ES2684360T3 - Aminoheteroaril benzamidas como inhibidores de quinasa - Google Patents

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ES2684360T3
ES2684360T3 ES14800191.0T ES14800191T ES2684360T3 ES 2684360 T3 ES2684360 T3 ES 2684360T3 ES 14800191 T ES14800191 T ES 14800191T ES 2684360 T3 ES2684360 T3 ES 2684360T3
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Yu Ding
Wooseok Han
Zilin Huang
Qun JIANG
Jeff Xianming Jin
Xiang KOU
Patrick Lee
Mika Lindvall
Zhongcheng MIN
Yue Pan
Sabina Pecchi
Keith Bruce PFISTER
Daniel Poon
Vivek RAUNIYAR
Xiaojing Michael Wang
Qiong Zhang
Jianguang Zhou
Shejin ZHU
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C3-8 cicloalquilo, heterociclilo de 5-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, fenilo, -SO2-fenilo, -C(O)-fenilo, - C(R8)2-fenilo, y anillo heteroarilo de 5-6 miembros, donde dichos heterociclilo y heteroarilo contienen 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y donde los sustituyentes opcionales para R1 son 1-3 grupos independientemente seleccionados de D, halo, hidroxi, amino, -N(R8)2, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, -S(C1-4 alquilo), C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), COOR8, CON(R8)2, -NR8-C(O)R8, -NR8-C(O)OR8 -SO2R8, -NR8SO2R8, y SO2N(R8)2, donde cada R8 es de manera independiente H o C1-4 alquilo; L es **Fórmula** donde R" es metilo o etilo, y está opcionalmente sustituido con flúor, amino, hidroxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, -OP(O)(OH)2, metoxi o etoxi; X e Y son seleccionados de manera independiente de H, D, halo, CN, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; R2 es H, C1-4 alquilo, o arilo-C1-2-alquilo-, donde el arilo y C1-4 alquilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, o C1-4 alquilosulfonilo; o R2 y L se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico seleccionado de morfolina, piperidina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina que está unido a R1 y está además opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de manera independiente de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo, CN, COOR7, CON(R7)2, y -SO2R7; donde cada R7 es de manera independiente H o C1-4 alquilo; Z es N o CR4; R4 es H, D, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, o C1-4 alcoxi; R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es un grupo opcionalmente sustituido C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, fenilo, o anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde los sustituyentes opcionales para R5 son 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, hidroxi, amino, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), -COOR9, -C(O)R9, CON(R9)2, -NR9C(O)R9, -NR9CO2R9, -SO2R9, -NR9SO2R9, y -SO2N(R9)2, donde cada R9 es de manera independiente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, OH, NH2, NHMe y NMe2; y dos sustituyentes en los mismos o adyacentes átomos de carbono de R5 pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede ser saturado o aromático y contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y puede opcionalmente estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de D, Me, halo, OH, oxo, O(C1-4 alquilo), NH2, C1-4 alquiloamino, di(C1-4 alquilo)amino; y R6 es H, D, halo, C1-4 alquilo, o C1-4 haloalquilo;

Description

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C3-8 cicloalquilo, heterociclilo de 5-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, fenilo, -SÜ2-fenilo, -C(O)-fenilo, - C(R8)2-fenilo, y anillo heteroarilo de 5-6 miembros, donde dichos heterociclilo y heteroarilo contienen 1-2 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
y donde los sustituyentes opcionales para R1 son 1-3 grupos independientemente seleccionados de D, halo, hidroxi, amino, -N(R8)2, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, -S(C1-4 alquilo), C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), COOR8, CON(R8)2, -NR8-C(O)R8, -NR8-C(O)OR8 -SO2R8, -NR8SO2R8, y SO2N(R8)2, donde cada R8 es 10 de manera independiente H o C1-4 alquilo;
L es
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donde R" es metilo o etilo, y está opcionalmente sustituido con flúor, amino, hidroxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, -OP(O)(OH)2, metoxi o etoxi;
15 X e Y son seleccionados de manera independiente de H, D, halo, CN, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4
haloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi;
R2 es H, C1-4 alquilo, o arilo-C1-2-alquilo-, donde el arilo y C1-4 alquilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, o C1-4 alquilosulfonilo;
o R2 y L se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico seleccionado de morfolina, 20 piperidina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina que está unido a R1 y está además opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos seleccionados de manera independiente de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo, CN, COOR7, CON(R7)2, y -SO2R7; donde cada R7 es de manera independiente H o C1-4 alquilo;
Z es N o CR4;
R4 es H, D, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, o C1-4 alcoxi;
25 R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es un grupo opcionalmente sustituido C3-8 cicloalquilo,
C3-8 cicloalquenilo, anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, fenilo, o anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde los sustituyentes opcionales para R5 son 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, hidroxi, amino, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 30 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), -COOR9, -C(O)R9, CON(R9)2, -NR9C(O)R9, -NR9CO2R9, -SO2R9, -NR9SO2R9, y -
SO2N(R9)2, donde cada R9 es de manera independiente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, OH, NH2, NHMe y NMe2; y dos sustituyentes en los mismos o adyacentes átomos de carbono de R5 pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 5-6 miembros 35 que puede ser saturado o aromático y contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y puede opcionalmente estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de D, Me, halo, OH, oxo, O(C1-4 alquilo), NH2, C1-4 alquiloamino, di(C1-4 alquilo)amino; y
R6 es H, D, halo, C1-4 alquilo, o C1-4 haloalquilo;
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incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, por ejemplo una forma de sal HCl, y versiones isotópicamente enriquecidas de los compuestos y sales, especialmente versiones deuteradas de los compuestos, y sus sales. Estos compuestos son inhibidores de ERK1 y/o ERK2, y son por consiguiente útiles para tratar afecciones asociadas con niveles excesivos o indeseados de actividad de ERK1 y/o ERK2, particularmente cánceres que responden a inhibidores de ERK1 y/o ERK2.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de sus subclases que se describen en la presente memoria, en mezcla con por lo menos un portador
0 excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla con dos o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones también son útiles para tratar afecciones asociadas con niveles excesivos o indeseados de actividad de ERK1 y/o ERK2, particularmente cánceres que responden a inhibidores de ERK1 y/o ERK2. Las composiciones también pueden comprender uno o más agentes co-terapéuticos, tales como los descriptos en este documento, para mejorar el tratamiento de la afección tratada o de los síntomas asociados de la afección.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una afección caracterizada por niveles de actividad excesivos o no deseados de uno o ambos de ERK1 y ERK2, donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquier subgénero del mismo como se describe en la presente memoria, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. El sujeto puede ser un mamífero, y es preferentemente un ser humano, y es típicamente un sujeto diagnosticado con una afección asociada con la actividad excesiva de ERK1 y/o ERK2. Las afecciones tratables por los compuestos y métodos descriptos en este documento incluyen diversas formas de cáncer que responden a inhibidores de ERK1/2, tales como tumores sólidos, adenoma, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cánceres genitourinarios, glioblastoma, cánceres de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, hepatoma, cáncer de riñón, cánceres de pulmón como cáncer de pulmón de células pequeñas o no pequeñas, leucemias como AML (leucemia mieloide aguda, conforme a sus siglas en inglés) o CML (leucemia mieloide crónica, conforme a sus siglas en inglés), mieloma múltiple , trastornos linfoides, cánceres de piel que incluyen melanoma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de testículo y cáncer de tiroides. Los compuestos están especialmente indicados para el uso para tratar melanoma, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, y leucemias incluyendo leucemia mielomonocítica crónica (CMML, conforme a sus siglas en inglés), AML y cMl. Las indicaciones de especial interés para el uso de los compuestos de la invención incluyen cánceres en los que están presentes mutaciones BRAF como V600E, por ejemplo, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal y cáncer de pulmón; cáncer de mama donde la vía MAPK y/o PI3K está desregulada; cánceres asociados con mutaciones de KRAS tales como cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal; cánceres que tienen mutaciones ERK2 tales como cánceres cervicales o de cabeza y cuello; leucemia, especialmente cuando exhibe mutaciones de NF-1; y cáncer de pulmón no microcítico (o de células no pequeñas) donde el EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico, conforme a sus siglas en inglés) está mutado.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I) y los subgéneros de Fórmula (I) descriptos aquí, así como sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y versiones isotópicamente enriquecidas de los mismos. (incluidas las sustituciones de deuterio). Los compuestos de la presente invención también comprenden polimorfos de compuestos de Fórmula I (o subfórmulas de los mismos) y sales de los mismos. Estos compuestos pueden usarse para tratar afecciones que responden a un inhibidor de ERK1/2, tales como las descriptas en este documento, y para uso en la preparación de un medicamento para tratar estos trastornos, y pueden usarse en combinación con agentes co- terapéuticos para tratar estos trastornos. Las composiciones farmacéuticas y los métodos descriptos en la presente memoria también pueden usarse o formularse con un agente co-terapéutico; por ejemplo, los compuestos de Fórmula
1 y las subfórmulas de los mismos se pueden usar o formular con inhibidores de B-RAF y otros agentes terapéuticos como se describe adicionalmente en el presente documento.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para preparar los compuestos de Fórmula I así como compuestos intermediarios claves útiles para preparar los compuestos de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la base libre de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3- fluoro-4-hidroxiciclohexil)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida.
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La Figura 2 es un termógrafo de DSC/TGA (calorimetría de barrido diferencial/análisis termogravimétrico, conforme a sus siglas en inglés) de la base libre de 4- (3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexil)pirazin-2-il)-N- ((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma de sal de HCl de 4-(3-amino-6-
((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexil)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-(metilamino)etil)-2-
fluorobenzamida.
La Figura 4 es un termógrafo de DSC/TGA de la forma de sal de HCl de 4-(3-amino-6-((1S, 3S, 4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexil)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto:
Como se usa en este documento, el término "halógeno" (o halo) se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo. Los grupos y restos sustituidos con halógeno, tales como alquilo sustituido con halógeno (haloalquilo) pueden ser mono-, poli- o perhalogenados. Cloro y flúor son sustituyentes halo preferidos en grupos alquilo o cicloalquilo, a menos que se especifique lo contrario; flúor, cloro y bromo se prefieren a menudo en grupos arilo o heteroarilo, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomos" se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en particular nitrógeno u oxígeno, a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en este documento, el término "opcionalmente sustituido" indica que un grupo que se está describiendo puede estar no sustituido o puede estar sustituido. Los grupos sustituidos no pretenden abarcar números, colocación
0 selecciones de grupos sustituyentes que darían como resultado un compuesto que no se espera que sea estable en agua a temperatura ambiente durante por lo menos el tiempo suficiente para administrarse como un agente farmacéutico. Cuando están presentes múltiples sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente a menos que se indique lo contrario, de modo que cuando están presentes 2 o 3 sustituyentes, por ejemplo, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n- hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más sustituyentes en lugar de átomos de hidrógeno del alquilo no sustituido, tal como uno, dos o tres sustituyentes, o 1-4 sustituyentes, hasta el número de hidrógenos presentes en el grupo alquilo no sustituido. Sustituyentes adecuados para grupos alquilo, si no se especifica lo contrario, se pueden seleccionar de halógeno, D, Cn, oxo, hidroxi, grupos alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene
1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, fenilo sustituido o no sustituido, amino, (C1- 4 alquilo)amino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilosulfonilo, -C(=O)- C1-4 alquilo, COOH, COO(C1-4 alquilo), -O(C=O)- C1-4 alquilo, -NHC(=O)C1-4 alquilo y -NHC(=O)OC1-4 alquilo; donde los sustituyentes para C1-4 alcoxi sustituido, C3-6 cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y fenilo sustituido son hasta tres grupos seleccionados de manera independiente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, D, C1-4 alcoxi, amino, C1-4 alquiloamino, di(C1-4 alquilo)amino, hidroxi, y CN. Sustituyentes preferidos para grupos alquilo incluyen, a menos que se especifique lo contrario, halógeno, CN, oxo, hidroxi, grupos C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, fenilo, amino, (C1-4 alquilo)amino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilosulfonilo, -C(=O)-C1-4 alquilo, COOH, -COO(C1-4 alquilo), -O(C=O)-C1-4 alquilo, -NHC(=O)C1-4 alquilo y -NHC(=O)O C1-4 alquilo.
Como se usa en este documento, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y dos valencias abiertas para unirse a otros componentes moleculares. Los dos componentes moleculares unidos a un alquileno pueden estar en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbono; así, por ejemplo, el propileno es un alquileno de 3 carbonos que puede estar 1,1 -disustituido, 1,2-disustituido o 1,3- disustituido. A menos que se indique lo contrario, alquileno se refiere a restos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no están limitados a metileno,
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etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n- hexileno, 3-metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n- nonileno, n-decileno y similares. Un alquileno sustituido es un grupo alquileno que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes; a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados y preferidos se seleccionan de los sustituyentes descriptos como adecuados y preferidos para los grupos alquilo.
En forma similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos alquileno que tienen un doble enlace o un triple enlace, respectivamente; típicamente son de 2-6 y a menudo 2-4 átomos de carbono de longitud, y pueden sustituirse como se explicó para los grupos alquileno en general.
Como se usa en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente memoria, que está sustituido con uno o más grupos halo como se define en la presente memoria. A menos que se especifique lo contrario, la porción de alquilo del haloalquilo tiene 1 -4 átomos de carbono. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Típicamente, el polihaloalquilo contiene hasta 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo. Los grupos haloalquilo preferidos, a menos que se especifique lo contrario, incluyen grupos metilo y etilo sustituidos con monofluoro, difluoro y trifluoro, por ejemplo, CF3, CF2H, CFH2 y CH2CF3.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en el que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Típicamente, los grupos alcoxi tienen 1 -6 carbonos, más comúnmente 1 -4 átomos de carbono.
Un "alcoxi sustituido" es un grupo alcoxi que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes en la porción alquilo del alcoxi. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados y preferidos se seleccionan de los sustituyentes enumerados anteriormente para grupos alquilo, excepto que hidroxilo y amino normalmente no están presentes en el carbono que está directamente unido al oxígeno del grupo "alquil-O" sustituido.
Como se usa en esta memoria, el término “haloalcoxi” se refiere a haloalquilo-O-, donde haloalquilo es como se define anteriormente. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, sin limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, y similares. Típicamente, los grupos haloalquiloxi tienen 1-4 átomos de carbono, y hasta tres halógenos, por ejemplo, grupos metoxi y grupos etoxi sustituidos con monofluoro, difluoro y trifluoro.
De manera similar, cada parte de alquilo de otros grupos como "alquilaminocarbonilo", "alcoxialquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo", "alquilsulfonilo", "alquilsulfoxilo", "alquilamino", "haloalquilo" tendrá el mismo significado que se describe en la definición de "alquilo" mencionada anteriormente. Cuando se usa de esta manera, a menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo es a menudo un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y no está sustituido adicionalmente por grupos distintos del componente nombrado. Cuando dichos grupos alquilo están sustituidos, los sustituyentes adecuados se seleccionan de los sustituyentes adecuados o preferidos mencionados anteriormente para los grupos alquilo, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o espirocíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados de 3-12 átomos de carbono: el grupo cicloalquilo puede estar insaturado y puede estar fusionado a otro anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, con la condición de que el átomo del anillo del grupo cicloalquilo que está conectado a la fórmula molecular de interés no sea un átomo de anillo aromático. A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono en el anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono del anillo. Preferentemente, los grupos cicloalquilo, a menos que se especifique lo contrario, son anillos monocíclicos saturados que tienen 3-7 átomos en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Un cicloalquilo sustituido es un grupo cicloalquilo sustituido con 1-3 (uno, dos, tres) o más de tres sustituyentes, hasta el número de hidrógenos en el grupo no sustituido. Típicamente, un cicloalquilo sustituido tendrá 1-4 o 1-2 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados, a menos que se especifique lo contrario, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, nitro, oxo, C1-4 -alquilimino, C1-4 -
alcoximino, hidroxiimino, C1-4 -alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alqu¡n¡lo, C1-4 -alcoxi, C1-4 -tioalquilo, C2-4-alquen¡lox¡, C2-4—alquiniloxi, C1-4 -alquilocarbonilo, carboxi, C1-4 -alcoxicarbonilo, amino, C1-4 -alquiloamino, di- C1-4 - alquiloamino, C1-4 -alquiloaminocarbonilo, C1-4 -alquiloaminocarbonilo, C1-4 -alquilocarboniloamino, C1-4 - alquilocarbonilo(C1-4 -alquilo)amino, C1-4 -alquilosulfonilo, C1-4 -alquilosulfamoílo, y C1-4 -alquiloaminosulfonilo, 5 donde cada uno de los grupos anteriormente mencionados hidrocarburo (por ejemplo, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) pueden estar además sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente en cada aparición de la lista de sustituyentes para grupos alquilo de este documento. Los sustituyentes preferidos para un cicloalquilo, a menos que se especifique lo contrario, incluyen alquilo C1-4 y los grupos sustituyentes enumerados anteriormente como sustituyentes preferidos para grupos alquilo.
10 Los ejemplos de grupos hidrocarburo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares.
De manera similar, cada parte de cicloalquilo de otros grupos como "cicloalquiloxi", "cicloalcoxialquilo", "cicloalcoxicarbonilo", "cicloalcoxicarbonilalquilo", "cicloalquilsulfonilo", "halocicloalquilo" tendrá el mismo significado que el descripto en la definición anterior de "cicloalquilo". Cuando se usa en estos términos, el cicloalquilo es 15 típicamente un anillo monocíclico de 3-7 carbonos que no está sustituido o está sustituido con 1 -4 grupos, comúnmente 1-2 grupos. Cuando es (opcionalmente) sustituido, los sustituyentes se seleccionan típicamente de alquilo C1-4 y los grupos indicados anteriormente como sustituyentes adecuados o preferidos para grupos alquilo, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6-14 20 átomos de carbono en la porción de anillo. Típicamente, el arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 614 átomos de carbono, a menudo 6-10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. El fenilo es a veces preferido. Además, el término "arilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un único anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, con la condición de que el tetrahidronaftilo esté conectado a la fórmula que se 25 describe a través de un carbono del anillo aromático del grupo tetrahidronaftilo.
Un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido con 1-5 (tal como uno, o dos, o tres) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, tiol, ciano, nitro, C1-4 -alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, C1-4 -alcoxi, C1-4 -tioalquilo, C2-4-alqueniloxi, C2-4-alquiniloxi, halógeno, C1-4 -alquilocarbonilo, carboxi, C1-4 - alcoxicarbonilo, amino, C1-4 -alquiloamino, di- C1-4 -alquiloamino, C1-4 -alquiloaminocarbonilo, di- C1-4 - 30 alquiloaminocarbonilo, C1-4 -alquilocarboniloamino, C1-4 -alquilocarbonilo(C1-4 -alquilo)amino, C1-4 -alquilosulfonilo, sulfamoílo, C1-4 -alquilosulfamoílo y C1-4 -alquiloaminosulfonilo, donde cada uno de los grupos hidrocarbonados anteriormente mencionados (por ejemplo, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi) puede estar sustituido adicionalmente por uno o más grupos seleccionados independientemente en cada aparición de los grupos enumerados anteriormente como sustituyentes adecuados para grupos alquilo. Sustituyentes preferidos para un grupo 35 arilo sustituido, a menos que se especifique lo contrario, son alquilo C1-4, halógeno, CN, hidroxi, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 36 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, amino, grupos (alquilo C1-4) amino, di (alquil C1-4) amino, alquiltio C1-4, alquilsulfonilo C1-4, -C (= O)- alquilo C1-4, COOH, COO (alquilo C1-4), -O(C = O)-alquilo C1-4, -NHC (= O)alquilo C1-4 y -NhC(= O)O alquilo C1-4; en el que los 40 sustituyentes para alcoxi C1-4 sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros y alquilo sustituido son hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, C1-4 alcoxi, amino, hidroxi y CN.
De manera similar, cada parte de arilo de otros grupos como "ariloxi", "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo", "ariloxi- carbonilalquilo" tendrá el mismo significado que el descripto en la definición de "arilo" mencionada anteriormente.
45 Como se usa en este documento, el término "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un radical heterocíclico que está saturado o parcialmente insaturado pero no aromático, y puede ser un anillo monocíclico o policíclico, que incluye un sistema de anillos bicíclico, tricíclico o espirocíclico fusionado o puenteado. Un heterociclo o heterociclilo contiene por lo menos un átomo distinto de carbono como miembro de anillo, típicamente N, O o S a menos que se especifique lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterociclilo tiene de 3 a 10, y 50 preferentemente de 4 a 7 átomos en el anillo; donde uno o más, preferentemente uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (donde los átomos restantes del anillo, por lo tanto, son carbono). Un heterociclilo insaturado puede tener uno o dos dobles enlaces, pero no es aromático. Preferentemente, a menos que se describa como insaturado, los grupos heterociclilo en los compuestos de la invención son anillos individuales saturados. Aunque se describe a veces como, por ejemplo, un grupo atómico 55 C5-6, un heterociclo contiene por lo menos un heteroátomo como un átomo del anillo y tiene el número total de átomos
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10
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20
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30
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50
del anillo indicado, por ejemplo, 5 o 6 en este ejemplo; por lo tanto, un grupo heterociclilo C5-6 se refiere a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros en el que por lo menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Preferentemente, un grupo heterociclilo tiene uno o dos heteroátomos como átomos en el anillo, y preferentemente los heteroátomos no están conectados directamente entre sí. El anillo de unión (es decir, el anillo que se conecta a la Fórmula de interés) preferentemente tiene de 4 a 7 átomos en el anillo. El grupo heterocíclico puede fusionarse a un anillo aromático, con la condición de que el átomo del grupo heterocíclico unido a la Fórmula de interés no sea aromático. El grupo heterocíclico se puede unir a la Fórmula de interés a través de un heteroátomo (típicamente nitrógeno) o un átomo de carbono del grupo heterocíclico. El heterociclilo puede comprender anillos fusionados o puenteados así como sistemas de anillos espirocíclicos (por ejemplo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano), y solo un anillo de un grupo heterocíclico policíclico necesita contener un heteroátomo como un átomo del anillo. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3- ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares.
Un heterociclilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido independientemente con 1 -5 (tal como uno, o dos, o tres) sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes descriptos anteriormente como adecuados o preferidos para un grupo cicloalquilo, a menos que se especifique lo contrario.
De forma similar, cada parte de heterociclilo de otros grupos como "heterocicliloxi", "heterocicliloxialquilo", "heterocicliloxicarbonilo" tendrá el mismo significado que el descripto en la definición de "heterociclilo" mencionada anteriormente.
Un "éter cíclico" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico que contiene O como un átomo del anillo, típicamente un anillo de 4-8 miembros, por ejemplo, oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano. Un éter cíclico de 5-8 miembros puede contener dos átomos de oxígeno no adyacentes como miembros del anillo, por ejemplo, dioxano y dioxolano. Estos anillos pueden sustituirse como para anillos heterocíclicos; los sustituyentes preferidos si no se especifica lo contrario incluyen alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo), CN, OH, NH2, NHR, NR2, COOH, COOR, CONR2 y OR, donde cada R es independientemente alquilo C1-4. Típicamente, por razones de estabilidad, los sustituyentes OH, NH2, NHR y NR2 no están unidos a un carbono del anillo directamente unido a un átomo de oxígeno en el anillo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos como miembros del anillo; los heteroátomos se seleccionan de N, O y S. Típicamente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros, por ejemplo, un grupo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo bicíclico de 8-10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5- ( 1,2,4-triazolilo), 4- o 5- (1,2, 3-triazolilo), 1- o 2- o 3- tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en el que un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalquilo o heterociclilo, donde el radical o punto de unión a la Fórmula de interés está en un anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen 1 -, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- indolizinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3 -, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, y 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo.
Un heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes en el anillo heteroarilo que reemplazan un átomo de hidrógeno que estaría en el heteroarilo no sustituido, típicamente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados de los sustituyentes descriptos anteriormente como adecuados o preferidos para un grupo arilo, a menos que se especifique lo contrario.
De forma similar, cada parte de heteroarilo de otros grupos como "heteroariloxi", "heteroariloxialquilo", "heteroariloxicarbonilo" tendrá el mismo significado que el descripto en la definición de "heteroarilo" mencionada anteriormente.
Diversas formas de realización de la invención se describen en este documento. Se reconocerá que las características especificadas en cada forma de realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar formas de realización adicionales de la presente invención. Las siguientes formas de realización enumeradas son representativas de la invención.
Forma de realización 1. Un compuesto de la fórmula (I):
5
10
15
20
25
imagen2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C3-8 cicloalquilo, heterociclilo de 5-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, fenilo, -SO2-fenilo, -C(O)-fenilo, - C(R8)2-fenilo, y anillo heteroarilo de 5-6 miembros, donde dichos heterociclilo y heteroarilo contienen 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
y donde los sustituyentes opcionales para R1 son 1-3 grupos independientemente seleccionados de D, halo, hidroxi, amino, -N(R8)2, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, -S(C1-4 alquilo), C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), COOR8, CON(R8)2, -NR8-C(O)R8, -NR8-C(O)OR8 -SO2R8, -NR8SO2R8, y SO2N(R8)2, donde cada R8 es de manera independiente H o C1-4 alquilo;
L es
imagen3
donde R" es metilo o etilo, y está opcionalmente sustituido con flúor, amino, hidroxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, -OP(O)(OH)2, metoxi o etoxi;
X e Y son seleccionados de manera independiente de H, D, halo, CN, amino, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi;
R2 es H, C1-4 alquilo, o arilo-C1-2-alquilo-, donde el arilo y C1-4 alquilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C3-6 cicloalquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, o C1-4 alquilosulfonilo;
o R2 y L se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico seleccionado de morfolina, piperidina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina que está unido a R1 y está además opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de manera independiente de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, oxo, CN, COOR7, CON(R7)2, y -SO2R7; donde cada R7 es de manera independiente H o C1-4 alquilo;
Z es N o CR4;
R4 es H, D, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, o C1-4 alcoxi;
5
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40
45
R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es un grupo opcionalmente sustituido C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, anillo heterocíclico de 3-8 miembros saturado o insaturado que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, fenilo, o anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde los sustituyentes opcionales para R5 son 1-4 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, hidroxi, amino, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 3-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), -COOR9, -C(O)R9, CON(R9)2, -NR9C(O)R9, -NR9CO2R9, -SO2R9, -NR9SO2R9, y -
SO2N(R9)2, donde cada R9 es de manera independiente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, OH, NH2, NHMe y NMe2; y dos sustituyentes en los mismos o adyacentes átomos de carbono de R5 pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 5-6 miembros que puede ser saturado o aromático y contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y puede opcionalmente estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de D, Me, halo, OH, oxo, O(C1-4 alquilo), NH2, C1-4 alquiloamino, di(C1-4 alquilo)amino; y
R6 es H, D, halo, C1-4 alquilo, o C1-4 haloalquilo.
Forma de realización 2. El compuesto de acuerdo con la forma de realización 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Z es N.
Forma de realización 3. El compuesto de la forma de realización 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Z es CH.
Forma de realización 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 es H o Me.
Forma de realización 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R6 es H.
Forma de realización 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es seleccionado de C3-8 cicloalquilo, heterociclilo de 5-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, fenilo, y heteroarilo de 5-6 miembros, y está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de D, halo, CN, hidroxi, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, -SO2R’, -NR’- C(O)-R’, y -SO2NR2, donde cada R’ es de manera independiente H o C1-4 alquilo.
Forma de realización 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-6, donde R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es seleccionado de fenilo, piridina, piridona, pirazina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, imidazol, isotiazol, isoxazol, furano y tiofeno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de manera independiente de halo, D, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1- 4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, COOR9, CON(R9)2, y -SO2R9, donde cada R9 es de manera independiente H o C1-4 alquilo.
Forma de realización 8. El compuesto de la forma de realización 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R5 es seleccionado de -C(O)-R5a and R5a; donde R5a es pirazol o triazol y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1- 4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi.
Forma de realización 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-6, donde R5 es seleccionado de -C(O)-R5a y R5a; donde R5a es seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, tetrahidropirano, dihidropirano, tetrahidrofurano, oxetano, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrotiopirano (tiaciclohexano) y tetrahidrotiofurano (tiaciclopentano), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de halo, D, CN, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 haloalcoxi, oxo, COOR9, CON(R9)2, -NHC(O)R9, -NHCOOR9, -NHSO2R9 y - SO2R9, donde cada R9 es de manera independiente H o C1-4 alquilo.
Forma de realización 10. El compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-9, donde R1 es fenilo y está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de manera independiente de halo, D, CN, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, -SO2R’, -N(R’)2, -NR’-C(O)-R’ y -SO2NR2, donde cada R’ es de manera independiente H o C1-4 alquilo.
Forma de realización 11. El compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-9, donde R1 es tiofeno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina o piridazina, y está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de manera independiente de halo, CN, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, -SO2R’, -N(R’)2, -NR’- C(O)-R’ y -SO2NR’2, donde cada R’ es de manera independiente H o C1-4 alquilo.
5 Forma de realización 12. El compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-11, donde Y es H, metilo o halo.
Forma de realización 13. El compuesto de la forma de realización 1, que es de la Fórmula IA:
imagen4
(IA)
donde R5 es pirazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, triazol, o tiazol, que puede estar sustituido con hasta dos grupos seleccionados de manera independiente de D, F, Cl, CN, Me, OMe, Et, iPr, OEt, y CF3;
10 Y es H, F, Cl, o Me;
R10 es -CH2-R*, donde R* es H, -OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 o -OMe; y
R1 es fenilo o tienilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, COOR8, CON(R8)2, -SMe, y -SO2R8, donde cada R8 es de manera independiente H o C1-4 alquilo;
15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Forma de realización 14. El compuesto de la forma de realización 1, que es de la Fórmula IB:
imagen5
(IB)
donde R5 es un éter cíclico de 4-7 miembros o C5-6 cicloalquilo, y R5 puede estar sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados de manera independiente de D, F, Cl, CN, amino, -CH2OH, -NHC(O)Me, -NHCOOMe, -NHSO2Me, 20 Me, OMe, OH, oxo, Et, iPr, OEt y CF3;
Y es H, F, Cl, o Me;
R10 es -CH2-R*, donde R* es H, -OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 o -OMe; y
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de manera independiente de halo, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, COOR8, CON(R8)2, y -SO2R8, donde cada R8 es de manera independiente H o C1-4 alquilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5 Forma de realización 15. El compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-6 o 14, donde R5 es ciclohexilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados de manera independiente de D, F, Cl, CN, amino, Me, NHSO2Me, NHCOMe, OMe, OH, Et, -CH2OH y CF3.
En una alternativa a la forma de realización 15, el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-6 o 14 donde R5 es tetrahidropiranilo, especialmente, 4-tetrahidropiranilo.
10 En otra alternativa, el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-6 o 14, donde R5 es
seleccionado de:
«A/W
I
<A/W
I
'"F
OH
imagen6
imagen7
Forma de realización 16. El compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-15, donde R1 es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 grupos seleccionados de manera independiente de F, Cl, Br, I, SMe, SO2Me y CH3.
15 Forma de realización 17. El compuesto de la forma de realización 1, que es seleccionado del grupo de los compuestos de la reivindicación 12 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Forma de realización 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-17 en mezcla con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Forma de realización 19. La composición farmacéutica de la forma de realización 18, que además comprende un 20 coagente terapéutico.
Forma de realización 20. La composición farmacéutica de la forma de realización 19, donde el coagente terapéutico es seleccionado de compuestos anticancerígenos, analgésicos y compuestos antiinflamatorios.
Forma de realización 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-20 o una composición farmacéutica de cualquiera de las formas de realización 18-20, para el uso en el tratamiento de cáncer.
25 Forma de realización 22. El compuesto o la composición para el uso de acuerdo con la forma de realización 21, donde el cáncer se selecciona de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cánceres genitourinarios, glioblastoma, cánceres de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, hepatoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cánceres de pulmón como cáncer de pulmón de células pequeñas o no pequeñas, leucemias como 30 AML o CML, mieloma múltiple , trastornos linfoides, cánceres de piel que incluyen melanoma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de testículo y cáncer de tiroides.
Forma de realización 23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1-17, para el uso como un medicamento.
Se divulga además un método para la síntesis de un compuesto de la invención. Por ejemplo, un método para la 35 síntesis de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida, que comprende:
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(a) . hacer reaccionar 5-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina con ter-butil 2- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato en presencia de Pd(dppf)Cl2, DCM, Na2CO3 y DME para formar ter-butil 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato;
(b) . hacer reaccionar ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2- il)-2-fluorobenzoato en presencia de HCl, ETOH y NaOH para formar ácido 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico;
(c) . hacer reaccionar ácido 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico con (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida clorhidrato en presencia de EDCI y HOAT a fin de obtener 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1- (3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida; y
(d) . hacer reaccionar 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida en presencia de LiOH, DMF y ácido 4- mercaptobenzoico a fin de obtener 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)- 1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida.
Forma de realización 24. La invención proporciona una sal de HCl de alta cristalinidad de 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)- 3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2- fluorobenzamida en términos de que dicha forma tiene por lo menos una de las siguientes características:
a) un patrón de difracción de rayos X en polvo con dos o más picos (preferentemente tres picos, preferentemente todos los picos) en grados 2-theta (donde la variación del ángulo es +/- 0,3, 0,2 o 0,1 grados) como se muestra en el Ejemplo 184;
b) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos sustancialmente iguales que los representados en la Figura 3; o
c) una curva de análisis termogravimétrico sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 4.
En algunas formas de realización de Fórmula I o IA o IB, Y es H o halo, particularmente F o Cl. Halo, especialmente F, es preferido. Y puede colocarse 'orto' al carbonilo representado en estas Fórmulas.
En muchas formas de realización de los compuestos descriptos anteriormente, X es H. En otras formas de realización, X es un grupo orto con respecto al carbonilo mostrado en la Fórmula I, tal como F, Me o Cl.
En algunas formas de realización de los compuestos de Fórmula I y otras formas de realización descriptas anteriormente, R2 es H o Me, y es preferentemente H.
En ciertas de las formas de realización anteriores, L es un alquileno C1-4, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y puede estar no sustituido o sustituido con 1-3 grupos como se describe para la Fórmula I. En algunas realizaciones, L es un grupo de la fórmula CH(RL)- donde RL es un alquilo C1-2 y está opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos como se describe para la Fórmula I. Preferentemente, L es alquilo C1-2 y está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halo, amino, OMe, -NHMe, -OP(O)(OH)2 y -NMe2. En algunas realizaciones, particularmente cuando R1 es un grupo arilo o heteroarilo, L es un alquileno sustituido de la fórmula -CH(CH2R*)- donde R* es H, Me, OH, F, NH2, NHMe, -OP(O)(OH)2 u OMe.
En realizaciones en las que L es alquileno sustituido (por ejemplo, un grupo de fórmula -CHR"- como se describe en este documento), L contiene un centro quiral; en ciertas de estas realizaciones, L tiene esta estereoquímica:
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donde [N] y [R1] indican las posiciones donde -CH(R")- está conectado a NR2 y R1, respectivamente.
Preferentemente, R" es -CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe,
-CH2NMe2, -CH2F, -CH2OMe, -CH(OH)Me, -CH2OP(O)(OH)2 o -CH(OH)CH2OH. En algunas realizaciones, el 5 compuesto de Fórmula (I) comprende L que tiene la configuración quiral mostrada en exceso sobre su enantiómero, por lo que el compuesto es ópticamente activo. Preferentemente, tales compuestos de la invención están sustancialmente libres del enantiómero opuesto, es decir, por lo menos el 95% del compuesto tiene la quiralidad mostrada anteriormente.
En algunas realizaciones de los compuestos anteriores, R1 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido como se 10 describe a continuación, y comúnmente R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo. El fenilo sustituido es preferido para R1.
R1 a menudo está sustituido con por lo menos un grupo seleccionado de los descriptos para las realizaciones descriptas anteriormente. En algunas realizaciones, R1 es fenilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2-piridinilo o 3-piridinilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de halo (F, Cl, Br o I), metilo, 15 metoxi, -SMe, metilsulfonilo, ciano y ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo y está sustituido en por lo menos una posición 'meta' a [L] (la posición de R1 que está unida a L) con F, Cl, Br, I, SMe, CH2F, CHF2 o metilsulfonilo.
En algunas realizaciones, la porción -C(=O)-NR2-L-R1 de la estructura en la Fórmula (I) tiene la siguiente fórmula, donde W1 y W2 se seleccionan independientemente:
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R* = H, OH, NH2, NHMe, NMe2, OMe, F, -0P(0)(0H)2
Z2 = CH
W1, W2 = H, F, Cl, CN, -S02Me, Me, OMe, Br, I, CH2F, CF2H, SMe
20 En estas formas de realización, por lo menos uno de W1 y W2 típicamente es distinto de H, y preferentemente, por lo menos uno de W1 y W2 es halo, particularmente, Cl, Br o I.
En algunas formas de realización de los compuestos de la invención, R6 es H o Me; con frecuencia, R6 es H.
En algunas realizaciones de cualquiera de los compuestos descriptos anteriormente, Z es N. En realizaciones alternativas de cualquiera de los compuestos descriptos anteriormente, Z es CR4, preferentemente CH.
25 En algunas realizaciones, R5 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo, y puede estar sustituido como se describe para la Fórmula I anterior. En tales realizaciones, R5 puede ser fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En otras de tales realizaciones, R5 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, tal como pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, isotiazol, pirrol y similares, opcionalmente sustituido como se describió anteriormente; en estas realizaciones, Z es 30 preferentemente CH. Los pirazoles, triazoles e imidazoles a veces son opciones preferidas para R5.
En las realizaciones en las que R5 es heteroarilo, R5 puede estar no sustituido o puede estar sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de Me, Et, isopropilo, propilo, butilo, t-butilo, sec-butilo, isobutilo, CF3, CN, Cl y F.
Algunas realizaciones preferidas de estos grupos R5 incluyen:
I I
u\j\r vA/v
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vA/V
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I
iAA/
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I I
vAAA» iAA/
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5 donde cada R5A es de manera independiente seleccionado de H, Me, Et, propilo e isopropilo. Preferentemente, no más de uno o dos de los grupos R5a en R5 son distintos de H, y en la mayoría de las realizaciones, R5A en N en estos grupos es metilo, etilo o isopropilo. Los grupos adecuados específicos incluyen 1-metil-4-pirazol, 1 -etil-4-pirazol, 1- isopropil-4-pirazol y 3-pirazol y su tautómero; 1 -metilimidazol-2-ilo, 1 -metilimidazol-4-ilo, 1 -metilimidazol-5-ilo; y versiones sustituidas con metilo de estos.
10 En otras realizaciones, R5 es un grupo heterocíclico o cicloalquilo no aromático tal como ciclohexilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo), 3-oxetanilo, 3- o 4-piperidinilo, 4- o 3-piperidin-2-onilo, 3- o 4- tiaciclopentano, 3-tiaciclohexano, 3-tetrahidrofurano y similares. En estas realizaciones, un anillo de azufre se puede oxidar a sulfóxido o a un estado de oxidación de sulfona, y cada uno de estos anillos puede estar sustituido con 1-3 grupos, típicamente 1 -2 grupos, seleccionados de oxo, Me, Et, isopropilo, CF3, CN, Cl y F. Algunos ejemplos preferidos 15 de estas realizaciones incluyen:
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Las realizaciones de ciclohexilo 1,4-disustituido pueden tener una estereoquímica relativa cis o trans entre los grupos unidos en las posiciones 1 y 4; en algunas realizaciones, se prefiere una orientación relativa trans entre estos grupos. Las realizaciones de cicloalquilo y heterociclilo adecuadas de R5 incluyen:
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OH
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OH
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"'F
OH OH
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I
<A/W
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'r
OH
OMe
CH2F
chf2
ch2oh
Las formas de realización preferidas de R5 incluyen estas:
I
I
VVW
t/VW
OH
"'F
OH
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Cuando R5 es heterocíclico o cicloalquilo y está sustituido, con frecuencia contendrá por lo menos un centro quiral. En estos compuestos quirales, los isómeros R y S pueden usarse individualmente, así como las mezclas de R y S, que incluyen una mezcla racémica. Los compuestos de la invención también pueden incluir atropisómeros en los que la rotación alrededor de un enlace heteroaril-arilo (heteroarilo) se ve impedida por la presencia de grupos sustituyentes; en estas situaciones, se incluye cada atropisómero. Cuando un isómero (enantiómero, diastereómero, atropisómero o isómero geométrico) tiene una actividad intrínseca más alta como inhibidor de ERK1 o ERK2 que su isómero opuesto, típicamente se prefiere el isómero más activo.
Como se usa en el presente documento, el término "isómero óptico" o "estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad sobre su compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su compañero de imagen especular. La invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos de los compuestos. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando corresponda. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-lngold-Prelog 'R-S'. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) de acuerdo con la dirección (dextro o levogiratoria) en la que rotan la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Ciertos compuestos descriptos en este documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
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De acuerdo con la elección de los materiales de partida y los procedimientos de síntesis, los compuestos pueden presentarse en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, de acuerdo con el número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención tiene el propósito de incluir todos dichos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser la configuración E o Z a menos que se especifique. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans, a menos que se especifique lo contrario. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos. Como se usa en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente, no son indeseables biológicamente o de otro modo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, adipato, aluminio, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caproato, cloruro/clorhidrato, cloroprocaína, clorteofilonato, citrato, edetato, edetato de calcio, etandisulfonato, etilsulfonato, etilendiamina, fumarato, galactarato (mucato), gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glicolato, resorcinato de hexilo, hipurato, yodhidrato/yoduro, hidroxinaftoato (xinafoato), isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, litio, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, procaína, propionato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tanato, tartrato, bitartrato, tosilato, trifenilacetato y trifluoroacetato. Pueden encontrarse listados de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985); y en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
En una forma de realización, la presente invención proporciona 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-
hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida en forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-
hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida en forma de sal de clorhidrato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, metanosulfónico ácido, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, sulfosalicílico y similares.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas u orgánicas y pueden tener contraiones inorgánicos u orgánicos.
Los contraiones inorgánicos para tales sales de bases incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas realizaciones, el contraión se selecciona de sodio, potasio, amonio,
alquilamonio que tiene de uno a cuatro grupos alquilo C1-C4, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas 5 de intercambio iónico básicas y similares. Las aminas orgánicas adecuadas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal 10 como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible.
15 Cualquier fórmula dada en este documento tiene la intención de representar formas no marcadas (es decir, compuestos en los que todos los átomos están presentes en abundancias isotópicas naturales, y no enriquecidos isotópicamente), así como formas enriquecidas isotópicamente o marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente enriquecidos o marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que por lo menos un átomo del compuesto es reemplazado por un átomo del mismo elemento pero que tiene una masa 20 atómica o número de masa diferente de la masa atómica o la distribución de masa atómica que ocurre naturalmente Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos enriquecidos o marcados de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define aquí, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que 25 isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C, están presentes en niveles significativamente superiores a la abundancia natural para estos isótopos. Estos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET, conforme a sus siglas en inglés) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, conforme a sus siglas en inglés), que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, 30 o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, o por procesos análogos a los descriptos en los Ejemplos y las Preparaciones que acompañan, usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados previamente empleados.
35 Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I) si se incorpora sustancialmente por encima del nivel de abundancia isotópica natural. La invención incluye versiones enriquecidas isotópicamente de los 40 compuestos, por ejemplo, versiones deuteradas así como versiones no deuteradas. Las versiones deuteradas pueden ser deuteradas en un solo sitio o en múltipes sitios.
El grado de incorporación de dicho isótopo en un compuesto enriquecido isotópicamente, particularmente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en la presente memoria significa la relación entre la abundancia isotópica de un isótopo especificado en una muestra, 45 y la abundancia natural del isótopo en una muestra no enriquecida. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (incorporación de deuterio 52,5% en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (incorporación de deuterio 60%), por lo menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), por lo 50 menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO, así como solvatos con 55 disolventes no enriquecidos.
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Los compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, cosublimación, cofusión o contacto en compuestos de fórmula (I) en solución con el formador de cocristal en condiciones de cristalización y el aislamiento de los cocristales así formados. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descriptos en WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Como se usa en el presente documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retardo de la absorción, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos , aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como conocerán los expertos en la materia (véase, por ejemplo, REMINGTON'S pHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una actividad de enzima o proteína, o la mejora de los síntomas, el alivio de afecciones, retraso o la disminución de la progresión de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) por lo menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por una quinasa como ERK1/2 o (ii) caracterizado por la actividad (normal o anormal) de ERK1/2; o (2) reducir o inhibir la actividad de ERK1/2 o (3) reducir o inhibir la expresión de ERK1/2.
En otra realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir por lo menos parcialmente la actividad de ERK1/2, o por lo menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de ERK1/2.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En realizaciones específicas, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en este documento, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una determinada afección, actividad, efecto, síntoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" respecto de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar por lo menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. Aun en otra realización, "tratar" o "tratamiento "se refiere a retrasar el desarrollo o la progresión de la enfermedad o del trastorno.
Como se usa en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si se espera que dicho sujeto se beneficie biológicamente, médicamente o en términos de calidad de vida, con dicho tratamiento.
Como se usan en el presente documento, los términos "un", "una", "el/la" y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para abarcar tanto el singular como el plural, a menos que sea indicado aquí o claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descriptos en la presente memoria se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente en el contexto. El uso de cualquiera y de
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todos los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria está destinado meramente a iluminar mejor la invención, y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R, S). En ciertas realizaciones, cada átomo de carbono asimétrico tiene por lo menos 50% de exceso enantiomérico, por lo menos 60% de exceso enantiomérico, por lo menos el 70% de exceso enantiomérico, por lo menos el 80% de exceso enantiomérico, por lo menos el 90% de exceso enantiomérico, por lo menos el 95% de exceso enantiomérico, o por lo menos 99% de exceso enantiomérico de la configuración (R) o (S); es decir, para compuestos ópticamente activos, a menudo se prefiere usar un enantiómero, a la exclusión sustancial del otro enantiómero. Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces carbono-carbono pueden, cuando sea posible, estar presentes en la forma cis- (Z) - o trans- (E) - , y ambos se incluyen en la invención a menos que se indique lo contrario.
Por consiguiente, como se usa en el presente documento un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros o tautómeros, o como una de sus mezclas, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o sus mezclas. "Sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de otros isómeros" como se usa en el presente documento significa que el producto contiene menos de 5%, y preferentemente menos de 2%, de otros isómeros con respecto a la cantidad del isómero preferido, en peso.
Cualquier mezcla de isómeros resultante se puede separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccional.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, un resto básico por lo tanto se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, que incluyen sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las comúnmente usadas en la técnica farmacéutica, que se sabe son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, que incluyen sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar polimorfos inherentemente o por diseño.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas y ejemplos proporcionados en este documento. Los Esquemas en algunos casos ilustran la preparación de compuestos donde L es metileno o un grupo alquileno sustituido, pero los métodos para preparar benzamidas adecuadas donde L es un enlace u otras opciones abarcadas por la Fórmula (I) son evidentes para un experto en la técnica en vista de los muchos métodos conocidos para fabricar los intermediarios de benzamida requeridos, por lo que estos métodos son igualmente aplicables a la preparación de compuestos con otras realizaciones de L.
Esquema A.
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Los precursores A y B pueden acoplarse usando condiciones conocidas de formación de enlaces peptídicos para 5 proporcionar el intermediario C. El producto intermediario C puede acoplarse con un ácido heteroaril borónico tal como el intermediario G en condiciones asistidas por paladio bien conocidas para formar productos de fórmula H, que son compuestos de Fórmula (I). Los compuestos aminopiridina/pirazina necesarios (G) para el acoplamiento con el Compuesto C pueden prepararse a partir bromopiridina / pirazinas mediante la introducción de un grupo R5 deseado usando química de paladio (véase intermediario E anterior), luego, la bromación adyacente al grupo amino y la 10 conversión en el ácido borónico o éster (G). El esquema C ilustra la aplicación de esta secuencia, que incluye la hidrogenación de una olefina para llegar a un compuesto de la fórmula G, donde R5 es un tetrahidropirano.
Alternativamente, como se muestra en el Esquema B, el compuesto C se puede convertir en un éster o ácido ariloborónico, y se puede acoplar al bromuro de heteroarilo F, usando nuevamente condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio conocidas, para proporcionar compuestos de la invención.
15 Esquema B.
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El intermedio F se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica y métodos divulgados en este documento. Numerosos compuestos de Fórmula F se pueden sintetizar a partir de amino-bromo-piridinas y -pirazinas conocidas como se ilustra en el Esquema C. Diversos ésteres de ácidos aril, heteroaril y vinil borónicos se pueden acoplar a la bromopiridina o bromopirazina usando catalizadores de paladio como se conoce en el arte, para introducir 5 un grupo R5 deseado. Este método es especialmente útil para introducir grupos arilo o heteroarilo como R5 en la Fórmula (I). Cuando el producto de acoplamiento inicial introduce un grupo parcialmente insaturado en la posición R5, como se ilustra en el Esquema C, la insaturación puede reducirse por métodos convencionales para proporcionar compuestos que tienen un grupo saturado (por ejemplo, heterociclilo o cicloalquilo) como R5. Esta opción se ilustra en el Esquema C, donde se muestra la preparación de un compuesto que tiene 4-tetrahidropiranilo como R5.
10 Esquema C.
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El Esquema D ilustra otra vía de síntesis, donde el grupo correspondiente a R5 en la Fórmula (I) se une después de que la piridina o pirimidina se acopla a la porción de benzamida. El método permite la incorporación de una amplia gama de grupos R5 arilo, heteroarilo o vinílicos (insaturados), y como se ilustra aquí, un grupo R5 vinílico se puede 15 reducir después de la reacción de acoplamiento para proporcionar un grupo R5 saturado. De nuevo, la vía se representa con un grupo bencílico en el nitrógeno amídico, que corresponde a L = alquileno opcionalmente sustituido, y R1 = fenilo opcionalmente sustituido, pero debido a la amplia disponibilidad de materiales de partida y métodos para preparar los intermediarios de amida, es igualmente aplicable para la síntesis de compuestos con otros grupos L y R1. Una vez que el grupo heteroarilo se acopla al anillo de benzamida fenilo, R5 se puede unir mediante acoplamiento de 20 paladio, donde el ácido/éster borónico puede estar en R5 o en el anillo aminopiridina/aminopirazina. R1* en este esquema representa sustituyentes opcionales en el grupo fenilo, seleccionados para corresponder a sustituyentes en R1 en la Fórmula (I).
Esquema D.
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Br
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O R
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El Esquema E ilustra un método para preparar compuestos de Fórmula (I) partiendo de una 3-bromo-2-am¡nopir¡d¡na o una pirazina correspondiente, y un éster de benzoato sustituido con un ácido o éster borónico. Después del acoplamiento para formar un grupo biarilo, la aminopiridina se puede bromar fácilmente en condiciones suaves, y se 5 puede preparar el grupo amida deseado. R5 puede ser introducido por reemplazo catalizado por paladio de Br del anillo de piridina. Aquí de nuevo, el éster de ácido borónico puede estar en el anillo de aminopiridina, o en el grupo arilo, heteroarilo o vinílico R5.
Esquema E.
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La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos en la que se usa un intermedio obtenible en cualquiera de sus etapas como material de partida, y se llevan a cabo las etapas restantes, o donde los materiales 5 de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o donde los componentes de reacción se usan en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios se pueden interconvertir de acuerdo con métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
La invención proporciona intermediarios útiles para la síntesis de los compuestos de Fórmula (I), que incluyen compuestos de Fórmula (II):
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(II)
donde Z2 es CH o N;
G es Br o -B(OR21)2;
donde cada R21 es H o C1-4 alquilo, o dos R21 tomados juntos con la unión -O-B-O- a la cual están unidos forman un éster de borato cíclico;
J es H, F, Cl o Me; y
R20 es H o C1-6 alquilo.
En algunas formas de realización, J convenientemente es flúor (F), y en otras formas de realización, J es Cl. En algunas formas de realización G es un grupo éster de borato cíclico tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-ilo o 1,3,2-dioxaborolan-2-ilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 5 la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluidas, sin 10 limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las píldoras o los comprimidos pueden estar o bien recubiertos con una película o recubiertos entéricamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, así como coadyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
15 Típicamente, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de Fórmula (I) como ingrediente activo junto con uno o más de los siguientes excipientes:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para 20 comprimidos, también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio aluminio, pasta de almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximatilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea,
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
25 La selección de cápsulas adecuadas para encapsulación y de excipientes adecuados para formular el compuesto de Fórmula I para preparar formas de dosificación oral está dentro del nivel de experiencia en la técnica. Los comprimidos pueden ser recubiertos con una película o con recubrimiento entérico usando métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, comprimidos de disolución bucal, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos 30 dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes para proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y sabrosos. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes 35 farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos, incluidos los enumerados anteriormente. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma de acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o están recubiertos 40 por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionan una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el 45 ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva, para formar una solución, emulsión o dispersión dentro de la cápsula blanda.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de 50 la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla,
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granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0,1-75%, o contienen alrededor de 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para la administración transdérmica incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se presentan en forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración mediante aerosol o similar. Dichos sistemas de administración tópica serán en particular apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas solares, lociones, pulverizaciones y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Como se usa en este documento, una aplicación tópica también puede relacionarse con una aplicación de inhalación o intranasal. Se puede administrar convenientemente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, una combinación seca con lactosa, o una partícula de un componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado, una bomba, un atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, donde es deseable minimizar la exposición del compuesto a agua antes de la administración. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de manera que se pueden incluir en equipos de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases de blíster y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Dichos agentes, a los que se hace referencia en este documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sal exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, modulan o inhiben la actividad de ERK1 y/o ERK2, según lo indicado por los datos de evaluación proporcionados en las siguientes secciones, y por lo tanto están indicados para terapia como se describe en este documento, o para uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de herramientas para comprender mejor los efectos de la inhibición de EKR1/2 o la inhibición de una vía bioquímica (MAPK).
Por lo tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones dentro del alcance de la Fórmula (I) como se describe aquí, para el uso en terapia. En una realización adicional, la terapia es para una enfermedad que puede tratarse por inhibición de ERK1 y/o ERK2. En otra realización, los compuestos de la invención son útiles para tratar cáncer, que incluye, sin limitación, los tipos mencionados en este documento.
En otra divulgación, un método para tratar una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición de ERK1 y/o ERK2 comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (IA) o cualquiera de las realizaciones de la invención como se describe en este documento. La enfermedad puede seleccionarse de los listados mencionados anteriormente de afecciones adecuadas. El método típicamente comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto a un sujeto que necesita dicho tratamiento. El compuesto puede administrarse mediante cualquier método adecuado tal como los descriptos en este documento, y la administración puede repetirse con intervalos seleccionados por un médico tratante. La invención proporciona así un compuesto de Fórmula I y IA o cualquiera de sus subgéneros como se describe en este documento para el uso en el
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tratamiento de una afección mediada por niveles excesivos o indeseados de actividad de ERK1/2, o asociada a estos, que incluyen las mencionadas anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones de tales compuestos descriptos en este documento, puede usarse para la fabricación de un medicamento. El medicamento puede ser para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse por inhibición de ERK1 y/o ERK2. La enfermedad puede ser un cáncer, por ejemplo, adecuadamente, un cáncer seleccionado del listado anteriormente mencionado.
En algunas realizaciones, los compuestos se usan en combinación con uno o más agentes coterapéuticos. Los agentes coterapéuticos adecuados incluyen agentes anticancerígenos, analgésicos, agentes antiinflamatorios y similares. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen un agente coterapéutico que actúa sobre la vía RAF, tal como un inhibidor de B-RAF o un inhibidor de C-Raf.
En una variación, la invención proporciona un equipo que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). En una realización, el equipo comprende medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de dicho equipo es un paquete de blíster, como se usa típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El equipo se puede usar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el equipo de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro coagente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser combinados en una terapia de combinación: (i) antes de la salida del producto de combinación para los médicos (por ejemplo, en el caso de un equipo que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el paciente mismo, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente coterapéutico para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el otro agente coterapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente coterapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el otro coagente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el paciente es aquel tratado previamente o posteriormente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de un agente coterapéutico para tratar una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de fórmula (I).
En una realización, el otro agente terapéutico (agente coterapéutico o simplemente coagente) es un compuesto útil para tratar un cáncer, y es típicamente un fármaco aprobado por la FDA (administración de medicamentos y alimentos de los Estados Unidos de América, conforme a sus siglas en inglés), aprobado para tratar por lo menos un tipo de cáncer. Los agentes coterapéuticos adecuados incluyen erlotinib, bortezomib, fulvestrant, sunitib imatinib mesilato, letrozol, finasunato, platinos tales como oxaliplatino, carboplatino y cisplatino, finasunato, fluorouracilo, rapamicina, leucovorina, lapatinib, lonafamib, sorafenib, gefitinib, capmtotecina, topotecano, briostatina, adezelesina, antraciclina, carzelesina, bizelesina, dolastatina, auristatinas, duocarmicina, eleuterobina, taxoles como paclitaxel o docetaxel, ciclofasfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona o prednisolona, otros agentes alquilantes como mecloretamina, clorambucil, e ifosfamida, antimetabolitos como azatioprina o mercaptopurina, otros inhibidores de microtúbulos (alcaloides de las vincas como vincristina, vinblastina, vinorrelbina y vindesina, así como taxanos), podofilotoxinas (etopósido, tenipósido, etopósido fosfato y epipodofilotoxinas), inhibidores de la topoisomerasa, otras citotoxinas como actinomicina, daunorrubicina, valrrubicina, idarrubicina, edrecolomab, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, así como otros anticuerpos contra el cáncer (cetuximab, bevacizumab, ibritumomab, abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alacizumab, alemtuzumab, anatumomab, apolizumab, bavituximab, belimumab,
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bivatuzumab mertansina, blinatumomab, brentuximab vedotin, cantuzumab mertansina, catumazomab, cetuximab, bogatox citatuzumab, cixutumumab, tetraxetano clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, daclizumab, detumomab, ecromeximab, edrecolomab, elotuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, brentuximab gembatumumab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetan, inotuzumab ozogamicina, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lucatumumab, lumilisimab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, mitumomab, tafenatox nacolomab, naptumomab estafenatox, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, olaratumab, monatox oportuzumab, oregovomab, panitumumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, ramucirumab, rilotumumab, robatumumab, rituximab, sibrotuzumab, tacatuzumab tetraxetano, taplitumomab paptox, tenatumomab, ticilimumab, tigatuzumab, tositumomab o 131I-tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tuocotuzumab celmoleukin, veltuzumab, visilizumab, volocixumab, votumumab, zalutumumab, zanolimumab, IGN-101, MDX -010, ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, TriGem, TriAb, R3, MT-201, G-250, AcA-125, Onyvax-105, CD: -960, Cea-Vac, BrevaRex AR54, IMC- 1C11, GlioMab-H, ING-1, MAbs anti-LCG, MT-103, KSB-303, Therex, KW2871, anti-HMI.24, Anti-PTHrP, 2C4 anticuerpo, SGN-30, MAb TRAIL-RI, anticuerpo contra el cáncer de próstata, H22xKi-r, ABX-Mai, Imuteran, Monopharm-C), y conjugados de anticuerpo y fármaco que comprenden cualquiera de los agentes anteriores (especialmente auristatinas MMAE y MMAF, maitansinoides como DM-1, caliqueamicinas o diversas citotoxinas). Los coterapéuticos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, incluyen vemurafinib, debrafinib, LGX818, trametinib, MEK162, LEE011, PD-0332991, panobinostat, verinostat, romidepsina, cetuximab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, panitumumab, vandetanib, INC280, everolimus, simolimus, BMK120, BYL719 y CLR457.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede presentarse en dosificación unitaria de alrededor de 1-2000 mg de ingrediente activo para un sujeto de alrededor de 50-70 kg, o alrededor de 1-500 mg o alrededor de 1-250 mg o alrededor de 1-150 mg o alrededor de 0,5-100 mg, o alrededor de 1-50 mg de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o enfermedad que se trata y su gravedad. Un médico, clínico o veterinario con experiencia normal puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo usando, convenientemente, mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos, u órganos, tejidos aislados y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo, ya sea por vía enteral, parenteral, convenientemente, por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de alrededor de 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar de acuerdo con la vía de administración, entre alrededor de 0,1-500 mg/kg o entre alrededor de 1 -100 mg/kg.
El compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente con uno o más agentes coterapéuticos, también denominados aquí coagentes, o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o conjuntamente en la misma composición farmacéutica que los coagentes.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y por lo menos otro coagente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, tal como cáncer. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y los otros coagentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y uno o más otros coagentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo en forma de un equipo.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otros coagentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una variación, la divulgación proporciona un equipo que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). En una variación, el equipo comprende medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de dicho equipo es un envase de blíster, como se usa típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El equipo se puede usar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones
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En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro coagente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser combinados en una terapia de combinación: (i) antes de la salida del producto de combinación para los médicos (por ejemplo, en el caso de un equipo que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el paciente mismo, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ERK1 y/o ERK2, donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro coagente terapéutico para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I). Los agentes coterapéuticos adecuados para uso con los compuestos de la invención se seleccionan típicamente sobre la base de la afección para el tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento del melanoma, el agente coterapéutico se puede seleccionar de Aldesleukina, Dabrafenib, Dacarbazina, DTIC-Dome (Dacarbazina), Intrón A (Interferón recombinante Alfa-2b), Ipilimumab, Mekinist (Trametinib), Peginterferón Alfa-2b, PEG-Intrón (Peginterferon Alfa-2b), Proleuquina (Aldesleuqina), Interferón recombinante Alfa-2b, Sylatron (Peginterferón Alfa-2b) , Tafinlar (Dabrafenib), Trametinib, Vemurafenib, Yervoy (Ipilimumab), y Zelboraf (Vemurafenib). Para el tratamiento del cáncer de ovario, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Adriamicina PFS (Doxorrubicina Clorhidrato), Adriamicina RDF (Doxorrubicina Clorhidrato), Carboplatino, Clafeno (Ciclofosfamida), Cisplatino, Ciclofosfamida, Citoxano (Ciclofosfamida), Doxorrubicina Clorhidrato, Dox-SL (Doxorrubicina Clorhidrato Liposoma), DOXIL (Doxorubicina Clorhidrato Liposoma), Doxorubicina Clorhidrato Liposoma, Evacet (Doxorrubicina Clorhidrato Liposoma), Gemcitabina Clorhidrato, Gemzar (Gemcitabina Clorhidrato), Hicamtina (Topotecan Clorhidrato), LipoDox (Doxorrubicina Clorhidrato Liposoma), Neosar (Ciclofosfamida), Paclitaxel, Paraplat (Carboplatino), Paraplatino (Carboplatino), Platinol (Cisplatino), Platinol-AQ (Cisplatino), Taxol (Paclitaxel) y Topotecano Clorhidrato. Para el tratamiento del cáncer de tiroides, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Adriamicina PFS (Doxorubicina Clorhidrato), Adriamicina RDF (Doxorubicina Clorhidrato), Cabozantinib-S-Malato, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malato), Doxorrubicina Clorhidrato y Vandetanib. Para el tratamiento del cáncer de colon, se puede seleccionar el agente coterapéutico de Adrucil (Fluorouracilo), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Camptosar (Irinotecano Clorhidrato), Capecitabina, Cetuximab, Efudex (Fluorouracilo), Eloxatin (Oxaliplatino), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracilo), Fluorouracilo, Irinotecano Clorhidrato, Leucovorina Calcio, Oxaliplatino, Panitumumab, Regorafenib, Stivarga (Regorafenib), Vectibix (Panitumumab), Wellcovorina (Leucovorina Calcio), Xeloda (Capecitabina), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), y Ziv-Aflibercept. Para el tratamiento del cáncer de pulmón, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Abitrexato (Metotrexato), Abraxane (formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel), Afatinib Dimaleato, Alimta (Pemetrexed Disodio), Avastina (Bevacizumab), Bevacizumab, Carboplatino, Cisplatino, Crizotinib, Erlotinib Clorhidrato, Folex (Metotrexato), Folex PFS (Metotrexato), Gefitinib, Gilotrif (Afatinib Dimaleato), Gemcitabina Clorhidrato, Gemzar (Gemcitabina clorhidrato), Iressa (Gefitinib), Metotrexato, Metotrexato LPF (Metotrexato), Mexato (Metotrexato) , Mexate-AQ (Metotrexato), Paclitaxel, formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de Paclitaxel, Paraplat (Carboplatino), Paraplatino (Carboplatino), Pemetrexed Disodio, Platinol (Cisplatino), Platinol-AQ (Cisplatino), Tarceva (Erlotinib Clorhidrato), Taxol ( Paclitaxel) y Xalkori (crizotinib). Para el tratamiento del cáncer de páncreas, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Adrucil (Fluorouracilo), Efudex (Fluorouracilo), Erlotinib Clorhidrato, Fluoroplex (Fluorouracilo), Fluorouracilo, Gemcitabina Clorhidrato, Gemzar (Gemcitabina Clorhidrato), Mitomicina C, Mitozytrex (Mitomicina C), Mutamicina (Mitomicina) y Tarceva (Erlotinib Clorhidrato). Para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Blenoxane (Bleomicina), Bleomicina, Cisplatino, Hicamtina (Topotecan Clorhidrato), Platinol (Cisplatino), Platinol-AQ (cisplatino) y Topotecano Clorhidrato. Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Abitrexato (Methotrexato), Adrucil (Fluorouracilo), Blenoxane (Bleomicina), Bleomicina, Cetuximab, Cisplatino, Docetaxel, Efudex (Fluorouracilo), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracilo), Fluorouracilo, Folex (Metotrexato), Folex PFS (Metotrexato), Metotrexato, Metotrexato LPF (Metotrexato), Mexate (M etotrexato), Mexate-AQ (Metotrexato), Platinol (Cisplatino), Platinol-AQ (Cisplatino) y Taxotere (Docetaxel). Para el tratamiento de la leucemia, incluida la CMML, el agente coterapéutico puede ser seleccionado de Bosulif (Bosutinib), Bosutinib, Clafeno (Ciclofosfamida), Ciclofosfamida, Citarabina, Citosar-U (citarabina), Citoxano (Ciclofosfamida), Dasatinib, Gleevec (Mesilato de Imatinib), Iclusig (Ponatinib Clorhidrato), Mesilato de Imatinib, Neosar (Ciclofosfamida), Nilotinib, Mepesuccinato de Omacetaxina, Ponatinib Clorhidrato, Sprycel (Dasatinib), Synribo (Mepesuccinato de Omacetaxina), Tarabina PFS (citarabina) y Tasigna (Nilotinib).
Las combinaciones individuales específicas que pueden proporcionar beneficios de tratamiento particulares incluyen un compuesto de la invención con por lo menos un compuesto seleccionado de inhibidores de BRAF, MEK, CDK4/6, SHP-2, HDAC, EGFR, MET, mTOR, PI3K y AKT. Los ejemplos de estos inhibidores incluyen vemurafinib, debrafinib,
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LGX818, trametinib, MEK162, LEE011, PD-0332991, panobinostat, verinostat, romidepsina, cetuximab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, panitumumab, vandetanib, INC280, everolimus, simolimus, BMK120, BYL719 y CLR457.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, típicamente entre alrededor de 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirma por métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS (espectroscopia de masas, conforme a sus siglas en inglés), IR, RMN.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden producirse por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica. (Houben- Weyl 4th Ed. 1952, Métodos of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica a la vista de los siguientes ejemplos.
Los compuestos y/o intermediarios se caracterizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, conforme a sus siglas en inglés) usando un sistema de cromatografía Waters Millennium con un Módulo de Separación 2695 (Milford, MA). Las columnas analíticas eran de fase inversa Fenomenex Luna C18 -5 p, 4,6 x 50 mm, de Alltech (Deerfield, IL). Se usó una elución en gradiente e (flujo de 2,5 ml/min), comenzando con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando a 100% de acetonitrilo durante un período de 10 minutos. Todos los disolventes contenían 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) a 220 o 254 nm. Los disolventes de HPLC eran de Burdick y Jackson (Muskegan, MI) o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
El análisis espectrométrico de masas se realizó en un sistema Waters (Waters Acquity UPLC y un detector de espectrómetro de masas Waters SQD; columna: Fenomenex Kinetex 2,6 um C18, tamaño de columna 4,6 x 50 mm; temperatura de la columna 50°C gradiente e: 2-98% de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA en un período de 1,5 min; caudal 1,2 ml/min (o gradiente e polar 1-30% durante 1,3 min, gradiente e no polar 55-98% durante 1,3 min); espectrometría de masa, rango de barrido de peso molecular 150-850; o 150-1900. Voltaje de cono: 20 V. Todas las masas se informaron como las de los iones progenitores protonados, a menos que se indique lo contrario. El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó en compuestos seleccionados, usando una RMN Varian 400 MHz (Palo Alto, CA). La referencia espectral fue TMS o el desplazamiento químico conocido del disolvente.
La difracción de rayos X en polvo (XRPD) se realizó de la siguiente manera:
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se determinaron en las siguientes condiciones:
Instrumento: Bruker D8 Discovery
Irradiaación: CuK1a (40 kV, 40 mA)
CuK1 = 1,540598 A
Rango de barrido 3o - 40o (valor 2-theta)
Tipo de barrido: barrido 2-theta /barrido de detector (detector HI-STAR)
Tiempo de etapa 60 segundos por marco
Tamaño de etapa 0,02 grados
Como apreciará la persona experta, las intensidades relativas de los diversos picos dentro de la "Tabla para la figura 3" pueden variar debido a una serie de factores tales como los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material analizado, o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos también pueden desplazarse para las variaciones en la altura de la muestra, pero las posiciones de los picos se mantendrán sustancialmente como se define en la "tabla para la figura 3". El experto también apreciará que las mediciones que usan una longitud de onda diferente darán lugar a diferentes desplazamientos de acuerdo con la
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ecuación de Bragg - - nA = 2d sin 0. Tales patrones de XRPD alternativos generados por el uso de longitudes de onda alternativas son, sin embargo, representaciones del mismo material.
La Calorimetría de barrido diferencial/Análisis termogravimétrico (DSC/TGA) se realizó de la siguiente manera: Instrumento: TA DSC Q2000/TGA Q5000 Rango de temperatura: temperatura ambiente a 300oC Tasa de barrido: 10o/min Flujo de nitrógeno: 50 ml/min
Como comprenderán las personas expertas en la técnica, se esperan ligeras variaciones en los picos observados sobre la base del espectrómetro específico empleado y la técnica de preparación de la muestra del anlalista. Algún margen de error está presente en cada una de las asignaciones pico (+/- cm-1).
Las abreviaturas usadas en este documento tienen su significado común en la técnica, a menos que se indique lo contrario o se defina en el siguiente listado:
ATP adenosina 5'-trifosfato
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo racémico BOC butoxicarbonilo terciario br amplio
BSA albúmina sérica bovina d doblete
dd doblete de dobletes DCM diclorometano DIEA dietilisopropilamina DME 1,4-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTT ditiotreitol
EDTA ácido etilenodiamina tetraacético ESI ionización por electropulverización EtOAc etil acetato
FCC cromatografía de columna instantánea h hora(s)
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HBTU 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-benzotriazolio hexafluorofosfato(1-)3-óxido HOBt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión IR espectroscopia de infrarrojo
LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas
MeOH metanol
MS espectrometría de masas
MW microondas
m multiplete
min minutos
ml mililitro(s)
m/z relación masa a carga RMN resonancia magnética nuclear ppm partes por millón
PyBOP benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfoniofosfato rac racémico t. a. temperatura ambiente s singulete t triplete
TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
TrisHCl aminotris(hidroximatil)metano clorhidrato EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran ciertas formas de realización de la invención y cómo hacerla y usarla; no tienen la intención de limitar el alcance de la invención.
Se incluyen los siguientes ejemplos con fines de referencia: 3. 4. 5. 6. 10-17. 19-24. 46.
48, 49, 50-52, 54, 66, 67, 72, 75, 78, 86-93, 99-104, 109, 110-118, 124-126, 130-134,
139, 145, 147, 155, 171-173, 200-205, 207-210, 236-239, 245, 246, 285, 286, 310, 311, 316-321, 323, 324, 328, 333, 334, 349-352, 399, 400, 402-413, 421, 424, 427, 430, 431 &
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Método 1
Ejemplo 1
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida Esquema 1
NH,
Br
Etapa 1
NH, Etapa 2
O. -O Pd(dppf)CI2-DCM y
* ó
Na2C03, DME 57%
Etapa 6 Pd(dppf)CI2-DCM N Na2C03, DME 46%
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NH;
EtaPa 3 NH,
H2, Pd/C |¡
MeOH
cuantitativo
"O"
bruto
Br
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.OH
N ^
NBS y
bruto
imagen40
Etapa 5
Pd2dba3, PCy3, KOAc B2(PIN)' dioxano
.OH
OH
h2n
Etapa 4
PyBrop, HOBt
DIEA, THF Br 84%
.OH
imagen41
lj! I
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Etapa 1.5-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
A una solución de éster borónico (6.64 g. 31.6 mmol). 5-bromopirazin-2-amina (5 g. 28.7 mmol). y PdCl2(dppf) (2.1 g. 2.87 mmol) se agregaron DME (71.8 ml) y 2 M Na2CÜ3 solución (24 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se separó por filtración. y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptanos) a fin de lograr 5-(3.6-d ihidro-2H-piran o-4-i l)pirazin-
2-amina en 57% de rendimiento. LCMS (m/z): 178.1 (MH+). 0.34 min; 1H RMN (400MHz. CDCh) 8 ppm 8.17 - 8.03 (m. 1 H). 8.04 - 7.88 (m. 1 H). 6.57 - 6.41 (m. 1 H). 4.68 - 4.42 (m. 2 H). 4.42 - 4.29 (m. 2 H). 4.06 - 3.84 (m. 2 H). 2.68 - 2.47 (m. 2 H).
Etapa 2. 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
Una solución de 5-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (2.7 g. 15.24 mmol) y Pd-C (10%. tipo Degussa) (1.6 g. 1.5 mmol) en MeOH (50 ml) se desgasificó mediante corriente de N2 durante 15 min. Después de equipar con balón de gas hidrógeno. la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El producto bruto se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. El material volátil se concentró in vacuo a fin de lograr 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina. que se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 180.3 (MH+). 0.28 min.
Etapa 3. 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
A una solución enfriada con hielo de 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (2.8 g. 15.6 mmol) en CH3CN (52 ml) se agregó NBS (2.78 g. 15.62 mmol) en dos porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con solución de carbonato sódico saturada. con agua. salmuera. se secó y se concentró. El producto bruto 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (3.9 g. 97%) se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 258/260 (MH+). 0.52 min; 1H RMN (400MHz. CDCla) 8 ppm 7.83 (s. 1H). 4.90 (br. s„ 2H). 4.14 - 4.02 (m. 2H). 3.59 - 3.43 (m. 2H). 2.83 (d. J=5.5 Hz. 1H). 1.91 - 1.77 (m. 4H).
Etapa 4. (S)-4-bromo-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A una solución de ácido 4-bromobenzoico (892 mg, 4,44 mmol) en THF (9,9 ml) se agregaron (S)-2-amino-2- feniloetanol (609 mg, 4,44 mmol), DIEA (1,9 ml, 11,1 mmol), PyBroP (2,5 g, 5,32 mmol) y HOBT (815 mg, 5,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. 5 La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de que se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo, el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en DCM) a fin de lograr (S)-4-bromo-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (850 mg, 60%). LCMS (m/z): 338,1 (MH+), 0,61 min.
Etapa 5. (S)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida
A una solución de (S)-4-bromo-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- 10 dioxaborolano (B2(PIN)2) (238 mg, 0,937 mmol), Pd2(dba)3 (21,45 mg, 0,023 mmol), triciclohexilofosfina (19,71 mg, 0,070 mmol) en dioxano (1.562 ml) se agregó acetato de potasio (138 mg, 1,405 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó mediante corriente de N2 durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 oC durante la noche. Después de diluirse con EtOAc, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Después de concentrar, (S)-N-(2- hidroxi-1-feniloetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida se usó para la siguiente etapa sin otra 15 purificación. LCMS (m/z): 368,3 (MH+), 0,88 min (para éster borónico) y 286,1 (MH+), 0,49 min (para el correspondiente ácido borónico).
Etapa 6. (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A una solución de 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (154 mg, 0,418 mmol), (S)-N-(2-hidroxi- 1-feniloetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (90 mg, 0,349 mmol) y pdCh(dppf) (25,5 mg, 20 0,035 mmol) se agregó dioxano (2,3 ml) y 2 M Na2CO3 solución (1,163 ml). La mezcla de reacción se calentó en el
sintetizador de microondas (120 °C, 10 min). La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria. Las fracciones puras se combinaron, se liberó la base con carbonato de sodio solución, y se extrajeron con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, 25 se separó por filtración, y se secó in vacuo. El sólido puro se disolvió en MeCN/agua (1:1,6 ml) y se liofilizó a fin de lograr (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida como base libre (46%). LCMS (m/z): 419,2 (MH+), 0,58 min; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 5,99 (bs, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 1,72 (m, 4 H).
30 Síntesis de ácido 3-fluoro-4-(3-(metilsulfonilo)bencilcarbamoil)feniloborónico
Esquema 2
imagen43
Una mezcla de ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (218 mg, 1,2 mmol), (3-(metilsulfonilo)fenilo)-metanamina (200 mg, 1,08 mmol), DIEA (0,754 ml, 4,32 mmol) y TBTU (381 mg, 1,2 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente 35 durante 2 días, luego la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), el producto se precipitó como goma, el sobrenadante se separó mediante la centrifugación, el residuo gomoso se sonicó con agua (3 ml), y el residuo gomoso se secó adicionalmente a alto vacío a fin de lograr ácido 3-fluoro-4-(3-(metilsulfonilo)bencilcarbamoil)-feniloborónico (335 mg, 88%) como una espuma blanca. LCMS (m/z): 352,1 (MH+), 0,51 min.
Síntesis de ácido (+/-)-(3-fluoro-4-((2.2.2-trifluoro-1-feniloetil)carbamoil)fenilo)borónico
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Esquema 3
imagen44
Una mezcla de ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (54 mg, 0,294 mmol) en DCM (1468 gL) se enfrió hasta 0 °C. Luego, el reactivo ghosez N,N,3-trimetilbut-2-en-2-amina (65,8 gL, 0,587 mmol) se agregó, y la mezcla entera se agitó a t. a. durante 20 min. La mezcla se agregó a una mezcla de TEA (246 gL, 1,762 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-feniloetanamina (59.1 mg, 0,338 mmol) y DCM (1468 gL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregó EtOAc, y se lavó con bicarbonato de sodio sat, con agua, y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 342,2 (MH+), 0,84 min.
Síntesis de (R)-1-(2-fluorofenilosulfonilo)piperidin-3-amina
H2Na
imagen45
(R)-3-Boc-aminopiperidina (1,05 g, 5,25 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y luego, se agregó trietilamina (1,10 ml, 7,89 mmol). A esta solución a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (1,127 g, 5,79 mmol). Después de 2 h, la reacción se consideró completa por LCMS, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (30 ml), y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró y se llevó a la siguiente etapa como tal. El producto bruto de lo anterior se disolvió en DCM (25 ml), y se agregó TFA (10 ml) en una porción. La mezcla de reacción seguido por LCMS. Después de 1 h, TFA se depuró in vacuo, y luego el residuo se suspendió en 3N HCl y se lavó con éter. La capa acuosa se basificó y se extrajo con DCM, y la capa de DCM se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo a fin de obtener 873 mg de (R)-1-((2- fluorofenilo)sulfonilo)piperidin-3-amina como el producto deseado como base libre. LCMS (m/z): 255,5 (MH+), 0,49 min.
Síntesis de (R)-1-(fenilosulfonilo)piperidin-3-amina
h2n/;
imagen46
(R)-3-Boc-aminopiperidina (0,843 g, 4,21 mmol) se disolvió en DCM (10 ml), y luego se agregó trietilamina (0,88 ml, 6,31 mmol). A esta solución a temperatura ambiente se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.818 g, 4.63 mmol). Después de 2 h, la reacción se consideró completa por LCMS y se diluyó con agua y se extrajo con DCM (30 ml), y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró y se llevó a la siguiente etapa como tal. El producto bruto anterior se disolvió en DCM (25 ml), y TFA (10 ml) se agregó en una porción. La mezcla de reacción seguido por LCMS. Después de 3 h, se observó la completa desprotección Boc. En esta etapa, se depuró
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TFA in vacuo y luego, el residuo se suspendió en 3N HCl y se lavó con éter. La capa acuosa se basificó y se extrajo con DCM, y la capa de DCM se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo a fin de obtener 850 mg de (R)-1-(fenilosulfonilo)piperidin-3-amina como el producto deseado como base libre. LCMS (m/z): 241.4 (MH+), 0,43 min.
Síntesis de ácido (R)-3-fluoro-4-(1-(2-fluorofenilosulfonilo)piperidin-3-ilcarbamoil)feniloborónico Esquema 4
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A una solución de ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (160 mg, 0,870 mmol), (R)-1-(2-fluorofenilosulfonilo)piperidin-
3-amina (225 mg, 0,870 mmol), y DIEA (456 pL, 2,61 mmol) en THF (1450 pL) y dMf (1450 pL) se agregaron HOAt (237 mg, 1,740 mmol) y EDC (417 mg, 2,175 mmol). Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de lograr ácido (R)-3-fluoro-4-(1-(2- fluorofenilosulfonilo)piperidin-3-ilcarbamoil)feniloborónico, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 425,2 (MH+), 0,72 min.
Síntesis de ácido 4-(2.2-difluoro-1-feniloetilcarbamoil)-3-fluorofeniloborónico Esquema 5
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Etapa 1
LiHMDS
BH3-DMS
20%
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Etapa 2
EDCI, HOAt
DIEA
90%
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Etapa 1.2.2-difluoro-1-feniloetanamina
A una solución de 2,2-difluoro-1-feniloetanona (1 g, 6,4 mmol) en tolueno (32 ml) a temperatura ambiente se agregó LiHMDS (1M en THF) (7,05 ml, 7,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, seguido por adición de BH3-DMS (1,216 ml, 12,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después de enfriar a 0 °C, solución acuosa de 2 N NaOH se agregó cuidadosamente durante 5 min (¡Precaución! emanación de gas). La reacción se agitó durante 1 h. La capa se separó y se lavó con agua y salmuera. Después de que se secó sobre sulfato de sodio, HCl en MeOH (7,17 ml, 8,97 mmol) se agregó para formar un precipitado blanco. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter, y se secó in vacuo a fin de lograr 2,2-difluoro-1-feniloetanamina (21%). 1H RMN (400 MHz, CDCL) 5 ppm 7,49 (s, 5 H), 6,52 - 6,07 (m, 1 H), 4,78 - 4,69 (m, 2 H).
Etapa 2. ácido 4-(2.2-difluoro-1-feniloetilcarbamoil)-3-fluorofeniloborónico
A una solución de ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (200 mg, 1,087 mmol), 2,2-difluoro-1-feniloetanamina (232 mg, 1,196 mmol) y DIEA (0,570 ml, 3,26 mmol) en THF (3,866 ml) y DMF (0,483 ml) se agregaron HOAt (296 mg, 2,175 mmol) y EDC (521 mg, 2,72 mmol). Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, se agregó ácido cítrico al 10% (pH ~3), y se extrajo con 2-metil THF y EtOAc (1:1). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el producto bruto ácido 4-(2,2-difluoro-1-feniloetilcarbamoil)-3- fluorofeniloborónico (90%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z): 375,3 (MH+), 0,48 min.
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Síntesis de 4-bencil-8-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.4-dihidrobenzo[f1[1.41oxazepin-5(2H)-ona Esquema 6
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Etapa 1
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Etapa 1. N-bencil-4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxieti0benzamida.
A una solución de 4-bromo-2-fluorobenzoil cloruro (1 g. 4.21 mmol) en THF (14.04 ml) se agregaron DIEA (1.103 ml. 6.32 mmol) y 2-(bencilamino)etanol (0.764 g. 5.05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de que se secó sobre sulfato de sodio anhidro. se filtró y se concentró in vacuo. el producto bruto N-bencil-
4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)benzamida se usó para la siguiente etapa (83%). LcMS (m/z): 352/354 (MH+). 0.83 min.
Etapa 2. 4-bencil-8-bromo-3.4-dihidrobenzo[f1[1.41oxazepin-5(2H)-ona.
A una solución de N-bencil-4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)benzamida (494 mg. 1.403 mmol) en DMF (14.00 ml) se agregó NaH (60% en aceite) (61.7 mg. 1.543 mmol) lentamente. Después de la emanación de gas H2. la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 24 h. Después de apagar con agua. la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro y de la filtración. la capa orgánica se evaporó in vacuo. El producto bruto oleoso 4-bencil-8-bromo-3.4- dihidrobenzo[f][1.4]oxazepin-5(2H)-ona se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptano) en 84% de rendimiento. LcMS (m/z): 332.1/334.1 (MH+). 0.94 min.
Etapa 3. 4-bencil-8-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.4-dihidrobenzo[f1[1.41oxazepin-5(2H)-ona
A una solución de 4-bencil-8-bromo-3.4-dihidrobenzo[f1[1.41oxazepin-5(2H)-ona (111.3 mg. 0.335 mmol). B2(PIN)2 (170 mg. 0.670 mmol). Pd2(dba)3 (15.34 mg. 0.017 mmol). triciclohexilofosfina (14.09 mg. 0.050 mmol) en dioxano (3.35 ml) se agregó acetato de potasio (99 mg. 1.005 mmol) justo después de desgasificar. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. Después de diluir con EtOAc. la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Después de que se concentró. se obtuvo el producto bruto 4-bencil-8-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)- 3.4-dihidrobenzo[f1[1.41oxazepin-5(2H)-ona (>99%). que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 298.1 (MH+ para ácido borónico). 0.63 min y 380.2 (MH+). 1.05 min.
Síntesis de (S)-2-(metilamino)-2-feniloetanol
Esquema 7
O^OH
HN
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A una suspensión de LÍAIH4 (0,689 g, 18,16 mmol) en THF (20,18 ml) se agregó ácido (S)-2-(metilamino)-2- feniloacético (1 g, 6,05 mmol) en THF (20 ml) lentamente, durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar con agua (0,7 ml), NaOH (2.1 ml), agua (0,7 ml). La mezcla de reacción se separó por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (10% metanol en DCM) a fin de lograr (S)-2- (metilamino)-2-feniloetanol como un aceite incoloro en 55% de rendimiento. LCMS (m/z): 152,1 (MH+), 0,31 min; 1H RMN (400MHz ,CDCla) 8 7,40 - 7,33 (m, 2 H), 7,32 - 7,27 (m, 3 H), 3,77 - 3,69 (m, 1 H), 3,69 - 3,63 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
Síntesis de (S)-4-fenilooxazolidina
Esquema 8
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A una solución de (S)-2-amino-2-feniloetanol (1,5 g, 10,93 mmol) en metanol (36,4 ml) se agregó formaldehído (1,065 g, 13,12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El material de producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-50% EtOAc/heptanos) a fin de obtener (S)-4-fenilooxazolidina en 40% de rendimiento. LCMS (m/z): 150,1 (MH+), 0,31 min.
Síntesis de (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato
Esquema 9
Etapa 1 NaHMDS
Cl
Etapa 2
Etapa 3
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Boc-jO
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Cl
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Etapa 1. (R)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etanol
A una solución de (R)-2-(3-clorofenilo)oxirano (13 g, 84 mmol) en THF (84 ml) se agregó NaHMDS (1 M en THF) (252 ml, 252 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción, se agregó agua (33 ml, 2,5 ml/g). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, se eliminó el solvente in vacuo hasta alrededor de 1/4, y se fraccionó por DCM. La capa inferior era un poco turbia, y la capa superior fue una solución de color marrón. Ambase capas se concentraron, y contenían el producto
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deseado (R)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etanol (14 g, 97%). Los productos combinados se usaron en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 172,1 (MH+), 0,37 min.
Etapa 2. (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato
A una solución de (R)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etanol (14 g, 82 mmol) en THF (272 ml) se agregó di-ter-butil dicarbonato (24,92 g, 114 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con solución sat. de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0 a 50% etil acetato en heptano) a fin de lograr (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)- 2-hidroxietil)carbamato (49.2%). LCMS (m/z): 216 (MH+-tBu), 0,85 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,40 (s, 9 H) 3,18 (s, 1 H) 3,26 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 4,69 (br, s,, 1 H) 7,20 - 7,34 (m, 3 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H).
Etapa 3. (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)etil)carbamato
A una solución de (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (8,12 g, 29,9 mmol) en THF (100 ml) se agregó ftalimida (6,16 g, 41,8 mmol) y trifenilofosfina ligada a polímero (3 mmol de PPh3/1 g de resina, 9,8 g). DTBAD (7,09 g, 30,8 mmol) en THF (20 ml) se agregó lentamente a temperatura ambiente a la mezcla de reacción, que luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado resultante se lavó con Na2CO3 solución, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El material de producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-30% EtOAc/heptano) a fin de lograr (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etil)carbamato (58,4%). LCMS (m/z): 301,1 (MH+-Boc), 1,06 min.
Etapa 4. (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato
A una solución de (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)carbamato (5,0 g, 12.47 mmol) en etanol (41,6 ml) se agregó hidrazina hidrato (6,06 ml, 125 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró, y el residuo se diluyó con DCM y se separó por filtración a través de Celite. Se repitió el mismo proceso hasta que no se mostró precipitado blanco. A fin deliminar el producto secundario blanco por completo, el producto se disolvió en 1N HCl (30 ml), se lavó con EtOAc, y la fase acuosa se neutralizó hasta pH 7, y luego se extrajo nuevamente por EtOAc. El producto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de lograr (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato (89%). lCmS (m/z): 271.1 (MH+), 0,58 min.
