50E+07
    P24
    430 400 361 521 958 800 1075 742 600 620 790
    1.00E+08
    ^ 1.00E+07
    1200
    1000
    1.00E+06
    imagen5
    ^1-
    CN1
    ü_
    FIG. 5
    Mab p24 (NIH, 183-H12-5C)
    Sobrenadantes de vector (4,5 jag/pocillo)
    imagen6
    KDa
    POL
    10
    Proteasa
    66/51
    RT
    32
    Integrasa
    FIG. 6
    P17-CladoB.FR.83.HXB2 LAI_IIIB_BRU.K03455 P17-CladoD.CD.83.NDK.M27323
    P17-CladoB.FR.83.HXB2 LAI_IIIB_BRU.K03455 P17-CladoD.CD.83.NDK.M27323
    P17-CladoB.FR.8 3.HXB2_LAI_IIIB_BRÜ.KO 3 4 5 5 P17-CladoD.CD.83.NDK.M27323
    2 * * * * ** 50 (1) MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGL (1) MGARASVLSGGKLDTWERIRLRPGGKKKYALKHLIWASRELERFTLNPGL
    51 * * * * 100 (51) LETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEELRSLYNTVATLYCVHQRIEIKDTKEA (51) LETSEGCKQIIGQLQPSIQTGSEEIRSLYNTVATLYCVHERIEVKDTKEA
    101 132 (101) LDKIEEEQNKSKKKAQQAAADTGHSNQVSQNY (101) VEKMEEEQNKSKKKTQQAAADS—S-QVSQNY
    FIG. 7
    P17-CladoB.FR.83.HXB2_LAI_IIIB_BRU.K03455
    P17-B.UY.01.01UYTRA1092.AY781126
    P17-CladoB.CN.05.05CNHB_dwl07.DQ833416
    P17-CladoB.US.x.B4 522TOB8U.GQ371250
    P17-CladoB.ZA.03.03ZAPS045MB2.DQ396398
    P17-CladoB.CO.01.PCM074.AY561240
    P17-CladoB.CY.05.CY075.FJ388916
    P17-cladoB.YE.02.02YE508.AY795905
    P17-CladoB.US.x.X1537TOB8U.GQ371695
    P17-CladoB.US.02.L8124P.FJ469741
    P17-cladoB.CY.03.CY005.EU673412
    P17-CladoB.AR.04.04AR143170.DQ383750
    P17-CladoB.AU.87.MBC925.AF04 2101
    P17-CladoB.US.x.AC160T9Dayl034Dom.EU61664 9
    P17-CladoB.US.x.X5597TOB8U.GQ371704
    P17-CladoB.AR.05.2005_03.FJ155192
    P17-CladoB.CA.x.BCCFEHOMERHIVGAG2991.EU242048
    P17-CladoB.AR.05.2005_11.FJ155200
    P17-CladoB.AU.x.4922142.AY857059
    P17-CladoB.US.04.ES8_4 3.EF363126
    P17-cladoD.CD.83.NDK.M27323
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
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    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    (1)
    MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL —ARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYRLKHIVWASRELERFAVNPGLLETTEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGQLDRWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQILEQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSGGCRQILEQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYRLKHIVWASRELERFAINPGLLETSAGCRQILGQLHPSLQTGSEEL -ARASVLSGGELDKWEKIRLRPGGKKKYRLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQILAQLQPSLPTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL --ARASILSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCIQILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHWWASRELERFAVNPGLLETSEGCRKILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKQYKLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCRQILEQLQPSLQTGSEEI MGARASILSGGELDRWEKIRLRPGGKKQYRLKH1VWASRELERFAVNPGLLETSGGCKQILAQLHPSLQTGSEEL -ARASILSGGELDRWEKIRLRPGGKKRYRLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCKQIIRQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWERIRLRPRGKKKYQLKHIVWASRELERFSVNPGLLETSEGCRQILRQLQPALQTGSEDF MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWERIRLRPGGSKKYKLKHIVWASRELERFAVNPSLLETSEGCKQILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYQLKHIVWASRELERFAVNPSLLETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDKWERIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSEGCRQIIGQLQPSLQTGSEEL MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYRLKHVVWASRELERFAVNPGLLETAEGCKQILAQLHPSLQTGSEEL
    --RñSVLSGGELDRWEKIRXRQGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETXEGCRQILEQLQPALQTGSEEL
    MGARASVLSGGELDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAVNPGLLETSGGCRQILGQLQPSLQTGSEEL
    MGARASVLSGGKLDTWERIRLRPGGKKKYALKHL1WASRELERFTLNPGLLETSEGCKQIIGQLQPSIQTGSEEI
    P17-CladoB .FR.83. HXB2_LAI_IIIB BRU. K03455
    Pl7-cladoD.CD.83.NDK.M27323 P17-CladoD.FR.x.Vis20.FJ649608 P17-CladoD.UG.02.TC025704.AY803405 P17-CladoD.UG.99.99UGD23550.AF484485 P17-CladoD.CM.01.01CM 0009BBY.AY371155
    M^^o^^^LDRWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWñSRELERFAVNPGLLETSEGCRQILGQLQPSLQTGSEEL i JÍGA?Af^LSGGKI,DTWERIRLRPGGKKKYñLKHLIWASRELERFTLNPGLLETSEGCKQIIGQLQPSIQTGSEEI (1) MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCRQIISOLOPSLKTCSFFL
    a; mgarasvlsggkldewekirlrpggrktyklkhivwasrelerfalnpglletsegckqÍÍSqssiqtgseeÍ