Tabla 1. Haluros de arilo o los correspondientes ésteres/ácidos borónicos obtenidos a partir de una formación de enlace de amida y/o formación de éster borónico
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
F O _/°H .¿rVO
(S)-4-bromo-2-fluoro- N-(2-h id roxi-1 - feniloetil)benzamida 338 0,76 N/A
F O -°H ..¿tV-O >
(S)-2-fluoro-N-(2- h id roxi-1 -feni loetil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)benzamida 304 (para ácido borónico) 0,51 N/A
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
o /°H
(S)-4-bromo-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzamida 321,9 0,75 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,56 - 7,62 (m, 2 H) 7,30 - 7,44 (m, 5 H) 6,82 (d, J=5,9 Hz, 1 H, NH?) 5,27 (dt, J=7,0, 4,7Hz, 1 H) 4,03 (t, J=5,1 Hz, 2 H) 2,38 (t, J=5,9 Hz, 1 H)
0 yvCrViQ —0 SO2M6
N-(3- (metilsulfonilo)bencil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)benzamida 416,2 0,86 N/A
F 0 -0H jÓrVt? Cl
(S)-4-bromo-N-(1 -(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 372/374 0,89 N/A
F O -°H OH Cl
ácido (S)-(4-((1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo) borónico 420/422 0,96 N/A
0 /0H .¿rV-o
(S)-4-bromo-N-(2- h id roxi-1 -feni loetil)-2- metilbenzamida 334 0,76 N/A
„ /OH <XBJU H \J\ K6
(S)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)-2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)benzamida 382,2 0,91 N/A
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
nh2 o _/0H
(S)-2-amino-4-bromo- N-(2-h id roxi-1 - feniloetil)benzamida 337,0 0,71 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,51 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,2, 2 H) 7,15 - 7,45 (m, 5H) 6,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 6,56 (bs, 2 H, NH2) 4,83 - 5,01 (m, 1 H) 4,92 (m, 1H, OH) 3,53 - 3,76 (m, 2 H)
q, :í>, CD-O / 0 1
ácido (S)-3-fluoro-4-(1- (2-fluorobencil)piperidin- 3-ilcarbamoil)fenilo borónico 375,3 0,48 N/A
ho.bA,J* H f 1 OH
ácido (R)-3-fluoro-4-(1- (2-fluorobencil)piperidin- 3-ilcarbamoil)fenilo borónico 375,3 0,48 N/A
Q ^NHBoc HO ci
ácido (S)-(4-((2-((ter- butoxicarbonilo)amino)- 1-(3- clorofenilo)etil)carbamoil) -3-fluorofenilo) borónico 437,1 0,86 N/A
Ejemplo 2
Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(piperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
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Esquema 10
O
Br
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Etapa 1 Pd(dppf)CI2-DCM
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Etapa 2
H2, Pd/C
MeOH
cuantitativo
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Etapa 4 Pd(dppf)CI2-DCM B2(PIN)2, KOAc dioxano
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Etapa 1. ter-Butil 6-amino-5'.6'-dihidro-[3.4'-bipiridina1- 1'(2'H)-carboxilato
A una solución de 5-bromopiridin-2-amina (0.84 g. 4.85 mmol) en DME (10 ml) se agregaron N-Boc-5,6- dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (1 g. 3.23 mmol) y carbonato de sodio (4.85 ml. 9.70 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. y seguido por la adición de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.26 g. 0.32 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C en en un baño de aceite durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato. se lavó con agua. salmuera. se secó y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-90% etil acetato en heptano a fin de obtener ter-butil 6-amino- 5'.6'-dihidro-[3.4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (560 mg. 63 %) en forma de un sólido de color marrón. LCMS (m/z): 276 (MH+). 0.59 min.
Etapa 2. ter-Butil 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato
Una suspensión de ter-butil 6-amino-5'.6'-dihidro-[3.4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato (560 mg. 2.03 mmol). 5% Pd/C (1082 mg. 0.5 mmol) en metanol (30 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró. y el residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-90% etil acetato en heptano a fin de obtener ter- butil 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (180 mg. 31.9 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (m/z): 278 (MH+). 0.57 min.
Etapa 3. ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato
A una solución enfriada con hielo de ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato(180 mg. 0.65 mmol) en DCM (18 ml) se agregó NBS (116 mg. 0.65 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C en un baño de hielo durante 30 min. La solución de la reacción se diluyó con etil acetato. se lavó con agua. bicarbonato de sodio acuoso saturado. salmuera. se secó sobre sulfato de sodio t se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-100% etil acetato en heptano a fin de obtener ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (180 mg. 78%) como un aceite de color amarillo. LCMS (m/z): 300/302 (MH+). 0.67 min.
Etapa 4. ter-butil 4-(6-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato
A una suspensión de ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (180 mg. 0.50 mmol) en 1.4- dioxano (8 ml) se agregaron bis(pinacolato)diboro (385 mg. 1.51 mmol) y acetato de potasio (248 mg. 2.53 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 3 min. y luego se agregó PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aducto (49.5 mg. 0.061 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C en en un baño de aceite durante 20 h y se filtró a través de alúmina neutra (1 g). El filtrado se concentró a fin de obtener producto bruto ter-butil 4-(6-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-
dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato, que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación. LCMS (m/z): 322 (Mh+ para ácido borónico), 0,60 min.
Etapa 5. (S)-4-(2-Amino-5-(piperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A una suspensión de (S)-4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (67,1 mg, 0,20 mmol) en DME (5 5 ml) se agregaron ter-butil 4-(6-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)piperidina-1- carboxilato (40 mg, 0,099 mmol) y carbonato de sodio (0,24 ml, 0,49 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agregó PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aducto (12,15 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C en en un baño de aceite durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se trató con 30% TFA 10 en DCM (20 ml) durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la HPLC a fin de obtener (S)-4-(2-amino-5-(piperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (9 mg, 20,8 %) como sal de TFA. LCMS (m/z): 435 (MH+), 0,44 min; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,63 (br, s,, 1 H) 7,90 (t, J=7,77 Hz, 1 H) 7,84 (s, 2 H) 7,47 -7,24 (m, 7 H), 5,27 -5,17 (m, 1 H) 3,93- 3,79 (m, 2 H) 3,52 (d, J=12,60 Hz, 2 H) 3,21- 3,05 (m, 2 H) 2,96 (t, J=12,31 Hz, 1 H) 2,15 (d, J=14,07 Hz, 2 H) 1,96 -1,78 (m, 2 H).
15 Síntesis de 3-bromo-5-(1-(metilsulfonilo)piperidin-4-il)pirazin-2-amina and metil 4-(5-amino-6-bromopirazin-2- il)piperidina-1-carboxilato
Esquema 11
NH2 N^rBr
Etapa 1 NH2
X
TFA/DCM ---------------► x
0
0
Boc
H
Br
Etapa 2
MeSO2Cl ----------------►
DIEA/DCM
46%
Etapa 3
MeCO2Cl
DIEA/DCM
NH2
N Y
Br
O*E*O
N
NH2
imagen68
Br
N
O^O'"
Siguiendo la Etapa 1 a 3 en el Esquema 10, usando 5-bromopirazin-2-amina y N-Boc-5,6-dihidropiridina-1(2H)- 20 carboxilato, se obtuvo ter-butil 4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato. LCMS (m/z): 301,0/303,0 (MH+-tBu), 0,875 min.
Etapa 1.3-bromo-5-(piperidin-4-il)pirazin-2-amina
A una solución de ter-butil 4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato (70 mg, 0,196 mmol) en DCM (4 ml) se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. 25 Después de agregar tolueno, los materiales volátiles se evaporaron a fin de lograr 3-bromo-5-(piperidin-4-il)pirazin- 2-amina. El producto bruto se usó directamente para la siguiente reacción (99%). LCMS (m/z): 257,0/259,0 (MH+), 0,329 min.
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A 3-bromo-5-(piperidin-4-il)pirazin-2-amina (50 mg, 0,194 mmol) en DCM (2 ml) en baño de hielo se agregaron DIEA (340 pl, 1,945 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (16,67 pl, 0,214 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 min. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó in vacuo (30 mg, 46%). LCMS (m/z): 335,2/337,2 (MH+), 0,572 min.
Etapa 3. metil 4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato
A una solución de 3-bromo-5-(piperidin-4-il)pirazin-2-amina (60 mg, 0,233 mmol) en DCM (2 ml) en baño de hielo se agregaron DIEA (408 pl, 2,333 mmol) y metil cloroformiato (18,07 pl, 0,233 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo baño de hielo durante 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se evaporó in vacuo. El producto bruto metil 4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 315,0/317,0 (MH+), 0,647 min.
Ejemplo 3
Síntesis_______de_______4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2-
ilmetil)benzamida
Esquema 12
NH,
Br
Etapa 5
imagen69
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Etapa 1.3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
Siguiendo la Etapa 1 a 3 en el Esquema 10, usando 5-bromopiridin-2-amina, se obtuvo 3-bromo-5-(tetrahidro-2H- pirano-4-il)piridin-2-amina. LCMS (m/z): 257/259 (MH+), 0,38 min.
Etapa 2. 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
Siguiendo la Etapa 4 en el Esquema 10, usando 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina, se obtuvo 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina. LCMS (m/z): 233 (MH+), 0,36 min.
Etapa 3. 4-bromo-2-fluoro-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida
Un matraz se cargó con ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (180 mg, 0,821 mmol), pirimidin-2-ilmetanamina (89,6 mg, 0,821 mmol), DIEA (0,358 ml, 2,05 mmol) en DMF (3 ml), y a la solución resultante, se agregó PyBOP (513 mg, 0,915 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), y se secó (Na2SO4), se concentró, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente de EtOAc/heptano (0-100%), y se obtuvo 4-bromo-2-fluoro-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida (74,5 mg, 29,3%) como sólido de color claro. LcMs (m/z): 310,0/312,0 (MH+), 0,64 min.
Etapa 4. 4-bromo-2-fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetinbenzamida
Un matraz se cargó con 4-bromo-2-fluoro-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida (74,5 mg, 0,24 mmol), NaH (60% dispersión en aceite mineral, 11,5 mg, 0,288 mmol) en DMF(2 ml); a la suspensión se agregó yodometano (20 ml 0,312 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se apagó con agua (20 5 ml), se concentró, y el residuo bruto se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró,
y se obtuvo 4-bromo-2-fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida en forma de aceite (55,3 mg, 71% ). LCMS (m/z): 324,1/326,1 (MH+), 0,66 min.
Etapa 5. 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida
Un vial de reactor de microondas se cargó con 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (39,4 mg, 0,13 mmol), 4-bromo-2-fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2- ilmetil)benzamida (28 mg, 0,086 mmol), Na2CO3 ac. (2 M, 0,26 ml) en DME (1,5 ml), y la mezcla se purgó con Argón, seguido por adición de tetrakis(trifenilfosfina) paladio (10 mg, 8,6 mmol), y purga final; luego, se selló y se calentó a 115 °C durante 15 min en un sintetizador de microondas. La capa de DME se recogió, se concentró, y el residuo se sometió a purificación de HPLC preparatoria; las fracciones que contenían producto final se combinaron, se 15 congelaron, se liofilizaron, y se obtuvo la sal de TFA de 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)benzamida como un polvo blanco. lCmS (m/z): 422,2 (MH+), 0,49 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,98 20 - 4,10 (m, 2H), 3,54 (tdd, J = 11,5, 8,8, 2,7 Hz, 2H), 3,15 - 3,24 (m, 3H), 2,78 - 2,93 (m, 1H), 1,65 - 1,89 (m, 4H).
Síntesis de 4-(6-Amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1, 1 -dióxido y 4-(6-Amino-5-(4,4,5,5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1, 1 -dióxido
Esquema 13
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Etapa 1
Pd(dppf)CI2-DCM
Na2C03, DME
Etapa 3
mCPBA
DCM
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Etapa 4
NBS
MeCN
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Etapa 2
H2, Pd/C
MeOH
cuantitativo
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Etapa 5
Pd(dppf)CI2-DCM B2(PIN)2, KOAc
dioxano
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25 Etapa 1.5-(3.6-Dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-2-amina
A una solución de 5-bromopiridin-2-amina (344 mg, 1,99 mmol) en DME (6 ml) se agregaron 2-(3,6-dihidro-2H- tiopirano-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (300 mg, 1,33 mmol) y carbonato de sodio (1,99 ml, 3,98 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min, y seguido por la adición de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (108 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 115°C en en un baño de aceite durante 5 h. La mezcla de reacción 30 se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-90% etil acetato en heptano a fin de
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obtener fracciones que se combinaron y se concentraron a fin de obtener 5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-2- amina (120 mg, 47%) en forma de un sólido de color marrón. LCMS (m/z): 193 (MH+), 0,44 min.
Etapa 2. 5-(Tetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-2-amina
Una suspensión de 5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-2-amina (260 mg, 1,35 mmol), Pd/C (36 mg, 0,33 mmol) en metanol (16 ml) se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 ml), y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a fin de obtener 5-(tetrahidro-2H-tiopirano-4- il)piridin-2-amina (240 mg, 91% de rendimiento) como sólido de color amarillo. LCMS (m/z): 195 (MH+), 0,46 min.
Etapa 3. 4-(6-Aminopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1, 1 -dióxido
A una solución enfriada con hielo de 5-(tetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-2-amina (290 mg, 1,49 mmol) en DCM (15 ml) se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (592 mg, 3,43 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato. La solución resultante se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-100% etil acetato en heptano a fin de obtener 4-(6-aminopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido (140 mg, 41,4 %) como sólido de color blanco. LCMS (m/z): 227 (mH+), 0,25 min.
Etapa 4. 4-(6-Amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1.1-dióxido
A una solución enfriada con hielo de 4-(6-aminopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1, 1 -dióxido (140 mg, 0,62 mmol) en DCM (15 ml) se agregó NBS (110 mg, 0,62 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. La reacción solución se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado solución, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a fin de obtener 4-(6-amino-5-bromopiridin-3- il)tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido (190 mg, 0,62 mmol). LCMS (m/z): 305/307 (MH+), 0,33 min.
Etapa 5. 4-(6-Amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1 ^^-dioxaborolan^-iOpiridin^-iPtetrahidro^H-tiopirano 1 ■1-dióxido
A una suspensión de 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido (190 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se agregaron bis(pinacolato)diboro (474 mg, 1,86 mmol) y acetato de potasio (305 mg, 3,11 mmol), y seguido por la adición de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (61,0 mg, 0,075 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en en un baño de aceite durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se filtró a través de alúmina neutra (5 g). El filtrado se filtró nuevamente a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró con heptano, y se filtró, a fin de obtener 4-(6-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)tetrahidro- 2H-tiopirano 1,1-dióxido (140 mg, 64% de rendimiento). LCMS (m/z): 271 (MH+), 0,15 min.
Síntesis de metil 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato
Esquema 14
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Etapa 1
O
J~o
CF3S02>n^S02CF3
LiHDMS
THF
55.5%
-'r3N U
6
n V
y~o
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Etapa 2
Pd(PPh3)4/ K2C03 THF, agua 54%
Etapa 3 Pd / H2 / MeOH
T. A./ON
y-°.
í Y 71%
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^ Etapa 4
NBS/ACN
83%
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Br Etapa 5
TFA / DCM
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Etapa 6 MeOCOCI / DCM
Etapa 7
MeS02CI / DCM
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Etapa 1. ter-butil 3-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
A un matraz secado en el horno bajo N2 se agregaron ter-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (2 g. 10.8 mmol) y THF (16 ml). La solución se enfrió en baño de hielo de acetona (-78 °C). A esto se agregó litio bis(trimetilsilil)amida (12.96 ml. 12.96 mmol) (1 M solución en THF). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min. luego. se agregó por goteo una solución de 1.1.1-trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometil)sulfonilo) metanosulfonamida (4.05 g. 11.34 mmol) en THF (16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. luego se entibió hasta 0 °C y se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio saturada. y luego se extrajo con etil acetato. Los extractos combinados se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por medio de la columna ISCO (0-30%EtOAc/heptano) para proporcionar ter-butil 3- (((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato (1.9 g. 55.5%).
Etapa 2. ter-butil 3-(6-aminopiridin-3-il)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
Una solución de ter-butil 3-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (400 mg. 0.882 mmol) en THF (10 ml) se purgó con N2 durante 5 min. y luego se agregaron carbonato de potasio (610 mg. 4.41 mmol). 5- (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (233 mg. 1.059 mmol). Pd(PPh3)4 (10.20 mg. 8.82 gmol) y agua (0.1 ml). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con etil éter. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-10%MeOH/DCM) a fin de lograr el producto deseado (180 mg. 54.6%). LCMS (m/z): 262.2 (MH+). 0.598 min.
Etapa 3. ter-butil 3-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato
A ter-butil 3-(6-aminopiridin-3-il)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (180 mg. 0.482 mmol) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera de N2 se agregó Pd-C (103 mg. 0.096 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de H2. Después de 2 h. la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. se lavó con metanol y se evaporó para proporcionar el producto deseado. que procedió para la siguiente etapa sin purificación (150 mg. 71%). LCMS (m/z): 264.2 (MH+). 0.565 min.
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A ter-butil 3—(6—aminopiridin—3—il)pirrolidina—1 —carboxilato (60 mg, 0,228 mmol) en acetonitrilo (4 ml) en baño de hielo se agregó NBS (36,5 mg, 0,205 mmol) y se agitó. LCMS después de 30 min mostro una mezcla ~1:1 de material de partida y producto deseado. A esto se agregaron 12 mg (0,3 equiv.) de NBS, y se agitó 30 min. LCMS mostró la reacción completa. A la mezcla de reacción se agregó NaHCO3 ac. sat., se agitó 10 min y se extrajo con etil acetato. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración, y se evaporaron. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación (65 mg, 83%). LCMS (m/z): 342,1/344,1 (MH+), 0,624 min.
Etapa 5. 3-bromo-5-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina
A ter-butil 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato (65 mg, 0,171 mmol) en DCM (2,4 ml) se agregó TFA (0,6 ml, 7,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo después de la dilución con tolueno. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. El rendimiento de producto bruto fue cuantitativo. LCMS (m/z): 242,1/244,1 (MH+), 0,214 min.
Etapa 6. metil 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato
A 3-bromo-5-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,083 mmol) en DCM en baño de hielo se agregaron DIEA (43,3 gl, 0,248 mmol) y metil cloroformiato (6,40 gl, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se agitó en baño de hielo durante 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se evaporó. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z): 300,0, 302,0 (MH+), 0,421 min.
Etapa 7. 3-bromo-5-(1-(metilsulfonilo)pirrolidin-3-il)piridin-2-amina
A 3-bromo-5-(pirrolidin-3-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,083 mmol) en DCM en baño de hielo se agregaron DIEA (57,7 gl, 0,330 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7,08 gl, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó en baño de hielo 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z): 320,0/322,0 (MH+), 0,363 min.
Ejemplos 4, 5, y 6
Síntesis de 4-(2-amino-5-(1.1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida. (S)-4-(2- amino-5-(1.1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida. y (R)-4-(2-amino-5-(1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
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Esquema 15
Etapa 1
Cl
N(S02CF3)2
LDA
Etapa 4 NH2
mCPBA
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Etapa 5 NBS
A
NH, EtaPa 2
6
Etapa 3 H2/Pd-C
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Etapa 7
separación
quiral
o'B'o
imagen87
Etapa 6
Pd(PPh3)4
Na2C03
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imagen90
Etapa 1.4.5-dihidrotiofen-3-il trifluorometanosulfonato
A LDA (diisopropil amida de litio, conforme a sus siglas en inglés) recién preparada (10,5 mmol en 40 ml THF) a entre -75 y -65 °C se agregó por goteo dihidrotiofeno-3-(2H)-ona/THF solución (1.02 g/2 ml THF. 10 mmol) durante 3 min. luego. la mezcla de reacción resultante se agitó a -75 °C durante 3 h. seguido por la adición por goteo de N-(5- cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-(trifluorometilsulfonilo)metanosulfonamida/THF (4.12 g. 10.5 mmol en 5 ml THF) durante 10 min; luego. la mezcla de reacción se agitó a -75 °C durante por lo menos 1 h. luego. con entibiamiento de temperatura gradual hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. y el residuo se fraccionó entre Et2O/H2O (100 ml/50 ml); la capa de éter se lavó secuencialmente con agua (2 x 50 ml). 3 M tampón acetato de sodio pH 4.8 (2 x 50 ml). 3M NaOH (2 x 50 ml). y se secó sobre sulfato de magnesio. se concentró. y se obtuvo un aceite marrón como producto bruto (2.05 g). que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente EtOAc/heptano (0-15%). y se obtuvo producto deseado (0.9 g. 38.5% de rendimiento) como aceite incoloro.
Etapa 2. 5-(4.5-dihidrotiofen-3-il)piridin-2-amina
Un vial se cargó con todos los reactivos: 4.5-dihidrotiofen-3-il trifluorometanosulfonato (900 mg. 3.84 mmol). 5- (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina(1.69 g. 7.69 mmol). K3PO4 (2.45 g. 11.5 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (314 mg. 0.384 mmol) y DME(16 ml). y la mezcla se purgó con argón. luego se selló y se calentó a 90 °C mediante un baño de aceite externo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. y los precipitados en la mezcla de reacción se eliminaron por filtración. y el filtrado se concentró a presión reducida; se obtuvo un residuo negro como producto bruto. El producto bruto se disolvió en EtOAc (30 ml). se lavó con agua (20 ml). y la baba entre las dos capas se eliminó por filtración. La capa de EtOAc se recogió. se depuró con 1N HCl (2 x 20 ml). y las capas acuosas se combinaron. se fregaron con EtOAc (20 ml). se basificaron con aqueous NaOH (3 g en 10 ml agua). se extrajeron con EtOAc (2 x 30 ml). y los extractos de EtOAc obtenidos se combinaron. se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron (Na2SO4). se concentraron. y el producto deseado se obtuvo como sólido de color claro. LCMS (m/z): 179.0 (MH+). 0.41.0.43 min (para regioisómeros).
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5-(4,5-dihidrotiofen-3-il)piridin-2-amina(0,78 g, 4,38 mmol) se disolvió en etanol (30 ml); a esto se agregó Pd-C (Deggussa, 10%, 0,233 g), y la mezcla se agitó bajo balón de H2 durante la noche. La reacción no estuvo completa por LCMS. El catalizador de Pd-C se eliminó mediante la filtración a través de una almohadilla de Celite, y al filtrado se agregó nuevo catalizador de Pd-C (0,24 g), y la mezcla se agitó bajo balón de H2 en la misma condición durante otras 6 h. La mezcla de reacción se separó por filtración a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida a fin de lograr 5-(tetrahidrotiofen-3-il)piridin-2-amina (0,661 g, 84%) como aceite incoloro. LCMS (m/z): 181,2 (MH+), 0,39 min.
Etapa 4. 3-(6-aminopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido
5-(tetrahidrotiofen-3-il)piridin-2-amina (0,33 g, 1,831 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (15 ml), a esto se agregó mCPBA (70%, 0,903 g, 3,66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min; la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre EtOAc/sat. NaHCÜ3 (30 ml/20 ml); la capa de EtOAc se lavó con sat. Na2CO3 (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de lograr 3-(6-aminopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido como aceite de color marrón claro (96 mg, 25%). LCMS (m/z): 197,1 (MH+), 0,21 min.
Etapa 5. 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido
3-(6-aminopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1-dióxido (96 mg, 0,452 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), y la solución se enfrió hasta 0 °C; a esto se agregó NBS (80 mg, 0,452 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre EtOAc/sat. NaHCO3 (30 ml/20 ml); la capa de EtOAc se lavó con sat. Na2CO3 (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se separó por filtración y se concentró in vacuo a fin de lograr 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido como aceite de color marrón claro (50 mg, 38% de rendimiento). LCMS (m/z): 293,0/291,0 (MH+), 0,29 min.
Etapa 6. 4-(2-amino-5-(1.1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
Un reactor de microondas se cargó con 3-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)tetrahidrotiofeno 1, 1 -dióxido (50 mg, 0,172 mmol), ácido 4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo borónico (94 mg, 0,343 mmol), 2 M aqueous Na2CO3 (0,34 ml) y PdCl2(dppf)-DCM aducto (14 mg) y DME (3 ml) en un vial de microondas, y la mezcla se purgó con argón, se selló y se calentó a 105 oC durante 20 min. La capa de DME de la mezcla de reacción se recogió, se concentró a presión reducida, y el residuo se redisolvió en EtOAc (5 ml). La solución de EtOAc se depuró con 1N HCl (4 x 1 ml), y las capas acuosas se combinaron, se fregaron con EtOAc (2 x 1 ml), luego se concentraron a presión reducida, y el residuo se fraccionó entre EtOAc/sat. Na2CO3 (5 ml/1 ml); el extracto de EtOAc se lavó con sat. Na2CO3 (2 x 1 ml), salmuera (1 ml), se secó (Na2SO4), se concentró, y el residuo se redisolvió en acetonitrilo/agua (6 ml/6 ml), se congeló y se liofilizó a fin de lograr 4-(2-amino-5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida racémica como un polvo de color amarillo claro. LCMS (m/z): 440,2 (MH+), 0,60 min; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 6H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,55 - 3,70 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 13,3, 7,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 1H), 3,08 - 3,25 (m, 2H), 2,53 (ddd, J = 13,1,7,4, 5,7 Hz, 1H), 2,18 - 2,40 (m, 1H). El producto racémico se resolvió adicionalmente por SFC quiral (columna ChiralPak 5 mic OJ, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, MeOH+0,1% DEA= 50%) a fin de lograr (S)-4-(2-amino-5-(1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (Rt = 1,7 min) y (R)-4-(2-amino-5-(1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (Rt = 2,22 min). La estereoquímica absoluta fue arbitrariamente asignada.
Ejemplo 7
Síntesis de 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 16
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Etapa 1
Etapa 2
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OTf
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NH2
o'B'o
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Etapa 4
NH?
Q
J~A
Boc
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Etapa 5
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Etapa 6
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Etapa 7
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.OH
Cl
Etapa 1. (S)-1-ter-butil 2-metil 4-oxopirrolidina-1.2-dicarboxilato
Una solución de (2S.4R)-1 -ter-butil 2-metil 4-hidroxipirrolidina-1.2-dicarboxilato (10 g. 40.8 mmol) en DCM (100 ml) se enfrió hasta 0 °C. luego se trató en porciones con periodinano de Dess-Martin (17.29 g. 40.8 mmol) durante 20 min. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 h. y luego se eliminó el baño de hielo. Después de otras 3 h a temperatura ambiente. la reacción se trató con 300 ml de 1:1 Na2SÜ3 sat. ac.: NaHCÜ3 sat. ac. La reacción se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. y luego se separaron las capas. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera. luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La mezcla resultante se suspendió en DCM (20 ml) y luego se filtró sobre Celite. Los orgánicos se concentraron. El producto bruto de aceite se purificó adicionalmente por filtración directa a partir de sólidos molidos. a fin de proporcionar (S)-1 -ter-butil 2-metil 4- oxopirrolidina-1.2-dicarboxilato (8.53 g. 87% de rendimiento). LCMS (m/z): 244.3 (MH+). 0.42 min.
Etapa 2. 1 -ter-butil 2-metil 4-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato
Una solución de (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-oxopirrolidina-1.2-dicarboxilato (2.9 g. 11.92 mmol) en THF (30 ml) se enfrió hasta -78 °C. luego se trató con 1.0 M LiHMDS en THF (14.31 ml. 14.31 mmol). La reacción se mantuvo a -78 °C durante 1 h. luego se trató con una solución de N-(5-cloropiridin-2-il)-1.1.1-trifluoro-N- ((trifluorometil)sulfonilo)metanosulfonamida (5.62 g. 14.31 mmol) en THF (15 ml). La reacción se mantuvo a -78 °C durante 1 h. y luego se colocó en un refrigerador a -30 °C durante la noche. Al terminar. la reacción se apagó con agua. y se diluyó con éter. Los orgánicos se lavaron con 1N solución acuosa de NaOH (40 ml). luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se disolvió en cloroformo (40 ml) y se enfrió hasta 0 °C durante 30 min. La suspensión resultante se concentró hasta ~8 ml de volumen total. luego el material viscoso se filtró y se concentró a fin de proporcionar (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-1 H-pirrol-1 .2(2H.5h)- dicarboxilato (4.4 g. 98% de rendimiento). LCMS (m/z): 376.4 (MH+). 0.64 min.
Etapa 3. (S)-1-ter-butil 2-metil 4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato
Una mezcla de (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato (1.55 g. 4.13 mmol). 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1.00 g. 4.54 mmol). Pd(PPh3)4 (0.239 g. 0.21 mmol) y Cs2CO3 (3.36 g. 10.32 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se calentó en microondas hasta 100 °C durante 10 min. La reacción luego se diluyó con etil acetato (50 ml) y agua (25 ml). Las capas se separaron. y los orgánicos se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. luego se purificaron por cromatografía instantánea [0-8% metanol/DCM eluyente] a fin de proporcionar (S)-1 -ter-butil
2-metil 4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato (0.955 g. 72% de rendimiento). LCMS (m/z): 320.4 (MH+). 0.50 min.
Etapa 4. (2S.4R)-1-ter-butil 2-metil 4-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1.2-dicarboxilato
Una solución desgasificada de (S)-1-ter-butil 2-metil 4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirrol-1.2(2H.5H)-dicarboxilato (0.955 g. 2.99 mmol) en metanol (30 ml) se trató con 10% Pd/C (0.183 g. 0.172 mmol). luego se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Al terminar. la reacción se filtró luego sobre una almohadilla de Celite y se
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concentró a fin de proporcionar (2S,4R)—1 —ter—butil 2-metil 4—(6—aminopiridin—3—il)pirrolidina—1,2—dicarboxilato (0,95 g. 99% de rendimiento). LCMS (m/z): 322,5 (MH+), 0,52 min.
Etapa 5. (2S,4R)-ter-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato
A una solución de (2S,4R)-1 -ter-butil 2-metil 4-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (250 mg, 0,778 mmol) en 2-metil THF (18 ml) se agregó LiAlH4 (59 mg, 1,56 mmol). Después de 15 min, la reacción se apagó mediante la adición secuencial de agua (60 pl), 1 N NaOH solución acuosa (60 pl) y agua (60 pl). La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min, y luego se filtró sobre Celite, enjuagando con 2-metil THF. Los orgánicos se concentraron a fin de proporcionar (2S,4R)-ter-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato (230 mg, 100% de rendimiento). LCMS (m/z): 294,1 (mH+), 0,49 min.
Etapa 6. (2S,4R)-ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato
Una solución de (2S,4R)-ter-butil 4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato (230 mg, 0,784 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con NBS (147 mg, 0,823 mmol). Después de 10 min, la reacción se completó. La reacción se trató con 10 ml 1:1 NaHCO3 sat. ac.: Na2S2O3 sat. ac., y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. La mezcla se diluyó con etil acetato (30 ml), y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a fin de proporcionar (2S,4R)-ter-butil 4-(6-amino-5- bromopiridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato (290 mg, 100% de rendimiento). LCMS (m/z): 372,1/374,0 (MH+), 0,55 min.
Etapa 7. 4-(2-amino-5-((3R.5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)- 2-fluorobenzamida
Siguiendo la Etapa 5 en el Esquema 10, usando ácido (2S, 4R)-ter-butil 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-2- (hidroximatil)pirrolidina-1 -carboxilato y (S)-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico, se obtuvo (2S,4R)-ter-butil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-
3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato como la sal de TFA (30 mg, 35% de rendimiento. LCMS (m/z): 585,3 , 587,3 (MH+), 0,74 min. A continuación, una solución de (2S,4R)-ter-butil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)- 2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato-TFA se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con TFA (2,0 ml). Después de 30 min, la reacción se concentró, y luego se purificó por HPLC preparatoria de fase inversa a fin de lograr 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N- ((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como la sal de bis-TFA (15,0 mg, 54% de rendimiento). LCMS (m/z): 485,2, 487,2 (MH+), 0,51 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,59 (dd, J = 4,50, 7,24 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 4H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,24 -7,16 (m, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 5H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 1H), 2,41 (td, J = 6,46, 12,91 Hz, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 1H).
Ejemplo 8
Síntesis de 4-(2-amino-5-((7R.8aS)-4-oxohexahidro-1 H-pirrolo[2.1-c1[1 ■41oxazin-7-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 17
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Una solución de 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida (45 mg, 0,063 mmol) (ver Ejemplo 7) y ácido cloroacético (7,2 mg, 0,076 mmol) en THF
(2,5 ml) se trató con HATU (36 mg, 0,095 mmol) y DIEA (55 ml, 0,316 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se trató directamente con NaH (15,2 mg, 0,631 mmol). Después de 15 min, la reacción se apagó con agua (2 ml), y la mezcla de reacción se extrajo con etil acetato (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre Na2SÜ4, se concentraron, luego se purificaron por HPLC 5 preparatoria de fase inversa a fin de lograr 4-(2-amino-5-((7R,8aS)-4-oxohexahidro-1 H—pirrolo[2,1 —c][1,4]oxazin- 7—il)piridin—3—il)—N—((S)—1 —(3—clorofenilo)—2—hidroxietil)—2—fluorobenzamida (13,0 mg, 39% de rendimiento). LCMS (m/z): 525,2, 527,2 (MH+), 0,59 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,61 (dd, J = 4,30, 7,04 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 5,16 - 5,05 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,99 - 3,85 (m, 2H), 3,85 - 3,70 (m, 3H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 1H), 2,34 - 2,19 10 (m, 1H), 1,67 (q, J = 11,48 Hz, 1H).
Ejemplo 9
Síntesis_____de_____4-(2-amino-5-((6R.7aS)-3-oxohexahidropirrolo[1.2-c1oxazol-6-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-
clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 18
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imagen102
Una solución de 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1- (3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (20 mg, 0,041 mmol) (Ejemplo 7) y DiEa (72 ml, 0,412 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se trató con carbonilodiimidazol (8,0 mg, 0,049 mmol). Después de 1 h, el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se 20 apagó con 1.0 N sol. ac. de NaOH (1,0 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min, luego se diluyó con DCM (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material de producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase inversa a fin de lograr 4-(2-amino-5-((6R,7aS)-3- oxohexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- 25 fluorobenzamida (2,0 mg, 7% de rendimiento). LCMS (m/z): 511,3, 513,3 (MH+), 0,61 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 5,19 (t, J = 5,87 Hz, 1H), 4,61 - 4,56 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 3,52, 9,00 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 2,41 (td, J = 5,72, 11,64 Hz, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H).
30 Ejemplo 10
Síntesis de 4-(2-amino-5-((6R,7aS)-3-iminohexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 19
imagen103
A temperatura ambiente, una mezcla de 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(hidroximatil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-
1- (3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (12,5 mg, 0,026 mmol) (Ejemplo 7) y carbonato de cesio (33,6 mg, 0,103 mmol) en etanol (0,75 ml) se trató con bromuro de cianógeno (6,2 pl, 0,031 mmol). Después de 1 h, la reacción
5 se diluyó con agua (1.0 ml) y se extrajo en etil acetato (10 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (2 ml), luego se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron y purificaron por HPLC preparatoria de fase inversa a fin de lograr 4-(2- amino-5-((6R,7aS)-3-iminohexahidropirrolo[1,2—c]oxazol—6—il)piridin—3—il)—N—((S)—1 —(3—clorofenilo)—2—hidroxietil)—
2- fluorobenzamida. LCMS (m/z): 510,1, 512,1 (MH+), 0,52 min, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,63 - 8,54 (m, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,80 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 5,14
10 - 5,06 (m, 1H), 4,97 - 4,88 (m, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 3,88 - 3,70 (m, 4H), 3,32 (s, 1H), 2,41- 2,31 (m, 1H), 2,02 -
1,89 (m, 1H).
Ejemplo 11
4-(2-amino-5-((6R.7aS)-3-tioxohexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
15 Esquema 20
imagen104
A una solución de (2S,4R)-ter-butil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)-2-(hidroximatil)pirrolidina-1-carboxilato (45 mg, 0,063 mmol) (ver Ejemplo 7) en acetonitrilo (0,75 ml) y DMF (0,5 ml) se agregaron DIEA (42 pl, 0,240 mmol) y tiocarbonilo diimidazol (15,6 mg, 0,088 mmol).
20 Después de 2 h, la reacción se apagó con 1 N solución acuosa de NaOH (1 ml) y se agitó vigorosamente para efectuar la descomposición de un subproducto mixto de tiocarbamato. La reacción se diluyó luego con etil acetato (10 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material de producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase inversa a fin de lograr 4-(2-amino-5-((6R,7aS)-3- tioxohexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (3,2
25 mg, 11% de rendimiento). LCMS (m/z): 527,3, 529,3 (MH+), 0,67 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,64 (dd, J = 3,91, 7,04 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,96 Hz, 2H), 7,83 - 7,77 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 5H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 5,15 - 5,07 (m, 2H), 4,73 - 4,69 (m, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 3H), 3,85 - 3,65 (m, 8H), 2,38 (td, J = 5,58, 11,54 Hz, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H).
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Síntesis de 5-morfolino-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina Esquema 21
Etapa 1
V
NH2
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Etapa 2
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Etapa 3
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nh2
Etsip>a 4 NO2 Etapa 5
,nh2
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O
NO2 Etapa 61 nH2 Etapa 7
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Br
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Br
O
o
nh2 o r '
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O
O
O
Etapa 1. Etil (5-bromopiridin-3-incarbamato
5-bromopiridin-3-amina (20 g. 116 mmol) se disolvió en DCM (500 ml). y se agregó piridina (28.0 ml. 347 mmol). seguida de etil cloroformiato (11.44 ml. 119 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM. Las dos fases se separaron. y la fase orgánica se lavó con 10% CuSÜ4 solución (2x) sat. NaHCÜ3 solución (1 x) salmuera (1 x). se secó (Na2SÜ4) y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter. se filtró y se secó a fin de obtener etil (5-bromopiridin-3-il)carbamato (21.58 g. 76 %) como un sólido de color blanco. LCMS (m/z): 247.0 (MH+). 0.58 min; 1H RMN (400 MHz. CDCl3 ) 5 ppm8.62 - 8.15 (m. 3 H) 7.00 (br. s.. 1 H) 4.27 (q. J=7.0 Hz. 2 H) 1.34 (t. J=7.0 Hz. 3 H).
Etapa 2. Etil (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato
A una mezcla de H2SO4 concentrado (60 ml. 1126 mmol) y HNO3 humeante (40 ml. 895 mmol). etil (5-bromopiridin- 3-il)carbamato (21.5 g. 88 mmol) se agregó en porciones a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 5 min. la mezcla se agitó a t. a. durante la noche y se vertió en agua helada. Se formó un precipitado. que se separó por filtración. se lavó completamente con agua y se secó. Se obtuvo entonces etil (5-bromo-2-nitropiridin-3-il)carbamato (21.26 g. 84%) como un sólido de color blanco. LCMS (m/z): 290.1 (MH+). 0.76 min. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 ppm 9.63 (br. s.. 1 H) 9.33 (d. J=2.0 Hz. 1 H) 8.28 (d. J=2.0 Hz. 1 H) 4.32 (q. J=7.3 Hz. 3 H) 1.68 (br. s.. 2 H) 1.38 (t. J=7.0 Hz. 4 H).
Etapa 3. 5-Bromo-2-nitropiridin-3-amina
Etil (5-bromopiridin-3-il)carbamato (8 g. 27.6 mmol) se disolvió en EtOH (250 ml). y la solución se enfrió hasta 5 °C con un baño de hielo. Se agregó 1M KOH frío (130 ml. 130 mmol) por goteo. manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. Con la concentración se formó un precipitado. que se separó por filtración. se lavó con agua y se secó a fin de lograr 5-bromo-2-nitropiridin-3-amina (5.02 g. 83%). LCMS (m/z): 220.1 (MH+). 0.46 min; 1H rMn (400 MHz. CDCh) 5 ppm7.97 (d. J=1.6 Hz. 1 H) 7.50 (d. J=2.0 Hz. 1 H) 6.03 (br. s.. 2 H).
Etapa 4. 5-morfolino-2-nitropiridin-3-amina
5-Bromo-2-nitropiridin-3-amina (2.32 g. 10.6 mmol) se suspendió en morfolina (5 ml. 57.4 mmol). y la solución se calentó a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. y el sólido precipitado se trituró con agua y se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua. EtOH. y se secó. a fin de obtener 5-morfolino-2- nitropiridin-3-amina (2.0 g. 8.92 mmol. 84%) como un polvo de color amarillo brillante. De acuerdo con el resultado de la etapa anterior. este sólido podía aún contener el derivado etoxi de la etapa previa. y los dos compuestos pueden separarse por cromatografía de columna en gel de sílice (analog.. 20% EtOAc en heptano durante 2 min. a 100% EtOAc a 15 min. luego. 100% EtOAc a 20 min). LCMS (m/z): 225.1(MH+). 0.43 min; 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 ppm
10,54 (s, 1 H) 8,57 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 6,32 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 6,00 (br, s,, 1 H) 3,93 - 3,83 (m, 7 H) 3,83 - 3,74 (m, 3 H) 3,63 - 3,55 (m, 3 H) 3,51 - 3,43 (m, 3 H) 3,41- 3,31 (m, 4 H).
Etapa 5. 4-(5-bromo-6-nitropiridin-3-il)morfolina
Un matraz de base redoda de tres cuellos equipado con una barra agitadora magnética, un embudo de adición y un 5 termómetro se cargó con CuBr (629 mg, 4,4 mmol) y HBr (25 ml). La solución se enfrió hasta -5 °C (baño salino en hielo). Se agregó lentamente 5-morfolino-2-nitropiridin-3-amina (983 mg, 4,4 mmol) sólida, seguida de la lenta adición de una solución de NaNÜ2 (333 mg, 4,8 mmol) en H2O (25 ml) mediante el embudo de adición, de modo de asegurar que la temperatura no se elevara por encima de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 1 h, se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó un tiempo adicional de 1,5 h. La reacción se consideró completa por 10 LCMS, y la mezcla se enfrió nuevamente hasta 0 °C, se apagó con 6 N NaOH hasta pH 12, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. EtOAc se lavó con agua (x2), salmuera (x1), se secó y se concentró. El residuo se sometió a la destilación azeotrópica con EtOH, se secó a alto vacío, a fin de obtener 4-(5-bromo-6-nitropiridin-3-il)morfolina (1,21 g, 4,20 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (m/z): 288,2 (MH+), 0,65 min. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,08 - 7,99 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 3,98 - 3,81 (m, 4 H) 3,45 - 3,30 15 (m, 4 H).
Etapa 6. 3-bromo-5-morfolinopiridin-2-amina
4-(5-Bromo-6-nitropiridin-3-il)morfolina (95 mg, 0,33 mmol) se disolvió en EtOH (12 ml), y se agregó agua (3,0 ml), seguida de SnCl2 (313 mg, 1,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua. La fase 20 de agua se extrajo nuevamente con DCM. Se ajustó el pH a 12 con 6N NaOH, y la mezcla se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida a fin de obtener el producto deseado 3-bromo-5-morfolinopiridin-2-amina (71,5 mg, 84%). LCMS (m/z): 260,0 (MH+), 0,37 min.
Método alternativo.
25 A una solución de 4-(5-Bromo-6-nitropiridin-3-il)morfolina (2 g, 6.9 mmol) en MeOH (150 ml) en un matraz de base redonda se agregó Zn en polvo (4,54 g, 69,4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. NH4Cl (3,71 g, 69,4 mmol) sólido se agregó en porciones, durante 5 min. La mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró a través de un tapón de Celite lavando la torta filtro con metanol y etanol. El filtrado se concentró hasta un sólido amarronado, que se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre 30 gel de sílice (columna ISCO, 80 g, 0-70% EtOAc/heptano en 15 min y 70% EtOAc hasta 25 min), de modo de obtener 3-bromo-5-morfolinopiridin-2-amina (936 mg, 52,2 %) en forma de un sólido levemente blanquecino. LCMS (m/z): 258,2 (MH+), 0,35 min; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,75 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,40 - 7,30 (m, 1 H) 4,66 (br, s,, 2 H) 3,91- 3,74 (m, 4 H) 3,07 - 2,90 (m, 4 H).
Etapa 7. 5-Morfolino-3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
35 3-bromo-5-morfolinopiridin-2-amina (36 mg, 0,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (70,8 mg, 0,28 mmol), acetato de potasio (41,1 mg, 0,42 mmol) y triciclohexilofosfina (5,9 mg, 0,021 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (1,5 ml) en un recipiente a presión. La mezcla se roció con N2 durante 5 min, y se agregó diacetato de paladio (3,1 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con etil acetato. Se agrego SyliaBondDMT, la mezcla se agitó durante 1 h, se filtró sobre una almohadilla de Celite y se 40 concentró, de modo de obtener 21,3 mg de un sólido que contiene el producto deseado 5-morfolino-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina. Este sólido se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 224,0 (MH+), 0,33 min (para ácido borónico).
Síntesis de 3-bromo-5-((2R.4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina y 3-bromo-5-((2S.4S)-2- metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
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Esquema 22
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Etapa 1. 2-metil-3.6-dihidro-2H-pirano-4-il trifluorometanosulfonato
A una solución de 2-metildihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (2 g, 17,52 mmol) en THF (8,76 ml) se agregó LiHMDS (18.40 ml. 18.40 mmol) por goteo a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1.5 h; luego. N-(5-cloropiridin- 2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonilo)metanosulfonamida (7.22 g. 18.40 mmol) en THF (17 ml) se agregó a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. y luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se monitorizó por TLC. Después de apagar con sat NaHCÜ3. la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. salmuera. y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtraron y se concentraron in vacuo. El compuesto deseado (4.2 g. 17.06 mmol) se obtuvo como un aceite marrón por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 30% EtOAc en heptano.
Etapa 2. 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina
A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (1 g. 5.75 mmol). bis(pinacolato)diboro (2.92 g. 11.49 mmol). y PdCl2(dppf)CH2Cl2 aducto (0.469 g. 0.575 mmol) en dioxano (16.42 ml) se agregó acetato de potasio (1.692 g. 17.24 mmol). justo después de desgasificar. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 20 min. Se diluyó con EtOAc. y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Se concentró. y el producto bruto se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 140 (MH+ para ácido borónico). 0.12 min.
Etapa 3. 5-(2-metil-3.6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
A una solución de 2-metil-3.6-dihidro-2H-pirano-4-il trifluorometanosulfonato (0.637 g. 2.88 mmol). 5-(4.4.5.5- tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-amina (0.914 g. 3.74 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (0.235 g. 0.288 mmol) en DME (9.82 ml) se agregó 2M Na2CO3 (3.27 ml). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas (120 oC. 10 min). Se agregó etil acetato. y la mezcla se lavó con NaHCO3 sat. y agua. A continuación. el compuesto deseado se extrajo hasta 1N HCl capa acuosa. y se lavó con EtOAc. se basificó con 2N NaOH. y el producto se extrajo hasta una capa de EtOAc. La capa orgánica de EtOAc se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró a fin de proporcionar 250 mg de compuesto deseado. LCMS (m/z): 192.2 (MH+). 0.40 min.
Etapa 4. 5-((2R.4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
A una solución de 5-(2-metil-3.6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (250 mg. 1.307 mmol) en MeOH (13.100 ml) se agregó Pd/C (278 mg. 0.261 mmol). La solución se desgasificó mediante una corriente de N2 durante 10 min.
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Después de inundar con gas H2, se equipó con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 25 h. Después de filtrar a través de Celite, el material volátil se eliminó, a fin de obtener el producto bruto, que se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM a fin de proporcionar 180 mg de diastereómeros. Luego, la separación quiral (columna ChiralPak 5 mic AD, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, EtOH + 0,1% DEA = 15%) proporcionó 40 mg de 5-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (Rt = 1,32 min; LCMS (m/z): 194,2 (MH+), 0,44 min) en 22% de rendimiento, y 30 mg de producto desado 5-((2S,4S)-2- metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (Rt = 1,83 min; LCMS (m/z): 194,2 (MH+), 0,44 min) en 16% de rendimiento.
Etapa 5. 3-bromo-5-((2R.4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina y 3-bromo-5-((2S,4S)-2- metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina
A una solución de 5-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (40 mg, 0,207 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agregó NBS (35,0 mg, 0,197 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de apagar con NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera. Se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a fin de lograr 47 mg de
3-bromo-5-((2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina, que se usó como tal. LCMS (m/z): 274 (MH+), 0,64 min para 5-((2S,4S)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina, siguiendo el método anterior, se obtuvo 3-bromo-5-((2S,4S)-2-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina. LCMS (m/z): 274 (MH+), 0.65 min. La estereoquímica absoluta de los productos se asignó arbitrariamente.
Síntesis de 3-bromo-5-ciclopropilpirazin-2-amina
Esquema 23
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+
Y
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KOt-Bu, Pd(PPh)4
dioxano/agua, 160°C
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Br
Etapa 1.5-ciclopropilpirazin-2-amina
Un vial de microondas se cargó con 5-bromopirazin-2-amina (400 mg, 2,3 mmol), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano (1,16 g, 6,9 mmol), KOt-Bu (1M en t-BuOH, 9,2 ml), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (0,10 ml), y la mezcla se purgó con argón, seguido de la adición de paladio tetrakis (266 mg, 0,23 mmol) y purga final de argón; a continuación, la mezcla se selló y se calentó a 150 °C mediante el reactor de microondas durante 20 min. A la mezcla de reacción se agregó una segunda porción de paladioTetrakis (266 mg), y la reacción se calentó a 160 °C por medio del reactor de microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa delgada de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con EtOAc (6 ml), y los precipitados se eliminaron mediante la centrifugación y la filtración. El sobrenadante de EtOAc se extrajo nuevamente con solución acuosa de TFA (3 x 3 ml, TFA/agua- 1 ml/10 ml). Las soluciones de TFA se combinaron, se diluyeron con acetonitrilo (10 ml), se congelaron y se liofilizaron a fin de lograr 5-ciclopropilpirazin-2-amina en un polvo amarillo. El producto después de la liofilización se transfirió a un vial, se basificó hasta pH > 12 con Na2CO3 sat. (3 ml), se extrajo con EtOAc (4 x 6 ml), y los extractos de EtOAc se combinaron y se concentraron, y se secaron adicionalmente a alto vacío; se obtuvo el producto final 5- ciclopropilpirazin-2-amina base libre (79 mg, 25,4% de rendimiento). LCMS (m/z): 136,1 (MH+), 0,30 min. 1H RMN (CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,00 - 2,08 (m, 1H), 0,94 - 1,00 (m, 2H), 0,87 - 0,93 (m, 2H).
Etapa 2. 3-bromo-5-ciclopropilpirazin-2-amina
A solución de 5-ciclopropilpirazin-2-amina (79 mg, 0,584 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se enfrió hasta 0 °C, y se trató con adición gradual de NBS (140 mg, 1,46 mmol) durante el curso de 1 hora, mientras se monitorizaba de cerca el progreso de la reacción por LCMS. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se trituró con EtOAc (2 x 5 ml), y los sobrenadantes de EtOAc se separaron mediante la centrifugación, se combinaron y se lavaron con 1N NaOH (3 x 1 ml), y la capa de EtOAc se secó (sobre Na2SO4), se concentró, se obtuvo un residuo bruto de color marrón. El
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producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente EtOAc/CH2Cl2 (0-30%) a fin de lograr 3-bromo-5-ciclopropilpirazin-2-amina en forma de sólido incoloro (38,2 mg, 38,5% de rendimiento). LCMS (m/z): 214,0/216,0 (MH+), 0,64 min.
Síntesis de 3'-metil-5-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-[3.4'-bipiridin1-6-amina Esquema 24
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Etapa 1. 3'-metil-3.4'-bipiridin-6-amina
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Etapa 3
Pd(dppf)CI2, B2(PIN)2
KOAc, dioxano
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A una solución de (2 g, 9,09 mmol) en DME (45,4 ml) se agregaron 4-cloro-3-metilpiridina (1,739 g, 13.63 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aducto (0,742 g, 0,909 mmol) y 2 M Na2CO3 (15,15 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min; la mezcla de reacción en una bomba de vidrio sellada se calentó a 120 oC durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo por EtOAc, las capas orgánicas se lavaron con salmuera y agua. La capa orgánica se secó mediante Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir producto bruto. El material de producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-100% EtOAc/heptano) a fin de lograr 3'-metil-3,4'-bipiridin-6-amina (255 mg, 1,377 mmol, 15,15 % de rendimiento). LCMS (m/z): 406,3 (Mh+), 0,47 min
Etapa 2. 5-bromo-3'-metil-3.4'-bipiridin-6-amina
A una solución enfriada con hielo de 3'-metil-3,4'-bipiridin-6-amina (250 mg, 1,350 mmol) en DCM (4499 pL) se agregó NBS (264 mg, 1,485 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residue se trató con heptano, y se filtró el sólido a fin de obtener 5-bromo-3'-metil-3,4'-bipiridin-6-amina (350 mg, 1,325 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color marrón, usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 264,4/266,4 (MH+), 0,32 min; 1H RMN (400MHz, CDCla) 8 ppm 8,51 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,06 (br, s,, 2 H), 2,32 (s, 3 H).
Etapa 3. 3'-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.4'-bipiridin-6-amina
A una suspensión de (5-bromo-3'-metil-3,4'-bipiridin-6-amina (100 mg, 0,379 mmol) en 1,4-dioxano (947 pL) se agregaron bispinB (288 mg, 1,136 mmol) y acetato de potasio, (186 mg, 1,893 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 3 min, y luego se agregó PdCl2(dppf)CH2Cl2 aducto (30,9 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en microondas durante 10 min. Se confirmó la formación del producto deseado. Aún quedaba algo de material de partida, que se volvió a someter a microondas a 120 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro y se enjuagó con dioxano (0,7 ml); la solución del filtrado se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LcMs (m/z): 230,1 (MH+ para ácido borónico), 0,22 min.
Síntesis de 1-(4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidin-1-il)etanona
Esquema 25
NH,
Br
N
H
MeCOCI
DIEA/DCM
NH,
Br
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A 3-bromo-5-(piperidin-4-il)pirazin-2-amina (50 mg, 0,194 mmol) en DCM (4 ml) en baño de hielo se agregaron DIEA (0,136 ml, 0,778 mmol) y acetil cloruro (0,017 ml, 0,233 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de 5 hielo 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se procedió a la siguiente etapa. LCMS (m/z): 299,1/301,1 (MH+), 0,508 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,81-7,69 (m, 2 H), 7,62-7,45 (m, 2 H), 7,37-7,09 (m, 6 H), 6,5 (dd, J=8,61, 2,35 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J=13,50, 2,15 Hz, 1 H), 5,17-5,01 (m, 1 H), 4,55 (d, J=13,30 Hz, 1 H), 3,94 (d, J=13,69 Hz, 1 H), 3,83-3,63 (m, 2 H), 2,88 (tt, J=11,84, 3,62Hz, 1 H), 2,67 (td, J=12,91, 2,35 Hz, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 10 1,96-1,79 (m, 2 H), 1,78-1,50 (m, 2 H).
Síntesis de 3-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Esquema 26
imagen120
Etapa 1.5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
15 En un vial de microondas se cargaron 5-bromopiridin-2-amina (500 mg, 2,89 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,2 g, 5,78 mmol), Na2CO3 ac. (2 M, 5,78 ml), PdCl2(dppf) CH2CL (0,236 g) y DME (15 ml), y la mezcla de reacción se purgó con Argón durante 5 min, se selló y se calentó con reactor de microondas a 115 °C durante 20 min. La capa de DME de la mezcla de reacción se recogió, se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluido con gradiente de metanol/CH2Cl2, y se 20 obtuvo 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-amina como sólido de color marrón claro (383 mg, 76% de rendimiento). LCMS (m/z): 175,2 (MH+), 0,34 min.
Etapa 2. 3-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
A 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (380 mg, 2,18 mmol), se agregó acetonitrilo (30 ml) en solución a 0 °C, se agregó NBS (388 mg, 2,18 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego, a temperatura 25 ambiente durante 40 min adicionales. La mezcla de reacción luego se concentró, se redisolvió en metanol; se agregó LiOH sólido (80 mg), se sonicó y se concentró; el residuo se trituró con agua (2 x 5 ml), y los sobrenadantes se desecharon. El residuo se secó a alto vacío, luego se trituró con EtOAc (2 x 8 ml), y se recogieron los sobrenadantes, se combinaron y se concentraron, y se obtuvo el residuo de color marrón claro como producto bruto 3-bromo-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina. LCMS (m/z): 253,0/255,0 (MH+), 0,38 min.
5
10
15
20
25
Síntesis de_______(S)-4-(2-amino-4-fluoro-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-
feniloetil)benzamida
Esquema 27
imagen121
Etapa 1.5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina
A una solución de 4-fluoropiridin-2-amina (400 mg, 3,57 mmol) en acetonitrilo (35,7 ml) se agregó NBS (648 mg, 3,64 mmol) en tres porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. LCMS mostró la reacción completa. Después de apagar con Na2S2Ü3 sat. y NaHCÜ3, se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. Se lavó con NaHCÜ3 sat., agua y salmuera. Se secó y se concentró. El material bruto se trituró con éter y se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 192,9 (MH+), 0,32 min.
Etapa 2. 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
A la mezcla de reacción de 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina (369 mg, 1,932 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (603 mg, 2,90 mmol), PdCl2(dppf)DCM (141 mg, 0,193 mmol) y DME (9.660 gL), se agregó 2M Na2CO3 (3,220 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C 12 min). A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de sodio anhidro, luego se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc (que contenía 10% de MeOH/heptano a fin de proporcionar 280 mg de producto deseado en 75 % de rendimiento. LCMs (m/z): 193,1 (MH+), 0,35 min.
Etapa 3. 3-bromo-4-fluoro-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
A una solución de 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (150 mg, 0,780 mmol) en acetonitrilo (7,805 ml) se agregó NBS (142 mg, 0,796 mmol) en tres porciones a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. LCMS mostró la reacción completa. Después de apagar con Na2SO3 sat. y NaHCO3, se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. Se filtró sólido El sólido no fue el producto deseado. Las capas de EtOAc se lavaron con NaHCO3 sat., agua y salmuera. Se secaron y se concentraron. El material bruto se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc (que contenía 10% MeOH/heptano a fin de proporcionar 30 mg de producto deseado. LCMS (m/z): 273,1 (MH+), 0,46 min.
Síntesis de (+/-)-(1S.3R)-3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)ciclopentanol. (+/-)-(1R,3R)-3-(5-amino-6- bromopirazin-2-il)ciclopentanol. y (+/-)-3-bromo-5-((1 R.3R)-3-metoxiciclopentil)pirazin-2-amina
Esquema 28
Etapa 1
Etapa 2
imagen122
Br2, PPh3
TEA, benceno
imagen123
Pd(dppf)CI2, B2(PIN)2
KOAc, dioxano 85°C 5 h
imagen124
NH2
Br
Etapa 3
Pd(dppf)CI2
Na2C03, dioxano 100 °C, o/n
imagen125
Etapa 7
1.HCI, dioxano
2. NBS
imagen126
imagen127
imagen128
Etapa 8
Etapa 7
1. HCI dioxano
2. NBS
Ag20, Mel
imagen129
OMe
OMe
Etapa 1.3-bromociclopent-2-enona
5 A una solución de PPh3 (44,1 g, 168 mmol) en benceno (510 ml), Br2 (8,67 ml, 168 mmol) se agregó por goteo a 0 °C; la solución se tornó una suspensión amarilla; luego, se agregó TEA (23,44 ml, 168 mmol) lentamente. A la mezcla se agregó ciclopentano-1,3-diona (15 g, 153 mmol) en benceno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó éter, 200 ml, la mezcla de reacción luego se filtró. El filtrado se concentró, el residuo se trató con Et2Ü, el sólido se filtró, y se repitió esto una o más veces. El producto bruto se usó en la siguiente 10 etapa de reacción. LCMS (m/z): 160,9 (MH+), 0,35 min.
Etapa 2. 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enona
A una solución de 3-bromociclopent-2-enona (13 g, 81 mmol) en dioxano (161 ml) se agregaron B2(PIN)2 (41,0 g, 161 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (2,95 g, 4,04 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min mediante burbujeo de N2. A continuación, se agregó KOAc (23,77 g, 242 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C 15 durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se separó por filtración a través de un filtro de vidrio fritado, y se enjuagó con dioxano (160 ml); el filtrado se concentró in vacuo a fin de lograr producto bruto 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enona, que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z): 126,9 (MH+), 0,17 min.
Etapa 3. 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclopent-2-enona
20 A 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enona (2,99 g, 14,37 mmol) (el filtrado de la última etapa) se agregaron 2-amino-5 bromopirazina (2,5 g, 14,37 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,173 g, 1,437 mmol), Na2CO3 (7,61
g, 71,8 mmol) y agua (17,96 ml); la mezcla de reacción se agitó a 100 oC en un baño de aceite durante la noche, y
se filtró a través de Celite. La mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica luego se lavó con 3N HCl (20 ml) 2 veces, y con agua, 50 ml, una vez. Luego la capa acuosa se neutralizó con NaOH a pH= 8; la mezcla de reacción luego se extrajo con CHCL/IPA (7:3) 3 veces; la capa orgánica se secó y se concentró y se usó como tal. LCMS (m/z): 176,1 (MH+), 0,32 min.
5 Etapa 4. N,N- di—ter—butil (5-(3-oxociclopent-1-en-1-il)pirazin-2-il)carbamato
A una solución de 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclopent-2-enona (500 mg, 2,85 mmol) en DCM (9,5 ml) se agregaron Boc2O (1988 gl, 8,56 mmol) y DMAP (523 mg, 4,28 mmol), y la mezcla de reacción se tornó una solución oscura; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (0-40% EtOAc/heptano) a fin de obtener N,N- di-ter-butil (5-(3-oxociclopent-1-en-1- 10 il)pirazin-2-il)carbamato en 47% de rendimiento. LCMS (m/z): 376,2 (MH+) 0,96 min, 1H RMN (400MHz CDCL) 8 ppm
8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,15 (td, J = 2,3, 4,7 Hz, 2 H), 2,64 (td, J = 2,4,5,0 Hz,
2 H), 1,45 - 1,37 (m, 18H).
Etapa 5. (+/-)-N,N-Di-ter-butil (5—(3—oxociclopentil)pirazin—2—il)carbamato
N, N- di-ter-butil (5-(3-oxociclopent-1-en-1-il)pirazin-2-il)carbamato (600 mg, 1,598 mmol) en metanol se purgó 15 con N2 durante 10 min; se agregó Pd/C (170 mg, 0,160 mmol); la mezcla de reacción se purgó con N2 otros 5 min, y
la mezcla de reacción luego se cargó con un balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró a través de Celite; el filtrado se concentró, y el material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 378,1 (MH+), 0,83 min.
Etapa 6. (+/—)—N.N—Di—ter—butil (5—((1R.3R)—3—hidroxiciclopentil)pirazin—2—il)carbamato y (+/—)—N.N—Di—ter—butil (520 ((1 R.3S)—3—hidroxiciclopentil)pirazin—2—il)carbamato
(+/-)-N,N-Di-ter-butil (5-(3-oxociclopentil)pirazin-2-il)carbamato (600 mg, 1,590 mmol) se disolvió en metanol (5299 gl), y luego se agregó NaBH4 (90 mg, 2,385 mmol); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; se agregó sat. NH4Cl, la mezcla de reacción luego se concentró para eliminar el metanol. Se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con saf.NaHCOa en solución, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró 25 a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de obtener (+/-)-N,N-Di-ter-butil (5-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato (24.9%). LCMS (m/z): 280,1 (MH+),
O, 86 min, 1H RMN (400MHz ,CDCla) 8 ppm 8,50 - 8,43 (m, 1 H), 8,43 - 8,33 (m, 1 H), 4,40 (br, s,, 1 H), 3,58 - 3,45 (m, 1 H), 2,36 - 2,17 (m, 2 H), 2,02 - 1,75 (m, 5 H), 1,50 - 1,39 (m, 18 H), (+/-)-N,N-Di-ter-butil (5-((1R,3S)-3- hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato (4%), LCMS (m/z): 380,1 (MH+), 0,85 min, 1H RMN (400MHz ,CDCl3) 8 ppm
30 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,36 - 8,32 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,69 - 3,57 (m, 1 H), 2,37 - 2,13 (m, 2 H), 2,13
- 2,01 (m, 2 H), 1,93 - 1,68 (m, 2 H), 1,49 - 1,39 (m, 18 H).
Etapa 7. (+/—)—(1S.3R)—3—(5—amino—6—bromopirazin—2—il)ciclopentanol
A N,N-Di-ter-butil (5-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato (35 mg, 0,092 mmol) en DCM (461 gl) se agregó HCl (922 gl, 3,69 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se 35 concentró hasta sequedad a fin de lograr sal de HCl. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 180.1 (MH+), 0,22 min. (+/-)-(1S,3R)-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclopentanol (15 mg, 0,084 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 ml), luego se agregó NBS (16,39 mg, 0,092 mmol); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se agregó agua, y la mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se secó y se concentró. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción. LCMS (m/z): 258,1/260,2 40 (MH+), 0,45 min. Siguiendo el método anterior, usando (+/-)-N,N-Di-ter-butil (5-((1R,3S)-3-
hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato, se obtuvo (+/-)-(1 R,3R)-3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)ciclopentanol. LCMS (m/z): 258,1/260,1 (MH+), 0,50 min.
Etapa 8. N.N-Di-ter-butil (5—(3—metoxiciclopentil)pirazin—2—il)carbamato
A una solución de mezcla diastereomérica de N,N-Di-ter-butil (5-(3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato (50 mg, 45 0,132 mmol) en Mel (2,635 ml) se agregó óxido de plata (305 mg, 1,318 mmol); la mezcla de reacción se cubrió en un
vial de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 10 equiv. de óxido de plata y 2 ml de Mel; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otro día. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc y metanol. Después de que el filtrado se concentró, el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-40% EtOAc/heptano) a fin de lograr N,N-Di-ter-butil 50 (5-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)pirazin-2-il)carbamato (25 mg). LCMS (m/z): 394,1 (MH+), 1,06 min.
Ejemplo 12
Síntesis de (+/-)-4-(3-amino-6-((1S.3R)-3-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida Esquema 29
Etapa 1
Na2C03i Tf20
DCM
imagen130
Etapa 2
Pd(dppf)CI2 , B2(PIN)2
OTf
dioxano
imagen131
o'B'o
NH,
Br
Etapa 3 Pd(dppf)CI2 N32^03, DME
Etapa 5
TBDMSCI, imidazol
DMF
imagen132
imagen133
NH,
N
Ó
(+/-) ''OTBDMS
NH,
Etapa 7 NBS
N
O
Br
(+/-)
''OTBDMS
HO
B'
HO
imagen134
Etapa 8 Pd(dppf)CI2 Na2C03, DME
imagen135
Etapa 9
6N HCI, MeOH, THF
imagen136
imagen137
Etapa 1.3-oxociclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato
Ciclohexano-1,3-diona (8 g, 71,3 mmol) se pesó en un matraz de base redonda de 500 ml, y se agregó CH2CI2 (160 ml) para obtener una suspensión incolora transparente a 0°C bajo N2. Se agregó carbonato de sodio (8,32 g, 78 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min. Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (13,26 ml, 78 mmol) disuelto en DCM (16 ml), por goteo durante 1,2 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de 1,9 °C a fin de evitar la 5 formación de bis-triflato. La mezcla se dejó en agitación a 0 °C durante 45 min, luego se dejó entibiar hasta 10 °C durante 20 min. Se filtró a través de un embudo de vidrio fritado para liberar el Na2CÜ3, y se agregó NaHCÜ3 sat. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, se concentró y se secó a presión reducida a fin de proporcionar 9,18 g de producto deseado. LCMS (m/z): 245,1 (MH+), 0,81 min.
Etapa 2. 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona
10 A una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (19.09 g, 75 mmol) y acetato de potasio (11,07 g, 113 mmol) se agregó 3-oxociclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato (9,18 g, 37,6 mmol) como una solución en dioxano (44,6 ml). Se hizo burbujear argón a través de la mezcla durante 15 min; luego, se agregó Pd(dppf)Cl2-DCM (0,824 g, 1,128 mmol). La mezcla de reacción entera se calentó a 100 °C durante la noche. Se filtró la solución a través de Celite, y todo el solvente se evaporó. Se secó a alto vacío a fin de proporcionar producto 15 cuantitativo, que se usó como tal. LCMS (m/z): 141 (MH+ para ácido borónico), 0,43 min.
Etapa 3. 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona
En un recipiente de vidrio de 500 ml se pesó 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona (4,1 g, 18,46 mmol); 5-bromopiridin-2-amina (4,15 g, 24,00 mmol) se agregó como una solución en dioxano (69,2 ml), seguido de sat Na2CÜ3 (23,08 ml) y Pd(dppf)Cl2-DCM (1,350 g, 1,846 mmol). La mezcla entera luego se desgasificó 20 mediante el burbujeo de Ar a través de la mezcla durante 15 min, y se sometió a reflujo durante la noche. Se agregaron EtOAc y agua, y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificaron con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de proporcionar 2 g de producto deseado. LCMS (m/z): 190 (MH+), 0,42 min.
25 Etapa 4. 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enol
A una solución de 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona (150 mg, 0,793 mmol) en etanol (2643 pL) se agregó cloruro de cerio (III) (293 mg, 1,189 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h hasta que todos los materials se disolvieron. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 °C, y se agregó borohidruro de sodio (45,0 mg, 1,189 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó al entibiarse 30 hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y 2 ml de agua se agregaron lentamente hasta que se mostraron claramente las burbujas y luego desaparecieron. Se continuó la agitación durante 30 min. A continuación, se agregó sulfato de sodio y se agitó durante 30 min. Se filtró y se secó a alto vacío a fin de proporcionar 149 mg de producto deseado. LCMS (m/z): 192,1 (MH+), 0,46 min.
Etapa 5. 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohex-1-en-1-il)pirazin-2-amina
35 A una solución de 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enol (149 mg, 0,779 mmol) en DMF (5.5 ml) a 0 °C se agregaron ter-butilclorodimetilsilano (294 mg, 1,95 mmol) ) y 1H-imidazol (212 mg, 3,12 mmol).La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar con NaHCO3 sat., la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/heptano a fin 40 de proporcionar 238 mg de producto bruto, que se usó como tal. LCMS (m/z): 306,9 (MH+), 1,04 min.
Etapa 6. 5-((1 R.3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-amina
Una mezcla de 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohex-1-en-1-il)pirazin-2-amina (238 mg, 0,779 mmol) y Pd/C (10%) (50 mg, 0,779 mmol) en MeOH (7,79 ml) se agitó bajo atmósfera de H2 durante 3 h. LCMS indicó alrededor de 60% de conversión. Se agregó más Pd/C (20 mg), y la mezcla se agitó aproximadamente otras 4 h. LCMS indicó que aún 45 quedaba poca cantidad de material de partida. Se agregó más Pd/C (20 mg), y la mezcla se agitó durante la noche. El catalizador se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0- 100% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar 110 mg de compuesto racemato cis deseado. LCMS (m/z): 308,4 (MH+), 1,01 min.
Etapa 7. 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-amina
5
10
15
20
25
30
A una solución de 5-((1R,3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-amina (110 mg, 0,358 mmol) en acetonitrilo (5,50 ml) se agregó NBS (66,9 mg, 0,376 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de apagar con tiosulfato de sodio saturado y NaHCO3 saturado, se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró a fin de lograr 138 mg de compuesto racemato deseado cis, que se usó como tal. LCMS (m/z): 388 (MH+), 0,72 min.
Etapa 8. 4-(3-amino-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-amina (68 mg, 0,176 mmol) en un vial de 2 ml MW se agregaron ácido (4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo) borónico (72,1 mg, 0,264 mmol), PdCb(dppf)-DCM (12,88 mg, 0,018 mmol), DME (1,32 ml) y 2M Na2CO3 solución (0,44 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (12 min, 120 °C). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de proporcionar 60 mg de compuesto racemato cis bruto, que se llevó a la siguiente reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 535,4 (MH+), 1,31 min.
Etapa 9. 4-(3-amino-6-((1 R.3S)-3-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
Una mezcla de 4-(3-amino-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (61 mg, 0,114 mmol) en 6N HCl (0,29 ml),THF (0,57 ml) y MeOH (0,285 ml) se agitó durante 2 h. Se agregó bicarbonato de sodio sólido a fin de neutralizar la mezcla de reacción. El solvente se evaporó, y 25 % del residuo se disolvió en DMSO, y se purificó con auto-prep a fin de proporcionar 15 mg de compuesto racemato cis deseado como una sal de TFA. LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,74 min, 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 7,82 - 7,69 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 45 (m, 2 H) 7,37 - 7,12 (m, 5 H) 4,52 (s, 2 H) 3,66 -3,52 (m, 1 H) 2,75 - 2,60 (m, 1 H) 2,11 - 2,01 (m, 1 H) 1,97 - 1,70 (m, 3 H) 1,52 - 1,29 (m, 3 H) 1,24 - 1,08 (m, 1 H).
Síntesis de (+/-)-3-bromo-5-((1R.3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina Esquema 30
imagen138
Etapa 4 Ag20, Mel
Etapa 1
Boc20
DMAP
imagen139
imagen140
imagen141
(+/-)
Etapa 1. (+/-)-N.N-di-Boc-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona
A 3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona (1,3 g, 6,87 mmol) en DCM (34,0 ml) se agregaron di-ter-butil dicarbonato (4,50 g, 20,61 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,084 g, 0,69 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con solución sat. de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada luego se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0 a 50% etil acetato en heptano) a fin de lograr 1,3 g de (+/-)-N,N-di-Boc-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona. LCMS (m/z): 390,3 (MH+), 1,02 min.
Etapa 2. (+/-)-N.N-di-Boc-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona
5
10
15
20
25
30
Una mezcla de (+/-)-N,N-di-Boc-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohex-2-enona (1,3 g, 3,34 mmol) y Pd/C (10%) (400 mg, 10,57 mmol) en MeOH (33,4 ml) se agitó bajo atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó bien con MeOH y EtOAc. El filtrado se evaporó a fin de lograr (+/-)-N,N-di-Boc-3-(5- aminopirazin-2-il)ciclohexanona que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 392,9 (MH+), 0,97 min.
Etapa 3. (+/-)-N.N-di-Boc-(1S.3R)-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanol
(+/-)-N,N-di-Boc-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona (600 mg, 1,533 mmol) se disolvió en EtOH (17,2 ml), y luego se agregó NaBH4 (87 mg, 2,299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de agregar agua para apagar la reacción, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a fin de lograr el producto bruto (+/-)-N,N-di-Boc-(1S,3R)-3-(5-aminopirazin-2- il)ciclohexanol (que contenía 5% isómero trans), que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 394,2 (MH+), 0,89 min.
Etapa 4. (+/-)-N,N-di-Boc-5-((1 R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina
Una mezcla de (+/-)-N,N-di-Boc-(1S,3R)-3-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanol (350 mg, 0,89 mmol), óxido de plata (2,06 g, 8,9 mmol), acetonitrilo (2,224 ml) y yoduro de metilo (55,6 gL, 0,890 mmol) se agitó durante la noche. Después de agregar EtOAc, la mezcla de reacción se separó por filtración. Después de evaporar el material volátil, el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-100% EtOAc en heptano) a fin de lograr 184 mg de (+/- )-N,N-di-Boc-5-((1R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina (184 mg, 0,452 mmol). LCMS (m/z): 408,3 (MH+), 1,10 min.
Etapa 5. (+/-)-3-bromo-5-((1 R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina
A (+/-)-N,N-di-Boc-5-((1R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina (184 mg, 0,452 mmol) en DCM (4,515 ml) se agregó HCl (4M en dioxano) (4,515 ml, 18,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el material volátil se eliminó in vacuo, el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para lograr (+/-)-5- ((1R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina en rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 208 (MH+), 0,43 min. A una solución de (+/-)-5-((1 R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina (54 mg, 0,261 mmol) en acetonitrilo (4. 008 gL) se agregó NBS (48,7 mg, 0,274 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de apagar con NaHCO3, se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a fin de lograr 75 mg de (+/-)-3-bromo-5-((1 R,3S)-3-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina en rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 286 (MH+), 0,73 min.
Ejemplo 13
Síntesis de (+/-)-4-(3-amino-6-(3-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
5
10
15
20
25
Esquema 31
nh2
Br (+/-)
'OTBDMS
Etapa 1 .0
H
TEA, DCM
O
V'r
Etapa 2
Etapa 4
HCX
F O
B'
I
OH
imagen142
Etapa 6 Oxono
Br
(+/-)
'OTBDMS
U
V'r
Etapa 3
TBAF
imagen143
(+/-) '0S02Me Etapa 7
K2C03i MeOH
Br
(+/-)
'OH
MsCI, TEA
U
^iH
Br
(+/-)
'0S02Me
imagen144
Etapa 5
NaSMe
imagen145
imagen146
Etapa 1. (+/-)-N-(3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida
Cloruro de pivaloílo (71,5 pL, 0,569 mmol) se agregó por goteo a una mezcla agitada y enfriada (0 °C) de (+/-)-3- bromo-5-((1 R,3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-amina (110 mg, 0,285 mmol) y TEA (159 pL, 1,139 mmol) en ChbCb (949 pL). La mezcla roja se agitó a 0 °C durante 1 h, luego, a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron EtOAc y NaHCÜ3 sat., y la mezcla se agitó bien. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo bien con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano a fin de obtener (+/-)-N-(3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida, 97 mg, en 72,4% de rendimiento. LCMS (m/z): 472,3 (MH+), 1,19 min.
Etapa 2. (+/-)-N-(3-bromo-5-((1R.3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida
Una mezcla de (+/-)-N-(3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida (97 mg, 0,206 mmol) en 6N HCl (687 pL), THF (687 pL) MeOH (687 pL) se agitó durante 2 h. LCMS indicó que la reacción estaba completa. Se agregó bicarbonato de sodio sólido para neutralizar el HCl. Se disolvió en EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de proporcionar 72 mg de producto bruto (+/-)-N-(3-bromo-5-((1 R,3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida en 98% de rendimiento. LCMS (m/z): 358,6 (MH+), 0,70 min.
Etapa 3. (+/-)-(1S.3R)-3-(6-bromo-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato
A una mezcla de (+/-)-N-(3-bromo-5-((1 R,3S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)pivalamida (72 mg, 0,202 mmol) en CH2Cl2 (2021 pL) a 0 °C se agregaron TEA (56,3 pL, 0,404 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (18,90 pL, 0,243 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregaron otras cantidades de TEA (56,3 pL, 0,404 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (18,90 pL, 0,243 mmol), y se agitaron durante 6 h. Se trabajó la reacción mediante la adición de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc/heptano a fin de proporcionar 54 mg de (+/-)-(1S,3R)-3-(6-bromo-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato en 61,5% de rendimiento. LCMS (m/z): 436,1 (MH+), 0,75 min.
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 4. (+/-)- (1S.3R)-3-(6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo
metanosulfonato
A cis racemato (+/-)-3-(6-bromo-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato (54 mg, 0,124 mmol) en un vial de 2.0 ml MW se agregaron (4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)ácido borónico (50.9 mg. 0.186 mmol). PdCl2(dppf) (9.10 mg. 0.012 mmol). DME (1166 gL) y 2M Na2CO3 en solución (389 gL). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas (12 min. 80 °C).La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces. se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH) a fin de proporcionar 73 mg de (+/-)-(1S.3R)-3-(6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato. que se llevó a la siguiente reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 583.4 (MH+). 0.87 min.
Etapa 5. (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1R.3R)-3-(metiltio)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida
Una mezcla de (+/-)-(1 S.3R)-3-(6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato (25 mg. 0.043 mmol) y metanotiolato de sodio (24.09 mg. 0.344 mmol) en MeOH (430 gL) se calentó a 80 °C durante 2 h. El solvente se eliminó. y el residuo se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de proporcionar 25 mg de producto bruto (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6- ((1 R.3R)-3-(metiltio)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 535.3 (mH+). 1.09 min.
Etapa 6. (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1R.3R)-3-(metilsulfonilo)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida
A trans racemato (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1 R.3R)-3-(metiltio)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2- il)benzamida (35 mg. 0.065 mmol) en MeOH (327 gL) a 0 °C se agregó oxono (52.3 mg. 0.085 mmol) en agua (327 gL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C y a temperatura ambiente a continuación durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó por medio de 2 equiv. de tiosulfato de sodio (20.70 mg. 0.131 mmol) en 2 ml de agua a 0 °C. Se agitó durante 30 min. y luego se basificó mediante la adición de 6N NaOH a 0 °C. Se diluyó con EtOAc. y se secó sobre sulfato de sodio tres veces. Luego se filtró y se concentró a fin de lograr 25 mg de (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1 R.3R)-3- (metilsulfonilo)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida en 67.4% de rendimiento. que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 567.4 (MH+). 0.90 min.
Etapa 7. (+/-)-4-(3-amino-6-((1 R.3R)-3-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A (+/-)-N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1 R.3R)-3-(metilsulfonilo)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida (25 mg. 0.044 mmol) en MeOH (221 gL) se agregó carbonato de potasio (61.0 mg. 0.441 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Se purificó con auto-prep a fin de proporcionar 5.4 mg de (+/-)-4-(3-amino-6-((1 R.3R)-3-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2- fluorobenzamida en 20.11% de rendimiento. LCMS (m/z): 483.1 (MH+). 0.78 min. 1H RMN (400MHz. MeOD-d4) 5 ppm 8.00 - 7.81 (m. 2 H) 7.76 - 7.56 (m. 2 H) 7.43 - 7.16 (m. 5 H) 4.65 - 4.55 (m. 2 H) 3.61 - 3.51 (m. 1 H). 3.46 - 3.36 (m. 2 H) 2.87 - 2.97 (m. 3 H) 2.61 - 2.48 (m. 1 H) 2.19 - 1.95 (m. 3 H) 1.92 - 1.78 (m. 3 H).
Ejemplo 14
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
Esquema 32
Br
imagen147
imagen148
imagen149
Etapa 1
Pd(dppf)CI2.CH2Cl2 DME/2 M Na2C03
56% de rendimiento
Etapa 2 H2
Pd-C, MeOH
98% de rendimiento
imagen150
Etapa 3
NBS, ACN ------------------»■
79% de rendimiento
Etapa 5 HCI 3M aq ACN/agua
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Etapa 1. 5-(1.4-dioxaspiro[4.51dec-7-en-8-il)pirazin-2-amina
A 5-bromopirazin-2-amina (225 mg, 1,293 mmol) se agregaron 4.4.5.5-tetrametil-2-(1.4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en- 5 8-il)-1.3.2-dioxaborolano (482 mg. 1.810 mmol). PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (84 mg. 0.103 mmol). DmE (3.5 ml). y por último. carbonato de sodio 2M (1.616 ml. 3.23 mmol). La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 15 min. A la reacción se agregaron 80 ml de DCM. se lavó la mezcla con agua (1x). se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice usando una columna de 12 gramos (carga sólida) eluyendo con 10-90% etil acetato y heptano. Las fracciones 10 deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener 173 mg del producto deseado como base libre. que se usó como tal (56% de rendimiento). LCMS (m/z): 234.2 (MH+). 0.43 min; 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 8.01 (d. J=1.2 Hz. 1H). 7.80 (d. J=1.2 Hz. 1H). 6.33 (s. 2H). 6.27 (t. J=3.9 Hz. 1H). 3.89 (s. 4H). 2.52 (d. J=1.6 Hz. 2H). 2.33 (br. s.. 2H). 1.76 (t. J=6.7 Hz. 2H).
Etapa 2. 5-(1.4-dioxaspiro[4.51decan-8-il)pirazin-2-amina
15 A 5-(1.4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazin-2-amina (645 mg. 2.77 mmol) en un matraz de base redonda que se inundó con argón se agregó Pd-C 10% degaussa (294 mg. 0.277 mmol). Luego. bajo argón con jeringa. se agregó MeOH ( 10 ml) y por último se agregó un balón de hidrógeno. El matraz se evacuó y se recargó con hidrógeno (6 X). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un total de 16 h. bajo el balón de hidrógeno. y se siguió con LCMS. La reacción se inundó con argón. y se agregaron 25 ml de DCM. La mezcla del producto bruto se filtró a través 20 de un tapón de Celite. y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 635 mg del producto deseado como base libre. que se usó como tal (98% de rendimiento). LCMS (m/z): 236.2 (MH+). 0.41 min; 1H RMN (400 MHz. DMSO- d6) □ ppm 7.78 (d. J=1.2 Hz. 1H). 7.74 (d. J=1.2 Hz. 1H). 6.09 (s. 2H). 3.85 (s. 4H). 2.52-2.60 (m. 1H). 1.65-1.78 (m. 6H). 1.49-1.61 (m. 2H).
Etapa 3. 3-bromo-5-(1.4-dioxaspiro[4.51decan-8-il)pirazin-2-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
A 5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-amina (620 mg, 2,64 mmol) se agregó acetonitrilo (20 ml) y luego se agregó NBS (469 mg, 2,64 mmol) en porciones durante 2 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se agregaron 250 ml de etil acetato. La capa acuosa se extrajo, y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x), solución salina saturada, luego se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener 650 mg del producto deseado, usado como tal (79% de rendimiento). LCMS (m/z): 314,1/316,1 (MH+), 0,61 min.
Etapa 4. 4-(3-amino-6-(1.4-dioxaspiro[4.51decan-8-il)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A 3-bromo-5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-amina (630 mg, 2.005 mmol) se agregaron ácido (4- (bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo) borónico (767 mg, 2,81 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 aducto (164 mg, 0,201 mmol), DME ( 9 ml) y luego carbonato de sodio 2M (3,01 ml, 6,02 mmol). La reacción se sometió a microondas a 115 °C durante 12 min. A la reacción se agregaron 400 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con agua (2x), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice usando una columna de 40 gramos eluyendo con 20-100% de etil acetato y heptano. Las fracciones deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener 432 mg del producto deseado como base libre, usada como tal (47% de rendimiento). LCMS (m/z): 463,2 (MH+), 0,82 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 8,94 - 8,81 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,33 (d, J=4,3 Hz, 4H), 7,27 -7,18 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,49 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 1,84 -1,67 (m, 6H), 1,65 -1,48 (m, 2H).
Etapa 5. 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (170 mg, 0,368 mmol) se agregaron acetonitrilo (3 ml), agua (2 ml) y luego HCl 3M solución acuosa (0,613 ml, 1,838 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, seguido por LCMS. A la reacción se agregaron 200 ml de etil acetato, se basificó con exceso de 1M NaOH. La capa acuosa se extrajo, y la capa orgánica se lavó con agua (3x), se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener el producto deseado como base libre. Se asume rendimiento cuantitativo (0,368 mmol). LCMS (m/z): 419,3 (MH+), 0,75 min.
Etapa 6. 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (77 mg, 0,184 mmol) se agregó MeOH (3 ml), y se enfrió hasta 0 °C. Luego se agregó borohidruro de sodio (6,96 mg, 0,184 mmol). La reacción se agitó durante 20 min mientras se le permitía entibiarse hasta temperatura ambiente, seguido por LCMS. LCMS bruto muestra alrededor de 9:1 de isómeros (trans\cis), como se esperaba. La reacción se apagó con exceso de cloruro de sodio saturado, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregaron 150 ml de etil acetato, y se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x), solución salina saturada; se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener 73 mg de producto bruto. La mitad (36,5 mg) del producto bruto se disolvió en 2,0 ml de DMSO, se filtró, se purificó por HPLC preparatoria, y se liofilizó a fin de obtener 16,3 mg del producto deseado 4-(3-amino-6-((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida como la sal de TFA, en (32 % de rendimiento). LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,69 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,82 (br, s,, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,45-7,61 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,14-7,23 (m, 1H), 4,43 (d, J=5,9 Hz, 2H), 1,66-1,91 (m, 3H), 1,38-1,57 (m, 2H), 1,11-1,31 (m, 2H).
Ejemplo 15
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida Esquema 33
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L-Selectride, THF
45%
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A 4-(3-am¡no-6-(4-oxoc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-il)-N-benc¡l-2-fluorobenzam¡da (77 mg, 0,184 mmol) se agregó THF (3 ml), y se enfr¡ó hasta 0°C. Luego, se agregó L-Selectr¡de 1M THF (0,460 ml, 0,460 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n m¡entras se le perm¡tía ent¡b¡ar hasta temperatura amb¡ente, segu¡do por LCMS. El producto bruto 5 LCMS mostró aprox¡madamente más de 9:1 ¡sómeros (c¡s/trans) como se esperaba. La reacc¡ón se bas¡f¡có con exceso de 5M NaOH y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, se agregaron 150 ml de et¡l acetato, y la mezcla se lavó con agua (3x), soluc¡ón sal¡na saturada, se secó con sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró hasta un res¡duo a f¡n de obtener 75 mg de producto, que se usó como tal. La m¡tad (36,5 mg) del producto bruto se d¡solv¡ó en 2,0 ml de DMSO, se f¡ltró, se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a, y se l¡of¡l¡zó a f¡n de obtener 23 mg 10 del producto deseado 4-(3-am¡no-6-((1s,4s)-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-benc¡l-2-fluorobenzam¡da como la sal de TFA, en (45% de rend¡m¡ento). LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,72 m¡n; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,87 (br, s,, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J=4,3 Hz, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,49 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,30 (br, s,, 1H), 3,84 (br, s,, 1H), 2,01 - 1,84(m, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 4H).
15 Ejemplo 16
Síntes¡s de 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida Esquema 34
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Etapa 1. N—bencil—2—fluoro—4—(6—( (1 r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida
A 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (0,105 g, 0,25 mmol) se agregaron DCM (2,5 ml), TEA (0,105 ml, 0,750 mmol) y luego, cloruro de pivaloílo (0,045 g, 0,375 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por LCMS. A la reacción se agregaron 150 ml de etil acetato, se basificó con exceso de bicarbonato sat. La capa orgánica se lavó con agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener el producto como base libre, usado como tal. Se asume rendimiento cuantitativo (0,25 mmol). LCMS (m/z): 505,4 (MH+), 0,82 min.
Etapa 2. (1r.4r)-4-(6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato
A N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida (125 mg, 0,248 mmol) se agregaron DCM (2,5 ml), TEA (0,104 ml, 0,743 mmol), y se enfrió hasta 0 °C; luego se agregó cloruro de metanosulfonilo (42,6 mg, 0,372 mmol). La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, seguido por LCMS. Luego se agregó una cantidad adicional de TEA (0,104 ml, 0,743 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (42,6 mg, 0,372 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h más, durante un total de 5 h. A la reacción se agregaron 150 ml de etil acetato, se basificó con exceso de bicarbonato sat. La capa orgánica se lavó agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener producto como base libre, que se usó como tal. Se asume rendimiento cuantitativo (0,248 mmol). LCMS (m/z): 583,3 (MH+), 0,90 min.
Etapa 3. N-bencil^-fluoro^-^-tds^sW-tmetiltiokiclohexilo^-pivalamidopirazin^-iDbenzamida
A (1r,4r)-4-(6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)-5-pivalamidopirazin-2-il)ciclohexilo metanosulfonato (130 mg, 0,223 mmol) se agregaron t-butanol (3,5 ml) y tiometóxido de sodio (235 mg, 3,35 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h seguido por LCMS. La reacción se dejó enfriar. Luego, se agregaron 75 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener producto como base libre, usado como tal. Se asume rendimiento cuantitativo (0,223 mmol). LCMS (m/z): 535,3 (MH+), 1,06 min.
Etapa 4. N-bencil^-fluoro^-^-tds^sW-tmetilsulfonilokiclohexilo^-pivalamidopirazin^-iObenzamida
A N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1s,4s)-4-(metiltio)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida (118 mg, 0,221 mmol) se agregó DCM (4 ml). A continuación, con agitación a temperatura ambiente, una solución de mCPBA (118 mg, 0,527 mmol) en DCM (1 ml) fue lentamente valorada, hasta que se realizó la reacción, seguido por LCMS. Luego se agregaron 75 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se disolvió en 5 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparatoria. Las fracciones deseadas se combinaron. El producto como 100 ml de solución en acetonitrilo/agua con 0,1% TFA fue usado como tal en la siguiente etapa. Se asume rendimiento cuantitativo (0,221 mmol). LCMS (m/z): 567,4 (MH+), 0,85 min.
Etapa 5. 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A N-bencil-2-fluoro-4-(6-((1 s,4s)-4-(metilsulfonilo)ciclohexilo)-3-pivalamidopirazin-2-il)benzamida (120 mg, 0,212 mmol) en una solución de agua (60 ml) y acetonitrilo (40 ml) con 0,1% TFA se agregó HCl conc. (2 ml, 65,8 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 12 h, seguido por LCMS. El producto bruto se liofilizó hasta un residuo. El residuo se disolvió en DMSO, se purificó por HPLC preparatoria, y se liofilizó a fin de obtener 10,2 mg del producto deseado 4-(3-amino-6-((1s,4s)-4-(metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida como la sal de TFA, en 6% de rendimiento general. LCMS (m/z): 483,2 (MH+), 0,72 min; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,80 (s, 1H), 7,76 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=11,7, 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,12 (dt, J=8,9, 4,4 Hz, 1H), 2,96 (t, J=4,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,16-2,30 (m, 2H), 1,99-2,13 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 17
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 r^rW-tmetilsulfonilokiclohexilobirazin^-iP-N-bencil^-fluorobenzamida Esquema 35
imagen161
Siguiendo el Esquema 35, usando 4-(3-amino-6-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2- fluorobenzamida (Ejemplo 15), se obtuvieron 4,5 mg del producto deseado 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4- (metilsulfonilo)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida como la sal de TFA en 3% de rendimiento 5 general. LCMS (m/z): 483,2 (MH+), 0,71 min; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,80-7,89 (m, 2H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=11,7, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,34 (br, s,, 2H), 2,11 (br, s,, 2H), 1,60-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 18
Síntesis de N-((S)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-((1r.4S)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2- 10 fluorobenzamida
Esquema 36
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CL
Etapa 2 Boc20
DMAP
Etapa 6 NBS
N(Boc)
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Etapa 3
NaBH4
EtOH
N(Boc)2
Etapa 4 Ag20, Mel
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5
10
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Etapa 7
EDC, HOAt DMF, DIEA
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,NHBoc
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Cl
Etapa 8 TFA
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,NH?
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Cl
O.
O.
Etapa 1.4-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona
A 5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-amina (8.68 g, 45.4 mmol) se agregaron acetonitrilo (368 ml), agua (245 ml) y 3M HCl (76 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se basificó con exceso de 1M NaOH, y luego se diluyó con etil acetato. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo bien con EtOAc/2-metil THF (1:1) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a fin de obtener 6,91 g de producto como base libre. LCMS (m/z): 192,12 (MH+), 0,30 min.
Etapa 2. Ácido imidodicarbónico, 2-(5-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-. 1.3-bis(1.1-dimetiletil) éster
A 4-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona (3,0 g, 15,69 mmol) en DCM (105 ml) se agregaron di-ter-butil dicarbonato (10,27 g, 47,1 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,192 g, 1,569 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y luego se lavó con solución sat. de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó sobre la cromatografía instantánea eluyendo con 0 a 50% de etil acetato en heptano a fin de proporcionar 2,2 g de producto deseado. LCMS (m/z): 392,7 (MH+), 0,91 min.
Etapa 3. Ácido imidodicarbónico, 2-(5-(4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-, 1 ■3-bis(1, 1-dimetiletil) éster
Ácido imidodicarbónico, 2-(5-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-, 1,3-bis(1,1-dimetiletil) éster (350 mg, 0,894 mmol) se disolvió en EtOH (10 ml), luego, se agregó NaBH4 (50,7 mg, 1,341 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La relación de trans y cis fue de alrededor de 85:15 de la TLC. Se agregó solución saturada de NaHCO3 para apagar la reacción. La mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc/2-metilo THF (1:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron a fin de lograr el producto bruto, que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 394,3 (MH+), 0,89 min.
Etapa 4. Ácido imidodicarbónico, 2-( 5-(4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-. 1.3-bis(1.1-dimetiletil) éster
Una mezcla de ácido imidodicarbónico, 2-(5-(4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-, 1,3-bis(1,1-dimetiletil) éster (350 mg, 0,890 mmol), óxido de plata (1,649 g, 7,12 mmol), acetonitrilo (2,22 ml) y yoduro de metilo (1,112 ml, 17,79 mmol) se agitó durante la noche. Se agregó EtOAc, y el sólido se filtró. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc/heptano a fin de proporcionar 168 mg de compuesto deseado trans en 46,3% de rendimiento. LCMS (m/z): 408,3 (MH+), 1,10 min.
Etapa 5. 5-((1r.4r)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina
A ácido imidodicarbónico, 2-( 5-(4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-, 1,3-bis(1,1-dimetiletil) éster (168 mg, 0,412 mmol) en DCM (4,123 ml) se agregó HCl (4M en dioxano) (4,123 ml, 16,49 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró, y se agregó EtOAc. Se lavó con NaHCO3 sat. y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y 2-metil THF (1:1) tres veces. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de lograr el producto deseado trans. LCMS (m/z): 208 (MH+), 0,42 min.
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A una solución de 5-((1r,4r)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina (92 mg, 0,444 mmol) en acetonitrilo (8,877 ml) se agregó NBS (83 mg, 0,466 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de apagar con Na2SÜ3 sat. y NaHCÜ3, se extrajo con EtOAc y 2-metil THF (1:1) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a fin de lograr 127 mg de compuesto trans deseado en rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 288 (MH+), 0,72 min.
Etapa 7. ter—butil ((S)-2-(4-(3-amino-6-((1r,4S)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- clorofenilo)etil)carbamato
A 3-bromo-5-((1 r,4r)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-amina (35 mg, 0,122 mmol) en un vial de 2 ml MW se agregaron ácido (S)-(4-((2-((ter-butoxicarbonilo)amino)-1-(3-clorofenilo)etil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico (64,1 mg, 0,147 mmol), PdCh(dppf) (8,95 mg, 0,012 mmol), DME (917 gL) y 2M Na2cO3 en solución (306 gL). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas (12 min, 120 °C). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de proporcionar 28 mg de producto trans deseado en 38,3% de rendimiento.
Etapa 8. N-((S)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida
Una mezcla de ter-butil ((S)-2-(4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- clorofenilo)etil)carbamato (28 mg, 0,047 mmol), TFA (0.4 ml, 0,047 mmol) y CH2Cl2 (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el solvente, y el residuo se disolvió en DMSO, se purificó con auto-prep a fin de proporcionar 15 mg de producto trans deseado como una sal de TFA en 51,3% de rendimiento. LCMS (m/z): 498.2 (MH+), 0,76 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,94 - 7,85 (m, 2 H) 7,70 (dd, J=8,22, 1,56 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=11,93, 1,37 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,49 - 7,34 (m, 3 H) 5,49 (dd, J=9,00, 5,87 Hz, 1 H) 3,53 - 3,41 (m, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 2,70- 2,59 (m, 2 H) 2,20 (d, J=9,78 Hz, 2 H) 1,98 (d, J=12,91 Hz, 2 H) 1,65 (qd, J=13,04, 3,13 Hz, 2 H) 1,41 - 1,27 (m, 2 H).
Síntesis de (1s.4s)-4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol y (1 r,4r)-4-(5-amino-6-bromopirazin-2- il)-1-metilciclohexanol
Esquema 37
N(B0C)2
Etapa 1 MeLi
O
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Etapa 3
Etapa 5
imagen173
Br
Br
Etapa 1. ter-butil (5-((1s.4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexilo)pirazin-2-il)carbamato y ter-butil (5-((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexilo)pirazin-2-il)carbamato
N,N-di-Boc-4-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona (657 mg, 1,678 mmol) en THF (11,8 ml) se trató con metil litio (1,469 ml, 2,350 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después de agregar más metil litio (1,469 ml, 2,350 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante otras 2 h. Este proceso se repitió una vez más. A continuación, la mezcla de reacción se apagó con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se
suspendió en etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se separó por filtración, y se concentró. El producto bruto de mezcla diastereomérica se purificó por medio de la cromatografía (0-100% etil acetato en hexano). Para ter—butil (5-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexilo)pirazin-2-il)carbamato (26,7% de rendimiento). LCMS (m/z): 308,7 (MH+), 0,79 min. Para ter—butil (5-((1r,4r)-4-hidroxi-4- 5 metilciclohexilo)pirazin—2—il)carbamato (23,3% de rendimiento), LCMS (m/z): 308,7 (MH+), 0,75 min.
Etapa 2. (1s.4s)-4-(5-aminopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol
A ter-butil (5-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexilo)pirazin-2-il)carbamato (138 mg, 0,449 mmol) en DCM se agregó HCl (4 M en dioxano) (4489 pL, 17,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCÜ3 sat. Sin separación, se secó con Na2SÜ4, se filtró y se lavó con EtOAc. 10 Se concentró a fin de proporcionar 93 mg de producto deseado en rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 208 (MH+), 0,41 min.
Etapa 3. (1s.4s)-4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol
A una solución de (1s,4s)-4-(5-aminopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol (93 mg, 0,449 mmol) en acetonitrilo (8974 pL) se agregó NBS (80 mg, 0,449 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Después de apagar 15 con NaHCO3, se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera.
Se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a fin de lograr 100 mg de (1s,4s)-4-(5-amino-6- bromopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol en 78 % de rendimiento. LCMS (m/z): 288 (MH+), 0,60 min.
Etapa 4. (1r.4r)-4-(5-aminopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol y Etapa 5. (1r,4r)-4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)- 1-metilciclohexanol
20 Siguiendo las Etapas 2 y 3, usando (1r,4r)-4-(5-aminopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol, se obtuvo (1r,4r)-4-(5- amino-6-bromopirazin-2-il)-1-metilciclohexanol. LCMS (m/z): 288 (Mh+), 0,57 min.
Ejemplos 19 y 20
Síntesis de metil 3-(5-amino-6-(4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)pirazin-2-il)propanoato y 4-(3-amino-6-(3- (metilamino)-3-oxopropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
Esquema 38
nh2
Etapa 1
PdCI2(PPh3)2, Cul
K2C03l THF 37%
NH, Etapa 2
^0^0
Pd/C
MeOH
81%
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Etapa 3
NBS
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Etapa 1. metil 3-(5-aminopirazin-2-inpropiolato
A un vial de microondas de 5 ml se agregaron 5-yodopirazin-2-amina (100 mg, 0,452 mmol), metil propiolato (161 5 gL, 1,810 mmol), carbonato de potasio (125 mg, 0,905 mmol), yoduro de cobre (I) (3,45 mg, 0,018 mmol) y THF (1508 gL). La mezcla de reacción se calentó a 65 oC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (20% EtOAc en DCM) a fin de lograr metil 3-(5-aminopirazin-2- il)propiolato (38%). LCMS (m/z): 178,4 (MH+), 0,48 min.
10 Etapa 2. metil 3-(5-aminopirazin-2-il)propanoato
A una solución de metil 3-(5-aminopirazin-2-il)propiolato (30 mg, 0,169 mmol) en MeOH (847 gL) se agregó Pd-C (36,0 mg, 0,034 mmol). La solución se desgasificó mediante una corriente de N2 durante 15 min. Después de inundar con gas hidrógeno y de equipar con un balón de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo. El producto bruto metil 3-(5- 15 aminopirazin-2-il)propanoato se obtuvo (81%) y se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z):
182,1 (MH+), 0,31 min.
Etapa 3. metil 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanoato
A una solución de metil 3-(5-aminopirazin-2-il)propanoato (25 mg, 0,138 mmol) en CH3CN (690 gL) se agregó NBS (24,56 mg, 0,138 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de apagar con 20 Na2S2O3 en solución, la mezcla de reacción se agitó con NaHCO3 solución durante 20 min y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. Se obtuvo el producto bruto metil 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanoato (28%). LCMS (m/z): 260,2/262,2 (MH+), 0,54 min.
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A una solución de metil 3-(5-amino-6-bromop¡razin-2-¡l)propanoato (10 mg, 0,038 mmol), 4-(bencilcarbamoil)-3- fluorofeniloácido borónico (13,65 mg, 0,050 mmol) y PdCl2(dppf) (2,81 mg, 3,84 pmol) en DME (256 pL) se agregó 2M Na2CO3 (3,87 ml). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas (120 °C, 10 min). LCMS (m/z):
409,2 (MH+ para éster), 0,75 min; 395,2 (MH+ para una muy pequeña cantidad de ácido, pero en mezcla con éster borónico), 0,66 min. A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria, y se liofilizó a fin de lograr metil 3-(5-amino-6-(4- (bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo)pirazin-2-il)propanoato como una sal de TFA (12%). LCMS (m/z): 409,1 (MH+), 0,73 min; 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) □ ppm 7,89 - 7,76 (m, 2 H), 7,69 - 7,61 (m, 1 H), 7,60 - 7,51 (m, 1 H), 7,42 - 7,28 (m, 5 H), 7,28 - 7,20 (m, 1 H), 4,64 - 4,55 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,06 - 2,93 (m, 2 H), 2,79 - 2,67 (m, 2 H).
Etapa 5. Ácido 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanoico
A una solución de metil 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanoato (55 mg, 0,211 mmol) en MeOH (961 pL) y H2O (96 pL) se agregó carbonato de potasio (170 mg, 1,230 mmol). La mezcla de reacción se agitó durantedurante la noche. A la mezcla de reacción, se agregó Na2SO4 anhidro. Después se diluyó con EtOAc (3 ml) y se filtró; los materiales volátiles se eliminaron in vacuo. Se obtuvo el producto bruto ácido 3-(5-amino-6-bromopirazin-2- il)propanoico, y se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 246,0/248,0 (MH+, mayor), 0,26 min.
Etapa 6. 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-metilpropanamida
A una solución de ácido 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanoico (32 mg, 0,130 mmol) en DMF (1300 pL) se agregaron TBTU (62,6 mg, 0,195 mmol), DIEA (68,1 pL, 0,390 mmol), y clorhidrato de metanamina (9,66 mg, 0,143 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto 3-(5-amino-6- bromopirazin-2-il)-N-metilpropanamida (74%) se obtuvo y se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 259/261 (MH+), 0,35 min.
Etapa 7. 4-(3-amino-6-(3-(metilamino)-3-oxopropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
Siguiendo la Etapa 4 en el Esquema 38, usando 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-metilpropanamida, se obtuvo 4-(3-amino-6-(3-(metilamino)-3-oxopropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida (24%). LCMS (m/z): 408,1 (MH+), 0,51 min; 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) 8 ppm 7,89 - 7,78 (m, 2 H), 7,68 - 7,51 (m, 2 H), 7,41 - 7,29 (m, 4 H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2 H).
Síntesis de 2-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)etanol
Esquema 39
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Etapa 1
O \
CsF, Pd(dppf)CI2
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Etapa 3 NBS
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Etapa 1.5-alilpirazin-2-amina
A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (1,3 g, 7,47 mmol) se agregaron 2-alil-,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,883 g, 11,21 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 aducto (0,610 g, 0,747 mmol) y CsF (3,40 g, 22,41 mmol); la mezcla de reacción se purgó a través de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se calentó a 100 oC en baño de aceite durante 3 h.La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó por medio de la columna de cromatografía instantánea a fin de lograr 5-alilpirazin-2-amina en 37% de rendimiento. LCMS (m/z): 136,0 (MH+), 0,30 min.
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5-alilpirazin-2-amina (180 mg, 1,332 mmol) en DCM (26,6 ml) se enfrió hasta -78 oC, y luego se hizo burbujear ozono a través de la mezcla durante 10 min, hasta que la solución se tornó de color azul. A continuación, se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se agregó NaBH (151 mg, 4,00 mmol) en etanol (10 ml) lentamente. La mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, se agregó NhUCl sat. lentamente; la mezcla de reacción luego se extrajo con CHCl3/IPA(7:3) (3 veces), la capa orgánica se secó y se concentró a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 140,0 (MH+), 0,21 min.
Etapa 3. 2-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)etanol
A una solución de 2-(5-aminopirazin-2-il)etanol (30 mg, 0,216 mmol) en CH3CN (719 gL) se agregó NBS (38,4 mg, 0,216 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCÜ3 sat., luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr producto bruto 2-(5-amino-6-bromopirazin- 2-il)etanol que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 218,0/220.0 (MH+), 0,33 min.
Síntesis de 3-bromo-5-(2-metoxietil)pirazin-2-amina
Esquema 40
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Etapa 1
Boc20
DMAP
40%
NBoCp
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Etapa 3
Ag20
Mel
80%
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Etapa 1. N.N-di-ter-butil (5-alilpirazin-2-il)carbamato
A una solución de 5-alilpirazin-2-amina (1,2 g, 8,88 mmol) en CH2Cl2 (29,6 ml) se agregaron Boc2O (4,07 g, 18,64 mmol) y DMAP (1,627 g, 13,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar con sat NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color blanco (1,1 g, 37% de rendimiento) por cromatografía de columna instantánea. Rf (TLC) = 0,3 (20% EtOAc en hexanos). LCMS (m/z): 336,2 (MH+), 1,04 min.
Etapa 2. N,N-di-ter-butil (5-(2-hidroxietil)pirazin-2-il)carbamato
Una solución de N,N-di-ter-butil (5-alilpirazin-2-il)carbamato (1,1 g, 3,28 mmol) en DCM (32,8 ml) se enfrió hasta - 78 oC, y se hizo burbujear ozono a través de la mezcla hasta que apareció un color azul; a continuación, se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se agregó NaBH4 (0,74 g, 19,6 mmol) en metanol (20 ml) lentamente. La mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, se agregó solución saturada de NH4Cl, y la mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre anhidrous Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 340,3 (MH+), 0,77 min.
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A una solución de N,N—di—ter—butil (5-(2-hidroxietil)pirazin-2-il)carbamato (240 mg, 0,707 mmol) en Mel (7,7 ml) se agregó óxido de plata (983 mg, 4,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc y metanol, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó y se concentró. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 354,2 (MH+), 0,92 min.
Etapa 4. 5-(2-metoxietil)pirazin-2-amina
A N,N-Di-ter-butil (5-(2-metoxietil)pirazin-2-il)carbamato (200 mg, 0,566 mmol) en DCM (1,9 ml) se agregó TFA (872 |uL, 11,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; a la mezcla de reacción se agregaron 5 ml de tolueno y se concentró hasta sequedad. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,27 min.
Etapa 5. 3-bromo-5-(2-metoxietil)pirazin-2-amina
A una solución de 5-(2-metoxietil)pirazin-2-amina (80 mg, 0,522 mmol) en DCM (1,7 ml) se agregó NBS (93 mg, 0,522 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de apagar con NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con DCM 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 232,1/234,1 (MH+), 0,49 min.
Ejemplo 21
Síntesis de 4-(3-amino-6-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida Esquema 41
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Etapa 1
MsCI py, DCM
98%
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OMs
Etapa 2
NaSMe
DMF
84%
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Etapa 3
mCPBA
DCM
98%
Etapa 4
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Etapa 1. 2-(5-(bis(ter-butoxicarbonilo)amino)pirazin-2-il)etil metanosulfonato
A N,N-di-ter-butil (5-(2-hidroxietil)pirazin-2-il)carbamato (450 mg, 1,326 mmol) en DCM (10 ml) se agregó piridina (0,429 ml, 5,30 mmol) y se enfrió hasta 0 °C usando baño de hielo. Luego, se agregó mesil-Cl (0,382 ml, 4,91 mmol), y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A la reacción se agregaron 150 ml de etil acetato y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo y se lavó nuevamente con bicarbonato de sodio saturado, agua (3x), se filtró, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 540 mg de producto deseado, usado como tal, (98% de rendimiento). LCMS (m/z): 418,3 (MH+), 0,89 min; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,67 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,28 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,45 (s, 18H).
Etapa 2. ter-butil 5-(2-(metiltio)etil)pirazin-2-ilcarbamato
A 2-(5-(bis(ter-butoxicarbonilo)amino)pirazin-2-il)etil metanosulfonato (540 mg, 1,293 mmol) en DMF (7 ml) se agregó tiometóxido de sodio (408 mg, 5,82 mmol), y la mezcla se agitó a 85 °C durante 3 h, seguido por LCMS. La reacción se dejó enfriar, y se agregaron 200 ml de etil acetato y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se 5 extrajo y se lavó agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un tapón de gel de sílice de 2 cm y se inundó con etil acetato. El solvente se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 294 mg del producto deseado como base libre, usado como tal (84% de rendimiento). LCMS (m/z): 270,4 (MH+), 0,84 min, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 9,19 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,20 (br, s,, 1H), 2,99-3,08 (m, 2H), 2,792,94 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
10 Etapa 3. ter-butil 5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-ilcarbamato
A ter-butil 5-(2-(metiltio)etil)pirazin-2-ilcarbamato (292 mg, 1,084 mmol) en DCM (10 ml) se agregó 40% (3,5 ml) de una solución recién preparada de mCPBA (972 mg, 4,34 mmol) en DCM (8,7 ml), con agitación a temperatura ambiente, seguido por LCMS. Después de 30 min, se agregó otro 15% (1,3 ml de la solución anterior de mCPBA), y se agitó durante 30 min, seguido por LCMS. Luego, se agregó otro 5% (0,044 ml de la solución anterior de mCPBA), 15 y la mezcla se agitó durante 30 min más. La reacción fue seguida por LCMS. A la reacción se agregaron 200 ml de etil acetato y exceso de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se extrajo y se lavó nuevamente con bicarbonato de sodio saturado, agua (3x), se filtró y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 320 mg del producto deseado, usado como tal (98% de rendimiento). LCMS (m/z): 302,1 (MH+), 0,62 min; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 9,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,23 (br, s,, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 3H), 20 1,55 (s, 9H).
Etapa 4. 5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-amina
A ter-butil 5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-ilcarbamato (320 mg, 1,062 mmol) en DCM (6 ml) se agregó TFA (2,5 ml, 32,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentró hasta una masa constante. El producto fue base libre y se usó en carbonato soportado sólido 2,5 gramos a 0,8 mmol/gramo con 6 ml 25 de acetonitrilo, y se agitó durante 5 min. El soporte sólido se separó por filtración y se inundó con acetonitrilo. El producto se concentró hasta una masa constante a fin de obtener el producto deseado usado como tal; se asume rendimiento cuantitativo (1,062 mmol). LCMS (m/z): 202,1 (MH+), 0,20 min.
Etapa 5. 3-bromo-5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-amina
A 5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-amina (213 mg, 1,06 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se agregó NBS (179 mg, 1,007 30 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se concentró hasta un residuo. Al producto bruto se agregó etil acetato, se lavó con carbonato de sodio saturado, agua (2x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 210 mg del producto deseado como base libre, usado como tal (71% de rendimiento). LCMS (m/z): 280,0/282,0 (MH+), 0,38 min.
Etapa 6. 4-(3-amino-6-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
35 A 3-bromo-5-(2-(metilsulfonilo)etil)pirazin-2-amina (126 mg, 0,405 mmol) se agregaron N-bencil-2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (144 mg, 0,405 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2aducto (33,1 mg, 0,040 mmol), DME (1,5 ml), y luego, carbonato de sodio 2 M solución acuosa (0,607 ml, 1,214 mmol). La reacción se sometió a microondas a 125 °C durante 12 min, seguido por LCMS. A la reacción se agregaron 5 ml de DME y 5 ml de MeOH, la mezcla se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se disolvió en 2,5 ml de DMSO, se 40 filtró y se purificó por HPLC preparatoria y se liofilizó hasta la sal de TFA. A la sal de TFA se agregaron 200 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con carbonato de sodio saturado (3x), agua (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 59 mg del producto deseado 4-(3-amino-6-(2- (metilsulfonilo)etil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida como base libre en 34% de rendimiento. LCMS (m/z):
429,2 (MH+), 0,65 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,95 (s, 1H), 7,83 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 45 1H), 7,59 (dd, J=11,7, 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,18 (dd,
J=9,0, 6,7 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplos 22, 23, y 24
Síntesis de (+/-)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida. (R)-4-(3-amino-6-(2- hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida. y (S)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N- 50 bencil-2-fluorobenzamida
Esquema 42
Br-
HB
Etapa 1
Mg
THF
imagen191
Etapa 2 Pd(dppf)CI2 CsF
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Etapa 6 NBS
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Etapa 7
Pd(dppf)CI2 DME, Na2C03
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Etapa 8
separación
quiral
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Etapa 1.4.4.5.5-tetrametil-2-(2-metilalin-1.3.2-dioxaborolano
A una suspensión de virutas de magnesio (1.139 g. 46.9 mmol) en THF (65.1 ml) se agregó 4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- 5 dioxaborolano (5.67 ml. 39.1 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó 3-bromo-2-metilprop-1-eno (3.97 ml. 39.1 mmol) lentamente; después de 30 min. se agregó más 3-bromo-2-metilprop-1-eno (3.97 ml. 39.1 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregaron heptanos. seguido por 1N HCl. La mezcla de reacción luego se extrajo con heptanos. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó y se concentró a fin de lograr 4.4.5.5-tetrametil-2-(2-metilalil)-1.3.2-dioxaborolano. El producto se usó en la 10 siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400MHz .CDCl3) 8 ppm 4.67 (d. J = 6.7 Hz. 2 H). 1.77 (s. 3 H). 1.34 - 1.20 (m. 12 H).
Etapa 2. 5-(2-metilalil)pirazin-2-amina
A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (1 g. 5.75 mmol) se agregaron 4.4.5.5-tetrametil-2-(2-metilalil)-1.3.2- dioxaborolano (1.360 g. 7.47 mmol). PdCl2(dppf)-DCM aducto (0.469 g. 0.575 mmol). CsF (2.62 g. 17.24 mmol). y se
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purgó a través de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 oC en baño de aceite durante 3 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 1N HCl (10 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc, La capa acuosa luego se neutralizó a pH = 8, y luego se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica luego se secó y se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción. LCMS (m/z): 150,5 (MH+), 0,28 min.
Etapa 3. N,N—di—ter—butil (5-(2-metilalil)pirazin-2-il)carbamato
A una solución de 5-(2-metilalil)pirazin-2-amina (235 mg, 1,575 mmol) en DCM (5,2 ml), se agregó Boc2O (731 pL, 3,15 mmol), seguido por DMAP (385 mg, 3,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se agregaron 30 ml de DCM, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x) agua (1x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-30% etil acetato y heptano a fin de lograr 250 mg de producto. LCMS (m/z): 350,1 (MH+), 1,12 min; 1H RMN (400MHz ,CDCla) 5 ppm 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,41 - 8,33 (m, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 1,43 (s, 18 H).
Etapa 4. (+/-)-N.N-di-ter-butil (5-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)carbamato
N,N-Di-ter-butil (5-(2-metilalil)pirazin-2-il)carbamato (120 mg, 0,343 mmol) en metanol (6,8 ml) se enfrió hasta - 78 oC, se hizo burbujear ozono a través de la mezcla durante 6 min. Luego se purgó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. Se agregó NaBH4 (39,0 mg, 1,030 mmol) en metanol (5 ml), lentamente. La mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, NH4Cl sat. se agregó lentamente. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 354,1 (MH+), 0,84 min.
Etapa 5. (+/-)-1-(5-aminopirazin-2-il)propan-2-ol
A (+/-)-N,N-Di-ter-butil (5-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)carbamato (110 mg, 0,311 mmol) en DCM (3,11 ml) se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; la mezcla de reacción se coevaporó con tolueno. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,24 min.
Etapa 6. (+/-)-1-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propan-2-ol
A una solución de (+/-)-1-(5-aminopirazin-2-il)propan-2-ol (47 mg, 0,307 mmol) en DCM (3.0 ml) se agregó NBS (49,1 mg, 0,276 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después de apagar con NaHCO3 sat., la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 234, 0 (MH+), 0,40 min.
Etapa 7. (+/-)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
A una solución de (+/-)-1-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propan-2-ol (30 mg, 0,129 mmol) en DME (970 pL) se agregaron ácido 4-(bencilcarbamoil)-3-fluorofenilo borónico (31,8 mg, 0,116 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 aducto (10,56 mg, 0,013 mmol) y 2M Na2CO3 (323 pL). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 10 min en el microondas. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria. La fracción pura se combinó y se desalinizó, a fin de lograr (+/-)-4-(3- amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida. LCMS (m/z): 381,2 (MH+), 0,67 min; 1H rMn (400MHz, CDaOD) 8 ppm 7,95 - 7,81 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 1,6, 11,7 Hz, 1 H), 7,43 - 7,31 (m, 4 H), 7,31 - 7,19 (m, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,16 - 4,04 (m, 1 H), 2,79 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).
Etapa 7. (R)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida y (S)-4-(3-amino-6-(2- hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida
La (+/-)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida racémica se resolvió por SFC quiral (columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), metanol+0,1%DEA=40%, 5 ml/min). Se obtuvo el enantiómero polar, (R)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2-fluorobenzamida, a Rt = 1,39 min. LCMS (m/z):
381,2 (MH+), 0,67 min. El enantiómero menos polar, (S)-4-(3-amino-6-(2-hidroxipropil)pirazin-2-il)-N-bencil-2- fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 1,97 min. LCMS (m/z): 381,2 (MH+), 0,67 min. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
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Síntesis de 3-bromo-5-(2-etoxietinpirazin-2-amina Esquema 43
imagen199
imagen200
Etapa 1
O \
OEt
Pd(dppf)CI2
80%
imagen201
Etapa 1. (E)-5-(2-etoxivinil)pirazin-2-amina
A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (200 mg, 1,149 mmol) en DME (2874 pL) se agregaron (E)-2-(2- etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (341 mg, 1,724 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (94 mg, 0,115 mmol) y 2M Na2CÜ3 (958 pL). La mezcla de reacción se agitó a 130 oC en reactor de microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc, el filtrado se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces, y la capa orgánica combinada se secó y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de obtener (E)-5-(2-etoxivinil)pirazin-2-amina. LCMS (m/z): 166,1 (MH+), 0,41 min.
Etapa 2. 5-(2-etoxietil)pirazin-2-amina
A una solución de (E)-5-(2-etoxivinil)pirazin-2-amina (75 mg, 0,454 mmol) en etanol (4,54 ml) se agregó Pd/C (48,3 mg, 0,454 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo balón de hidrógeno. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celite y se lavó con metanol y EtOAc, y luego se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 168,1 (MH+), 0,33 min.
Etapa 3. 3-bromo-5-(2-etoxietil)pirazin-2-amina
A una solución de 5-(2-etoxietil)pirazin-2-amina (45 mg, 0,269 mmol) en DCM (897 pL) se agregó NBS (43,1 mg, 0,242 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después de apagar con NaHCO3 sat., la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 246,0 (MH+), 0,59 min.
Síntesis de (+/-)-2-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propan-1-ol
Esquema 44
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Etapa 2
h2
Pd-C
OBn
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Etapa 3
2M HCI 100 °C
OBn (+/-)
A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (200 mg, 1,149 mmol) se agregaron (3-(benciloxi)prop-1-en-2- il)trifluoroborato de potasio (350 mg, 1,379 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (94 mg, 0,115 mmol), Cs2CO3 (1124 mg, 3,45 mmol). Se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 oC en baño de aceite durante 6 h. La mezcla de reacción luego se fraccionó entre EtOAc y agua; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de obtener 5-(3-(benciloxi)prop-1-en-2-il)pirazin-2-amina en 61 % de rendimiento. LCMS (m/z): 245,2 (MH+), 0,67 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 5 H), 5,91 (s, 1 H), 5,44 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,49 (s, 2 H).
Etapa 2. (+/-)-5-(1-(benciloxi)propan-2-il)pirazin-2-amina
A una solución de 5-(3-(benciloxi)prop-1-en-2-il)pirazin-2-amina (91 mg, 0,377 mmol) en metanol (3771 pL) se agregó Pd/C (40,1 mg, 0,377 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con metanol y EtOAc. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 244,2 (MH+), 0,62 min.
Etapa 3. (+/-)-2-(5-aminopirazin-2-il)propan-1-ol
Una solución de 5-(1-(benciloxi)propan-2-il)pirazin-2-amina (80 mg, 0,329 mmol) en 1N HCl (1096 pL) se calentó en baño de aceite durante 7 h, y se enfrió. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la capa acuosa se concentró hasta sequedad a fin de lograr el producto bruto como la sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de reacción. LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,26 min.
Etapa 4. (+/-)-2-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propan-1-ol
A una solución de 2-(5-aminopirazin-2-il)propan-1-ol (30 mg, 0,196 mmol) en DCM (653 pL) se agregó NBS (31,4 mg, 0,176 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después de apagar con sat NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 234,0 (MH+), 0,40 min.
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Síntesis de 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanonitrilo
Esquema 45
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Etapa 1
Boc20
DMAP
40%
NBoCo
¡.N
Etapa 2 NBS
AIBN
reflux
40%
Etapa 3 LDA
imagen206
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Etapa 1. N.N-di-ter-butil (5-metilpirazin-2-il)carbamato
A una solución de 5-metilpirazin-2-amina (1 g. 9.16 mmol) en ChhCh ( 30 ml). se agregó Boc2Ü (4.47 ml. 19.24 mmol). seguido por DMAP (1.679 g. 13.75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de apagar con NaHCÜ3 sat.. la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto deseado se obtuvo como un sólido de color blanco por cromatografía de columna instantánea (20 % EtOAc en heptano). LCMS (m/z): 310.0 (MH+). 0.93 min.
Etapa 2. N.N-di-ter-butil (5-(bromometil)pirazin-2-il)carbamato
A una solución de N.N-di-ter-butil (5-metilpirazin-2-il)carbamato (1.37 g. 4.43 mmol) en CCl4 (14.76 ml) se agregaron NBS (0.828 g. 4.65 mmol). benzoil peróxido (0.107 g. 0.443 mmol). AIbN (0.073 g. 0.443 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 8 h. Después del trabajo. el sólido se filtró. y la capa orgánica se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de obtener el producto del título en 36% de rendimiento. LCMS (m/z): 231.1 (MH+-Boc). 1.04 min.
Etapa 3. ter-butil 5-(2-cianoetil)pirazin-2-ilcarbamato
Se agregó n-butil litio (2.5 M en hexanos 103 gL. 0.258 mmol) a diisopropilamina (39.3 gL. 0.276 mmol) en THF seco a 0 °C bajo argón; la mezcla luego se agitó a 0 °C durante 1 h. y se enfrió hasta -78 °C; se agregó acetonitrilo (14.12 gL. 0.270 mmol) lentamente. y la mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. se enfrió hasta -78 °C nuevamente. y se agregó N.N-di-ter-butil (5- (bromometil)pirazin-2-il)carbamato (100 mg. 0.258 mmol) en THF (0.5 ml) lentamente; la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. y luego se dejó retornar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h. la reacción se apagó con NH4Cl solución saturada. luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (40% EtOAc/heptano) a fin de obtener ter-butil 5-(2-cianoetil)pirazin-2-ilcarbamato en 40% de rendimiento. LCMS (m/z): 193.1 (MH+-tBu). 0.70 min; 1H RMN (400MHz .CDCla) 8 ppm 9.22 (s. 1 H). 8.12 (s. 1 H). 3.09 (t. J = 7.2 Hz. 2 H). 2.83 (t. J = 7.2 Hz. 2 H). 1.52 - 1.36 (m. 8 H).
Etapa 4. 3-(5-aminopirazin-2-il)propanonitrilo
A una solución de ter-butil 5-(2-cianoetil)pirazin-2-ilcarbamato (25 mg, 0,101 mmol) en DCM (0,336 ml) se agregó TFA (0,1 ml, 1,298 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de apagar con NaHCO3 sat., la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto 5 se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 149,1 (MH+), 0,24 min.
Etapa 5. 3-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)propanonitrilo
A una solución de 3-(5-aminopirazin-2-il)propanonitrilo (45 mg, 0,304 mmol) en DCM (1519 gL) se agregó NBS (48,7 mg, 0,273 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después de apagar con NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó 10 sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 227/229,1 (MH+), 0,45 min.
Síntesis de 5-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidin-2-ona
Esquema 46
0^0H
V, 1
Etapa 1 DPPA
t-BuOH, Et3N
NHBoc
Etapa 2
NBS
cat. AIBN
NHBoc
N
Br
Etapa 3 NaCN
imagen208
Etapa 5 H2
cat. Raney Ni
Br
15 Etapa 1. ter-butil 5-metilpirazin-2-ilcarbamato
A solución de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (2,5 g, 18,1 mmol), ter-butanol (6,92 ml, 72,4 mmol), Et3N (3,78 ml, 27,1 mmol) en 1,4-dioxano (12,5 ml) a 95°C se agregó por goteo difenilofosforil azida (DPPA, 3,23 ml, 18,1 mmol), y la reacción se calentó a 95 °C durante 1,5 h, seguido por una segunda porción de DPPA (1 ml, 5,6 mmol), y se calentó durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se diluyó con EtOAc (50 ml), se 20 lavó con agua (30 ml), 3 M NaOH (30 ml), NaHCO3 sat. (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0-20%) a fin de lograr ter-butil 5-metilpirazin-2-ilcarbamato como sólido blanco. LCMS (m/z): 210,1 (MH+), 0,69 min; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 9,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (br, s,, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
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40
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Etapa 2. ter-butil 5-(bromometinpirazin-2-ilcarbamato
Una solución de ter-butil 5-metilpirazin-2-ilcarbamato (2,79 g, 13,33 mmol), NBS (2,61 g, 14,67 mmol) y AIBN (0,219 g, 1,33 mmol) en CCl4 (45 ml) se purgó con argón, y luego la solución se calentó con 85°C en baño de aceite durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se redisolvió en EtOAc (~50 ml), se lavó con NaOH ac. diluido dos veces (10 ml, 1 N NaOH diluido en 20 ml H2O), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0-30%), y se obtuvo ter-butil 5-(bromometil)pirazin-2-ilcarbamato como un sólido blanquecino. LCMS (m/z): 288,1/290,1 (mH+), 0,82 min; 1H RMN (400 MHz, CDCL) □ ppm 9,26 (s, 1H), 8,32 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 7,62 (br, s,, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,56 (s, 9H).
Etapa 3. ter-butil 5-(cianometil)pirazin-2-ilcarbamato
Una mezcla de ter-butil 5-(bromometil)pirazin-2-ilcarbamato (0,75 g, 2,60 mmol) y NaCN (0,255 g, 5,21 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 0,5 N NaOH (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y las capas de EtOAc se combinaron, se lavaron con 0,5 N NaOH (10 ml), se secaron (Na2SO4), se concentraron, y el residuo bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0-20%) a fin de lograr ter-butil 5-(cianometil)pirazin-2-ilcarbamato (0,40 g, 65,6% de rendimiento). LCMS (MH+- tBu): 179,0 (MH+), 0,68 min; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 9,28 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,59 (br, s,, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,57 (s, 9H).
Etapa 4. etil 4-(5-(ter-butoxicarboniloamino)pirazin-2-il)-4-cianobutanoato
A ter-butil 5-(cianometil)pirazin-2-ilcarbamato (0,32 g, 1,37 mmol) en una mezcla de solventes de etanol/2- metiltetrahidrofurano (5 ml/5 ml) se agregó etóxido de sodio recién preparado (1 M, 1,366 ml), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, seguido por adición de etil acrilato (145 ul, 1,366 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se apagó en este punto mediante la adición de NaHCO3 sat. (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante otros 10 min, se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con tampón de fosfato de sodio pH 7,0, y la capa de EtOAc se concentró; el aceite residual de color marón claro se purificó por medio de la columna instantánea eluida con gradiente de EtOAc/heptano (0-50%) a fin de lograr etil 4-(5-(ter-butoxicarboniloamino)pirazin-2-il)-4-cianobutanoato (100 mg, 22% de rendimiento). LCMS (m/z):
279.2 (MH+-tBu), 0,86 min.
Etapa 5. ter-butil 5-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-ilcarbamato
Bajo argón, a etil 4-(5-(ter-butoxicarboniloamino)pirazin-2-il)-4-cianobutanoato en etanol en solución (94 mg, 0,281 mmol/8 ml) se agregó catalizador níquel Raney en suspensión (níquel en ~2 ml de etanol; la cantidad de níquel Raney no fue medida con exactitud), y la mezcla de reacción se agitó bajo un balón de H2 después de 3 veces de intercambio de atmósfera de aire calentado con baño de aceite externo a 56 °C durante la noche, con balón de H2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de Celite; el filtrado se concentró a fin de lograr ter-butil 5-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-ilcarbamato en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 6. 5-(5-aminopirazin-2-il)piperidin-2-ona
Una mezcla de ter-butil 5-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-ilcarbamato (60 mg, 0,205 mmol) y HCl conc. (1 ml) en metanol (2 ml) se calentó con un baño de aceite a 70°C durante 1 hora, y la mezcla de reacción se enfrió, se concentró hasta sequedad, y el residuo se redisolvió en metanol (3 ml); a esta mezcla se agregó NaHCO3 (200 mg), y la mezcla se calentó con un baño de aceite a 70°C durante 2 h. La suspensión de sólido de mezcla de reacción se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró, para obtener un sólido de color amarillo claro como producto bruto 5-(5- aminopirazin-2-il)piperidin-2-ona, que se usó directamente en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 193,1 (MH+), 0,22 min.
Etapa 7. 5-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidin-2-ona
A 5-(5-aminopirazin-2-il)piperidin-2-ona (25 mg, 0,13 mmol), solución de acetonitrilo (10 ml) a 0 °C se agregó NBS (23,2 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min; luego, a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se basificó con 1 N NaOH (140 ul), se diluyó con metanol (2 ml), y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc (3 x 1 ml), y los sobrenadantes de EtOAc se recogieron, se combinaron y se concentraron, y se obtuvo un sólido ligero como producto bruto 5-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)piperidin-2- ona, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 241/243 (MH+), 0,41 min.
5
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25
Ejemplo 25
Síntesis_______de_______4-(2-amino-5-(6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida
Esquema 47
Br
Etapa 1 NaH
Etapa 2 Pd(dppf)CI2
,NH
imagen209
imagen210
CH3CN
54% (3 etapas)
Etapa 1.5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridin-2(1 H)-ona
A una solución de 5-bromopiridin-2(1 H)-ona (2,01 g, 11,55 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (0,924 g, 23,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esto, (2- (clorometoxi)etil)trimetilsilano (2,89 g, 17,33 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. LCMS - 0,26 min, MH+ 304,1 (método no polar). La reacción se apagó con NH4Cl sat. ac., y luego se diluyó con etil acetato. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la columna de cromatografía instantánea usando 0-50% EtOAc / heptano. Se obtuvo 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridin-2(1H)-ona como un líquido viscoso de color amarillo. LCMS (m/z): 304/306 (MH+), 0,95 min.
Etapa 2. 6'-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[3.3'-bipiridin1-6(1 H)-ona
A una solución de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piridin-2(1H)-ona (568 mg, 1,868 mmol) en DME (6227 gL, relación: 2.000) se agregaron pdCl2(dppf) (68,3 mg, 0,093 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (500 mg, 2,242 mmol), 2m Na2CO3 (3113 gl, relación: 1.000) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas durante 10 min a 120°C. A la mezcla de reacción, se agregaron sulfato de sodio y EtOAc. Después de separar por filtración, los materiales volátiles se eliminaron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente: EtOAc en heptano) a fin de lograr 6'-fluoro-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona (52%). LCMS (m/z): 321,3 (MH+), 0,93 min.
Etapa 3. 5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2-ona
A una bomba de acero, se agregó una solución de 6'-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona (311 mg, 0,971 mmol) en MeOH (quedaba 60% de espacio de cabeza) seguido por adición de Pd-C (207 mg, 0,194
5
10
15
20
25
30
35
mmol). Después de desgasificar con corriente de nitrógeno, la bomba de acero se presurizó con gas hidrógeno hasta 0,13 MPa (250 psi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. LCMS - 0,9 min MH+ 325,1 (mayor único). La mezcla de reacción se separó por filtración a través de Celite (se lavó con EtOAc). Los materiales volátiles se concentraron in vacuo a fin de obtener producto bruto 5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2-ona (290 mg, 0,894 mmol, 92%), que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 4. 5-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-2-ona
A -(6-fluoropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2-ona (290 mg, 0,894 mmol) en una bomba de acero, se agregó hidróxido de amonio (34,8 pl, 0,894 mmol) en solución (quedaba 40% de volumen de cabeza). El reactor de la bomba de acero se calentó a 150 °C durante 44 h (1,7 MPa (250 psi en presión)). LCMS - 0,23 min, MH+ 192,1 (sin SEM); 0,66 min, MH+ 322,1 (con SEM). Después de diluir con MeOH y tolueno, los materiales volátiles se eliminaron por completo in vacuo. La 5-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-2-ona se usó para la siguiente etapa.
Etapa 5. 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidin-2-ona
A una solución de 5-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-2-ona (132 mg, 0,690 mmol) en acetonitrilo (8,00 ml) se agregó NBS (98 mg, 0,552 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min con calentamiento hasta temperatura ambiente. LcMs 0,28 min, MH+ 270/272; 0,7 min, MH+ 400,1/402,1 (SEM protegió uno). Después de apagar con Na2S2O3 en solución, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto 5- (6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidin-2-ona se usó para la siguiente etapa.
Etapa_______6_______4-(2-amino-5-(6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida
En un vial de microondas, se agregaron 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)piperidin-2-ona (45 mg, 0.167 mmol), ácido (S)-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico (56,2 mg, 0,167 mmol), PdCb(dppf) (12,19 mg, 0,017 mmol), DME (1111 pl, relación: 2.000) y Na2CO3 (2M solución) (555 pL, relación: 1.000). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 10 min a 120°C. LCMS - 0,58 min, MH+ 483,2; 0,85 min, MH+ 613,3. Después de agregar sulfato de sodio anhidro para eliminar el agua, la mezcla de reacción se separó por filtración y se secó in vacuo. La pequeña porción se purificó por medio de la HPLC preparatoria a fin de lograr 4-(2- amino-5-(6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como una mezcla diastereomérica (12%). LCMS (m/z): 483,3 (mH+), 0,56 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,18 - 5,03 (m, 1H), 3,87 - 3,64 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 1,91 (m, 2H).
Síntesis de (+/-)-4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona Esquema 48
Br.
imagen211
Etapa 4
NBS
CH3cn
98%
c Etapa 1 Pd(dppf)CI2
bruto
imagen212
st Etapa 2
h2 (250 psi)
Pd/C, MeOH 16 h 98%
imagen213
Etapa 3
Nh*
150 °C (100 psi) 20 h
(+/-)
imagen214
Etapa 1.6-fluoro-1,-met¡l-[3,4,-bip¡r¡d¡n1-2,(1,H)-ona
A una solución de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (500 mg, 2,242 mmol) se agregaron PdCÍ2(dppf) (68,3 mg, 0,093 mmol), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (351 mg, 1,868 mmol), 2M Na2CO3 (4,1 ml) y DME (8,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas durante 10 min a 120 °C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se 5 secaron sobre Na2SO4 anhidro, se separaron por filtración, y se concentraron in vacuo. El producto bruto 6-fluoro-1 '-
metil-[3,4'-bipiridin]-2'(1'H)-ona se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en DCM). LCMS (m/z): 205,2 (MH+), 0,47 min.
Etapa 2. (+/-)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona
A una bomba de acero, se agregó una solución de 6-fluoro-1 '-metil-[3,4'-bipiridin]-2'(1 'H)-ona (340 mg, 1,665 mmol) 10 en MeOH (quedaba 60% de espacio de cabeza), seguido por adición de Pd-C (Degussa) (354 mg, 0,333 mmol). Después de desgasificar con corriente de nitrógeno, la bomba de acero se llenó con hidrógeno (1,7 MPa (250 psi)). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se separó por filtración a través de Celite (se lavó con EtOAc/MeOH). Los materiales volátiles se concentraron in vacuo a fin de obtener producto bruto (+/-)-4-(6- fluoropiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (341 mg, 1,638 mmol, 98 % de rendimiento), que se usó para la siguiente 15 etapa sin otra purificación. LcMS (m/z): 209,1 (MH+), 0,47 min.
Etapa 3. (+/-)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona
A una bomba de acero, se agregó (+/-)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (341 mg, 1,638 mmol) seguido por adición de hidróxido de amonio en solución (0,00 mmol) - quedaba 40% de espacio de cabeza. El reactor se calentó a 150 °C durante 20 h (la presión interna aumentó hasta 0,68 MPa (100 psi) con el calentamiento). Después 20 de enfriar, la reacción se completó. El solvente entero (transferido a un matraz) se eliminó in vacuo. Se agregó tolueno y se coevaporó para eliminar el agua. El producto bruto, (+/-)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona, se usó para la siguiente etapa sin otra purificación (87%). LcMS (m/z): 206,1 (mH+), 0,24 min.
Etapa 4. (+/-)-4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona
A una solución de (+/-)-4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (291 mg, 1,418 mmol) en acetonitrilo (14,200 25 ml) se agregó NBS (202 mg, 1,134 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después de calentar hasta temperatura ambiente. Después de apagar con solución de Na2S2O3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y se lavó con NaHCO3 solución y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto (+/-)-4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona (98%) se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 284/286 (Mh+), 0,34 min.
30 Ejemplos 26, 27, y 28
4-(2-amino-5-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida,________4-(2-amino-5-((R)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-
hidroxietil)-2-fluorobenzamida. y 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
35
imagen215
Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 47, usando (+/-)-4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona y ácido (S)-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil- 2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como una mezcla diastereomérica (inseparable) (35%). LCMS (m/z): 497,3 (MH+), 0,59 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,97 (m, 40 1H), 7,9 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,60
- 3,38 (m, 3H), 3,21 - 3,08 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,57 - 2,41 (m, 1H), 2,21 - 1,95 (m, 2H). La mezcla
diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, EtOH + 0,1%, DEA= 45% en 5 min). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)- 1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 1,82 min. El diastereómero menos polar, 4-(2- amino-5-((S)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida,
5 se obtuvo a Rt = 2,35 min. La estereoquímica absoluta para ambos diastereómeros se asignó arbitrariamente.
Ejemplos 29, 30, y 31
4-(2-amino-5-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida. 4-(2-amino-5- ((R)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida. y 4-(2-amino-5-((S)-1- metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida
10
imagen216
imagen217
Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 47, usando (+/-)-4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona y ácido (R)-(3-fluoro-4-((1-feniloetil)carbamoil)fenilo) borónico, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-2-oxopiperidin-4- il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida como una mezcla diastereomérica (inseparable) (34%). LCMS (m/z): 447,3 (MH+), 0,58 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,85 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,41 - 7,20 (m, 6H), 7,18 15 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,51 - 3,29 (m, 3H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,48 - 2,30 (m, 1H),
2,10 - 1,85 (m, 2H), 1,58 - 1,38 (m, 3H). La mezcla diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), 100 ml/min, IpA+0,1%, DEA = 40%, 5 ml/min). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)- 1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida, se obtuvo a Rt = 1,67 min. LCMS (m/z): 447,3 (MH+), 0,64 min. El diastereómero menos polar, 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin- 20 3-il)-2-fluoro-N-((R)-1-feniloetil)benzamida, se obtuvo a Rt = 2,37 min. LcMS (m/z): 447,2 (MH+), 0,64 min. La estereoquímica absoluta para ambos diastereómeros se asignó arbitrariamente.
Ejemplos 32, 33, y 34
4-(2-amino-5-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida. 4-(2- amino-5-((R)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida. y 4-(2- 25 amino-5-((S)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida
imagen218
Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 47, usando ácido (R)-(4-((1-(3-clorofenilo)etil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2- fluorobenzamida como una mezcla diastereomérica (inseparable) (33%). LCMS (m/z): 481,3 (MH+), 0,70 min; 1H RMN 30 (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,86 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,39 - 7,20 (m, 5H), 7,19 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,52 - 3,28 (m,
3H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,62 - 2,48 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 1H), 2,12 - 1,84 (m, 2H), 1,48 (m, 3H). La mezcla diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, EtOH + 0,1% DEA=35%). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)-1-metil-2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-
5
10
15
20
25
(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 2,83 min. LCMS (m/z): 481.2 (MH+), 0.71 min. El diastereómero menos polar, 4—(2—amino—5—((S)—1 —metil—2—oxopiperidin—4—il)piridin—3—il)—N—((R)—1 —(3— clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 3,53 min. LCMS (m/z): 481,2 (MH+), 0,72. La estereoquímica absoluta para ambos diastereómeros se asignó arbitrariamente.
Síntesis de 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona
Esquema 49
imagen219
Siguiendo el Esquema 48, usando 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona, se obtuvo 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)- 1-metilpiperidin-2-ona. LCMS (m/z): 284/286 (MH+), 0,34 min.
Ejemplos 35, 36, y 37
4-(2-amino-5-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida,_________4-(2-amino-5-((R)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-
hidroxietil)-2-fluorobenzamida. y 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
imagen220
imagen221
'Q
Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 47, usando 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona y ácido (S)-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (33%). LCMS (m/z): 497,2 (MH+), 0,61 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,70 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). La mezcla diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), EtOH + 0,1%dEa = 40%, 5 ml/min). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 2,22 min. lCmS (m/z): 497.2 (MH+), 0.61 min. El diastereómero menos polar, 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)- 2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 3,09 min. LCMS (m/z): 497.3 (MH+), 0,59 min.
Ejemplos 38, 39, y 40
4-(2-amino-5-(1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida. 4-(2- amino-5-((R)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida. y 4-(2- amino-5-((S)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida
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Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 47, usando ácido (R)-(4-((1-(3-clorofenilo)etil)carbamoil)-3-fluorofenilo) borónico y 5-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-2-ona, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-6- oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como una mezcla 5 diastereomérica (4%). LCMS (m/z): 481,3 (MH+), 0,69 min. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,79 - 8,65 (m, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 5,22 - 5,07 (m, 1H), 3,52 - 3,32 (m, 3H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 3H). La mezcla diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, MeOH+0,1% DEA = 35%). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)-1-metil-6-oxopiperidin- 10 3-il)piridin-3-il)-N-((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 2,98 min. LCMS (m/z): 481.2 (MH+), 0,71 min. El diastereómero menos polar, 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-6-oxopiperidin-3-il)piridin-3-il)-N- ((R)-1-(3-clorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 3,93 min. LCMS (m/z): 481,1 (MH+), 0,71 min.
Ejemplo 41
4-(2-amino-5-(5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida 15 Esquema 50
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Etapa 6
NBS/ACN
73%
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Etapa 3
Pd-C
MeOH
80%
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Etapa 7
PdCI2(dppf)-CH2CI2
2M Na2C03/DME 29%
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Etapa 1. ter-butil 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A ter-butil 2-oxo-4-(tos¡lox¡)-2,5-d¡h¡dro-1H-pirrol-1-carbox¡lato (0,8 g, 2,037 mmol) (ver Ejemplo 24 para la síntesis) en DME (27 ml) y carbonato de sod¡o (7 ml, 14,00 mmol) (2M) se agregaron ác¡do (6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l) borón¡co (0,431 g, 3,06 mmol) y PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (0,333 g, 0,407 mmol). Se purgó con N2 durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó en baño de ace¡te a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se fracc¡onó entre et¡lacetato y agua. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se evaporó. Se pur¡f¡có por columna de cromatografía ¡nstantánea usando 0-50%EtOAc/heptano. Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron y se evaporaron a f¡n de proporc¡onar ter-but¡l 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxo-2,5- d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato como un sól¡do blanquec¡no (54,7%). LCMS (m/z): 223,2 (MH+-tBu), 0,743 m¡n.
Etapa 2. 4-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
A ter-but¡l 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato (315 mg, 1,132 mmol) en DCM (4 ml) se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se evaporó. Se somet¡ó a dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno (x=3) a f¡n de lograr 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)- 1H-p¡rrol-2(5H)-ona. Se pros¡gu¡ó a la s¡gu¡ente etapa. LCMS (m/z): 179,2 (MH+), 0,373 m¡n. El producto bruto fue cuant¡tat¡vo.
Etapa 3. 4-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
A 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrol-2(5H)-ona(190 mg, 1,066 mmol) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera de N2 se agregó Pd-C (227 mg, 0,213 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo balón de H2 a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, se lavó con MeOH. El f¡ltrado se evaporó. Se somet¡ó a la dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno (x=3). El rend¡m¡ento fue del 80%. Se proced¡ó a la s¡gu¡ente etapa. LCMS (m/z): 181,0 (MH+), 0,341 m¡n.
Etapa 4. 4—(6—fluorop¡rid¡n—3—¡l)—1 —met¡lp¡rrolid¡n—2—ona
A 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (200 mg, 0,888 mmol) en DMF (4 ml) en baño de h¡elo se agregó NaH (42,6 mg, 1,066 mmol) y yodometano (0,067 ml, 1,066 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag ¡tó en baño de h¡elo durante 30 m¡n, y a temperatura amb¡ente, durante 1 hora. LC-MS mostró una mezcla de SM y producto (1:1). Se agregaron nuevamente NaH (42,6 mg, 1,066 mmol) y ¡odometano (0,067 ml, 1,066 mmol), se ag¡tó la mezcla durante 1 h a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se completó por LC-MS. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se evaporó. El producto bruto se pur¡f¡có por med¡o de la cromatografía ¡nstantánea [0-50-80% EtOAc (con 10%MeOH)/heptano]. LCMS (m/z): 195,2 (MH+), 0,492 m¡n. Rend¡m¡ento: 58%.
Etapa 5. 4-(6-aminopiridin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona
A 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,515 mmol) se agregó h¡dróx¡do de amon¡o (2 ml, 15,41 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un bloque de calentamiento a 140°C durante 48 h. LC-MS mostró 80% de producto. La mezcla de reacc¡ón se evaporó. Se somet¡ó a la dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con Tolueno (x=3), y se proced¡ó a la s¡gu¡ente etapa. LCMS (m/z): 192,2 (MH+), 0,256 m¡n.
Etapa 6. 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona
A 4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (90 mg, 0,377 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) en baño de h¡elo se agregó NBS (60,3 mg, 0,339 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en baño de h¡elo durante 15 m¡n, y a temperatura amb¡ente, durante 30 m¡n. LC-MS mostró una mezcla de SM y producto. Se agregaron 0,1 equ¡v. más de NBS, y se ag¡tó la mezcla otra hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, y se agregaron 2 ml de b¡carbonato de sod¡o saturado. Se ag ¡tó 10 m¡n. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se evaporó. Se proced¡ó a la s¡gu¡ente etapa (73%). LCMS (m/z): 270,2/272,2(MH+), 0,302 m¡n.
Etapa 7. 4-(2-amino-5-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A 4-(6-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (18 mg, 0,067 mmol) en DME (1,6 ml) y carbonato de sod¡o (0,167 ml, 0,333 mmol) se agregaron (S)-2-fluoro-N-(2-h¡drox¡-1-fen¡loet¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2- d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (30,8 mg, 0,080 mmol) y PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (5,44 mg, 6,66 gmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en microondas a 120°C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con et¡lacetato. La capa orgán¡ca se separó y se evaporó. El producto bruto se pur¡f¡có por med¡o de la HPLC preparator¡a para proporc¡onar el producto deseado como una sal de TFA (29,3%). LCMS (m/z): 449,3 (MH+), 0,52 m¡n; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,65 (dd, J=7,24, 4,11 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,94-7,83 (m, 2 H) 7,49-7,39 (m, 4 H) 7,36 (t, J=7,63
5
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15
20
25
Hz, 2 H) 7,32-7,24 (m, 1 H) 5,30-5,13 (m, 1 H) 3,94-3,76 (m, 3 H) 3,69 (quin, J=8,31 Hz, 1 H) 3,50 (dd, J=9,59, 7,24 Hz, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 2,79 (dd, J=16,82, 9,00 Hz, 1 H) 2,56 (dd, J=16,82, 8,22 Hz, 1 H).
Ejemplo 42, 43, y 44
4-(2-amino-5-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida,________4-(2-amino-5-((R)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-
hidroxietil)-2-fluorobenzamida. y 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
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Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 50, usando 4-(6-amino-5-bromopiridin-3-il)-1-metilpirrolidin-2-ona y (S)-N- (1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida, se obtuvo 4-(2- amino-5-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como una mezcla diastereomérica (33,3%). LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,59 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,79-8,61 (m, 1 H) 7,97 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,93-7,82 (m, 2 H) 7,48-7,39 (m, 3 H) 7,39-7,25 (m, 3 H) 5,25-5,14 (m, 1 H) 3,95-3,76 (m, 3 H) 3,69 (quin, J=8,22 Hz, 1 H) 3,50 (dd, J=9,78, 7,43 Hz, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 2,80 (dd, J=16,82, 9,00 Hz, 1 H) 2,56 (dd, J=16,82, 8,22 Hz, 1 H). La mezcla diastereomérica se separó por SFC quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4,6 x 100 (mm), IPA+0,1% Dea = 40%, 5 ml/min). El diastereómero polar, 4-(2-amino-5-((R)-
1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 1,41 min. LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,586 min; 1H RMN (400 MHz, CDaOD)D5 ppm 7,82 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 7,74 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=2,35 Hz, 2 H) 7,33-7,15 (m, 5 H) 5,09 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 4,48 (s, 1 H) ) 3,83-3,63 (m, 3 H) 3,50 (quint, J=8,22 Hz, 1 H) 3,36 (dd, J=9,39, 7,43 Hz, 1H) 2,78 (s, 3 H) 2,67 (dd, J=16,82, 9,00 Hz, 1 H) 2,42 (dd, J=16,63, 8,41 Hz, 1 H). El diastereómero menos polar, 4-(2-amino-5-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)- N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida, se obtuvo a Rt = 2,16 min. LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,585 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,92 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,84 (t, J=8,02 Hz, 1 H) 7,51-7,21 (m, 7 H) 5,18 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,94-3,72 (m, 3 H) 3,59 (quin, J=8,22 Hz, 1 H) 3,50-3,42 (m, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,82-2,70 (m, 1 H) 2,51 (dd, J=16,82, 8,61 Hz, 1 H).
Ejemplo 45
Síntesis_____de_____(S)-4-(2-Amino-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-
feniloetil)benzamida
Esquema 51
5
10
15
20
25
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imagen233
Br
Etapa 1
Pd(dppf)CI2-DCM Na2C03, DME
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Etapa 2
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Etapa 3
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Etapa 4
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Etapa 6
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Etapa 8
Pd(dppf)CI2-DCM
Na2C03, DME 35%
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Etapa 1.4-(6-Fluoropiridin-3-intetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído
A una solución de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,0 g, 11,36 mmol) en dioxano (35 ml) se agregaron tetrahidro-2H- pirano-4-carbaldehído (2,59 g, 22,73 mmol), Pd(OAc)2 (0,25 g, 1,14 mmol), carbonato de cesio (7,41 g, 22,73 mmol) y agua (10,24 |jL, 0,57 mmol), xantphos (0,98 g, 1,70 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min; la mezcla resultante se calentó hasta 110 °C en en un baño de aceite durante 15 h. La mezcla se diluyó con etil acetato, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-80% de etil acetato en heptano a fin de obtener 4-(6-fluoropiridin-3-il)tetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído (560 mg, 2,68 mmol, 23,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo. LCMS (m/z): 210 (MH+), 0,45 min.
Etapa 2. (4-(6-Fluoropiridin-3-il)tetrahidro-2H-pirano-4-il)metanol
A una solución enfriada con hielo de 4-(6-fluoropiridin-3-il)tetrahidro-2H-pirano-4-carbaldehído (560 mg, 2,68 mmol) en metanol (18 ml) se agregó borohidruro de sodio (91 mg, 2,41 mmol). La reacción solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con etil acetato, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a fin de obtener (4-(6-fluoropiridin-3- il)tetrahidro-2H-pirano-4-il)metanol (550 mg, 2,60 mmol, 97 %) como un aceite de color marrón. LCMS (m/z): 212 (MH+), 0,42 min.
Etapa 3. 2-Fluoro-5-(4-(iodometil)tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridina
A una solución enfriada con hielo de trifenilofosfina (983 mg, 3,75 mmol), yodo (952 mg, 3,75 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó imidazol (278 mg, 4,09 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido por la adición de (4-(6-fluoropiridin-3-il)tetrahidro-2H-pirano-4-il)metanol (360 mg, 1,70 mmol) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C en en un baño de aceite durante 48 h. El sólido se separó por filtración; el filtrado se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-80% de etil acetato en heptano a fin de obtener 2-fluoro-5-(4-(yodometil)tetrahidro-2H-pirano-4- il)piridina (330 mg, 1,03 mmol, 60,3 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. LCMS (m/z): 322 (MH+), 0,77 min.
Etapa 4. 2-Fluoro-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-inpiridina
A una solución de (2-fluoro-5-(4-(iodometil)tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridina (330 mg, 1,03 mmol) en THF (5 ml) a -15 °C se agregó N-selectride (2,26 ml, 2,26 mmol) por goteo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se volvió a enfriar en un baño de hielo, y se agregaron 0,3 ml de agua. La solución resultante se 5 agitó durante 10 min. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en DCM. Se filtró sólido insoluble, y el filtrado se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0- 80% de etil acetato en heptano a fin de obtener 2-fluoro-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridina (110 mg, 0,56 mmol, 54,8 % de rendimiento) como aceite incoloro con >90% de pureza. LCMS (m/z): 196 (MH+), 0,64 min.
Etapa 5. N-(2.4-Dimetoxibencil)-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
10 A una solución de 2-fluoro-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridina (110 mg, 0,56 mmol) en (2,4- dimetoxifenilo)metanamina (1016 gL, 6,76 mmol) y DIEA (246 gL, 1,41 mmol) se agregó carbonato de potasio (156 mg, 1,12 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 160 °C en en un baño de aceite durante 16 h, La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (ISCO) eluyendo con 015 100% de etil acetato en heptano a fin de obtener N-(2,4-dimetoxibencil)-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-
2- amina (100 mg, 0,29 mmol, 51,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS (m/z): 343 (MH+), 0,63 min.
Etapa 6. 5-(4-Metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
A una solución enfriada con hielo de N-(2,4-dimetoxibencil)-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina 20 (100 mg, 0,29 mmol) en DCM (6 ml) se agregaron 10 ml de 30% TFA en solución de DCM. La solución resultante se
agitó a 0°C durante 15 min. El solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se redisolvió en etil acetato, y la solución orgánica se lavó con 1M NaOH, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-100% de etil acetato en heptano a fin de obtener 5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,26 mmol, 89% de 25 rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (m/z): 193 (MH+), 0,35 min.
Etapa 7. 3-Bromo-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
A una solución enfriada con hielo de 5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,26 mmol) en DCM (5 ml) se agregó NBS (50,9 mg, 0,28 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La solución de la reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso, 30 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se concentró a fin de obtener 3-bromo-5-(4- metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina (70 mg, 0,26 mmol, 99% de rendimiento) como un residuo de color amarillo. LCMS (m/z): 271/273 (MH+), 0,41 min.
Etapa______8._______(S)-4-(2-Amino-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-
feniloetil)benzamida
35 A una solución de 3-bromo-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina (70 mg, 0,26 mmol) en DME (4 ml) se agregaron (S)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (298 mg, 0,77 mmol) y carbonato de sodio (0,64 ml, 1,29 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agregó PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (31,6 mg, 0,039 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C en en un baño de aceite durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre 40 sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (ISCO) eluyendo con 0-100% de etil acetato en heptano a fin de obtener 70 mg de producto bruto, que se purificó por medio de la HPLC a fin de obtener (S)-4-(2-amino-5-(4-metiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-
3- il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (40,8 mg, 0,089 mmol, 34,5 % de rendimiento) como la sal de TFA. LCMS (m/z): 450 (MH+), 0,61 min; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,22 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,77 - 7,65 (m, 2
45 H) 7,50 (dd, J=11,74, 7,43 Hz, 1 H) 7,42 - 7,36 (m, 4 H) 7,33 (d, J=7,43 Hz, 2 H) 7,21 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 5,33 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 4,08 - 3,94 (m, 2 H) 3,83 - 3,65 (m, 4 H) 1,97 (ddd, J=13,40, 8,12, 5,09 Hz, 2 H) 1,72 (d, J=13,69 Hz, 2 H) 1,35 (s, 3 H).
Ejemplo 46
Síntesis de 4-(3-aminopirazin-2-il)-N-bencilbenzamida
Esquema 52
imagen242
A una solución de N-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da (150 mg, 0.445 mmol), 3- cloropirazin-2-amina (74.9 mg, 0.578 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (36.3 mg, 0.044 mmol) en DME (3.3 ml) se 5 agregó 2 M Na2CÜ3 (1.11 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C, 10 min). Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua dos veces. Luego se extrajo con 1N HCl (3 X15 ml). La solución ácida se lavó con éter dos veces (2 X15 ml), y luego se basificó con Na2CO3. Se siguió con la extracción con EtOAc (20 ml, 3 veces) y luego se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc(que contenía 10% MeOH) 10 en heptano, y luego se concentró en rotavapor. El residuo se trituró con éter a fin de proporcionar 80,2 mg de producto deseado. LCMS (m/z): 305,2 (MH+), 0,59 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,74 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 8,41 (s,
1 H) 8,06 (dd, J=9,39, 2,74 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,61 Hz, 2 H) 7,94 (br, s,, 1 H) 7,83 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,40 - 7,34 (m,