    ARASVLSGGKLDEWEKIQLRPGGHKRYKLKHIVWASRELERFAINPGLLETSGGCRQIMGQLQPAIOTGSEEL --ARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGRKRYRLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCKQIISQLQPSLKTGSEEL
    (1
    (1)
    FIG. 9
    en
    en
    P17-CladoB.FR.83.HXB2_LAI_IIIB_BRU.K03455 P17-CladoD.CD.83.NDK.M27323 P17-CladoD.FR.x.Vis20.FJ649608 P17-CladoD.UG.02.TC025704.AY8 03 4 05 P17-CladoD.UG.99.99UGD23550.AF484485 P17-CladoD.CM.01.01CM_0009BBY.AY371155 P17-CladoG.CU.9 9.Cu87.AY58 654 9 P17-CladoG.CM.04.944_5.FJ389366 P17-ciadoG.NG.01.01NGPL0669.DQ168576L P17-CladoG.BE.96.DRCBL.AF084936 P17-ciadoG.SE.93.SE6165.AF061642 P17-CladoA.CD.02.02.CD_KTB035.AM000055 P17-CladoA.RW.X.VI415.L11791 P17-CladoAl.AU.04.PS104 4_Dayl7 7.DQ676873 P17-cladoAl.KE.00.MSA4070.AF457081 P17-CladoAl.KE.99.KSM4021.AF457 07 5 P17-CladoC.BR.04.04BR013.AY727522 P17-CladoC.ZM.05.ZM1223M.FJ606168 P17-ciadoC.BR.04.04BR013.AY727522#2 P17-CladoC.ZM.05.ZM1223M.FJ606168#2 P17-CladoC.IL.99.99ET7.AY255824 P17-CladoAE.HK.2004.HK001 P17-01_AE.TH.1995.95TNIH022 P17-01_AE.TH.1993.93TH062 P17-01 AE.HK.2004.HK001 P17-CladoFl.AO.0 6.AO_06_ANG32 . FJ9002 66 P17-CladoFl.AR.06.2006_03.FJ155204 P17-CladoFl.BR.02.02BR170.FJ771007 P17-ciadoFl.RW.X.VI69.L11796 P17-CladoF2.CM.x.CAI 6.AF2 47520 P17-CladoH.BE.93.VI991.AF190127 P17-CladoH.CD.91.VI557.L11793 P17-cladoH.CF.90.05 6.AFO 054 96 P17-CladoH.GB.00.00GBAC4001.FJ711703 P17-CladoJ.SE.94.SE9173 7022.AF082395
    MGARASVLSGG|jLD|iWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFAj¡|NPGLLETSEGCRQlf§ MGARASVLSGGKLDTWERIRLRPGGKKKYALKHLIWASRELERFTLNPGLLETSEGCKQII MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYKLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCRQII MGARASVLSGGKLDEWEKIRLRPGGRKTYKLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCKQII --ARASVLSGGKLDEWEKIQLRPGGHKRYKLKHIVWASRELERFAINPGLLETSGGCRQIM —ARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGRKRYRLKHIVWASRELERFALNPGLLETSEGCKQII MGARASVLSGGRLDAWEKIRLRPGGKKKYRMKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCKQLM MGARASVLSGGKLDSWEKIRLRPGGKKKYRMKHLVWASREMERFALNPDLLETXEGCQQIX --ARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRIKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCQQIM MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKRYRMKHLVWASRELDRFALNPGLLETAEGCQKIM MGARASVLTGGKLDAWEKIRLRPGGRKSYKIKHLVWASRELERFALNPDLLETAEGCQQIM MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELDRFALNPSLLETSEGCQQII MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGRKKYRMKHLVWASRELDRFALNPGLLETAEGCQQl( MGARASILSGGRLDAWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELXRFALNPXLLESAEGCQQIM --ARASVLSGGKLDAWEKIQLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFALNPDLLETSEGCQQII _-ARASVLSGGKLDSWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFALNPSLLETAEGCQQIM MGARASVLRGEKLDTWERIRLRPGGKKKYMMKHLVWASRELERFALAPGLLETAEGCRQII MGARASILRGGKLDAWEKIQLRPGGKKRYMLKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCRQII MGARASVLRGEKLDTWERIRLRPGGKKKYMMKHLVWASRELERFALAPGLLETAEGCRQII MGARASILRGGKLDAWEKIQLRPGGKKRYMLKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCRQII —ARASILRGGQLDgWEKIRLRPGGKKHYMLKHLVWASRELERFVLNPGLLETAEGCKQIM MGARASILTGEKLDAWEKIRLRPGGKKKYMIKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCQQII MGARASILSGGKLDAWEKIRLRPGGRKKYRMKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCQQLI MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYQLKHVVWASRELERFALNPGLLETAEGCQQII MGARASILTGEKLDAWEKIRLRPGGKKKYMIKHLVWASRELERFALNPGLLETAEGCQQII MGARASVLSGGKLDDWEKIRLRPGGKKQYKLKHLVWASRELERFALNPGLLETSEGCRKII MGARASVLSGGKLDAWERIRLRPGGKKKYRMKHLIWAGRELDRFALDPGLLETSEGCRKII MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRMKHLIWASRELERFALDSGLLETTEGCRKII MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGRKKYKMKHLIWASRELERFALDPGLLETSEGCRKII
    ------------------------GGKKKYRLKHLVWASRELERFALNPGLLETTEGCKQII
    MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGRKKYRLKHLVWASRELERFALNPDLLETADGCQQlg
    MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFALNPDLLDTAEGCLQLI
    MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELERFALNPGLLETPEGCLQII
    MGARASVLSGGKLDAWEKIRLRPGGKKKYRLKHLVWASRELDRFALNPDLLETADGCLKIX
    MGARASILSGGKLDDWEKIRLRPGGKKQYRIKHLVWASRELDRFALNPGLLESAKGCQQlg
    FIG. 10
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