2 H) 7,30 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 5,12 - 5,03 (m, 1 H) 3,75 - 3,60 (m, 2 H).
15 Tabla 2. Compuestos preparados a partir del Método 1 descripto anteriormente.
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
47
O 5 nh2 n\AAf h (R)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(1- feniloetil)benzami da 421,3 0,8 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 5 ppm 7,83 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 7,46 - 7,39 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 10,6 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 10.4 Hz, 2 H), 2,95 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 1,96 - 1,78 (m, 4 H), 1,58 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)
48
XI o o NH2 rpV^N'''^N'S025T 1 H F 6 (R)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(1-((2- fluorofenilo)sulfon ilo)piperidin-3- il)benzamida 558,3 0,8 1H RMN (400MHz , CD3OD) 5 ppm 8,21 (br, s,, 1 H), 7,91 - 7,80 (m, 2 H), 7,75 - 7,65 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 7,42 - 7,29 (m, 2 H), 4,15 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,57 (dt, J = 2,3, 11,5 Hz, 2 H), 3,50 - 3,40 (m, 1 H), 3,03 - 2,88 (m, 2 H), 1,99 - 1,78 (m, 5 H), 1,76 - 1,65 (m, 1 H), 1,65 - 1,54 (m, 1 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
49
11.0 0 nh2 ify'N' — 'soV^ 1 1 J H I1 II 6 (R)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(1- (fenilosulfonilo)pi peridin-3- il)benzamida 540,3 0,79 1H RMN (400MHz , CD3OD) 8 ppm 7,89 - 7,75 (m, 4 H), 7,74 - 7,65 (m, 2 H), 7,65 - 7,56 (m, 3 H), 4,16 (br, s,, 1 H), 4,11 - 4,00 (m, 2 H), 3,57 (dt, J = 2,5, 11,4 Hz, 3 H), 3,00 - 2,89 (m, 1 H), 2,84 - 2,65 (m, 2 H), 1,95 - 1,78 (m, 6 H), 1,69 (dd, J = 3,5, 9,8 Hz, 1 H), 1,58 - 1,43 (m, 1 H)
50
F oY NH2 N' k/N 0 (+a) 0 (+/-)-4-(3- amino-6- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(2,2-difluoro- 1 —feniloetil)—2— fluorobenzamida 457,1 0,8 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,64 - 7,48 (m, 2 H), 7,45 - 7,37 (m, 2 H), 7,38 - 7,23 (m, 3 H), 6,29 - 5,93 (m, 1 H), 5,54 - 5,42 (m, 1 H), 4,06 - 3,88 (m, 2 H), 3,54 - 3,42 (m, 2 H), 2,92 - 2,76 (m, 1 H), 1,90 - 1,67 (m, 4 H)
51
F 0 CF3 N Ó w o (+/-)-4-(3- amino-6- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2,2,2- trifluoro-1- feniloetil)benzami da 475,3 0,89 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,67 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,70 - 7,48 (m, 6 H) 7,47 - 7,22 (m, 4 H) 5,96 (t, J=9,00 Hz, 1 H) 3,87 (d, J=10,96 Hz, 2 H) 3,5 (m, 2 H) 2,92 - 2,70 (m, 1 H) 1,82 - 1,52 (m, 4 H)
52
F 0 NH2 íf^[ kX 5 4-(3-amino-6- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluoro-N- metilbenzamida 421,3 0,77 1H RMN (400MHz ,DSMO-D6) 8 ppm 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,68 - 7,51 (m, 3 H), 7,43 - 7,26 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,97 - 3,88 (m, 2 H),3,44 (m, 2H oculto dentro de pico de agua) 2,90 (s, 1 H), 2,88 - 2,80 (m, 3 H), 1,78 - 1,69 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
53
F 0 r°H NH2 5 (S)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)-N- metilbenzamida 451,2 0,66 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) 8 ppm 7,89 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,63 - 7,52 (m, 2 H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 3 H), 7,31 - 7,21 (m, 2 H), 5,75 (dd, J = 6,3, 8,6 Hz, 1 H), 4,76 (br, s,, 1 H), 4,03 - 3,93 (m, 1 H), 3,90 (dd, J = 2,9, 11,2 Hz, 2 H), 3,40 - 3,35 (m, 6 H), 2,81 (td, J = 3,2, 6,6 Hz, 1 H), 2,76 (s, 1 H), 2,70 (s, 2 H), 1,74 - 1,67 (m, 4 H)
54
o nh2 r^vrr'N"\j N^J w 5 (S)-(4-(3- amino-6- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2- il)fenilo)(4- fenilooxazolidin- 3-il)metanona 431,3 0,69 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,78 (br, s,, 1 H), 7,70 (br, s,, 1 H), 7,40 (br, s,, 1 H), 7,34 (br, s,, 1 H), 7,26 (br, s,, 1 H), 6,02 (br, s,, 1 H), 5,31 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 5,04 (br, s,, 1 H), 3,91 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,82 (br, s,, 1 H), 2,04 (s, 1 H), 1,71 (br, s,, 2 H), 1,20 (s, 2 H)
55
F 0 «H IX $ ‘ (S)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3-cloro- 4-fluorofenilo)- 2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida 489,1 0,76 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7.90 - 7,83 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,0, 7,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 1H), 5,18 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3.91 - 3,80 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 1,99 - 1,78 (m, 4H)
56
F 0 r°H NH2 f|í['N--Y^l N iT^ H $ 1 o*f*o (S)-4-(3-amino- 6-(1- (metilsulfonilo)pip eridin-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 514,2 0,643 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,56 (br, s,, 1 H) 7,89-7,70 (m, 2 H) 7,66-7,46 (m, 2 H) 7,41-7,07 (m, 5 H) 5,23-5,01 (m, 1 H) 3,90-3,60 (m, 4 H) 2,91-2,62 (m, 6 H) 2,06-1,61 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
57
F 0 = xu « y Cl 0 1 (R)-4-(3-amino- 6-(1- metilsulfonilo)pip eridin-4- l)pirazin-2-il)-N- (1-(3- clorofenilo)etil)- 2- fluorobenzamida 532/5 34 0,85 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,73 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,63 - 7,71-7,63 (m, 1 H) 7,60-7,47 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H)7,29-7,13 (m, 3 H) 5,07 - 5,19-5,07 (m, 1 H) 3,75 (d, J=12,13 Hz, 2 H) ) 2,86-2,65 (m, 6 H) 1,99-1,70 (m, 4 H) 1,53-1,40 (m, 3 H)
58
F 0 ?/°H NH2 H 5 0^0"" Síntesis de (S)- metil 4-(5- amino-6-(3- fluoro-4-((2- hidroxi-1- feniloetil)carbamo il)fenilo)pirazin- 2-il)piperidina-1- carboxilato 494,2 0,709 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,85-7,68 (m, 1 H), 7,42 - 7,64-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,05 (m, 5 H), 5,225,00 (m, 1 H) 4,14 (d, J=13,3 Hz, 2 H), 3,83-3,69 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 2,99-2,63 (m, 3 H), 1,80 (d, J=12,52 Hz, 2 H), 1,70-1,55 (m, 2 H)
59
F O r°H H V ^-N Cl Ó 0^0"' (S)-metil 4-(5- amino-6-(4-((1- (3-clorofenilo)- 2- hidroxietil)carbam oil)-3- fluorofenilo)pirazi n-2-il)piperidina- 1-carboxilato 528,2 /530, 2 0,777 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,90-7,81 (m, 2 H)7,72-7,58 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H)7,41-7,24 (m, 3 H) 5,19 (t, J=5,67 Hz, 1 H) 4,23 (d, J=12,91 Hz, 2 H) 3,92-3,78(m,2H) 3,70 (s, 3 H) 3,06-2,82 (m, 3 H) 1,90 (d, J=12,52 Hz, 2 H) 1,72 (qd, J=12,52, 4,30 Hz, 2 H)
60
F O r°H nh2 N iT^ H 5 (S)-4-(6-(1- acetilpiperidin-4- il)-3- aminopirazin-2- il)-2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 478,2 0,609 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,81-7,69 (m, 2 H), 7,62-7,45 (m, 2 H), 7,09 - 7,37-7,09 (m, 6 H), 6,5(dd,J=8,61, 2,35 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J=13,50, 2,15 Hz, 1 H), 5,17-5,01 (m, 1 H), 4,55 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 3,94 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 3,83-3,63 (m, 2 H) 2,88 (tt, J=11,84, 3,62Hz, 1 H) 2,67 (td, J=12,91, 2,35 Hz, 1 H) 2,03 (s, 3 H)1,96-1,79 (m, 2 H) 1,781,50 (m, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
61
F O r°H xw - y Y a 0 0^ (S)-4-(6-(1- acetilpiperidin-4- il)-3- aminopirazin-2- il)-N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzamida 512,2 /514, 2 0,68 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,83-7,70 (m, 2H)7,64-7,48 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,14 - 7,31-7,14 (m, 3 H) 5,15-5,02 (m, 1 H) 4,55 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 4,01-3,88 (m, 1 H) 3,84- 3,67(m, 2 H) 2,95-2,80 (m, 1 H) 2,742,60 (m, 1 H) 2,03 (s, 3 H)1,93-1,79 (m, 2 H) 1,78-1,53 (m, 2 H)
62
F 0 ;-0H NH2 1 ] J H ! J NJj^ N—> n metil 3-(6- amino-5-(3- fluoro-4-(((S)-2- hidroxi—1 — feniloetil)carbamo il)fenilo)piridin-3- il)pirrolidina—1 — carboxilato 479,2 0,599 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,66-8,41 (m, 1 H) 7,98-7,61 (m, 3 H) 7,51-7,00 (m, 7 H) 5,26-5,02 (m, 1 H) 3,87-3,67 (m, 3H) 3,61 (s, 3 H) 3,593,49 (m, 1 H) 3,44-3,28 (m, 3 H) 2,22 (br, s,, 1 H) 2,08-1,86 (m, 1 H)
63
.OH F O S ú- N—' o^s' /'6 4-(2-amino-5- (1- (metilsulfonilo)pirr olidin-3- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-((S)-2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 499,2 0,565 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,56 (dd, J=7,24, 4,11 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,84-7,74 (m, 2 H) 7,42-7,10 (m, 8 H) 5,19-5,04 (m, 1 H) 3,84-3,71 (m, 2 H) 3,66 (dd, J=9,78, 7,43 Hz, 1 H) 3,54-3,28 (m, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 2,37-2,22 (m, 1 H) 2,11-1,93 (m, 1 H)
64
o s0H nfi2 n X. /L J H l J Ni Sr (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 418,2 0,56 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,70 (d, 7=7,83 Hz, 1H), 7,97 (d, /=8,61 Hz, 2H), 7,86 (d, J=1,96 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,22 Hz, 2H), 7,367,42 (m, 2H), 7,29 (t, J=7,63 Hz, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 5,38-5,51 (m, 2H), 5,00-5,14 (m, 1H), 4,91 (t, J=5,87 Hz, 1H), 3,85-3,97 (m, 2H), 3,57-3,78 (m, 2H), 3,38 (dt, J=3,72, 10,86 Hz, 2H), 2,56-2,72 (m, 1H), 1,49-1,71 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
65
i o =-0H nh2 (^V^n/V/^ i JLJ H kJ Sr (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)-2- metilbenzamida 432,3 0,60 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) 6 ppm 7,76 (d, 7=1,96 Hz, 1H), 7,66 (d, /=1,96 Hz, 1H), 7,47 (d, 7=7,83 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,04-5,20 (m, 1H), 3,95 (dd, 7=2,93, 11,54 Hz, 2H), 3,59-3,81 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 2,67-2,85 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,461,85 (m, 4H)
66
/—\ /=z cO~w_i )=o 8 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- bencilbenzamida 388,1 0,64 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 9,12 (t, 7=5,87 Hz, 1H), 8,00 (d, /=8,61 Hz, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,54 (d, /=8,22 Hz, 2H), 7,08-7,44 (m, 6H), 4,46 (d, 7=5,87 Hz, 2H), 3,88 (dd, /=2,35, 11,35 Hz, 2H), 2,66-2,80 (m, 1H), 1,46-1,77 (m, 4H) (dos protones CH2 junto a oxígeno estaban bajo agua)
67
o nh2 [Y| iY^ H V l¿ sí) M xr 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (3- (dimetilamino)be ncil)benzamida 431,2 0,47 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 9,06 (t, 7=5,87 Hz, 1H), 8,00 (d, /=8,61 Hz, 2H), 7,85 (d, 7=1,96 Hz, 1H), 7,81 (d, 7=1,57 Hz, 1H), 7,54 (d, /=8,22 Hz, 3H), 7,09 (t, 7=7,83 Hz, 1H), 6,71 (br, s,, 1H), 6,60 (d, 7=5,87 Hz, 2H), 4,40 (d, 7=5,87 Hz, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 3,33 (dt, 7=2,35, 11,35 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,74 (br, s,, 1H), 1,50-1,75 (m, 4H)
68
o rOH nh2 i jlj h y j N TT Cl Sr (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)-3- cloro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 452,2 0,62 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,80 (br, s,, 1 H), 7,52 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,34 - 7,39 (m, 2 H), 7,30 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 4,96 - 5,18 (m, 1 H), 3,91 (dd, J=10,96, 3,13 Hz, 2 H), 3,58 - 3,79 (m, 2 H), 3,43 (2 H),2,68 - 2,91 (m, 1 H), 1,55 - 1,82 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
69
O i NH2 1 H xr (R)—4—(2—amino— 5—(tetrahidro— 2H—pirano—4— il)piridin—3—il)—N— (1- feniloetil)benzami da 402,4 0,68 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,85 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,61Hz, 2 H), 7,69 - 7,87 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,27 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 7,13 - 7,20 (m, 1 H), 5,15 (t, J=7,43 Hz, 1 H), 3,75 - 3,99 (m, 2 H), 3,36 (br, s,, 2 H), 2,66 - 2,84 (m, 1 H), 1.53 - 1,75 (m, 4 H), 1,44 (d, J=7,04 Hz, 3 H)
70
o r0H nh2 1 JL J h U J 1-yy xr (S)—4—(2—amino— 5—(tetrahidro— 2H—pirano—4— il)piridin—3—il)—N— (2-hidroxi-1- feniloetil)-3- metilbenzamida 432,4 0,60 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,67 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,88 (br, s,, 1 H), 7,76 - 7,85 (m, 2 H), 7,70 (br, s,, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 3 H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 4,97 - 5,10 (m, 1 H), 3,87 (dd, J=10,76, 3,33 Hz, 2 H), 3,53 - 3,74 (m, 2 H), 3,33 (d, J=1,96 Hz, 2 H), 2,66 - 2,82 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,50 - 1,74 (m, 4 H)
71
o rOH NH2 jf^lj N^Y^] F XT (S)-4-(2-amino- 5—(tetrahidro— 2H—pirano—4— il)piridin—3—il)—3— fluoro—N—(2— hidroxi-1- feniloetil)benzami da 436,5 0,59 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,83 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,78 - 7,93 (m, 4 H), 7,52 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,26 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 4,99 - 5,08 (m, 1 H), 3,88 (dd, J=10,96, 3,13 Hz, 2 H), 3,57 - 3,72 (m, 2 H), 3,30 (2 H), 2,67 - 2,79 (m, 1 H), 1,53 - 1,71 (m, 4 H),
72
F 0 r°H nh2 r^ir^N^rí^i NV*J h u l^N \ (S)-4-(3-amino- 6-(2- etoxietil)pirazin— 2—il)-2—fluoro—N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 425,2 0,68 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 ppm 7,79 (s, 1 H), 7,78 - 7,74 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 1,2, 11,7 Hz, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,12 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,83 - 3,71 (m, 2 H), 3,67 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
73
c, o r0H nh2 ill h yj Ni TT (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin—3—il)—2— cloro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 452,5 0,59 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,77 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,59 (d, J=1,57 Hz, 1 H), 7,52 - 7,56 (m, 1 H), 7,46 (dd, J=8,02, 1,37 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 7,28 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 4,93 - 5,02 (m, 1 H), 3,84 - 3,93 (m, 2 H), 3,58 (d, J=7,04 Hz, 2 H), 3,30 (2 H), 2,68 - 2,79 (m, 1 H), 1,55 - 1,70 (m, 4 H)
74
F1F0 />H nh2 H XT (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin—3—il)—N— (2—hidroxi—1 — feniloetil)-2- (trifluorometil)ben zamida 486,3 0,62 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,87 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 2 H),7,68 - 7,73 (m, 2 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H),7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,28 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 5,02 - 5,20 (m, 1 H), 3,95 (dd, J=11,15, 3,33 Hz, 2 H), 3,65 - 3.86 (m, 2 H), 3,45 (td, J=11,44, 2,54 Hz, 2 H), 2,68 - 2,90 (m, 1 H), 1,53 - 1.87 (m, 4 H)
75
F 0 NH, Ai/AN/\^N N|J¿U » O Sr 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N- (pirazin-2- ilmetil)benzamida 408,1 0,47 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (m, 1 H), 8,69 - 8,49 (m, 2 H), 7,87 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,44 - 7,32 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 5,58 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,64 (s, 1 H), 1,64 (m, 4 H),
76
NH2 O -'"'0H nh2 njj5^ TT (S)-2-amino-4- (2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 419,3 0,57 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=5,1, 3,1 Hz, 2 H) 7,18 - 7,49 (m, 5 H) 6,84 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 6,74 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1 H) 5,15 - 5,26 (m, 1 H) 4,06 (dd, J=11,0, 3,5 Hz, 2 H) 3,78 - 3,95 (m, 2 H) 3,57 (td, J=11,5, 2,3 Hz, 2 H) 2,77 - 2,97 (m, 1 H) 1,681,91 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
77
o r-0H nh2 1 JL J H kJ Nl w 0 0 (S)-4-(2-amino- 5-(1, 1 — dioxidotetrahidro -2H-tiopirano-4- il)piridin—3—il)—N— (2—hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 466,3 0,53 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,81 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,61 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,57 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,39 -7,45 (m, 2 H), 7,35 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 5,24 (q, J=7,04 Hz, 1 H), 3,89 (d, J=6,65 Hz, 2 H), 3,30 (2 H), 3,07 - 3,22 (m, 2 H), 2,99 (tt, J=10,27, 5,38 Hz, 1 H), 2,17 - 2,40 (m, 4 H)
78
F O nh2 H Ks o/S'o 4—(2—amino—5— (1,1 — dioxidotetrahidro ^H—tiopirano—^— il)piridin—3—il)—N— bencil—2— fluorobenzamida 454,2 0,59 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,89 - 8,74 (m, 1 H), 7,94 - 7,79 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,47 - 7,28 (m, 6 H), 7,25 - 7,14 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,14 - 2,96 (m, 2 H), 2,91 - 2,74 (m, 1 H), 2,15 - 2,01 (m, 4 H)
79
F O AH nh2 ít'nAíA i ji J h y j A 0 0 (S)—4—(2—amino— 5—(1,1 — dioxidotetrahidro —2H—tiopirano—4— il)piridin—3—il)—2— fluoro—N—(2— hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 484,1 0,5 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,00 - 7,78 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,41 - 7,21 (m, 7 H), 5,2 (m, 1 H), 3,91 - 3,78 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,09 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,29 - 2,15 (m, 4 H)
80
o AH nh2 nAAA h (S^—^—amino— [3,4'—bipiridin]—5— il)—N—(2—hidroxi— 1 — feniloetil)benzami da 411,3 0,43 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,70 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=6,65 Hz, 2 H), 8,56 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=6,65 Hz, 2 H), 8,08 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,26 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 5,10 - 5,19 (m, 1 H), 3,80 (d, J=6,65 Hz, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
81
F 0 NH2 111 H [I J (S)-4-(6-amino- [3,4'-bipiridin]-5- il)-2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 429,3 0,45 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,55 - 8,67 (m, 3 H), 8,47 - 8,55 (m, 1 H), 8,15 (d, J=6,65 Hz, 2 H), 8,07 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,81 (t, J=7,43 Hz, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 4H), 7,27 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 5,13 (t, J=5,87 Hz, 1 H), 3,70 - 3,85 (m, 2 H)
82
o 7/oh M\T (S)-4-(6-amino- 3'-metil-3,4'- bipiridin-5-il)-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 425,1 0,44 1H RMN (400MHz ,DMSO-D6) 5 ppm 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,75 (br, s,, 2 H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,78 - 3,63 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H)
83
F O ;/°H NH2 Nl H MVT (S)-4-(6-amino- 3'-metil-3,4'- bipiridin-5-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 443,3 0,44 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,68 (s, 1 H),8,62 (s, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 7,83 - 7,66 (m, 2 H), 7,55 - 7,21 (m, 7 H), 5,06 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H)
84
F 0 r°H nh2 rV^N^Nj^í) A JL J H l J N| N .i' a 0 4-(2-amino-5- ((R)-3- metilmorfolino)piri din-3-il)-2- fluoro-N-((S)-2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 451,3 0,58 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,75 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,31 - 7,44 (m, 6 H), 7,30 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,43 Hz, 1 H), 5,19 (t, J=6,06 Hz, 1 H), 3,72 - 3,90 (m, 4 H), 3,41 - 3,50 (m, 1 H), 3,32 - 3,36 (m, 1 H), 3,11 (t, J=1,57 Hz, 1 H), 2,96 - 3,02 (m, 2 H), 0,91 (d, J=6,65 Hz, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
85
F 0 rOH nh2 1 A. J H ll J N 0 0 (S)-4-(2-amino- 5- morfolinopiridin- 3-il)-2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 419,3 0,54 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,06 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,24 - 7,48 (m, 6 H) 5,19 - 5,30 (m, 1H) 3,90 (m, 2H) - 3,85 (m, 4 H) 3,12 (m, 4 H)
86
0 H V CI Sx 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (3- clorobencil)benza mida 422,3 0,72 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,04 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,91 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 7,78 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,22 - 7,43 (m, 4 H), 4,59 (s, 2 H), 3,93 - 4,13 (m, 2 H), 3,54 (td, J=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,77 - 2,96 (m, 1 H), 1,65 - 1,91 (m, 4 H)
87
0 CI nh2 N|^j H u Sr 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (2- clorobencil)benza mida 422,3 0,71 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,95 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,80 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,13 - 7,26 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,88 - 4,02 (m, 2 H), 3,45 (td, J=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,68 - 2,85 (m, 1 H), 1,61 - 1,78 (m, 4 H)
88
o NH2 N| ^Cl 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (4- clorobencil)benza mida 422,3 0,71 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,93 (d, J=8,20 Hz, 2 H), 7,81 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,26 (d, J=1,17 Hz, 4 H), 4,49 (s, 2 H), 3,87 - 4,02 (m, 2 H), 3,45 (td, J=11,36, 2,78 Hz, 2 H), 2,68 - 2,85 (m, 1 H), 1,62 - 1,79 (m, 4 H)
0 4-(2-amino-5- 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm
nh2 ríí:?V^N'^Nf^:::í) (tetrahidro-2H- 7,95 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,82 (d,
X JL J h 1 J pirano-4- J=2,05 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,76 Hz, 1
89
il)piridin-3-il)-N- 456,3 0,74 H), 7,40 - 7,61 (m, 6 H), 4,58 (s, 2 H),
jT F ff (3- 3,89 - 4,01 (m, 2 H), 3,45 (td,
[j (trifluorometil)ben J=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,69 - 2,85
Sr cil)benzamida (m, 1 H), 1,62 - 1,77 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
90
o ^OH h u (S)-2-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin—3—il)—N— (2—hidroxi—1 — feniloetil)pirimidin e-5- carboxamida 420,3 0,56 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,29 - 9,42 (m, 3 H), 8,00 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7,21 - 7,52 (m, 5 H), 5,25 (t, J=6,74 Hz, 1 H), 3,98 - 4,16 (m, 2 H), 3,81 - 3,96 (m, 2 H)3,59 (td, J=11,43, 2,93 Hz, 2 H), 2,85 - 3,05 (m, 1 H), 1,76 - 1,91 (m, 4 H)
91
o NH2 f=í::'V^N^'v-7 1 JLJ H V Sr 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin—3—il)—N— (ciclopropilmetil)b enzamida 352,2 0,56 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,90 (d, J=8,61 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J=10,96, 3,52 Hz, 2 H), 3,45 (td, J=11,64, 2,54 Hz, 2 H), 3,18 (d, J=7,43 Hz, 2 H), 2,71 - 2,84 (m, 1 H), 1,58 - 1,78 (m, 4 H), 0,96 - 1,10 (m, 1 H), 0,38 - 0,52 (m, 2 H), 0,11 - 0,28 (m, 2 H)
92
0 NH2 r^V^N 'V"^ h y KJ hny° Sr N-(3- acetamidobencil) -4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3- il)benzamida 445,4 0,54 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,02 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,89 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=1,57 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H),7,58 (d, J=8,61 Hz, 2 H), 7,30 - 7,41 (m, 1 H), 7,26 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,06 - 7,13 (m, 1 H), 4,53 - 4,63 (m, 2 H), 4,02 (dd, J=10,96, 3,52 Hz, 2 H), 3,53 (td, J=11,54, 2,35 Hz, 2 H), 2,78 - 2,93 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,64 - 1,88 (m, 4 H)
93
o NH2 Sr 4-(2-amino-5- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)piridin-3-il)-N- (piridin-3- ilmetil)benzamida 389,2 0,42 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,71 (s, 1 H), 8,59 (d, J=5,09 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=8,22 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 7,74 - 7,86 (m, 2 H), 7,69 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,22 Hz, 2 H), 4,59 - 4,68 (m, 2 H), 3,94 (dd, J=10,96, 3,52 Hz, 2 H), 3,45 (td, J=11,44, 2,54 Hz, 2 H),2,70 - 2,84 (m, 1 H), 1,58 - 1,80 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
94
F O r°H NH2 l JLJ H KJ Sy (S)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 436 0,58 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,60 - 1,77 (m, 4 H) 2,71 - 2,83 (m, 1 H) 3,45 (td, J=11,44, 2,54 Hz, 2 H) 3.70 - 3,83 (m, 2 H) 3,95 (dd, J=11,35, 3,13 Hz, 2 H) 5,09 - 5,17 (m, 1 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 7,27 (t, J=7,43 Hz, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 4 H) 7.70 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,80 (t, J=8,02 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=2,35 Hz, 1 H),
95
I 0 A NH2 l|7 H 5 (S)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N—(2—hidroxi—1 — feniloetil)-2- metilbenzamida 433,2 0,59 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,27 (m, 4 H), 7,25-7,18 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,93 - 3,87 (m, 2 H), 3,64 - 3,57 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H, oculto detrás de DMSO), 2,81 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,74 - 1,66 (m, 4 H),
96
F 0 ?/°H nh2 rr n/V% i JL J h y j XX 4-(2-amino-5- ((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)p iridin—3—il)—2— fluoro-N-((S)-2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 465,4 0,63 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,83 - 7,95 (m, 2 H), 7,24 - 7,51 (m, 8 H), 5,22 (t, J=6,01 Hz, 1 H), 3,71 - 3,94 (m, 4 H), 3,44 (d, J=10,84 Hz, 2 H), 2,34 (t, J=10,99 Hz, 2 H), 1,22 (d, J=6,15 Hz, 6 H)
97
o =/°H nh2 1 3 H l J Nl A 4-(2-amino-5- ((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)p iridin—3—il)—N— ((S)-2-hidroxi- 1- feniloetil)benzami da 447,6 0,61 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,23 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 8,06 (br, s,, 1 H), 7,79 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,41 - 7,68 (m, 6 H), 5,41 (br, s,, 1 H), 3,87 - 4,18 (m, 4 H), 3,62 (d, J=12,31 Hz, 2 H), 2,52 (t, J=10,70 Hz, 2 H), 1,31 - 1,52 (m, 6 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
98
o r0H nh2 íí!íínVA'nxvy^::%i 1 JL J H |l J (S)-metil 4-(6- amino-5-(4-((2- hidroxi—1 — feniloetil)carbamo il)fenilo)piridin-3- il)piperidina—1 — carboxilato 475,2 0,60 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,98 - 8,12 (m, 2 H), 7,91 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,53 - 7,66 (m, 2 H) 7,78 (s, 1 H), 7,21 - 7,48 (m, 5 H), 5,24 (d, J=6,74 Hz, 1 H),4,26 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 3,89 (d, J=6,74 Hz, 2 H), 3,69 (d, J=1,76 Hz, 3 H), 2,73 - 3,03 (m, 3 H), 1,90 (d, J=12,60 Hz, 2 H), 1,51 - 1,72 (m, 2 H)
99
9 q¡. ,0 nh2 X 4-(3-amino-6- ciclopropilpirazin —2—i l )—2—f luoro— N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 441,2 0,69 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,00 (s, 1H), 7,82 - 7,91 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 11,5, 1,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,06 (tt, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 0,84 - 1,02 (m, 4H)
100
1 V ,ó 4-(3-amino-6- ((2R,4R)-2- metiltetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 481,2 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,94 - 8,01 (m, 3 H) 7,81 - 7,89 (m, 4 H) 7,73 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 4,00 - 4,09 (m, 1 H) 3,53 - 3,65 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 2,87 - 2,98 (m, 1 H) 1,74 - 1,92 (m, 3 H) 1,44 - 1,56 (m, 1 H) 1,24 - 1,39 (m, 1 H) 1,19 (d, J=6,26 Hz, 3 H)
101
1 V nh2 nr^rn llyN JO 4-(3-amino-6- ((2S,4S)-2- metiltetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 481,2 0,65 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,76 - 7,90 (m, 5 H) 7,57 - 7,69 (m, 2 H) 4,59 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 3,39 - 3,50 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 2,79 - 2,91 (m, 1 H) 1,58 - 1,84 (m, 3 H) 1,29 - 1,43 (m, 1 H) 1,09 (d, J=6,26 Hz, 3 H)
102
F O nh2 kJ¡ 6 m T>H (+/-)-4-(3- amino-6- ((1 R,3S)-3- hidroxiciclopentil) p i razin-2-i l)-N- bencil-2- fluorobenzamida 407,3 0,71 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,56 (m, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 4 H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,39 - 4,31 (m, 1 H), 2,34 (ddd, J = 5,9, 8,6, 13,7 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1 H), 1,99 - 1,75 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
103
F 0 NJ^U H U 6 - '"OH (+/—)—4—(3— amino—6— ((1 R,3R)-3- hidroxiciclopentil) p i razin-2-i l)-N— bencil-2- fluorobenzamida 407,3 0,69 1H RMN (400MHz ,CDsOD) 8 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,56 (m, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 4 H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,39 - 4,31 (m, 1 H), 2,34 (ddd, J = 5,9, 8,6, 13,7 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1 H), 1,99 - 1,75 (m, 4 H)
104
F 0 NHZ fV'N^Y^ Nw H u kJ* mezcla (+/-) cis/trans OMe 4-(3-amino-6- (3- metoxiciclopentil) p i razin—2—i l)—N— bencil-2- fluorobenzamida 421,3 0,84 1H RMN (400MHz, CDCI3) 5 ppm 8,25 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,38 (br, s,, 2 H), 7,37 (br, s,, 3 H), 7,34 - 7,28 (m, 2 H), 7,13 - 7,04 (m, 2 H), 4,72 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 4,63 (br, s,, 3 H), 4,02 - 3,97 (m, 1 H), 3,97 - 3,91 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,32 (s, 2 H), 3,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,47 - 2,36 (m, 1 H), 2,20 - 2,10 (m, 2 H), 2,10 - 2,01 (m, 1 H), 2,01 - 1,94 (m, 1 H), 1,94 - 1,85 (m, 3 H), 1,81 - 1,73 (m, 1 H)
105
F 0 ^°H nh2 (rS^N^v^i i i J h y j Y Cl HO ' 4—(3—amino—6— ((1s,4R)—4— hidroxi—4— metilciclohexilo)pi razin—2—il)—N— ((S)—1—(3— clorofenilo)—2— hidroxietil)—2— fluorobenzamida 499,2 0,76 1H RMN (500 MHz, METHANOL- d4) ) 5 ppm 7,91 - 7,84 (m, 2 H) 7,71 (dd, J=8,04, 0,79 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=11,35 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,42 - 7,35 (m, 2 H) 7,34 - 7,28 (m, 1 H) 5,26 - 5,18 (m, 1 H) 3,88 (dd, J=8,67, 6,15 Hz, 2 H) 2,71 - 2,61 (m, 1 H) 2,06 - 1,95 (m, 2 H) 1,85 - 1,73 (m, 4 H) 1,63 - 1,52 (m, 2 H) 1,26 (s, 3 H),
106
F 0 />H NH2 1 X.J H kJ ci •'OH 4—(3—amino—6— ((1 r,4S)—4— hidroxi—4— metilciclohexilo)pi razin—2—il)—N— ((S)—1—(3— clorofenilo)—2— hidroxietil)—2— fluorobenzamida 499,1 0,71 1H RMN (500 MHz, METHANOL- d4) ) 5 ppm 7,93 - 7,85 (m, 2 H) 7,70 (dd, J=8,04, 1,42 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=11,66 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,42 - 7,35 (m, 2 H) 7,34 - 7,29 (m, 1 H) 5,26 - 5,18 (m, 1 H) 3,95 - 3,81 (m, 2 H) 2,78 - 2,69 (m, 1 H) 2,00- 1,90 (m, 2 H) 1,85 - 1,72 (m, 4 H) 1,70 - 1,61 (m, 2 H) 1,31 (s, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
107
o r0H nh2 1 JL JL H l J N-N \ (S)-4-(2-amino- 5-(1-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 432,2 0,58 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 5,22 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 - 3,91 (m, 2H)
108
F 0 r'°H NH2 1 H ^ N-N / (S)-4-(2-amino- 4-fluoro-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 323,4 0,60 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 8,22 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,86 - 7,72 (m, 2 H) 7,38 - 7,26 (m, 6 H) 7,20 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 5,13 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,82 - 3,69 (m, 2 H)
109
n"2 6 4-bencil-8- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)-3,4- dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin- 5(2H)-ona, 8-(3- amino-6- (tetrahidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)-4- bencil-3,4- dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin- 5(2H)-ona 431,3 0,73 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,25 (m, 6 H), 4,79 (s, 2 H), 4,27 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,94 (td, J = 3,1, 11,0 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,50 - 3,35 (m, 2 H), 2,86 (s, 1 H), 1,82 - 1,67 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
110
0 ___/=\ nh2 A 0 o 8-(2-amino-5- (1,1- dioxidotetrahidro -2H-tiopirano-4- il)piridin-3-il)-4- bencil-3,4- dihidrobenzo[f][1, 4]oxazepin- 5(2H)-ona 478,1 0,61 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,43 - 7,26 (m, 6 H), 7.18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,34 - 3,22 (m, 2 H), 3.19 - 3,07 (m, 2 H), 2,94 (s, 1 H), 2,21 - 2,07 (m, 4 H)
111
F 0 A H u OH (S)-4-(3-amino- 6-(2- hidroxietil)pirazin -2-i l )-2-f luoro- N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 397,2 0,53 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 1,2, 11,7 Hz, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 4 H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 3,90 - 3,79 (m, 4 H), 2,87 (t, J = 6,5 Hz, 2 H),
112
F 0 ^0H nh2 ríir'N'Af<::*i h u l^N OMe (S)-4-(3-amino- 6-(2- metoxietil)pirazin -2-i l )-2-f luoro- N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 411,3 0,62 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 5 ppm 7,89 (s, 1 H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,55 (m, 1 H), 7,44 - 7,39 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,87 - 3,82 (m, 2 H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,92 (t, J = 6,5 Hz, 2 H),
113
.,0X0 Jp F Sr (R)-4-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(1-(2- fluorobencil)piperi din-3- il)benzamida 507,3 0,52 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,92 - 7,87 (m, 1 H), 7,86 - 7,76 (m, 2 H), 7,64 - 7,51 (m, 2 H), 7,45 - 7,37 (m, 1 H), 7,37 - 7,23 (m, 2 H), 4,54 - 4,40 (m, 3 H), 4,09 - 3,95 (m, 2 H), 3,59 - 3,44 (m, 2 H), 2,92 - 2,78 (m, 1 H), 2,64 (s, 1 H), 2,20 - 1,98 (m, 3 H), 1,99 - 1,52 (m, 8 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
114
F 0 r°H nh2 h u CN (S)-4-(3-amino- 6-(2- cianoetil)pirazin- 2—il)—2—fluoro—N— (2—hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 406,3 0,63 1H RMN (400MHz ,CDsOD) 8 ppm 7,94 (s, 1 H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,22 - 5,16 (m, 1 H), 3,89 - 3,79 (m, 2 H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2 H)
115
F 0 nh2 lí:||VN^ff<::5í| N\A^ H Kn? x OH (+/-)-4-(3- amino-6-(1- hidroxipropan-2- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzamida 381,2 0,67 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 ppm 7,90 - 7,77 (m, 2 H), 7,67 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,4, 11,9 Hz, 1 H), 7,40 - 7,29 (m, 4 H), 7,28 - 7,21 (m, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,76 (dd, J = 7,4, 10,6 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 5,9, 10,6 Hz, 1 H), 3,02 - 2,93 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3 H)
116
F 0 nh2 i^N X 4-(3-amino-6- ((1 r,4r)-4- metoxiciclohexilo) p i razin-2-i l)-N- bencil-2- fluorobenzamida 435,2 0,85 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,92 - 7,79 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=8,02, 1,37 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=11,54, 1,37 Hz, 1 H) 7,43 - 7,30 (m, 4 H) 7,30 - 7,22 (m, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 3,40 - 3,35 (m, 3 H) 3,26 (t, J=3,91 Hz, 1 H) 2,74 - 2,61 (m, 1 H) 2,20 (d, J=9,39 Hz, 2 H) 1,99 (d, J=12,91 Hz, 2 H) 1,65 (qd, J=13,04, 3,13 Hz, 2 H) 1,41 - 1,25 (m, 2 H)
117
F 0 nh2 [Y^n/'x[¡^| X V 0 (+/-)-4-(3- amino-6-(6- oxopiperidin-3- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzamida 420,2 0,61 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,95 (s, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 11,7, 1.2 Hz, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 4H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,15 - 3,26 (m, 1H), 2,40 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 2,24 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7.2 Hz, 1H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
118
F 0 nh2 rf n/Y^ 1 JLJ H 1 J FIN.J 0 (+/—)—4—(2— amin o—5—(6— oxopiperidin—3— il)piridin—3—il)—N— bencil-2- fluorobenzamida 419,3 0,55 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,88 - 8,77 (m, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,92 - 7,83 (m, 4H), 7,48 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 4,69 - 4,54 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,55 - 2,39 (m, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 2H)
119
F 0 r XC» H U KJ c| iTnh 0 mezcla diastereomérica 4-(2-amino-5- (6-oxopiperidin- 3—il)piridin—3—il)— N-((R)-1-(3- clorofenilo)etil)- 2- fluorobenzamida 467,3 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,97 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 6H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 5,31 - 5,16 (m, 1H), 3,59 - 3,34 (m, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 2H), 2,19 - 2,01 (m, 2H), 1,57 (m, 3H),
120
F 0 = h v ci ^N'X) H .. . ... mezcla diastereomérica 4-(2-amino-5- (2-oxopiperidin- 4-il)piridin-3-il)- N-((R)-1-(3- clorofenilo)etil)- 2- fluorobenzamida 467,2 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,94 (m, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,35 (s, 6H), 5,24 (m, 1H), 2,67 - 2,4 (m, 2H), 2,1 - 1,94 (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,26 (m, 2H),
121
F O r°H nh2 i^Sr'N xc* h y Cl H mezcla diastereomérica 4-(2-amino-5- (2-oxopiperidin- 4-il)piridin-3-il)- N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 483,2 0,56 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,89 - 7,69 (m, 2H), 7,27 (s, 7H), 5,17 - 5,01 (m, 1H), 3,87 - 3,64 (m, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 3H), 2,62 - 2,24 (m, 2H), 2,12 - 1,74 (m, 2H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
122
o ^0H NH2 o 0 (S)-4-(2-amino- 5- morfolinopiridin- 3-il)-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 419,3 0,54 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,06 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,24 - 7,48 (m, 6 H) 5,19 - 5,30 (m, 1H) 3,90 (m, 2H) - 3,85 (m, 4 H) 3,12 (m, 4 H)
123
F 0 _-°H A^J " V Iv^N Cl mezcla diastereomérica; cis en anillo ciclohexano cis-4-(3-amino- 6-(3- metoxiciclohexilo) p i razin-2-i l)-N- ((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 499,2 0,82 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 7,99 - 7,78 (m, 2 H) 7,72 - 7,52 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,41 - 7,17 (m, 3 H) 5,24 - 5,08 (m, 1 H) 3,86 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,43 (m, 1H) 3,38 (s, 3 H) 2,75 (ddd, J=12,03, 8,71, 3,52 Hz, 1 H) 2,40 - 2,02 (m, 2 H) 1,99 - 1,74 (m, 2 H) 1,59 - 1,37 (m, 3 H) 1,18 (dd, J=11,35, 3,13 Hz, 1 H)
124
F 0 nh2 [í^'V’^n/'''V"^ n-CAJ h kj (+/-)-cis-4-(3- amino-6-(3- metoxiciclohexilo) p i razin-2-i l)-N- bencil-2- fluorobenzamida 435,2 0,85 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 8,00 - 7,79 (m, 2 H) 7,74 - 7,52 (m, 2 H) 7,43 - 7,31 (m, 4 H) 7,30 - 7,22 (m, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 3,37 (s, 3 H) 2,73 (t, J=3,33 Hz, 1 H) 2,27 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 2,14 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 1,99 - 1,82 (m, 2 H) 1,52 - 1,39 (m, 3 H) 1,24 - 1,10 (m, 1 H)
125
/XOup F 6 (S)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(1-(2- fluorobencil)piperi din-3- il)benzamida 0,58 508,3 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,80 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1 H), 7,57 - 7,43 (m, 3 H), 7,32 - 7,15 (m, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,95 (dd, J = 2,6, 11,6 Hz, 2 H), 3,48 (dt, J = 2,5, 11,7 Hz, 3 H), 2,92 - 2,75 (m, 1 H), 2,56 (s, 2 H), 1,89 - 1,65 (m, 10 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
126
^JUUXQ F Ó (R)-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(1-(2- fluorobencil)piperi din—3— il)benzamida 508,4 0,63 1H RMN 400MHz ,CDsOD) 5 ppm 7,91 (s, 1 H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 - 7,55 (m, 3 H), 7,41 - 7,27 (m, 2 H), 4,49 (br, s,, 2 H), 4,34 (br, s,, 1 H), 4,10 - 4,01 (m, 2 H), 3,75 (br, s,, 1 H), 3,64 - 3,51 (m, 4 H), 3,02 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,00 - 2,88 (m, 2 H), 2,12 (br, s,, 2 H), 1,97 - 1,78 (m, 5 H), 1,68 (d, J = 10,2 Hz, 1 H)
Método 2 Ejemplo 127
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(1,3—dimetil—1 H—p¡razol—4—il)pirazin—2—il)—N—(1—(3—clorofen¡lo)—2—h¡droxietil)—2—
5 fluorobenzamida
Esquema 53
imagen243
Etapa 1
I
Pd(dppf)CI2 Na2C03, DME
OH
imagen244
Etapa 2
NBS
imagen245
OH
Cl
-O
Etapa 3 Pd(dppf)CI2 Na2C03, DME
imagen246
imagen247
N
H
.OH
Cl
\\ N-N
Etapa 1. (S)-4-(3-aminopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A la mezcla de reacción de 3-cloropirazin-2-amina (288 mg, 2,22 mmol), ácido (S)-4-(1-(3-clorofenilo)-2- 10 hidroxietilcarbamoil)-3-fluorofenilo borónico (500 mg, 1,48 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (108 mg, 0,148 mmol), DME (1,1 ml), se agregó 2M Na2CÜ3 (3,703 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 oC, 12 min). A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó nuevamente por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc (que contenía 10% MeOH) en heptano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a fin de proporcionar 389 mg del producto deseado en 68% de 15 rendimiento. LCMS (m/z): 387 (MH+), 0,69 min.
Etapa 2. (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de (S)-4-(3-aminopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (389 mg, 1,006 mmol) en acetonitrilo (21 ml) se agregó NBS (171 mg, 0,961 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Después de apagar con NaHCÜ3 sat., y de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces, la capa orgánica se lavó con sat NaHCÜ3, agua y salmuera, se secó, se separó por filtración, y 5 se concentró. El material bruto se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 367 (MH+), 0,88 min.
Etapa 3. (S)-4-(3-amino-6-(1.3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida
A la mezcla de reacción de (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida (40 mg, 0,086 mmol), se agregaron 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- 10 pirazol (38,2 mg, 0,172 mmol), PdCb(dppf)-DCM (6,28 mg, 8,59 gmol) y DME (644 gL), 2 M Na2CO3 (215 gL). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C, 12 min). A la mezcla de reacción, se agregó sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la auto-prep a fin de proporcionar 25 mg de producto deseado como una sal de TFA. LCMS (m/z): 481,3 (MH+), 0,73 min; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,66 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,76 - 7,51 (m, 3 H) 7,45 - 7,16 (m, 3 H) 5,07 15 - 4,09 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,62 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H).
Ejemplo 128
Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida
Esquema 54
imagen248
imagen249
Etapa 1. metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
A 3-bromopiridin-2-amina (5 g, 28,9 mmol) en un matraz de base redonda de 500 ml se agregaron ácido (3-fluoro- 5 4-(metoxicarbonilo)fenilo) borónico (7,44 g, 37,6 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (2,115 g, 2,89 mmol), DME (108 ml) y 2M Na2CO3 solución (36,1 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de lograr 5,6 g de metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato en 79 % de rendimiento. LCMS 10 (m/z): 247,1 (MH+), 0,50 min.
Etapa 2. metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (5,64 g, 22,90 mmol) en acetonitrilo (229 ml) se agregó NBS (4,16 g, 23,36 mmol) en dos porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Después de apagar con Na2S2O3 sat. y NaHCO3, se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con 15 EtOAc 3 veces, la capa orgánica se lavó con sat NaHCO3, agua y salmuera. Se secó y se concentró. El material bruto se trituró con éter a fin de proporcionar 7,05 g de metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato en 95 % de rendimiento. LCMS (m/z): 327,1 (MH+), 0,66 min.
5
10
15
20
25
30
35
Etapa 3. ácido 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-in-2-fluorobenzoico
A una solución de metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (1,9 g, 5,84 mmol) en THF (19,48 ml) y MeOH (9,74 ml, relación: 1.000) se agregó LiOH (1 M solución acuosa) (10,52 ml, 10,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Después de agregar 1N HCl (1,9 ml) hasta pH 5, la mezcla de reacción se trabajó con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto ácido 4-(2- amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoico se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 311,1/313,1 (MH+), 0,5 min.
Etapa 4. (S)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoico (300 mg, 0,964 mmol) en THF (8,036 ml) se agregó (S)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol (331 mg, 1,157 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se trabajó con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto (S)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N- (1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 464,1/466,1 (MH+), 0,69 min.
Etapa 5. (S)-4-(2-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-
hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de (S)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (85 mg, 0,183 mmol), bis(pinacolato)diboro (93 mg, 0,366 mmol) y PdCh(dppf) (26,8 mg, 0,037 mmol) en dioxano (610 qL) se agregó acetato de potasio (54 mg, 0,549 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C durante 20 min). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. Después de que el filtrado estuviera casi concentrado, el producto bruto (S)-4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 430,2 (MH+ para ácido borónico), 0,57 min.
Etapa 6. (S)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida
A una solución del producto bruto (S)-4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-N-(1- (3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (30 mg, 0,059 mmol) en dioxano residual se agregaron 4-bromo-1- metil-1 H-1,2,3-triazol (14,24 mg, 0,088 mmol), PdCL(dppf) (42,9 mg, 0,059 mmol), DME (195 ql) y 2 M Na2CO3 (130 ql) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Después de agregar agua y EtOAc, la capa orgánica se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria. Las fracciones puras se liofilizaron a fin de lograr (S)-4-(2-amino-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-N-(1- (3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como una sal de TfA (25% en 2 etapas). LCMS (m/z): 467,3 (MH+), 0,61 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,64 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,25 (m, 2 H), 8,2 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,4 (m, 3 H), 7,28 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,78 (m, 2 H).
Ejemplo 129
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
5
10
15
20
25
imagen250
Etapa 1
Pd(dppf)CI2
Na2C03, DME
imagen251
Etapa 2
Pd(dppf)CI2, B2(PIN)2
KOAc, dioxano
Etapa 3 Pd(dppf)CI2 Na2C03, DME
Esquema 55
imagen252
imagen253
Etapa 1. (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (826 mg, 3,27 mmol), (S)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (600 mg, 1,634 mmol) y pdcl2(dppf).CH2Cl2 aducto (133 mg, 0,163 mmol) en DME (12,3 ml) se agregó 2 M Na2CÜ3 (4,08 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C, 10 min). La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sat NaHCÜ3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH) en heptano, y se trituró con éter a fin de proporcionar 800 mg de (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida. LCMS (m/z): 415 (MH+), 0,73 min.
Etapa________2________(S)-4-(3-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-
feniloetil)benzamida
A una solución de (S)-4-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida (50 mg, 0,121 mmol), bis(pinacolato)diboro (61,4 mg, 0,242 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (9,88 mg, 0,012 mmol) en dioxano (302 gL) se agregó acetato de potasio (35,6 mg, 0,363 mmol) justo después de desgasificar. La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C durante 20 min). Después de que se diluyó con EtOAc, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. Después de concentrar, el producto bruto (S)-4-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 379 (MH+ para ácido borónico), 0,47 min.
Etapa 3. (S)-4-(3-amino-6-(6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A una solución de ácido (S)-5-amino-6-(4-(2-hidroxi-1-feniloetilcarbamoil)fenilo)pirazin-2-il borónico (55 mg, 0,145 mmol), 5-bromopiridin-2(1H)-ona (38,0 mg, 0,218 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,88 mg, 0,015 mmol) en DmE (1091 gL) se agregó 2M Na2CO3 (364 gL). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (120 °C, 10 min). La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sat NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por HPLC
preparatoria a fin de lograr 4,3 mg de (S)—4—(3—amino—6—(6—oxo—1,6—dihidropiridin—3—il)pirazin—2—il)—N—(2—hidroxi— 1-feniloetil)benzamida como una sal de TFA. LCMS (m/z): 428,2 (MH+), 0,55 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,60 - 3,75 (m, 2 H) 5,03 - 5,12 (m, 1 H) 6,40 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 7,30 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,83 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,94 (br, s,, 1 H) 8,01 (d, J=8,61 Hz, 2 H) 8,06 (dd, J=9,39, 2,74 Hz, 1 H) 8,41 5 (s, 1 H) 8,74 (d, J=8,22 Hz, 1 H).
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2.6-difluorobenzamida Esquema 56
imagen254
T2
¿r
Etapa 2
Pd(dppf)CI2-DCM
Na2C03, DME pW, 120 °C
Etapa 5
.OH
+ H,N
imagen255
f
Cl
imagen256
Etapa 3
NBS
imagen257
Etapa 1. metil 4-bromo-2.6-difluorobenzoato
10 A una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (800 mg, 3,38 mmol) en MeOH (11 ml) a temperatura ambiente, se agregó trimetilsilildiazometano (5,63 ml, 3,38 mmol) lentamente hasta tornar una solución amarilla. Una pequeña cantidad de AcOH se agregó hasta desaparecer el color amarillo. Todos los materiales volátiles se eliminaron in vacuo a fin de lograr metil 4-bromo-2,6-difluorobenzoato (47%). LCMS (m/z): 251,1 (MH+), 0,86 min.
Etapa 2. metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2.6-difluorobenzoato
15 Siguiendo la Etapa 1 en el Esquema 54, se obtuvo metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2,6-difluorobenzoato (9%). LCMS (m/z): 485,2 (MH+), 0,64 min; 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 8 ppm 8,11 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H).
Etapas 3, 4, y 5. (S)-4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2,6-difluorobenzamida
Siguiendo las Etapas 2, 3, y 4 en el Esquema 54, se obtuvo (S)-4-(3-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 20 dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2,6-difluorobenzamida. LCMS (m/z): 482/484 (MH+), 0,68 min.
Tabla 3. Bromuro o los correspondientes intermediarios de éster borónico para el acoplamiento de Suzuki.
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
0 XU h y S02Me Br
4-(3-amino-6- bromopirazin-2- il)—N—(3— (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 461,1/463,0 0,72 N/A
F 0 nh2 yu « y 0=S=0 T i Br
4-(3-amino-6- bromopirazin-2- il)—2—fluoro—N— (3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 479,2/481,2 0,782 N/A
F 0 r°H NH2 [lY^N^ry^i H u cAo
(S)-4-(3-amino- 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 397,1 (para ácido borónico) 0,49 N/A
F 0 r°H nh2 (¡^Nys H U ^yN Br
(S)-4-(3-amino- 6-bromopirazin- 2-il)-2-fluoro- N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 431,1/433,1 0,76 N/A
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
o ^0H h U l^N Br
(S)-4-(3-amino- 6-bromopirazin- 2-il)-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 413/415 0,73 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,05 (s, 1 H) 8,00 (d, J=8,22 Hz, 3 H) 7,83 (d, J=8,22 Hz, 3 H) 7,40 - 7,46 (m, 3 H) 7,35 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 5,23 (t, J=6,65 Hz, 1 H) 3,88 (d, J=6,65 Hz, 2 H)
1 0 =/OH nh2 VT^ V \y¡f> Cl Br
(S)-4-(2-amino- 5-bromopiridin- 3-il)-N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- metilbenzamida 462,1 0,69 N/A
1 ° r°H Kxxj « y C| o'B'o
(S)-4-(2-amino- 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- metilbenzamida 426,2 0,57 N/A
F 0 ^°H NH2 íiT^N^rf^ n^y^fh ^ Cl cAo
(S)-4-(2-amino- 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- h id roxietil )-2,6- difluorobenzami- da 448,2 (para ácido borónico) 0,65 N/A
Estructura
Nombre MH+ Rt (min) RMN
NH2 Br
(+/-)-4-(3- amino-6- bromopirazin-2- il)-2-fluoro-N- (2- fenilociclopropil) benzamida 427.1/429.1 0.95 N/A
nh2 Br
(+/-)-4-(2- amino-5- bromopiridin-3- il)-2-fluoro-N- (2- fenilociclopropil) benzamida 426.2/428.2 0.79 N/A
Resolución quiral de (+/-)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1S.2R)-2-fenilociclopropil)benzamida Esquema 57
imagen258
5 Se resolvió (+/-)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1 S,2R)-2-fenilociclopropil)benzamida (121 mg) por cromatografía quiral (columna AD-H EtOH=60/40, 1 ml/min). El compuesto polar (Pico 1). 4-(2-amino-5- bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1R,2S)-2-fenilociclopropil)benzamida, se obtuvo a 7.41 min (50 mg. 41%). y el compuesto menos polar (Pico 2). 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1S.2R)-2- fenilociclopropil)benzamida. se obtuvo a 10.26 min (54 mg. 44%). La estereoquímica absoluta se asignó sobre la base 10 de los datos bioquímicos y modelo de acoplamiento de los correspondientes análogos.
Ejemplo 130
Síntesis___________de___________(+/-)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((1 R.2S)-2-
fenilociclopropil)benzamida
imagen259
Siguiendo el Esquema 59, usando (+/-)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1S,2R)-2- fenilociclopropil)benzamida, se obtuvo (+/-)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—p i razo l—4—il)p i rid i n—3—il)—2—fluoro—N— ((1 R,2S)-2-fenilociclopropil)benzamida (11%). LCMS (m/z): 428,2 (MH+), 0.72 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 5 8,19 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,48 - 7,33 (m, 2 H), 7,31 - 7,12 (m, 5 H), 3,91
(s, 3 H), 3,10 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,33 (m, 2 H).
Ejemplo 131
Síntesis______________de______________4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((1R,2S)-2-
fenilociclopropil)benzamida
10
imagen260
Siguiendo el Esquema 59, usando 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1 R,2S)-2- fenilociclopropil)benzamida, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((1 R,2S)-2- fenilociclopropil)benzamida (53%). LCMS (m/z): 428,3 (MH+), 0,69 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,11 - 8,02 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,97 - 7,88 (m, 2 H), 7,85 - 7,71 (m, 2 H), 7,43 - 7,30 (m, 2 H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 15 7,02 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,06 - 2,92 (m, 1 H), 2,19 - 2,02 (m, 1 H), 1,35 - 1,17 (m, 2 H). La estereoquímica absoluta
se asignó sobre la base de los datos bioquímicos y modelo de acoplamiento.
Ejemplo 132
4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((1S,2R)-2-fenilociclopropil)benzamida
imagen261
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el Esquema 59, usando 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-((1S,2R)-2- fenilociclopropil)benzamida, se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—pirazol—4—il)piridin—3—il)—2—fluoro—N—((1 S,2R)—2— fenilociclopropil)benzamida (42%). LCMS (m/z): 428,3 (MH+), 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,09 - 8,02 (m, 1 H), 8,01 - 7,95 (m, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 2 H), 7,84 - 7,70 (m, 2 H), 7,42 - 7,29 (m, 2 H), 7,25 - 7,02 (m, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 3,10 - 2,87 (m, 1 H), 2,24 - 2,00 (m, 1 H), 1,33 - 1,15 (m, 2 H). La estereoquímica absoluta se asignó sobre la base de los datos bioquímicos y modelo de acoplamiento.
Ejemplo 133
Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(1-deuterido-metilo.5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 58
/^N
V
NH
Etapa 1
CP3I^
NaH
47%
c
N
AD
OO
s'
'O' 'O'
Etapa 2
imagen262
Etapa 3
NBS
MeCN
92%
imagen263
Etapa 4
PdCI2(dppf)
DME, Na2C03 9%
imagen264
Etapa 1. 1-deuterido-metil-1H-pirazol
A una solución de NaH (1,851 g, 46,3 mmol) en 2-metil THF (80 ml) se agregó 1 H-pirazol (3 g, 44,1 mmol) en 2-metil THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A esta mezcla, se agregó CD3I (3,02 ml, 48,5 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de apagar con NH4Cl en solución, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se destiló a fin de lograr 1-deuterido- metil-1H-pirazol (47%) (p. eb.. ~ 130 °C, la temperatura del baño fue de ~200 °C). LCMS (m/z): 86 (MH+), 0,24 min; 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 7,55 - 7,42 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,28 - 6,15 (m, 1H).
Etapa 2. 1-deuterido-metilo.5-metil-1H-pirazol
A una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (4,14 ml, 10,34 mmol) en éter (20 ml) a -30 °C se agregó lentamente una solución de 1-deuterido-metil-1H-pirazol (880 mg, 10,34 mmol) en éter (2 ml). La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de enfriarse hasta 0 °C, se agregó una solución de dimetil sulfato (0,931 ml, 9,82 mmol) en éter (3 ml), lentamente, a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de apagar con sol. sat. de NH4Cl, la mezcla de reacción se extrajo con éter (x2), pero la fase acuosa aún contenía producto. Luego, la fase acuosa se extrajo con DCM (x2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la destilación a fin de lograr 1-deuterido-metilo,5-metil-1 H-pirazol (59%). LCMS (m/z): 100,0 (MH+), 0,24 min; 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,36 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
Etapa 3. 4-bromo-1-deuterido-metilo.5-metil-1H-pirazol
A una solución de 1-deuter¡do-metilo,5-met¡l-1H-p¡razol (100 mg, 1,009 mmol) en MeCN (3,362 ml) se agregó NBS (171 mg, 0,958 mmol) lentamente a 0 °C. Después de eliminar el baño de hielo, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después de apagar con solución de sulfito sódico, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio solución y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración 5 y se concentró in vacuo. Se obtuvo el producto bruto 4-bromo-1-deuterido-metilo,5-metil-1H-pirazol, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación (92%). LCMS (m/z): 178, 180 (MH+), 0,61 min.
Etapa 4. (S)-4-(2-amino-5-(1-deuterido-metilo.5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Siguiendo la Etapa 6 en el Esquema 54, usando 4-bromo-1-deuterido-metilo,5-metil-1H-pirazol, se obtuvo (S)-4- 10 (2-amino-5-(1-deuterido-metilo,5-metil-1 H-p i razo l-4-i l)pi rid i n-3-i l)-N-(1 -(3-c lo rofe n i lo)-2-h idroxietil )-2-
fluorobenzamida como una base libre (9%). lCmS (m/z): 483,2 (MH+), 0,67 min; 1H RMN (500MHz, CD3OD) 5 ppm 8,00 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,86 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,23 (m, 8H), 5,19 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 2,37 (s, 1H).
Ejemplo 134
15 Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(cianometil)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida Esquema 59
imagen265
imagen266
A una solución de (S)-4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (40 mg, 0,093 mmol) y ácido isoxazol-4-il borónico (20,99 mg, 0,186 mmol) en DME (697 gl) se agregaron PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,59 20 mg, 9,30 gmol) y 2 M Na2CO3 en solución (232 gl). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua, La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria. Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron a fin de lograr (S)-4-(2-amino-5-(cianometil)piridin- 3-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida como una sal de TFA en 7% de rendimiento. LCMS (m/z): 391,2 25 (MH+), 0,51 min; 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 ppm 8,66 (br, s,, 1 H), 7,99 - 7,95 (m, 1 H), 7,92 - 7,82 (m, 2 H), 7,44 - 7,39 (m, 4 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 1 H), 5,25 - 5,18 (m, 1 H), 3,92 - 3,90 (m, 2 H), 3,90 - 3,80 (m, 2 H).
Ejemplo 135
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(2.2.6.6-tetradeuterido-tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- 30 feniloetil)benzamida
Esquema 60
0 0 0
,AAAr
ho^^oh
Etapa 1
TsOH
benceno
42%
°cO)0
Etapa 2 L¡AID4 92%
Div°>
Etapa 3
TsOH
benceno
74%
o n
imagen267
D-7k^A-D D 0 D
0=
imagen268
Cl
N(S02CF3)2
imagen269
>F 's^F "O
imagen270
D-/v-D D 0 D
Vo
A
-H-
Etapa 6
PdCI2(dppf)
KOAc
imagen271
D D
5
10
15
20
25
30
imagen272
imagen273
Etapa 1. dietil 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)diacetato
Una solución de dietil 1,3-acetonadicarboxilato (12 g. 59.3 mmol). etilenglicol (9.93 ml. 178 mmol). y ácido p- toluenosulfónico monohidrato (564 mg. 2.97 mmol) en benceno (80 ml) se sometió a reflujo bajo calentamiento. eliminando agua durante 10 h mediante un sifón de Dean-Stark. La capa de benceno se lavó con una sol. sat. ac. de bicarbonato de sodio y salmuera. El solvente se eliminó por destilación. y el residuo obtenido se purificó por medio de la cromatografía instantánea (10 a 40% EtOAc en heptanos) a fin de lograr dietil 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)diacetato (42%). LCMS (m/z): 247.2 (MH+). 0.65 min; 1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 ppm 4.17 (q. J=7.04 Hz. 4 H) 4.03 (s. 4 H) 2.95 (s. 4 H) 1.27 (t. J=7.24 Hz. 6 H).
Etapa 2. 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)dietanol-d4
A una una suspensión de LiAlD4 en THF (2.46 g. 58.7 mmol en 40 ml) a entre -10 y 0 °C se agregó una solución de dietil 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)diacetato (6.06 g) en THF (20 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se apagó mediante la adición secuencial de agua (2.5 ml). 15% en peso de NaOH (2.5 ml) y agua (7.5 ml). Los precipitados de la mezcla apagada se eliminaron por filtración. y la torta filtro se enjuagó cuidadosamente con THF. El filtrado se concentró. y se obtuvo el producto bruto 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)dietanol-d4 (92%). 1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 ppm 4.06 (s. 4 H) 2.49 (s. 2 H) 1.98 (s. 4 H).
Etapa 3. 1.4.8-trioxaspiro[4.51decano-d4
Una mezcla de 2.2'-(1.3-dioxolano-2.2-diil)dietanol-d4 (3.57 g. 21.5 mmol) y 4-ácido metilbencenosulfónico hidrato (0.204 g. 1.07 mmol) y benceno (150 ml) se calentaron durante 3 h a temperatura de reflujo con un aparato Dean- Stark para eliminar el agua. La mezcla de reacción se enfrió. se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml x 2). y las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con Et2O (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron (Na2SO4). se separaron por filtración. y se concentraron bajo 2000 Pa (20 mbar) mediante un rotavapor. y se obtuvo un aceite amarillo claro como producto bruto 1.4.8-trioxaspiro[4.5]decano-d4 (2.34 g. 73.5% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 ppm 3.98 (s. 4 H) 1.73 (s. 4 H).
Etapa 4. dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona-d4
El 1.4.8-trioxaspiro[4.5]decano-d4 (2.34 g. 15.8 mmol). formaldehído (37%. 4.6 ml. 63.2 mmol) y piridina 4- metilbencenosulfonato(0.198 g. 0.79 mmol) se dividieron en partes iguales en dos viales de microondas. Cada vial se calentó a 80 °C durante 30 min. y 15 min adicionales. Las mezclas de reacción se combinaron con NaCl sat.. y se extrajeron con Et2O hasta que no se halló producto deseado en la capa acuosa por 1H-RMN. Los extractos de éter se combinaron. se concentraron. y el residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobre gel
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de sílice (gradiente Et2O/n-pentano) dos veces, a fin de lograr d¡hidro-2H-p¡rano-4(3H)-ona-d4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2,50 (s, 4 H).
Etapa 5. 3.6-dihidro-2H-pirano-4-iI trifluorometanosulfonato-d4
A LDA recién preparado (10,6 mmol) en THF (10 ml) a entre -75 y -65 °C se agregó por goteo una solución de dihidro- 2H-pirano-4(3H)-ona-d4 (1,05 g) en THF (3,5 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a -75 °C durante 3 h, seguido de la adición de N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N- ((trifluorometil)sulfonilo)metanosulfonamida en THF (4,16 g/5 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a - 75 °C durante 1 h, luego, la temperatura se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se apagó con D2O (10ml), y las dos capas se separaron; la capa orgánica se lavó secuencialmente con D2O (10 ml), ácido cítrico (3 x 10 ml, 3 g ácido cítrico en 30 ml agua), 1M NaOH (2 x 10 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se concentró, y el producto bruto oleoso se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente Et2O/n-pentano (0-60%). El producto purifricado se purificó adicionalmente por destilación en Kugelrohr a 105°C/300 Pa (3 mbar) a fin de lograr 3,6-dihidro-2H-pirano-4-il trifluorometanosulfonato-d4 (500 mg, 21% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 5,82 (s, 1 H) 2,45 (s, 2 H).
Etapa 6. 2-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-iI)-4.4.5.5-tetrametiI-1.3.2-dioxaboroIano-d4
Una mezcla de 3,6-dihidro-2H-pirano-4-il trifluorometanosulfonato-d4 (500 mg, 2,12 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (806 mg, 3,18 mmol), acetato de potasio (644 mg, 6,56 mmol), PdCb(dppf)- CH2Cl2 (86 mg, 0,106 mmol) y p-dioxano (5 ml) se cargó en un vial de reactor de microondas, se purgó con argón durante 5 min, se selló y se calentó a 80 °C durante la noche mediante un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml), se filtró a través de un tapón de alúmina neutra (1,25' H x 0,75' D), y la torta filtro se lavó completamente con EtOAc. El filtrado se concentró a fin de lograr producto bruto 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-d4 en forma de un sólido de color marrón claro (>99%). LCMS (m/z): 215,2 (MH+), 0,78 min.
Etapa 7. (S)-4-(3-amino-6-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-iI)pirazin-2-iI)-N-(2-hidroxi-1-feniIoetiI)benzamida-d4
Una mezcla de 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-d4 (300 mg, 1,4 mmol), (S)- 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (694 mg, 1,68 mmol), Na2CO3 ac. (2 M, 2,8 ml) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (57,2 mg, 0,07 mmol) y p-dioxano (6 ml) se cargaron en un vial de reactor de microondas, que se purgó con argón durante 5 min, se selló y se calentó a 115 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se filtró, y el filtrado se lavó con 1M HCl (4 x 30 ml), y las capas acuosas se combinaron, se basificaron con NaOH sólido hasta pH 12, se extrajeron con EtOAc (60 ml), se secaron (Na2SO4), se concentraron, y el primer cultivo de product se obtuvo con algunas impurezas. La capa de EtOAc después de lavados de HCl acuoso se concentró, y el residuo se diluyó con DMSO, se purificó por C18 HPLC preparatoria de fase inversa, y las fracciones de producto se combinaron con Na2CO3 sat., se extrajeron con EtOAc (60 ml), y se obtuvo un segundo cultivo de producto puro en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto del primer cultivo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con gradiente acetona/CH2Cl2 (0-60%). Los dos cultivos de producto se combinaron, y se obtuvo (S)-4-(3-amino-6-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida-d4 (179 mg, 27,9% de rendimiento). LcMS (m/z): 421,2 (MH+), 0,65 min.
Etapa 8. (S)-4-(3-amino-6-(2,2,6,6-tetradeuterido-tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida
Una mezcla de (S)-4-(3-amino-6-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida- d4 (175 mg) y Pd/C (10%, 22 mg) en metanol se agitó bajo balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa delgada de almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a fin de lograr sólido blanco bruto. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-60% acetona/CH2Cl2), y el producto puro se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1, 10 ml), se congeló y se liofilizó para obtener (S)-4-(3-amino-6-(2,2,6,6-tetradeuterido-tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida en forma de un polvo de color blanco (64%). LcMs (m/z): 423,2 (MH+), 0,60 min; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,93 - 8,01 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 2 H), 7,38 - 7,47 (m, 4 H), 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 6,90 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 5,32 (dt, J=6,95, 4,55 Hz, 1 H), 4,68 (br, s,, 2 H), 4,06 (d, J=4,30 Hz, 2 H), 2,93 (tt, J=11,44, 4,40 Hz, 1 H), 1,79 - 1,99 (m, 4 H).
Ejemplos 136 y 137
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Síntesis de 4-(3-amino-6-((S)-tetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida y 4—(3— amino-6-((R)-tetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
Esquema 61
imagen274
1. Pd/C, H2
2. separación quiral
imagen275
imagen276
A una una solución de (S)-4-(3-amino-6-(furan-3-il)pirazin-2-il)-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida (75 mg, 0,187 mmol) en MeOH (1,873 ml) se agregó óxido de platino (IV) (12,76 mg, 0,056 mmol). La solución se desgasificó mediante una corriente de N2 durante 15 min. Después de inundar con gas hidrógeno y de equipar con un balón de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Después de que los materiales volátiles se eliminaron, el producto bruto restableció la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante otras 24 h. LCMS (m/z): se formaron más productos secundarios. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Después de que los materiales volátiles se eliminaron, a una solución del producto bruto en MeOH (1,873 ml) se agregó Pd-C (100 mg, 0,094 mmol). La solución se desgasificó mediante una corriente de N2 durante 15 min. Después de inundar con gas hidrógeno y equipar con un balón de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. LCMS (m/z): todo el material inicial desapareció. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Después de que los materiales volátiles se eliminaron, el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (EtOAc en DCM) a fin de lograr 4-(3-amino-6-(tetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1- feniloetil)benzamida (9 mg, 12%). LCMS (m/z): 405,2 (MH+), 0,58 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,96 - 7,86 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,77 - 7,70 (m, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 7,30 - 7,21 (m, 2 H), 7,21 - 7,12 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,08 - 3,97 (m, 1 H), 3,99 - 3,89 (m, 1 H) 3,89 - 3,67 (m, 4 H), 3,56 - 3,38 (m, 1 H), 2,33 - 2,04 (m, 2 H), 1,24 - 1,13 (m, 2 H). El producto racémico se resolvió por HPLC quiral (columna AD, 5 ml/min, MeOH= 30%, SFC) a fin de lograr 4-(3-amino-6-((S)-tetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida y 4-(3-amino- 6-((R)-tetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida - 3,4 mg de enantiómero polar (Rt = 2,12 min) y 3,5 mg de enantiómero menos polar (Rt = 2,66 min). La estereoquímica absoluta fue arbitrariamente asignada.
Tabla 4. Compuestos preparados usando el Método 2 descripto anteriormente.
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
138
0 =/°H h u *-o (S)-4-(3-amino- 6-(furan-3- il)pirazin-2-il)- N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 401,2 2,84 N/A
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
139
0 nh2 |í/\An/Y^1 i i J h y J S02Me 4-(3-amino-6- (3—m etilpiridi n—4— il)pirazin-2-il)- N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 474,1 0,49 *H RMN (400MHz ,CDsOD) 8 ppm 8,43 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 = 5,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 - 7,58 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H)
140
F 0 ^°H NH2 íiV^N'^V^i N^yU h U N=/ (S)-4-(2-amino- 5-(1-metil-1 H- imidazol-5- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 432,2 0,46 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 ppm 8,97 (s, 1 H), 8,65 - 8,53 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,47 - 7,39 (m, 4 H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,31 - 7,25 (m, 1 H), 5,34 - 5,17 (m, 1 H), 3,98 - 3,78 (m, 5 H),
141
F 0 ^°H NH2 IiV^N^Y^I h¿zxáf» y yj ¿i / N=N Síntesis de (S)- 4-(2-amino-5- (1-metil-1 H- 1,2,3-triazol-5- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2,6- difluorobenzamid a 485,2 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,11 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 5,09 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H)
142
f o yOH H KJ l^ll 3SF (S)-4-(3-amino- 6-(piridin-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 430,1 0,53 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 8 8,89 (s, 1 H), 8,70 (m, 2 H), 8,65 (m, 1 H), 8,22 (m, 2 H), 7,80 - 7,62 (m, 3 H), 7,49 - 7,20 (m, 5 H), 7,08 (m, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 4 Hz, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
143
F 0 i2 íYrrj an 1ST (S)-4-(3-amino- 6-(3-metilpiridin- 4-il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 444,3 0,52 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 8 8,72 - 8,51 (m, 4 H), 8,43 (s, 1 H), 7,78 - 7,53 (m, 3 H), 7,40 - 7,25 (m, 4 H), 7,22 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 8 Hz, 2 H)
144
o AH nh2 1 JL JL h l J 0 (S)-4-(3-amino- 6-(piridazin-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 431,2 0,58 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 9,86 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,49 (dd, J = 2,3, 5,9 Hz, 1 H), 7,87 - 7,78 (m, 1 H), 7,70 - 7,62 (m, 2 H), 7,40 - 7,32 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,14 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,85 - 3,72 (m, 2 H)
145
F 0 nh2 N 11^ An o=s— 'I | 0 <ñr N-N / 4-(3-amino-6- (1,3-dimetil-1H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 495,2 0,65 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,17 (s, 1 H) 8,037,95 (m, 2 H) 7,93-7,83(m, 2 H) 7,76 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,72-7,59 (m, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 3,86 (s, 4 H) 3,12 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H)
146
o AH nh2 h<k^J h Ks X ^N-N (S)-4-(3-amino- 6-(1-metil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)- N-(2-hidroxi-1- feniloetil)benzami da 415,3 0,59 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,17 - 8,09 (m, 1 H), 8,03 - 7,90 (m, 3 H), 7,88 - 7,73 (m, 3 H), 7,38 - 7,30 (m, 2 H), 7,31 - 7,23 (m, 2 H), 7,21 - 7,14 (m, 1 H), 5,21 - 5,10 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,82 - 3,75 (m, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
147
F 0 nh2 H V V 0*f*0 1 r> N-N / 4-(3-amino-6- (1-metil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(3- (metilsulfonilo)be ncil)benzamida 481,3 0,633 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,30 (t, J=8,02 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,97-7,83 (m, 4H) 7,75-7,67(m, 2 H) 7,64-7,55 (m, 2 H) 4,82 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H)
148
F O ^°H nh2 í|Y k/N A N-N / (S)-4-(3-amino- 6-(1-metil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 433,2 0,64 *H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,89 - 7,79 (m, 1 H), 7,77 - 7,59 (m, 2 H), 7,47 - 7,39 (m, 2 H), 7,39 - 7,31 (m, 2 H), 7,31 - 7,21 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,89 - 3,78 (m, 1 H), 1,42 - 1,28 (m, 1 H)
149
i o YH NH2 N^Sr^i ¡Y^ V Cl \ ,N^ N=N (S)-4-(2-amino- 5-(1-metil-1 H- 1,2,3-triazol-5- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- metilbenzamida 463,3 0,61 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,73 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,93 - 7,73 (m, 1 H) 7,48 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,41 - 7,07 (m, 6 H) 5,22 - 5,01 (m, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 3,86 - 3,57 (m, 2 H) 2,44 - 2,24 (m, 3 H)
150
o Z/°H XAAH lf> ci nA N-" / (S)-4-(2-amino- 5-(1-metil-1 H- pirazol-3- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 446 0,67 1H RMN (400MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 8,82 - 8,62 (m, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,17 (m, 7H), 6,49 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,95 - 3,69 (m, 5H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
151
F 0 xXJh v Cl N-N / (S)-4-(2-amino- 5—(1,5—dimetil— 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)—N— (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 480,2 0,69 1H RMN (400MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 7,90 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 3 H), 7,30 - 7,24 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H)
152
F 0 r°H NH2 Af kk Cl fV N-N / (S)-4-(2-amino- 5—(1,3—dimetil— 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)—N— (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 480,2 0,69 1H RMN (400MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 7,92 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,41 - 7,34 (m, 3 H), 7,30 - 7,24 (m, 2 H), 7,21 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,85 - 3,67 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H)
153
F O rNH2 NH2 NJyKS H kk H-H (S)-N-(2-amino- 1-feniloetil)-4- (2-amino-5- (1,3—dimetil—1H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida 445,3 0,56 1H RMN (400MHz, METHANOL-d4) 5 ppm 7,88 (m, 2 H), 7,84 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,44 - 7,33 (m, 6 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H)
154
F 0 kH nh2 kk Cl N-N \ (S)-4-(2-amino- 5-(1,3,5-trimetil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 494,3 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 7,77 (m, 3 H), 7,37 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,11 (s,3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
155
F 0 A NH2 N iT^ X N-N / 4-(3-amino-6- (1-metil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- fenilociclopropil)b enzamida 429,1 0,81 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,18 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 2 H), 7,31 - 7,12 (m, 5 H), 3,84 (s, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,24 (m, 2 H)
156
F 0 r°H NH2 1 H N lT^ ^ kj/N O-N (S)-4-(3-amino- 6-(3,5- dimetilisoxazol- 4-il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 448,2 0,74 H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,03 (s, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,19 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H)
157
F 0 r°H NH2 íiV^N'^rí^i 1 1 H N IT^ ^ kJ“ Y# O-N (S)-4-(3-amino- 6-(5- metilisoxazol-4- il)pirazin-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 434,2 0,74 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,86 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,68 - 7,56 (m, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H)
158
F 0 r°H w (S)-4-(2-amino- 5-(5- metilisoxazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 433,3 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,51 - 7,23 (m, 6 H), 5,29 - 5,11 (m, 1 H), 3,99 - 3,77 (m, 5 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
159
F 0 r°H nh2 k^ kj F N-N / (S)-4-(2-amino- 5-(3-ciano-1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N—(1-(3- fluorofenilo)-2- hidroxietil)benza mida 475,3 0,64 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,3 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,48 - 7,7,33 (m, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 5,21 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,88 (m, 2 H)
160
F 0 r°H nh2 kj Cl A^n N-N / (S)-4-(2-amino- 5-(3-ciano-1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 491,1 0,68 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,62 (m,1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,27 (m, 3 H), 7,21 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,78 (m, 2 H)
161
f o r0H NH2 f^N-^% H k^ kk^ ^n"S ^N (S)-4-(2-amino- 5-(1,2-dimetil- 1 H-imidazol-5- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 446,2 0,45 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,59 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,48 - 7,38 (m, 5 H), 7,41 - 7,31 (m, 1 H), 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 3,95 - 3,77 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H),
162
F 0 S™ nh2 PY n^Y^i NV^ T kJ Cl />=N (S)-4-(2-amino- 5-(1,2-dimetil- 1 H-imidazol-5- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 480,3 0,56 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,66 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,50 - 7,39 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 5,26 - 5,11 (m, 1 H), 3,90 - 3,76 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
163
F 0 S™ nh2 PY n^Y^i kj F (S)-4-(2-amino- 5—(1,2—dimetil— 1 H-imidazol-5- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(1-(3- fluorofenilo)-2- hidroxietil)benza mida 464,2 0,48 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,64 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,88 (m,1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H)
164
0 />H rrf:^ A O-N (S)-4-(2-amino- 5-(isoxazol-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 419,2 0,57 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 8 9,17 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,65 (br, s,, 1 H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,55 - 7,25 (m, 6 H), 5,23 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,96 - 3,75 (m, 2 H)
165
F 0 ^0H nh2 h y F O-N (S)-4-(2-amino- 5-(5- metilisoxazol-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(1-(3- fluorofenilo)-2- hidroxietil)benza mida 451,1 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,58 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H)
166
F O r°H nh2 rííir'N'^NYY !# H V Cl N-N F (S)-4-(2-amino- 5-(1- (difluorometil)-3- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 516,9 0,7 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,32 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,57 - 7,4 (m, 4 H), 7,39 - 7,24 (m, 4 H), 5,19 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
167
F O ^°H NH2 H kx ci N ^ N=^ (S)-4-(2-amino- 5-(4-metil-4H- 1,2,4—triazol—3— il)piridin—3—il)—N— (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzamida 467,3 0,59 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,71 - 8,54 (m, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 7,81 (m, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,28 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,86 - 3,65 (m, 2 H)
168
F 0 ?/°H nh2 H KJ F N-N^ (S)-4-(2-amino- 5—(1—metil—3— (trifluorometil)— 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 500,1 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 8,54 (m, 1 H), 7,94 - 7,84 (m, 1 H), 7,83 - 7,74 (m, 1 H), 7,75 - 7,68 (m, 1 H), 7,63 - 7,54 (m, 1 H), 7,41 - 7,30 (m, 4 H), 7,29 - 7,22 (m, 2 H), 7,21 - 7,11 (m, 1 H), 5,21 - 5,06 (m, 1 H), 4,02 - 3,93 (m, 3 H), 3,86 - 3,65 (m, 2 H)
169
o ^0H NH2 nAv^nAf H l^J T ór / (S)-4-(2-amino- 5—(1,3—dimetil— 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 436,1 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,41 - 7,30 (m, 4 H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,84 - 3,69 (m, 5 H), 2,26 (s, 3 H)
170
o ^0H nh2 T N-N / (S)-4-(2-amino- 5—(1,5—dimetil— 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)—2— fluoro-N-(2- hidroxi—1 — feniloetil)benzami da 446,3 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,48 - 7,31 (m, 6 H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,20 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,91 - 3,74 (m, 5 H), 2,41 - 2,36 (m, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
171
F 0 r°H nr^ ^ OMa^N^ (S)-4-(2-amino- 5-(1-(2- metoxietil)-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benzami da 476,3 0,6 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 - 7,88 (m, 2 H), 7,51 - 7,40 (m, 4 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,94 - 3,80 (m, 2 H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2 H)
172
F 0 r°H NH2 i!/S/AN'Y!51 V Y Cl ^BB .N-N OM& (S)-4-(2-amino- 5-(1-(2- metoxietil)-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)-N- (1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzamida 510,3 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,94 - 7,88 (m, 2 H), 7,52 - 7,44 (m, 3 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 7,31 (d, 1 = 2,3 Hz, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,93 - 3,80 (m, 2 H), 3,75 (t, 1 = 5,1 Hz, 2 H)
Método 3 Ejemplo 173
Síntesis de 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-clorobencil)-2-fluorobenzamida
5
10
15
20
25
imagen277
imagen278
Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de metil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (259 mg, 1,308 mmol), 3- bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-amina (225 mg, 0,872 mmol) y PdCl2(dppf) (64 mg, 0,087 mmol) se agregaron DME (6,5 ml) y 2 M Na2CÜ3 solución (3,2 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de
microondas (120 °C, 10 min). La mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptano) a fin de lograr el producto deseado (192 mg, 67%). LCMS (m/z): 332,2 (MH+), 0,63 min.
Etapa 2. ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de metil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (104 mg, 0,314 mmol) en THF (698 pL) y MeOH (349 pL) se agregó LiOH (1 M solución) (565 pL, 0,565 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con 1N HCl solución hasta pH 5, y se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 318,3 (MH+), 0,5 min.
Etapa 3. 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-clorobencil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (17 mg, 0,054 mmol) y (3-clorofenilo)metanamina (8,34 mg, 0,059 mmol) en THF (268 pL) se agregaron PyBroP (27,5 mg, 0,059 mmol), DIEA (28,1 pL, 0,161 mmol) y HOBT (9,02 mg, 0,059 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Todo el material volátil se eliminó in vacuo y se disolvió en DCM. El producto bruto disuelto en DCM se cargó en la columna de cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptano) a fin de proporcionar 4- (3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-clorobencil)-2-fluorobenzamida en 87% de rendimiento. LCMS (m/z): 441.1 (MH+), 0.79 min. 1H RMN (400MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,92 (s, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,35 (m, 4 H), 6,14 (s, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H).
Ejemplo 174
Síntesis de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida
5
10
15
20
25
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Etapa 1. (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- clorofenilo)etil)carbamato
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (35 mg, 0,110 mmol) en DMF (368 gL) se agregaron (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato (33,9 mg, 0,110 mmol), aza-HoBt (22,52 mg, 0,165 mmol), EDC (31,7 mg, 0,165 mmol) y DIEA (57,8 gL, 0,331 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de lograr producto bruto (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamido)-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato (>99%).
Etapa 2. (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida
El producto bruto (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2- (3-clorofenilo)etil)carbamato se disolvió en DCM (1,0 ml). Después de agregar TFA (0,3 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron a fin de lograr (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H- pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamida como la sal de TFA (50% de rendimiento en 2 etapas). LCMS (m/z): 470,1 (MH+), 0,67 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=12,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 3H), 5,49 (dd, J=5,7, 8,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=3,1, 11,3 Hz, 2H), 3,57 (dt, J=2,0, 11,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 4H).
Ejemplo 175
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 64
Br
O
'OH
F
1) (COCl)2
2) f-BuOH
O
'^"O
Br
imagen281
F
Pd(dppf)Cl2-DCM BISPIN, KOAc
DMF, 100oC, 64hr
Etapa 3
imagen282
O
v//
imagen283
NH2
Cl
Pd(dppf)Cl2-DCM 2M Na2CO3 __
DME, 100oC, 4hr
imagen284
N
Etapa 4
NBS
CH3CN, 0oC
imagen285
'H'
Vo
OO
\__/
Etapa 5
Pd(dppf)Cl2-DCM ----------------------m
2M Na2CO3, DME
100oC, 2 h,
O
+
+
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5
10
15
20
25
30
imagen289
imagen290
1. TBSCI
2. 4 M HCl en dioxano
Etapa 11
HOAt,
EDCI
DIEA
imagen291
.OH
imagen292
Br
Etapa 1. ter-Butil 4-bromo-2-fluorobenzoato
A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (60 g, 274 mmol) en THF anhidro (700 ml) a 0 oC se agregó DMF (2 ml), seguido de oxalil cloruro (48 ml, 548 mmol) en porciones durante 1 hora. La mezcla se agitó a 0 oC durante 30 min, y luego, a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en DCM (700 ml). Se agregaron fer-butil alcohol (97 g, 1315 mmol) y piridina (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua (400 ml), 2 N NaOH solución acuosa (400 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 5% etil acetato en heptano durante 30 min) a fin de obtener fer-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato (60 g, 80%) en forma de un aceite. LCMS (m/z): 218 / 220 (MH+ (-tBu)), 1,11 min; 1H RMN (500 MHz, CDCb) 8 ppm 7,81 - 7,71 (m, 1 H) 7,39 - 7,30 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 1,68 - 1,55 (m, 9 H).
Etapa 2. fer-Butil 2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato
Un matraz de base redonda de 2 l se cargó con fer-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato (30 g, 114 mmol), bis(pinocolato)diboro (41,5 g, 164 mmol), acetato de potasio (32,1 g, 327 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,67 g, 3,27 mmol) y 1,4-dioxano (500 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min, luego se calentó hasta 95 oC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disolvió en DCM (300 ml), y se filtró sobre celite lavando con DCM (3 x 100 ml). El filtrado se lavó con agua (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en heptano durante 30 min), para proporcionar fer-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (27 g, 90%) como un sólido. LCMS (m/z): 267 (MH+ (-tBu)), 1,23 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 7,83 (t, 1 H) 7,57 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 1,62 -1,46 (m, 9 H) 1,34 - 1,25 (m, 12 H).
Etapa 3. fer-Butil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Un matraz de base redonda de 2 l se cargó con fer-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato (54 g, 151 mmol), 2-amino-3-cloropirazina (19,54 g, 151 mmol), 2 N carbonato de sodio (158 ml, 317 mmol) y DME (600 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min usando argón, y luego, se agregó PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,16 g, 7,54 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 oC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó usando cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 70%
EtOAc en heptano durante 50 min), a fin de obtener fer-butil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (37,7 g, 86%) en forma de un sólido. LCMS (m/z): 290 (MH+), 0,80 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 7,98 (d, 1 H) 7,91 - 7,81 (m, 2 H) 7,65 -7,46 (m, 2 H) 6,35 (br, s,, 2 H) 1,54 (s, 9 H).
Etapa 4. fer-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
5 A una solución agitada de fer-butil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (37,7 g, 130 mmol) en acetonitrilo (800 ml) a 0 oC se agregó N-bromosuccinimida (23,19 g, 130 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 0 oC durante 2 h, luego se apagó con sol. sat. de NaHCO3 (200 ml) y se agitó a 0 oC durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó usando 10 cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 40% EtOAc en heptano durante 40 min), a fin de obtener fer-butil 4- (3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (30,9 g, 64%) en forma de un sólido. LcMS (m/z): 368 / 370 (MH+), 1,03 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 8,14 (s, 1 H) 7,97 -7,74 (m, 1 H) 7,62 - 7,39 (m, 2 H) 6,64 (s, 2 H) 1,54 (s, 9 H).
Etapa 5. Ter-butil 4-(3-amino-6-(1.4-dioxaspiro[4.51dec-7-en-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
15 A ter-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (5,17 g, 46,2 mmol) en DME (115 ml) se agregaron 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (15,36 g, 57,7 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (1,885 g, 2,309 mmol), y luego, 2 M solución acuosa de carbonato de sodio (19,57 g, 185 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. LCMS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió. A la mezcla se agregaron 1000 ml de EtOAc y 300 ml de agua. La mezcla resultante se agitó 20 durante30 min, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua tres veces y con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración, y se concentraron in vacuo. El producto bruto se trituró con éter a fin de proporcionar ter-butil 4-(3-amino- 6-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (19,5 g, 45,6 mmol, 99%) en forma de un sólido de color amarillo. LcMs (m/z): 428,1 (MH+), 1,02 min.
25 Etapa 6. Ter-butil 4-(3-amino-6-(1.4-dioxaspiro[4.51decan-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (11 g, 25,7 mmol) en DCM (100 ml) y MeOH (100 ml) a temperatura ambiente se agregó Pd/C (5 g, 25,7 mmol) (10% en carbono, húmedo). La mezcla resultante sometió a vacío, y luego se recargó con hidrógeno. El proceso se repitió tres veces. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 6 h. El catalizador 30 se filtró a través de Celite®, y se lavó con DCM. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (60 ml), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar ter-butil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato (8,18 g, 19,04 mmol, 74%) en forma de un sólido de color amarillo. LcMs (m/z): 430,2 (MH+), 0,99 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,98 - 7,82 (m, 2 H), 7,71 - 7,49 (m, 2 H), 6,13 (s, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 3,30 (s, 35 1 H), 2,77 - 2,55 (m, 1 H), 2,48 (dt, J = 3,62, 1,91 Hz, 2 H), 1,88 - 1,65 (m, 6 H), 1,63 - 1,46 (m, 10 H).
Etapa 7. Ter-butil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A ter-butil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (14,34 g, 33,4 mmol) se agregaron acetonitrilo (250 ml), agua (160 ml), y luego, 3 M solución acuosa HCl (55,6 ml, 167 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min, lo que se monitorióz por LCMS. La mezcla se basificó con 2 M NaOH 40 solución acuosa bajo agitación hasta pH 9. Se precipitó un sólido amarillo claro. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con agua (2 X 30 ml), y se secó a alto vacío durante la noche a fin de lograr ter-butil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (12 g, 31,1 mmol, 93%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (m/z): 386,1 (mH+), 0,89 min; 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 ppm 8,05 - 7,89 (m, 2 H) 7,73 - 7,51 (m, 2 H), 5,14 (br, s,, 2 H), 3,30 - 3,08 (m, 1 H), 2,64 - 2,48 (m, 2 H), 2,40 45 (br, s,, 2 H), 2,30 - 2,17 (m, 2 H), 2,12 - 1,99 (m, 2 H), 1,96 (dt, J = 4,99, 2,40 Hz, 4 H), 1,61 (s, 9 H).
Etapa 8. Ter-butil 4-(3-amino-6-(4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (9 g, 23.35 mmol) en metanol (125 ml) y THF (125 ml) se enfrió hasta -78 oC, y luego, se agregó NaBH4 (2,297 g, 60,7 mmol) en porciones. La mezcla de reacción luego se agitó a -78 oC durante 40 min, y LCMS indicó que la reacción estaba completa. Se 50 observó algo de producto de exceso de reducción. La relación de trans a cis fue de alrededor de 8:1. Se agregaron 100 ml de NH4Cl saturado lentamente a -78 °C, y luego la mezcla se entibió graduamente hasta temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se apagó con NaHCÜ3 sat., y se extrajo con EtOAc (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se separaron por filtración, se concentraron y se secaron a alto vacío a fin de proporcionar ter—butil 4-(3-amino-6-(4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (8,9 g, 22,97 mmol, 98%), que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 388,2 (MH+), 0,86 min.
5 Etapas 9 &10. Ácido 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
Ter—butil 4-(3-amino-6-(4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (8,8 g, 22,71 mmol) se disolvió en THF (100 ml), y luego, se agregaron TBDMSCl (8,22 g, 54,5 mmol) e imidazol (5,57 g, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó by EtOAc (150 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la 10 cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de acetona/DCM (10% acetona/DCM en dCm, 10 a 50 %, 40 min de duración, 320 g columna de gel de sílice) a fin de lograr ter-butil 4-(3-amino-6-((1s,4s)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (7,7 g, 15,35 mmol, 67,6%). LCMS (m/z): 502,3 (Mh+), 0,96 min. Una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-((1s,4s)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato (7,789 g, 15,52 mmol) en 4 N HCl en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla 15 de reacción se concentró. Al residuo amarillo claro se agregaron 50 ml de Et2O, se sonicó la mezcla durante 15 min, se filtró, se lavó con 15 ml de Et2O dos veces, y se secó bajo succión de vacío durante 2 h a fin de proporcionar ácido 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (11, 6,0 g, 15,99 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. lCmS (m/z): 332,0 (mH+, ácido), 0,48 min; 1H rMn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,06 - 7,79 (m, 2 H), 7,69 - 7,50 (m, 2 H), 3,63 -3,30 (m, 3 H) 2,62 - 2,50 (m, 1 H), 1,97 -1,71 (m, 20 4 H), 1,34 - 1,11 (m, 2 H), 1,63 - 1,42 (m, 2 H).
Etapa 11. 4-(3-amino-6-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A ácido 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (670 mg, 2,022 mmol) en DMF (16,80 ml) se agregaron aza-HOBt (413 mg, 3,03 mmol), EDC (581 mg, 3,03 mmol), DIEA (1,059 ml, 6,07 mmol) y 25 (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol clorhidrato (547 mg, 2,022 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. LCMS indicó el producto. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% MeOH)/heptano a fin de proporcionar 4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- 30 hidroxietil)-2-fluorobenzamida (920 mg, 1,66 mmol, 82%). LCMS (m/z): 547/549 (mH+), 0,72 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,74 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,69 (dt, J = 2,4, 5,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 2,55 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 1,98 - 1,76 (m, 4H), 1,55 (dd, J = 2,8, 12,6 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 13,6 Hz, 2H).
35 Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida
5
10
15
20
25
JDH
H,N
imagen293
Cl
NO, O
imagen294
m.O
imagen295
metilamina
TEA,DCM
85%
NO, O
imagen296
\
HN—
Etapa 3
TMAD
A
imagen297
.N. N02
THF, (n-Bu)3P BocHN^Y% 0°C a t. a., 16 h
Cl
I 0
-nYN'-nAn-
O
TMAD
I
imagen298
Etapa 4
HCI
imagen299
A
i
^N^ N02
50-70% (2 etapas)
H,N
imagen300
Cl
imagen301
imagen302
imagen303
imagen304
Etapa 1. (S)-ter-butil (1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato
A una mezcla de (s)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol (4 g, 19,22 mmol) en THF (64,1 ml) se agregó NaHCO3 (1,776 g, 21,15 mmol), seguido de Boc2O (4,91 ml, 21,15 mmol) y DMAP (0,235 g, 1,922 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS indicó que la reacción no estaba completa. Se agregó TEA (5,36 ml, 38,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó agua, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/heptano a fin de lograr (S)-ter-butil (1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (4,0 g, 14,72 mmol, 77%). LCMS (m/z): 216,1 (MH+-56), 0,75 min.
Etapa 2. N-metil-2-nitrobencenosulfonamida
Una solución de cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (4 g, 18,05 mmol) en DCM (60,2 ml) se enfrió hasta 0 °C con un baño de agua helada. Se agregaron TEA (7,55 ml, 54,1 mmol) y 2 M metilamina en tetrahidrofurano (13,54 ml, 27,1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con sat. NaHCO3 (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró antes de concentrar a presión reducida, y se trituró en éter a fin de lograr N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (3,12 g, 14,44 mmol, 80 % de rendimiento). LCMS (m/z): 217,1 (MH+), 0,53 min.
Etapa 3. (S)-ter-butil (1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-carbamato
A N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (3,50 g, 16,19 mmol) en THF (56,6 ml) se agregaron (S)-ter-butil (1-(3- clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (4 g, 14,72 mmol) y tributilfosfina (3,87 g, 19,14 mmol). A continuación, se agregó (E)-di-ter-butil diazeno-1,2-dicarboxilato (3,29 g, 19,14 mmol) en THF (56,6 ml) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. LCMS indicó que quedaba algo de material de partida. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-
100% de EtOAc/heptano a fin de lograr (S)-ter-butil (1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2- itrofenilosulfonamido)etil)carbamato (7 g, 14,9 mmol, 100%). LCMS (m/z): 370,1 (MH+-100), 1,05 min.
Etapa 4. (S)-N-(2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida
A (S)-ter-butil (1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2-itrofenilosulfonamido)etil)carbamato (7 g, 14,9 mmol) en DCM (149 5 ml) se agregó HCl (4 M en dioxano) (14,90 ml, 59,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. LCMS indicó que la reacción estaba completa. El precipitado blanco se filtró y se lavó bien con DCM a fin de proporcionar 2,8 g de (S)-N-(2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida como una sal de HCl. El residuo se evaporó hasta sequedad, y se agitó en DCM (20 ml) durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó bien con DCM a fin de proporcionar otros 400 mg de (S)-N-(2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)-N-metil-2- 10 nitrobencenosulfonamida, que llevó el rendimiento total a 52,9% con 95% de pureza. LCMS (m/z): 370,1 (MH+-100), 0,67 min; 1H RMN (500 MHz, METANOL-cfc) 5 ppm 8,09 - 7,99 (m, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 3H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 3,93 (dd, J=9,0, 14,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 5,4, 14,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H).
Ejemplo 176
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2- 15 fluorobenzamida
Esquema 66
imagen305
imagen306
Etapa 3
imagen307
imagen308
5
10
15
20
25
30
35
DMF
82%
imagen309
Etapa 5
imagen310
H
imagen311
NtS) H
Cl
Etapa 1. Ter-butil 4-(3-amino-6-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-inpirazin-2-in-2-fluorobenzoato
A una solución ter-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (21 g. 57,0 mmol) en DME (127 ml) se agregaron PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (2.329 g. 2.85 mmol). 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolano (13.18 g. 62.7 mmol) y 2 M Na2CÜ3solución acuosa (63.4 ml). La reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregaron 200 ml de etil acetato. se lavó la mezcla con agua (2 x 100 ml). salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/DCM a fin de proporcionar ter-butil 4-(3-amino-6-(3.6-dihidro-2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (18 g. 48.5 mmol. 85%). LCMS (m/z): 372.3 (MH+). 0.95 min.
Etapa 2. Ter-butil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una suspensión de ter-butil 4-(3-amino-6-(3.6-dihidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (15 g. 40.4 mmol) en MeOH (800 ml) se agregó DCM (100 ml) hasta que la suspensión se tornó una solución homogénea. Después de desgasificar con corriente de N2 durante 15 min. se agregó Pd/C (10 g. 9.40 mmol) a la mezcla de reacción. A esta mezcla. se equipó un balón de hidrógeno después de inundar con gas hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Después de que la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. los materiales volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (200 ml) por calentamiento y enfriamiento hasta temperatura ambiente y el reposo durante la noche. El precipitatado de color marrón se separó por filtración. lo que logró 4.5 g de ter-butil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato. El flitrado se concentró y se disolvió en EtOH (200 ml) por calentamiento. El segundo precipitado marrón se separó por filtración a fin de lograr 3.9 g de ter-butil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (55.7% rendimiento combinado). LCMS (m/z): 374.7 (MH+). 0.90 min.
Etapa 3. Ácido 4-(3-Amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico.
A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (4.5 g. 12.05 mmol) en DCM (60.3 ml) se agregó TFA (60.3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de que se diluyó con tolueno (30 ml). los materiales volátiles se eliminaron in vacuo dos veces a fin de proporcionar ácido 4-(3- amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (5.2 g. 12.06 mmol. 100%) como una sal de TFA. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 318.5 (MH+). 0.55 min.
Etapa_____4_____(S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2-
nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (1.55 g. 4.88 mmol) en DMF (16.28 ml) se agregaron HOAt (0.997g. 7.33 mmol). EDC (1.498 g. 7.82 mmol). DIEA (2.61 ml. 14.65 mmol) y (S)-N-(2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (2.084 g. 5.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. y LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. y la capa orgánica se lavó con Na2CO3 sat.. agua y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se separó por filtración. y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 50% DCM/EtOAc (10% metanol) a fin de proporcionar (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida (2.68 g. 4.01 mmol. 82%). LCMS: 669.1 (MH+). 0.95 min.
Etapa 5. (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2- fluorobenzamida
A una solución de (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(N-metil-2- nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida (2,68 g, 4,01 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron ácido 45 mercaptobenzoico (1,235 g, 8,01 mmol) y K2CO3 (2,214 g, 16,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 oC durante la noche bajo nitrógeno. Se agregó agua (50 ml), y la mezcla se tornó homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se agregó agua (150 ml) lentamente. El sólido amarillo claro se precipitó. La mezcla se agitó durante otros 30 min, y la suspensión se filtró. El sólido se lavó bien con agua, seguido por heptano, y se secó al aire durante 1 h. El sólido se suspendió en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego 10 se filtró. Al sólido se agregó EtOAc, y lentamente se hizo rotar en un rotavapor para eliminar el exceso de etil acetato hasta que quedaron alrededor de 20 ml de EtOAc; el sólido blanco se filtró y se redisolvió en acetonitrilo y agua, y se liofilizó. La solución se secó en el liofilizador a fin de lograr (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2- il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida (1,31 g, 2,69 mmol, 67,2%). LCMS (m/z): 484,3 (MH+), 0,66 min; 1H RMN (500 MHz, METANOL-a4) 5 ppm 7,90 (s, 1H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,1,8,0 15 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,32 (dt, J = 1,9, 4,6 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 9,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 3,5, 11,0 Hz, 2H), 3,57 (dt, J = 1,9, 11,8 Hz, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,89 - 1,88 (m, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 4H).
Síntesis de (S)-ter-butil 2-amino-2-feniloetilcarbamato
.NHBoc
imagen312
20 Siguiendo el Esquema 9, usando (R)-2-amino-1-feniloetanol, se obtuvo (S)-ter-butil 2-amino-2-feniloetilcarbamato en 47% de rendimiento. LCMS (m/z): 237,5 (MH+), 0,54 min, 1H RMN (400MHz ,CDCl3) 8 ppm 7,42 - 7,32 (m, 5 H), 4,81 (br, s,, 1 H), 4,11 - 4,00 (m, 1 H), 3,44 - 3,28 (m, 1 H), 3,28 - 3,13 (m, 1 H), 1,49 - 1,35 (m, 9 H).
Síntesis de (S)-2-fluoro-1-feniloetanamina
Esquema 67
25
Etapa 1
NH2
.OH
CbzOSu
imagen313
OH
O
Etapa 2 perfluorobutano fluoruro de sulfonilo
Et3N 3HF, DIEA
Etapa 3
O
N
O
F
H2NNH2
NH2
F
Etapa 1. (S)-2-(2-hidroxi-1-feniloetil)isoindolina-1.3-diona
A una solución de (S)-2-amino-2-feniloetanol (3 g, 21,87 mmol) en agua (26,5 ml) y acetonitrilo (46,4 ml) se agregó 2,5-dioxopirrolidin-1-il metil ftalato (5,76 g, 20,78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el acetonitrilo se eliminó in vacuo, la mezcla de reacción 30 luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de lograr (S)-2-(2-hidroxi-1-feniloetil)isoindolina-1,3-diona (2,2 g, 40%). LCMS (m/z): 268 (MH+), 0.79 min.
Etapa 2. (S)-2-(2-fluoro-1-feniloetil)isoindolina-1.3-diona
A una solución de (S)—2—(2—hidroxi—1 —feniloetil)isoindolina—1,3—diona (1,5 g, 5,61 mmol) en PhCF3 (18,71 ml) se agregaron trietilamina trihidrofluoruro (5,48 ml, 33,7 mmol), perfluorobutanosulfonilo fluoruro (1,019 ml, 5,67 mmol), DIEA (14,70 ml, 84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se agregó más perfluorobutanosulfonilo fluoruro (1,019 ml, 5,67 mmol). Después de 5 h, la mezcla de reacción 5 se apagó con NaHCÜ3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se separaron por filtración, y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-10% EtOAC en heptano) a fin de lograr (S)-2-(2-fluoro-1- feniloetil)isoindolina-1,3-diona (30% de rendimiento). LCMS (m/z): 270,1 (Mh+), 0,96 min.
Etapa 3. (S)-2-fluoro-1-feniloetanamina
10 A una solución de (S)-2-(2-fluoro-1-feniloetil)isoindolina-1,3-diona (290 mg, 1,077 mmol) en MeOH (3,59 ml) se agregó hidrazina (0,507 ml, 16,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. El precipitado blanco se separó por filtración. El filtrado se concentró a fin de lograr el producto bruto (S)-2-fluoro-1-feniloetanamina, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 140,1 (MH+), 0,28 min; 1H RMN (400MHz, CDCl3) 5 ppm 7,43 - 7,34 (m, 4 H), 7,34 - 7,27 (m, 1 H), 4,57 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1 H), 4,49 - 4,38 (m, 1 H), 4,38 - 4,32 (m, 15 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1 H).
Síntesis de (S)-2-azido-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanamina
Esquema 68
imagen314
^OMs
BocHN^y^j^
V
Br
imagen315
imagen316
Br
Br
Etapa 1. (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato
20 A una solución de (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol (4,4 g, 16,26 mmol) en DCM (80 ml) se agregó TEA (6,80 ml, 48,8 mmol) seguido de Boc anhídrido (5,32 g, 24,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sat NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración, y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptano) a fin de 25 proporcionar (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (4,8 g, 88%). LCMS (m/z): 280 (MH+- tBu), 0,79 min.
Etapa 2. (S)-2-((ter-butoxicarbonilo)amino)-2-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil metanosulfonato
A una solución agitada de (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (4,8 g, 14,36 mmol) en DCM anhidro (100 ml) a 0 °C se agregó trietilamina (4,00 ml, 28,7 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,343 30 ml, 17,24 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, en cuyo momento la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en sol. sat. de NaHCO3 (100 ml). La mezcla se sacudió; las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 solución (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, a fin de obtener (S)-2-((ter- butoxicarbonilo)amino)-2-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil metanosulfonato (5,92 g, 14,36 mmol, 100 % de rendimiento)
5
10
15
20
25
como un sólido anaranjado muy pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,75 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,31 (d, J=9,46 Hz, 1 H), 4,86 - 5,00 (m, 1 H), 4,30 (dd, J=10,09, 5,04 Hz, 1 H), 4,24 (t, J=9,30 Hz, 1 H), 3,16 - 3,23 (m, 3 H), 1,36 - 1,44 (m, 9 H).
Etapa 3. (S)-ter-butil (2-azido-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato
(S)-2-((ter-butoxicarbonilo)amino)-2-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil metanosulfonato (5,92 g, 14,36 mmol) se disolvió en DMF anhidra (60 ml). Se agregó azida de sodio (2,80 g, 43,1 mmol), y la reacción se calentó hasta 70 °C y y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (AnaLogix, columna de 80 g, cargada con DCM, 0 a 40% EtOAc en heptano durante 30 min) proporcionó (S)-ter-butil (2-azido-1-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil)carbamato (4,29 g, 11,94 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ ppm 7,73 (d, J=8,83 Hz, 1 H), 7,48 (t, J=4,26 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=9,77 Hz, 1 H), 4,80 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 3,47 (d, J=7,88 Hz, 2 H), 1,44 - 1,38 (m, 9 H), 1,36 (br, s,, 1 H).
Etapa 4. (S)-2-azido-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)etanamina
A una solución agitada de (S)-ter-butil (2-azido-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato (3,15 g, 8,77 mmol) en dioxano (40 ml) se agregó ácido clorhídrico (10,96 ml, 43,8 mmol) (4N solución en dioxano). La reacción se calentó hasta 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener (S)-2-azido-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)etanamina clorhidrato (2,59 g, 8,76 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Síntesis de (S)-2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etanamina
HoN
imagen317
Siguiendo el Esquema 68, usando (S)-2-amino-2-(3-cloro-5-fluorofenilo)etanol, se obtuvo (S)-2-azido-1-(3- cloro-5-fluorofenilo)etanamina. LCMS (m/z): 215,1 (mH+), 0,48 min.
Síntesis de (S)-2-azido-1-(3-clorofenilo)etanamina
.N,
H,N
imagen318
Siguiendo el Esquema 68, usando (S)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol, se obtuvo (S)-2-azido-1-(3-cloro-5- fluorofenilo)etanamina. LCMS (m/z): 197 (MH+), 0,5 min.
Síntesis de (S)-3-fenilomorfolina
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Etapa 1
O
CI\A
Cl
DMAP, Et,N
Etapa 2
imagen320
NaH
imagen321
imagen322
Etapa 1. (S)-2-cloro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)acetamida
A una solución de (S)-2-amino-2-feniloetanol (0,852 g, 6,21 mmol), Et3N (0,952 ml, 6,83 mmol), DMAP (76 mg, 0,621 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C se agregó 2-cloroacetil cloruro (0,519 ml, 6,52 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se lavó con HCl ac. (1 M, 20 ml), luego, con NaHCÜ3 sat. (20 ml), se secó (Na2SÜ4), se concentró, se secó adicionalmente a alto vacío, y se obtuvo (S)-2-cloro-N-(2-hidroxi-1- feniloetil)acetamida (0.60 g, 45.2% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (m/z): 214 (MH+), 0,44 min.
Etapa 2. (S)-5-fenilomorfolin-3-ona
A una solución de (S)-2-cloro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)acetamida (600 mg, 2,8 mmol) en solución de THF anhidro a 0 °C se agregó suspesión en aceite mineral de NaH (247 mg, 6,18 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se fraccionó entre CH2Cl2/salmuera/H2Ü (20 ml/18 ml/2 ml). La capa de CH2Cl2 se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto, (S)-5-fenilomorfolin-3-ona, se obtuvo como un sólido de color blanco (498 mg, 97%). El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 178,2 (MH+), 0,47 min.
Etapa 3. (S)-3-fenilomorfolina
A una suspensión de LiAlH4/THF (0,47 g/2 ml) se agregó por goteo (S)-5-fenilomorfolin-3-ona en solución de THF (481 mg en 6 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente a continuación durante 1 hora, y luego se calentó con un baño de aceite a 72 °C durante la noche; a continuación, se enfrió hasta 0 °C, se apagó mediante la adición secuencia n de H2O (0,47 ml), 3M solución acuosa de NaOH (0,47 ml) y H2O (1,4 ml), y el residuo apagado se diluyó con Et2O (30 ml), se agitó durante 10 min, y la solución entera se separó por filtración. El filtrado se concentró, se secó adicionalmente al vacío, y se obtuvo (S)-3-fenilomorfolina (424 mg, 96% de rendimiento) se obtuvo como sólido incoloro. LCMS (m/z): 164,2 (MH+), 0,33 min.
Síntesis de (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)(metil)carbamato
5
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15
20
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NHBoc
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Boc20
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O
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Etapa 4 Hidrazina
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NH2 boc ' NL
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Cl
Cl
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Etapa 1. (R)-1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etanol
(R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (2,48 g, 9,13 mmol), preparado en el Esquema 9, se disolvió en THF (30,4 ml), y se agregó LiAlH4 (1,039 g, 27,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h y luego se enfrió. Se agregó agua (1,06 ml), seguido por NaOH ac. (15%, 3 ml), y agua (1,06 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado sólido se filtró a través de Celite® y se enjuagó bien con EtOAc. El filtrado se concentró. El producto bruto (R)-1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etanol (1,75 g, 9,43 mmol, 100%) se usó en la siguiente etapa de reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 186,1 (MH+), 0,43 min.
Etapa 2. (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)(metil)carbamato
(R)-1-(3-clorofenilo)-2-(metilamino)etanol (1,75 g, 9,43 mmol) se disolvió en THF (31,4 ml), y luego, se agregó Boc anhídrido (2,298 ml, 9,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea a fin de lograr (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)(metil)carbamato (2,0 g, 7,00 mmol, 74,3%). LCMS (m/z): 212,1 (MH+-56), 0,94 min.
Etapa 3. (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)etil)(metil)carbamato
A una mezcla de (R)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)(metil)carbamato (2,0 g, 7,00 mmol) en THF (23,33 ml) se agregaron ftalimida (1,339 g, 9,10 mmol) y PPh3 (3 mmol de PPh3/1 g de resina, 2,34 g, 7,02 mmol). Luego, se agregó DTBAD (1,660 g, 7,21 mmol) en THF, lentamente a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró, se redisolvió en EtOAc, se lavó con Na2CO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)(metil)carbamato (1,96 g, 4,72 mmol, 67,5%). LCMS (m/z): 315,1 (MH+-100), 1,19 min.
Etapa 4. (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)(metil)carbamato
A una solución de (S)-ter-butil (2-(3-clorofenilo)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)(metil)carbamato (1,96 g, 4,72 mmol) en etanol (15,75 ml) se agregó hidrazina hidrato (2,296 ml, 47,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró. El residuo se redisolvió en etanol y se filtró a través de almohadilla de Celite® para eliminar el exceso de sólido blanco. RMN mostró que había impureza en el material bruto. El producto bruto se filtró a través de tapón de sílice, se lavó con DCM/EtoAc (2:1 relación) y se inundó con DCM/EtOAc (20% metanol, 0,5 % NH3 en metanol) (1:1 relación) a fin de proporcionar (s)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)(metil)carbamato (1,2 g, 89% de rendimiento). LCMS (m/z): 285,1 (MH+), 0,65 min; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,37 (s, 1H) 7,26 ( 3H), 4,20 (br, s,, 1H), 2,85- 2,77 (m, 3H), 1,51 - 1,38 (m, 9H).
Síntesis de (S)-2-amino-4-ciclopropilbut-3-in-1-ol
Esquema 71
imagen332
Etapa 1
imagen333
imagen334
Etapa 1. (S)-N-((S)-1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-4-ciclopropilbut-3-in-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
5 Bromuro de etil magnesio 3.0 M en Et2Ü (0,360 ml, 1,081 mmol) se agregó a una solución de etinilciclopropano (71,5 mg, 1,081 mmol) en THF (4 ml). La solución se calentó hasta 50 °C durante 1 h, y luego el resultante Grignard se agregó a una solución a -78 °C de (S,E)-N-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,360 mmol) en DCM (4,00 ml), y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 3h, la reacción se apagó con NH4Cl sat. ac. Las capas se separaron, y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio 10 y se concentraron a fin de proporcionar (S)-N-((S)-1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-4-ciclopropilbut-3-in-2-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida, que se usó directamente. LCMS (m/z): 344,1 (MH+), 1,23 min.
Etapa 2. (S)-2-amino-4-ciclopropilbut-3-in-1-ol
HCl 4,0 N en dioxano (0,873 ml, 3,49 mmol) se agregó a una solución a temperatura ambiente de (S)-N-((S)-1-((ter- butildimetilsilil)oxi)-4-ciclopropilbut-3-in-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (120 mg, 0,349 mmol) en MeOH (4 ml). 15 Después de 30 min, la reacción se concentró, y luego se sometió a la destilación azeotrópica con benceno a fin de proporcionar (S)-2-amino-4-ciclopropilbut-3-in-1-ol como la sal de HCl. LCMS (m/z): 126,2 (MH+), 0,50 min.
Síntesis de (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)etanol
Esquema 72
imagen335
Etapa 1
NaSMe, DIEA Xanphos, Pd2(dba)3
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imagen337
20 Etapa 1: (S)-ter-butil 4-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)-2.2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
Una mezcla de Xantphos (13,91 mg, 0,024 mmol), Pd2(dba)3 (22,02 mg, 0,024 mmol), (S)-ter-butil 4-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (300 mg, 0,802 mmol), DIEA (700 pl, 4,01 mmol) y metanotiolato de sodio (112 mg, 1,603 mmol) en tolueno (2,6 ml) se sometió a microondas para calentamiento a 110 °C durante 18 min. Se agregó EtOAc, y se lavó la mezcla con NaHCO3 sat., agua, y salmuera. La mezcla se separó por filtración, se 25 concentró y se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-60% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar (S)-ter-butil 4-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (278 mg, 102%) como un aceite. LCMS (m/z): 286.1 (MH+-56), 1,14 min.
Etapa 2: (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)etanol
Una solución de (S)-ter-butil 4-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (278 mg, 0,814 30 mmol) en 4 M HCl en dioxano (2,4 ml) se calentó hasta 80 °C durante la noche. Aún quedaba algo de material de
5
10
15
20
25
partida. Se agregó más 4 M HCl en dioxano (2,035 ml, 8,14 mmol), y se calentó hasta 80 °C durante otras 10 h. El solvente se eliminó bajo vacío reducido a fin de proporcionar (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(metiltio)fenilo)etanol (194 mg, 0,814 mmol, 100%). LCMS (m/z): 170,1 (MH+-56), 0,26 min.
Síntesis de (S)-2-amino-2-(3-(metiltio)fenilo)etanol
,OH
H2N
S
Siguiendo el Esquema 72, usando (S)-ter-butil 4-(3-bromofenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato, se obtuvo (S)-2-amino-2-(3-(metiltio)fenilo)etanol. LCMS (m/z): 184 (MH+), 0,41 min.
Síntesis de (S)-2-amino-2-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)etanol
Esquema 73
imagen338
Etapa 1. (S)-ter-butil 4-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)-2.2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A una solución de (S)-ter-butil 4-(3-fluoro-5-(hidroximatil)fenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (330 mg,
1,014 mmol) en DMSO anh. (2, 028 ml) se agregó 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (112 mg, 0,609 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se separó. La fase orgánica se lavó con H2O (5 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se separó por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc/heptano a fin de proporcionar (S)-ter-butil 4-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (329 mg, 94%). LCMS (m/z): 288,1 (MH+-56), 1,12 min.
Etapa 2: (S)-2-amino-2-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)etanol
A una solución de (S)-ter-butil 4-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (140 mg, 0,407 mmol) en DCM anh. (1,357 ml) se agregó 4 N HCl en dioxano (1,018 ml, 4,07 mmol) en porciones. La mezcla se sometió a reflujo a 80 °C durante la noche. La reacción no se completó. Se agregó más 4N HCl en dioxano (1,018 ml,
4,07 mmol), y se sometió a reflujo durante otras 24 h. El solvente se eliminó bajo vacío reducido a fin de proporcionar (S)-2-amino-2-(3-(clorometil)-5-fluorofenilo)etanol (70 mg, 84%). LCMS (m/z): 204 (MH+), 0,41 min.
Síntesis de (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)etanol
Esquema 74
Etapa 1
Etapa 2
Etapa 3
imagen339
Br
BH3.THF
THF 0°C
imagen340
Bruto
95%
Etapa 4
Q o. H
M
S'
i
nh2
CuS04l 60°C
2 etapas 60%
imagen341
Br
DAST F
DCM
33%
imagen342
Br
nBuLi, DMF
THF -78°C
Bruto
imagen343
''''j Etapa 5 'O
.^^MgBr
N'S''0 I
0.15 eq. ZnMe2 -78 °C
67%
HN'S^0
imagen344
Etapas 6 & 7 1) HCl/dioxano
2) Boc20 85%
NHBoo
imagen345
Etapas 8 & 9
1) 03/NaBH4, -78 °C ^
2) HCl/dioxano
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imagen347
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imagen349
Etapa 1. (3-bromo-5-fluorofenilo)metanol
A una suspensión de ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (4,51 g, 20,59 mmol) en THF (41,2 ml) a 0 oC, se agregó BH3.THF (41,2 ml, 41,2 mmol) por goteo durante 30 min; la mezcla de reacción luego se dejó retornar hasta 5 temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (40 ml) lentamente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. THF y metanol se eliminaron in vacuo. El residuo luego se extrajo con EtOAc, y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó y se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 187,2 (MH+-18), 0,66 min. 1H RMN (400MHz, CDCh) 8 ppm 7,32 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,05 (tdd, J=0,7, 1,5, 9,1 Hz, 1H), 4,70 (br, s,, 2H), 1,78 (br, s,, 1H).
10 Etapa 2. 1-bromo-3-fluoro-5-(fluorometil)benceno
A una solución de (3-bromo-5-fluorofenilo)metanol (4 g, 19,51 mmol) en DCM (39,0 ml) a 0 oC, se agregó DAST (3,35 ml, 25,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaHCO3 saturado, la mezcla de reacción luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-10% 15 EtOAc/heptanos) a fin de lograr el producto final como aceite incoloro. LCMS (m/z): sin masa (MH+), 0,86 min. 1H RMN
(400MHz, CDCla) 8 ppm 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 5,29 (s, 1H).
Etapa 3. 3-fluoro-5-(fluorometil)benzaldehído
1-bromo-3-fluoro-5-(fluorometil)benceno (1,30 g, 6,28 mmol) se disolvió en THF (31,4 ml), luego, enfriando hasta - 78 oC, se agregó butil litio (2,5 M en Hexanos) (2,76 ml, 6,91 mmol) a -78 oC; la mezcla de reacción luego se agitó a 20 -78 oC durante 30 min. Se agregó DMF (0,972 ml, 12,56 mmol); después de agitar a -78 oC durante 1 h, la mezcla de
reacción se apagó por HCl, y la mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se secó y se concentró a fin de lograr el producto bruto. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): sin masa (MH+), 0,60 min.1H RMN (400MHz, CDCl3) □ ppm 10,08 - 9,93 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,42 (s, 1H)
5
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25
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Etapa 4. (R,E)-N-(3-fluoro-5-(fluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 3-fluoro-5-(fluorometil)benzaldehído (890 mg, 5,70 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (760 mg, 6,27 mmol) en DCE (19,0 ml) se agregó sulfato de cobre (II) (anhidro) (1,820 g, 11,40 mmol); la suspensión se agitó bajo nitrógeno a 60 oC en un baño de aceite durante la noche. La suspensión se tornó de color azul claro. Con enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se enjuagó con DCM; el filtrado se concentró a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0- 30% EtOAc en heptano) a fin de lograr la (R,E)-N-(3-fluoro-5-(fluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (900 mg, 60,9 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. LCMS (m/z): 260,1 (MH+), 0,88 min. 1H RMN (400MHz, CDCla) 8 ppm 8,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 1,29 - 1,23 (m, 9H).
Etapa 5. (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)alil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se mezcló dimetil zinc (2M en tolueno) (0,434 ml, 0,868 mmol) y bromuro de vinil magnesio (1M en THF) (4,51 ml, 4,51 mmol) a temperatura ambiente durante 20 min bajo argón antes de enfriar hasta -78 oC; luego, se agregó (R,E)- N-(3-fluoro-5-(fluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,900 g, 3,47 mmol) en THF seco (11,57 ml) por goteo, manteniendo la temperatura interna a entre -74 oC y -72 oC, después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 oC durante 1h, la reacción se apagó con NH4Cl sat., THF se eliminó in vacuo, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-30% EtOAc/heptanoetano) a fin de lograr producto, 660 mg, LCMS (m/z): 288,0 (MH+), 0,83 min. 1H RMN (400MHz, CDCh) 8 ppm 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,90 (ddd, J=7,4, 10,1, 17,3 Hz, 1H), 5,45 - 5,35 (m, 2H), 5,35 - 5,25 (m, 2H), 5,01 - 4,94 (m, 1H), 3,45 (br, s„ 1H), 1,30 - 1,22 (m, 9H)
Etapa 6. (R)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)prop-2-en-1-amina
A (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)alil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (660 mg, 2,297 mmol) en MeOH (7,66 ml), se agregó HCl (4 M en dioxano) (5,742 ml, 22,97 mmol) a 0 oC, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Se agregó Na2CO3 sat., la mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 184,1 (MH+), 0,40 min.
Etapa 7. (R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)alil)carbamato
A una solución de (R)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)prop-2-en-1-amina (421 mg, 2,30 mmol) en DCM (7,6 ml) se agregó Boc2O (640 gl, 2,76 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-20% EtOAc/heptano) a fin de lograr (R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)alil)carbamato. LCMS (m/z): 228,1 (MH+-56)), 0,91 min, 1H RMN (400MHz, CDCla) 8 ppm 7,08 (s, 1H), 6,99 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,95 (ddd, J=5,5, 10,6, 16,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,30 - 5,13 (m, 3H), 4,86 (br, s„ 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 8. (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)carbamato
(R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)alil)carbamato (410 mg, 1,447 mmol) en DCM (14,5 ml) se enfrió hasta -78 oC. La mezcla de reacción se hizo burbujear con O3 (del generador de ozono) durante 5 min.La mezcla de reacción se tornó de color azul claro. Se hizo burbjear N2 a través de la mezcla para descartar el O3; luego se agregó NaBH4 (547 mg, 14,47 mmol) en etanol (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -78 oC durante 10 min, y luego se dejó retornar hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregó NH4Cl satl., seguido de metanol, y la mezcla de reacción se concentró, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó y se concentró a fin de lograr producto bruto.El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de obtener el (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)carbamato (223 mg, 54% de rendimiento). LCMS (m/z): 232,2 (MH+-56), 0,73 min,1H RMN (400MHz, CDCl3) 8 ppm 7,10 (s, 1H), 7,02 (d, J=9,4 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 5,35 - 5,28 (m, 1H), 4,78 (br, s„ 1H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 1,44 (br, s„ 9H).
Etapa 9. (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)etanol
A una solución de (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)carbamato (220 mg, 0,766 mmol) en DCM (2,5 ml), se agregó HCl (4M en dioxano) (1,9 ml 7,66 mmol) a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó a partir de DCM y heptano. El sólido se filtró y se secó al aire a fin de lograr (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-
(fluorometil)fenilo)etanol (145 mg, 0,908 mmol, 100 % de rendimiento) sal de HCl, en forma de un sólido de color blanco. LcMs (m/z): 188,2 (MH+), 0,32 min.
Ejemplos 177 y 178
Síntesis________de________4-(3-amino-6-((1 r.4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-
5 (fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida y 4-(3-amino-6-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida
Esquema 75
nVci
F
+
ho-b-
OH
O
OMe
Etapa 1
F Etapa 2 O FO
PdCl2dppf.CH2Cl2 DME/Na2CO3
nh2 Ó nbs nh2 O—
100oC , 3h 90%
N h"- cuant. N iT
Bt
N
imagen350
^y-N
Br
F
O
+
\J__Í/ Etapa 3
- - PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto
DME, Carbonato día sodio 2 M
Vo
yz)
%
OO
VJ
100 oC, 1.5 h 85%
imagen351
W
F
O
O
Etapa 4
H2, Pd-C MeOH/EtOAc
FO
imagen352
W
O
Etapa 5 HCl 3 M aq. ACN/3gua
60% en dos etapas
nh2
\ o 3: Etafta 6
N^r
NaBH4
Y
MeOH/THF
0oC
v
99%
O
(ftans/cis 4:1)
5
10
15
20
25
30
imagen353
Etapa 7
LiOH
cuant.
imagen354
x>H
CIH3n
imagen355
Etapa 8
HATU, DIEA
NMP
imagen356
OH
imagen357
imagen358
Etapa 1. Metil 4-(3-aminopirazin-2-in-2-fluorobenzoato
A 3-cloropirazin-2-amina (27 g, 208 mmol) en DME (391 ml) y carbonato de sodio (66,3 g, 625 mmol) se agregaron metil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (64,2 g, 229 mmol) y PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (8,51 g, 10,42 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó en baño de aceite a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se recristalizó con EtOAc y heptano (2:3) a fin de obtener metil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato en 84% de rendimiento. LCMS (m/z): 248,1 (MH+), 0,58 min.
Etapa 2. Metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una suspensión de metil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (31,5 g, 127 mmol) en acetonitrilo (430 ml) a 0 oC se agregó NBS (23,9 g, 134 mmol). La mezcla de reacción se agitó en baño de hielo durante 1 h; se agregó bicarbonato de sodio sat., se agitó la mezcla 30 min, y el producto se extrajo con etilacetato. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se recristalizó en EtOAc y heptano a fin de obtener metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato en forma de un sólido de color marrón en 96% de rendimiento. LcMs (m/z): 326,0/328.0 (MH+), 0,87 min.
Etapa 3. Metil 4-(3-amino-6-(1.4-dioxaspiro[4.51dec-7-en-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (10 g, 30,7 mmol) en DME (77 ml) se agregaron 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (9,79 g, 36,8 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (1,252 g, 1,533 mmol), H2O (25,6 ml), y por último, carbonato de sodio (9,75 g, 92 mmol). La reacción se calentó a 100 °C en baño de aceite durante 2 h, luego se enfrió. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El material bruto se recristalizó en DCM y heptano (1:1) a fin de obtener producto metil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazin-2- il)-2-fluorobenzoato en 75% de rendimiento. LCMS (m/z): 382,2 (MH+), 0,82 min.
Etapa 4. Metil 4-(3-amino-6-(1 ■4-dioxaspiro[4.51decan-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Metil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (6,1 g, 15,83 mmol) se disolvió en MeOH (150 ml) y EtOAc (80 ml), y la mezcla de reacción se inundó con N2 durante 15 min. A continuación, se agregó Pd-C (DEGASSA) (6 g, 5,64 mmol), la mezcla de reacción se cargó luego con balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con EtOAc y metanol. El filtrado se concentró a fin de lograr el producto bruto, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 388,0 (MH+), 0,79 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solución de metil 4-(3-amino-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (6,2 g, 16,00 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se agregaron agua (40 ml) y 3m solución acuosa HCl (13,34 ml, 80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se basificó con 6M NaOH (10 ml), luego se usó NaHCO3 sat., para ajustar a pH 8. Después de que el acetonitrilo se eliminó in vacuo, el residuo sólido en suspensión se filtró y se lavó con agua y heptano, y se secó al aire a fin de obtener metil 4-(3-amino-6-(4- oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato como un sólido amarillo claro en 67 % de rendimiento. LCMS (m/z): 344,0 (MH+), 0,70 min.
Etapa 6. Metil 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de metil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (3,25 g, 9,47 mmol) en metanol (100 ml) y THF (20 ml) a 0 °C, se agregó NaBH4 (0,358 g, 9,47 mmol). Después de 30 min, se agregó NH4Cl sat. lentamente, luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Metanol y THF se eliminaron in vacuo. El residuo se extrajo con EtOAc 3 veces; la capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 y agua, se secó y se concentró. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 346,4 (MH+), 0,63 min (trans) y 0,66 min (cis); trans/cis (~4 ,1).
Etapa 7. Ácido 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico y ácido 4-(3-amino-6- ((1s.4s)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de metil 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (3,25 g, 9,41 mmol) en MeOH (15,68 ml), se agregaron ThF (15,68 ml) y luego LiOH 1M solución acuosa (23,53 ml, 23,53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h; luego se agregó 6 M HCl (3,9 ml) lentamente. Metanol y THF se eliminaron in vacuo; el residuo (suspensión sólida amarilla) se filtró. El sólido se lavó con agua y heptano, se secó al aire a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 332,1 (MH+), 0,49 min (trans) y 0,53 min (cis).
Etapa_________8_________4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-
(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida y 4-(3-amino-6-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida
A una mezcla de ácido 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico y ácido 4-(3- amino-6-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (19,45 mg, 0,053 mmol) se agregaron NMP (0,5 ml), base de Hünig (0,042 ml, 0,240 mmol) y (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)etanol-HCl (9 mg, 0,048 mmol). A continuación, se agregó HATU (36,6 mg, 0,096 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, seguido por LCMS. A la reacción bruta se agregaron 0,5 ml de NMP, se filtró la mezcla y se purificó por HPLC preparatoria, ambos isómeros aislados 4-(3-amino-6-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida como trans, y menor 4-(3-amino-6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida como cis. Ambos productos se liofilizaron a sales de TFA. Para diastereómero trans, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,84 - 7,70 (m, 2 H), 7,64 - 7,47 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,09 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 6,98(d, J=9,00 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 5,13 (t, J=5,87 Hz, 1 H), 3,87 - 3,70 (m, 2 H), 3,59 -3,45 (m, 1 H), 2,62 - 2,49 (m, 1 H), 2,05 - 1,92 (m, 2 H), 1,91- 1,79 ( m, 2 H), 1,57 (qd, J=12,98 Hz, 2,93 Hz, 2 H), 1,39-1,24. Para diastereómero cis, 1H RmN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,93-7,81 (m, 2H) 7,75-7,58 (m, 2H) 7,29 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=9,78 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,00 Hz, 1H), 5,45 ( s, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 5,22( t, J=5,67 Hz, 1H), 4,01 ( br, s,, 1 H), 3,94 -3,77 (m, 2 H), 2,80 - 2,68 ( m, 1 H), 2,12 - 1,96 (m, 2 H) 1,91- 1,80 (m, 2 H), 1,77-1,60 (m, 4 H).
Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida Esquema 76
5
10
15
20
25
30
Etapa 1
HO
imagen359
no2
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nh2
imagen361
imagen362
Etapa 3
Etapa 4
HO
imagen363
imagen364
NHBoc
imagen365
Etapa 10
BocHN
imagen366
H \=/
N's( 'no2 ó'o
Etapa 8
-OH
BocHN
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Etapa 11
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”Hl i.H
Ss no2 ño 2
Etapa 1. Metil 3-amino-5-fluorobenzoato
Ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (6,12 g, 33,1 mmol) en MeOH (10 ml) y se enfrió en un baño de agua helada y tolueno (50 ml), y luego se agregó TMS-diazometano (19,84 ml, 39,7 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se dejó retornar hasta temperatura ambiente durante 1 h y se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en DCM/éter y se filtró a través de un tapón corto de sílice; el filtrado se evaporó in vacuo a fin de lograr el producto deseado, que luego se disolvió en MeOH (60 ml), y se agregó Pd/C 10% en peso, 3,3 g, y la mezcla se evacuó y se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante la noche; LCMS indicó el producto deseado a la mañana siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno, dos veces, y se llevó a la siguiente etapa como tal (99%). LCMS (m/z): 211,1 (MH+), 0,55 min.
Etapa 2. Metil 3-fluoro-5-yodobenzoato
Metil 3-amino-5-fluorobenzoato se disolvió en 5,0 N HCl (68,5 ml, 343 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó NaNO2 (2,51 g, 36,4 mmol) disuelto en 3,0 ml de agua, por goteo. A continuación, se agregó KI (6,59 g, 39,7 mmol) disuelto en 45 ml agua en un período de 30 min, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; la mezcla de reacción se extrajo con Et2O dos veces (200 ml) y luego se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo a fin de obtener el producto bruto que se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-20%EtOAc/heptano) a fin de lograr 5,49 g de el producto deseado como jarabe de color amarillo (59 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,18 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
Etapa 3. (3-fluoro-5-yodofenilo)metanol
Metil 3-fluoro-5-yodobenzoato (5,49 g, 19,60 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se agregó DIBAL-H (49,0 ml, 49,0 mmol) por goteo en un período de 30 min, y después de 1 h, se agregó otra porción de DIBAL- H (49,0 ml, 49,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 h y se vertió cuidadosamente en 1N HCl helado. La mezcla se agitó durante 10 min, y las capas se separaron; la capa acuosa se extrajo con DCM, y el extracto orgánico combinado se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr el producto deseado en rendimiento cuantitativo. LCMS no concluyente.
Etapa 4. 3-fluoro-5-yodobenzaldehído
(3-fluoro-5-yodofenilo)metanol (9,79 g, 35,0 mmol mmol) se disolvió en DCM (94 ml), y luego se agregó gel de sílice (18,0 g). A la mezcla a temperatura ambiente se agregó PCC (18,3 g, 45,0 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido por TLC. Después de 1 h, TLC indicó la completa conversión de material inicial en un no polar (supuestamente aldehído). La mezcla de reacción se filtró sobre un tapón de almohadilla de sílice
de 2,5 cm (1 pulgada) y se eluyó con 30% éter en DCM (200 ml). El filtrado se concentró in vacuo a fin de lograr el producto bruto, que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 5. (R.E)-N-(3-fluoro-5-vodobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 3-fluoro-5-yodobenzaldehído (8.75 g. 35 mmol) y (R)-(+)-t-butilsulfinamida (4,67 g. 38,5 mmol) 5 en DCE (117 ml) se agregó sulfato de cobre (II) (anhidro) (16,76 g, 105 mmol), y la suspensión resultante se calentó a 60 °C durante la noche. LCMS indicó la formación de producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró in vacuo y luego se llevó a la siguiente etapa como tal. LCMS (m/z): 354,1 (MH+), 1,08 min.
Etapa 6. (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)alil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
10 Dimetil zinc (1,2M en tolueno) (7,29 ml, 8,75 mmol) y bromuro de vinilmagnesio (45,5 ml, 45,5 mmol) se mezclaron a temperatura ambiente durante 20 min bajo argón, antes de enfriar hasta -78 °C; luego se agregó (R,E)-N-(3-fluoro- 5-yodobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en THF seco (117 ml) por goteo, durante alrededor de 30 min. La temperatura interna fue entre -74 C y -72 °C; después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h; se tomó una muestra, que se apagó con agua. LCMS mostró el producto deseado junto con material de partida 15 no reaccionado. Se agregó más bromuro de vinilmagnesio (12 ml, 12,0 mmol), y la reacción se monitorizó por LCMS; después de 30 min, la reacción se consideró completa. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl sat. helado y agua, el THF se eliminó in vacuo, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-70% EtOAc/heptano) a fin de proporcionar 8,99 g de (R)-N-((R)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)alil)-2- 20 metilpropano-2-sulfinamida como el producto deseado, en forma de un jarabe amarillo. Rendimiento (67,4%). El rendimiento fue para la secuencia de la etapa 4. Observación: El producto secundario principal corresponde a producto deseado desyodado. LCMS (m/z): 382,5 (MH+), 0,96 min; 1H RMN (400 MHz, CDCh) ) 5 ppm 7,48 (s, 1H), 7,37 (dt, J=7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,85 (ddd, J=17,0, 10,0, 7,4 Hz, 1H), 5,25-5,47 (m, 3H), 4,90 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,23-3,66 (m, 1H), 1,26 (s, 9H).
25 Etapa 7. (R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)alil)carbamato
(R) -N-((R)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)alil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,99 g, 23,58 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml) y se trató con 4 N HCl (11,79 ml, 47,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se agregó Na2CO3 sat. El producto se extrajo con 3:1 CHCl3:IPA, y la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (60
30 ml), y se agregó Boc-anhídrido (6,79 ml, 29,2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y a la mañana siguiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el producto bruto (R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5- yodofenilo)alil)carbamato se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS (m/z): 322,1 (MH+- 56), 1.11 min.
Etapa 8. (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)carbamato
35 (R)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)alil)carbamato (8,89 g, 23,58 mmol) se disolvió en DCM (236 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se purgó ozono a través de la mezcla hasta que persistió el color azul. La mezcla de reacción luego se purgó con nitrógeno, y NaBH4 (8,92 g, 236 mmol) se agregó en una porción, seguido de la adición de MeOH (120 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h, y luego, se agregó acetona, 20 ml. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se vertió sobre NH4Cl sat., y luego se extrajo con DCM (500 ml); luego con 3:1 CHCh/IPA 40 (200 ml), y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (sulfato de magnesio); el solvente se concentró in
vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea a fin de lograr 6,74 g (17,7 mmol) de (S)-ter-butil (1-(3- fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (75%). LCMS (m/z): 326,1 (MH+-56), 0,90 min.
Etapa 9. (S)-ter-butil (2-azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato
(S) -ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (4,8112 g, 12,62 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) 45 y se enfrió hasta 0 °C. Luego se agregó Et3N (2,62 ml, 18,93 mmol), y a continuación, se agregó MsCl (1,180 ml, 15,15
mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min, después de lo cual la mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 sat. y agua. El producto se extrajo con DCM, y la capa orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr el producto bruto que se disolvió en DMF (25 ml, ca 0,5 M). Se agregó NaN3 (2,462 g, 37,9 mmol) luego, y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de 6 h, la 50 mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua, y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con agua tres veces, y se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se
concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-50%), EtOAc/heptano, a fin de lograr 4,03 g de (S)-ter-butil (2-azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato como producto deseado. LCMS (m/z): 351.0 (MH+-56), 1.05 min.
Etapa 10. (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-(2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato
5 (S)-ter-butil (2-azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato (288 mg, 0,709 mmol) se disolvió en MeOH (7,09 ml), y luego, se agregó PPh3 ligado a polímero (7,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. A la mañana siguiente, LCMS indicó la formación de producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la torta filtro se lavó con DCM y MeOH, y el filtrado se concentró in vacuo a fin de lograr el producto bruto amina, que se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. El producto bruto amina se disolvió en DCM (7 ml) y se enfrió hasta 10 0 °C, y luego se agregó trietilamina (0,198 ml, 1,418 mmol). A continuación, cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo
(189 mg, 0,851 mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se apagó con agua, y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-40% EtOAc/heptano) a fin de lograr 290 mg de (S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-(2-
15 nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato como el producto deseado. LCMS (m/z): 524,0 (MH+-56), 1,10 min.
Etapa 11. (S)-N-(2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida
(S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-(2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato (290 mg, 0,513 mmol) se disolvió en DMF (5,1 ml), y se agregaron K2CO3 (142 mg, 1,026 mmol) seguido de yodometano (48,1 pl, 0,769 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se observó la reacción completa. La mezcla 20 de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo a fin de obtener producto relativamente puro, que se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con 4N HCl en dioxano (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche; la mezcla se concentró in vacuo a fin de lograr el producto deseado (S)-N-(2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-N-metil-2-
nitrobencenosulfonamida como la sal de clorhidrato. LCMS (m/z): 480,4 (MH+), 0,72 min.
25 Ejemplo 179
Síntesis de (S)-N-(2-amino-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-
2-fluorobenzamida
Esquema 77
imagen369
imagen370
imagen371
30 Etapa 1. (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-2- fluorobenzamida
Ácido 4-(3-Amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico TFA aducto (126 mg, 0,292 mmol) y HOAt (0,060 g, 0,438 mmol) se disolvieron en dMf(1 ml) y DIEA (0,156 ml, 0,876 mmol). Se agregó (S)-2-azido-1- (3-fluoro-5-yodofenilo)etanamina, sal de clorhidrato (100 mg, 292 mmol), obtenida de la reacción de (S)-ter-butil (235 azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato con 4M HCl en dioxano (Etapa 9 en el Esquema 76), seguido de EDC (0,090 g, 0,467 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, y luego con Na2CO3 sat. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar producto bruto (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-2- 40 fluorobenzamida sin otra purificación.
El producto bruto (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)etil)-2-fluorobenzamida se disolvió en THF (5 ml), y se agregó trifenilofosfina (ligada a polímero, 3 mmol/g) 5 (0,97 g, 3,70 mmol) por goteo. La mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. LCMS indicó la ausencia de material de
partida (en esta etapa, el intermediario fosforilimina probablemente estaba presente en fase sólida). Se agregaron agua (4,5 ml) y THF (5 ml), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h y luego se filtró. La torta filtro se lavó con DCM, y luego el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr el residuo, que se purificó por medio de la 10 cromatografía instantánea (0-60% DCM/10% MeOH en EtOAc con 0,5% NH4OH); las fracciones de producto se recogieron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetonitrilo y agua, y se liofilizó a fin de obtener 101,2 mg de (S)-N-(2-amino-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida como el producto deseado. LCMS (m/z): 580,1 (MH+), 0,70 min. 1H RMN (CD3OD) 5 (ppm): 7,92 (s, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,23 (d, J=9,5 Hz, 1H), 15 5,12 (t, J=6,9 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,2, 3,3 Hz, 2H), 3,60 (td, J=11,7, 2,0 Hz, 2H), 3,09 - 2,83 (m, 3H), 2,02 - 1,76 (m,
4H).
Síntesis de (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato Esquema 78
imagen372
20 Etapa 1. (S.E)-N-(3-bromo-5-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (5 g, 24,63 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,28 g, 27,1 mmol) en DCE (82 ml) se agregó sulfato de cobre (II) (anhidro) (7,86 g, 49,3 mmol). La suspensión se agitó bajo nitrógeno a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un tapón de celite, y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró a fin de lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de 25 la cromatografía instantánea eluyendo con 0-30% de EtOAc en heptano a fin de lograr el producto (S,E)-N-(3-bromo- 5-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,5 g, 24,49 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS (m/z): 306,1/308,1 (MH+), 1,04 min.
Etapa 2. (S)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-nitroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Nitrometano (1,0 ml, 17,20 mmol) se disolvió en THF (34,4 ml), y luego se agregó BuLi (2,5 M en hexanos) (7,22 ml, 30 18,06 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a
-78 °C durante 10 min, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante 20 min. Después de enfriar hasta -78 °C, (S,E)-N-(3-bromo-5-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,74 g, 15,48 mmol) en THF (6 ml) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min, se entibió hasta temperatura ambiente, y
5
10
15
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se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI sat., y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-40%-100% EtOAC/ heptano). Las fracciones puras se combinaron a fin de lograr (S)- N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-nitroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 5,99 mmol, 38,7 % de rendimiento). LCMS (m/z): 367,1/369,1 (MH+), 0,89 min; 1H RMN (400MHz, CDCla) 8 ppm 7,31 (s, 1H), 7,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,03 (q, J=5,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 2H), 4,48 (d, J=5,1 Hz, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 9H).
Etapa 3. (S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(S)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-nitroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 5,99 mmol) se disolvió en MeOH (19,97 ml), se inundó con N2 durante 10 min, y luego se agregó PtO2 (0,408 g, 1,797 mmol). La mezcla de reacción se cargó con balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol y EtOAc. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 337,1/339,1 (MH+), 0,64min.
Etapa 4. ter-butil ((S)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((S)-1.1-dimetiletilsulfinamido) etil)carbamato
(S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,75 g, 5,19 mmol) se disolvió en DCM (17,30 ml), y luego se agregó Boc2O (1,325 ml, 5,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se concentró. El producto bruto se purificó a fin de lograr el producto ter-butil ((S)-2- (3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)carbamato (1,78 g, 78%). LCMS (m/z): 437,1/439,1 (MH+), 0,99 min.
Etapa 5. (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato
A una solución de ter-butil ((S)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)carbamato (1,78 g,
4,07 mmol) en DCM (13,57 ml) se agregó HCl (4M en dioxano ) (4,07 ml, 16,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH = 7, luego se extrajo con EtOAc a fin de obtener el producto deseado (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-bromo-5- fluorofenilo)etil)carbamato (300 mg) como una base libre. LCMS (m/z): 317,1/319,1 (MH+), 0,66 min.
Síntesis de (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-bromofenilo)etil)carbamato
NH,
Br
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NHBoc
Siguiendo el Esquema 78, usando 3-bromobenzaldehído, se obtuvo (S)-ter-butil (2-amino-2-(3- bromofenilo)etil)carbamato como una sal de HCl. LCMS (m/z): 315,1/317,1 (MH+), 0,66 min.
Síntesis de (S)-metil (2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato
Esquema 79
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A una solución de (S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofen¡lo)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡namida (100 mg, 0,297 mmol) en DCM (988 gl) se agregaron TEA (124 gl, 0,890 mmol) y metil cloroformiato (24,12 gl, 0,311 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración, y se 5 concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en Et2O (1 ml), y luego se agregó HCl (4M en dioxano) (148 gl, 0,593 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que el solvente se decantó, el residuo sólido se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 291,2/293 (MH+), 0,49 min.
(S)-metil (2-amino-2-(3-bromofenilo)etil)carbamato
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10 Siguiendo el Esquema 79, usando (S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, se obtuvo (S)-metil (2-amino-2-(3-bromofenilo)etil)carbamato. LcMS (m/z): 273.0/275.0 (MH+), 0.46 min.
(S)-metil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato
°Y°
.NH
H2N
Cl
Siguiendo el Esquema 79, usando (S)-N-((S)-2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, se 15 obtuvo (S)-metil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato. LCMS (m/z): 229,2 (MH+), 0,42 min.
Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)acetamida
Esquema 80
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(S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,297 mmol) se 20 disolvió en DCM (988 gl), seguido de piridina (71,9 gl, 0,890 mmol) y acético anhídrido (28,0 gl, 0,297 mmol). La
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mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O (1 ml), luego se agregó HCl (4 M en dioxano) (148 gl, 0,593 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que el solvente se decantó, el residuo sólido se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación. LCMS (m/z): 275,1/277,1 (MH+), 0,41 min.
Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-bromofenilo)eti0acetamida
H,N
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Siguiendo el Esquema 80, usando (S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, se obtuvo (S)-N-(2-amino-2-(3-bromofenilo)etil)acetamida. LCMS (m/z): 257,1/259,1 (MH+), 0,40 min.
Ejemplo 180
Síntesis de (S)-N-(2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2- il)-2-fluorobenzamida
Esquema 81
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Etapa 1. (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-bromo- 5-fluorofenilo)etil)carbamato
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (35 mg, 0,110 mmol) en DMF (368 gl) se agregaron (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato (40,8 mg, 0,110 mmol), aza-HOBt (22,52 mg, 0,165 mmol), EDC (31,7 mg, 0,165 mmol) y DIEA (57,8 gl, 0,331 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto (S)-ter-butil (2-(4- (3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-bromo-5-
fluorofenilo)etil)carbamato se usó en la siguiente etapa de reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 632,1/634,1 (MH+), 0,97 min.
Etapa 2. (S)-N-(2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-
2-fluorobenzamida
A una solución de (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2- (3-bromo-5-fluorofenilo)etil)carbamato (69 mg, 0,110 mmol) en DCM (1,0 ml) se agregó TFA (0,5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en DMSO y se sometió a HPLC preparatoria. La fracción pura se combinó y se liofilizó a fin de lograr producto final
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como una sal de TFA. LCMS (m/z): 532,1/534,1 (MH+), 0,69 min; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 ppm 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,73 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,4, 11,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,29 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,48 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=2,9, 11,5 Hz, 2H), 3,57 (dt, J=2,2, 11,6 Hz, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 4H).
Ejemplo 181
Síntesis de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-
2-fluorobenzamida
Esquema 82
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Etapa 1
piridina, NH4OH
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Etapa 1. (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etil)-2- fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (126 mg, 0,398 mmol) en DMF (1328 gl) se agregaron (S)-2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etanamina (100,0 mg, 0.398 mmol), DIEA (348 gl, 1,991 mmol), EDC (153 mg, 0,797 mmol) y aza-HOBt (81 mg, 0,597 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (gradiente EtOAc en heptano) a fin de proporcionar (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H- pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida (118 mg, 58%). LCMS (m/z): 514,2 (MH+), 0,91 min.
Etapa 2. (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida
A una solución de (S)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-N-(2-azido-1-(3-cloro-5- fluorofenilo)etil)-2-fluorobenzamida (118 mg, 0,230 mmol) en piridina (2 ml) se agregaron NH4OH (200 gl) y trimetilfosfina (344 gl, 0,344 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de agregar EtOH (1 ml), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (20% MeOH en DCM con 0,5% NH3/DCM) a fin de proporcionar 89,6 mg de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2- fluorobenzamida (79%). LCMS (m/z): 488,2 (mH+), 0,66 min. 1H RmN (500MHz, METANOL-d*) 5 ppm 7,98 - 7,89 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,74 (td, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 2H), 5,27 - 5,12 (m, 1H), 4,07 (dd, J=3,8, 11,0 Hz, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,96 (tt, J=3,9, 11,7 Hz, 1H), 2,02 - 1,77 (m, 4H).
Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida Esquema 83
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Etapa 1. N-((S)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((S)-1.1-dimetiletilsulfinamido)etil)-2-nitrobencenosulfonamida
(S)-N-((S)-2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.3 g. 9.78 mmol) se disolvió en DCM (32.6 ml) a 0 °C. y luego se agregaron TEA (1.405 ml. 10.08 mmol). y cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (2.169 g. 9.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. y el producto bruto se purificó a fin de lograr N-((S)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((S)-1.1- dimetiletilsulfinamido)etil)-2-nitrobencenosulfonamida. LCMS (m/z): 522.1/524.1 (MH+). 0.94 min.
Etapa 2. (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-nitrobencenosulfonamida
A N-((S)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((R)-1.1-dimetiletilsulfinamido)etil)-2-nitrobencenosulfonamida (3.55 g. 6.80 mmol) en Et2Ü (22.65 ml) se agregó HCl (4 M en dioxano) (3.40 ml. 13.59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de Na2CÜ3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua. se secó. se separó por filtración. y se concentró in vacuo a fin de proporcionar el producto bruto (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-nitrobencenosulfonamida. que se usó en la siguiente etapa de reacción sin otra purificación. LCMS (m/z): 418.2/420.2 (MH+). 0.62 min.
Etapa 3. (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato
(S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-2-nitrobencenosulfonamida (1.55 g. 3.71 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (12.35 ml). y se agregaron luego TEA (0.517 ml. 3.71 mmol) y Boc-anhídrido (1.119 ml. 4.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(2- nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato. LCMS (m/z): 462.0/464.0 (MH+-56). 0.99 min.
Etapa 4. (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido) etil)carbamato
(S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato (2.3 g. 4.44 mmol) se disolvió en DMF (14.79 ml). Se agregaron K2CO3 (1.226 g. 8.87 mmol) y Mel (0.416 ml. 6.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. y luego se agregó agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2- nitrofenilosulfonamido)etil) carbamato (2.3 g. 4.32 mmol. 97% de rendimiento).
Etapa 5. (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida
(S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil) carbamato (2.3 g. 4.32 mmol. 97 % de rendimiento) se disolvió en CH2CL. y se agregó HCl (4 M en dioxano. 4.44 ml. 17.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó heptano. El sólido se filtró. y se secó al aire a fin de lograr (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (1.8 g. 3.84 mmol. 87% de rendimiento). LCMS (m/z): 432.2/434.1 (MH+). 0.69 min.
(S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida. sal de clorhidrato. se preparó de la siguiente manera:
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n^f
S0CI2/ Py/CH3CN
Etapa 2
N-
Boc
Nal04 / RuCI3.H20
Etapa 3
°?A
CT N Boc [I
O.P
:s.k,
no2
oi's^V
KOH, CH3CN, RT, 1 h
Etapa 4
HCl/Dioxano
DCM, T. A. 60% rend., 4 etapas Etapa 5
NO;
O,
vO
H2N' q'
Etapa 1: (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato.
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A una solución enfriada con agua helada de (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol (30 g, 111 mmol) (sal de HCl) en DCM (390 ml) se agregó TEA (46,5 ml, 333 mmol) seguido de Boc-anhídrido (26,4 ml, 114 mmol en 50 ml de DCM). La adición se completó en 15 minutos. El baño de agua helada se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró (la temperatura del baño de agua semantuvo por debajo de 300C); el residuo se diluyó con 500 ml de EtOAc, se lavó con 100 ml de 1N NaOH, 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de lograr el producto bruto como un líquido viscoso (en escalas menores, fue un semisólido). A este producto viscoso (o semisólido) se agregaron 120 ml de Et2O, y la mezcla resultante luego se sonicó durante 5 minutos. La mezcla se concentró hasta alrededor de 60 ml de volumen total. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se precipitó un sólido cristalino blanco. (si no se formó cristal, se agregaron ~ 2 mg de la semilla). Después de 4 horas, el sólido blanco se filtró, se lavó con una cantidad mínima de éter y se secó (sobre una aspiradora durante por lo menos 1 hora) a fin de lograr un total de 30,5 g del sólido blanco como el producto deseado. La recuperación mejoraba si se concentraba el filtrado, y se repitió el procedimiento anterior. (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato: 30,5 g, 82 % de rendimiento. LC-MS: ( MW-56): 279,8 m/z a 0,84 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO) ppm 1,29 - 1,43 (m, 8 H) 3,38 - 3,55 (m, 2 H) 4,39 - 4,61 (m, 1 H) 4,84 (t, J=5,67 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 7,24 - 7,44 (m, 3 H).
Etapa 2: (4S)-ter-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenilo)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2-óxido. A una solución de SOCl2 (19,98 ml, 274 mmol) en acetonitrilo (280 ml) a -40 -450C (temperatura interna, temperatura de baño de hielo seco-acetona de alrededor de -55C) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (30,5 g, 91 mmol) en CH3CN (175 ml). La adición se completó en alrededor de 30 minutos. Después de alrededor de 20 minutos de agitación a -40-450C, se agregó piridina (40,6 ml, 502 mmol) (en alrededor de 10 minutos). Después de agitar durante 10 minutos a -400C, el baño de enfriamiento se eliminó, la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. LC-MS mostró dos productos diastereoméricos, y cierta cantidad de subproducto dímero. La mezcla se diluyó con 400 ml de EtOAc, se lavó con salmuera (200 ml) tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró (baño de agua de alrededor de 400C, alrededor de 2 horas) a fin de lograr 35,7 gramos del producto bruto como un líquido viscoso de color amarillo claro, que se usó de inmediato en la siguiente etapa o se almacenó a 4oC. (4S)-ter-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenilo)-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato 2-óxido: LC-MS: (MW-100): 281,8 a 1,02 min.
Etapa 3: (S)-ter-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenilo)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2,2-dióxido. A una solución enfriada con agua helada de (4S)-ter-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenilo)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2-óxido (34,6 g, 91 mmol) en acetonitrilo (420 ml) bajo agitación se agregaron NaIO4 (29,2 g, 137 mmol), y tricloruro de rutenio, hidrato (0,359 g, 1,729 mmol), seguido de agua (320 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con salmuera (200 ml) dos veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de lograr el producto bruto, que se usó directamente en una siguiente etapa. Se obtuvieron 40,3 gramos del producto bruto. LC-MS: (MW + Na): 419,9 m/z a 1,01 min.
Etapa 4: (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato. A una solución de N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (18,69 g, 86 mmol) en acetonitrilo (400 ml) a temperatura ambiente se agregó KOH (10,21 g, 182 mmol, comercial, forma de polvo). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 15 minutos, antes de agregar (S)-ter-butil 4-(3-bromo-5-fluorofenilo)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato 2,2-dióxido (36,1 g, 91 mmol) en 180 ml de CH3CN (la adición se terminó en 15- 20 minutos). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta alrededor
de 200 ml de volumen total. Al residuo se agregaron 600 ml de EtOAc, seguido de lavado con 180 ml de 3N HCl, 200 ml de 1N NaOH y salmuera (200 ml), dos veces. La solución se secó mediante Na2SO4, se filtró a través de un embudo filtro con Celite ( ~30 g) y gel de sílice ( 20 g). La solución filtrada se concentró a fin de lograr 40,3 gramos del producto como un líquido viscoso, que se usó en una siguiente etapa directamente. (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)- 5 2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato: LC-MS: (MW + Na): 555,8 m/z a 1,07 min. (40,3 g, 76 mmol, 83 % de rendimiento).
Etapa 5: (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-nitrobencenosulfonamida, sal de clorhidrato. A una solución de (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)carbamato (40 g, 75 mmol) en DCM (420 ml) a temperatura ambiente se agregó HCl (4M en dioxano, 150 ml, 601 mmol). La solución 10 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas; en dicho lapso, se precipitó un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se filtró, el sólido blanco se lavó con DCM (50 ml x2) y se secó al vacío a fin de lograr 23,8 gramos del producto deseado como un sólido de color blanco (sal de HCl). (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)- N-metil-2-nitrobencenosulfonamida (23,8 g, 68 % de rendimiento en cuatro etapas). LC-MS: ( M+1): 433,9 m/z a 0,66 min, 1H RMN (400 MHz, <dmso>) ppm 2,86 (s, 3 H) 3,56 - 3,82 (m, 2 H) 4,61 (t, J=7,24 Hz, 1 H) 7,42 - 7,61 15 (m, 2 H) 7,68 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 7,75 -8,05 (m, 4 H).
Síntesis de (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-(2-fluoroetil)-2-nitrobencenosulfonamida
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Siguiendo las Etapas 4 y 5 en el Esquema 83, usando 1-bromo-2-fluoroetano, se obtuvo (S)-N-(2-amino-2-(3- bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-(2-fluoroetil)-2-nitrobencenosulfonamida. LCMS (m/z): 464,1/466,1 (MH+), 0,71 min.
20 Ejemplo 182
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 84
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Etapa 4 4M HCl en dioxano
60% (2 etapas)
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Etapa 6
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<£*
polar en HPLC quiral
40%
Rt = 1.84 min
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Etapa 8
F EDC, HOAt DIEA, DMF
Etapa 1. Ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato, 1.3—bis(1,1-dimetiletil) éster
5 A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (3 g, 7,78 mmol) en acetonitrilo (130 ml) se agregaron Boc2Ü (6,33 ml, 27,2 mmol) y DMAP (0,048 g, 0,389 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que los materiales volátiles se eliminaron en el rotavapor a presión reducida, el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0- 50% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(4- 10 oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato, 1,3-bis(1,1—dimetiletil) éster (4,34 g, 7,41 mmol, 95%). LCMS (m/z): 586,5 (MH+), 1,24 min; 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,52 - 8,41 (m, 1H), 7,97 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 3,46 - 3,30 (m, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 4H), 2,38 (dd, J=3,0, 13,7 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 9H), 1,42 - 1,29 (m, 18H).
Etapa 2. Ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(4-((trietilsilil)oxi)ciclohex-3-en-1-il)pirazin- 15 2-il)-2-fluorobenzoato. 1.3-bisf1,1-dimetiletil) éster
A una solución de ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato, 1,3-bis(1,1—dimetiletil) éster (12,1 g, 20,66 mmol) en THF (68,9 ml) se agregó lentamente LiHMDS (1 M en THF) (22,73 ml, 22,73 mmol) a -78 °C. Después de agitar durante 30 min, se agregó trietilclorosilano (3,67 ml,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
21,69 mmol). La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó bien con agua y salmuera, se secó sobre NaHCO3 anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 5% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar ácido imidodicarbónico, 4—(3—((ter—butoxicarbonilo)amino)—6—(4—((trietilsilil)oxi)ciclohex—3—en—1 —il)pirazin—2—il)—2—
fluorobenzoato, 1,3—bis(1, 1 —dimetiletil) éster (12,1 g, 17,29 mmol). lCmS (m/z, método neutro-no polar): 701,8 (MH+),
1,14 min; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,41 (s, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 4,97 (br, s,, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,19 - 1,94 (m, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,33 (s, 18H), 1,06 - 0,94 (m, 8H), 0,77 - 0,64 (m, 6H).
Etapa 3. Ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato, 1.3-bis(1.1-dimetiletil) éster
A una solución de ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(4-((trietilsilil)oxi)ciclohex-3-en-1- il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato, 1,3-bis(1, 1 -dimetiletil) éster (12,1 g, 17,29 mmol) en acetonitrilo (57,6 ml) se agregó Selectfluor® (7,96 g, 22,47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de apagar con sol. sat. de NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo a fin de proporcionar ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato, 1,3-bis(1, 1-dimetiletil) éster (10,44 g, 17,29, 100%), que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z, método neutro-no plar): 604,3 (MH+), 1,12 min.
Etapa 4. (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de ácido imidodicarbónico, 4-(3-((ter-butoxicarbonilo)amino)-6-(3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin- 2-il)-2-fluorobenzoato, 1,3-bis(1,1-dimetiletil) éster (10,44 g, 17,29 mmol) en THF (57,6 ml) se agregó 4 M HCl en dioxano (130 ml, 519 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3-4 h, lo que se monitorizó por LCMS para evitar que otra cantidad del t-butil éster se hidrolizara hasta ácido carboxílico. La reacción se enfrió en un baño de agua y se neutralizó con carbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc/heptano a fin de proporcionar (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)- 2-fluorobenzoato (1,9 g, 4,71 mmol, 27,2%) y (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S)-3-fluoro-4- oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (926 mg, 2,295 mmol, 13,3%). LCMS (m/z): 404,3 (MH+), 0,84 min y 404,3 (MH+), 0,84 min, respectivamente.
Etapa 5. (+/-)-Ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R)-3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (1,9 g, 4,71 mmol) en MeOH (47,1 ml) se agregó NaBH4 (0,267 g, 7,06 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de apagar con sol. sat. de NaHCO3, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 35% de EtOAc en heptano a fin de proporcionar (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (839 mg, 2,07mmol, 43,9%) y (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)- 2-fluorobenzoato (900 mg, 2,22 mmol, 47%). LCMS (m/z): 406,3 (MH+), 0,85 min y 406,3 (mH+), 0,85 min respectivamente.
Etapa 6. Ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Ter-butil 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (839 mg, 2,07mmol) se sometió a separación quiral (Columna ChiralPak 5 mic AD, 4,6 x 100 (mm), CO2/EtOH + 0,1% DEA=70/30, SFC=5 ml/min) a fin de proporcionar un solo enantiómero, ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro- 4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Rt = 1,61 min, 336 mg, 0,829 mmol, 40%) y el enantiómero menos polar (Rt = 2,45 min, 43%).
Etapa 7. Ácido 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de ter-butil ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato (90 mg, 0,22 mmol) en DCM (0,444 ml) se agregó 4 M HCl en dioxano (3,7 ml, 14,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que los materiales volátiles se evaporaron
in vacuo, la mezcla de reacción se trituró con Et2Ü, y se separó por filtración a fin de proporcionar ácido 4-(3-amino- 6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (86 mg, 0,22 mmol, 100%) como una sal de HCl, que se usó para la siguiente etapa sin ninguna otra purificacion. LCMS (m/z): 350,2 (MH+), 0,51 min.
Etapa_______8_______4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-
5 fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (20 mg, 0,057 mmol) en DMF (573 pL) se agregaron (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol, sal de HCl (18,59 mg, 0,069 mmol), aza-HOBt (11,69 mg, 0,086 mmol), EDC (21,95 mg, 0,115 mmol) y DIEA (30,0 pl, 0,172 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Se agregó agua, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc tres veces. 10 Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC. Las fracciones puras se liofilizaron a fin de proporcionar 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro- 4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (12,9 mg, 0,019 mmol, 32,8%) como una sal de TFA. LCMS (m/z): 565,1/567,1 (MH+), 0,72 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,78 (s, 2H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22 - 7,02 (m, 2H), 5,15 - 5,03 (m, 1H), 4,43 - 4,15 (m, 1H), 3,77 15 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 2,76 (br, s,, 1H), 2,19 (dd, J = 3,1,6,3 Hz, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,66
(m, 2H), 1,56 (dd, J = 3,3, 12,3 Hz, 1H), 1,42 (br, s, 1H). La estereoquímica absoluta se determinó sobre la base de la información de la coestructura de rayos X de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)- N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida.
Ejemplo 183
20 Síntesis de 4-(3-amino-6-((1R.3R.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S) -1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 85
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Etapa 2
EDC, HOAt DIEA, DMF 41% (2 etapas)
imagen411
Etapa 1. Ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
25 A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Esquema 84: 365 mg, 0,9 mmol) en DCM (2 ml) se agregó 4 M HCl en dioxano (8 ml, 32,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, los materiales volátiles se evaporaron in vacuo a fin de lograr ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 350,3 (MH+), 0,48 min.
30 Etapa_______2_______4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-
fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (20 mg, 0,057 mmol) en DMF (573 pL) se agregó sal de HCl de (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol (18,59 mg, 0,069 mmol), aza-HOBt (11,69 mg, 0,086 mmol), EDC (21,95 mg, 0,115 mmol) y DIEA (30,0 pl, 0,172 mmol). La 35 mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Se agregó agua, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC. Las fracciones puras se liofilizaron a fin de proporcionar 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro- 4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida (16,1 mg, 0,023 mmol, 41%) como una sal de TfA. lCmS (m/z): 565,1/567,1 (MH+), 0,72 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 40 ppm 7,86 - 7,69 (m, 2H), 7,65 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,06 (m, 2H), 5,08 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,41 -
4,14 (m, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 2,74 (t, J=11,5 Hz, 1H), 2,17 (td, J=3,1,6,3 Hz, 1H), 2,04 - 1,89
(m, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 2H), 1,65 - 1,30 (m, 2H). La estereoquímica absoluta se determinó sobre la base de la información de la coestructura de rayos X en ERK2 de 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida.
Ejemplo 184
5 Síntesis de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida
Esquema 86
imagen412
Etapa_______1_______4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-
10 fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (156 mg, 0,403 mmol) en DMF (1,28 ml) se agregó (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2- nitrobencenosulfonamida (180 mg, 0,384 mmol), HOAt (105 mg, 0,768 mmol), DIEA (402 gl, 2,8 mmol) y EDC.HCl (147 mg, 0,768 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. LCMS indicó el producto. 15 La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, y una vez, con Na2CO3 sat., y la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró in vacuo a fin de proporcionar 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida. El
producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna ISCO (0-100% EtOAc en heptano) de modo de conducir a 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- 20 fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida (99%).
Etapa_______2_______4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-
fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida
A una solución de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida (293 mg, 0,38 mmol) en DMF (3,8 ml) se 25 agregaron K2CO3 (371 mg, 2,69 mmol) y ácido 4-mercaptobenzoico (207 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó en sintetizador de microondas a 45 °C durante 55 min. Después de la reacción, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc (que contenía 20% MeOH y 0,5 % amoníaco en 30 agua)/DCM a fin de proporcionar 150 mg de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)- N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida. LCMS (m/z): 578, 580 (mH+), 0,64 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,80 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,59 (dd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=1,2,
11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,27 - 5,10 (m, 1H), 4,42 - 4,13 (m, 1H), 3,65 - 3,49 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,74 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,22 - 2,11 (m, 35 1H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 2H), 1,55 (dq, J=3,1, 12,9 Hz, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 1H).
Alternativamente, puede sintetizarse 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)- 1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida de la siguiente manera:
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(1 R.3S.4S)-etil 4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexanocarboxilato
COOEt COOEt
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En un matraz de 500 ml se agregaron (1 R,3S,4S)-etil 3-fluoro-4-hidroxiciclohexano-carboxilato (17 g, 89,3 mmol, 97,9% ee), TBSCl (17,5 g, 116,1 mmol) y DCM (200 ml). Se agregó imidazol (12,1 g, 178 mmol) a la solución transparente resultante, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se agregó agua (100 ml), y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y se concentró a presión reducida (40±5 °C, 5000 ~ 25.000 Pa (50 ~ 250 mbar)). La purificación por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con una mezcla de heptano y etil acetato (100:1) proporcionó (1R.3S.4S)-etil 4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexanocarboxilato como un aceite incoloro (20,6 g, rendimiento: 75,7%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 4,38 ~ 4,52 (m, 1 H), 4,03 ~ 4,08 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 3,77 ~ 3,81 ( m, 1 H), 2,54 ~ 2,60 (m, 1 H), 1,93 ~ 2,06 (m, 1 H), 1,58 ~ 1,86 (m, 4 H), 1,46~1,50 (m, 1 H), 1,17 ~ 1,20 (t, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 3 H), 0,85( s, 9 H), 0,03 ~ 0,04 ( d, J = 4 Hz, 8 H), [M+H]+ = 305,1 mediante GC-Ms (cromatografía de gas-espectrometría de masas) (Instrumento: Agilent Technologies, GC 6890N, MS 5975C. Condiciones GC: Columna: HP - 5 MS, Capilar : 30,0 m x 250 gm x 0,25 gm; parámetros del detecor: temperatura: 350 °C; caudal H2: 40 ml/min, flujo de aire: 400 ml/min, compensación (He): 40 ml/min. Parámetros del inyector: temperatura: 200 °C. Relación de división: 100:1. Gas portador: He; causal: 2,0 ml/min, modo: flujo constante. Parámetros del horno: 0 min, 50 °C; 2,0 min, 50 °C; 5,33 min, 100 °C; 15,83 min, 270 °C. Volumen de inyección: 1 gL; solvente de lavado de jeringa: acetonitrilo. Condiciones MS: Voltaje: 70 EV; rango de barrido: m/z = 50 ~ 550) .
2-((1 S.3S.4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)-5-(2.5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)pirazina
V
C02Et
'''F OTBS
J3~~ XX
N
]>C02Et
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xx xx
K>
N
1>co2h +
L*co2h
F 'F
OTBS OTBS
XX xx
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rendimiento general de 4 etapas = 51,8%
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A un matraz de 1 L se agregaron 2-bromo-5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)pirazina (23 g, 67 mmol), (1R,3S,4S)-etil 4- ((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexanocarboxilato (28 g, 83 mmol), {[P(t-Bu)3]PdBr}2 (800 mg, 1 mmol) seguido de tolueno (250 ml). La mezcla de reacción se desgasificó tres veces mediante la purga con nitrógeno y luego se enfrió hasta -35±5°C. A la mezcla de reacción se agregó NaHMDS (47 ml, 2 M en THF, 94 mmol), por goteo. La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente durante un período de una hora, y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con 8% cloruro de amonio acuoso (200 ml), se separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con heptano (300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 10% salmuera (400 ml), se concentró a presión reducida (45±5 °C, 5000 ~10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener 48 g de (1 RS,3S,4S)-etil 4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-1-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)pirazin-2-il)-3-fluorociclohexanocarboxilato como una mezcla de diastereómeros 1R y 1S. Este material se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. Tiempo de retención de HPLC = 8,274 min. HPLC método d: Instrumento: Agilent Technologies 1200 series. Columna: Waters Xbridge C18, 150*3,0 mm, 3 um. Temperatura de columna: 35 oC. Caudal: 0,70 ml/min. Detección: 210 nm/ DAD. Composición de fase móvil: A: 0,1% H3PO4 en agua; B: acetonitrilo. Gradiente : 0 min: 90% A, 10% B; 5 min: 100% B; 11 min 100% B. Método LC-MS: [M+H]+ = 476,2706, 1H RMN (400MHz, DMSO-ds): 8,47 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 5,85(s, 2 H), 4,39 ~ 4,52 (m, 1 H), 4,14 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 3,59 ~ 3,66 (m, 1 H), 2,28 ~ 2,94 (m, 1H), 2,06 (s, 6 H), 1,84 ~ 1,97 (m, 3 H), 1,46 ~ 1,52 (m, 3 H), 1,14 ~ 1,17 (t, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2H), 0,81 (s, 9 H), 0,01 ( d, J = 4 Hz, 6 H).
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A un matraz de 1 L se agregaron (1 R,3S,4S)-etil 4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(5-(2,5-dimetil-1 H—pirrol—1 —il)pirazin— 2-il)-3-fluorociclohexanocarboxilato (48 g, 67 mmol), etanol (250 ml) seguido de 11% sol. ac. de NaOH (112 g, 300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30±5 °C durante 16 horas, y luego se apagó con 10% HCl ac. (70 ml) hasta pH = 6~7. Después de la destilación de etanol a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)), el pH de la mezcla resultante se ajustó a entre 4 y 5 con 10% HCl. La solución acuosa se extrajo dos veces con IPAc (200 ml x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% salmuera (200 ml) y se concentraron a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener 46 g de ácido (1 RS,3S,4S)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-1 -(5-(2,5—dimetil—1 H—pirrol—1 -il)pirazin—2—il)—3—fluorociclohexanocarboxílico, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. Tiempo de retención de HPLC = 7,390 min (Instrumento: Agilent Technologies 1200 series. Columna: Waters Xbridge C18, 150*3,0 mm, 3 um. Temperatura de columna: 35 oC. Caudal: 0,70 ml/min. Detección: 210 nm/ DAD. Composición de fase móvil: A: 0,1% H3PO4 en agua; B: acetonitrilo. Gradiente : 0 min: 90% A, 10% B; 5 min: 100% B; 11 min 100% B), LC-MS: [M+H]+ = 448,2415.
A un matraz de 500 ml se agregaron ácido (1 RS,3S,4S)—4—((ter—butildimetilsilil)oxi)—1 —(5—(2,5—dimetil—1 H—pirrol—1 — il)pirazin-2-il)-3-fluorociclohexanocarboxílico (46 g), tolueno (250 ml) y HOAc (0,8 g, 13,3 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, antes de agregar 6% NaHCO3 ac. (200 ml). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con heptano (250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 10% salmuera (200 ml) y se concentró a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener un aceite. Después de la adición de 80 ml de metanol al residuo, la mezcla se calentó hasta 55±5 °C y se agitó durante 1 hora. La temperatura se enfrió hasta 25±5 °C durante un período de 2 horas y se agitó durante otras 2-3 horas. La suspensión resultante se filtró, y la torta húmeda se secó a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) durante 3 horas a fin de obtener 8,6 g de 2-((1 S,3S,4S)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)—3—fluorociclohexilo)—5—(2,5—dimetil—1 H—pirrol—1 —il)pirazina como un sólido cristalino (dr > 99:1). El licor madre se concentró a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener 34,5 g (71 mmol) de un aceite oscuro. A este residuo se agregó fBuOH (200 ml), seguido de fBuOK (8,0 g, 71 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90±5 °C y se agitó durante 3 horas. Después de que la temperatura se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó 10% NaHCO3 ac. (150 ml) seguido de heptano (200 ml), y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Las fases se separaron, y la capa acuosa se lavó con heptano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% salmuera (150 ml) y se concentraron a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener un residuo oleoso. A este residuo se agregó metanol (60 ml), y la mezcla se calentó hasta 55±5 °C. Después de agitar durante 1 hora, la temperatura se enfrió hasta 25±5 °C durante un período de 2 horas, seguido de agitación durante otras 2 horas. La suspensión se filtró, y la torta húmeda resultante se secó a presión reducida (50±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) durante 3 horas a fin de obtener el segundo lote de 2- ((1 S.3S.4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)-5-(2.5-dimetil-1 H—pirrol—1 —il)pirazina como un sólido cristalino (5,6 g, dr = 98:2). El rendimiento total de las 4 etapas iniciando a partir de 2-bromo-5-(2,5-dimetil-1H- pirrol—1 —il)pirazinaes de 51,8%. mp = 100,6°C ~ 102,9 °C. LC/MS: [M+H]+ = 404,2459, 1H RMN (400MHz, DMSO-ds): 8,53 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 4,25 ~ 4,43 (m, 1 H), 3,60 ~ 3,69 (m, 1 H), 3,25 (s, 6 H), 2,93 ~ 3,00 (m, 1 H), 2,19 ~ 2,27 (m, 1 H), 1,98 (s, 6 H), 1,72 ~ 1,90 (m, 3 H), 1,39 ~ 1,61 (m, 2 H), 0,80 (s, 9H), 0,01 (d, J = 4 Hz, 6 H). HPLC (Instrumento: Agilent Technologies 1200 series. Columna: Waters Xbridge C18, 150*3,0 mm, 3 um. Temperatura de columna: 35 oC. Caudal: 0,70 ml/min. Detección: 210 nm/ DAD. Composición de fase móvil: A: 0,1% H3PO4 en agua; B: acetonitrilo. Gradiente : 0 min: 90% A, 10% B; 5 min: 100% B; 11 min 100% B) tiempo de retención: 8,084 min para 2-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)-5-(2,5-dimetil-1 H—pirrol—1 —
il)pirazina, 8,324 min para 2—((1 R,3S,4s)^4—((ter—butildimetilsilil)oxi)—3—fluorociclohexilo)—5—(2,5—dimetil—1 H—pirrol—
1- il)pirazina.
2- bromo-5-(2.5-dimetil-1 H—pirrol—1 —il)p¡razina
Br
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Br
A un matraz de 250 ml se agregaron 5-bromopirazin-2-amina (18 g, 10,35 mmol), hexano-2,5-diona (14,5 g, 12,41 mmol) y PPTS (0,9 g, 0,36 mmol) en tolueno (60 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo en un sifón de Dean-Stark durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida (55±5 °C, 5000 ~ 10.000 Pa (50 ~ 100 mbar)) a fin de obtener 2-bromo-5-(2.5-dimetil-1 H—pirrol— 1-il)pirazina como un aceite (28 g, que contenía ~10% tolueno, rendimiento de ensayo: 95%). Este material se usó sin otra purificación. LC/MS: [M+H]+ = 252,0139, 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 2,10 (s, 6 H). Tiempo de retención HPLC = 6,21 min. Instrumento: Agilent Technologies 1200 series. Columna: Waters
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Xbridge C18, 150*3,0 mm, 3 um. Temperatura de columna: 35 oC. Caudal: 0,70 ml/min. Detección: 210 nm/ DAD. Composición de fase móvil: A: 0,1% H3PO4 en agua; B: acetonitrilo. Gradiente: 0 min: 90% A, 10% B; 5 min: 100% B; 11 min 100% B.
5-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina
h2n
M II IN II
l^N NH2OH.HCI l^N
TEA
'F OTBS
"F OTBS
A una suspension agitada de 2-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)-5-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1 -il)pirazina (1250 g, 3097 mmol) en etanol (7,5 kg) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (860,9 g, 12388,2 mmol) seguido de trietilamina (642,5 g, 6349,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (77-78 °C) durante 42 horas, y luego se enfrió hasta alrededor de 40°C. Después de la destilación de 6 kg de etanol al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a 40°C, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (7,0 kg) y agua (8,0 kg). Después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con MTBE (6,0 Kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 2x12 kg de agua y 8 kg de 10% salmuera. La capa de MTBE se concentró al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a fin de obtener 1,2 kg de sólido amarillo como producto bruto. El producto bruto se disolvió en 2 kg DCM y se purificó adicionalmente mediante una cromatografía de columna en sílice eluyendo con EtOAc y heptano (1/6, v/v) a fin de recuperar 2-((1 S,3S,4S)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)-5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirazina (310 g), luego, eluyendo con EtOAc y heptano (1/3, v/v) a fin de obtener 5-((1 S.3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina (650 g, 64,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, p. f. 113-116 °C. ESI-MS (m/z): 326,1940 ([M+H]+, 100). HPLC (método A), tiempo de retención 12,26 min. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,50 (br, s, 2H), 4,41-4,46, 4,27-4,31 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,741,87 (m, 2H), 1,44-1,63 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (d, J = 8Hz, 6H).
fer-butil 4-(3-amino-6-((1 S, 3S, 4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
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Una solución de 5-((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina (620,0 g, 1904,8 mmol) en DMSO (5 L) y agua (400 ml) se enfrió hasta ~4 °C. NBS (389,8 g, 2190,5 mmol) se agregó en 10 porciones dentro de 1 hora, y la temperatura de reacción se controló debajo de 5°C con agitación continua durante 30 minutos. Después de la adición de 0,3 M Na2CO3 ac. (8,5 kg), la temperatura de la reacción se incrementó hasta 35°C. Se agregó MTBE (4,5 kg), y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con MTBE (4 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 0,3 M Na2CO3 ac. (8,5 kg) y agua (8 kg), y se concentraron al vacío a 30-40°C a fin de obtener producto bruto 3-bromo-5- ((1 S,3S,4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina como una espuma (770 g). Este producto bruto se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. ESI-MS (m/z): 404,1105, 406,1093 ([M+H]+, 100). HPLC (método A), tiempo de retención = 14,38 min. 1H RMN (400 MHz, cDcI3): 7,81 (s, 1H), 4,99 (br, s, 2H), 4,374,42, 4,25-4,30 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,26-2,29 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,44-1,63 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (d, J = 8 Hz, 6H).
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A una solución de 3-bromo-5-((1 S, 3S, 4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina (760,0 g, 1879,4 mmol) y fer-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (605,5 g, 1879,4 mmol) en DME (3,0 kg) se agregaron Na2CO3 ac. 2,0 M (1880 ml, 3760 mmol) y Pd(dppf)Cl2-DCM (38,4 g, 47,0 mmol). Después de desgasificar con N2 tres veces, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (79-80 °C) y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La temperatura de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó MTBE (2,5 kg), seguido de agua (4,0 kg). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la separación de fases, y la capa acuosa se extrajo con MTBE (1,8 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x4 kg), y se concentraron al vacío a 30-40 °C a fin de obtener producto bruto fer-butil 4-(3-amino-6-((1 S, 3S, 4S)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (ca. 1 kg). La mezcla de este producto bruto y EtOH (95%, 3,2 kg) se calentó hasta reflujo (78-80°C) durante 30 minutos a fin de obtener una solución. La temperatura se enfrió hasta 40°C dentro de los 100 minutos, seguido de la adición de agua (800 g) dentro de los 30 minutos. La temperatura se enfrió hasta ~5°C dentro de los 100 minutos, y la agitación a esta temperatura se continuó durante otros 60 minutos. La precipitación de sólido se filtró, y la torta húmeda se lavó con EtOH/agua (1,2 L, 5/1, vol/vol). Después de secar al vació a 50°C durante 5 horas, fer-butil 4-(3-amino-6-((1 S, 3S, 4S)-4-((ter- butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato se obtuvo en forma de un polvo de color marrón (755 g, 76,4% de rendimiento en 2 etapas; la pureza de ensayo fue de 98,8%). P. f. 169-172 °C. ESI-MS (m/z): 520,2739 ([M+H]+, 100). HPLC (método A) tiempo de retención 15,76 min. 1H rMn (400 MHz, CDCl3): 7,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,68 (br, s, 2H), 4,42-4,48, 4,30-4,36 (m, 1H), 3,67-3,76 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,46-1,68 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (d, J = 8 Hz, 6H).
Ácido 4-(3-amino-6-((1 S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
imagen421
A una suspensión de fer-butil 4-(3-amino-6-((1 S, 3S, 4S)-4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-fluorociclohexilo)pirazin-2- il)-2-fluorobenzoato (685,0 g, 1318,0 mmol) en EtOH (3,6 kg) se agregó HCl ac. (36%, 400,5 g, 3954,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 30°C y se agitó durante 4 horas. La temperatura de la reacción se disminuyó hasta 5°C, y se agregó una solución de NaOH (342,7 g, 8567,5 mmol) en agua (1,6 kg). La mezcla de reacción se calentó hasta 30°C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 usando HCl ac. 4 N para formar una precipitación sólida. Después de la destilación de EtOH al vacío a 40-50 °C, se agregó agua (2,5 kg) al residuo, y la temperatura se enfrió hasta 5°C dentro de 1 hora. La suspensión se filtró, y el sólido se recogió y se secó al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a 50-60°C durante 24 horas a fin de obtener ácido 4- (3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico como un polvo de color marrón (460 g; la pureza HPLC a 230 nm fue de 98,2%; rendimiento cuantitativo). P. f. 226-228 °C. ESI-MS (m/z): 350,1282 ([M+H]+, 100). HPLC (método A), tiempo de retención 5,93 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 13,32 (br, s, 1H), 8,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,24 (br, s, 2H), 5,16 (br, s, 1H), 4,44-4,49, 4,30-4,35 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,721,83 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,36-1,46 (m, 1H).
4-(3-amino-6-((1 S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- (metilamino)etil)-2-fluorobenzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen422
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-h¡droxic¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzo¡co (300 g, 95% ensayo, 815,8 mmol) y (S)-N-(2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etil)-N-metil-2-
nitrobencenosulfonamida clorhidrato (397,7 g, 848,5 mmol) en DMF (2,5 kg) se agregó DIPEA (421,8 g, 3263,4 mmol), seguido de EDCI (312,8 g, 1631,7 mmol) y HOAt (222,1 g, 1631,7 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a 25 °C durante 18 horas, la temperatura de la reacción se descendió hasta 10°C, antes de agregar IPAC (3,5 kg) y agua (4,0 kg). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con IPAC (2,5 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 10% Na2CO3 ac. (4,5 kg) y agua (2x4 kg), y luego se concentraron al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a 40-45 °C a fin de obtener 4-(3-amino-6- ((1 S,3S,4s)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2- nitrofenilosulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida como una espuma (670 g; la pureza de ensayo fue de 93%), que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. ESI-MS (m/z): 763,1216, 765,1161 ([M+H]+, 100), P. f. =115-117 oC. HPLC (método A), tiempo de retención = 10,57 min, 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,72 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,46 (br, s,1H), 4,77 (br, s, 2H), 4,48-4,55, 4,35-4,42 (m, 1H), 3,93 (q, J1 = 12 Hz, J1 = 16 Hz, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,33 (q, J1 = 4 Hz, J1 = 12 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,31-2,37 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H).
A una suspensión de 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)-pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-
5-fluorofenilo)-2-(N-metil-2-nitrofenilo-sulfonamido)etil)-2-fluorobenzamida (500 g producto bruto de la etapa previa) en DMF (2,0 kg) se agregó ácido 4-mercaptobenzoico (161,5 g, 1047,7 mmol). La mezcla de reacción se tornó una solución después de 5 minutos, y luego se enfrió hasta 10°C. Después de la adición de LiOHH2O (137,3 g, 3274,0 mmol) en una porción, la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas, antes de enfriar la temperatura hasta 10°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3,0 kg) y se extrajo con IPAC (3*2,5 kg). Las capas de IPAC primero se lavaron con 15% Na2CO3 ac. (2*3,0 kg), seguido de agua (2*3,0 kg), y luego se concentraron al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a 40-45 °C. Al residuo resultante se agregó MeCN (1,8 kg) a fin de obtener una solución transparente, que se calentó hasta 50°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente hasta 10°C en 2 horas y se agitó a esta temperatura durante otra hora. Después de la filtración de la suspensión resultante, la torta sólida se lavó con MeCN preenfriado (400 g, 5 °C). La torta húmeda se secó al vacío (<10.000 Pa (100 mbar)) a 80°C durante 18 horas a fin de obtener 4-(3-amino-6-((1 S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida como un sólido cristalino (245 g; el rendimiento general para 2 etapas fue de 66%; pureza HPLC = 98,3%, pureza quiral = 99,0% ). P. f.: 115-117°C. ESI-MS (m/z): 578,1381, 580,1381 ([M+H]+, 100). hPlC (método A), tiempo de retención = 7,24 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (br, s, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,46-4,52, 4,32-4,37 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 2,80-2,94 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 3H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,39-1,48 (m, 1H).
La forma de base libre de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida se preparó mediante la suspensión de 4-(3-amino-6- ((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2- fluorobenzamida (200 mg) en 4ml de nitrometano a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 55oC hasta que la solución fue transparente. Se condujeron ocho ciclos de frío-calor en el rango de temperatura de 55oC a 5oC. El sólido se generó mediante la filtración, y se secó al vacío a 40oC durante la noche. Un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma de base libre se determinó en la Figura 1. Un termógrafo de DSC/TGA de la base libre de 4- (3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- (metilamino)etil)-2-fluorobenzamida se proporciona en la Figura 2.
La forma de sal de HCl de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3- bromo-5-fluorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2-fluorobenzamida se preparó mediante la disolución de 4-(3-amino-6-
((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)piraz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofen¡lo)-2-(met¡lam¡no)et¡l)-2- fluorobenzamida amorfa (120 mg) en 0,5 N HCl soluc¡ón en etanol (414 ml) con ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. Se observó un prec¡p¡tado después de 5 m¡nutos de ag¡tar. Un termógrafo de DSC/TGA de la forma de sal de HCl altamente cr¡stal¡na de 4-(3-am¡no-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-bromo- 5 5-fluorofen¡lo)-2-(met¡lam¡no)et¡l)-2-fluorobenzam¡da se proporc¡ona en la F¡gura 4. Un patrón de d¡fracc¡ón de polvo de rayos X de la forma de base l¡bre se determ¡nó en la F¡gura 3. Los p¡cos más s¡gn¡f¡cat¡vos en el XRPD de la F¡gura 3 se muestran en la tabla:
Ángulo 2-theta
% Intens¡dad
12,346
9,9
15,57
10,8
16,195
15,3
16,652
59,3
18,245
4,5
19,118
47,7
19,26
100
19,642
39,3
20,029
5,4
21,509
22,2
21,777
22,2
22,568
68,9
23,611
36,3
24,334
88
24,733
18,9
25,748
10,9
26,826
16
27,421
13,6
28,46
15,5
28,837
13,6
29,177
17,3
29,382
10,1
29.88
19.1
30.14
20.5
31.361
7.8
31.424
7.8
32.751
21.2
33.787
12.3
34.649
17
35.391
26.9
37.057
11.4
38.005
6.1
40.657
6.2
40.954
5.1
41.658
5.1
42.926
5.8
44.201
17.7
Ejemplos 185 y 186
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 R.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida y 4-(3-amino-6-((1S.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin- 5 2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietin-2-fluorobenzamida
Esquema 87
5
10
15
20
25
30
35
imagen423
imagen424
Etapa 4
EDC, HOAt DIEA, DMF
imagen425
NH2 ^OH
Etapa 5
a
bruto
imagen426
imagen427
imagen428
imagen429
imagen430
imagen431
imagen432
imagen433
Etapa 1. Ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
El ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (154 mg. 0.38 mmol) se sometió a la separación quiral (Columna ChiralPak 5mic AD, 4.6 x 100 (mm). CO2/IPA+0,1% DEA=75/25, SFC=5 ml/min) a fin de proporcionar enantiómero polar. ter-butil 4-(3-amino-6-((1R.3R.4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Rt = 1.86 min. 63 mg. 0.155 mmol. 41%) y el enantiómero menos polar. ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Rt = 2.91. 70 mg. 0.173 mmol. 46%). La estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente.
Etapas 2 y 3. Ácido 4-(3-amino-6-((1 R.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico y ácido
4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de cada éster (1 mmol) en DCM (2 ml) se agregó 4 M HCl en dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que los materiales volátiles se evaporaron in vacuo. la mezcla de reacción se trituró con Et2O y se separó por filtración a fin de proporcionar ácido 4-(3-amino-6- ((1 R.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (60 mg de 63 mg del éster) y ácido 4-(3- amino-6-((1S.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (59 mg de 70 mg del éster) como una sal de HCl. respectivamente. que se usó para la siguiente etapa sin ninguna otra purificación. LCMS (m/z): 350.2 (MH+). 0.5 min (para cada ácido).
Etapas 4 y 5. 4-(3-amino-6-((1R.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida y 4-(3-amino-6-((1S.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-
2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A una solución de cada ácido (20 mg. 0.057 mmol) en DMF (573 gL) se agregaron (S)-2-amino-2-(3-bromo-5- fluorofenilo)etanol. sal de HCl (18.59 mg. 0.069 mmol). aza-HOBt (11.69 mg. 0.086 mmol). EDC (21.95 mg. 0.115 mmol) y DIEA (30.0 gl. 0.172 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Se agregó agua. y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC. Las fracciones puras se liofilizaron a fin de proporcionar el producto deseado (11 mg. 0.016 mmol. 28%) como una sal de TFA. respectivamente. Para 4-(3-amino-6- ((1 R.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida. LCMS (m/z): 565.1/567 (MH+). 0.74 min; 1H RmN (400 MHz. CD3OD) 5 ppm 7.95 - 7.79 (m. 1H). 7.76 - 7.59 (m. 1H). 7.46 (s. 1H). 7.33 - 7.14 (m. 2H). 5.24 - 5.10 (m. 1H). 4.75 - 4.49 (m. 1H). 4.16 (br. s„ 2H). 3.96 - 3.77 (m. 4H). 2.80 (t. J=12.5 Hz. 2H). 2.25 (dq. J=7.6. 11.9 Hz. 2H). 2.08 - 1.78 (m. 7H). 1.76 - 1.55 (m. 4H). Para 4-(3-amino-6-((1S.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida. LCMS (m/z): 565.1/567.1 (MH+). 0.74 min; 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 ppm 7.84 - 7.70 (m. 2H). 7.66 - 7.49 (m. 2H). 7.37 (s. 1H). 7.24 - 7.05 (m. 2H). 5.09 (d. J=5.5 Hz. 1H). 4.66 - 4.41 (m. 1H). 4.07 (br. s„ 1H). 3.88 - 3.65 (m. 2H). 2.71 (t. J=12.9 Hz. 1H). 2.16 (dq. J=7.4. 12.0 Hz. 1H). 1.99 - 1.70 (m. 3H). 1.66 - 1.47 (m. 2H). La estereoquímica absoluta aún no se determinó.
Ejemplos 187 y 188
5
10
15
20
25
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida y 4-(3-amino-6-((1S.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin- 2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 88
imagen434
Etapa 5
HCI H2N^xrj^V
EDC, HOAt DIEA, DMF
Etapa 6
imagen435
imagen436
9*
OH
imagen437
nh2 r2^ ir o
Jl I] Etapa 3
F Q
OH
imagen438
''F
Ipolar en HPLC auiral 44%
Y''F
4M HCl en dioxano OH
F O
imagen439
k
&
imagen440
NH2 f'Y OH
J
Etapa 4
estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente
bruto
bruto
imagen441
imagen442
imagen443
imagen444
imagen445
imagen446
Etapa 1. (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una solución de (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S)-3-fluoro-4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (208 mg. 0.516 mmol) en MeOH (3.017 ml) se agregó NaBHU (29.3 mg. 0.773 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. LCMS mostró relación de ~4:1 de dos diastereómeros. Después de apagar con NaHCO3 solución. la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se separó por filtración y se concentró in vacuo. El diastereómero mayor se separó por HPLC preparatoria neutra. Después de la lioilización. se obtuvo (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato en 35.8% de rendimiento. (74.9 mg). LCMS (m/z): 406.3 (MH+). 0.80 min. La estereoquímica relativa de (+/-)-ter-butil 4-(3-amino-6-((1R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin- 2-il)-2-fluorobenzoato fue confirmada por RMN.
Etapa 2. ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato y ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
(+/-)-Ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (74.9 mg. 0.185 mmol) se sometió a SFC quiral (Columna ChiralPak 5 mic AD. 4.6 x 100 (mm). Co2/EtOH + 0.1%. dEa=80/20. SFC = 5 ml/min) a fin de proporcionar enantiómero polar. ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Rt = 1.95 min. 33 mg. 44 %) y el enantiómero menos polar. ter-butil 4-(3-amino-6-((1S.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (Rt = 3.17. 35 mg. 46%). La estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente.
Etapas 3 y 4. Ácido 4-(3-amino-6-((1 R.3S.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico y ácido 4-(3-amino-6-((1S.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de cada éster (1 mmol) se agregó 4 M HCl en dioxano (111 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que los materiales volátiles se evaporaron in vacuo, la mezcla de reacción se trituró con Et2Ü y se separó por filtración a fin de proporcionar ácido 4-(3-amino-6-((1R,3S,4R)-3- fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (31 mg de 33 mg del éster), LCMS (m/z): 350,2 (MH+), 0,47 5 min, y ácido 4-(3-amino-6-((1S,3R,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (33 mg de 35
mg del éster), LCMS (m/z): 350,2 (MH+), 0,48 min, como una sal de HCl respectivamente, que se usaron para la siguiente etapa sin ninguna otra purificación adicional.
Etapa 5 y 6. 4-(3-amino-6-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5- fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida y 4-(3-amino-6-((1S.3R.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin- 10 2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Siguiendo la Etapa 8 en el Esquema 85, usando ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3S,4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico, se obtuvo 4-(3-amino-6-((1 R,3S,4R)-3-fluoro-4-
hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida. LCMS (m/z):
565,0/567,1 (MH+), 0,71 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,73 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 15 7,33 - 7,13 (m, 2H), 5,17 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 3,75 - 3,42 (m, 1H), 3,09 - 2,93 (m, 1H), 2,32 - 2,14
(m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 5H), 1,80 - 1,59 (m, 1H). Usando ácido 4-(3-amino-6-((1S,3R,4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico, se obtuvo 4-(3-amino-6-((1 S,3R,4S)-3-fluoro-4-
hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida. LCMS (m/z):
565,0/567.1 (MH+), 0,71 min; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 20 7,33 - 7,12 (m, 2H), 5,17 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 2H), 3,76 - 3,55 (m, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,31 - 2,12
(m, 1H), 2,08 - 1,82 (m, 5H), 1,79 - 1,62 (m, 1H).
Ejemplo 189
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida
25 Esquema 89
.OH
BocHN^|j^
imagen447
imagen448
Etapa 1. (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol clorhidrato
(S)-ter-butil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)carbamato (2,507 g, 6,58 mmol) se disolvió en DCM (60 ml) y se trató con 4 N HCl en dioxano (4,93 ml, 19,73 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. 30 Después de que la mayoría del solvente se evaporó cuidadosamente in vacuo, la suspensión se trituró con Et2O a fin de lograr 1,525 g de una sal de HCl fina de color blanco de (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol (72%), que se aisló mediante la filtración por succión. LCMS (m/z): 282,4 (MH+), 0,46 min.
Etapa 2. 4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida
35 A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (16 mg, 0,046 mmol) en DMF (0,46 ml) se agregaron (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol clorhidrato (17,5 mg, 0,055 mmol), HOAt (9,35 mg, 0,069 mmol), EDC (17,6 mg, 0,092 mmol) y DiEa (24 pl, 0,137 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y 40 se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc/heptano a fin de proporcionar producto bruto, que se trituró con 70% de DCM/éter a fin de proporcionar 9,3 mg
de 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-
yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida como una sal de TFA (28%). LCMS (m/z): 613,1 (MH+), 0,74 m¡n; 1H RMN (400MHz, CD3OD) 8 ppm 7,93 - 7,78 (m, 2H), 7,76 - 7,57 (m, 3H), 7,73 - 7,56 (m, 3H), 7,43 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,15 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,84 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,27 (dd, 5 J=2,9, 9,2 Hz, 1H), 2,14 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 2H), 1,65 (dq, J=3,3, 13,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,34 (m, 1H).
Síntesis de (S)-2-(4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2- (3-fluoro-5-yodofenilo)etil dihidrógeno fosfato
-OH
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Etapa 3
20% piperidina en DMF
Etapa 1 Fmoc-Cloruro THF, Agua, Bicarbonato de sodio
73% rendimiento
Yíh<
h2n
^OH
I
Etapa 2
■ YYY
~~cr
Imidazol HCl,
Imidazol, DMF
2. Peróxido de hidrógeno 30%
86% rendimiento
YíY
>ri°r
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Etapa 1. (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-fluoro-5-vodofenilo)-2-hidroxietil)carbamato: A (S)-2-amino-2-(3- 10 fluoro-5-yodofenilo)etanol (4500 mg, 14,17 mmol) se agregaron THF (Volumen: 40 ml, relación: 2.67) y agua (Volumen: 15 ml, relación: 1.000), seguido de NaHCO3 (4762 mg, 56,7 mmol). La mezcla se agitó durante 2 minutos, y luego se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. A la reacción se agregó (9H-fluoren-9-il)metil carbono clorhidrato (5499 mg, 21,26 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otros 60 minutos, antes de conducir la LCMS. Se agregó etil acetato a la mezcla de reacción bruta. 15 La mezcla se lavó con agua (2x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice usando una columna de 300 g (carga sólida) eluyendo de 0-60% etil acetato en heptano. Las fracciones deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener como sólido blanco 5375 mg del producto deseado como base libre, usado como tal (73% de rendimiento). LCMS (m/z): 504,1 (MH+), 1,05 min. 1H RMN (<cd3od>) d: 7,78 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,64 (d, 20 J=7,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,64 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,31
4,46 (m, 2H), 4,21 (t, J=6,3 Hz, 1H), 3,66 (d, J=3,1 Hz, 2H).
Etapa 2. (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (2-((di-ter-butoxifosforil)oxi)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato:
A (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-h¡drox¡etil)carbamato (5260 mg, 10,45 mmol) se agregaron imidazol (818 mg, 12,02 mmol), imidazol HCl (1857 mg, 17,77 mmol) y DMF (Volumen: 50 ml). La reacción 25 se agitó para la disolución bajo argón durante 2-3 minutos. A continuación, se agregó di-ter-butil diisopropilfosforamidita (4928 mg, 17,77 mmol) por goteo durante 2-3 minutos, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue seguida por LCMS neutra y por TLC eluyendo con 1:1 etil acetato/heptano. La reacción bruta se colocó en un baño de agua, se agregó peróxido de hidrógeno 30% (5,34 ml, 52,3 mmol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por LCMS. La reacción bruta se colocó en un baño de hielo, y el exceso de tiosulfato de sodio saturado se agregó (cuidadosamente) por goteo durante 5-10 minutos. A la mezcla de reacción bruta se agregaron 800 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice usando una columna de 300 g eluyendo de 0-55% de etil acetato en heptano. El pico deseado se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 6560 mg del producto deseado como base libre, usado como tal (86% de rendimiento). LCMS (m/z): 696,3 (MH+) débil, 1,25 min. Observación: -112 fragmento a 584,2 es el ión mayor en LCMS, como se esperaba por la pérdida de dos grupos protectores t-butilo. 1H RMN (<cd3od>) d: 7,79 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,12 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,90 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,314,40 (m, 1H), 4,21 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,08 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 3. (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato: A (S)-(9H-fluoren-9-il)metil (2-((di-ter- butoxifosforil)oxi)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil)carbamato (6450 mg, 9,27 mmol) se agregó DMF (Volumen: 90 ml) seguido de piperidina (25 ml, 253 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de LCMS. A la mezcla de reacción bruta se agregaron 750 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado (2x), agua (5x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se concentró hasta una masa constante a alto vacío a fin de obtener el producto deseado bruto, que incluye FMOC impureza de piperidina, usado como tal. LCMS (m/z): 474,2 (MH+), 0,80 min.
Etapa 4. (S)-2-(4-(3-amino-6-((1S.3S.4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato: A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (3927 mg, 9,3 mmol) en NMP (Volumen: 60 ml) se agregaron (S)-2- amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato (4740 mg, 9,30 mmol), DIEA (9,75 ml, 55,8 mmol), y luego, HATU (5304 mg, 13,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por LCMS. A la reacción bruta se agregaron 850 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato sat. (2x), agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice, columna de 330 g, eluyendo con 0-70% (EtOAc con 10% MeOH) / heptano. El pico deseado se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 5,75 gramos de producto bruto. El material se volvió a purificar por medio de la cromatografía en gel de sílice, en columna de 330 g eluyendo con 0-60% (EtOAc con 10% MeOH) / heptano a fin de obtener 5,03 gramos de producto bruto. El material se purificó adicionalmente por adición de 1200 ml de etil acetato para la disolución, y 200 ml de heptano, se lavó la mezcla con 200 ml de 0,5 N HCl (5x), agua, bicarbonato de sodio saturado, agua (3x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 4,70 gramos de producto deseado, rendimiento usado como tal (61% de rendimiento en dos etapas). LCMS (m/z): 805,4 (MH+), 0,99 min. 1H RMN (<cd3od>) d: 7,90 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,63 (dd, J=11,8, 1,2 Hz, 1H), 7,42-7,52 (m, 1H), 7,26 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,43 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,30-4,49 (m, 1H), 4,28 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,58-3,72 (m, 1H), 2,83 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,27 (dt, J=6,2, 3,1 Hz, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,45 (d, J=5,8 Hz, 18H).
Etapa 5. (S)-2-(4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-
fluoro-5-yodofenilo)etil_______dihidrógeno______fosfato: (S)-2-(4-(3-amino-6-((1 S,3S,4S)-3-fluoro-4-
hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato (4600 mg, 5,72 mmol) se disolvió por completo en MeOH (Volumen: 70 ml). A continuación, se agregó HCl 4M en dioxano (14,29 ml, 57,2 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por LCMS. El solvente se concentró en su mayoría. Luego se agregó MeOH (Volumen: 70 ml), y el solvente se concentró hasta un residuo; se agregó cantidad adicional de MeOH (Volumen: 70 ml), y el residuo se concentró hasta una masa constante. El producto se disolvió en 90 ml de 1:1 ACN/agua y se liofilizó a fin de obtener 3,99 gramos del producto deseado como la sal de HCl (94% de rendimiento). LCMS (m/z): 692,9 (MH+), 0,63 min, 1H RMN (<cd3od>) d: 7,84-7,93 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,26 (dt, J=9,7, 1,6 Hz, 1H), 5,40 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,31-4,50 (m, 1H), 4,224,30 (m, 2H), 3,64 (tdd, J=11,7, 8,6, 5,1 Hz, 1H), 2,82-2,98 (m, 1H), 2,32 (ddt, J=11,7, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,42-1,55 (m, 1H), 31P RMN (<cd3od>) d: 0,00 (s,
1P).
Conversión de la sal de HCl a la sal disódica: Al producto deseado anterior como la sal de HCl (24 mg, 0,035 mmol) se agregó agua (volumen: 17 ml), luego se valoró con 2M carbonato de sodio hasta pH 10-11, y luego se extrajo con 15 ml de DCM (4x). El agua básica se cargó directamente en una columna inversa de 12 gramos Grace Reveleris C18, eluida con 0-20% ACN/agua durante 18 minutos con un caudal de 15 ml/minuto, sin tampones. Las fracciones deseadas se liofilizaron a fin de obtener 18 mg del producto deseado (S)-2-(4-(3-amino-6-((1S,3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil dihidrógeno fosfato como la sal disódica, determinado por análisis de contraiones (70% de rendimiento). LCMS (m/z): 692,9 (MH+), 0,64 min, 1H RMN (<cd3od>) d: 7,82-7,92 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,58 (dd, J=11,4, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28
(d, J=9,5 Hz, 1H), 5,17 (dd, J=6,9, 4,1 Hz, 1H), 4,25-4,49 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 1H), 2,83 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,27 (dd, J=6,1,3,6 Hz, 1H), 1,98-2,14 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 190
5 Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida
imagen456
A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (18 mg, 0,052 mmol) en DMF (0,52 ml) se agregaron (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol clorhidrato (19,6 mg, 10 0,062 mmol), HOAt (10,52 mg, 0,077 mmol), EDC (19,76 mg, 0,103 mmol) y DIEA (27 pl, 0,155 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% EtOAc/heptano a fin de proporcionar 15,8 mg de 4-(3-amino-6-((1R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin- 15 2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida como una base libre (50%). LCMS (m/z): 613,1 (MH+), 0,74 min; 1H RMN (400MHz, CDaOD) 8 ppm 7,89 - 7,69 (m, 2H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,05 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,14 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 1H), 2,74 (t, J=11,7 Hz, 1H), 2,17 (td, J=3,1, 6,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,66 (m, 2H), 1,65 - 1,47 (m, 1H), 1,47 - 1,27 (m, 1H).
20 Síntesis de (S)-2-(4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2- (3-fluoro-5-yodofenilo)etil dihidrógeno fosfato
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Etapa 1
HATU, DIEA, NMP
77% rendimiento
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.F
Etapa 1. (S)-2-(4-(3-amino-6-((1 R.3R.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato: A una solución de ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R,4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (215 mg. 0.509 mmol) en NMP (Volumen: 4 ml) se agregaron (S)-2- amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato (260 mg. 0.509 mmol). DIEA (0.534 ml. 3.06 mmol). y luego. HATU (290 mg. 0.764 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. seguido por LCMS. A la reacción bruta se agregaron 150 ml de etil acetato. se lavó la mezcla con bicarbonato sat. (2x). agua (3x). solución salina saturada. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se secó hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice en columna de 24 g (carga de DCM) eluyendo con 0-80% (EtOAc con 10% MeOH) / heptano. Las fracciones deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener 315 mg de producto deseado como base libre (77% de rendimiento). LCMS (m/z): 805.3 (MH+). 1.01 min.
Etapa 2. (S)-2-(4-(3-amino-6-((1 R.3R.4R)-3-fluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3- fluoro-5-yodofenilo)etil dihidrógeno fosfato: A una solución de (S)-2-(4-(3-amino-6-((1 R.3R.4R)-3-fluoro-4- hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etil di-ter-butil fosfato (315 mg. 0.392 mmol) se agregaron HCl 4M en dioxano (5 ml. 20.00 mmol) y metanol (Volumen: 0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por LCMS. El solvente se concentró. El material bruto se basificó y se disolvió con 3M NaOH en solución con mínima cantidad de MeOH agregado. El material se purificó por medio de una columna de fase inversa de 12 gramos Grace Reveleris C18 eluida con 0-15% ACN/agua durante 18 minutos. con un caudal de 15 ml/minuto. sin tampones. Las fracciones deseadas se recogieron. se acidificaron con 1 M HCl hasta pH 1 y se extrajeron con etil acetato (5x). La capa orgánica combinada (800 ml) se lavó con mínima agua (3 x 25 ml) para eliminar las sales. El solvente se concentró. se disolvió en 1:1 ACN/agua y se liofilizó a fin de obtener 207 mg del producto deseado como la sal de HCL (72% de rendimiento). LCMS (m/z): 693.2 (MH+). 0.64 min. 1H RMN (<cd3od>) d: 7.87 (s. 1H). 7.81-7.86 (m. 1H). 7.65-7.72 (m. 2H). 7.61 (dd. J=11.7. 1.6 Hz. 1H). 7.46 (ddd. J=8.0. 2.3. 1.4 Hz. 1H). 7.26 (dt. J=9.5. 1.9 Hz. 1H). 5.38 (t. J=5.7 Hz. 1H). 4.29-4.49 (m. 1H). 4.18-4.29 (m. 2H). 3.64 (tdd. J=11.6. 8.6. 4.9 Hz. 1H). 2.76-2.92 (m. 1H). 2.27 (ddd. J=8.8. 5.9. 2.5 Hz. 1H). 2.01-2.13 (m. 1H). 1.76-1.94 (m. 2H). 1.58-1.71 (m. 1H). 1.39-1.55 (m. 1H). 31P RMN (<cd3od>) d: 0.16 (br. s.. 1P).
Ejemplos 191 y 192
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1r.4S)-4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida y 4-(3-amino-6-((1s.4R)-4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)- 2-fluorobenzamida
Esquema 90
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Etapa 2
Dd-C. MeOH
Hidrógeno
83% rendim. 2:1 trans/ds
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Etapa 5
^OH H2N'?sJv
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Cl
HATU, base de Huenig DMSO
83% rendim. (dos etapas)
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Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-(4-(bencilamino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (300 mg, 0,874 mmol) se agregaron MeOH 5 (4 ml), fenilometanamina (112 mg, 1,048 mmol) y por último, tamices moleculares secos 4 Á. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se agregó NaBH4 (165 mg, 4,37 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, seguido por LCMS. A la reacción se agregaron 150 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x), solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo a fin de obtener 352 mg del producto deseado en una relación de 2:1 trans a cis, 10 usado como tal (93 %). LCMS (m/z): 435,3 (MH+), 0,68 min y 0,72 min.
Etapa 2. metil 4-(3-amino-6-(4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(4-(bencilamino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (350 mg, 0,806 mmol) en un matraz de base redonda inundado con argón se agregó Pd-C 10% degaussa, húmedo (171 mg, 0,161 mmol). Luego, bajo argón con una jeringa, se agregó MeOH (5 ml), y por último, un balón de hidrógeno. El matraz se evacuó y se recargó 15 con hidrógeno seis veces. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se purgó con argón, luego, se agregó Pd-C 10% Degaussa, húmedo (171 mg, 0,161 mmol) cuidadosamente. A continuación, se agregó un balón de hidrógeno, y el matraz se evacuó y se recargó con hidrógeno seis veces. La reacción se agitó durante 10 h adicionales a fin de obtener un total de 24 h, seguido por LCMS. La reacción se inundó con argón, y se agregaron 35 ml de DCM. La mezcla bruta se filtró a través de un tapón de Celite, y se concentró hasta una masa constante a fin
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de obtener 230 mg de producto deseado (que tenía una relación de 2:1 trans a cis), usado como tal (83%). LCMS (m/z): 345,2 (MH+), 0,48 min y 0,51 min.
Etapa 3. metil 4-(3-amino-6-(4-((ter-butoxicarbonilo)amino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (230 mg, 0,668 mmol) se agregaron DCM (5 ml), TEA (0,233 ml, 1,670 mmol) y Boc-anhídrido (0,186 ml, 0,801 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido por LCMS. A la reacción se agregaron 150 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio saturado, con agua, dos veces, solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta una masa constante a fin de obtener 233 mg del producto deseado (que tenía una relación de 2:1 trans a cis), usado como tal (78%). LCMS (m/z): 445,2 (MH+), 0,92 min para ambos.
Etapa 4. ácido 4-(3-amino-6-(4-((ter-butoxicarbonilo)amino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 4-(3-amino-6-(4-((ter-butoxicarbonilo)amino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (230 mg, 0,517 mmol) se agregaron MeOH (2 ml), THF (2 ml) y luego hidróxido de litio 1M solución acuosa (1,552 ml, 1,552 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se concentró hasta un residuo, luego se agregó THF (20 ml) y se concentró hasta un residuo. A continuación, se agregó THF (20 ml) nuevamente y se concentró otra vez hasta un residuo y una masa constante a fin de obtener el producto deseado (que tenía una relación de 2:1 trans a cis), usado como tal. Se asume rendimiento cuantitativo (0,517 mmol). LCMS (m/z): 431,2 (MH+), 0,78 min para ambos.
Etapa 5. (S)-ter-butil (4-(5-amino-6-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)pirazin-2- il)ciclohexilo)carbamato
A ácido 4-(3-amino-6-(4-((ter-butoxicarbonilo)amino)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (222 mg, 0,516 mmol) se agregaron DMSO (4 ml), base de Hünig (0,450 ml, 2,58 mmol), (S)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol (133 mg, 0,774 mmol) y luego HATU (392 mg, 1,031 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se agregaron 50 ml de etil acetato, se lavó la mezcla con agua dos veces, con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando una columna de 12 gramos (carga sólida) eluyendo con 10-95% de etil acetato en heptano. Las fracciones deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener 252 mg de producto (que tenía una relación de 2:1 trans a cis), usado como tal (83% en dos etapas). LCMS (m/z): 584,3 (MH+), 0,91 min para ambos.
Etapa 6.______4-(3-amino-6-((1r,4S)-4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-
fluorobenzamida________y 4-(3-amino-6-((1s,4R)-4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-
hidroxietil)-2-fluorobenzamida
A (S)-ter-butil (4-(5-amino-6-(4-((1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)pirazin-2-
il)ciclohexilo)carbamato (252 mg, 0,431 mmol) se agregó DCM (8 ml), y luego, TFA (2 ml, 26,0 mmol). La reacción se agitó durante1 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró, se redisolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparatoria, con ambos isómeros recogido. Con el isómero mayor, trans eluyó pirmero, y con el menor, el isómero cis eluyó segundo. Después de la liofilización, se obtuvieron 87 mg de producto trans 4-(3-amino-6-((1 r,4S)- 4-aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como la sal de TFA en 34% de rendimiento. LCMS (m/z): 484,2 (MH+), 0,58 min; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,79 (s, 1H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=11,9, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,08 (tt, J=11,7, 3,9 Hz, 1H), 2,69 - 2,49 (m, 1H), 2,06 (d, J=10,6 Hz, 2H), 1,97 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 2H), 1,55 - 1,31 (m, 2H).
Además, después de la liofilización, se obtuvieron 43 mg de producto cis 4-(3-amino-6-((1s,4R)-4- aminociclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida como la sal de TFA, en 17% de rendimiento. LCMS (m/z): 484,2 (MH+), 0,61 min; 1H RMN (CD3OD) □ ppm 7,87 (s, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,60 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (d, J=5,9 Hz, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,67 (m, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 1,98 (q, J=8,9 Hz, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 6H).
Ejemplo 193
Síntesis de 4-(6-((1 r,4S)-4-acetamidociclohexilo)-3-aminopirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida
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A 4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-am¡noc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-2-
fluorobenzamida (15 mg, 0,025 mmol) se agregaron DCM (0,25 ml), THF (0,75 ml) y TEA (10,49 gl, 0,075 mmol) a 0 °C. Luego, se agregó anhídr¡do acét¡co (2,367 gl, 0,025 mmol). La reacc¡ón se ag ¡tó durante 30 m¡n a 0 °C. La reacc¡ón 5 se concentró, se d¡solv¡ó en 1 ml de DMSO, se f¡ltró, se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a, y se l¡of¡l¡zó a f¡n de obtener 5,4 mg del producto deseado 4-(6-((1 r,4S)-4-acetam¡doc¡clohex¡lo)-3-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)- 2-h¡drox¡et¡l)-2-fluorobenzam¡da como una sal de TFA (33% de rend¡m¡ento). LCMS (m/z): 526,3 (MH+), 0,67 m¡n; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,71-7,82 (m, 2H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,71-3,84 (m, 2H), 3,52-3,66 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 1H), 1,8610 2,02 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,53-1,69 (m, 2H), 1,22-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 194
Síntes¡s de 4-(3-am¡no-6-((1r,4S)-4-(met¡lsulfonam¡do)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
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15 A 4-(3-am¡no-6-((1 r,4S)-4-am¡noc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-2-
fluorobenzam¡da (15 mg, 0,025 mmol) se agregaron DCM (0,25 ml, relac¡ón: 1,000), THF (0,250 ml), TEA (10,49 gl, 0,075 mmol), y se ag ¡tó la mezcla para d¡solverla; se enfr¡ó hasta 0 °C, y luego se agregó cloruro de metanosulfon¡lo (1,955 gl, 0,025 mmol). La reacc¡ón se ag ¡tó durante 30 m¡n a 0 °C, segu¡do por LCMS. La reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en 1 ml de DMSO, se d¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a, y se l¡of¡l¡zó a f¡n de obtener 1,6 mg del 20 producto deseado 4-(3-am¡no-6-((1 r,4S)-4-(met¡lsulfonam¡do)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-
h¡drox¡et¡l)-2-fluorobenzam¡da como la sal de TFA (9% de rend¡m¡ento). lCmS (m/z): 562,2 (MH+), 0,69 m¡n. 1H RmN (CD3OD) 8 ppm 7,70-7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H), 5,09 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,68-3,89 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,05 (d, J=14,9 Hz, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,54-1,74 (m, 2H), 1,38 (q, J=12,9 Hz, 2H).
25 Ejemplo 195
Síntes¡s de met¡l ((1S,4r)-4-(5-am¡no-6-(4-(((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l)-3-fluorofen¡lo)p¡raz¡n- 2-il)ciclohexilo)carbamato
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A 4-(3-amino-6-((1 r,4S)-4-am¡noc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-2-
fluorobenzamida (15 mg, 0,025 mmol) se agregaron DCM (0,25 ml), THF (0,250 ml), TEA (10,49 gl, 0,075 mmol), y se ag¡tó la mezcla para la d¡soluc¡ón; se enfr¡ó hasta 0 °C, y luego se agregó met¡l cloroform¡ato (1,943 gl, 0,025 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a 0 °C, segu¡do por LCMS. La reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en 1 ml de DMSO, se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a, y se l¡of¡l¡zó a f¡n de obtener 4,5 mg del producto deseado met¡l ((1S,4r)-4-(5-am¡no-6-(4-(((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l)-3-fluorofen¡lo)p¡raz¡n-2- ¡l)c¡clohex¡lo)carbamato como la sal de TFA (27% de rend¡m¡ento). LCMS (m/z): 542,3 (MH+), 0,75 m¡n. 1H RMN (CD3OD) 8: 7,73-7,81 (m, 2H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,157,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,69-3,84 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,31-3,36 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 1,84-2,00 (m, 4H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,21-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 196
Síntes¡s de 4-(3-am¡no-6-((1r,4S)-4-(2-h¡drox¡acetam¡do)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
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A 4-(3-am¡no-6-((1 r,4S)-4-am¡noc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-2-
fluorobenzam¡da (11 mg, 0,018 mmol) se agregaron NMP (0,4 ml), ác¡do 2-h¡drox¡acét¡co (2,80 mg, 0,037 mmol), base de Hün¡g (0,013 ml, 0,074 mmol), y luego, HATU (17,49 mg, 0,046 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en 0,75 ml de DMSO, se f¡ltró, se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a, y se l¡of¡l¡zó a f¡n de obtener 3,6 mg del producto deseado 4-(3-am¡no-6-((1r,4S)-4-(2- h¡drox¡acetam¡do)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-2-fluorobenzam¡da como la sal de TFA (29%). LCMS (m/z): 542,2 (MH+), 0,63 m¡n. 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,82 - 3,63 (m, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 4H), 1,72 - 1,56 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 197
Síntes¡s______de______(S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡lo)et¡l)-4-(3-am¡no-6-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-
fluorobenzam¡da
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Esquema 91
imagen472
Etapa 1. Metil 4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (250 mg, 0,728 mmol) se agregó DCM (10 ml). y la solución se enfrió hasta 0 °C en baño de hielo. A continuación. se agregó solución deoxo-fluoro en tolueno 50% (805 mg. 1.820 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Para apagar la reacción. se agregó TEA (1.522 ml. 10.92 mmol). y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró hasta un residuo. y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (carga seca) usando una columna de 12 gramos eluyendo con 5-75% etil acetato en heptano. Las fracciones deseadas se concentraron hasta una masa constante a fin de obtener 83 mg del producto deseado como una base libre. usado como tal (31% de rendimiento). LCMS (m/z): 366.2 (MH+). 0.87 min.
Etapa 2. Ácido 4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (83 mg. 0.227 mmol) se agregaron MeOH (1.5 ml). THF (1.5 ml). y luego. 1 M solución acuosa NaOH (0.909 ml. 0.909 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se concentró hasta un residuo. Se agregó THF. y se concentró la mezcla hasta un residuo nuevamente. A continuación. la mezcla se disolvió en 1:1 ACN/agua. se acidificó con 6 M HCl y se liofilizó a fin de obtener producto deseado como la sal de HCl. usado como tal. Se asume rendimiento cuantitativo (0.227 mmol). LCMS (m/z): 352.1 (MH+). 0.71 min.
Etapa 3._______(S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzamido)-2-(3-
clorofenilo)etil)carbamato
A ácido 4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (48 mg. 0.124 mmol) se agregaron DMSO (1 ml). base de Hünig (0.108 ml. 0.619 mmol). (S)-ter-butil (2-amino-2-(3-clorofenilo)etil)carbamato (50.3 mg. 0.186 mmol) y luego. HATU (94 mg. 0.248 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la reacción se agregaron 0.5 ml de DMSO. se filtró la mezcla. se purificó por HPLC preparatoria. y se liofilizó. a fin de obtener 11 mg del producto deseado. usado como tal (12% de rendimiento). LCMS (m/z): 604.2 (MH+). 1.05 min.
Etapa 4.__________(S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(3-amino-6-(4.4-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-
fluorobenzamida
A (S)-ter-butil (2-(4-(3-amino-6-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzam¡do)-2-(3-
clorofenilo)etil)carbamato (11 mg, 0,018 mmol) se agregó HCl 4M en d¡oxano (1 ml, 4,00 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durantel h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y se concentró hasta un residuo, que se disolvió en 1:1 acetonitrilo/ agua, se filtró y se liofilizó hasta sal de HCl. El residuo de sal bruta se disolvió en 1 ml de DMSO, se 5 purificó por HPLC preparatoria y se liofilizó a fin de obtener 3,8 mg del producto deseado (S)-N-(2-amino-1-(3- clorofen¡lo)etil)-4-(3-am¡no-6-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzam¡da como una sal de TFA (33%). LCMS (m/z): 504,2 (MH+), 0,74 min; 1H RMN (CD3OD) 8 ppm 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=12,1, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 5,39 (dd, J=9,0, 5,9 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,72 (br, s,, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,73 (m, 6H).
10 Ejemplos 198 y 199
Síntesis de diastereómeros enantioméricamente enriquecidos de cis-4-(3-amino-6-(3-hidroxiciclohexilo)pirazin-2- il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 92
NH2 Etapa 1
Etapa 1 NH2
separación quiral
Etapa 2 NBS
OTBDMS diastereómero cis (+/-)
F O
Etapa 3 NH2 "O" Etapa 4
OTBDMS
OTBDMS
imagen473
HO.
imagen474
OTBDMS
imagen475
15 Etapa 1. cis-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)ciclohexilo)pirazin-2-aminas polares y menos polares enantioméricamente enriquecidas.
5-(3-((ter-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-am¡na (500 mg, 1,626 mmol), preparada a partir del Esquema 29, se resolvió por SFC quiral (columna ChiralPak 5mic OD, 4,6 x 100 (mm), C02/iPa+0,1% DEA=90/10, SFC=5 ml/min). Para enantiómero polar (pico 1) (230 mg, 0,748 mmol, 46,0% de rendimiento), Rt = 1,58 min. Para enantiómero menos 20 polar (pico 2) (230 mg, 0,748 mmol, 46,0% de rendimiento), Rt = 2,36 min.
Etapa 2, 3, 4, 5 y 6. Diastereómeros cis-4-(3-amino-6-(3-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)- 2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Siguiendo las Etapas 2, 3, y 7 en el Esquema 75, cada c¡s-5-(3-((ter-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-am¡na enantioméricamente enriquecida se sometió a bromación, seguido de acoploamiento de Suzuki con ácido 3-fluoro- 25 4-(metoxicarbonilo)fenilo) borónico. Después de la hidrólisis, siguiendo la Etapa 8 en el Esquema 75, usando (S)-2- amino-2-(3-clorofenilo)etanol y cada enantiómero, se obtuvo cada diastereómero de cis-4-(3-amino-6-(3-
5
10
15
20
25
30
h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-N-((S)-1-(3-clorofen¡lo)-2-h¡droxiet¡l)-2-fluorobenzam¡da, respectivamente. Para diastereómero c¡s de precursor polar, LCMS (m/z): 485,0 (MH+), 0,70 m¡n; 1H RMN (400 MHz, METANOL-a4) 8 ppm 7,90 - 7,69 (m, 2 H) 7,64 - 7,48 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,30 - 7,09 (m, 3 H) 5,10 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,89 - 3,69 (m, 2 H) 3,66 - 3,47 (m, 1 H) 2,79 - 2,60 (m, 1 H) 2,06 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 1,97 - 1,68 (m, 3 H) 1,52 - 1,26 (m, 3 H) 1,24 -0,99 (m, 1 H). Para d¡astereómero c¡s de precursor menos polar, LCMS (m/z): 485,0 (MH+), 0,70 m¡n, 1H RMN (400 MHz, METANOL-a4) 5 ppm 7,88 - 7,70 (m, 2 H) 7,65 - 7,49 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,32 - 6,98 (m, 3 H) 5,10 (s, 1 H) 3,76 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,58 (s, 1 H) 2,79- 2,59 (m, 1 H) 2,06 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 1,97 - 1,61 (m, 3 H) 1,54 - 1,30 (m, 3 H) 1,25 -0,96 (m, 1 H).
La estereoquímica absoluta en el an¡llo c¡clohexano para ambos d¡astereómeros no se ha determinado..
Ejemplos 200 y 201
Síntes¡s_____________de____________4-(3-amino-6-(tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((1S,2R)-2-
fenilociclopropil)benzamida y 4-(3-amino-6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((1 R,2S)-2- fenilociclopropil)benzamida
Esquema 93
imagen476
resolución
imagen477
S¡gu¡endo la Etapa 2 en el Esquema 89, usando (+/-)-trans-2-fen¡loc¡clopropanam¡na, EDC (30,2 mg, 0,158 mmol), HOAt (17,2 mg, 0,126 mmol) y DIEA (0,033 ml, 0,189 mmol), se obtuvo (+/-)-trans-4-(3-am¡no-6-(tetrah¡dro-2H- p¡rano-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-(2-fen¡loc¡cloprop¡l)benzam¡da (19 mg, 70%). LcMs (m/z): 433,2 (MH+), 0,82 m¡n; 1H RMN (400MHz, CDCla) 8 ppm 8,29-8,22 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,76-7,71 (m, 1 H), 7,63-7,56 (m, 1 H), 7,357,18 (m, 4 H), 7,04-6,94 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 2,90-1,8 (m, 4 H), 1,43-1,23 (m, 3 H).
El producto racém¡co se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna Ch¡ralPak 5 m¡c AD-H, 4,6 x 100 (mm), heptano:EtOH= 50/50, 1 ml/m¡n). Para 4-(3-am¡no-6-(tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((1 S,2R)-2-
fen¡loc¡cloprop¡l)benzam¡da polar (27%), a Rt = 11,0 m¡n, LCMS (m/z): 433,2 (MH+), 0,81 m¡n. Para 4-(3-am¡no-6- (tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((1 R,2S)-2-fen¡loc¡cloprop¡l)benzam¡da (+/-)-trans-4-(3- am¡no-6-(tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-(2-fen¡loc¡cloprop¡l)benzam¡da menos polar (27%) a Rt = 15,8 m¡n, LCMS (m/z): 433,2 (MH+), 0,81 m¡n. La estereoquímica absoluta se as¡gnó sobre la base de los datos b¡oquím¡cos y modelo de acoplamiento.
Ejemplos 202 y 203
Síntes¡s____________de____________4-(3-am¡no-6-((1 r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((1S,2R)-2-
fenilociclopropil)benzamida y 4-(3-am¡no-6-((1 r,4R)-4-h¡drox¡c¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluoro-N-((1R,2S)-2- fenilociclopropil)benzamida
Esquema 94
imagen478
Siguiendo la Etapa 2 en el Esquema 89, usando (+/-)-trans-2-fenilociclopropanamina (48,6 mg, 0,37 mmol), EDC (127 mg, 0,66 mmol), HOAt (67,8 mg, 0,498 mmol) y DIEA (0,174 ml, 0,996 mmol), se obtuvo (+/-)-trans-4-(3-amino-
6-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-(2-fenilociclopropil)benzamida (40 mg, 97%), que se separó 5 por SFC quiral (columna ChiralPak 5 mic OJ, 4,6 x 100 (mm), CO2/IPA+0,1% DEA = 60/40, SFC = 5 ml/min). El diastereómero polar fue 4-(3-amino-6-((1 r,4S)—4—hidroxiciclohexilo)pirazin—2—il)—2—fluoro—N—((1 S,2R)-2- fenilociclopropil)benzamida (Rt = 1,38 min),_LCMS (m/z): 447,3 (MH+), 0,76 min; 1H RMN (500MHz, CD3OD) 5 ppm
7.89 - 7,78 (m, 2H), 7,72 - 7,53 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 3,68 -3,53 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,88 (m, 4H) 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,52 - 1,29 (m, 4H). El
10 diastereómero menos polar fue 4-(3-amino-6-((1r,4R)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((1R,2S)-2- fenilociclopropil)benzamida (Rt = 1,82 min). LCMS (m/z): 447,3 (MH+), 0,75 min; 1H RMN (500MHz, CD3OD) 5 ppm
7.89 - 7,78 (m, 2H), 7,72 - 7,53 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 1,88 (m, 4H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,52 - 1,29 (m, 4H). La estereoquímica absoluta se asignó sobre la base de los datos bioquímicos y modelo de acoplamiento.
15 Ejemplo 204
Síntesis de 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-ciano-6-fluorobenzamida Esquema 95
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.co2h
imagen480
Etapa 1
Pd(OAc)2 Phl(OAc)2, l2
Etapas 4 & 5
1. Pd(PPh3)4 Na2C03
2. LiOH
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Etapa 1. Ácido 4-cloro-2-fluoro-6-yodobenzoico.
20 A un matraz de 250 ml se agregaron ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico (4 g, 22,92 mmol), Pd(OAc)2 (0,257 g, 1,146 mmol), yodobenceno diacetato (8,12 g, 25,2 mmol), yodo (6,40 g, 25,2 mmol) y DMF (60 ml). La solución se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 20 h. LCMS mostró alrededor de la mitad de ácido 4-cloro-2- fluorobenzoico convertido en el producto (LCMS tiempo de retención 0,98 min, sin pico MH+). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con 1 N HCl. Las capas acuosas se
25 combinaron y se extrajeron una vez con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a fin de obtener un aceite de color marrón oscuro (16,4 g, 42% puro), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2. Metil 4-cloro-2-fluoro-6-yodobenzoato
Ácido 4-cloro-2-fluoro-6-yodobenzoico (16,4 g, 22,93 mmol, junto con ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico) se disolvieron en DMF (30 ml). Se agregó Cs2CO3 (8,96 g, 27,5 mmol), seguido de MeI (1,577 ml, 25,2 mmol). Después de 90 min a temperatura ambiente, LCMS mostró la reacción completa (tiempo de retención 1,06 min, sin pico MH+). 5 Se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un trozo de papel filtro. El filtrado se lavó tres veces con agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron una vez con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (heptano:EtOAc 1:0 a 9:1) a fin de obtener una mezcla de metil 4-cloro-2-fluoro-6-yodobenzoato y metil 4-cloro-2-fluorobenzoato en una relación de aproximadamente 1:1 (1,99 g).
10 Etapa 3. Metil 4-cloro-2-ciano-6-fluorobenzoato
Metil 4-cloro-2-fluoro-6-yodobenzoato (1,99 g, 10,6 mmol) se disolvió en DMF (12 ml). Se agregó CuCN (2,84 g,
31,7 mmol), y la suspensión se calentó en microondas a 110°C durante 18 min. Se agregó EtOAc, y la suspensión se filtró a través de un trozo de papel filtro. El filtrado se lavó tres veces con agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron una vez con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. 15 El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (heptano:EtOAc 1:0 a 9:1) a fin de obtener el producto en forma de un sólido incoloro (505 mg). 1H RMN (400 MHz, cDch) 5 ppm 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J=8 Hz), 4,00 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 5 ppm 161,78 (d, J=58 Hz), 159,44, 139,16 (d, J=11 Hz), 129,96, 121,99, 121,74, 115,48, 114,72, 53,04.
Etapa 4. Metil 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-ciano-6-fluorobenzoato
20 A un vial de microondas de 2 ml se agregaron 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (638 mg, 1,049 mmol), metil 4-cloro-2-ciano-6-fluorobenzoato (140 mg, 0,655 mmol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,033 mmol), XPhos (31,2 mg, 0,066 mmol), NaHCO3 (275 mg, 3,28 mmol), DME (3 ml) y H2O (1,5 ml). La solución se calentó en microondas a 100 °C durante 15 min. Se agregaron agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se 25 concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (heptano:EtOAc 1:0 a 1:4) a fin de obtener el producto como una espuma amarilla (85 mg). LCMS (m/z) 356,1 (MH+), 0,58 min.
Etapa 5. Ácido 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-ciano-6-fluorobenzoico
A metil 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-ciano-6-fluorobenzoato (85 mg, 0,239 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (11,04 mg, 0,263 mmol) se agregaron THF (1 ml) y H2O (1000 ml). La solución se agitó 30 a temperatura ambiente durante 3 h. Todos los solventes se evaporaron a fin de obtener la sal de litio del producto bruto en forma de un sólido de color amarillo (92 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z) 342,0 (MH+), 0,42 min,
Etapa 6. 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-N-bencil-2-ciano-6-fluorobenzamida
A ácido 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-ciano-6-fluorobenzoico se agregó DCM (1 ml), 35 seguido de bencilamina (0,017 ml, 0,153 mmol), trietilamina (0,053 ml, 0,383 mmol) y T3P (50% en EtOAc, 0,084 ml, 0,141 mmol). Después de 1 h más, se agregaron bencilamina (0,017 ml, 0,153 mmol) y t3p (50% en EtOAc, 0,084 ml, 0,141 mmol), y a las 2 h, la reacción se completó. Se agregó sol. sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (heptano:EtOAc 1:0 a 0:1) a fin de obtener el producto en forma de un sólido incoloro (17 40 mg). LCMS (m/z) 431,1 (MH+), 0,65 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,03 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H, J 12 Hz), 7,43-7,30 (m, 4 H) 7,26 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H) 6,57 (br s, 1 H), 4,74 (d, J 5,53 Hz, 2 H), 4,10 -4,06 (m, 2 H), 3,55 -3,46 (m, 2 H), 2,77 -2,67 (m, 1H), 1,80 -1,70 (m, 4 H).
Ejemplo 205
Síntesis de 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)benzamida 45 Esquema 96
imagen482
Etapa 2
Boc20, cat. DMAP 93%
Etapa 4 ^
1. aq. NaOH/MeOH
2. HCI/H20
3. cat. HCI/MeOH
94% (un recipiente)
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Etapa 5
L¡AIH4/THF
cuantitativo
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imagen485
imagen486
Br
HCX
F
imagen487
OH
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Etapa 1. (E)-etil 3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato
En una bomba de vidrio se cargaron 5-bromopiridin-2-amina (10,0 g, 57,8 mmol), etil acrilato (8,14 ml, 75 mmol) y 5 DIEA (25,2 ml, 144 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla se purgó con argón, seguido de la adición de Pd(OAc)2 (0,649 g, 2,89 mmol) y (o-Tol)3P (3,87 g, 12,72 mmol), y finalmente, se purgó completamente con argón. La mezcla se selló y se calentó con baño de aceite a 100 oC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y los precipitados se eliminaron mediante la filtración a través de una capa delgada de Celite. El filtrado se concentró lo más posible en el rotavapor, y el residuo se fraccionó entre EtOAc/agua (150 ml/100 ml). La capa de 10 EtOAc se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Se obtuvo un sólido de color marrón como producto bruto. El producto bruto se trituró con EtOAc (40 ml), y el sólido amarillo se recogió mediante la filtración. La torta filtro se enjuagó con una pequeña cantidad de EtOAc y se secó al vacío como el primer cultivo de producto (5,0 g). El licor madre de la trituración se depuró con 1 N HCl ac. diluido (30 ml) y agua (70 ml). La capa acuosa se transfirió a un embudo de separación limpio, se basificó con 20 ml de sat. Na2CO3, y se extrajo con EtOAc (60 ml). La 15 capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4, se concentró y se proporcionó la segunda porción de producto (4,0 g). Los dos cultivos de producto se combinaron a fin de lograr 81% de rendimiento. LCMS (m/z) 193,2 (MH+), 0,39 min.
Etapa 2. (E)-etil 3-(6-(bis(ter-butoxicarbonilo)amino)piridin-3-il)acrilato
A solución de (E)-etil 3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato (6,6 g, 34,3 mmol) y DMAP (0,21 g, 1,7 mmol) en THF(150 ml) se agregó di-ter-butil dicarbonato (15,7 g, 71,9 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
5
10
15
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25
30
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40
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La reacción se concentró, y se obtuvo un sólido marrón com producto bruto (E)-etil 3-(6-(bis(ter- butoxicarbonilo)amino)piridin-3-il)acrilato (12,5 g, 93%). LCMS (m/z) 237,4 (MH+) 0,98 min.
Etapa 3. trimetil 2-(6-(ter-butoxicarboniloamino)piridin-3-il)propano-1.1.3-tricarboxilato y tetrametil 2-(6- aminopiridin-3-il)propano-1,1,1.3-tetracarboxilato
Un matraz de llama se cargó con MeOH anhidro (50 ml), y el contenido se enfrió hasta 0oC. Al matraz se agregó hidruro de sodio (3,18 g, 60% en dispersión de aceite mineral, 80 mmol) con emanación de gas bajo control. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la emanación de gas. A esta solución recién preparada de NaOMe/MeOH se agregó dimetil malonato (10,52 g, 80 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se tornó una suspensión lechosa. La suspensión lechosa se diluyó con 25 ml de MeOH anhidro y se decantó en un matraz con hidruro de sodio (12,5 g, 31,9 mmol). La suspensión de la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y luego se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se fraccionó entre EtOAc/H2O (100 ml/100 ml). La capa de EtOAc se lavó con 1 N NaOH (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Se obtuvo un aceite de color marrón claro como producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con gradiente de EtOAc/CH2Cl2. Se aislaron dos picos mayores, que se recogieron como trimetil 2-(6-(ter-butoxicarboniloamino)piridin-3-il)propano-1,1,3-tricarboxilato (2,65 g, 20,3% de rendimiento) y tetrametil 2-(6-aminopiridin-3-il)propano-1,1,1,3-tetracarboxilato (1,89 g, 16% de rendimiento). Los dos productos se caracterizaron y se confirmaron por LCMS y 1H RMN. Para trimetil 2-(6-(ter-butoxicarboniloamino)piridin-3- il)propano-1,1,3-tricarboxilato. LCMS (m/z) 411,5 (MH+), 0,64 min; 1H RMN (CDCl3) 8 ppm 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 3,90 (td, J = 9,8, 4,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 1,53 (s, 9H). Para tetrametil 2-(6-aminopiridin-3-il)propano-1,1,1,3- tetracarboxilato: LCMS (m/z) 369,5 (MH+) 0,47 min; 1H RMN (CDCh) 8 ppm 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 3,92 (td, J = 9,7, 4,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,81- 2,70 (m, 1H).
Etapa 4. dimetil 3-(6-aminopiridin-3-il)pentanodioato
A una mezcla de trimetil 2-(6-(ter-butoxicarboniloamino)piridin-3-il)propano-1,1,3-tricarboxilato (2.5 g, 6.1 mmol) y tetrametil 2-(6-aminopiridin-3-il)propano-1,1,1,3-tetracarboxilato (1,8 g, 4,9 mmol) en MeOH (30 ml) se agregó sol. ac. de NaOH (2,44 g NaOH en 5 ml agua, 60,9 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo mediante un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida mediante el rotavapor. Al residuo concentrado se agregaron agua (15 ml) y HCl conc. (3 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, y se concentró a presión reducida mediante el rotavapor, y se obtuvo un sólido. El residuo sólido obtenido se trituró con metanol (100 ml), los precipitados se eliminaron mediante la filtración, y se obtuvo un filtrado de color azul claro. Al filtrado se agregó HCl conc. (200 pL), y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo mediante un baño de aceite externo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se fraccionó entre EtOAc/sat. NaHCO3 (50 ml/50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Se obtuvo un sólido de color blanco, como producto deseado dimetil 3-(6-aminopiridin-3- il)pentanodioato (2,6 g, 10,31 mmol, 93,9% de rendimiento). LCMS (m/z) 253,2 (MH+) 0,38 min; 1H RMN (CDCh) 5 ppm 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,37 (br, s,, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,55 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 2,80 -2,66 (m, 2H), 2,65- 2,51 (m, 2H).
Etapa 5. 3-(6-aminopiridin-3-il)pentano-1.5-diol
A una suspensión de hidruro de litio aluminio (III) /THF suspensión (0,94 g en 60 ml THF, 25 mmol) a 0 oC se agregó solución de dimetil 3-(6-aminopiridin-3-il)pentanodioato/THF (2,5 g, 9,9 mmol en 30 ml THF) durante ~10 min. La suspensión se agitó a 0 oC durante 40 min, y luego, a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se enfrió hasta 0 oC, y se apagó mediante la adición secuencial de agua (0,96 ml) con emanación de gas bajo control, luego, 15% NaOH ac. (0,96 ml) y agua (2,9 ml). La mezcla apagada se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los precipitados se eliminaron mediante la filtración. El filtrado se concentró, y se obtuvo un sólido de color amarillo claro (1,97 g, rendimiento cuantitativo) como 3-(6-aminopiridin-3-il)pentano-1,5-diol. LCMS (m/z) 197,2 (MH+) 0,22 min.
Etapa 6. 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
A mezcla de 3-(6-aminopiridin-3-il)pentano-1,5-diol/tolueno (1,96 g, 10 mmol en 40 ml) se agregó 1 ml de agua para ayudar a la disolución, y luego, H2SO4 conc. (98%, 1,6 ml, 30 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo con un sifón Dean-Stark para eliminar el agua de la mezcla de reacción, durante 1 h 20 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó con agua helada (15 ml), se neutralizó con Na2CO3 sólido (4 g), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con
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salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, y se concentraron. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro como producto bruto 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina. LCMS (m/z) 179,2 (MH+) 0,33 min; 1H RMN (CDCta) 5 ppm 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,34 (br, s,, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,51 (td, J = 11,2, 3,3 Hz, 2H), 2,73 -2,56 (m, 1H), 1,75 -1,69 (m, 4H).
Etapa 7. 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina
A solución de 5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina /acetonitrilo (1,4 g, 7,85 mmol/30 ml) a 0-5 oC se agregó en porciones NBS (1,4 g, 7,85 mmol) con temperatura interna controlada por debajo de 5 oC. La mezcla resultante se agitó a 0 oC durante 1 hora 40 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con NaOH/H2O ac. diluido (1 g/30 ml). La suspensión sólida se recogió mediante la filtración. La torta filtro se lavó con agua helada (~10 ml), y los filtrados se combinaron, y se extrajeron con EtOAc (20 ml). El extracto de EtOAc se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Un sólido de color amarillo claro se combinó con la torta filtro, y se secó a alto vacío como producto bruto 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina. LCMS (m/z) 257,1/259,1 (MH+) 0,39 min, 1H RMN (CDCla) 5 ppm 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,80 (br, s,, 1H), 4,12 -4,02 (m, 2H), 3,54 -3,44 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 1,78 -1,68 (m, 4H).
Etapa 8. Ácido 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
En un vial de microondas se cargaron 3-bromo-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-2-amina (500 mg, 1,95 mmol), ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (1,07 g, 5,83 mmol), Na2CO3 ac. (2 M, 4,86 ml) y DME (10 ml). La mezcla se purgó con argón, seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (225 mg, 0,194 mmol). La mezcla se purgó con argón, se selló y se calentó mediante el reactor de microondas a 125 oC durante 20 min, y luego a 130 oC durante otros 40 min. La capa de DME de la mezcla de reacción se recogió, y los precipitados sólidos se trituraron con metanol (2 x 10 ml). Los sobrenadantes de metanol se combinaron con la capa de DME y se concentraron. El residuo obtenido se agitó con Et2O (2 x 60 ml), y los sobrenadantes de Et2O se descartaron. El residuo sólido se fraccionó entre EtOAc (20 ml) y HCl ac. (1N, 20 ml). La capa de EtOAc se depuró con 1N HCl (2 x 5 ml), y las capas acuosas se combinaron. La capa acuosa se concentró a presión reducida, y el sólido amarillo claro obtenido se trituró con metanol (8 ml). Se aisló el sobrenadante a través de la filtración y se concentró. Se obtuvo ácido 4-(2-Amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4- il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (0,844 g, 2,67 mmol, 137% de rendimiento) como una espuma de color amarillo claro. LCMS (m/z) 317,2 (MH+) 0,46 min.
Etapa 9. (E)-6-metilpicolinaldehído oxima
A solución de 6-metilpicolinaldehído etanol (642 mg, 5,3 mmol/2,1 ml) se agregaron hidroxiamina clorhidrato (368 mg, 5,3 mmol) y K2CO3 solución acuosa (0,88 g/4,2 ml). La solución resultante luego se calentó hasta reflujo mediante un baño externo de aceite durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 oC, y se agitó durante 30 min. La suspensión sólida blanca se recogió mediante la filtración, y la torta filtro se lavó con algo de agua helada. La torta filtro se secó al aire, y se secó adicionalmente a alto vacío como el producto de primer cultivo (0,565 g). Los filtrados se combinaron, y se concentraron hasta sequedad. El residuo se redisolvió en agua (2 ml), se enfrió hasta 0oC y se agitó durante 20 min. El producto sólido se recogió mediante la filtración como el producto de segundo cultivo (70 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Los dos cultivos de producto se combinaron a fin de proporcionar (E)-
6-metilpicolinaldehído oxima (88%). LCMS (m/z) 136,9 (MH+) 0,21 min.
Etapa 10. (6-metilpiridin-2-il)metanamina
A (E)-6-metilpicolinaldehído oxima (0,635 g, 4,66 mmol)/ácido acético (267 pL, 4,66 mmol)/etanol (10 ml) en solución se agregó en porciones polvo de zinc (5,19 g, 79 mmol) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min adicionales. LCMS de la alícuota de reacción indicó que la reacción estaba completa. Los precipitados de zinc en mezcla de reacción se eliminaron mediante la filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se basificó hasta pH > 12 con exceso de KOH sat. (~ 7 ml), y se agitó con Et2O (30 ml). La capa de Et2O se recogió, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se redisolvió en EtOAc (15 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Se obtuvo (6- metilpiridin-2-il)metanamina como un aceite incoloro (385 mg, 3,15 mmol, 67,6%). LCMS (m/z) 123,2 (MH+) 0,15 min.
Etapa 11.4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)benzamida
Un vial se cargó con ácido 4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (20 mg, 0,063 mmol), (6-metilpiridin-2-il)metanamina (11,6 mg, 0,095 mmol), DIEA (28 pL, 0,158 mmol), PyBOP (65,8, 0,126 mmol) y DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción luego se purificó por HPLC preparatoria, y las fracciones de producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron a fin de lograr 4- (2-amino-5-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)benzamida como un
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polvo de color blanco. LCMS (m/z) 421,3 (MH+) 0,41 min. 1H RMN (DMSO-d6) 5 ppm 8,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 3H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,40 (td, J = 11,2, 2,7 Hz, 3H), 2,88 - 2,71 (m, 1H), 2,51 (br, s,, 3H), 1,82 - 1,58 (m, 4H).
Ejemplo 206
Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-(1-(3-fluoro-5- (fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida
Esquema 97
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Etapa 1. metil 4-(2-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato:
Una mezcla de metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (2 g, 6,15 mmol), B2(PIN)2 (3,12 g, 12,30 mmol), PdCl2(dppf) (0,225 g, 0,308 mmol), KOAc (1,811 g, 18,45 mmol) y dioxano (30,8 ml) se calentó en un baño de aceite durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró in vacuo. Al producto bruto, se agregó éter. El material insoluble se separó por filtración a fin de proporcionar metil 4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato como un sólido de color marrón (79%). LCMS (m/z): 291,2 (MH+), 0,44 min (para ácido borónico).
Etapa 2. metil 4-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una mezcla de producto bruto metil 4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2- fluorobenzoato (712 mg, 1,912 mmol), 1-(difluorometil)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol (740 mg, 2,87 mmol), PdCb(dppf) (70,0 mg, 0,096 mmol), DME (7,899 ml) y 2M Na2CO3 (3,95 ml) se calentó a 100 °C durante la noche. Después de agregar Na2SO4 seguido de dilución con EtOAc, la mezcla de reacción se separó por filtración, y los materiales volátiles resultantes se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc en DCM. LCMS (m/z): 491,1 (MH+), 0,64 min.
Etapa 3. ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de metil 4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (352 mg, 0,935 mmol) en THF (6236 pL) y MeOH (3118 pL) se agregó LiOH (1 M solución) (1684 pL, 1.684 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó 1 N HCl hasta pH 5. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se separó por filtración, y se concentró in vacuo a fin de proporcionar producto bruto ácido 4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (88%). LCMS (m/z): 363,3 (MH+), 0,51 min.
Etapa______4.
fluorobenzamida.
(S)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—p i razo l—4—il)p i rid i n—3—i 3—c lo rofen i lo)—2—h idroxietil )—2—
A una solución de ácido 4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (25 mg, 0,069 mmol) en DMF se agregaron (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-(fluorometil)fenilo)etanol (15,50 mg, 0,083 mmol), 5 EDC, HOAt, y DIEA. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se trabajó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron a fin de proporcionar (S)-4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-3-metil-1 H—pirazol—4—il)piridin—3—il)—2—fluoro—N—(1 —(3— fluoro-5-(fluorometil)fenilo)-2-hidroxietil)benzamida como una sal de TFA (50%). LcMs (m/z): 532,2 (MH+), 0,65 min;
10 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,23 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 3H), 7,2
(m, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 44 Hz, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 2 y 3 en el Esquema 97, usando 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 15 1 H-pirazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1-(difluorometil)-5-metil-1 H—pirazol—4—il)piridin—3—il)—2—fluorobenzoico.
LCMS (m/z): 363,1 (MH+), 0,53 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-1.2.3-triazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 2 y 3 en el Esquema 97, usando 5-yodo-1-metil-1 H-1,2,3-triazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino- 20 5—(1—metil—1 H—1,2,3—triazol—5—il)piridin—3—il)—2—fluorobenzoico. LCMS (m/z): 314,3 (MH+), 0,38 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 1 y 2 en el Esquema 97, usando metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato y 1.5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1.5-dimetil- 1 H-pirazol—4—il)piridin—3—il)-2—fluorobenzoico. LCMS (m/z): 327,1 (mH+), 0,45 min.
5 Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 2 y 3 en el Esquema 97. usando metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato y 1.3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1.3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico. LCMS (m/z): 327.2 (MH+). 0.47 min.
10 Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1.5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 2 y 3 en el Esquema 97. usando metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato y 4- bromo-1-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol. se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1.3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)-2-fluorobenzoico. lCmS (m/z): 341.2 (MH+). 0.47 min.
15 Síntesis de (3S.4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina
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Esquema 97b
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Etapa 1. (E)-1-cloro-2-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno
A una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (8 g, 50,5 mmol) y acetato de amonio (9,72 g, 126 mmol) en ácido acético (168 ml) se agregó nitrometano (8,16 ml, 151 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, y se enfrió. Se agregó agua (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío. El sólido se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0-20% EtOAc/heptano) a fin de lograr producto limpio, 4,2 g en 41 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,92 (d, J=13,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=13,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,0, 9,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H).
Etapa 2. (+/-)-(3R.4S)-3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metil-4-nitropirrolidina
(E)-1-cloro-2-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno (4,2 g, 20,84 mmol), ácido 2-(metilamino)acético (4,64 g, 52,1 mmol), paraformaldehído (3,75 g, 125 mmol) se mezclaron en tolueno seco (104 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo usando un sifón Dean-stark durante la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr (+/-)-(3R,4S)-3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metil-4-nitropirrolidina en 45% de rendimiento. LCMS (m/z): 259,2 (MH+), 0,52 min; 1H RmN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=2,0, 10,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 1H), 3,98 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,34 (dd, J=4,1, 10,8 Hz, 1H), 3,23 (t, J=8,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=7,8, 10,6 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=7,0, 9,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 3. (+/-)-(3S.4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina
Se agregó polvo de zinc (5,76 g, 88 mmol) a una mezcla de (+/-)-(3R,4S)-3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metil-4- nitropirrolidina (2,28 g, 8,81 mmol) en MeOH (29,4 ml) y ácido acético (30 ml, 524 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se filtró. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se neutralizó hasta pH 9, luego se extrajo con IPA:CHCl3 (3:7). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (DCM/Metanol/ NH3 90:9:1) a fin de obtener (+/-)-(3S,4R)- 4-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina en 40% de rendimiento. LCMS (m/z): 229,2 (MH+), 0,25 min.
Síntesis de (+/-)-(3S.4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina
imagen497
Siguiendo el Esquema 97b, usando 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (3,92 g, 24,72 mmol), se obtuvo (+/-)-(3S,4R)-4- (3-cloro-4-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina. LCMS (m/z): 229,0 (mH+), 0,32 min.
Ejemplos 207 y 208
Síntesis de trans-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-((3S.4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenilo)-1- metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida y trans-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—p¡razol—4—¡l)p¡rid¡n—3—¡l)—N—((3R.4S)—4— (3-cloro-4-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida
Esquema 98
5
imagen498
resolución
imagen499
imagen500
imagen501
Siguiendo la Etapa 2 en el Esquema 89. usando (+/-)-(3S.4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina. se obtuvo 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—pirazol—4—il)piridin—3—il)—N—((3S.4R)—4—(3—cloro—4—fluorofenilo)—1 — metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida en 70% de rendimiento. LCMS (m/z): 523.3 (MH+). 0.56 min. La mezcla racémica bruta se resolvió por SFC quiral (columna ChiralPak 5 mic OD. 4.6 x 100 (mm). IPA+0.1% DEA=30%. 5 10 ml/min). Para diastereómero polar (Rt = 2.37 min). LCMS (m/z): 523.2 (mH+). 0.57 min; 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 ppm 8.19 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.91 (s. 1H). 7.79 - 7.73 (m. 2H). 7.63 (d. J=2.3 Hz. 1H). 7.52 (dd. J=2.3. 7.0 Hz. 1H). 7.46 - 7.29 (m. 3H). 7.26 - 7.13 (m. 1H). 4.66 (d. J=6.3 Hz. 1H). 3.45 - 3.37 (m. 1H). 3.21 (t. J=9.0 Hz. 1H). 3.16 - 3.08 (m. 1H). 2.82 (dd. J=5.7. 10.0 Hz. 1H). 2.70 (t. J=9.2 Hz. 1H). 2.54 - 2.41 (m. 3H). 1.27 (d. J=17.6 Hz. 1H). Para diastereómero menos polar (Rt = 3.96 min). LCMS (m/z): 523.2 (Mh+). 0.58 min; 1H RmN (400 MHz. CD3OD) □ ppm 15 8.19 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.91 (s. 1H). 7.79 - 7.73 (m. 2H). 7.63 (d. J=2.3 Hz. 1H). 7.52 (dd. J=2.3. 7.0 Hz. 1H). 7.46 -
7.29 (m. 3H). 7.26 - 7.13 (m. 1H). 4.66 (d. J=6.3 Hz. 1H). 3.45 - 3.37 (m. 1H). 3.21 (t. J=9.0 Hz. 1H). 3.16 - 3.08 (m. 1H). 2.82 (dd. J=5.7. 10.0 Hz. 1H). 2.70 (t. J=9.2 Hz. 1H). 2.54 - 2.41 (m. 3H). 1.27 (d. J=17.6 Hz. 1H).
Ejemplos 209 y 210
Síntesis de trans-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—pirazol—4—¡l)p¡rid¡n—3—¡l)—N—((3S.4R)—4—(4—cloro—3—fluorofenilo)—1 — 20 metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida y trans-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—p¡razol—4—il)p¡rid¡n—3—¡l)—N—((3R.4S)—4— (4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida
Esquema 99
imagen502
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Siguiendo la Etapa 2 en el Esquema 86. usando (3S.4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenilo)-1-metilpirrolidin-3-amina. se 25 obtuvo (+/-)-4-(2-amino-5-(1-metil-1 H—pirazol—4—il)piridin—3—il)—N—((3S.4R)—4—(4—cloro—3—fluorofenilo)—1 —
metilpirrolidin-3-il)-2-fluorobenzamida en 79% de rendimiento. LCMS (m/z): 523.2 (MH+). 0.57 min. La mezcla racémica bruta se resolvió por SFC quiral (columna ChiralPak 5mic OD. 4.6 x 100 (mm). IPA+0.1% DEA=30%. 5 ml/min). Para diastereómero polar (Rt = 2.45 min). LCMS (m/z): 523.2 (MH+). 0.58 min; 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 ppm 8.18 (d. J=2.2 Hz. 1H). 7.90 (s. 1H). 7.80 - 7.72 (m. 2H). 7.66 - 7.61 (m. 1H). 7.44 - 7.36 (m. 3H). 7.33 - 7.29 30 (m. 1H). 7.19 (dd. J=1.8. 8.3 Hz. 1H). 4.71 - 4.62 (m. 1H). 3.90 (s. 3H). 3.44 - 3.37 (m. 1H). 3.22 (d. J=9.6 Hz. 1H).
3.12 (dd. J=7.9. 10.0 Hz. 1H). 2.86 - 2.80 (m. 1H). 2.74 - 2.67 (m. 1H). 2.51 - 2.44 (m. 3H). Para diastereómero menos polar (Rt = 3.92 min). LCMS (m/z): 523.2 (MH+). 0.58 min; 1H RMN (400 MHz. CD3OD) □ ppm 8.19 (d. J=2.2 Hz. 1H).
5
10
15
20
25
7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 7,30 (dd, J=2,0, 10,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,19 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=7,8,
10,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,78 (m, 1H), 2,69 (dd, J=8,4, 9,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoico Esquema 100
imagen504
Y.
,B"K
FÉF
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Etapa 2
LiOH
MeOH/THF
97%
imagen506
Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (para la síntesis, ver Ejemplo 34, Etapa 2) (300 mg, 0,920 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (1 ml) se agregó ciclopropil trifluoroborato de potasio (408 mg, 2,76 mmol), di(1- adamantil)-n-butilfosfina (66,0 mg, 0,184 mmol), carbonato de cesio (1499 mg, 4,60 mmol) y acetato de paladio (II) (20,65 mg, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un bloque de calentamiento a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl sat., y se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0 a 80% EtOAc en heptano) a fin de lograr metil 4-(3-amino-6- ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (250 mg, 90%). LCMS (m/z): 288,2 (MH+), 0,756 min.
Etapa 2. ácido 4-(3-amino-6-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 4-(3-amino-6-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (250 mg, 0,870 mmol) en THF (6 ml) y MeOH (3 ml) se agregó 1M LiOH (1,740 ml, 1,740 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~4 con 2N HCl ac. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a fin de lograr ácido 4-(3-amino-6-ciclopropilpirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (230 mg, 97%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (m/z): 274,2 (MH+), 0,621 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo el Esquema 100, usando metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato, se obtuvo ácido 4-(2- amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)-2-fluorobenzoico (80%). LCMS (m/z): 273,0 (MH+), 0,515 min.
Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-ciclohexilopirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 1, 2 y 3 en el Esquema 66, usando 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, se obtuvo ácido 4-(3-amino-6-ciclohexilopirazin-2-il)-2-fluorobenzoico. LCMS (m/z): 316,3 (MH+), 0,79 min.
5 Ejemplo 211
Síntesis de 4-(2-amino-5-((1S.4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Esquema 101
NH,
imagen509
imagen510
imagen511
10 Etapa 1. ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una mezcla desgasificada de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,4 g, 10,91 mmol), ter- butil 4-bromo-2-fluorobenzoato (3,30 g, 12,00 mmol), Pd(PPh3)4 (0,63 mg, 0,545 mmol), 2,0 M Na2CÜ3 solución
5
10
15
20
25
30
35
40
45
acuosa (10,91 ml) en n-butanol (26 ml) se calentó en microondas hasta 130 oC durante 10 min. La reacción se diluyó con etil acetato (30 ml), y luego se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y luego se purificaron por cromatografía instantánea (10-60% etil acetato/heptano eluyente) a fin de proporcionar ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (1,35 g, 43% de rendimiento). LCMS (m/z): 289,4 (MH+), 0,67 min.
Etapa 2. ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una solución de ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (700 mg, 2,43 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con NBS (453 mg, 2,55 mmol). Después de 10 min, la reacción se completó. La reacción se trató con 1:1 NaHCÜ3 ac. sat.: Na2S2Ü3 ac. sat. (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. La mezcla se diluyó con etil acetato (30 ml), y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a fin de proporcionar ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2- fluorobenzoato (803 mg, 90% de rendimiento). LCMS (m/z): 367,2, 369,2 (MH+), 0,75 min.
Etapa 3. ter-butil 4-(2-amino-5-(3.6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una mezcla desgasificada de ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (400 mg, 1,09 mmol), 2- (3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (296 mg, 1,31 mmol), Pd(PPh3)4 (126 mg, 0,109 mmol) en 2,0 M Na2CÜ3 solución acuosa (1,63 ml) y n-butanol (5 ml) se calentó en microondas hasta 130 oC durante 15 min. La reacción se diluyó con etil acetato (20 ml), y luego se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y luego se purificaron por cromatografía instantánea (10-60% etil acetato/heptano eluyente) a fin de proporcionar ter-butil 4-(2-amino-5-(3,6-dihidro-2H- tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (400 mg, 95% de rendimiento). LCMS (m/z): 387,1 (mH+), 0,87 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,10 (t, J = 5,87 Hz, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,63 - 2,49 (m, 3H), 2,08 (dd, J = 2,74, 13,30 Hz, 2H), 1,72 (dq, J = 2,93, 12,59 Hz, 2H).
Etapa 4. ter-butil 4-(2-amino-5-(1-oxido-3.6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una solución a 0 oC de 4-(2-amino-5-(3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato en acetona (20 ml) se trató con a solución de oxono (227 mg, 0,369 mmol) en agua (5 ml). Después de 20 min, la reacción se diluyó con etil acetato (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con etil acetato (50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a fin de proporcionar ter-butil 4-(2-amino-5-(1-oxido-3,6-dihidro-2H-tiopirano-4- il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (220 mg, 74% de rendimiento). LCMS (m/z): 403,5 (MH+), 0,66 min.
Etapa 5. ter-butil 4-(2-amino-5-((1 r.4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una suspensión desgasificada de ter-butil 4-(2-amino-5-(1-oxido-3,6-dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2- fluorobenzoato (220 mg, 0,547 mmol) en metanol (15 ml) se trató con 1,0 N HCl solución acuosa (0,82 ml) y 10% Pd(OH)2. El recipiente se cargó con hidrógeno hasta 1,7 MPa (250 PSI). Después de 2 h, la reacción se completó. La suspensión se desgasificó, se filtró sobre Celite y se concentró a fin de proporcionar ter-butil 4-(2-amino-5-((1 r,4r)- 1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (150 mg, 68% de rendimiento). LCMS (m/z): 405,6 (MH+), 0,63 min.
Etapa 6. ácido 4-(2-amino-5-((1 r.4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico-TFA
Una solución a temperatura ambiente de ter-butil 4-(2-amino-5-((1 r,4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-
3-il)-2-fluorobenzoato (50 mg, 0,124 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (1 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró. El material resultante se suspendió en benceno con sonicación, y luego se concentró nuevamente a fin de proporcionar ácido 4-(2-amino-5-((1 r,4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico-TFA (57 mg, 100% de rendimiento). LCMS (m/z): 349,2 (MH+), 0,37 min.
Etapa 7. 4-(2-amino-5-((1S.4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2- hidroxietil)-2-fluorobenzamida
Una solución de ácido 4-(2-amino-5-((1r,4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico- TFA (57 mg, 0,123 mmol) y (S)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol (25 mg, 0,148 mmol) en DmF (1 ml) se trató con HATU (61 mg, 0,160 mmol) y DIEA (129 ml, 0,738 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo en etil acetato (2 x 10 ml). El producto estaba presente en ambas capas. Por lo tanto, tanto la capa acuosa
como las capas orgánicas se concentraron y se purificaron por HPLC preparatoria de fase inversa a fin de proporcionar
4-(2-amino-5-((1S,4r)-1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-N-((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida como una sal de TFA (20 mg, 26% de rendimiento). lCmS (m/z): 502,1,504,1 (MH+), 0,57 min, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,63 (dd, J = 4,11, 7,24 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 5 7,76 (d, J = 1,57 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,29 -7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 5,14 - 5,06 (m, 1H), 3,83 -
3,70 (m, 2H), 3,06 (d, J = 12,91 Hz, 2H), 2,85 - 2,70 (m, 3H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 1,83 (d, J = 12,13 Hz, 2H).
Ejemplo 212
Síntesis de (S)-4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida
10
imagen512
La secuencia de reacción representada en el Esquema 101, etapas 5, 6, y 7, se aplicó a ter-butil 4-(2-amino-5-(3,6- dihidro-2H-tiopirano-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato a fin de obtener (S)-4-(2-amino-5-(tetrahidro-2H- tiopirano-4-il)piridin-3-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2-fluorobenzamida. LcmS (m/z): 486,0, 488,0 (MH+), 0,73 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,83 -7,76 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,37 -7,34 (m, 1H), 7,33 15 -7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,10 (t, J = 5,87 Hz, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 2,81 -2,70
(m, 2H), 2,63 - 2,49 (m, 3H), 2,08 (dd, J = 2,74, 13,30 Hz, 2H), 1,72 (dq, J = 2,93, 12,59 Hz, 2H).
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-metilbenzoico
Br-
imagen513
\ //
NHp
u
Br
Etapa 1
OH
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Etapa 2
NHo O 6a
Etapa 3
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Etapa 1. metil 4-bromo-2-metilbenzoato
Una mezcla agitada de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (6 g, 27,9 mmol), yodometano (5,21 ml, 84 mmol) y carbonato 5 de potasio (11,57 g, 84 mmol) en DMF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre agua (250 ml) y 4:1 hexanos:etil acetato (650 ml). La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó al vacío a fin de obtener 6,39 g de producto deseado como un aceite en 100% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 5 ppm 7,86 - 7,65 (m, 7 H) 7,50 (br, s,, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H).
10 Etapa 2. 3-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
A una suspensión de 3-bromopiridin-2-amina (6 g, 34,7 mmol) en 1,4-dioxano (87 ml) se agregó Bispin (13,21 g,
52,0 mmol) y acetato de potasio (10,21 g, 104 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 min, y luego, se agregó PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (2,83 g, 3,47 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 108°C en un baño de aceite durante 2 - 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se filtró a través de celite y se concentró. El 15 residuo se usó en la siguiente etapa de acoplamiento de Suzuki sin otra purificación. LCMS (m/z): 139 (MH+) 0,22 min (para ácido borónico).
Etapa 3. metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-metilbenzoato
A 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (7,37 g, 33,5 mmol) en un matraz de base redonda de 500 ml se agregaron metil 4-bromo-2-metilbenzoato (6,390 g, 27,9 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (2,041 g, 2,79 mmol), 20 DME (209 ml) y 2 M Na2CO3 en solución (69,7 ml). La mezcla de reacción se burbujeó a través de N2 durante 20 min y se calentó en un baño de aceite a 108°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la
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30
cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de proporcionar producto bruto, aproximadamente 8 g, que contenía una cantidad importante de B2(PIN)2 del experimento previo. Se agregó éter para disolver la mezcla bruta, y luego se agregó heptano para triturar el producto deseado. El sólido se filtró a fin de proporcionar 4,2 g de producto deseado con alta pureza, en 62,1 % de rendimiento. LCMS (m/z): 243,5 (MH+), 0,56 min.
Etapa 4. metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-metilbenzoato
A una solución de metil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-metilbenzoato (4,2 g, 17,34 mmol) en acetonitrilo (173 ml) se agregó NBS (3,15 g, 17,68 mmol) en dos porciones a 0°C . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. LCMS mostró la reacción completa. Después de apagar con Na2SO3 sat. y NaHCO3, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc 3 veces, se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se trituró con éter y se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 323,1 (MH+), 0,68 min.
Etapa 5. metil 4-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-metilbenzoato
A metil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-metilbenzoato (500 mg, 1,557 mmol) en un vial de 20 ml MW se agregaron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (421 mg, 2,024 mmol), PdCl2(dppf)DCM (114 mg, 0,156 mmol), DME (11,7 ml) y 2 M Na2cO3 solución (3,892 ml). La mezcla de reacción se calentó en el sintetizador de microondas (12 min, 120 °C). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua tres veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-100% de EtOAc (que contenía 10% de MeOH)/heptano a fin de proporcionar producto bruto, que se trituró con éter a fin de proporcionar 400 mg de producto puro en 80 % de rendimiento. LCMS (m/z): 323,4 (MH+), 0,60 min.
Etapa 6. Ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-metilbenzoico
A una solución de metil 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-metilbenzoato (1,20 g, 3,72 mmol) en THF/MeOH/H2O (1:1:1,36 ml) se agregó LDH-H2O (0,234 g, 5,58 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a 3-5, óptimamente, 4. Todos los solventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. Se agregó EtOAc para triturar todas las impurezas. Se agregó agua, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido, y se lavó bien con 50% de éter y agua. El sólido luego se sometió a la destilación azeotrópica en el rotovapor con tolueno a fin de proporcionar alrededor de 800 mg de ácido deseado, en 69,7 % de rendimiento. LCMS (m/z): 309,2 (MH+), 0,50 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico Esquema 103
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Etapa 1
F O Isopreno
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Etapa 2
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NH2
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Etapa 3
Pd(dppf)CI2 Na2C03
DME, 120°C. 20 min
Etapa 5
PdfdppfíCli Na-jCO-^ ,
DME, 120°C, 20 m¡n 77%
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Etapa 1. ter-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato
Una suspensión de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (20,16 g, 92 mmol) en dioxano (90 ml) y H2SO4 conc. (5 ml) se enfrió hasta 0 °C, y luego se hizo burbujear con isobuteno durante 2 h. La reacción se dejó entibiar gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cuidadosamente NaHCO3 (40 g) a la reacción, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró, y luego se redisolvió en agua y etil acetato. Las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con etil acetato. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto oleoso resultante ter-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, MeOH-aO) 8 ppm 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 3H), 1,59 (s, 11H).
Etapa 2. ter-butil 2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato
Una suspensión de ter-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato (5,55 g, 20,17 mmol), BISPIN (7,68 g, 30,3 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (1,153 g, 1,412 mmol) y acetato de potasio (5,94 g, 60,5 mmol) en dMf (75 ml) se desgasificó, y luego se calentó hasta 100°C durante la noche. La reacción se concentró, luego se disolvió en DCM, se filtró sobre celite, y luego se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se filtraron sobre Celite, se concentraron, y luego se purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con 0 - 20% etil acetato/heptano a fin de proporcionar 5,2 g de ter-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato en 80% de rendimiento.
Etapa 3. ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
Una suspensión de ter-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (5,1 g, 15,83 mmol), 3- bromoaminopiridina (3,01 g, 17,41 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,732 g, 0,633 mmol) en n-butanol (50 ml) y 2,0 M Na2CO3solución acuosa (19,79 ml, 39,6 mmol) se desgasificó, y luego se calentó hasta 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió, y se diluyó con etil acetato. Las capas se separaron, y los orgánicos se lavaron con salmuera, se filtraron sobre Celite y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 10 - 50% etil acetato/heptano a fin de proporcionar 3,41 g de ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2- fluorobenzoato en 75% de rendimiento.
Etapa 4. ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato
NBS (2,145 g, 12,05 mmol) se agregó a una solución a temperatura ambiente de ter-butil 4-(2-aminopiridin-3-il)-2- fluorobenzoato (3,31 g, 11,48 mmol) en MeCN (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min. La reacción se apagó con 1:1 de Na2S2O3 sat. ac.: NaHCO3 solución sat. ac., y luego se extrajo en etil acetato. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo a fin de lograr 5 ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato. El material se usó sin otra purificación. LCMS (m/z):
369,0 (MH+), 0,85 min.
Etapa 5. ter-butil 4-(2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
A ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (200 mg, 0,544 mmol) (ver Esquema 101, Etapa 2 para la síntesis) en DME (3 ml) y 2 M carbonato de sodio (1,5 ml, 3,0 mmol) se agregó 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 10 dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (182 mg, 0,816 mmol) seguido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (44,5 mg, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas para el calentamiento a 120 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre etilacetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0 - 50% de EtOAc (que contenía 10% MeOH)/heptano a fin de lograr ter-butil 4-(2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4- 15 il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (160 mg, 77%). LCMS (m/z): 383,2 (MH+), 0,782 min.
Etapa 6. ácido 4-(2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
A ter-butil 4-(2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (160 mg, 0,418 mmol) en DCM (0,5 ml) se agregó TFA (2 ml, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se coevaporó con tolueno in vacuo.El producto bruto ácido 4-(2-amino-5-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)piridin- 20 3-il)-2-fluorobenzoico se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 327,2 (MH+), 0,509 min.
Ejemplo 213
4-(2-amino-5-(1-(metilsulfonilo)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida Esquema 104
NH,
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Etapa 1
Pd(dppf)CI2 / Na2C03
Etapa 2
DME/100°C/3-4h
93%
Etapa 3
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Etapa 5
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Etapa 4
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Etapa 7 Pd-C
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Etapa 8 ttapa 9
MeSO2CI LiPH
DIEA/DCM X MeOH/THF
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Etapa 1. metil 4-(3-aminopirazin-2-in-2-fluorobenzoato
A una mezcla de 3-cloropirazin-2-amina (5 g, 38,6 mmol) en DME ( 160 ml) y aq. 2 M carbonato de sodio (40 ml, 80 mmol) se agregó metil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (12,97 g, 46,3 mmol) seguido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (3,15 g, 3,86 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 3 -4 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre etilacetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se trituró con DCM. El sólido observado se filtró, se lavó con éter y se secó a presión reducida a fin de proporcionar producto como un sólido blanquecino. El filtrado se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-50-80% EtOAc/heptano a fin de proporcionar 10,6 g de producto en 93% de rendimiento. LCMS (m/z): 248,1 (MH+), 0,563 min.
Etapa 2. metil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una mezcla de metil 4-(3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (8,9 g, 36,0 mmol) en acetonitrilo (300 ml) en un baño de hielo se agregó NBS (5,77 g, 32,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó NBS (0,05 equiv.), y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min. A la mezcla de reacción se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 30 min, y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se secó bajo alto vacío a fin de proporcionar un sólido marrón (12, 2g, 94%). LCMS (m/z): 326,0/328,0 (MH+), 0,846 min.
Etapa 3. ter-butil 5-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-3.4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
Ter-butil 3-oxopiperidina-1-carboxilato (1,1 g, 5,52 mmol) se recogió en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78°C. A esto se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (6,07 ml, 6,07 mmol) (1 M solución en THF). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min, y luego se agregó una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometil)sulfonilo) metanosulfonamida (2,071 g, 5,80 mmol) en THF (10 ml), por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min, luego se entibió a 0°C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio sat., y luego se extrajo con etil acetato. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó a través de un tapón de alúmina neutra con 10% EtOAc en heptano. El solvente se evaporó, y el residuo se secó a fin de proporcionar el producto deseado como un líquido amarillo (2 g, 98%).
Etapa 4. ter-butil 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.4-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato
Una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,223 g, 4,81 mmol), acetato de potasio (1,289 g, 13,13 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (0,107 g, 0,131 mmol) en un matraz se inundó con N2, y luego se agregó dioxano (12 ml), seguido de una solución de ter-butil 5-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-3,4-dihidropiridina- 1(2H)-carboxilato (1,45 g, 4,38 mmol) en dioxano (12 ml). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 5 min, y luego se calentó en un baño de aceite a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0 - 30% de EtOAc/heptano a fin de lograr el producto deseado como un líquido altamente viscoso (1,2 g, 89%). LCMS (m/z): 254,1 (MH+-tBu), 1,21 min.
Etapa 5. ter-butil 5-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(metoxicarbonilo)fenilo)pirazin-2-il)-3.4-dihidropiridina-1 (2H)- carboxilato
A una mezcla de metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (240 mg, 0,70 mmol) en DME (6 ml) y 2 M carbonato de sodio (1,0 ml, 2,0 mmol) se agregó ter-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-
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dihidropiridina—1 (2H)—carboxilato (180 mg, 0,582 mmol) seguido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (14,4 mg, 17,5 pmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 110 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre etilacetato y agua. La capa orgánica se separó, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromatografía instantánea eluyendo con 0-50- 80% EtOAc en heptano a fin de lograr el producto deseado como un sólido de color amarillo (150 mg, 60%). LCMS (m/z): 429,2 (MH+), 1,03 min.
Etapa 6. metil 4-(3-amino-6-(1.4.5.6-tetrahidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A ter—butil 5-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(metoxicarbonilo)fenilo)pirazin-2-il)-3,4-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato (150 mg, 0,350 mmol) (mezcla inseparable) en DCM (4 ml) se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 - 45 min. La mezcla de reacción se evaporó en el rotovapor, y se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno. El producto bruto se procedió a la siguiente etapa sin purificación. LCMS (m/z): 329,2 (MH+), 0,502 min.
Etapa 7. metil 4-(3-amino-6-(piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (115 mg, 0,350 mmol) en MeOH (10 ml) se agregó Pd/C (93 mg, 0,088 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo un balón de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó y se secó a fin de lograr el producto deseado. El producto bruto se procedió a la siguiente etapa (115 mg, 95%). LCMS (m/z): 331,2 (MH+), 0,492 min.
Etapa 8. metil 4-(3-amino-6-(1-(metilsulfonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A una mezcla de producto bruto metil 4-(3-amino-6-(piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (38 mg, 0,114 mmol) en DCM (2 ml) en un baño de hielo se agregó DIEA (79 pL, 0.454 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (9,73 pL, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto (50% pureza) se procedió a la siguiente etapa. LCMS (m/z): 409,1 (MH+), 0,721 min.
Etapa 9. ácido 4-(3-amino-6-(1-(metilsulfonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 4-(3-amino-6-(1-(metilsulfonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (60 mg, 0,147 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml) se agregó 1 M LiOH (400 pL, 0,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~3 a 4 con 2 N HCl, y el producto se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó del agua y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración, y se evaporó a fin de proporcionar el producto bruto, que luego se llevó a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 395,1 (Mh+), 0,573 min.
Etapa_________10_________4—(3—amino—6—(1—(metilsulfon¡lo)p¡perid¡n—3—il)p¡razin—2—¡l)—2—fluoro—N—((S)—2—h¡droxi—1 —
feniloetil)benzamida
A una mezcla de ácido 4-(3-amino-6-(1-(metilsulfonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (40 mg, 0,101 mmol) en DMF (1 ml) se agregó (S)-2-amino-2-feniloetanol (13,91 mg, 0,101 mmol) seguido de HATU (57,8 mg, 0,152 mmol) y DIEA (0,089 ml, 0,507 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se filtró a través de un filtro de jeringa, y luego se purificó por HPLC preparatoria a fin de lograr el producto deseado como una sal de TFA (33,4%). LCMS (m/z): 514,2 (MH+), 0,687 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm7,95 (s, 1 H) 7,85 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,73-7,57 (m, 2 H) 7,49-7,21 (m, 5 H) 5,22 (d, J=6,65 Hz, 1 H) 3,94-3,78 (m, 3 H) 3,71 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 3,03-2,93 (m, 2 H) 2,87-2,74 (m, 4 H) 2,07-1,97 (m, 1 H) 1,92 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 1,85-1,68 (m, 1 H)1,37-1,25 (m, 1 H).
Ejemplo 214
metil 3-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)carbamoil)fenilo)pirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato Esquema 105
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Etapa 1. metil 3-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(metoxicarbonilo)fenilo)pirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato
A metil 4-(3-amino-6-(piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (55 mg, 0,166 mmol) (para la síntesis, ver Ejemplo 34, Etapa 7) en DCM (3 ml) en baño de hielo se agregaron DIEA (0,116 ml, 0,666 mmol) y metil cloroformiato (0,013 ml, 0,166 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 30 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo (50 mg, 77%) se recogió en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 389,2 (MH+), 0,785 min.
Etapa 2. ácido 4-(3-amino-6-(1-(metoxicarbonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 3-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(metoxicarbonilo)fenilo)pirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato (50 mg, 0,129 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml) se agregó 1 M LiOH (0,500 ml, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 3 con 2 N HCl, y el producto se extrajo con etil acetato. La capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se procedió a la siguiente etapa sin purificación (40 mg, 83%). LCMS (m/z): 375,2 (MH+), 0,637 min.
Etapa 3. metil 3-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)carbamoil)fenilo)pirazin-2-il)piperidina-1- carboxilato
A una mezcla de ácido 4-(3-amino-6-(1-(metoxicarbonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (28 mg, 0,06 mmol) en DMF (1 ml) se agregó (S)-2-amino-2-feniloetanol (12,31 mg, 0,090 mmol) seguido de HATU (34,1 mg, 0,090 mmol) y DIEA (0,052 ml, 0,299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparatoria a fin de lograr el producto deseado como una sal de TFA (10,9 mg, 29,4%) LCMS (m/z): 494,2 (MH+), 0,733 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,82-7,72 (m, 2 H) 7,63-7,48 (m, 2 H) 7,38-7,11 (m, 5 H) 5,12 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 4,09 (d, J=12,91 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 3,87-3,68(m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,11-2,66 (m, 3 H) 2,00-1,88 (m, 1 H) ) 1,85-1,65 (m, 2 H) 1,58-1,40 (m, 1 H)
Ejemplo 215
4-(6-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-aminopirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida Esquema 106
imagen526
A una mezcla de metil 4-(3-amino-6-(piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (55 mg, 0,166 mmol) (para la síntesis, ver Ejemplo 34, Etapa 7) en DCM (3 ml) en baño de hielo se agregó DIEA (0,116 ml, 0,666 mmol) seguido de acetil cloruro (0,012 ml, 0,166 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción 5 se fraccionó entre DCM y agua. La capa de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se procedió a la siguiente etapa sin purificación (50 mg, 81%). LCMS (m/z): 373,3 (MH+), 0,666 min.
Etapa 2. ácido 4-(6-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una mezcla de metil 4-(6-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (50 mg, 0,134 mmol) en 10 THF (4 ml) y MeOH (2 ml) se agregó 1 M LiOH (0,500 ml, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH de mezcla de reacción se ajustó a ~3 con 2 N HCl, y el producto se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se procedió para la siguiente etapa sin purificación (34 mg, 70,7%). LCMS (m/z): 359,1 (MH+), 0,534 min.
Etapa 3. 4-(6-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-aminopirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
15 A una mezcla de ácido 4-(6-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-aminopirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (34 mg, 0,076 mmol) en DMF (1,5 ml) se agregó (S)-2-amino-2-feniloetanol (15,62 mg, 0,114 mmol), seguido de HATU (43,3 mg, 0,114 mmol) y DIEA (0,066 ml, 0,379 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparatoria a fin de lograr el producto deseado como una sal de TFA (13,9 mg, 30%). LCMS (m/z): 478,2 (MH+), 0,641 min. 1H RMN (400 20 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,98-7,97 (m, 2 H) 7,73-7,58 (m, 2 H) 7,47-7,23 (m, 5 H) 5,22 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 4,62-4,37 (m, 1 H) 4,08-3,75 (m, 3 H) 3,27-3,08 (m, 1 H) 3,03-2,71 (m, 2 H) 2,11 (d, J=11,35 Hz, 3 H) 2,04 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 2,001,75 (m, 2 H) 1,73-1,46 (m, 1 H)
Ejemplo 216
metil 3-(5-amino-6-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)pirazin-2-il)piperidina-1- 25 carboxilato
Esquema 107
imagen527
A ácido 4-(3-amino-6-(1-(metoxicarbonilo)piperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (12 mg, 0,026 mmol) (para la síntesis, ver Ejemplo 35, Etapa 2) en DMF (1 ml) se agregó (S)-2-amino-2-(3-clorofenilo)etanol (6,60 mg, 0,038 30 mmol), seguido de HATU (14,63 mg, 0,038 mmol) y DIEA (0,022 ml, 0,128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC preparatoria a fin de lograr producto deseado como una sal de TFA (6,5 mg, 38%). LCMS (m/z): 528,1/530,1 (MH+), 0,798 min, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm7,96-7,80 (m, 2 H) 7,75-7,58 (m, 2 H) 7,50-7,23 (m, 4 H) 5,19 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 4,25-4,01 (m, 2 H) 3,92-3,79 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,20-2,74 (m, 3 H) 35 2,08-1,97 (m, 1 H) 1,91-1,73 (m, 2 H) 1,67-1,51 (m, 1 H)
Ejemplo 217
(S)-4-(3-amino-6-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil) benzamida
5
10
15
20
25
30
Etapa 2
imagen528
Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato)
A metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (para la síntesis, ver Ejemplo 34, Etapa 2) (100 mg, 0,307 mmol) en DME (3 ml) y 2 M carbonato de sodio (0,75 ml, 1,5 mmol) se agregó ter-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (90 mg, 0,307 mmol) seguido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (25,04 mg, 0,031 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se procedió a la siguiente etapa sin purificación (90 mg, 74%, 80% de pureza). LCMS (m/z): 314,1 (MH+), 0,595 min.
Etapa 2. metil 4-(3-amino-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-amino-6-(1 H-pirazol-4-il) pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (45 mg, 0,115 mmol) en DMF (2 ml) se agregó carbonato de potasio (47,6 mg, 0,345 mmol), seguido de bromoetano (0,017 ml, 0,230 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre etilacetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0 - 60% de EtOAc (con 10% de MeOH)/heptano a fin de lograr el producto deseado (25 mg, 64%, 80% de pureza). LCMS (m/z): 342,0 (MH+), 0,73 min.
Etapa 3. ácido 4-(3-amino-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A metil 4-(3-amino-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (25 mg, 0,073 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (2 ml) se agregó 1 M LiOH (0,220 ml, 0,220 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 4 con 2 N HCl. El producto se extrajo con etil acetato dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se procedió a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 328,1 (MH+), 0,607 min.
Etapa 4. (S)-4-(3-amino-6-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil) benzamida
A ácido 4-(3-amino-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (25 mg, 0,076 mmol) en DMF (1 ml) se agregó EDC.HCl (21,96 mg, 0,115 mmol), seguido de HOAt (15,60 mg, 0,115 mmol), (S)-2-amino-2-feniloetanol (15,92 mg, 0,092 mmol) y DIEA (0,040 ml, 0,229 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se filtró a través de un filtro de jeringa. El producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria a fin de lograr el producto deseado como una sal de TFA (9,1 mg, 17%). LCMS (m/z): 447,2 (MH+), 0,699 min. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 5 ppm 8,67-8,41 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,78 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,67-7,53 (m, 2 H), 7,40-7,09 (m, 5 H), 5,21-5,03 (m, 1 H), 4,13 (q, J=7,30 Hz, 2 H), 3,86-3,65 (m, 2 H), 1,39 (t, J=7,24 Hz, 3 H).
Ejemplo 218
Esquema 109
Mrr-Xí
F O
NH
N
imagen529
Br
Etapa 1
Etapa 2
~yoy° 1 Cl
* °ry TsCl \o O^N X w \\ \ O \jh-~
DMAP/DCM 75%
OH DIEA 81%
Etapa ¡5
F NH2 rí"Y Etapa 4
PdCl2(dppf) / KOAc
nKU Pd(dppf)Cl2-DCM
66.5%
o'B'o Na2CO3, DME 66%
imagen530
OH
H2N
Etapa 7 EDC/HOAt 20%
F O
OH
imagen531
N Ti^l H
O
Etapa 1. Ter-butil 4-hidroxi-2-oxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
5 A Boc-Gly-OH (1 g. 5.71 mmol) en DCM (12 ml) bajo atmósfera de N2 a 0°C se agregaron DMAP (1.743 g. 14.27 mmol) y ácido de Meldrum (0.987 g. 6.85 mmol). Se agregó una solución de isopropil cloroformiato (8.56 ml. 8.56 mmol) en tolueno. por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con 15% KHSO4 dos veces. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó. El producto bruto se recogió en 50 ml de EtOAc y se sometió a reflujo durante 1 h. Después de que los materiales volátiles se evaporaron. el producto bruto 10 se trituró con EtOAC. y el sólido resultante se filtró y se secó a fin de proporcionar un sólido de color amarillo (75%). LCMS (m/z): 200.1 (MH+). 0.504 min.
Etapa 2. Ter-butil 2-oxo-4-(tosiloxi)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
A ter-butil 4-hidroxi-2-oxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (680 mg. 3.41 mmol) en DCM (12 ml) se agregaron DIEA (1.192 ml. 6.83 mmol) y cloruro de tosilo (651 mg. 3.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 15 ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea (0 a 50% EtOAc/heptano). Las fracciones puras se combinaron. se evaporaron y se secaron a fin de obtener producto deseado como un sólido de color blanco (0.98 g. 81%). LCMS
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(m/z): 354,1 (MH+), 0,97 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,99 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 5,77 (s, 1 H) 4,33 (s, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 1,41 (s, 9 H).
Etapa 3. Ter-butil 4-(2-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato
A ter-butil 4-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-2-fluorobenzoato (400 mg, 1,089 mmol) en DME (12 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5'-heptametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (523 mg, 2,179 mmol), acetato de potasio (321 mg, 3,27 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó en un vial de microondas en un bloque de calentamiento a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se recogió en éter y se sonicó durante 10 min; se separó sólido negro por filtración. El filtrado se evaporó a fin de proporcionar producto en forma de un sólido de color amarillo (300 mg, 66,5%). LCMS (m/z): 333,2 (Mh+), 0,672 min (para ácido borónico).
Etapa 4. Ter-butil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)-2-oxo-2.5-dihidro-1 H-pirrol- 1-carboxilato
A ter-butil 4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato (158 mg, 0,382 mmol) en DME (3 ml) y carbonato de sodio (0,509 ml, 1,019 mmol) se agregaron ter-butil 2-oxo-4-(tosiloxi)-2,5- dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato (90 mg, 0,255 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (41,6 mg, 0,051 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 30 min. LCMS mostró que quedaba material de partida. Se agregaron más catalizadores, y se calentaron nuevamente a 90 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre etilacetato y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando 0-50% EtOAc (con 10%MeOH)/heptano a fin de proporcionar producto en forma de un sólido de color amarillo (66%). LCMS (m/z): 470,2 (MH+), 0,846 min.
Etapa 5. ácido 4-(2-amino-5-(5-oxo-2.5-dihidro-1H-pirrol-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
A ter-butil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- carboxilato (158 mg, 0,337 mmol) se agregó TFA (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de agregar tolueno, los solventes volátiles se evaporaron. El producto bruto se usó para la siguiente etapa. LCMS(m/z): 314,2 (MH+), 0,382 min.
Etapa 6. ácido 4-(2-amino-5-(5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
A ácido 4-(2-amino-5-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,319 mmol) en MeOH (15 ml) bajo atmósfera de N2 se agregó Pd-C (67,9 mg, 0,064 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo un balón de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó. El producto bruto se procedió a la siguiente etapa. LCMS(m/z): 316,2 (MH+), 0,338 min.
Etapa 7. (+/-)-4-(2-amino-5-(5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A ácido 4-(2-amino-5-(5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico (30 mg, 0,076 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron (S)-2-amino-2-feniloetanol (12,53 mg, 0,091 mmol), EDC-HCl (21,89 mg, 0,114 mmol), HOAt (15,54 mg, 0,114 mmol) y DIEA (0,040 ml, 0,228 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se purificó directamente por HPLC preparatoria a fin de proporcionar (+/-)- 4-(2-amino-5-(5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida como una sal de TFA (20,2%). LCMS (m/z): 435,2 (MH+), 0,476 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7.88 (s, 1 H), 7.84-7.74 (m, 2 H), 7.38-7.30 (m, 4 H), 7.27 (t, J=7.43 Hz, 2 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 5.18-5.05 (m,1 H), 3.85-3.56 (m, 4 H), 3.39 - 3.26(m, 1 H), 2.62 (dd, J=16.82, 8.61 Hz, 1 H), 2.48-2.33 (m, 1 H).
Ejemplos 219 y 220
Síntesis de 4-(2-amino-5-((R)-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida y 4-(2-amino-5-((S)-5-oxopirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluoro-N-((S)-2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
Esquema 110
imagen532
(+/—)—4—(2—amino—5—(5—oxopirrolidin—3—il)piridin—3—il)—2—fluoro—N—((S)—2—hidroxi—1 —feniloetil)benzamida se resolvió por SFC quiral (columna Chiral Pak 5 mic C10=AD-H, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/min, MeOH = 50%). El compuesto polar (pico 1) se obtuvo a Rt = 1,36 min (24,5%). LCMS (m/z): 435,2 (MH+), 0,485 min. El compuesto menos polar (pico 2) 5 se obtuvo a Rt = 2,20 min (22%). lCmS (m/z): 435,2 (MH+), 0,482 min. La estereoquímica absoluta en lactama cíclica se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 221
Síntesis de (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3- il)pirrolidina-2-carboxilato
10 Esquema 111
imagen533
imagen534
Etapa 1
Etapa 2
imagen535
O
imagen536
Etapa 1. (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)-1H-pirrol- 1.2(2H.5H)-dicarboxilato
Una mezcla de ter-butil 4-(2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoato 15 (400 mg, 0,966 mmol), (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-(((trifluorometil)sulfonilo)oxi)-1H-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato
(1,087 g, 2,90 mmol, Pd(PPh3)4 (112 mg, 0,097 mmol) y carbonato de cesio (1,258 g, 3,86 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se desgasificó, luego se calentó en microondas hasta 90 °C durante 10 min. Al terminar, la reacción se diluyó con etil acetato. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por medio de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20-90% etil 20 acetato/heptano) a fin de proporcionar (S)-1 -ter-butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)-1 H-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato (470 mg, 95%). LCMS (m/z): 514,3 (MH+), 0,92 min.
Etapa 2. (2S,4R)-1-ter-butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina- 1 ■2-dicarboxilato
Una solución desgasificada de (S)—1 —ter—butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-
3-il)-1 H-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato (470 mg, 0,915 mmol) en metanol (40 ml) se trató con 10% en peso de Pd/C (3,214 g, 3,02 mmol). El sistema se desgasificó nuevamente, luego se cargó con 1 atm de hidrógeno durante la noche. Al terminar, la reacción se desgasificó, luego se trató con gas amoníaco y luego se filtró sobre Celite. La torta se 5 resuspendió en metanol, se trató con gas amoníaco y se filtró para recuperar producto adicional. El proceso se repitió hasta que no eluyó más producto de la torta filtro. Los orgánicos combinados se concentró a fin de proporcionar (2S,4R)-1 -ter-butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-1,2-
dicarboxilato (300 mg, 64%). LCMS (m/z): 516,1 (MH+), 0,89 min.
Etapa 3. ácido 4-(2-amino-5-((3R.5S)-5-(metoxicarbonilo)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico-2TFA
10 Una solución de (2S,4R)-1 -ter-butil 2-metil 4-(6-amino-5-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)piridin-3- il)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (300 mg, 0,58 mmol) en DCM (6 ml) se trató con TFA (3 ml). Después de 1 h, la reacción se concentró, luego el residuo se suspendió en benceno, se sonicó, luego se concentró a fin de proporcionar ácido 4- (2-amino-5-((3R,5S)-5-(metoxicarbonilo)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico-2TFA (345 mg, 100% de rendimiento). LcMs (m/z): 360,2 (MH+), 0,34 min.
15 Etapa 4. (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3- il)pirrolidina-2-carboxilato
Una mezcla de ácido 4-(2-amino-5-((3R,5S)-5-(metoxicarbonilo)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico-2TFA (35 mg, 0,060 mmol), HATU (34 mg, 0,089 mmol) y DIEA (0,104 ml, 0,596 mmol) en DMF (2 ml) se trató con (S)-2- amino-2-(3-clorofenilo)etanol (51 mg, 0,348 mmol). Al terminar, la reacción se lavó con agua y salmuera, luego se 20 secó sobre MgSÜ4 y se concentró. El material bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase inversa a fin de proporcionar (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato (4,2 mg, 9%). LcMs (m/z): 513,2, 515,2 (MH+), 0,58 min; 1H RmN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 5.19 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.63, 10.76 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 6H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.87 (td, J = 6.90, 13.21 25 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H).
Ejemplos 222 y 223
Síntesis de ácido (2S,4R)-4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-
3-il)pirrolidina-2-carboxílico y (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato
30 Esquema 112
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Etapa 1
LiOH
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Etapa 1. ácido (2S,4R)-4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3- il)pirrolidina-2-carboxílico
Una solución de (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- 35 fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato (120 mg, 0,234 mmol) en MeOH (4 ml) se trató con 1,0 M LiOH solución acuosa (0,468 ml), y luego se calentó hasta 70 °C. Después de 1 h, la reacción se concentró, luego se disolvió en agua (2 ml) y se trató con 1,0 N HCl ac. (0,468 ml). La mezcla de reacción se extrajo con etil acetato (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgSO4 y se concentró a fin de proporcionar el producto bruto (97 mg, 57%). Una porción de este material se purificó por medio de la HPLC preparatoria de fase 40 inversa a fin de lograr ácido (2S,4R)-4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico. LCMS (m/z): 499,1/501,1 (MH+), 0,49 min; 1H rMn (400 MHz,
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CDaOD) 8 ppm 8.56 - 8.64 (m, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 3H), 7.17 - 7.24 (m, 1H),
5.07 - 5.14 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.63, 9.98 Hz, 1H), 3.64 - 3.83 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.15 (td, J = 10.42, 13.21 Hz, 1H).
Etapa 2. (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3- il)pirrolidina-2-carboxilato
Una solución de ácido (2S,4R)-4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico (25 mg, 0,050 mmol) en THF (2 ml) y DMF (2 ml) se trató secuencialmente con una solución 2,0 M de metilamina en THF (1,25 ml, 2,5 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol). Después de 2 h, la reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a fin de proporcionar (2S,4R)-metil 4-(6-amino-5-(4-(((S)-1-(3-clorofenilo)- 2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato después de la purificación por HPLC preparatoria de fase inversa (1,8 mg, 5%). LCMS (m/z): 512,2, 514,2 (MH+), 0,54 min; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8.64 - 8.73 (m, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 5.16 - 5.24 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 7.83, 10.17 Hz, 1H), 3.75 - 3.92 (m, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 2.78 - 2.89 (m, 3H).
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 4 y 5 en el Esquema 109, usando 5-bromo-1-metil-1 H-imidazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino-
5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico. LCMS (m/z): 313,1 (MH+), 0,3 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 4 y 5 en el Esquema 109, usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico. LCMS (m/z): 313,4 (MH+), 0,44 min.
Síntesis de ácido 4-(2-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 4 y 5 en el Esquema 109, usando 1-isopropil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol, se obtuvo ácido 4-(2-amino-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzoico. LCMS (m/z): 341 (MH+). 0,56 min.
5 Ejemplo 224
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida Esquema 113
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Etapa 1
Pd(dppf)CI2-DCM
KOAc, DME 55%
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d
Etapa 2
Pd(dppf)CI2-DCM
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Etapa 4 EDC / HOAt
DIEA/DMF
11.4%
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Etapa 1. Metil 4-(3-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
10 A metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (400 mg. 1.227 mmol) en DME (12 ml) se agregaron 4.4.4'.4'.5.5.5'-heptametil-2.2'-bi(1.3.2-dioxaborolano (589 mg. 2.453 mmol). acetato de potasio (361 mg. 3.68 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (100 mg. 0.123 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó en microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla de reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se evaporó. El producto bruto se recogió en éter y se 15 sonicó durante 20 min. El sólido de color negro se separó por filtración. Al filtrado se agregó heptano. El precipitado se filtró y se secó a fin de proporcionar un sólido de color amarillo (250 mg. 54.6%). LCMS (m/z): 292.2 (MH+). 0.47 min (para ácido borónico).
Etapa 2. Metil 4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
A metil 4-(3-am¡no-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato (150 mg, 0,402 mmol) en DME (6 ml) y carbonato de sod¡o (1,5 ml, 3,0 mmol) se agregaron 3-yodooxetano (370 mg, 2,01 mmol) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (32,8 mg, 0,042 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en m¡croondas a 100 °C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se fracc¡onó entre et¡l acetato y agua. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, 5 se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se evaporó. El producto bruto se pur¡f¡có por med¡o de la HPLC preparator¡a a f¡n de a¡slar el producto (13,5 mg, 11,0%). LcMs (m/z): 304,2 (MH+), 0,61 m¡n.
Etapa 3. ác¡do 4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A met¡l 4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (13 mg, 0,043 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (2 ml) se agregó L¡OH (0,128 ml, 0,128 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de 10 reacc¡ón se ajustó a ác¡do (pH ~3), y el solvente se evaporó en el rotavapor. El producto bruto se somet¡ó a la dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno y se proced¡ó a la s¡gu¡ente etapa. LCMS (m/z): 290,1 (MH+), 0,46 m¡n.
Etapa 4. (S)-4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxi-1-feniloetil)benzamida
A ác¡do 4-(3-amino-6-(oxetan-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico -bruto (10 mg, 0,035 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron (S)-2-am¡no-2-fen¡loetanol (14,22 mg, 0,104 mmol), DIEA (0,030 ml, 0,173 mmol), eDc (13,25 mg, 0,069 15 mmol) y aza-HOBt (7,06 mg, 0,052 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. El producto bruto se pur¡f¡có por med¡o de la HPLC preparator¡a para proporc¡onar el producto deseado como una sal de TFA (11,5%). LCMS (m/z): 409,2 (MH+), 0,597 m¡n; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,92-7,82 (m, 2H) 7,787,64 (m, 2 H) 7,48-7,32 (m, 5 H) 7,23 - 7,31-7,23 (m, 1 H) 5,28-5,17 (m, 1 H) 5,03-4,90 (m, 5 H) 4,47-4,34 (m, 1 H)3,96-3,76 (m, 3 H).
20 Ejemplos 225, 226, y 227
Síntes¡s de (+/-)-N-(2-amino-1-(3-clorofenilo)etil)-4-(2-amino-5-(1.3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- fluorobenzamjda
Esquema 114
imagen549
resolución
imagen550
imagen551
25 S¡gu¡endo las Etapas 1 y 2 en el Esquema 82, Etapas 5 y 6 en el Esquema 102, usando (+/-)-ter-but¡l (2-am¡no-2- (3-clorofen¡lo)et¡l)carbamato, se obtuvo (+/-)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡lo)et¡l)-4-(2-am¡no-5-(1,3-d¡met¡l-1 H- p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorobenzam¡da. LCMS (m/z): 479,3 (MH+), 0,54 m¡n. 1H RmN (400MHz, CDCl3) 5 ppm 8,16 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,47 - 7,18 (m, 7H), 5,23 (m, 1H), 4,58 (bs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). La mezcla racém¡ca se resolv¡ó por SFC qu¡ral (Columna Ch¡ralPak 5m¡c AD, 4,6 x 100 (mm), 5 ml/m¡n, EtOH + 0,1%, 30 DEA = 30%). El enant¡ómero polar, (S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡lo)et¡l)-4-(2-am¡no-5-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-
4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorobenzam¡da, se obtuvo a Rt = 2,6 m¡n. LCMS (m/z): 479,1 (MH+), 0,57 m¡n. El enant¡ómero menos polar, (R)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡lo)et¡l)-4-(2-am¡no-5-(1,3-d¡met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2- fluorobenzam¡da, se obtuvo a Rt = 3,22 m¡n. LCMS (m/z): 479,1 (MH+), 0,57 m¡n. La estereoquímica absoluta se as¡gnó sobre la base de los datos b¡oquím¡cos y modelo de acoplamiento.
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Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-((1 r.4r)-4-deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico Esquema 115
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Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Una solución de etil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (98 mg. 0.285 mmol) en metanol (1.903 ml). THF (0.952 ml) se enfrió hasta -78 °C. A esta mezcla. se agregó NaBÜ4 (32.4 mg. 0.856 mmol) lentamente en una porción. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl en solución. seguido de Na2CÜ3 en solución. y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se separó por filtración. y se concentró in vacuo a fin de proporcionar producto bruto metil 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4- deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (81.4 mg. trans:cis = ~4:1. 82%). que se usó para la siguiente etapa. LCMS (m/z): 347.1 (MH+). 0.61 min (major. trans) y 0.64 min (cis).
Etapa 2. ácido 4-(3-amino-6-((1 r.4r)-4-deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
A una solución de metil 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (81 mg. 0.234 mmol) en THF (1559 gl) y MeOH (780 gl) se agregó LiOH (1M solución) (421 gl. 0.421 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que el pH se ajustó a 5. la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. se separó por filtración. y se concentró in vacuo. El producto bruto ácido 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-deuterido-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoico (99%) se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 333.1 (MH+). 0.47 min (major. trans) y 0.51 min (cis).
Síntesis de (S)-2-amino-2-deuterido-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol Esquema 116
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Br
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Etapa 3
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Etapa 1. (3-bromo-5-fluorofenilo)-1.1-di-deuterido-metanol
Ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico (5.3 g. 24.20 mmol) se disolvió en THF (81 ml). A esta mezcla. se agregó LiAlD4 (1.102 g. 29.0 mmol) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. se agregaron 1.1 ml de agua. seguido de 1.1 ml de 15% NaOH y 3.2 ml de agua. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con Et2O; el filtrado se concentró a fin de lograr el producto bruto. que se purificó por medio de la cromatografía
instantánea (0-30% EtOAc/heptano) a fin de lograr (3-bromo-5-fluorofenilo)-1,1-di-deuterido-metanol en 64% de rendimiento. LCMS (m/z): 232.0 (MNa+), 0,69 min.
Etapa 2. 3-bromo-5-fluorobenzaldehído-d1
(3-Bromo-5-fluorofenilo)-1,1-di-deuterido-metanol (3,2 g, 15,4 mmol) se disolvió en DCM (51,5 ml) y se enfrió hasta 5 0 °C. Se agregó periodinano de Dess-Martin (9,83 g, 23,18 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a 0°C durante
3 h. Se agregó sol. sat. de Na2S2O3/NaHCO3 (8:1) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se separó por filtración, y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr 3-bromo-5-fluorobenzaldehído-d1 como sólido de color blanco (2,6 g, 82%). 1H RMN (400MHz, CDCta) 8 ppm 10 7,83 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H).
Etapa 3. (S)-2-amino-2-deuterido-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol
Siguiendo las Etapas 4 a 9 en el Esquema 74, usando 3-bromo-5-fluorobenzaldehído-d1, se obtuvo (S)-2-amino- 2-deuterido-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol como una sal de HCl. LCMS (m/z): 235,0/237,0 (MH+), 0,40 min.
Síntesis de (R)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2.2-di-deuterido-etanol clorhidrato
15 Esquema 117
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Etapa 1. ácido (R)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((ter-butoxicarbonilo)amino)acético
Una solución de (S)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)alil)carbamato (1,235 g, 3,74 mmol) en CCU (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (6 ml) se trató con periodato de sodio (1,680 g, 7,85 mmol) y RuCh (16 mg, 0,075 mmol). 20 Después de 1 h, la reacción se completó. La reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, luego se filtraron sobre Celite y se concentraron. El producto bruto se redisolvió en benceno, luego se filtró y se concentró nuevamente a fin de proporcionar producto bruto ácido (R)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((ter- butoxicarbonilo)amino)acético (1,30 g, 99% de rendimiento), que se usó directamente. LCMS (m/z): 348,2 (Mh+), 0,52 min.
25 Etapa 2. (R)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxi-2.2-deuterido-etil)carbamato
Una solución a -10 °C de ácido (R)-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-((ter-butoxicarbonilo)amino)acético (1,30 g, 3,73 mmol) en DME (6 ml) se trató con N-metil morfolina (0,431 ml, 3,92 mmol). Después de 5 min, la reacción se trató con isobutil cloroformiato (0,515 ml, 3,92 mmol). Después de un tiempo adicional de 5 min, la reacción se filtró, y la torta se lavó con DME (4 ml). Los orgánicos combinados se trataron con una solución de NaBD4 (0,251 g, 5,97 mmol) en 30 agua (1 ml). Al terminar, la reacción se fraccionó entre etil acetato y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria a fin de proporcionar el compuesto del enunciado, (R)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxi- 2,2-deuterido-etil)carbamato (55 mg, 4,4% de rendimiento). lCMS (m/z): 337,3 (MH+), 1,03 min.
Etapa 3. (R)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2,2-di-deuterido-etanol clorhidrato
Una solución de (R)-ter-butil (1-(3-bromo-5-fluorofen¡lo)-2-hidrox¡-2,2-deuter¡do-et¡l)carbamato (46 mg, 0,137 mmol) en 4 M HCl en dioxano (1368 gl) se agitó durante la noche. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS (m/z): 236/238 (MH+), 0,4 min.
Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-(4-(hidroximatil)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
5 Esquema 118
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Etapa 1. Etil 1.4-dioxaspiro[4.51decano-8-carboxilato
Etil 4-oxociclohexanocarboxilato (15,01 g, 88,16 mmol) se combinó con etilenglicol (21 ml, 4,27 equiv.) y ácido p- toluenosulfónico monohidrato (0,2 g, 0,012 equiv.) en tolueno anhidro (50 ml), y la mezcla se agitó 14 h a temperatura 10 ambiente. La reacción se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con H2O (2x200 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (80 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida a fin de lograr 18,15 g de etil 4-oxociclohexanocarboxilato etileno cetal (96% de rendimiento). LCMS (m/z): 214,8 (MH+), 0,74 min.
Etapa 2. 1.4-dioxaspiro[4.51decan-8-ilmetanol
LiAlH4 (2,51 g, 66,3 mmol) se suspendió en THF (60 ml), y luego se enfrió en un baño de hielo. A la suspensión se 15 agregó etil 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato (11,357 g, 53,0 mmol) disuelto en THF (40 ml), por goteo, y la mezcla de reacción se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual, LCMS indicó la completa reducción del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con éter (200 ml) y se apagó con 2,5 ml de agua, luego, 5 ml (10% NaOH), y luego, 7,5 ml de agua. A esta mezcla, se agregó MgSO4 anhidro, y luego se agitó durante 30 min y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró in vacuo a fin de lograr el producto deseado en 20 rendimiento cuantitativo. LCMS (m/z): 173,1 (MH+), 0,41 min.
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Se disolvió 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilmetanol (1,33 g, 7,72 mmol) en DMF (14 ml) y luego se enfrió hasta 0 °C. A la solución se agregó NaH (0,402 g, 10,04 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 h; luego se agregó bromuro de bencilo (1,194 ml, 10,04 mmol), y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con éter, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron in vacuo; el producto bruto 8-((benciloxi)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano se disolvió en acetonitrilo (35 ml) y agua (25 ml), se trató con 3N HCl (13 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después de lo cual, LCMS indicó el producto deseado. La mezcla de reacción se apagó con 40 mmol de NaOH ac., y luego se extrajo con EtOAc (200 ml); la capa orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-50% EtOAc/heptano) a fin de lograr 1,23 g del producto deseado en forma de un jarabe incoloro (73%). LCMS (m/z): 329,2 (MH+), 1,33 min.
Etapa 4. 2-(4-((benciloxi)metil)ciclohex-1-en-1-il)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano
Se disolvió 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilmetanol (1,23 g, 5,63 mmol) en THF (22,5 ml) y se enfrió hasta -78 °C. A continuación, se agregó LíHmDs (6,20 ml, 6,20 mmol) por goteo, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h, después de lo cual se agregó 1,1,1-trifluoro-N-fenilo-N-((trifluorometil)sulfonilo)metanosulfonamida (2,214 g, 6,20 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se apagó con 1,0 M NaHSO4, y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se fraccionó entre NaOH/éter, y la capa orgánica se separó y se lavó con 1,0 M NaOH, dos veces, y se secó con salmuera y luego con MgSO4; se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr el producto deseado 4- ((benciloxi)metil)ciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato en rendimiento cuantitativo, que se recogió para la siguiente etapa sin ninguna otra purificación adicional. El intermediario 4-((benciloxi)metil)ciclohex-1-en-1-ilo (1000 mg, 2,85 mmol), B2(PIN)2 (1087 mg, 4,28 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (233 mg, 0,285 mmol) y KOAc (560 mg, 5,71 mmol) se cargaron en un vial de microondas, y luego se agregó dioxano (9,5 ml). La mezcla se evacuó y se purgó con N2 y luego se calentó hasta 100 °C durante 22 min en el microondas. La mezcla bruta se diluyó con éter y agua, y la capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-10% EtOAc/heptanos) a fin de lograr el producto deseado (51%). LCMS (m/z): 219,2 (MH+), 0,88 min.
Etapa 5. Metil 4-(3-amino-6-(4-((benciloxi)metil)ciclohex-1-en-1-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (343 mg, 1,051 mmol), 2-(4-((benciloxi)metil)ciclohex-1- en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (414 mg, 1,261 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (86 mg, 0,105 mmol) se colocaron en un vial de microondas, y luego se agregó DME (3,5 ml). A continuación, se agregó 2,0 M Na2CO3 (1261 gL, 2,52 mmol), y la mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno, y luego se calentó a 115 °C durante 30 min, después de lo cual la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, y la capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-100% EtOAc/heptano) a fin de lograr 381 mg del producto deseado como un solido de color amarillo (81%). LCMS (m/z): 448,2 (MH+), 1,16 min.
Etapa 6. Metil 4-(3-amino-6-(4-(hidroximatil)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Metil 4-(3-amino-6-(4-((benciloxi)metil)ciclohex-1-en-1-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (381 mg, 0,851 mmol) se disolvió en THF (5 ml), y luego se agregó MeOH (15 ml), y a continuación, Pd-C (10% húmedo) (550 mg, 0,517 mmol). La mezcla se colocó al vacío y se purgó con hidrógeno, y este ciclo se repitió tres veces, y luego, finalmente bajo hidrógeno durante la noche. Después de 14 h, LCMS indicó la saturación de alqueno, aunque solo la desprotección de bencilo parcial, y por lo tanto, se agregó otra cantidad de Pd-C (10% húmedo) (700 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h, despúes de lo cual se observó la completa desprotección de bencilo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr 215,6 mg del producto deseado como una mezcla de diastereómeros (cis/trans sin especificar) (70%). LCMS (m/z): 360,2 (MH+), 0,71,0,72 min.
Etapa 7. (S)-4-(3-amino-6-(4-(hidroximatil)ciclohexilo)pirazin-2-il)-N-(1-(3-clorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida
Metil 4-(3-amino-6-(4-(hidroximatil)ciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (215,6 mg, 0,600 mmol) se disolvió en THF (3 ml), y luego se agregó MeOH (3 ml), y a continuación, 1,0 M LiOH (2400 gL, 2,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a la mañana siguiente. LCMS indicó la formación de producto deseado. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se sometió a la destilación azeotrópica con THF, dos veces (10 ml cada vez), y luego se acidificó con 1,5 ml de 4,0 N HCl en dioxano y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO (5 ml) y se llevó a la siguiente etapa como tal. LCMS (m/z): 346,2 (MH+), 0,57, 0,58 min.
Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
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Etapa 1. metil 4-(3-amino-6-((1r.4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Metil 4-(3-amino-6-(4-oxociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (401,4 mg, 1,169 mmol) se suspendió en MeOH y se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla se agregó NaBH (133 mg, 3,51 mmol) disuelto en MeOH (5 ml), y la mezcla se entibió gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, después de lo cual la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NaHCO3 sat., y la capa orgánica se lavó con agua dos veces y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr 339,4 mg del producto deseado (84%). LCMS (m/z): 346,2 (MH+), 0,63 min.
Etapa 2. Metil 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato
Un matraz que contenía una solución de metil 4-(3-amino-6-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato (339,4 mg, 0,983 mmol) en acetonitrilo (3,2 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo/salmuera, y se agregó fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (530 gl, 2,95 mmol) seguido de trietilamina trihidrofluoruro (480 gl, 2,95 mmol) y trietilamina (1233 gl, 8,84 mmol), y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a 0 °C durante 90 min. Después del tiempo transcurrido, LCMS indicó una relación de 2,5:1 de eliminación frente a producto deseado. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con agua dos veces y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr la mezcla bruta, que se sometió cuidadosamente a la cromatografía (0-60% EtOAc/heptano) a fin de lograr 67,5 mg del producto deseado. (19,8%). LCMS (m/z): 348,2 (MH+), 0,86 min.
Etapa 3. ácido 4-(3-amino-6-((1s.4s)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
Metil 4-(3-amino-6-((1s,4s)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (67,5 mg, 0,194 mmol) se disolvió en THF (1 ml), y se agregó MeOH (1 ml), y luego, 1,0 M LiOH (0,777 ml, 0,777 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, LCMS indicó la formación del ácido deseado. LCMS (m/z): 334,2 (MH+), 0,70 min.
Síntesis de 3-bromo-5-((1 r,4r)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina Esquema 120
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Etapa 1. (1s.4s)-4-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanol
4-(5-aminopirazin-2-il)ciclohexanona (1,049 g, 5,48 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. L- Selectride (12,06 ml, 12,06 mmol) se agregó por goteo, y la mezcla se agitó durante 20 min, después de lo cual se completó la reacción. La mezcla de reacción se apagó con 5 N NaOH (40 mmol), y luego, MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con 2-metil THF, y la capa acuosa se separó; la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó 5 (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr el producto deseado en una relación de 95:5 cis/trans, que
luego se trituró con éter para obtener 586,3 mg de un precipitado de color amarillo pálido como el producto deseado (55%). LCMS (m/z): 194,1 (MH+), 0,32 min.
Etapas 2 y 3. 3-bromo-5-((1r.4r)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina
Siguiendo las Etapas 2 y 3 en el Esquema 119, se obtuvo 3-bromo-5-((1r,4r)-4-fluorociclohexilo)pirazin-2-amina. 10 LCMS (m/z): 276,0 (MH+), 0,81 min.
Síntesis de ácido 4-(3-amino-6-(4-cianociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
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Siguiendo las Etapas 4 a 7 en el Esquema 118, se obtuvo ácido 4-(3-amino-6-(4-cianociclohexilo)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoico. lCmS (m/z): 341,2 (Mh+), 0,64, 0,66 min (trans, cis).
15 Tabla 5. Compuestos preparados usando el Método 3 descripto anteriormente.
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
228
F O ^ XXJ" y Cl 0 (S)-N-(2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6- ciclohexilopiraz in-2-il)-2- fluorobenzami da 468,2 0,8 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,88 - 7,7 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 5,4 (m, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,48 - 1,33 (m, 4 H), 1,33 (m, 1 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
229
F 0 -°H KJ f \=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-5- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 450,2 0,62 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 5 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 - 7,43 (m, 2 H), 7,43 - 7,34 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7.02 (dt, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,96 - 3,89 (m, 3 H), 3,90 - 3,80 (m, 2 H)
230
F 0 /°H S02Me \=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-5- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 510,3 0,51 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 5 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,95 - 7,87 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 5,31 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,00 - 3,86 (m, 5 H), 3,12 (s, 3 H)
231
F 0 ^°H nh2 rííir^N/Nf^i rf"" V \=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-5- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (m- tolil)etil)benza mida 446,3 0,64 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5 ppm 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,40 (m, 2 H), 7,28 - 7,13 (m, 3 H), 7,10 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,24 - 5,15 (m, 1 H), 3,95 - 3,89 (m, 3 H), 3,89 - 3,74 (m, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
232
F 0 ^0H •cCJ " V Cl \ ,N"^ \=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-5- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- cloro-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 484,2 0,66 *H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 - 7,45 (m, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,90 - 3,81 (m, 2 H),
233
F 0 ^ nh2 PY^h^IÍ^I y yjj & \=N (S)-N-(2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(2-amino- 5-(1-metil- 1 H-pirazol-5- il)piridin-3-il)- 2- fluorobenzami da 465,2 0,55 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,10 - 7,98 (m, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 7H), 6,45 - 6,32 (m, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,48 - 3,28 (m, 2H)
234
F 0 ^°H nh2 H^T^l yJ f í^N-" N=^ (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- imidazol-5- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 450,3 0,49 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,87 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,43 - 7,32 (m, 3 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,19 - 7,12 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,92 (dt, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,15 - 5,09 (m, 1 H), 3,83 - 3,71 (m, 5 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
235
F 0 rOH nh2 V ci ^n-" N=^ (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- imidazol-5- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 466,4 0,55 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,97 (s, 1 H), 8,66 (br, s,, 1 H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 3 H), 7,40 - 7,25 (m, 3 H), 5,20 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,95 - 3,81 (m, 5 H)
236
F 0 r n<v^ h v c| A N-N / 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-((6- cloropiridin-2- il)metil)-2- fluorobenzami da 437,2 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,21 - 8,12 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,99 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,44 (m, 2 H),7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H),
237
F 0 NH2 fVN^N tfr^ H n; N-N / 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- ((1-metil-1 H- pirazol-4- il)metil)benzam ida 406,3 0,47 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 = 8,15 (q, J = 2,2 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,94 - 7,87 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,53 - 7,42 (m, 3 H), 4,46 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H)
238
F O N^XJ H Ti N-N / 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (tiazol-2- ilmetil)benzami da 409,2 0,49 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 = 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,98 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
239
F 0 NH2 nV^ s N-N / 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (tiofen-3- ilmetil)benzami da 408,2 0,64 *H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,94 - 7,84 (m, 2 H), 7,48 - 7,37 (m, 3 H), 7,31 (br, s,, 1 H), 7,13 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H)
240
F 0 ^0H nh2 F^Sr^N'^r^Y'F xxr-'Y N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 482,2 0,6 *H RMN (400MHz, CD3OD) G 8,16 (q, J=2,1 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,23 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 - 3,82 (m, 2H)
241
F 0 ^0H nh2 r^^Sf N|"j^ Y^F U / (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- cloro-4- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 484,1 0,67 *H RMN (400MHz, CD3OD) G 8,16 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (dd, J=2,0, 7,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,92 - 3,80 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
242
F 0 r°H nh2 rííir'N/vV<::V'F xíX-'y N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 496,2 0,60 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,01 (d, 7=2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, 7=1,5 Hz, 0,5H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, 7=1,7 Hz, 0,5H), 7,30 (d, 7=0,9 Hz, 1H), 7,19 (d, 7=9,8 Hz, 1H), 7,09 (d, 7=8,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,24 (t, 7=5,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
243
F O r°H N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 496,2 0,61 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,02 (d, 7=2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, 7=2,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 - 7.44 (m, 2H), 7,29 (d, 7=0,9 Hz, 1H), 7,18 (d, 7=9,8 Hz, 1H), 7,07 (d, 7=8,5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,23 (t, 7=5,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,84 (m, 3H), 2,36 (s, 3H)
244
F O r°H ^J¿IA!íA0 ^N-N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1- ciclohexilo-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 438,6 0,65 *H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,15 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (d, 7=5,1 Hz, 2H), 1,94 - 1,74 (m, 4H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,38 - 1,08 (m, 5H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
245
F 0 nh2 "yy h y chf2 u \ 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin—3—il)— N-(3- (difluorometil)b encil)-2- fluorobenzami da 452,1 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,19 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,38 - 7,51 (m, 4H), 6,59 - 6,92 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,91 (s, 3H)
246
F 0 Ny^ h y yy Br u \ 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(3- bromobencil)- 2- fluorobenzami da 480/4 82 0,72 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,92 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H)
247
F 0 r°H NH2 [pj ^N-N (S)-4-(3- amino-6-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 447,1 0,67 N/A
248
F 0 ^ NH2 iAt^N^^, Nyxj h y yy ci N-N^ (S)-N-(2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(2-amino- 5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2- fluorobenzami da 478,9 5 0,58 1H RMN (400MHz, CD3OD) d 7,93 - 7,77 (m, 3H), 7,60 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 5,47 - 5,33 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 3H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 2,39 - 2,24 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
249
F 0 ^°H ^N-N^ (S)-4-(3- amino-6- (1,3,5-trimetil- 1 H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2—hidroxi—1 — feniloetil)benza mida 461,1 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) d 8,01 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 0,32 (s, 3 H)
250
F 0 rNH2 nh2 v Cl TT \ (S)-N-(2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(2-amino- 5-(1,3,5- trimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2- fluorobenzami da 493,3 0,56 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 7,91 - 7,80 (m, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 6H), 5,45 - 5,30 (m, 1H), 3,67 (s,3H), 3,46 - 3,30 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)
251
F 0 r°" r fY'aA'[n y A (S)-4-(3- amino-6- ciclopropilpiraz in-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1- feniloetil)benza mida 393,1 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 7,80 - 7,71 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,36 - 7,15 (m, 5 H), 5,11 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 0,82 (m, 4 H)
252
F 0 ^ NW> H U y A (S)-N-(2- amino-1- feniloetil)-4- (3-amino-6- ciclopropilpiraz in-2-il)-2- fluorobenzami da 392,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,82 - 7,75 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,43 - 7,26 (m, 5 H), 5,39 (m, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 0,81 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
253
F O r°H h y I F^F ó \ (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 500,1 0,65 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,06 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,49 (t, J-56 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,17 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (m, 2H)
254
F O r'°H Nw ^ xV" \=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-5- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 464,2 0,56 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,77 - 8,61 (m, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 6H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 6,54 - 6,43 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 2 H)
255
F O ^°H óy X N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 478,3 0,58 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,69 (m, 1H), 8,02 (m, 7H), 7,97 (m, 7H), 7,56 - 7,38 (m, 6H), 7,33 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
256
F 0 r°H 1 ij H Ij xF N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 478,2 0,58 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,60 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
257
F O X°H 5 x (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 469,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,69 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,73 - 7,58 (m, 2H), 7.56 - 7,38 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,78 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 4H)
258
F 0 X°H NH2 V Br 6 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 515,2 /517, 1 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,86 (m, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,38 (m, 3H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
259
F 0 ^°H XCr - V Br Ó (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 533,2 /535, 1 0,74 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,86 (m, 2H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 7,56 - 7,38 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 4H)
260
F O r°H nh2 IF N-N F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 514,3 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,93 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (t, J = 60 Hz, 1H), 7,41 - 7.28 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 5.28 (d, J = 48 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
261
F 0 ^OH nh2 rV^N^V^i N-N VF F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 3-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 514,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,2 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,4 - 7,28 (m, 5H), 7,32 (t, J = 60, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,28 (d, J = 48 Hz, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
262
F 0 r°H N-N >-F F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (fluorometil)fen ilo)-2- hidroxietil)benz amida 532,3 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,93 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,46 (t, J = 56 Hz, m), 7,38 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,9 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,3 (d, J = 48 Hz, 2H), 5,14 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
263
F 0 '0H nh2 nXJU h V kj Cl N-N^ (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 466,1 0,64 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 0 8,19 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,86 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,67 (d, J=2,35 Hz, 1H) 7,49 - 7,39 (m, 3 H) 7,39 - 7,25 (m, 3 H) 5,19 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 4,02 - 3,78 (m, 5 H),
264
F 0 ^ nh2 v Cl N-N h-F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 516,1 0,72 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,2 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 - 7,20 (m, 7H), 5,32 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,54 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
265
F O r°H nh2 n5:T^N"’"xrí^:5:T''F xxj h xy Br N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 529/5 31 0,64 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 3H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,86 (dd, J=6,1, 8,0 Hz, 2H)
266
F 0 ^°H nh2 í|Y Br V ,N^ N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- bromofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 511/5 13 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,19 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,21 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,18 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,86 (dd, J=5,9, 8,6 Hz, 2H)
267
F O /°H ksj 1 ^N- N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5-yodofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 577,1 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 3H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,86 (dd, J=6,1, 8,0 Hz, 2H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
268
F 0 r°H nh2 H U A HN-N (S)-4-(3- amino-6-(1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 419,2 0,585 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,64 (br, s,, 1 H) 8,358,27 (m, 1 H) 8,09(s, 2 H) 7,92-7,82 (m, 1 H) 7,78-7,61 (m, 2 H) 7,50-7,21 (m, 5 H) 5,29-5,14 (m, 1 H) 3,92-3,76 (m, 2 H)
269
1 ° r'0H NH2 (At^N^V^i N-yu H U N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(2-hidroxi- 1-feniloetil)-2- metilbenzamid a 428,2 0,57 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,23 - 7,96 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 7,58 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,51 - 7,01 (m, 7 H), 5,23 (dd, J=7,83, 5,09 Hz, 1 H), 4,07 - 3,53 (m, 5 H), 2,44 (s, 3 H)
270
F 0 ?/0H \ (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 514,1 0,65 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8,06 - 7,78 (m, 4H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,35 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,58 (t, J=56 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
271
F 0 r°H nh2 6"" x I F^F vr \ (S)-4-(2- amino-5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 514,2 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,03 - 7,85 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,35 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,56 (t, J=56 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
272
F 0 ^°H nh2 n5Y^N/'vY^V'F 6" "Y Y F^F \ ,N^ N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 501,1 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 3H), 7,54 - 7,42 (m, 3H), 7,34 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,25 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,97 - 3,80 (m, 2H)
273
F 0 ^°H nh2 nV^'N'^V^ííY'F •¿r^T? N-N V-F F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 550,1 0,73 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,65 - 7,25 (t, J=60 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,49 (t, J=56 Hz, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 1H), 3,89 - 3,70 (m, 2H), 2,46 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
274
F 0 N-N >^F F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 3-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 550,1 0,73 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,81 (m, 2H), 7,61 - 7,45 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 - 6,60 (t, J=56 Hz, 1H), 5,25 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,01 - 3,77 (m, 2H), 2,40 (s, 3H)
275
F O ^ nh2 I N-N f^F (S)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)f enilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 532,2 0,7 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,86 - 8,73 (m, 1H), 8,10 - 7,98 (m, 2H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,55 - 7,41 (m, 5H), 6,98 - 6,61 (m, 1H), 5,36 - 5,22 (m, 1H), 4,01 - 3,77 (m, 2H), 2,65 - 2,51 (m, 3H)
276
F O r°H nh2 rVfl^Y^I N lí^ 1 kJ FAF N-N^ (S)-4-(2- amino-5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)f enilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 496,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,85 - 8,74 (m, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 3H), 7,73 - 7,57 (m, 3H), 7,55 - 7,42 (m, 4H), 6,98 - 6,62 (m, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 5H), 2,48 - 2,36 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
277
F 0 r°H N^xj h y i F^F ^N-N \ (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- (difluorometil)f enilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 496,1 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,81 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 6,98 - 6,63 (m, 1H), 5,37 - 5,23 (m, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 5H), 2,44 - 2,33 (m, 3H)
278
F 0 r nh2 Ar n^VV11 xxj" y k¡¡J o=s=o N-N >-F F (R)-4-(2- amino-5-(1- (difluorometil)- 5-metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 562,1 0,7 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 9,03 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,11 - 7,94 (m, 2H), 7,93 - 7,77 (m, 3H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 5,36 (t, J=6,9 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,65 - 2,51 (m, 3H), 1,64 (d, J=6,9 Hz, 3H)
279
F 0 r°H nh2 \CY^\ fr1^ y F 6 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 455,2 0,6 1H-RMN (400MHz, CD3OD) 3 7,85 - 7,70 (m, 2 H), 7,66 - 7,50 (m, 2 H), 7,34 - 7,22 (m, 1 H), 7,19 - 7,12 (m, 1 H), 7,12 - 7,04 (m, 1 H), 6,98 - 6.83 (m, 1 H), 5,18 - 5,04 (m, 1 H), 4,03 - 3,87 (m, 2 H), 3.83 - 3,67 (m, 2 H), 3,54 - 3,40 (m, 2 H), 2,92 - 2,78 (m, 1 H), 1,89 - 1,66 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
280
F 0 r°H F A N-N / (S)-4-(3- amino-6-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 451,1 0,66 N/A
281
F O ^0H nh2 f|7 rr^ t VN o=s- I ° (S)-4-(3- amino-6- ciclopropilpiraz in-2-il)-2- fluoro-N-(2- hidroxi-1 -(3- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 471,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8.05 (m, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 2 H), 7,87 - 7,78 (m, 2 H), 7,68 - 7,64 (m, 2 H), 7,64 - 7,57 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 0,93 (m, 2 H),
282
F 0 r°H nh2 fi^r H y AjA F fV" N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 464,1 0,60 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,60 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,81 (m 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 3,84 - 3,69 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
283
F 0 r°H NH2 H y Me ^N-N (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (m- tolil)etil)benza mida 460,1 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,52 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,87 (m 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,22 - 7,08 (m, 3 H), 7,01 (m, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 3,82 - 3,68 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H),
284
F O nh2 hY><'N^xír^i nJZÁJ h y S02Me N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 524,3 0,51 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,74 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,87 (m 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 5,21 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H),
285
F O NH2 H l^T S02Me X 4-(3-amino- 6- ciclopropilpiraz in-2-il)-N-(3- cloro-5- (metilsulfonilo) bencil)-2- fluorobenzami da 475,0 0,78 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,93 - 7,84 (m, 3 H), 7,87 (m 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 0,92 (s, 4 H),
286
F 0 nh2 |f\^N"^Y<VF fSr^ H 'y' V •“ 4-(3-amino- 6- ciclopropilpiraz in-2-il)-2- fluoro-N-(3- fluoro-5- (metilsulfonilo) bencil)benzami da 459,2 0,75 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,91 - 7,84 (m, 2 H), 7,83 (m 1 H), 7,70 - 7,57 (m, 3 H), 7,51 (m, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 0,91 (s, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
287
F 0 = o'-|''o (R)-4-(3- amino-6- ciclopropilpiraz in—2—il)—2— fluoro-N-(1- (3-fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 473,3 0,775 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,90-7,82 (m, 2 H) 7,80-7,72 (m, 1 H) 7,68-7,51 (m, 4 H) 5,32 (q, J=7,04 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 2,13-1,99 (m, 1 H) 1,61 (d, J=7,04 Hz, 3 H)1,00- 0,87 (m, 4 H)
288
F 0 = o*f*o (R)-4-(2- amino-5- ciclopropilpiridi n—3—il)—2— fluoro-N-(1- (3-fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 472,3 0,682 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,97 (d, J=6,26 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=11,93, 2.15 Hz, 2 H) 7,63 (dt, J=7,83, 1,76 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=9,39 Hz, 1 H), 7,45-7,35 (m, 2 H), 5,40-5,25 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2,03-1,88 (m, 1 H), 1,61 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,07-0,97 (m, 2 H), 0,800,69 (m, 2 H)
289
F 0 /°H XXY"^ kJ Cl r> N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- cloro-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 484,2 0,68 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,16 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,88 (m 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 5,12 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,87 (m, 2 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
290
F 0 r°H NH2 N HN-N (S)-4-(2- amino-5-(1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 418,2 0,53 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 ppm 8,24-8,15 (m, 2 H) 8,06 (s, 2 H) 7,91 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,54-7,22 (m, 7 H) 5,22 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,96-3,77 (m, 2 H)
291
F O _/°H Xj6Vt? M o*f*o N-N -X (S)-4-(2- amino-5-(1- isopropil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 538,3 0,601 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,17 (s, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 7,96-7,86 (m, 3 H) 7,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,70-7,61 (m, 1 H) 7,54-7,42 (m, 2 H) 5,31 (t, J=5,67Hz, 1 H) 4,56 (dt, J=13,30, 6,65 Hz, 1 H) 4,08-3,74 (m, 2 H) 3,12 (s, 4 H) 1,52 (d, J=6,65 Hz, 6 H)
292
F 0 ^ nh2 X JLJ h kJ T ií^ t Xi1 F <ñl N-N -i (S)-4-(2- amino-5-(1- isopropil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 478,2 0,698 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,08 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,00 (br, s,, 1 H) 7,87-7,72 (m, 2 H) 7,42-7,35 (m, 2 H) 7,33-7,23 (m, 1 H) 7,16 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 6,93 (t,J=8,41 Hz, 1 H) 4,46 (quin, J=6,65 Hz, 1 H) 5,13 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,92-3,58 (m, 2 H) 1,42 (d, J=6,65 Hz, 6 H)
293
(S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 444,1 0,74 *H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7.71 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3.72 (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,58
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
F 0 r°H nh2 H u 5 N-(1- ciclohexilo-2- hidroxietil)—2— fluorobenzami da (dt, J=2,5, 11,4 Hz, 2H), 3,01 - 2,90 (m, 1H), 1,97 - 1,75 (m, 9H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,38 - 1,09 (m, 5H)
294
F O r°H NJyU » U N-N (S)-4-(2- amino-5-(1- isopropil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 466,2 0,655 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 ppm 8,65-8,47 (m, 1 H) 8,13-8,02 (m, 3 H) 7,89-7,71 (m, 2 H) 7,47-7,10 (m, 7H) 5,23-5,05 (m, 1 H) 4,47 (spt, J=6,65 Hz, 1 H) 3,92-3,68 (m, 2 H) 1,43 (d, J=6,65 Hz, 6 H)
295
F 0 ^°H nh2 PY^h^IÍ^I NV^ T ksJ F O N-N \ (S)-4-(2- amino-5-(1,5- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 464,1 0,59 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,00 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,96 - 7,86 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,53 - 7,43 (m, 2 H) 7,42 - 7,33 (m, 1 H) 7,25 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 7,02 (td, J=8,41, 1,96 Hz, 1 H) 5,22 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,84 (s, 5 H) 2,40 (s, 3 H)
296
F 0 f'°H KX1ÁJ H ly y o"f"0 r> N-N < (S)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metilsulfonilo)f 524,3 0,55 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,20-8,15 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,967,87 (m, 3 H) 7,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,70-7,60 (m, 1 H) 7,54-7,42 (m, 2 H) 5,31 (t, J=5,48 Hz, 1 H) ) 4,22 (q, J=7,30 Hz, 2 H) 4,05-3,77 (m,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
enilo)etil)benza mida 2 H) 3,12 (s, 3 H) 1,48 (t, J=7,24 Hz, 3 H)
297
F 0 r°H XAJ « y Wy ci N-N ( (S)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 480,3 /482, 3 0,687 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,08 (s, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 7,89-7,76 (m, 2 H) 7,477,33 (m, 3 H) 7,31-7,13 (m,3 H) 5,11 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 4,14 (q, J=7,30 Hz, 2 H) 3,933,58 (m, 2 H) 1,40 (t, J=7,43 Hz, 3 H)
298
F 0 ^°H joj « y F A N-N < (S)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2-hidroxietil) benzamida 464,3 0,64 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,19-8,14 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 7,95-7,87 (m, 2 H) 7,52-7,44 (m, 2 H) 7,38 (td, J=7,83, 5,87 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 7,02 (td,J=8,41, 1,96 Hz, 1 H) 5,22 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 4,22 (q, J=7,43 Hz, 2 H) 4,01-3,67 (m, 2 H) 1,48 (t, J=7,43 Hz, 3 H)
299
F O = nh2 ot n/niTA NyU h y 0*f*0 N-N < (R)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3- (metilsulfonilo) fenilo)etil) benzamida 508,3 0,624 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,06 (s, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,83-7,65 (m, 4 H) 7,60-7,50 (m, 1 H) 7,42-7,32 (m, 2 H) 5,26 (q, J=6,52 Hz, 1 H) 4,12 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 3,03 (s, 3 H) 1,59-1,47 (m, 3 H) 1,43-1,32 (m, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
300
F 0 r°H NH2 ci N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 467,2 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 ppm 8,2 (m, 1 H), 7,95 - 7,81 (m, 3 H), 7,48 (m, 3 H), 7,35 - 7,25 (m, 3 H), 5,19 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,86 (m, 2 H)
301
F O r°H nh2 ríV^N'^rr^i N^XJ " XJ F^F N=N 4- (3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 483,2 0,58 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,85 - 8,72 (m, 1H), 8,23 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 3H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 4H), 6,97 - 6,62 (m, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 3H), 4,01 - 3,82 (m, 2H)
302
F 0 nh2 rr^^N-V^VF xxj - v Cl N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- cloro-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 485,2 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,72 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,80 (m, 3 H), 7,48 (m, 2 H), 7,3 (s, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 5,19 (m, 1 H), 7,41 (s, 3 H), 3,87 (m, 2 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
303
F 0 = NH2 jm y yy ci N=N (R)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-N-(1-(3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 451,2 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,7 (m, 1 H), 8,11 (m, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,71 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,29 - 7,12 (m, 3 H), 5,15 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 1,47 (m, 3 H),
304
F 0 PH nh2 V P N-N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 433,3 1,642 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,62 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,89 (m, 3 H), 7,5 - 7,39 (m 4 H), 7,39 - 7,22 (m, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,87 (m, 2 H)
305
F 0 PH nh2 t PJJ f \ P N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-2-fluoro-N- (1-(3- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 451,1 0,45 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,67 (m, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,87 (m, 3 H), 7,45 (m, 2 H), 7,38 (m,1 H), 7,30 - 7,20 (m, 2 H), 7,02 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,86 (m, 2 H
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
306
F 0 r'°H Y V ,N^ N=N (S)-4-(2- amino-5-(1- metil-1 H- 1,2,3-triazol- 5-il)piridin-3- il)-2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (m- tolil)etil)benza mida 447,1 0,58 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,58 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 7,85 (m, 3 H), 7,46 (m, 2 H), 7,24 (m, 3 H), 7,21 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,84 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H)
307
F 0 nh2 kj Cl r> ^N-N N-(2-amino- 1- (3- clorofenilo)etil) -4-(2-amino- 5-(1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2- fluorobenzami da 465,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 8,07 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 5,4 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H)
308
F 0 r/°H 0"?"0 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 515,3 0,575 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,05 (s, 1 H) 7,94-7,76 (m, 4 H) 7,73-7,58 (m, 3 H) 5,35-5,25 (m, 1 H) 4,05 (dd, J=11,54, 2,15 Hz, 2 H) 3,973,84 (m, 2 H) 3,64-3,49 (m, 2 H) 3,13 (s, 3 H) 3,01-2,88 (m, 1 H) 1,97-1,75 (m, 4 H) 1,15 (d, J=5,87 Hz, 1 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
309
F 0 ^°H nh2 nV^N^Y^i y-v ó (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (m- tolil)etil)benza mida 451,1 0,695 1H RMN (400MHz, CD3OD) ) 6 ppm 7,83-7,68 (m, 2 H) 7,63-7,42 (m, 2 H) 7,20-7,07 (m, 3 H) 7,00 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 5,08 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 4,07-3,88 (m, 2 H) 3,83-3,64 (m, 2 H) 3,48 (td, J=11,44, 2,54 Hz, 2 H) 2,96-2,74 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 1,89-1,63 (m, 4 H)
310
F O 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (3-fluoro-5- (metilsulfonilo) bencil)benzami da 503,2 0,682 1H RMN (400MHz, CD3OD) ) 6 ppm 7,98-7,80 (m, 3 H) 7,71 (dd, J=8,02, 1,37 Hz, 1 H) 7,67-7,59 (m, 2 H) 7,51 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,10-3,99 (m, 2 H) 3,57 (td, J=11,44, 2,54 Hz, 2 H) 3,15 (s, 3 H) 3,01-2,87 (m, 1 H) 1,98-1,74 (m, 5 H)
311
F 0 nh2 rr^^N'^Y^V'0' XXJ « y V" o*f*o ó 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(3-cloro-5- (metilsulfonilo) bencil)-2- fluorobenzami da 519,3 0,736 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,95 - 7,84(m, 4 H) 7,79 - 7,57(m, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 4,09 - 3,98 (m, 2 H) 3,57 (td, J=11,64, 2,54 Hz, 2 H) 3,15 (s, 3 H) 3,00 - 2,87 (m, 1 H) 1,97 - 1,76 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
312
F O /°H X1 N-N (S)-4-(3- amino-6-(1- isopropil-1 H- pirazol-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 461,3 0,75 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,17 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,83-7,75 (m, 1 H) 7,67-7,54 (m, 2 H) 7,38-7,31 (m, 2 H) 7,27 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,22-7,14(m, 1 H) 5,13 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 4,47 (spt, J=6,72 Hz, 1 H) 3,85-3,69 (m, 2 H) 1,43 (d, J=6,65 Hz, 6 H)
313
F 0 ?/°H nh2 nV^N'^V^V'F 1 JLJ H IJ V1 0*f*0 N-N < (R)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 526,3 0,653 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,99 (d, J=6,26 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 7,94-7,78 (m, 3 H) 7,63 (dt, J=7,83, 1,76 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 7,51-7,42 (m, 2 H) 5,40-5,26 (m, 1 H) 4,22 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 1,62 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 1,52-1,41 (m, 3 H)
314
F O NH2 IiV^N^Y^I NX^XJ H U N-N < (S)-4-(2- amino-5-(1- etil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 446,3 0,616 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,10-8,05 (m, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 7,87-7,73 (m, 2 H) 7,44-7,10 (m, 7H) 5,30-4,94 (m, 1 H) 4,13 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 3,89-3,54 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,24 Hz, 3 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
315
F 0 /NH2 ky'N 1 ÓH N-((S)-2- amino-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)etil) -4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 612,1 0,66 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 3H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,02 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,44 - 4,09 (m, 1H), 3,67 - 3,45 (m, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,75 (t, J=11,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,08 (m, 1H), 2,06 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 2H), 1,56 (dq, J=3,3, 13,0 Hz, 1H), 1,46 - 1,29 (m, 1H)
316
F 0 NH2 N H A—nh 0 4- (2-amino- 5- (5- oxopirrolidin- 3-il)piridin-3- il)-N-bencil- 2- fluorobenzami da 405,2 0,54 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 7,97 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,93-7,83 (m, 2 H), 7,497,31 (m, 6 H), 7,30-722 (m, 1 H),4,64-4,57 (m, 2 H), 3,823,68 (m, 2 H),3,46-3,38 (m, 1 H), 2,76-2,65 (m, 1 H), 2,56-2,44 (m, 1 H)
317
F 0 JL J-l N nh2 r if n h n j KJ 1 Sr 4- (2-amino- 5- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- ((4- metilpirimidin- 2- il)metil)benzam ida 422,3 0,51 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 2H), 7,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,78 - 4,82 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 2H), 3,55 (td, J = 11,4, 2,5 Hz, 2H), 2,81 - 2,95 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,69 - 1,89 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
318
F O nh2 1 JLJ H IL -N N| N XT 4- (2-amino- 5- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (piridazin-4- ilmetil)benzami da 408,2 0,42 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 0 9,26 - 9,11 (m, 2 H), 9,08 - 8,98 (m, 1 H), 7,96 - 7.76 (m, 3 H), 7,69 - 7,44 (m, 3 H), 7,40 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,02 - 3,77 (m, 3 H), 3,37 (dt, J = 2,7, 11,3 Hz, 2 H), 2.77 (s, 1 H), 1,78 - 1,54 (m, 4 H)
319
0 NH2 5 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami da 317,2 0,45 1H RMN (400MHz FD3OD) 6 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 11,9, I, 4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = II, 3, 2,3 Hz, 3H), 3,57 (td, J = 11,5, 2,7 Hz, 3H), 2,89 - 3,01 (m, 1H), 1,77 - 1,97 (m, 6H)
320
0 NH2 1 JLA H 5 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- metilbenzamid a 331,2 0,49 1H RMN (400MHz FD3OD) 6 7,83 - 7,91 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 3,57 (td, J = 11,5, 2,7 Hz, 2H), 2,88 - 3,01 (m, 4H), 1,74 - 1,96 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
321
F 0 /°H 5 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(4- ciclopropil-1- hidroxibut-3- in-2-il)-2- fluorobenzami da 425,1 0,64 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO) ) 6 ppm 0,47 - 0,55 (m, 2 H) 0,64 - 0,73 (m, 2 H) 1,21 - 1,30 (m, 1 H) 1,62 - 1,73 (m, 4 H) 2,72 - 2,86 (m, 1 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 3,45 (d, J=6,26 Hz, 3 H) 3,87 (d, J=10,96 Hz, 2 H) 4,66 (q, J=6,65 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 7,61 - 7,68 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,35 - 8,42 (m, 1 H)
322
„0 nh2 0° 5 (S)-(4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2- il)fenilo)(3- fenilomorfolino )metanona 445,3 0,7 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 7,77 - 7,88 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (br, s,, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 4,54 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,95 - 4,11 (m, 3H), 3,88 (br, s,, 1H), 3,68 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 11,4, 2,5 Hz, 2H), 3,34 - 3,41 (m, 1H), 2,85 - 3,01 (m, 1H), 1,73 - 1,99 (m, 4H)
323
0 XjO^kXi Y Ó 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(3- (metilsulfonilo) bencil)benzami da 467,3 0,58 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,83 - 7,91 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,99 - 4,10 (m, 2H), 3,57 (td, J = 11,3, 2,7 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,90 - 3,03 (m, 1H), 1,78 - 1,99 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
324
F O nh2 MW H u í 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzami da 407,2 0,73 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 8,86 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,76 - 7,51 (m, 2 H), 7,32 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,26 (m, 1H), 2,78 (m, 1 H), 1,71 (m, 4 H)
325
F 0 ^°H nh2 nVU " u 5 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- feniloetil)benza mida 473,2 0,61 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 8,61 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 - 7,51 (m, 5 H), 6,12 (s, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H)
326
F 0 ^ nh2 rV^N^^i H KJ kJí 6 (S)-N-(2- amino-1- feniloetil)-4- (3-amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami da 436,3 0,59 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 7,90 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 1,2, 11,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,36 (m, 4 H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,20 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 2,9, 11,2 Hz, 2 H), 3,58 (dt, J = 2,3, 11,7 Hz, 2 H), 3,08 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,94 (s, 1 H), 2,00 - 1,77 (m, 4 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
327
o ^F '6 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(2-fluoro- 1- feniloetil)benza mida 421,1 0,72 1H RMN (400MHz ,CD3OD) 6 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 9,8 Hz, 3 H), 7,40 - 7,32 (m, 2 H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,26 - 7,18 (m, 1 H), 5,41 (dd, J = 7,4, 15,7 Hz, 1 H), 4,71 - 4,66 (m, 1 H), 4,62 - 4,53 (m, 1 H), 4,00 - 3,89 (m, 2 H), 3,48 (dt, J = 2,7, 11,5 Hz, 2 H), 2,92 - 2,74 (m, 1 H), 1,88 - 1,68 (m, 4 H),
328
F 0 NH2 |¡/VAN/N/^y; 1 1 J H 5 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- fenothylbenza mida 421,2 0,77 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 8,35 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 - 7,51 (m, 3 H), 7,35 -7,12 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,53 - 3,35 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 1,72 (m, 4 H)
(S)-4-(3- 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0
amino-6- 7,91 - 7,84 (m, 2H), 7,70 (dd,
(tetrahidro- J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd,
2H-pirano-4- J=1,2, 11,7 Hz, 1H), 7,30 (s,
il)pirazin-2-il)- 1H), 7,20 (d, J=9,8 Hz, 1H),
329
„ .OH F 0 2-fluoro-N- 487,2 0,67 7,08 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,46
(1-(3-fluoro- (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,23 (t,
n^xj h y 5- J=5,7 Hz, 1H), 4,06 (dd,
V X (fluorometil)fen J=2,3, 11,3 Hz, 2H), 3,93 -
X ilo)-2- 3,82 (m, 2H), 3,58 (dt, J=2,5,
Cj hidroxietil)benz 11,4 Hz, 2H), 3,00 - 2,90 (m,
amida 1H), 1,98 - 1,79 (m, 4H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
330
F O r°H xcr - v K*N Cl Ó (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- cloro-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 489,1 0,74 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 8.21 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,88 (m, 4H)
331
F 0 ^°H NH2 ||Y^N'' H y kyN Cl 0 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-((1S,2R)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxipropil)- 2- fluorobenzami da 485,1 0,76 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,72 (br, s,, 1H), 7,94 - 7,77 (m, 2H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 3H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 4,14 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=3,6, 11,5 Hz, 2H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 2,95 (ddd, J=3,5, 7,9, 15,4 Hz, 1H), 2,02 - 1,75 (m, 4H), 1,30 - 1,13 (m, 3H)
332
f o yH NH2 ^V^N'"V^ H y yu ci A N-N^ 4- (2-amino- 5- (1-metil- 1 H-pirazol-4- il)piridin-3-il)- N-((1S,2R)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxipropil)- 2- fluorobenzami da 480,1 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,14 (d, J=1,6 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,55 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,23 (m, 3H), 5,48 (s, 1H), 4,99 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,29 - 1,11 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
333
F O r^jj NH2 N^CA^ h oh & (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-2- feniloetil)benza mida 437,2 0,61 1H RMN (400MHz, DMSO- d6)06 8,16 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,76 - 7,53 (m, 3 H), 7,48 - 7,20 (m, 6 H), 6,11 (s, 2 H), 5,54 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,58 - 3,28 (m, 4 H), 2,82 (m, 1 H), 1,71 (m, 4 H)
334
F O nh2 «vu H v 5 4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- ((6- metilpiridin-2- il)metil)benzam ida 422,2 0,46 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 7,96 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,70 - 7,57 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 4,62 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,72 (m, 4 H)
335
L X o \,M. o= LL— (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- (difluorometil)- 505,1 0,73 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,95 - 7,79 (m, 2H), 7,77 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,58 (t, J=56 Hz, 1H), 5,48 (s,
nh2 íV^n'y^Y ^"Y V" F^F 6 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 2H), 5,25 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,76 (m, 2H), 3,57 (dt, J=2,3, 11,5 Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,00 - 1,75 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
336
H F 0 -/N^' Cl 0 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- cloro-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 502,2 0,69 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 2H), 5,33 (dd, J=5,2, 9,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 3,60 (dt, J=2,2, 11,7 Hz, 2H), 3,14 - 2,86 (m, 3H), 2,54 - 2,43 (m, 3H), 1,99 - 1,79 (m, 4H)
337
F 0 r°H nh2 nV^N'^V^::íf'F <r'H Ó OH 4- (3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- (difluorometil)- 5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 519,2 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,76 (br, s,, 1H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,99 - 6,59 (t, J=56 Hz, 1H), 5,26 (m, 2H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 8H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,64 (t, J=12,1 Hz, 1H), 2,12 - 1,88 (m, 4H), 1,75 - 1,56 (m, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 2H),
338
F 0 /NH2 Br T^F ÓH N-((S)-2- amino-1-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil )-4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- 564,0 /566, 1 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) d = 7,96 - 7,82 (m, 2H), 7,76 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,48 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,24 (m, 1H), 3,74 - 3,55 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 2,84 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,27 (td, J=3,1, 6,0 Hz, 1H), 2,14 - 1,96 (m, 1H), 1,96 - 1,73 (m,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da 2H), 1,64 (dq, J=2,9, 13,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,39 (m, 1H)
339
F O ^°H NH2 Í|Y y *VN F^F 9 OH 4—(3—amino— 6—((1 r,4S)—4— hidroxiciclohexi 10) pirazin—2— 11) —N—((S)—1 — (3- (difluorometil)f enilo)—2— hidroxietil)-2- fluorobenzami da 501,1 0,65 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,84 - 7,69 (m, 1H), 7,63 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 6,91 - 6,44 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 2H), 3,60 - 3,42 (m, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 1H), 2,03 - 1,78 (m, 4H), 1,68 - 1,44 (m, 2H), 1,42 - 1,25 (m, 2H)
340
f o /** NH2 hkaj h v M fÍf 0 OH 4—(3—amino— 6—((1 r,4S)—4— hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-2- hidroxi-1 —(3— (trifluorometil)f enilo)etil)benza mida 519,2 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 ppm 8,86 (br, s,, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 5,30 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 2H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
341
F 0 0 OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-2- hidroxi—1 —(3— (trifluorometil)f enilo)etil)benza mida 519,2 0,74 1H RMN (400MHz, CD3OD) 0 ppm 8,86 (br, s,, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,82 - 7,71 (m, 2H), 7,70 - 7,56 (m, 3H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 4,04 (br, s,, 2H), 3,96 - 3,81 (m, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,90 (d, J=10,7 Hz, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H)
342
F 0 rNH2 xxj h v Br 9 OH N-((S)-2- amino-1-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil )-4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 546,1 /548, 1 0,66 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,95 - 7,84 (m, 2H), 7,71 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=1,5, 12,0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7,41 (td, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 5,55 - 5,40 (m, 1H), 3,67 - 3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,06 (d, J=9,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1.56 (m, 2H), 1,49 - 1,31 (m, 2H)
343
F 0 ^ XCT" v ^.n 1 9 N-((S)-2- amino-1-(3- yodofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 576,2 0,65 N/A
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
344
JDH F O ^H V I <í> OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 595,1 0,73 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,76 (br, s,, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 2H), 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 3,94 - 3,76 (m, 2H), 3,69 - 3,53 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,44 (m, 2H),
345
F O ^H H V Wn 1 ó OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 595,2 0,76 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,75 (br, s,, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 2H), 7,77 - 7,58 (m, 3H), 7,44 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,02 (br, s,, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 4H)
346
F O ^°H NH2 rpV^N^Tf^l V l<^,N 1 9 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-2- hidroxi—1 —(3— yodofenilo)etil) benzamida 577,1 0,7 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,73 (br, s,, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 3H), 7,71 - 7,56 (m, 3H), 7,44 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
347
F o rOH NH2 y |^n i ó OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-2- hidroxi—1 —(3— yodofenilo)etil) benzamida 577,4 0,76 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,74 (br, s,, 1H), 7,91 - 7,76 (m, 3H), 7,76 - 7,56 (m, 3H), 7,44 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,02 (br, s,, 1H), 3,84 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 4H)
348
F 0 r°H nh2 itV^n'^N^:5V'F ^"V Br 2 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- deuterido-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)— 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 548,1 0,71 1H RMN (500MHz, CD3OD) 6 ppm 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 2H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,78 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,06 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H)
349
F 0dV°H nh2 AtAn'/YVf xxj » y Br 2 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxi, 2,2- di- deuteridoetil)- 2- fluorobenzami da 549,1 /551, 0 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,72 - 8,56 (m, 1H), 7,84 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,23 - 7,03 (m, 2H), 5,07 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 0,15H), 3,59 - 3,41 (m, 1H), 2,67 - 2,44 (m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 2H), 1,57 (dq, J=2,7, 13,0 Hz, 2H), 1,39 - 1,24 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
350
F 0dV°H nh2 íiT^n/'YY^Y’F 1 1 J h ü J Y Y Br Ó D OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- deuterido-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxi, 2,2- di- deuteridoetil)- 2- fluorobenzami da 550,0 /552, 1 0,71 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,64 (br, s,, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22 - 7,03 (m, 2H), 5,07 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 0,15H), 2,63 - 2,45 (m, 1H), 2,05 - 1,78 (m, 2H), 1,66 - 1,46 (m, 2H), 1,39 - 1,20 (m, 2H)
351
f o r°" NH2 A/^n/yYF XAJ " V X-N Br £ OH 4-(3-amino- 6-((1r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxi, 1- deuteridoetil)- 2- fluorobenzami da 548,1 /550, 1 0,72 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,87 (s, 1H), 7,84 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,63 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,06 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,95 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 2H)
352
F 0 r°" nh2 |PY^N'l^VF xu H y XN Br 0 D OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- deuterido-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxi, 1- deuteridoetil)- 2- 549,1 /551, 0 0,72 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,76 (br, s,, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 2H), 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 3,94 - 3,76 (m, 2H), 3,69 - 3,53 (m, 1H), 2,72 - 2,57 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,44 (m, 2H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da
353
F O -NH’ kyN Br Jl estereoquímica absoluta | | asignada arbitrariamente OH N-((S)-2- amino-1-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil )-4-(3-amino- 6- ((1 R,3S,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 564,1 /566, 3 0,61 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,97 - 7,82 (m, 2H), 7.77 - 7,58 (m, 2H), 7,59 - 7.47 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5.48 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,56 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 3H), 3,10 - 2,94 (m, 1H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 2,09 - 1.78 (m, 4H), 1,77 - 1,60 (m, 1H)
354
F O ^ Br Js. estereoquímica absoluta | | asignada arbitrariamente V^F OH N-((S)-2- amino-1-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil )-4-(3-amino- 6- ((1S,3R,4S)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 564,2 ,1/56 6,2 0,62 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1,2, 11,7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,39 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,66 - 3.46 (m, 1H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,70 (m, 4H), 1,69 - 1,49 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
355
H F 0 Nj^jÓAHAT^F ky-N Br 1f estereoquímica absoluta 1'^'^ asignada arbitrariamente OH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3S,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)— 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 578/5 80,1 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,88 - 7,69 (m, 3H), 7,62 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H),7,23 (dd, J=9,0, 14,9 Hz, 2H), 5,48 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,49 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (dt, J=3,9, 10,8 Hz, 1H), 1,99 - 1,71 (m, 4H), 1,70 - 1,49 (m, 1H)
356
H F O NJ^Ó^HAiprF Br JL estereoquímica absoluta | | asignada arbitrariamente OH 4-(3-amino- 6- ((1S,3R,4S)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 578/5 80,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1,2, 12,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (td, J=1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,55 - 5,40 (m, 1H), 3.67 - 3,50 (m, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,69 (m, 5H), 1.68 - 1,50 (m, 1H)
357
H F 0 kJN 1 <í>, OH 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4S)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- 626,1 0,68 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,49 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,45 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,14 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 3,45 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,81 - 2,66 (m, 4H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
(metilamino)etil )benzamida 2,25 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,63 (m, 2H), 1,64 - 1,30 (m, 2H)
358
H F 0 1 ÓH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- (metilamino)etil )benzamida 626,1 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,98 - 7,84 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 5,56 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 2,89 - 2,74 (m, 4H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,05 (br, s,, 1H), 1,96 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,40 (m, 1H)
359
H F 0 r/N^ nh2 nV^N'^v^i NjyJU H ly Br S^F ÓH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- bromofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 560,2 /562, 2 0,64 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,53 (m,2H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 5,56 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,24 (m, 1H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 4H), 2,34 - 2,19 (m, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,40 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
360
H F 0 nh2 ríiT^N'^Y^V'F 1 AJ H U 5 ■ OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —2—fluoro—N— ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- (metilamino)etil )benzamida 608,1 0,68 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,87 (s, 1H), 7,81 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,58-7,71 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,21 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=8,6, 5,1 Hz, 1H), 3,52-3,71 (m, 1H), 2,88-3,08 (m, 2H), 2,62 (tt, J=12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,06 (d, J=9,8 Hz, 2H), 1,95 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,66 (qd, J=13,0, 2,9 Hz, 2H), 1,32-1,50 (m, 2H)
361
H F 0 =/Nv' nh2 ||V^n'^V^:Y"F HX¡XJ H IL^ kyN Br T^F ÓH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3-fluoro-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 578,2 /580, 1 0,65 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) d = 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,69 - 7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,48 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,13 (m, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 3,46 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 4H), 2,17 (br, s,, 1H), 2,05 - 1,89 (m, 1H), 1,86 - 1,64 (m, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,29 (m, 1H)
362
H F 0 =/N^ nh2 ríir^N^v^vF H V Br Ó.,H enantiómero único; cis en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente 4-(3-amino- 6-((1S,3R)-3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- 560/5 62 0,68 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,84 - 7,65 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,1 Hz, 1H),5,73 - 5,49 (m, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,24 - 2,09 (m, 1H), 2,08 - 1,76 (m, 3H), 1,63 -
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da 1,39 (m,3H), 1,39 - 1,16 (m, 1H)
363
F 0 A .^jórVp-' Br enantiómero único; cis en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente 4-(3-amino- 6-((1 R,3S)-3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)— 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 560/5 62 0,67 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,01 - 7,86 (m, 2H), 7,81 - 7,55 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 1H), 5,71 - 5,51 (m, 1H), 3,80 - 3,46 (m, 3H), 2,84 (s, 4H), 1,91 (br, s,, 4H), 1,63 - 1,37 (m, 3H), 1,35 - 1,13 (m, 1H)
364
H F 0 Cl ^T>H enantiómero único; cis en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 498,2 0,64 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,01 - 7,86 (m, 2H), 7,60 (s, 3H), 7,48 (s, 3H), 5,72 - 5,46 (m, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 1H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,16 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,08 - 1,80 (m, 3H), 1,63 - 1,39 (m, 3H), 1,33 - 1,19 (m, 1H)
365
H F 0 h y Br 0 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil 546/5 48 0,69 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,99 - 7,79 (m, 2H), 7,77 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 - 7,07 (m, 2H), 5,41 - 5,21 (m, 1H), 4,07 (dd, J=3,8, 11,0 Hz, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 2,98 (d,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
)-2- fluorobenzami da J=5,4 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,99 - 1,66 (m, 4H)
366
H F 0 h u Cl ^ ^X)H enantiómero único; cis en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- clorofenilo)-2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 498,2 0,67 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,90 (s, 2H), 7,74 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=1,4, 11,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 5,69 - 5,47 (m, 1H), 3,70 (tt, J=4,2, 11,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,03 (d, J=12,6 Hz, 1H), 1,96 - 1,79 (m, 2H), 1,61 - 1,42 (m, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 1H)
367
F O =-NH H V ^N Cl ^'-"'ADH enantiómero tínico; cis en 1 grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida N-((S)-2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 484,3 0,61 1H RMN (500MHz, ETANOL- d4) 6 ppm 8,01 - 7,82 (m, 2H), 7,78 - 7,64 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,35 (m, 3H), 5,65 - 5,42 (m, 1H),3,77 - 3,66 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,16 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,03 (d, J=12,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,62 - 1,41 (m, 3H), 1,34 - 1,22 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
368
F 0 ^ nh2 rí!ir^N'''NF''% XXJ H V ci enantiómero único; cis en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida N-((S)-2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 484 0,67 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,89 (s, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,47 (s, 3H), 5,62 - 5,43 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 2,77 (br, s,, 1H), 2,16 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,77 (m, 3H), 1,65 - 1,40 (m, 3H), 1,36 - 1,16 (m, 1H)
369
F 0 xa - v CI ^TíH enantiómero único; trans en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 498 0,69 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,89 (s, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7.70 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,48 (s, 3H), 5,67 - 5,50 (m, 1H), 4,18 (br, s, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,02 - 1,74 (m, 5H), 1.70 - 1,46 (m, 3H)
370
F O ^2 nh2 (í!ir'N'aX:íi A^J H V CI enantiómero único; trans en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida N-((S)-2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 484,2 0,68 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,74 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 3H), 5,62 - 5,44 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 2H), 3,17 (br, s,, 1H), 2,05 - 1,72 (m, 5H), 1,68 - 1,53 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
371
H F 0 N^J h y Br 0 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2- (etilamino)etil) -2- fluorobenzami da 560, 562 0,72 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,87 - 7,71 (m, 2H), 7,67 - 7,53 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,52 - 5,36 (m, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 4H), 3,36 - 3,27 (m, 1H), 3,13 - 3,00 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 1,73 (br, s,, 3H), 1,31 - 1,18 (m, 3H)
372
F 0 ^ x<Xh y lx^N Cl ^TJH enantiómero único; trans en grupo ciclohexilo estereoquímica absoluta desconocida N-((S)-2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 484,2 0,66 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,88 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (dd, J=1,3, 11,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 5,59 - 5,43 (m, 1H), 4,18 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,42 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,00 - 1,76 (m, 5H), 1,69 - 1,55 (m, 3H)
373
F 0 -NH2 NyYsA9'F i Ó OH N-((S)-2- amino-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 594 0,66 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,66 - 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,50 - 5,38 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,69 - 2,54 (m, 1H), 2,14 - 1,86 (m, 4H), 1,66 (dq, J=2,9, 13,0 Hz, 2H), 1,50 - 1,33 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
374
F 0 A Br Ó 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- metoxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 574/5 76 0,76 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,91 (s, 2H), 7,76 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,12 - 2,89 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,79 - 1,61 (m, 2H), 1,44 - 1,23 (m, 2H)
375
H F O _-^N^ N^U H U Br 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- metoxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- bromofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 556/5 58 0,76 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,99 - 7,83 (m, 2H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,65 - 7,44 (m, 3H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 5,63 - 5,49 (m, 1H), 3,64 - 3,48 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 1H), 2,20 (d, J=9,8 Hz, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,65 (dq, J=2,9, 13,0 Hz, 2H), 1,44 - 1,25(m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
376
H F 0 „yu h y Br Ó ÓH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 560/5 62 0,64 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,79 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,13 - 2,91 (m, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,15 - 1,88 (m, 4H), 1,69 (d, J=12,6 Hz, 2H), 1,44 (d, J=13,6 Hz, 2H)
377
H F 0 -/Nv' nh2 rí^Sr'N'^ryy Nyui h y a ó 4-(3-amino-6-((1r,4S)-4- metoxiciclohexilo)pirazin-2-il)-N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2-(metilamino)etil)-2- fluorobenzamida 512,4 0,74 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,93 - 7,90 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=12,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 3H), 5,57 (dd, J=5,3, 9,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,20 (d, J=10,2 Hz, 2H), 1,98 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,65 (d, J=14,9 Hz, 2H), 1,47 - 1,23 (m, 2H)
378
H f o Nyuf h y Br (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromofenilo)- 2- (etilamino)etil) 542/5 44 0,69 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,75 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42(s, 1H), 5,65 - 5,45 (m, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,69 - 3,50 (m, 4H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 3,05 - 2,87 (m,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
-2- fluorobenzami da 1H), 1,85 (br, s,, 4H), 1,38 (t, J=7,3 Hz,3H)
379
H F 0 X& H U Br ÓH 4-(3-amino- 6-((1r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- bromofenilo)- 2- (etilamino)etil) -2- fluorobenzami da 556/5 58 0,65 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,90 (s, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,42 (s,1H), 5,67 - 5,49 (m, 1H), 3,68 - 3,52 (m, 3H), 3,47 (t, J=1,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,09 (d, J=9,1 Hz, 2H), 1,97 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,68 (d, J=15,4 Hz, 2H), 1,44 (d, J=12,6 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,4 Hz, 3H)
380
H F O naJUI h U Br (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 528/5 30 0,69 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,88 (s, 2H), 7,77 - 7,45 (m, 5H), 7,43 - 7,29 (m, 1H), 5,63 - 5,47 (m, 1H), 4,04 (dd, J=2,7, 11,3 Hz, 2H), 3,66 -3,48 (m, 4H), 3,04 - 2,88 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,97 - 1,74 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
381
H F O -/Nv' na/XJ h U Br ÓH 4-(3-amino- 6-((1r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- bromofenilo)- 2- (metilamino)etil )-2- fluorobenzami da 542/5 44 0,65 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,64 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,48 (dd,J=5,1, 9,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,41 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,61 - 2,43 (m, 1H), 2,05 - 1,76 (m, 4H), 1,57 (dq, J=2,9, 13,0 Hz, 2H), 1,33 (d, J=13,7 Hz, 2H)
382
F 0 ^ kJN i ó Ov. N-((S)-2- amino-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- metoxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 608 0,77 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,94 - 7,81 (m, 2H), 7,77 - 7,51 (m, 4H), 7,37 - 7,21 (m, 1H), 5,59 - 5,32 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,37 (s, 3H),3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 1H), 2,20 (d, J=9,4 Hz, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,65 (dd, J=2,7, 12,5 Hz, 2H), 1,33 (d, J=13,7 Hz, 2H)
383
^nh2 F O S 2 nh, rííir^N'^v^i N^XX " XJ Br Q N-((S)-2- amino-1-(3- bromofenilo)eti l)-4-(3- amino-6- ((1 r,4S)-4- metoxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- 542/5 44 0,73 NA
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da
384
F 0 /°H LL^N Br enantiómero único; cis en anillo ciclohexano; estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 547/5 49 0,77 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,76 - 8,55 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 - 7,53 (m, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,27 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,05 (q, J=6,5 Hz,1H), 3,58 - 3,37 (m, 3H), 2,72 - 2,56 (m, 1H), 1,98 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,90 - 1,64 (m, 3H), 1,49 - 1,24 (m, 3H), 1,17 - 0,97 (m, 1H)
385
F o r0H H y Br ^''"'T>FI enantiómero único; cis en anillo ciclohexano; estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- bromofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 529/5 31 0,74 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,76 - 8,59 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 - 7,53 (m, 4H), 7,50 - 7,21 (m, 3H), 5,03 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 4H), 2,75 - 2,57 (m, 1H), 1,98 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,62 (m, 3H), 1,47 - 1,21 (m, 3H), 1,16 - 0,96 (m, 1H)
386
F 0 Br enantiómero único; cis en anillo ciclohexano; estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- 547/5 49 0,77 H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,76 - 8,55 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,22 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,00 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 1H), 1,93 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,86
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da - 1,60 (m, 3H), 1,41 - 1,18 (m, 3H), 1,12 - 0,93 (m, 1H)
387
F 0 ;/°H nh2 iííir'N'^vY^i N yw h u (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (2-hidroxi-1- (3- (metiltio)fenilo) etil)benzamida 483 0,75 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,70 - 8,58 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 - 7,52 (m, 3H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,04 (m, 2H), 5,09 - 4,92 (m, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 2H), 3,64 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,50 - 3,29 (m, 2H), 2,94 - 2,75 (m, 1H), 1,83 - 1,62 (m, 4H)
388
F 0 r°H nh2 fíir^N''vV''y N yw h y oh 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-2- hidroxi-1 -(3- (metiltio)fenilo) etil)benzamida 497 0,69 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,69 - 8,56 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 - 7,49 (m, 3H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 5,02 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 - 3,29 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,02 - 1,76 (m, 4H), 1,59 - 1,43 (m, 2H), 1,35 - 1,12 (m, 2H)
389
F O r°H Nyu " y 11 N Br enantiómero único; cis en anillo ciclohexano; ( estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- bromofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- 529/5 31 0,74 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,78 - 8,55 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 5,03 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,24 (m, 1H), 2,79 - 2,56 (m, 1H), 1,98 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,85 (d,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da J=12,1 Hz, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,48 -1,22 (m, 3H), 1,09 (d, J=11,3 Hz, 1H)
390
F 0 /°H V1 X, Ó (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- (clorometil)-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 503 0,76 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,79 - 8,55 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 - 7,48 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (t, J=10,0 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,13 - 4,95 (m, 1H), 4,82 - 4,66 (m, 1H), 3,92 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,42 (dd, J=2,7, 5,9 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 4H)
391
F 0 «vu h y U^N Cl ^T>FI enantiómero único; trans en anillo ciclohexano; estereoquímica absoluta 1 desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 485,3 0,73 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,067,82 (m, 2 H) 7,77 -7,58 (m, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,46 -7,13 (m, 3 H) 5,30 -5,13 (m, 1 H) 4,19 (br, s,, 1 H) 3,88 (dd, J=8,98, 6,15 Hz, 2 H) 3,18 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 2,08 -1,74 (m, 5 H) 1,71 -1,50 (m, 3 H)
392
F O /NH2 nh2 XC» h XJ Cl 0 OH N-((S)-2- amino-1-(3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 484,3 0,62 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,90 (s, 2 H) 7,75- 7,71 (m, 1 H) 7,65 (dd, J=11,98, 1,26 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,47 (s, 3 H) 5,63 - 5,42 (m, 1 H) 3,67 - 3,58 (m, 1 H) 3,54 - 3,42 (m, 2 H) 2,70- 2,62 (m, 1 H) 2,09 (d, J=9,46 Hz, 2 H) 1,97 (d,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
J=14,82 Hz, 2 H) 1,74- 1,63 (m, 2 H) 1,50 - 1,39 (m, 2 H)
393
F 0 ^°H «vu h v c| enantiómero único; trans en anillo ciclohexano; estereoquímica absoluta desconocida 4-(3-amino- 6-(3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 485,3 0,73 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,007,81 (m, 2 H) 7,75- 7,57 (m, 2 H) 7,57 -7,47 (m, 1 H) 7,42 -7,13 (m, 3 H) 5,22 (s, 1 H) 4,19 (br,s,, 1 H) 3,88 (dd, J=8,83, 5,99 Hz, 2 H) 3,23- 3,07 (m, 1 H) 2,121,75 (m, 5 H) 1,71- 1,49 (m, 3 H)
394
F 0 r°H XJ«J H XJ N-N / (S)-4-(2- amino-5-(1,3- dimetil-1 H- pirazol-4- il)piridin-3-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metiltio)fenilo) -2- hidroxietil)benz amida 510,3 0,72 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,74 (d, J=7,88 Hz, 1 H) 8,16 - 7,74 (m, 4 H) 7,61- 7,33 (m, 2 H) 7,19 - 6,86 (m, 3 H) 5,19- 4,97 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,71 -3,64 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H)
395
F 0 /°H ni^jÓa«a'Q'f 6 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metiltio)fenilo) -2- 501,2 0,77 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,71 (d, J=7,88 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,79 -7,44 (m, 3 H) 7,17 -6,91 (m, 3 H) 5,05(q, J=6,83 Hz, 1 H) 3,973,87 (m, 4 H) 3,67 (d, J=6,31 Hz, 3 H) 3,44 (br, s,, 2 H) 2,95 -2,75 (m, 1 H) 1,80 -1,68 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
hidroxietil)benz amida
396
F 0 /°H nh2 rí!ir'N'^V^V'F H V 6 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- (metiltio)fenilo) -2- hidroxietil)benz amida 515 0,72 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 8,70 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,77- 7,46 (m, 3 H) 7,14 (s, 1 H) 7,01 (t, J=10,25 Hz, 2 H) 5,05 (d, J=7,57 Hz, 1 H) 3,50 -3,33 (m, 1 H) 2,60 -2,53 (m, 1 H) 2,47 -2,42 (m, 1 H) 2,02 - 1,80 (m, 4 H) 1,5 5 (d, J=15,13 Hz, 2 H) 1,28 (d, J=13,24 Hz, 2 H)
397
F 0 ^°H nh2 rí!ir^N'^vv^V'F h y Br $ 0 (S)-4-(3- amino-6-(4- oxociclohexilo) pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 545/5 47 0,77 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,83 - 7,70 (m, 2 H) 7,65- 7,45 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,22 - 7,00 (m, 2 H) 5,08 (t, J=5,67 Hz, 1 H) 3,76 (t, J=5,67 Hz, 2 H) 2,74- 2,58 (m, 1 H)2,04 (d, J=12,13 Hz, 2 H) ) 1,80 -1,58 (m, 4 H) 1,41 (td, J=13,11, 4,30 Hz, 2 H)
398
F oV°H NH2 Cl Ó ÓH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N- ((1 S,2R)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxipropil)- 2- 499,1 0,69 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,73 - 8,63 (m, 1 H) 7,88 -7,77 (m, 2 H) 7,70 -7,56 (m, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,40 - 7,23 (m, 3 H) 5,03- 4,94 (m, 1 H) 4,13 (quin, J=6,26 Hz, 1 H) 3,66 - 3,54 (m, 1 H) 2,74 - 2,57 (m, 1 H) 2,06 (d, J=9,78
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da Hz, 2 H) 1,96 (d, J=12,91 Hz, 2 H) 1,74 - 1,58 (m, 2 H) 1,51- 1,35 (m, 2 H) 1,20 (d, J=6,26 Hz, 3 H)
399
F 0 íV° v Cl OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4r)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((6- cloropiridin-2- il)metil)-2- fluorobenzami da 498,2 0,63 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,94 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,69 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=1,2, 11,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,07 (d, J=9,4 Hz, 2H), 1,96 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 2H)
400
F O nh2 íV° V Cl Ó OH 4-(3-amino- 6-((1s,4s)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((6- cloropiridin-2- il)metil)-2- fluorobenzami da 498,2 0,65 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 7,93 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,4, 11,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,01 (br, s,, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 4H)
401
1 -NH F 0 ^ nh2 VY^ T \¿>N Cl OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- clorofenilo)-2- (metilamino)etil )-2- 498,3 0,60 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,90 (s, 1H), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=1,3, 11,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 5,34 (dd, J=5,4, 8,8 Hz, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,07 (dd,
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da J=9,0, 12,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=5,4, 12,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 2H)
402
F 0 ^ xu H y X'N Cl 9 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—2— azido—1 -(3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 510,2 0,83 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,89 - 7,75 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,61 (d, J=12,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,46 - 7,27 (m, 3H), 5,43 - 5,28 (m, 1H), 3,74 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,68 - 3,50 (m, 1H), 2,64 (tt, J=3,6, 12,2 Hz, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 2H), 1,96 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,77 - 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 2H)
403
F 0 ^ XX H y Y Cl 0 OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)-2— azido—1 -(3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 510,2 0,86 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,88 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 5,44 - 5,30 (m, 1H), 3,80 - 3,67 (m, 4H), 2,79 - 2,64 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 5H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
404
F O xu H y Cl (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(2-azido-1- (3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 496,2 0,93 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,94 - 7,75 (m, 2H), 7,75 - 7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 3H), 5,35 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,74 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,57 (dt, J=2,3, 11,5 Hz, 2H), 3,02 - 2,85 (m, 1H), 2,00 - 1,71 (m, 4H)
405
Y° F 0 -NH Nj^Í^ATp ky-N Cl 0 OH N-((S)-2- acetamido-1- (3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 526,2 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 8,85 (br, s,, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,71 - 7,55 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,40 - 7,24 (m, 3H), 5,26 (br, s,, 1H), 3,71 - 3,51 (m, 3H), 2,75 - 2,53 (m, 1H), 2,06 (d, J=9,8 Hz, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 5H), 1,78 - 1,56 (m, 2H), 1,53 - 1,31 (m, 2H)
406
Y° F 0 f™ xu h v Y Cl 0 N-((S)-2- acetamido-1- (3- clorofenilo)etil) -4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- metoxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2- fluorobenzami da 540,3 0,81 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 2H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,78 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,06 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
407
/°Y° _NH F 0 ^ rjárVrs u' V Cl (S)-metil (2- (4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami do)-2-(3- clorofenilo)etil) carbamato 528,2 0,76 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,90 (s, 1H), 7,85 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=11,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,22 (m, 1H), 5,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=3,8, 11,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (dt, J=2,0, 11,7 Hz, 2H), 3,54 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,02 - 1,81 (m, 4H)
408
V -NH F 0 ^ nh2 rsV^N'^V^!!!sT^F H V Br 6 (S)-N-(2- acetamido-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)etil )-4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami da 574,2 /576, 2 0,76 1H RMN (500MHz, METANOL-d4) 6 8,92 (br, s,, 1H), 8,31 (br, s,, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J=12,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=3,5, 11,0 Hz, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,01 - 2,88 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,94 - 1,80 (m, 4H)
409
F O rNH nh2 fV0 Y Br Ó (S)-metil (2- (4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami do)-2-(3- 572,1 /574, 1 0,79 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,89 (s, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 5,25 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62 - 3,49 (m, 4H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
bromofenilo)eti l)carbamato 2,99 - 2,89 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 4H)
410
-NH F 0 ^ NxXJ h y Br Q (S)-metil (2- (4-(3-amino- 6-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami do)-2-(3- bromo-5- fluorofenilo)etil )carbamato 590,1 /592, 1 0,83 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,89 (s, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,19 (m, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62 - 3,46 (m, 4H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 1,98 - 1,77 (m, 4H)
411
H .N_ .-v F 0 ^ — F rjó^yy il^N Br 0 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2-((2- fluoroetil)amin o)etil)-2- fluorobenzami da 578,2 /580, 2 0,72 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,75 (dd, J=1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,61 (dd, J=5,5, 9,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J=4,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=3,1, 11,0 Hz, 2H), 3,72 - 3,53 (m, 5H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,04 - 2,86 (m, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
412
H F 0 ^ ---- F x£l" y •l^N Br Ó OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-((2- fluoroetil)amin o)etil)-2- fluorobenzami da 592,2 /594, 5 0,67 1H RMN (400MHz, CD3OD) 6 ppm 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J=12,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,61 (dd, J=5,9, 8,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J=4,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,49 (m, 6H), 2,70 - 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J=9,8 Hz, 2H), 1,95 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 2H)
413
F 0 H u kyN O'T) \_/ 4-(3-amino- 6-(1,4- dioxaspiro[4,5] decan-8- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzami da 463,3 0,82 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 0 8,81-8,94 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,52-7,67 (m, 2H), 7,33 (d, J=4,3 Hz, 4H), 7,18-7,27 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,49 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,61-2,70 (m, 1H), 1,67-1,84 (m, 6H), 1,48-1,65 (m, 2H)
414
F O rNH2 NH2 fjf h^T^I h'4V^ T Br 0 (S)-N-(2- amino-1-(3- bromofenilo)eti l)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2- fluorobenzami da 514, 516 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3OD ) 3 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,65 (dd, J=1,2, 11,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,48 (dd, J=5,9, 8,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=3,1, 11,3 Hz, 2H), 3,57 (dt, J=2,2, 11,6 Hz, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
415
F 0 = ^ V ^yN Cl 6 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((R)-1- (3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 469,2 0,79 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,81 (s, 1H), 7,71-7,79 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=11,3, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 5,23 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,543,67 (m, 1H), 2,65 (tt, J=12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,07 (d, J=9,4 Hz, 2H), 1,97 (d, J=12,9 Hz, 2H), 1,66 (qd, J=13,0, 2,9 Hz, 2H), 1,56 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,321,49 (m, 2H)
416
F 0 = V-T" V •íyN Cl 0 OH 4-(3-amino- 6-((1s,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((R)-1- (3- clorofenilo)etil) -2- fluorobenzami da 469,3 0,82 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,75 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 5,09-5,19 (m, 1H), 3,92 (br, s,, 1H), 2,59-2,70 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,61 (d, J=12,1 Hz, 4H), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H)
417
-OH F 0 Y Nn2 /y'íi/Y1 ?V° V ^syN Cl 6 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 485,3 0,66 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48-7,61 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,69-3,85 (m, 2H), 3,45-3,58 (m, 1H), 2,56 (tt, J=12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,97 (d, J=9,4 Hz, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,57 (qd, J=12,9, 2,7 Hz, 2H), 1,25-1,41 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
418
,OH F 0 ^ V l^iyN Cl OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 485,3 0,69 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,70-7,85 (m, 2H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,227,30 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,92 (br, s,, 1H), 3,65-3,83 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 1H), 1,86-2,07 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,62 (d, J=12,1 Hz, 4H)
419
F 0 = ¡j ,.r OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((R)-1-(3- fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 531,3 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,52-7,69 (m, 4H), 5,33 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,07 (d, J=9,4 Hz, 2H), 1,912,01 (m, 2H), 1,63-1,74 (m, 2H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,33-1,50 (m, 2H)
420
F 0 = nh2 i^^Sr n-^v^Vf V 5 r OH 4-(3-amino- 6-((1s,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((R)-1-(3- fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 531,3 0,67 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,82-7,90 (m, 2H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,33 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,01 (br, s,, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,73 (tt, J=11,2, 3,3 Hz, 1H), 1,962,10 (m, 2H), 1,81-1,93 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
421
F 0 nh2 r^ír'Nxvv^ti H U s 4-(3-amino- 6- ciclohexilopiraz in-2-il)-N- bencil-2- fluorobenzami da 405,3 0,97 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,76 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=11,5, 1,4 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 4H), 7,12-7,20 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,50-2,67 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 4H), 1,66 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,27-1,55 (m, 4H), 1,12-1,27 (m, 1H)
422
.OH F O ^ L,N C| ó (S)-4-(3- amino-6- ciclohexilopiraz in-2-il)-N-(1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 469,2 0,93 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,77 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,69-3,86 (m, 2H), 2,51-2,65 (m, 1H), 1,73-1,93 (m, 4H), 1,67 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,28-1,57 (m, 4H), 1,12-1,27 (m, 1H)
423
F 0 =■ ■#v ¡5 "r (R)-4-(3- amino-6- ciclohexilopiraz in-2-il)-2- fluoro-N-(1- (3-fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 515,3 0,92 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,67 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 5,27-5,38 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 1,82-1,97 (m, 4H), 1,76 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,37-1,58 (m, 4H), 1,23-1,37 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
424
F 0 NrXJ - u 4-(3-amino- 6-(ciclohex-1- en-1- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzami da 403,2 0,98 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,98 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=11,9, 1,4 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,08-7,20 (m, 1H), 6,36-6,48 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,39 (d, J=2,0 Hz, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,65-1,74 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 2H)
425
-OH F 0 ^ j^jÓrV'p ks^N Cl (S)-4-(3- amino-6- (ciclohex-1- en-1- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzami da 467,2 0,94 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,98 (s, 1H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,14-7,21 (m, 1H), 6,44 (br, s,, 1H), 5,09 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,39 (d, J=2,0 Hz, 2H), 2,08-2,21 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 3H), 1,54-1,64 (m, 2H)
426
F 0 = Mr'V 0=S=0 l'*! (R)-4-(3- amino-6- (ciclohex-1- en-1- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 513,2 0,92 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,416,48 (m, 1H), 5,23 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,342,44 (m, 2H), 2,15 (dd, J=6,3, 2,3 Hz, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 3H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
427
F 0 nh2 " U 5 4-(3-amino- 6-(3,6- dihidro—2H— pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-bencil-2- fluorobenzami da 405,2 0,79 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,99 (s, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=11,7, 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 4H), 7,10-7,19 (m, 1H), 6,49 (br, s,, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (d, J=2,7 Hz, 2H), 3,82 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,49 (d, J=1,6 Hz, 2H)
428
.OH F O ^ k^N Cl 6 (S)-4-(3- amino-6-(3,6- dihidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 469,1 0,77 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 8,01 (s, 1H), 7,76 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 6,49 (br, s,, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,23 (d, J=2,7 Hz, 2H), 3,83 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,76 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,50 (d, J=2,0 Hz, 2H)
429
F 0 = nh2 rí,r^N^N¡^S!!^F ■#v 0=S=0 0 (R)-4-(3- amino-6-(3,6- dihidro-2H- pirano-4- il)pirazin-2-il)- 2-fluoro-N- (1-(3-fluoro- 5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 515,1 0,75 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,59 (br, s,, 1H), 5,33 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J=2,7 Hz, 2H), 3,92 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,59 (d, J=2,0 Hz, 2H), 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
430
-OH F 0 Y V-T" v Cl 0 0 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- (2- metoxiacetami do)ciclohexilo) pirazin-2-il)- N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 556,3 0,71 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,70-7,82 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,62-3,85 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 2,52-2,65 (m, 1H), 1,91 (d, J=11,3 Hz, 4H), 1,551,70 (m, 2H), 1,33-1,48 (m, 2H)
431
.OH F 0 Y xXT" y líy.N Cl 0 0 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- (3- metoxipropana mido)ciclohexil o)pirazin-2- il)-N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 570,3 0,70 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,79-7,91 (m, 2H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 1H), 5,19 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,63 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 (t, J=12,1 Hz, 1H), 2,41 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,01 (t, J=15,1 Hz, 4H), 1,62-1,80 (m, 2H), 1,33-1,48 (m, 2H)
432
.OH F 0 Y NH, I<!íN^N'^V% ^"V kyN Cl Q HY 0 4-(6-((1s,4R)- 4- acetamidociclo hexilo)-3- aminopirazin- 2—il)—N—((S)— 1 —(3— clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzami da 526,3 0,69 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,75-7,83 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,237,31 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 5,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,693,84 (m, 2H), 2,64-2,76 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 4H), 1,55-1,67 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
433
.OH F 0 ^ V Cl V. HN />" 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- (metilsulfonami do)ciclohexilo) pirazin-2-il)- N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzami da 562,3 0,72 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,72-7,84 (m, 2H), 7,49-7,64 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,227,30 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,04-5,15 (m, 1H), 3,70-3,84 (m, 2H), 3,57 (br, s,, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,622,76 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 1,55-1,75 (m, 4H)
434
F 0 ^°H ¡•W'V kyN Cl Q 0 metil ((1R,4s)- 4-(5-amino- 6-(4-(((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)carb amoil)-3- fluorofenilo)pir azin-2- il)ciclohexilo) carbamato 542,3 0,76 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,81 (s, 1H), 7,77 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,47-7,63 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 5,04-5,15 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,71 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 1,53-1,92 (m, 8H)
435
-OH F 0 ^ Cl F F (S)-4-(3- amino-6-(4,4- difluorociclohe xilo)pirazin-2- il)-N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 505,2 0,87 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,79-7,92 (m, 2H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,327,40 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 5,19 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3.78- 3,94 (m, 2H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,08-2,23 (m, 2H), 1.78- 2,05 (m, 6H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
436
.OH F 0 S kyN Br 0 OH 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) —N—((S)—1 — (3- bromofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 529,2 /531, 1 0,66 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7,68-7,82 (m, 2H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,34 (dd, J=12,9, 7,8 Hz, 2H), 7,10-7,27 (m, 1H), 5,09 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,693,80 (m, 2H), 3,44-3,57 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H), 1,97 (d, J=9,8 Hz, 2H), 1,87 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,48-1,66 (m, 2H), 1,21-1,41 (m, 2H)
437
-OH F 0 S aXJ" V Br 9 OH 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 547,1 /549, 1 0,71 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 7.79- 7,91 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,18 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,01 (br, s,, 1H), 3,86 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 1,95-2,11 (m, 2H), 1.79- 1,92 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 4H)
438
F 0 r°H NH2 t Cl 6 (S)-4-(3- amino-6- (tetrahidro- 2H-pirano-4- il)pirazin-2-il)- N-(1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 471,1 0,7 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) 0 8,69 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 - 7,54 (m, 3 H), 7,45 (s, 1 H), 7,44 - 7,21 (m, 3 H), 6,13 (m, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 1,74 (m, 4 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
439
0 nh2 Sr 6-(2-amino- 5-(tetrahidro- 2H-pirano-4- il)piridin—3—il)— 3,4- dihidroisoquino lin-1 (2H)-ona 324,1 0,47 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,59 - 1,80 (m, 4 H) 2,70 - 2,85 (m, 1 H) 2,98 (t, J=6,65 Hz, 2 H) 3,40 - 3,54 (m, 4 H) 3,95 (dd, J=11,15, 3,33 Hz, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,36 - 7,42 (m, 1 H) 7,68 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,83 Hz, 1 H)
440
F 0 ^°H nh2 rííir^N/vY^V'F xXJ - v JL Br ÓH 4- (2-amino- 5- ((1s,4R)-4- hidroxiciclohexi lo)piridin-3-il)- N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 484,2 0,67 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7 7,75 - 7,86 (m, 2 H) 7,68 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,14 - 7,40 (m, 6 H) 5,10 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,95 (br, s,, 1 H)3,65 - 3,83 (m, 2 H) 2,34 - 2,65 (m, 1 H) 1,49 - 1,91 (m, 8 H)
441
F 0 r°H nh2 r5ir^N'^V^::!r'F «yu h y Br 0 FIN.__.OMe Y 0 Metil ((1S,4r)- 4-(5-amino- 6-(4—(((S)-1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2- hidroxietil)carb amoil)-3- fluorofenilo)pir azin-2- il)ciclohexilo)ca rbamato 606,1 0,83 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,79 - 7,92 (m, 1 H) 7,57 - 7,71 (m, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,14 - 7,31 (m, 2 H) 5,17 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,83 - 3,98 (m, 2 H) 3,62 (s, 3 H) 3,39 - 3,50 (m, 1 H) 2,65 (t, J=12,13 Hz, 1 H) 1,90 - 2,14 (m, 4 H) 1,61 - 1,79 (m, 2 H) 1,25 - 1,52 (m, 2 H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
442
F 0 r°H NH2 V yy C| 9 OH 4- (2-amino- 5- ((1 r,4S)-4- hidroxiciclohexi lo)piridin-3-il)- N-((S)-1-(3- clorofenilo)-2- hidroxietil)—2— fluorobenzami da 484,2 0,63 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,77 - 7,85 (m, 2 H) 7,69 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,18 - 7,38 (m, 6 H) 5,10 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,70 - 3,86 (m, 2H) 3,45 - 3,60 (m, 1 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 1,97 (d, J=9,78 Hz, 2 H) 1,85 (d, J=12,52 Hz, 2 H) 1,40 - 1,57 (m, 2 H) 1,23 - 1,39 (m, 2 H)
443
F 0 = nh2 ií;;:Sr^N'^v^V'F {#"¥ S02Me ÓH 4- (2-amino- 5- ((1 r,4R)-4- hidroxiciclohexi lo)piridin—3—il)— 2-fluoro-N- ((R)-1-(3- fluoro-5- (metilsulfonilo)f enilo)etil)benza mida 530,2 0,61 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,85 - 7,91 (m, 2 H) 7,81 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,55 (d,J=9,39 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 5,33 (q, J=7,04 Hz, 1 H) 3,54 - 3,74 (m, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 2,48 - 2,63 (m, 1 H) 2,06 (d, J=9,78 Hz, 2 H) 1,94 (d, J=12,52 Hz, 2 H) 1,61 (d, J=7,43 Hz, 3 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,34 - 1,48 (m, 2 H),
444
F 0 ^°H nh2 i^iT h y Cl | | díastereómero único; trans o cís X„ (S)-4-(3- amino-6-(4- (hidroximatil)ci clohexilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 499,1 0,74 *H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,79 - 7,91 (m, 2 H) 7,58 - 7,71 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,24 - 7,40 (m, 3 H) 5,19 (t, 7=5,87 Hz, 1 H) 3,76 - 3,98 (m, 2 H) 3,41 (d, 7=6,26 Hz, 2 H) 2,56 - 2,75 (m, 1 H) 1,88 - 2,14 (m, 4 H) 0,99 - 1,81 (m, 6 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
445
F 0 ^°H -.W -V Cl | | diastereómero único; trans o cis T>H (S)-4-(3- amino-6-(4- (hidroximatil)ci clohexilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 499,1 0,75 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,69 - 7,82 (m, 1 H) 7.50 - 7,62 (m, 1 H) 7,37 (s, I H) 7,15 - 7,31 (m, 3 H) 5,10 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,68 - 3,86 (m, 2 H) 3,47 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 2,74 (td, J=8,71, 4.50 Hz, 1 H) 1,46 - 1,97 (m, II H),
446
F O ^0H nh2 r^ii^N/vV^!V'F H xj Br 1 1 diastereómero único; trans o cis T>H (S)-4-(3- amino-6-(4- (hidroximatil)ci clohexilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 561/5 63 0,76 *H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,79 - 7,91 (m, 2 H) 7,58 - 7,71 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,24 - 7,40 (m, 3 H) 5,19 (t, 7=5,87 Hz, 1 H) 3,76 - 3,98 (m, 2 H) 3,41 (d, 7=6,26 Hz, 2 H) 2,56 - 2,75 (m, 1 H) 1,88 - 2,14 (m, 4 H) 0,99 - 1,81 (m, 6 H)
447
F O ^0H nh2 r^ii^N/vV^!V'F H xj Br 1 1 diastereómero único; trans o cis T>H (S)-4-(3- amino-6-(4- (hidroximatil)ci clohexilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 561/5 63 0,77 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,69 - 7,82 (m, 1 H) 7.50 - 7,62 (m, 1 H) 7,37 (s, I H) 7,15 - 7,31 (m, 3 H) 5,10 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,68 - 3,86 (m, 2 H) 3,47 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 2,74 (td, J=8,71, 4.50 Hz, 1 H) 1,46 - 1,97 (m, II H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
448
F 0 f'°H nh2 rY^H^Y^I V Cl 9 4-(3-amino- 6-((1s,4R)-4- fluorociclohexil o)pirazin-2- il)—N—((S)—1 — (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 487,2 0,86 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,77 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,50 - 7,63 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,17 - 7,33 (m, 3 H) 5,10 (t, J=5,87Hz, 1 H) 3,65 - 3,85 (m, 2 H) 2,68 (t, J=11,74 Hz, 1 H) 1,96 - 2,13 (m, 2 H) 1,46 - 1,90 (m, 7 H),
449
F 0 ^0H V Cl 9 F 4-(3-amino- 6-((1 r,4S)-4- fluorociclohexil o)pirazin-2- il)-N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 487,2 0,88 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,80 - 7,90 (m, 2 H) 7,55 - 7,71 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,20 - 7,41 (m, 3 H) 5.19 (t, 7=5,87 Hz, 1 H) 4,42 - 4,71 (m, 1 H) 3,76 - 3,96 (m, 2 H) 2,57 - 2,82 (m, 1 H) 2.19 (d, 7=5,87 Hz, 2 H) 2,00 (d, 7=11,74 Hz, 2 H) 1,50 - 1,79 (m, 4 H)
450
F O r°H NH2 Mn-yV' Br | | mezcla trans/cis V CN (S)-4-(3- amino-6-(4- cianociclohexil o)pirazin-2- il)-N-(1-(3- bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 556/5 58,0 0,85 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 7,80 - 7,95 (m, 2 H) 7,59 - 7,72 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 2 H) 5,17 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,74 - 3,97 (m, 2 H) 3,14 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 2,67 - 2,85 (m, 1 H) 1,68 - 2,18 (m, 9 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
451
F O ^0H NH2 Mn-yV' i XJ H IJ Br 0 CN (S)-4-(3- amino-6-(4- cianociclohexil o)pirazin-2- il)—N—(1—(3— bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 556/5 58,0 0,84 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 3 ppm 7,80 - 7,95 (m, 2 H) 7,59 - 7,72 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 2 H) 5,17 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,74 - 3,97 (m, 2 H) 3,14 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 2,67 - 2,85 (m, 1 H) 1,68 - 2,18 (m, 9 H)
452
F 0 r°H X H V A. 4-(3-amino- 6-((1S,3S)-3- hidroxiciclopen til)pirazin-2- il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 581,0 0,73 1H RMN (400 MHz, CD3CN), 3 ppm 1,76 (s, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 3,34 - 3,57 (m, 3 H) 3,74 - 3,96 (m, 4 H) 4,39 (d, /=5,48 Hz, 2 H) 5,12 (d, /=6,65Hz, 1 H) 7,22 (dd, /=9,78, 1,96 Hz, 1 H) 7,48 (dd, /=8,22, 1,56 Hz, 1 H) 7,56 - 7,72 (m, 4 H) 7,81 (s, 1 H) 7,96 (t, /=7,82 Hz, 1 H)
453
F 0 r°H NH2 X H V s ' t>H 4-(3-amino- 6-((1 R,3R)-3- hidroxiciclopen til)pirazin-2- il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 581,1 0,73 1H RMN (400 MHz, CD3CN), 3 ppm 1,56 - 1,82 (m, 2 H) 2,01 - 2,30 (m, 3 H) 3,47 (t, /=8,61 Hz, 1 H) 3,73 - 3,92 (m, 3 H) 4,32 - 4,45 (m, 2 H) 5,05 - 5,19 (m, 1 H) 7,16 - 7,27 (m, 1 H) 7,48 (dt, /=8,12, 1,81 Hz, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 4 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 7,97 (t, /=7,83 Hz, 1 H
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
454
F 0 r°H nh2 XU « y IN ' OH 4-(3-amino- 6-((1 R,3S)-3- hidroxiciclopen til)pirazin-2- il)—2—fluoro—N— ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 581,0 0,73 1H RMN (400 MHz, CD3CN), 3 ppm 1,65 - 1,91 (m, 4 H) 2.03 - 2,39 (m, 3 H) 3,33 (t, /=7,24 Hz, 1 H) 3,70 - 3,92 (m, 2 H) 4,30 (br, s,, 1 H) 5.03 -5,19 (m, 2 H) 7,22 (d, /=9,78 Hz, 1 H) 7,40 - 7,71 (m, 5 H) 7,81 - 7,90 (m, 1 H) 7,97 (td, /=7,83, 1,96 Hz, 1 H)
455
F o r0H nh2 rr n^T\f íW H V 1 ó 'OH 4-(3-amino- 6-((1S,3R)-3- hidroxiciclopen til)pirazin-2- il)—2—fluoro—N— ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 581,0 0,74 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 3 ppm 1,67 - 1,92 (m, 4 H) 2,02 - 2,17 (m, 2 H) 2,22 - 2,43 (m, 1 H) 3,33 (t, /=7,63 Hz, 1 H) 3,69 - 3,92 (m, 2 H)4,24 - 4,34 (m, 1 H) 5,03 - 5,18 (m, 3 H) 7,22 (dt, /=9,78, 1,96 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,57 - 7,70 (m, 4 H) 7,84 (s, 1 H) 7,92 - 8,04 (m, 1 H)
456
F 0 r-0H nh2 H V W-N 1 OH 4-(3-amino- 6-((1S,4S)- 3,3-difluoro- 4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 631,1 0,77 1H RMN (400 MHz, DMSO), 3 ppm 1,46 - 1,69 (m, 2 H) 1,71 - 2,26 (m, 4 H) 2,79 - 3,02 (m, 1 H) 3,58 - 3,83 (m, 2 H) 4,94 - 5,15 (m, 2 H) 5.25 -5,45 (m, 1 H) 6,11 - 6.26 (m, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 1 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,66 - 7,77 (m, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,66 - 8,79 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
457
F 0 r-0H nh2 H V 1 r> OH 4-(3-amino- 6-((1 R,4R)- 3,3-difluoro- 4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 631,1 0,77 1H RMN (400 MHz, DMSO), 3 ppm 1,15 - 1,30 (m, 1 H) 1,48 - 1,69 (m, 2 H) 1,72 - 2,25 (m, 5 H) 2,77 - 2,97 (m, 2 H) 3,57 - 3,84 (m, 3 H) 4,92 -5,14 (m, 2 H) 5,27 - 5,42 (m, 1 H) 6,10 - 6,24 (m, 2 H) 7,16 - 7,34 (m, 1 H) 7,46 - 7,57 (m, 1 H) 7,57 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 7,95 (s, 1H) 8,63 - 8,80 (m, 1 H)
458
F 0 NH2 N^rT<:VF H V Br Q< OH 4-(3-amino- 6-((1S,4S)- 3,3-difluoro- 4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- metilaminoetil) benzamida 598,0 0,66 1H RMN (400 MHz, DMSO) 0 ppm 1,56 (d, 7=10,56 Hz, 2 H) 1,76 - 1,94 (m, 2 H) 1,96 - 2,28 (m, 2 H) 2,63 (t, /=5,28 Hz, 3 H) 2,88 (br, s,, 1 H)3,33 - 3,41 (m, 4 H) 3,66 (d, 7=4,30 Hz, 3 H) 5,44 (d, /=7,82 Hz, 1 H) 6,07 - 6,30 (m, 2 H) 7,26 - 7,40 (m, 1 H) 7,50 - 7,84 (m, 5 H) 7,97 (s, 1 H)8,45 - 8,70 (m, 2 H) 8,98 (d, 7=8,22 Hz, 1 H)
459
F 0 r-0H nh2 ríí\^N'^Y^!VF H y Br C V r^F ÓH 4-(3-amino- 6-((1 R,4R)- 3,3-difluoro- 4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 585,0 0,73 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,58 - 1,77 (m, 2 H) 1.85 - 2,12 (m, 3 H) 2,27 - 2,37 (m, 1 H) 2,88 - 3,05 (m, 1 H) 3,40 (br, s,, 2H) 3,70 - 3,94 (m, 3 H) 5,08 - 5,22 (m, 2 H) 7,21 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,59 - 7,76 (m, 3 H) 7.86 - 8,00 (m, 2H),
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
460
F 0 r-0H H y Br OH 4-(3-amino- 6-((1S,4S)- 3,3—difluoro— 4- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 585,0 0,73 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,45 - 1,66 (m, 2 H) 1,71 - 1,87 (m, 3 H) 1,87 - 1,97 (m, 2 H) 2,13 - 2,30 (m, 2 H) 2,89 (t, J=11,35 Hz, 1 H) 3,11 - 3,37 (m, 2 H) 3,61 - 3,83 (m, 3 H) 4,96 - 5,14 (m, 3 H) 7,10 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,20 (dt, J=8,31, 1,71 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,46 -7,64 (m, 3 H) 7,78 - 7,92 (m, 2 H)
461
F 0 r-°H nh2 r¡r n^'tí^4Y'f H V kyN 1 ÓH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-i l )-2-f l u o ro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 611,1 0,67 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,35 - 1,55 (m, 1 H) 1,57 - 1,74 (m, 2 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 1,98 - 2,23 (m, 2 H) 2,72 - 2,91 (m, 1 H) 3,34 -3,54 (m, 3 H) 3,74 - 3,93 (m, 2 H) 5,06 - 5,23 (m, 1 H) 7,10 - 7,30 (m, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 1 H) 7,64 (s, 3 H) 7,78 - 7,95 (m, 2 H)
462
s"P~03 s )=0 X z -4"'s TI 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4S)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-i l )-2-f l u o ro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 611,1 0,67 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,53 - 1,75 (m, 2 H) 1,78 - 2,09 (m, 5 H) 2,71 - 2,89 (m, 1 H) 3,64 - 3,77 (m, 1 H) 3,84 (s, 2 H) 3,91 - 4,04(m, 1 H) 5,06 - 5,23 (m, 1 H) 7,10 - 7,27 (m, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 1 H) 7,57 - 7,74 (m, 3 H) 7,84 (s, 2 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
463
F 0 r-°H nh2 r¡f n^'tí^4Y'F H V Wn i OH 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4S)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-il)-2-fluoro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 611,1 0,67 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,37 - 1,73 (m, 4 H) 1.83 - 1,96 (m, 1 H) 1,98 - 2,21 (m, 2 H) 2,71 - 2,91 (m, 1 H) 3,34 - 3,55 (m, 3 H) 3,85(s, 2 H) 5,05 - 5,26 (m, 1 H) 7,08 - 7,28 (m, 1 H) 7,34 - 7,51 (m, 1 H) 7,64 (s, 3 H) 7.84 (s, 2 H)
464
F 0 r-°H nh2 r¡f n^'tí^4Y'f h y k.N i Cr^OH ÓH 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4R)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-il)-2-fluoro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- yodofenilo)-2- hidroxietil)benz amida 611,1 0,67 1H RMN (400 MHz, DMSO) 0 ppm 0,72 - 0,91 (m, 2 H) 0,96 - 1,25 (m, 5 H) 1,89 - 2,05 (m, 1 H) 2,81 - 2,95 (m, 1 H) 3,03 (s, 2 H) 3,09 - 3,21 (m,1 H) 4,25 - 4,42 (m, 1 H) 6,30 - 6,47 (m, 1 H) 6,55 - 6,69 (m, 1 H) 6,77 - 6,94 (m, 3 H) 7,03 (s, 2 H)
465
F 0 r-°H nh2 r¡r n^tT^V’11 H V Br ÓH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4R)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-il)-2-fluoro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 563,0 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,19 - 1,59 (m, 3 H) 1,68 - 2,07 (m, 4 H) 3,13 - 3,39 (m, 4 H) 3,62 - 3,88 (m, 3 H) 4,95 - 5,14 (m,1 H) 7,10 (d, 7=9,78 Hz, 1 H) 7,20 (dt, /=8,31, 1,91 Hz, 1 H) 7,29 -
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
2- hidroxietil)benz amida 7,74 (m, 5 H) 7,86 (t, 7=8,02 Hz, 1 H)
466
z-O-Ch Q- )=o TI 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4R)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-i l )-2-f l u o ro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 563,0 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,42 - 1,95 (m, 7 H) 3,48 - 3,86 (m, 5 H) 4,97 - 5,12 (m, 1 H) 7,10 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,20 (d,J=8,22 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,44 - 7,60 (m, 3 H) 7,68 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 7,86 (t, J=7,83 Hz, 1 H)
467
F 0 r-°H H V Br OH 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4S)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-i l )-2-f l u o ro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 563,0 0,64 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,19 - 1,58 (m, 4 H) 1.69 - 2,08 (m, 5 H) 2,65 - 2,79 (m, 5 H) 3,12 - 3,36 (m, 5 H) 3,63 - 3,87 (m,3 H) 4,94 - 5,14 (m, 1 H) 7,10 (d, /=9,39 Hz, 1 H) 7,15 - 7,26 (m, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,42 - 7.70 (m, 3 H) 7,79 - 7,95 (m, 1 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
468
F 0 r-°H H V kyN Br Y^oh OH 4-(3-amino- 6- ((1 R,3R,4S)- 3,4- dihidroxicicloh exilo)pirazin- 2-il)-2-fluoro- N-((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 565,0 0,65 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,49 - 2,02 (m, 7 H) 3,55 - 3,94 (m, 4 H) 5,04 - 5,26 (m, 1 H) 7,21 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,30 (d,J=7,83 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,54 - 8,03 (m, 4 H)
469
F 0 r-°H ¡W H V Br On. 4-(3-amino- 6- ((1S,3S,4S)- 3-hidroxi,4- metoxilciclohex ilo)pirazin-2- il)-2-fluoro-N- ((S)-1-(3- fluoro-5- bromofenilo)- 2- hidroxietil)benz amida 579,0 0,71 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 0 ppm 1,18 - 1,35 (m, 2 H) 1,49 - 1,68 (m, 3 H) 1,86 - 2,00 (m, 5 H) 2,04 - 2,15 (m, 3 H) 2,17 - 2,25 (m,3 H) 2,72 - 2,89 (m, 2 H) 2,94 - 3,08 (m, 2 H) 3,41 (d, 7=1,17 Hz, 3 H) 3,46 - 3,60 (m, 1 H) 3,72 - 3,91 (m, 2 H) 4,01 - 4,14 (m, 1 H) 4,70 (t, 7=8,22Hz, 1 H) 5,03 - 5,24 (m, 2 H) 7,14 - 7,26 (m, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,56 - 7,74 (m, 2 H) 7,82 - 8,03 (m, 2 H)
470
F 0 />H H V Cl Q^oh F F 4-(3-amino- 6-((1S,3R)- 4,4-difluoro- 3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- 521,1 0,76 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,16 - 1,28 (m, 1 H) 1,75 - 1,98 (m, 4 H) 2,07 - 2,28 (m, 2 H) 2,83 - 3,06 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,03 - 4,19(m, 1 H) 5,11 - 5,27 (m, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 1 H) 7,35 (d, 7=6,26 Hz, 2 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 7,57 - 7,65
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da (m, 1 H) 7,66 - 7,73 (m, 1 H) 7,79 - 7,88 (m, 1 H) 7,90 (s, 1 H)
471
F 0 />H H V Cl l\0H F F 4-(3-amino- 6-((1 R,3R)- 4,4-difluoro- 3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 521,1 0,76 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,07 - 1,37 (m, 3 H) 1,74 - 2,12 (m, 6 H) 2,12 - 2,41 (m, 3 H) 3,04 - 3,24 (m, 3 H) 3,75 - 3,90 (m, 2 H) 3,92 -4,05 (m, 2 H) 5,10 - 5,27 (m, 2 H) 7,35 (d, 7=6,65 Hz, 3 H) 7,40 - 7,52 (m, 1 H) 7,56 - 7,75 (m, 2 H) 7,78 - 7,99 (m, 2 H)
472
F 0 />H H V Cl y- F F 4-(3-amino- 6-((1 R,3S)- 4,4-difluoro- 3- hidroxiciclohexi 10) pirazin-2- 11) -N-((S)-1- (3- clorofenilo)-2- hidroxietil)-2- fluorobenzami da 521,1 0,76 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 0 ppm 1,23 (s, 2 H) 1,71 - 2,04 (m, 5 H) 2,06 - 2,24 (m, 2 H) 2,26 - 2,46 (m, 1 H) 2,82 - 3,05 (m, 2 H) 3,86 (t, /=5,67Hz, 3 H) 4,01 - 4,18 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 7,18 - 7,41 (m, 3 H) 7,46 (s, 1 H) 7,70 (d, 7=0,78 Hz, 2 H) 7,77 - 7,99 (m, 2 H)
473
F O _/°H Br cAn^ 0° (S)-4-(3- amino-6- (morfolina-4- carbonilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- 563,9 0,71 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 6 ppm 3,56 - 3,99 (m, 13 H) 5,06 - 5,23 (m, 1 H) 5,78 - 6,13 (m, 2 H) 7,22 (d, 7=8,20 Hz, 1 H) 7,27 -7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,79 (m, 5 H) 7,89 - 8,05 (m, 1 H) 8,25 - 8,43 (m, 1 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
fluorobenzami da
474
F 0 r°H NH2 AAk'VYF H y kk Br k/O (S)-4-(2- amino-5- (morfolina-4- carbonilo)piridi n-3-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 562,9 0,63 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 6 ppm 3,49 - 3,74 (m, 7 H) 3,77 - 3,94 (m, 2 H) 5,15 (br, s,, 1 H) 7,15 - 7,52 (m, 5 H) 7,62 - 7,83 (m, 2H) 7,92 - 8,07 (m, 2 H)
475
F O ^0H nh2 x^j » y X Br o^nX k^/OH (S)-4-(3- amino-6-(4- (hidroximatil)pi peridina-1- carbonilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 592,0 0,68 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 6 ppm 1.12 - 1,36 (m, 2 H) 1,60 - 1,87 (m, 4 H) 2,71 - 2,92 (m, 2 H) 2,98 - 3,22 (m, 1 H) 3,39 (d, 7=5,99 Hz, 2 H) 3,85 (dd, 7=18,29, 5,36 Hz, 2 H) 4.12 - 4,36 (m, 1 H) 4,48 - 4,68 (m, 1 H) 5,04 - 5,25 (m, 1 H) 5,58 - 5,82 (m, 2 H) 7,15 - 7,26 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,54 - 7,73 (m, 3 H) 7,97 (s, 1 H) 8,23 - 8,38 (m, 1 H)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+ Rt (min) RMN
476
F 0 r°H H V Br cr'iM-n (S)-4-(3- amino-6-(3- hidroxiazetidin e-1- carbonilo)pirazi n-2-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 549.9 0.66 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 6 ppm 3,74 - 3,99 (m, 3 H) 4,25 - 4,44 (m, 2 H) 4,58 (ddd, /=6,62, 4,10, 2,52 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=7,25Hz, 1 H) 5,16 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 5,89 (br, s,, 2 H) 7,22 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 7,32 (dt, J=8,20, 2,05 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,58 - 7,77 (m, 3 H) 7,91 - 8,05 (m, 1 H) 8,49 - 8,74 (m, 1 H)
477
F o rOH nh2 H Br cr^N^ (S)-4-(2- amino-5-(4- hidroxipiperidin a-1- carbonilo)piridi n-3-il)-N-(1- (3-bromo-5- fluorofenilo)- 2-hidroxietil)- 2- fluorobenzami da 577.0 0.59 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 6 ppm 1,32 - 1,57 (m, 2 H) 1,74 - 1,89 (m, 3 H) 3,29 (ddd, /=13,16, 9,54, 3,15 Hz, 2 H) 3,73 - 3,91 (m, 3H) 3,91 - 4,17 (m, 1 H) 5,15 (d, J=5,67 Hz, 1 H) 7,12 - 7,52 (m, 4 H) 7,68 (br, s,, 1 H) 7,80 (d, /=1,89 Hz, 1 H) 7,91 - 8,08 (m, 2 H)
Ejemplo 453
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1 R.3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-vodofenilo)- 2-hidroxietil)benzamida
F O
imagen563
Br
+
9
O
Etapa 1
Pd(tri-t-butil-Ph)2
TBAC
N-ciclohaxil-N-
metil
ciclohexanamina
40%
imagen564
Etapa 2
NH2 F ri Etapa 3
H2
N^W' kJn NaBH4
Pd/C, MeOH 58.1 %
100%
imagen565
(+/-)
imagen566
Etapa. 4
separación
quiral
imagen567
Etapa 5 HCl, dioxano
100%
FO
imagen568
Etapa 6
acoplamiento de amida
45%
FO
NH2
xOH
imagen569
OH
F
Etapa 1. ter-butil 4-(3-amino-6-(3-oxociclopent-1-en-1-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato:
Una mezcla de ter-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (1 g, 2,72 mmol), ciclopent-2-enona (0,892 g, 10,86 mmol), N-ciclohexilo-N-metilciclohexanamina (1,061 g, 5,43 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) 5 (0,069 g, 0,136 mmol), TBAC (0,075 g, 0,272 mmol) en dioxano (7 ml) se sometió a microondas a 1350C durante 25
min. Después de enfriar, la mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con 10 ml de DCM, se sonicó durante 5 min, se filtró, y el sólido se lavó con 3 ml de DCM. La solución de DCM combinada se aplicó directamente para la separación de columna de sílice ISCO (columna de 40 gramos, 10 a 90% EtOAc en Heptano). Se obtuvieron 400 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. LcMS (m/z): (MH+) 370,0, 0,903 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 10 5 ppm 1,12 - 1,26 (m, 5 H) 1,55 (s, 10 H) 1,59 - 1,72 (m, 5 H) 2,41 (dt, J=5,09, 2,15 Hz, 3 H) 2,48 (dt, J=3,62, 1,91 Hz,
3 H) 3,00 (dd, J=5,09, 2,35 Hz, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 6,66 (t, J=1,76 Hz, 1 H) 7,09 (s, H) 7,55 - 7,69 (m, H) 7,83 - 7,95 (m, 1 H) 8,57 (s, 1 H).
Etapa 2: ter-butil 4-(3-amino-6-(3-oxociclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: A ter-butil 4-(3-amino-6-(3- oxociclopent-1-en-1-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (650 mg, 1,760 mmol) en MeOH (15 ml) se agregaron 15 ml 15 de DCM bajo agitación, hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se purgó con nitrógeno durante 5 min, luego se agregó Pd/C (300 mg, 10%, tipo Degussa), y la mezcla resultante se desgasificó mediante una corriente de N2 durante 15 min. Después de equipar con balón de gas hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y la solución filtrada se concentró, y el material bruto se purificó por medio de la ISCO (24 g gel de sílice, 20 a 80% EtOAc en heptano) a fin de lograr 380 mg del producto deseado 20 en forma de un sólido de color amarillo. 58,1 % de rendimiento. LC-MS (m/z): (MH+) 372,1,0,829 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa 3: (+/-) ter-butil 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato y (+/-)ter-butil 4- (3-amino-6-((1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6- (3-oxociclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (200 mg, 0,538 mmol) en MeOH (4 ml) a -780C se agregó NaBH (61,1 mg, 1,615 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A -780C, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl sat. (4 ml), y se eliminó el baño de enfriamiento; la mezcla se entibió gradualmente hasta T. a. y luego se agregó sol. sa.t de NaHCO3 ( 4 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (30 ml x2). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y se concentró in vacuo. Se obtuvieron alrededor de 210 mg del producto bruto. El producto bruto se disolvió en 4 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparatoria. El compuesto más polar fue trans (deseado, salió antes); el compuesto menos polar fue cis, salió más tarde. Después de neutralizar con 1N NaOH, se obtuvieron compuestos trans y cis como compuestos de base libre.
(+/-) ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato : 40 mg, 19,9 % de
rendimiento), trans. LC-MS (m/z): (mH+) 374,1, 0,81 min, RmN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,61 (s, 9 H) 1,69 - 1,82 (m, 1 H) 1,88 - 2,25 (m, 6 H) 2,59 - 2,77 (m, 1 H) 3,32 - 3,56 (m, 1 H) 4,31 - 4,48(m, 1 H) 5,07 (br, s,, 2 H) 7,59 (dd, J=12,13, 1,56 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8,02, 1,76 Hz, 1 H) 7,88 - 8,03 (m, 2 H).
(+/-) ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato : 150 mg, 74,6 % de rendimiento, cis. LC-MS (m/z): (mH+) 374,1,0,81 min, 1H RmN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm: 1,55 - 1,67 (m, 9 H) 1,69 - 1,89 (m, 2 H) 1,91 - 2,03 (m, 4 H) 2,05 - 2,13 (m, 1 H) 2,21 - 2,33 (m, 1 H) 3,21 -3,41 (m, 1 H) 3,99 (s, 1 H) 4,20 - 4,34 (m, 1 H) 5,04 - 5,23 (m, 2 H) 7,50 - 7,58 (m, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,90 - 8,05 (m, 2 H).
Etapa 4: ter-butil 4-(3-amino-6-((1R.3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato y ter-butil 4-(3- amino-6-((1S.3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: Los dos isómeros trans (160 mg total) se separaron por columna quiral: columna OJ (21 X 250 mm), SFC = 100 ml/min, CO2/EtOH = 85/15, carga: 70 mg/7ml EtOH, 274 bar. Se obtuvieron 80 mg de cada enantiómero.
ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm: 1,04 (t, J=6,85 Hz, 1 H) 1,47 - 1,73 (m, 11 H) 1,75 - 1,86 (m, 2 H) 1,89 - 2,18 (m, 2 H) 3,15 (s, 1 H) 3,30 (s, 4H) 3,97 - 4,16 (m, 1 H) 4,19 - 4,39 (m, 1 H) 4,44 - 4,59 (m, 1 H) 6,10 (s, 2 H) 7,57 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=8,02, 1,76 Hz, 1 H) 7,77 - 8,01 (m, 2 H).
ter-butil 4-(3-amino-6-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm: 1,04 (t, J=6,85 Hz, 1 H) 1,14 - 1,28 (m, 1 H) 1,50 - 1,57 (m, 10 H) 1,59 - 1,71 (m, 1 H) 1,75 - 1,87 (m, 2 H)1,89 - 2,14 (m, 2 H) 3,15 (s, 1 H) 3,30 (s, 4 H) 4,18 - 4,37 (m, 1 H) 4,42 - 4,55 (m, 1 H) 6,10 (s, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 1 H) 7,63 (dd, J=8,02, 1,76 Hz,1 H) 7,81 - 7,95 (m, 2 H).
Etapa 5. ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico
Procedimiento: A una solución de ter-butil 4-(3-amino-6-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-pirazin-2-il)-2- fluorobenzoato (7 mg, 0,019 mmol) en DCM (2 ml) a t. a. se agregó TFA (0,361 ml, 4,69 mmol). La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 h. La solución se concentró, y se secó adicionalmente a alto vacío a fin de lograr el producto deseado como una sal de TFA, que se usó en una siguiente etapa directamente (6 mg, 100 % de rendimiento) LC- MS (m/z): 318,1 (MH+), 0,46 min.
Etapa 6: 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2- hidroxietil)benzamida: A una mezcla de (ácido 4-(3-amino-6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirazin-2-il)-2- fluorobenzoico) (6 mg, 0,019 mmol), (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol (8,96 mg, 0,028 mmol), HOAt (5,15 mg, 0,038 mmol) y EDC (7,25 mg, 0,038 mmol) en DMF (1 ml) se agregó DIEA (0,036 ml, 0,208 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a t. a. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de lograr el producto bruto como un líquido viscoso de color amarillo claro. Este producto bruto se purificó por medio de la HPLC preparatoria a fin de lograr producto deseado (6 mg, 45,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo, una sal de TFA. LC-MS: (MH+) 581,0 a 0,726 min, 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,56 - 1,82 (m, 2 H) 2,01 - 2,30 (m, 3 H) 3,47 (t, J=8,61 Hz, 1 H) 3,73 - 3,92 (m, 3 H) 4,32 - 4,45 (m, 2 H) 5,05 - 5,19 (m, 1 H) 7,16 - 7,27 (m, 1 H) 7,48 (dt, J=8,12, 1,81 Hz, 1 H) 7,56 - 7,71 (m, 4 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 7,97 (t, J=7,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 456
Síntesis de 4-(3-amino-6-((1S.4S)-3.3-difluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida
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anhídrido
trifluorometano OTf
imagen570
Etapa 11, separación quiral
Etapa 1: 3-oxociclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato: A una solución de ciclohexano-1,3-diona (8 g, 71,3 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) a 00C (baño de agua helada) bajo nitrógeno se agregó carbonato de sodio (8,32 g, 78 mmol). La mezcla resultante se agitó a 00C durante 10 min. Una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (12,05 ml, 71,3 mmol) en 35 ml de DCM se agregó por goteo durante 1 h. La mezcla se agitó a 00C durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio fritado, y se agregaron 60 ml de NaHCO3 sat. lentamente. La capa orgánica luego se separó y se lavó con 40 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a fin de proporcionar 9 g (52% de rendimiento) de producto deseado como un líquido de color amarillo claro. LC-MS (m/z): (MH+) 244,9, 0,72 min.
Etapa 2: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona, (3-oxociclohex-1-en-1-il)ácido borónico: Una mezcla de 3-oxociclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato (9 g, 36,9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (14,04 g, 55,3 mmol), acetato de potasio (10,85 g, 111 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (0,808 g, 1,106 mmol) en dioxano (80 ml) se inundó con nitrógeno durante 5 min, y luego se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con 3 x 20 ml de dioxano tibio. La solución combinada se concentró hasta que quedaron alrededor de 70 ml de dioxano. Este producto (en dioxano) se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS ( m/z): MH+=140,8 (Ácido borónico), 0,284 min.
Etapa 3: Ter-butil 4-(3-amino-6-(3-oxociclohex-1-en-1-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: una botella de reacción de 250 ml se cargó con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona (7,00 g, 31,5 mmol) (en alrededor de 70 ml dioxano), ter-butil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (5,8 g, 15,75 mmol)), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,576 g, 0,788 mmol), y luego, Na2CO3 sat. (25 ml). La mezcla resultante se inundó con nitrógeno durante 15 min. Luego se agregó DME (10 ml). La mezcla se agitó a 1000C durante la noche. Se agregaron etil acetato (150 ml) y agua (50 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (30 ml x3). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a fin de proporcionar el material deseado bruto como un semisólido de color oscuro pegajoso. Este sólido se recogió en alrededor de 30 ml de éter, se sonicó durante 10 min, y el solido de color amarillo precipitado se filtró y se lavó con éter frío (5 ml x3), se secó bajo alto vacío, a fin de lograr el producto deseado (3,1 g, 51,3%) como un sólido de color amarillo. LC-MS (m/z): (MH+) 384,2, 0,92 min.
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Etapa 4: ter-butil 4-(3-(b¡s(ter-butox¡carbonilo)am¡no)-6-(3-oxoc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato: A una suspens¡ón de ter-but¡l 4-(3-am¡no-6-(3-oxoc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato (3 g, 7,82 mmol) en aceton¡tr¡lo (25 ml) a t. a. se agregó DMAP (0,048 g, 0,391 mmol), segu¡do de Boc-anhídr¡do (6,36 ml, 27,4 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a t. a. durante 25 m¡n. La soluc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con sat NaHCÜ3 y agua, se secó y se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có por med¡o de la separac¡ón ISCO (80 g de síl¡ce, 30 m¡n, 5 a 60% EtOAc en Heptano). El producto deseado se obtuvo como un líqu¡do pegajoso de color amar¡llo claro, que se sol¡d¡f¡có al reposar durante la noche (3,5 g, 6,00 mmol, 77 % de rend¡m¡ento). lC-MS (m/z): (MH+) 584,2, 1,286 m¡n. 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 ppm 0,91 (s, 1 H) 1,31 (s, 16 H) 1,61 (s, 7 H) 1,88 - 2,03 (m, 1 H) 2,16 (s, 2 H) 2,50 (d, J=7,04 Hz, 2H) 2,85 - 3,09 (m, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,51 - 7,71 (m, 2 H) 7,91 - 8,11 (m, 1 H) 8,92 (s, 1 H).
Etapa 5: ter-but¡l 4-(3-(b¡s-(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)-6-(3-oxoc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato: A una soluc¡ón de ter-but¡l 4-(3-(b¡s(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)-6-(3-oxoc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2- fluorobenzoato (3 g, 5,14 mmol) en MeOH (15 ml) y DCM (10 ml) a t. a. se agregó Pd-C (10%, Degauss, 1,094 g, 1,028 mmol). La mezcla resultante se ¡nundó con h¡drógeno durante 10 m¡n, luego se ag¡tó a t. a. durante 5 horas bajo atmósfera de h¡drógeno. La suspens¡ón se f¡ltró, y la soluc¡ón se concentró. La separac¡ón de columna de síl¡ce ISCO (80 g de síl¡ce, 30 m¡n, 5 a 60% EtOAc en Heptano) logró el producto deseado como un líqu¡do pegajoso de color amar¡llo claro, que se sol¡d¡f¡có al reposar durante la noche (1,485 g, 2,54 mmol, 49,3 % de rend¡m¡ento). LC-MS (m/z): (MH+) 586,3, 1,17 m¡n.
Etapa 6: ter-but¡l 4-(6-((1 S,4S)-4-(benzo¡lox¡)-3-oxoc¡clohex¡lo)-3-(b¡s(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)p¡raz¡n-2-¡l)-2- fluorobenzoato y ter-but¡l 4-(6-((1 R,4R)-4-(benzo¡lox¡)-3-oxoc¡clohex¡lo)-3-(b¡s(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)p¡raz¡n- 2-¡l)-2-fluorobenzoato:
A: Preparac¡ón del catal¡zador base l¡bre: 300 mg de (S)-(6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)((1S,2R,4S,5R)-5-v¡n¡lqu¡nucl¡d¡n- 2-¡l)metanam¡na (sal de tr¡.HCl) se d¡solv¡ó en 20 ml de DCM, luego se neutral¡zó con 1N NaOH (5 ml); la capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (5 ml x2) y agua (5 ml x2), se secó, se f¡ltró y se concentró a f¡n de lograr el producto como una base l¡bre (200 mg am¡na base l¡bre en 4 ml de d¡oxano).
B: Un val de m¡croondas de 10 ml, equ¡pado con una barra ag¡tadora magnét¡ca, se cargó con ter-but¡l 4-(3-(b¡s- (ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)-6-(3-oxoc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato (1,485 g, 2,54 mmol), BHT (h¡drox¡ltolueno but¡lado, 0,067 g, 0,304 mmol), (S)-(6-metox¡qu¡nol¡n-4-¡l)((1S,2R,4S,5R)-5-v¡n¡lqu¡nucl¡d¡n-2- ¡l)metanam¡na (0,098 g, 0,304 mmol) (en 2 ml de D¡oxano) y ác¡do tr¡cloroacét¡co (0,050 g, 0,304 mmol). Luego se agregó d¡oxano (1 ml), y la mezcla resultante se ag ¡tó durante 5 m¡n antes de agregar perox¡anhídr¡do benzo¡co (0,983 g, 4,06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano, se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se concentró hasta aprox¡madamente 3 ml de DCM. El producto bruto (en 3 ml de DCM) se pur¡f¡có por med¡o de la cromatografía de columna ¡nstantánea ISCO eluyendo con EtOAc en Heptano (10 a 45% EtOAc en Heptano, columna de 120 g de gel de síl¡ce, 35 m¡n). La enant¡oselect¡v¡dad no pudo determ¡narse en esta etapa por el anál¡s¡s HPLC de fase qu¡ral. No se observaron separac¡ones por todas las columnas/métodos d¡spon¡bles. Este producto se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa de reacc¡ón (730 mg, 40,8 % de rend¡m¡ento). lC-MS (m/z): (MH+) 706,3 a 1,38 m¡n. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,26 - 1,41 (m, 19 H) 1,46 - 1,67 (m, 11 H) 2,08 - 2,22 (m, 1 H) 2,26 - 2,42 (m, 2 H) 2,50 - 2,67 (m, 1 H) 2,70- 2,91 (m, 1 H) 3,08 (s, 1 H) 3,26 - 3,49 (m, 1 H) 4,03 - 4,19 (m, 1 H) 5,49 - 5,67 (m, 1 H) 7,26 (d, J=0,78 Hz, 2 H) 7,40 - 7,66 (m, 5 H) 7,97 (t,J=7,83 Hz, 1 H) 8,07 - 8,19 (m, 2 H) 8,41 (s, 1 H).
Etapa 7: ter-but¡l 4-(6-(4-(benzo¡lox¡)-3,3-d¡fluoroc¡clohex¡lo)-3-(b¡s(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)p¡raz¡n-2-¡l)-2- fluorobenzoato: A una soluc¡ón de ter-but¡l 4-(6-((1S,4S)-4-(benzo¡lox¡)-3-oxoc¡clohex¡lo)-3-(b¡s(ter- butox¡carbon¡lo)am¡no)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato (730 mg, 1,034 mmol) en DCM (7 ml) a t. a. se agregó XtalFlour-E (939 mg, 4,14 mmol) segu¡do de tr¡et¡lam¡na tr¡h¡drofluoruro (0,674 ml, 4,14 mmol). La mezcla resultante se ag ¡tó a t. a. durante 5 horas. La mezcla se f¡ltró, y la soluc¡ón f¡ltrada se apl¡có d¡rectamente a la separac¡ón ISCO: 24 g de gel de síl¡ce, 0 a 70% EtOAc en Heptano, 30 m¡n. Se obtuvo un sól¡do de color amar¡llo claro (670 mg, 0,902 mmol, 87 % de rend¡m¡ento). LC-MS (m/z): (MH+) 728,0 a 0,95 m¡n (método MS no polar). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,88 (s, 2 H) 1,19 - 1,39 (m, 21 H) 1,48 - 1,68 (m, 11 H) 1,86 - 2,08 (m, 2 H) 2,08 - 2,21 (m, 1 H) 2,26 - 2,47(m, 2 H) 2,47 - 2,63 (m, 1 H) 3,21 - 3,44 (m, 1 H) 5,22 - 5,51 (m, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 4 H) 7,60 (s, 1 H) 7,96 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,06 - 8,19 (m, 2H) 8,42 (s, 1 H).
Etapa 8: ác¡do 4-(3-am¡no-6-(4-(benzo¡lox¡)-3,3-d¡fluoroc¡clohex¡lo)p¡raz¡n-2-¡l)-2-fluorobenzo¡co: A una soluc¡ón de ter-but¡l 4-(6-(4-(benzo¡lox¡)-3,3-d¡fluoroc¡clohex¡lo)-3-(b¡s(ter-butox¡carbon¡lo)am¡no)p¡raz¡n-2-¡l)-2- fluorobenzoato (670 mg, 0,921 mmol) en DCM (12 ml) a t. a. se agregó TFA (4,96 ml, 64,4 mmol). La mezcla resultante se ag ¡tó a t. a. durante 2 horas. La mezcla se concentró, se d¡luyó con EtOAc, se neutral¡zó con NaHCO3 dos veces, luego con salmuera; la capa orgán¡ca se separó, se secó y se concentró a f¡n de lograr el producto bruto, que se usó en la s¡gu¡ente etapa d¡rectamente (434 mg, 0,921 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). LC-MS (m/z): (MH+) 472,1, a 0,942
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min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm: 1,07 (t, J=7,04 Hz, 2 H) 1,83 (t, J=10,17 Hz, 2 H) 2,16 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 2,29 - 2,45 (m, 2 H) 3,02 (br, s,, 1H) 3,16 - 3,44 (m, 9 H) 5,22 - 5,52 (m, 1 H) 5,73 (s, 1 H) 6,24 (s, 2 H) 7,44 - 7,75 (m, 5 H) 7,89 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,94 - 8,07 (m, 3 H).
Etapa 9: 4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)fenilo)pirazin-2-il)- 2,2-difluorociclohexilo benzoato, 4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-
hidroxietil)carbamoil)fenilo)pirazin-2-il)-2,2-difluorociclohexilo benzoato: A una mezcla de ácido 4-(3-amino-6-(4- (benzoiloxi)-3,3-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (434 mg, 0,92 mmol) (ácido 4-(3-amino-6-((4R)- 4-(benzoiloxi)-3,3-difluorociclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico), (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol (320 mg, 1,012 mmol), HOAt (250 mg, 1,840 mmol) y EDC (353 mg, 1,840 mmol) en DMF (5 ml) se agregó DIEA (1,607 ml, 9,20 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a t. a. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó, se concentró a fin de lograr el producto bruto como un líquido viscoso de color amarillo claro.
Después de la purificación ISCO (24 g de sílice, 10 a 80% EtOAc en heptano, 35 min), el producto deseado se obtuvo como un líquido de color amarillo claro, que contenía dos isómeros posibles (601 mg, 0,818 mmol, 89 % de rendimiento). LC-MS (m/z): (MH+) 735,0 a 1,09 min. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,71 (br, s,, 1 H) 1,80 - 2,00 (m, 2 H) 2,18 - 2,39 (m, 2 H) 2,39 - 2,52 (m, 1 H) 2,53 - 2,70 (m, 1 H) 3,13 (br, s,,1 H) 3,82 - 4,07 (m, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 5,23 (d, J=5,09 Hz, 2 H) 7,02 - 7,16 (m, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,50 - 7,76 (m, 5 H) 7,87 - 8,03 (m, 2 H) 8,07 - 8,23 (m, 3 H).
Etapa 10: 4-(3-amino-6-(3,3-difluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-
yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida: A 4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-
hidroxietil)carbamoil)fenilo)pirazin-2-il)-2,2-difluorociclohexilo benzoato (600 mg, 0,817 mmol) en MeOH (8 ml), THF (8 ml) y agua (8 ml) a t. a. se agregó LDH.H2O (206 mg, 4,90 mmol). La mezcla resultante se agitó a 250C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se agregaron 30 ml de EtOAc, se lavó con agua (10 ml x3), se secó, se filtró y se concentró a fin de lograr el producto bruto como un líquido pegajoso de color amarillo claro, que se tornó un sólido blanquecino después del reposo durante la noche (515 mg, 100 % de rendimiento). LC-MS (m/z): (MH+) 631,1 a 0.771 min.
Etapa 11: 4-(3-amino-6-((1S,4S)-3,3-difluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5- yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida: El compuesto obtenido de la etapa 10 se purificó por medio de la separación en columna quiral (columna OJ (21 X 250 mm), SFC = 100 ml/min, CO2/EtOH = 85/15, carga: 70 mg/7ml EtOH, 274 bar) a fin de lograr dos compuestos puros quirales: 4-(3-amino-6-((1S,4S)-3,3-difluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2- il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida (255 mg, 27,8 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 1,46 - 1,69 (m, 2 H) 1,71 - 2,26 (m, 4 H) 2,79 - 3,02 (m, 1 H) 3,58 - 3,83 (m, 2 H) 4,94 -
5,15 (m, 2 H) 5,25 -5,45 (m, 1 H) 6,11 - 6,26 (m, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 1 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,66 - 7,77 (m, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,66 - 8,79 (m, 1H).
4-(3-amino-6-((1 R,4R)-3,3-difluoro-4-hidroxiciclohexilo)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)- 2-hidroxietil)benzamida (53 mg, 5,77 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 1,15 - 1,30 (m, 1 H) 1,48 - 1,69 (m, 2 H) 1,72 - 2,25 (m, 5 H) 2,77 - 2,97 (m, 2 H) 3,57 - 3,84 (m, 3 H) 4,92 -5,14 (m, 2 H) 5,27 - 5,42 (m, 1 H) 6,10 - 6,24 (m, 2 H) 7,16 - 7,34 (m, 1 H) 7,46 - 7,57 (m, 1 H) 7,57 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 7,95 (s, 1H)
8,63 - 8,80 (m, 1 H).
Ejemplo 473
Síntesis de (S)-4-(3-amino-6-(morfolina-4-carbonilo)pirazin-2-il)-N-(1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)- 2-fluorobenzamida
5
10
15
20
25
Etapa 1
-N
o'""o'
nbs/ch3cn
78%
imagen571
Br
|| Etapa 2, p 2, 74%
N ________________
O O
imagen572
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imagen575
imagen576
imagen577
Etapa 1: Etil 5-amino-6-bromopiraz¡na-2-carbox¡lato: A una solución de etil 5-aminopirazina-2-carboxilato (880 mg, 5,26 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a t. a. se agregó NBS (984 mg, 5,53 mmol); la solución resultante se agitó a t. a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera y agua, se secó, se filtró, y se concentró a fin de lograr el producto bruto, que se purificó por medio de la ISCO (columna de 24 g de gel de sílice, 0 a 50% EtOAc en Heptano, 30 min). 1,01 g, 78 % de rendimiento. LC-MS (m/z): 247,9 (MH+), 0,51 min.
Etapa 2: Etil 5-amino-6-(4-(ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)pirazina-2-carboxilato: Una mezcla de etil 5-amino-
6-bromopirazina-2-carboxilato (210 mg, 0,853 mmol), ter-butil 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato (357 mg, 1,109 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (69,7 mg, 0,085 mmol) y Na2CO3 (362 mg, 3,41 mmol) (se usó solución 2 M) en DME (5 ml) se colocó en un vial de 20 ml y se selló. La mezcla se sometió a microondas durante 15 min a 1100C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua dos veces, y con salmuera, se secó, se filtró, y se concentró a fin de lograr el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo. El producto bruto se purificó por medio de la ISCO (12 g, 10-55 % EtOAc en heptano, 30 min) a fin de lograr 228 mg (74 % de rendimiento) de sólido de color amarillo claro. lC-MS (m/z): 362,1 (MH+), 0,89 min.
Etapa 3: ácido 4-(3-amino-6-(etoxicarbonilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico: A una solución de etil 5-amino-6-(4- (ter-butoxicarbonilo)-3-fluorofenilo)pirazina-2-carboxilato (0,253 g, 0,7 mmol) en DCM (4 ml) a t. a. se agregó TFA (2,157 ml, 28,0 mmol). La solución resultante se agitó a t. a. durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró y se secó adicionalmente a fin de lograr el producto bruto deseado como una sal de TFA. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvieron 0,214 g (100 % de rendimiento) de líquido pegajoso de color claro. LC-MS (m/z): 306,1 (MH+), 0,563 min.
Etapa 4: (S)-etil 5-amino-6-(4-((1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)pirazina-2- carboxilato: A una mezcla de ácido 4-(3-amino-6-(etoxicarbonilo)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (0,214 g, 0,7 mmol), (S)-2-amino-2-(3-bromo-5-fluorofenilo)etanol (272 mg, 1,009 mmol), HOAt (187 mg, 1,376 mmol) y EDC (264 mg, 1,376 mmol) en DMF (2,5 ml) se agregó DIEA (0,961 ml, 5,50 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a t. a. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó, se concentró a fin de lograr
el producto bruto como un líquido viscoso de color amarillo claro. Purificación ISCO purification (12 g de sílice, 10 a 90% EtOAc en heptano, 30 min) proporcionó el producto deseado (200 mg, 84 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo claro. lC-MS (m/z): 522,9 ( MH+), 0,787 min.
Etapa 5: ácido (S)-5-amino-6-(4-((1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3-fluorofenilo)pirazina-2- 5 carboxílico: Una mezcla de (S)-etil 5-amino-6-(4-((1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-3- fluorofenilo)pirazina-2-carboxilato (220 mg, 0,422 mmol) y LiOH.H2O (142 mg, 3,38 mmol) en MeOH (2 ml), THF (2 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 3 horas a t. a.. La mezcla se concentró, al residuo se agregaron 2 ml de agua; se agregó luego 3N HCl bajo agitación hasta que el pH final fue de alrededor de 4. La mezcla resultante luego se concentró y se secó adicionalmente, a fin de lograr el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo (208 mg, 10 0,422 mmol, 100 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 494,9 ( MH+), 0,653 min.
Etapa 6: (S)-4-(3-amino-6-(morfolina-4-carbonilo)pirazin-2-il)-N-(1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)-2- fluorobenzamida: A una mezcla de ácido (S)-5-amino-6-(4-((1-(3-bromo-5-fluorofenilo)-2-hidroxietil)carbamoil)-
3- fluorofenilo)pirazina-2-carboxílico (40 mg, 0,081 mmol), morfolina (28,3 mg, 0,324 mmol), HOAt (33,1 mg, 0,243 mmol) y EDC (46,6 mg, 0,243 mmol) en DmF (0,5 ml) se agregó DIEA (0,170 ml, 0,973 mmol). La mezcla resultante
15 se agitó durante la noche a t. a. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó, se concentró a fin de lograr el producto bruto en forma de un líquido viscoso de color amarillo claro. El producto bruto se disolvió en 1,5 ml de DMSO, se filtró y se purificó por medio de la HPLC preparatoria. (14 mg, 25,3 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 563,9 ( MH+), 0,707 min. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 5 ppm 3,56 - 3,99 (m, 13 H) 5,06 - 5,23 (m, 1 H) 5,78 - 6,13 (m, 2 H) 7,22 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,27 -7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,79 (m, 5 H) 7,89 - 8,05 (m, 1 20 H) 8,25 - 8,43 (m, 1 H).
Ejemplo 478a y 478b
4- (3-amino-6-((R)-6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2- hidroxietil)benzamida (Ejemplo 478a) y 4-(3-amino-6-((S)-6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3- fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida (Ejemplo 478b).
25
imagen578
1. ICI, MeOH
2. cat. TFA
imagen579
1-(4-metoxibencil)piperídina-2,6-diona: Glutarimida (5 g, 44,2 mmol) se suspendió en acetona (Volumen: 100 ml), y luego se agregaron K2CO3 (12,22 g, 88 mmol), Bu4NI (3,27 g, 8,84 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (6,02 ml, 44,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de celite, y luego se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-50% EtOAc/heptano) a fin de lograr 8,99 g del 30 producto deseado en forma de un sólido incoloro. LCMS (m/z): (MH+), 234,2, 0,66 min.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1-(4-metoxibencin-3.4-dihidropiridin-2(1 H)-ona: 1-(4-metoxibencil)piperidina-2,6-diona (8,99 g, 38,5 mmol) se disolvió en Tolueno (Volumen: 128 ml) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó L-Selectride (42,4 ml, 42,4 mmol) por goteo, y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de 1 h, se observó una suspensión espesa junto con precipitado. La mezcla de reacción se llevó brevemente fuera del baño de enfriamiento, para homogeneizarla. A continuación, se agregó DMAP (0,047 g, 0,385 mmol) en una porción, y luego, se agregaron DIEA (38,4 ml, 220 mmol) y TFAA (6,53 ml, 46,2 mmol). A continuación, el matraz de enfriamiento se eliminó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego, se apagó con agua, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo a fin de lograr residuo bruto, que se purificó por medio de la cromatografía instantánea a fin de lograr 7,66 g del producto deseado en forma de un jarabe de color amarillo. LCMS (m/z): (MH+), 234,2, 0,73 min.
5- vodo-1-(4-metoxibencil)-3.4-dihidropiridin-2(1 H)-ona: 1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (2 g, 9,21 mmol) se disolvió en MeOH (90 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se agregó ICl (13,81 ml, 13,81 mmol) lentamente, y la mezcla se agitó durante 1 h y luego se agregó Na2S2O3 sat., y la mezcla se agitó hasta que se observó temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con Na2S2O3 sat., y luego con agua, y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno (40 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (100 uL) y se calentó inmediatamente hasta 145 °C durante 15 min, y luego se enfrió hasta 0 °C, y se agregó ET3N (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y se concentró in vacuo, y luego el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-20% EtOAc/heptano) a fin de lograr el producto deseado en forma de un jarabe gomoso. LCMS (m/z): (MH+), 344,1,0,88 min.
Metil 4-(3-amino-6-(1-(4-metoxibencil)-6-oxo-1 ^^^-tetrahidropiridin^-inpirazin^-in^-fluorobenzoato: 5-
yodo-1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (630 mg, 1,836 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 aducto (150 mg, 0,184 mmol), metil 4-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (1028 mg, 2,75 mmol) y Na2CO3 (2754 gl, 5,51 mmol) se combinaron en un matraz, y luego se agregó DME (Volumen: 6120 gl). La mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno, y luego, finalmente, se calentó a 90 °C durante 2 h, después de lo cual se observó el completo consumo de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, y la capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-60% EtOAc/DCM) a fin de lograr 361 mg del producto deseado como un sólido de color amarillo. LCMS (m/z): (MH+), 463,1, 0,88 min.
Metil 4-(3-amino-6-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato: Metil 4-(3-amino-6-(1-(4-metoxibencil)-
6- oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (361 mg, 0,781 mmol) se disolvió en MeOH (Volumen: 7 ml), y luego, se agregó Pd-C (400 mg, 3,76 mmol). La mezcla se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces, y finalmente, la mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrogóno durante la noche. A la mañana siguiente, se obtuvo el producto deseado junto con amino-pirazina reducida en exceso. La mezcla se filtró sobre Celite, y el filtrado se concentró in vacuo; el residuo se disolvió en DCM y se agitó al aire durante 1 día, y luego se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (0-50% DCM/EtOAc) a fin de lograr 144 mg el producto deseado en forma de un sólido amarillo. LCMS (m/z): (MH+), 465,1,0,81 min.
Ácido 4-(3-Amino-6-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico: _Metil 4-(3-amino-6-(6-oxopiperidin-3- il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoato (144 mg, 0,310 mmol) se disolvió en TFA (Volumen: 3 ml) y se calentó a 150 °C durante 30 min en microondas. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se sometió a la destilación azeotrópica con tolueno, tres veces, a fin de lograr el producto bruto lactama desbencilada. Este producto bruto se disolvió en THF (Volumen: 3 ml, relación: 3) y MeOH (Volumen: 1500 ml, relación: 1.5), y a la mezcla se agregó LiOH (0,037 g, 1,550 mmol) disuelto en agua (Volumen: 1500 ml, relación: 1.5). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró in vacuo, y el residuo se neutralizó con 2 ml (4,0 N HCl); el solvente se evaporó. El residuo se sometió a la destilación azeotrópica una vez con THF, y una vez con tolueno a fin de lograr el producto bruto ácido, que se recogió para la siguiente etapa (asumiendo rendimiento cuantitativo) sin ninguna otra purificación adicional. LCMS (m/z): (MH+), 331,2, 0,44 min.
4-(3-Amino-6-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3-fluoro-5-yodofenilo)-2- hidroxietil)benzamida: ácido 4-(3-Amino-6-(6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluorobenzoico (41,0 mg, 0,124 mmol), DIEA (0,108 ml, 0,620 mmol) y HATU (94 mg, 0,248 mmol) se combinaron en DMF (1,0 ml), y luego, se agregó (S)-2-amino-2-(3-fluoro-5-yodofenilo)etanol (39,4 mg, 0,124 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se sometió directamente a la purificación por HPLC de fase inversa, a fin de lograr el compuesto del enunciado como aducto de TFA. El sólido obtenido con la liofilización se disolvió en MeOH y se pasó a través de un cartucho de sílice que contenía carbonato básico, y el filtrado se concentró in vacuo a fin de lograr 28,5 mg de la mezcla de diastereómeros. El residuo se purificó por medio de la SFC quiral a fin de proporcionar los dos diastereómeros:
Diastereómero 1 (Ejemplo 478a): 4-(3-amino-6-((R)-6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3- fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida (8,8 mg). 1H RMN (CD3OD): 7,88 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,48-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
7,64 (m, 3H), 7,34 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J=5,7 Hz,1H), 3,67-3,83 (m, 2H), 3,43 (d, J=7,8 Hz, 2H), 3,00-3,15 (m, 1H), 2,28-2,46 (m, 2H), 1,88-2,16 (m, 2H); LCMS (m/z): (MH+), 594,1,0,71 min.
Diastereómero 2 (Ejemplo 478b): 4-(3-amino-6-((R)-6-oxopiperidin-3-il)pirazin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-1-(3- fluoro-5-yodofenilo)-2-hidroxietil)benzamida (8,2 mg). 1H RMN (CD3OD): 7,89 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,50
7,65 (m, 3H), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,06 (t, J=5,7 Hz,1 H), 3,65-3,89 (m, 2H), 3,37-3,53 (m, 2H), 2,96-3,16 (m, 1H), 2,31-2,59 (m, 2H), 1,88-2,20 (m, 2H); LCMS (m/z): (MH+), 594,1,0,71 min.
Actividad biológica.
La inhibición de ERK1 y ERK2 se midió usando los siguientes métodos.
Ensayo de quinasa ERK2 activada (20 pM):
La potencia del compuesto frente a ERK2 activado se determinó utilizando un ensayo de quinasa que mide la fosforilación catalizada por ERK2, de sustrato péptido ERKtide biotinilado ([Biotina] -AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-
S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[nH2], la secuencia peptídica derivada del receptor de EGF: SEQ ID NO: 1). El ensayo se llevó a cabo en HEPES 20 mM [pH 7,5], MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01%, BSA al 0,05% usando ERK2 0,02 nM, péptido ERKtide 400 nM y ATP 35 gM (todas las concentraciones son finales en la reacción) en un volumen total de 10,25 ml. Se usó una serie de diluciones de 16 puntos semilogarítmicas de compuestos a una concentración final de 41x para generar curvas IC50. Se prepararon series de diluciones de compuestos en 100% de DMSO. ERK2 se preincubó con compuestos durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de un cóctel de sustrato de péptido ERKtide y ATP y se dejó que avanzara durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante la adición de 10 ml de un tampón de detención 2x que consistía en Tris-Cl 100 mM [pH 7,5], EDTA 25 mM, Tween 20 al 0,01%, 20 gg/ml de perlas aceptoras de proteína A AlphaScreen, 20 gg/ml de perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer, Waltham, MA), y anticuerpo de receptor de fosfo-EGF diluido 1: 1000 (Thr669) (Cat. nro. 8808, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Las reacciones terminadas se leyeron, después de una incubación durante la noche en la oscuridad, en un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA), con longitudes de onda de excitación y emisión ajustadas a 680 nm y 570 nm, respectivamente. Los valores de IC50 se determinaron usando un ajuste de cuatro parámetros.
Las siguientes condiciones de ensayo (ERK2 New) se usaron para algunos compuestos en la siguiente tabla, y proporcionan IC50s sustancialmente similares al ensayo descripto anteriormente, para IC50 de aproximadamente 0,1 gM o superior. Cuando se alcanzó la limitación de este ensayo, se utilizó el ensayo descripto anteriormente.
La potencia del compuesto contra ERK2 activado se determina utilizando un ensayo quinasa que mide la fosforilación catalizada por ERK2, del sustrato peptídico ERK2tida biotinilado ([Biotina]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E- A-P-N-Q-A-L-R- [NH2], la secuencia peptídica derivada del receptor de EGF: SEQ ID NO: 1). El ensayo se lleva a cabo en HEPES 50 mM [pH 7,5], MgCl2, 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01%, BSA al 0,05% usando ERK2 0,25 nM, péptido ERKtide 200 nM y ATP 35 gM (todas las concentraciones son finales en la reacción) en un volumen total de 10,25 ml. Se utiliza una serie de diluciones de 16 puntos semilogarítmicas de los compuestos, a una concentración final de 41x para generar curvas IC50. Las series de diluciones de los compuestos se preparan en 100% de DMSO. ERK2 se preincuba con compuestos durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia mediante la adición de un cóctel de sustrato de péptido ERKtide y ATP y se permite que avance durante 2-3 horas a temperatura ambiente. La reacción se termina mediante la adición de 10 ml de un tampón de detención 2x que consiste en T ris-Cl 100 mM [pH 7,5], EDTA 25 mM, Tween 20 al 0,01%, 10 gg/ml de perlas receptoras de proteína A AlphaScreen, 10 mg/ml de perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer, Waltham, MA), y 1,4 mg/ml de anticuerpo receptor de fosfo - EGF (Thr669) (Cat. nro. 3056, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Las reacciones terminadas se leen, después de una incubación durante la noche en la oscuridad, en un Lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA), con longitudes de onda de excitación y emisión establecidas a 680 nm y 570 nm, respectivamente. Los valores IC50 se determinan usando un ajuste de cuatro parámetros.
Ensayo de quinasa ERK1 activada:
La potencia del compuesto contra ERK1 activado se determinó utilizando un ensayo de quinasa que mide la fosforilación catalizada por ERK1 del sustrato peptídico ERKtida biotinilado ([Biotina]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T- P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R- [NH2], la secuencia peptídica derivada del receptor de EGF: SEQ ID NO: 1). El ensayo se llevó a cabo en HEPES 20 mM [pH 7,5], MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01%, BSA al 0,05% usando ERK1 0,2 nM, péptido ERKtide 200 nM y ATP 45 gM (todas las concentraciones son finales en la reacción) en un volumen total de 10,25 ml. Se usó una serie de diluciones de 16 puntos semilogarítmicas de compuestos a una concentración final de 41x para generar curvas IC50. Se prepararon series de diluciones de compuestos en 100% de DMSO. ERK1 se preincubó con compuestos durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de un cóctel de sustrato de péptido ERKtida y ATP y se dejó que avanzara durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante la adición de 10 ml de un tampón de detención 2x que consistía
en Tris-Cl 100 mM [pH 7,5], EDTA 25 mM, Tween 20 al 0,01%, 10 pg/ml de perlas aceptoras de proteína A AlphaScreen, 10 pg/ml de perlas donantes de estreptavidina (PerkinElmer, Waltham, MA), y 1,4 pg/ml de anticuerpo de receptor fosfo-EGF (Thr669) (Cat. nro. 3056, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Las reacciones terminadas se leyeron, después de una incubación durante la noche en la oscuridad, en un Lector de placas EnVision Multilabel 5 (PerkinElmer, Waltham, MA), con longitudes de onda de excitación y emisión ajustadas a 680 nm y 570 nm, respectivamente. Los valores de IC50 se determinaron usando un ajuste de cuatro parámetros.
Todos los IC50 se presentan en notación científica, donde 'E' indica la potencia de 10; por ejemplo, 1,63E-03 representa 1,63 x 10-3, o 0,00163.
Ejemplo
ERK2 (20pM) (HM) ERK2 Alphascreen (pM)
ERK2 nuevo (pM)
1
1.63E-03 1 06E-03
2
1.92E-01
3
1.23E+01
4
3.15E-01
5
2.78E-01
6
3.54E-01
7
6.52E-02
8
4.12E-03
9
3.57E-03
10
1.21E-02
11
3.77E-03
12
3.96E-02
13
3.61E-01
14
1.27E-02
15
2.35E-01
16
2.06E-01 1.97E-01
17
6.44E-02 2.97E-02
18
3.96E-05
19
6.03E+00
20
1.09E+00
21
2.67E+00
22
5.81E-01
23
3.93E-01
24
4.53E-01
25
3.43E-04
26
3.27E-03
27
4.10E-03 1.87E-03
28
2.55E-03 1 20E-03
29
7.52E-02
30
6.95E-02 2.25E-02
31
7.40E-02 3.20E-02
32
2.43E-02
33
1.82E-02 1.32E-02
34
7.13E-03 3.98E-03
35
1.09E-03
36
1.60E-03
37
1 05E-03
38
8.09E-03
39
2.48E-03 1.30E-03
40
2.46E-03 1.26E-03
41
5.10E-02
42
5.44E-03
43
532E-03
44
4.77E-03
45
3.61 E-03
46
4.79E+00

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    imagen1
    (I)
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
    5 R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C3–8 cicloalquilo, heterociclilo de 5–8 miembros que contiene 1–2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, fenilo, –SO2–fenilo, –C(O)–fenilo, – C(R8)2–fenilo, y anillo heteroarilo de 5–6 miembros, donde dichos heterociclilo y heteroarilo contienen 1–2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo,
    y donde los sustituyentes opcionales para R1 son 1–3 grupos independientemente seleccionados de D, halo,
    10 hidroxi,amino,–N(R8)2,CN,C1–4 alquilo,C1–4 alcoxi,–S(C1–4 alquilo), C1–4 haloalquilo,C1–4 haloalcoxi,C3–6 cicloalquilo, heterociclilo de 3–6 miembros que contiene 1–2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, oxo (excepto en anillos aromáticos), COOR8, CON(R8)2, –NR8–C(O)R8, –NR8–C(O)OR8 –SO2R8, –NR8SO2R8, y SO2N(R8)2, donde cada R8 es de manera independiente H o C1–4 alquilo;
    L es
    imagen2
    15
    donde R" es metilo o etilo, y está opcionalmente sustituido con flúor, amino, hidroxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, –OP(O)(OH)2, metoxi o etoxi;
    X e Y son seleccionados de manera independiente de H, D, halo, CN, amino, hidroxi, C1–4 alquilo, C1–4 haloalquilo, C1–4 alcoxi, y C1–4 haloalcoxi;
    20 R2 es H, C1–4 alquilo, o arilo–C1–2–alquilo–, donde el arilo y C1–4 alquilo están opcionalmente sustituidos con halo, CN, C1–4 alquilo, C1–4 haloalquilo, C3–6 cicloalquilo, C1–4 alcoxi, C1–4 haloalcoxi, o C1–4 alquilosulfonilo;
    o R2 y L se unen entre sí para formar un grupo heterocíclico seleccionado de morfolina, piperidina, tiomorfolina, piperazina y pirrolidina que está unido a R1 y está además opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de manera independiente de C1–4 alquilo, C1–4 alcoxi,
    25 oxo, CN, COOR7, CON(R7)2, y –SO2R7; donde cada R7 es de manera independiente H o C1–4 alquilo;
    Z es No CR4;
    R4 es H, D, halo, C1–4 alquilo, C1–4 haloalquilo, o C1–4 alcoxi;
    345
    imagen3
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014342338B2 (en) * 2013-11-01 2016-12-01 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
US10642873B2 (en) * 2014-09-19 2020-05-05 Microsoft Technology Licensing, Llc Dynamic natural language conversation
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
CN106198778B (zh) * 2016-06-24 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种同时测定吉非替尼及其有关物质的方法
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
AU2017329090B9 (en) * 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
CN108456213B (zh) * 2017-02-22 2021-01-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
ES2952265T3 (es) 2017-05-02 2023-10-30 Novartis Ag Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
EP3645008A4 (en) * 2017-06-30 2020-12-09 Bristol-Myers Squibb Company SUBSTITUTED QUINOLINYCYCLOHEXYLPROPANAMIDE COMPOUNDS AND IMPROVED METHODS FOR THEIR PRODUCTION
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
JP7332589B2 (ja) * 2017-10-12 2023-08-23 ノバルティス アーゲー 癌を治療するためのｍｄｍ２阻害剤とｅｒｋの阻害剤との組合せ
BR112020012651A2 (pt) * 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
AU2019212959A1 (en) 2018-01-29 2020-09-17 Capulus Therapeutics, Llc SREBP inhibitors comprising a 6-membered central ring
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
RU2020135055A (ru) 2018-03-30 2022-05-05 Новартис Аг Тройная фармацевтическая комбинация, включающая дабрафениб, траметиниб и ингибитор erk
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
SG11202100240RA (en) * 2018-07-18 2021-02-25 Astrazeneca Ab A xinafoate salt of a jak inhibiting compound
ES3025633T3 (en) 2019-05-13 2025-06-09 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
CN110275010B (zh) * 2019-06-21 2022-07-01 中山大学孙逸仙纪念医院 一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法
WO2021003084A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Ligang Qian P2x7r antagonists
WO2021026672A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
EP4106756A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor for use in treating braf mutant nsclc
WO2021171261A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
US20240000789A1 (en) 2020-05-12 2024-01-04 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor
US20240000777A1 (en) 2020-10-08 2024-01-04 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
TW202227076A (zh) 2020-10-08 2022-07-16 瑞士商諾華公司 Ｅｒｋ抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
MX2023013225A (es) 2021-05-11 2024-01-15 Oric Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la cinasa 4 similar a polo.
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
IL317102A (en) 2022-05-20 2025-01-01 Novartis Ag EPHA2 BCL-XL inhibitor antibody-drug conjugates and methods of using them
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20250368634A1 (en) * 2022-06-14 2025-12-04 Schrödinger, Inc. Phenyl amide compounds and methods of use
WO2024104441A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 Insilico Medicine Ip Limited Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof
AU2024234194A1 (en) 2023-03-10 2025-08-07 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AR132351A1 (es) 2023-04-13 2025-06-18 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de imidazo[1,2-a]pirazina
CN116444496B (zh) * 2023-06-16 2023-11-24 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用
PY24103486A (es) 2023-11-22 2025-06-06 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer
WO2025232848A1 (en) * 2024-05-09 2025-11-13 Insilico Medicine Ip Limited Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
MXPA05001804A (es) * 2002-08-14 2005-05-27 Vertex Pharma Inhibidores de proteinas cinasas y usos de los mismos.
CN1863780A (zh) * 2002-08-14 2006-11-15 沃泰克斯药物股份有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用
KR20070107022A (ko) * 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
HRP20110892T1 (hr) 2005-12-13 2011-12-31 Schering Corporation Policiklični derivati indazola koji su inhibitori erk
GB0625659D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
AR068046A1 (es) 2007-06-05 2009-11-04 Schering Corp Derivados policiclicos de indazol y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento del cancer
UY33469A (es) * 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AR085607A1 (es) * 2011-03-04 2013-10-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la mst1 quinasa y metodos para su utilizacion
HUE053994T2 (hu) 2012-03-01 2021-08-30 Array Biopharma Inc Szerin/treonin kináz inhibitorok
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
AU2014342338B2 (en) * 2013-11-01 2016-12-01 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors

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