ES2685468T3 - Formulaciones de liberación controlada de alprazolam - Google Patents
Formulaciones de liberación controlada de alprazolam Download PDFInfo
- Publication number
- ES2685468T3 ES2685468T3 ES09743054.0T ES09743054T ES2685468T3 ES 2685468 T3 ES2685468 T3 ES 2685468T3 ES 09743054 T ES09743054 T ES 09743054T ES 2685468 T3 ES2685468 T3 ES 2685468T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- alprazolam
- release
- component
- methacrylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 91
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 claims abstract 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- 239000011049 pearl Substances 0.000 claims description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- -1 sphere Substances 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 13
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 8
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 6
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008229 sterile water for irrigation Substances 0.000 description 6
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 229940074158 xanax Drugs 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C(C)=C WWJCRUKUIQRCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003154 Eudragit® NM polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229940075508 carbomer homopolymer type b Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003621 irrigation water Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L potassium tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una formulación de alprazolam para administración oral una vez al día a un sujeto mamífero, que comprende alprazolam como agente activo que se libera de la formulación según un perfil de liberación predeterminado, comprendiendo dicha formulación al menos una población de perlas que contienen alprazolam de liberación inmediata (IR) y al menos una población de perlas que contienen alprazolam de liberación prolongada (XR) que comprenden un material de control de liberación, donde al menos un 90 % del agente activo contenido en el componente de IR se libera in vivo al cabo de 30 minutos, donde el material de control de liberación contenido en el componente de XR se selecciona de entre un grupo consistente en etilcelulosa, poli(acetato de vinilo), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo), celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato butirato, metilcelulosa y ceras.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de liberación controlada de alprazolam 5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU solicitud 61/051.522, presentada el .
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El alprazolam es un agente ansiolítico de la clase de benzodiazepinas. El nombre químico del alprazolam es 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-alfa][1,4]benzodiazepina. Usado principalmente para el alivio a corto plazo de ansiedad y tensión nerviosa de leve a moderada, el alprazolam es también eficaz en el tratamiento de
15 depresión de actividad o ataques de pánico.
[0003] El alprazolam está disponible como un comprimido oral de liberación inmediata (p.ej., XANAX®) así como un comprimido de liberación prolongada (p.ej., XANAX XR®). Los comprimidos de liberación inmediata XANAX contienen 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg o 2 mg de alprazolam y están indicados para la gestión de trastorno de
20 ansiedad y para el tratamiento de trastorno de pánico (con o sin agorafobia). Los comprimidos de liberación prolongada XANAX XR contienen 0,5 mg, 1 mg, 2 mg o 3 mg de alprazolam y están indicados para el tratamiento de trastorno de pánico (con o sin agorafobia). XANAX XR es un comprimido de liberación prolongada basado en hipromelosa.
25 [0004] El producto de liberación inmediata produce niveles eficaces de fármaco en la circulación sistémica,
pero tiene que administrarse múltiples veces al día (p.ej., hasta tres a cuatro veces al día) para mantener la eficacia. El comprimido de liberación prolongada, dosificado una vez al día, produce un perfil de concentración plasmática del fármaco sostenido con una biodisponibilidad relativa del 100 % en comparación con el comprimido de liberación inmediata XANAX. Aunque tiene un 100 % de biodisponibilidad relativa, el producto XANAX XR tiene dos defectos 30 en que 1) se reseña por los pacientes que la duración del efecto no es suficientemente larga y por tanto la medicación tiene que dosificarse dos veces al día en ciertas poblaciones de pacientes y 2) los pacientes reseñan que hay falta de eficacia del producto inmediatamente después de la administración.
[0005] Por tanto, sigue existiendo la necesidad de una formulación de alprazolam que aborde los déficits del 35 producto XANAX XR actual. Adicionalmente, existe la necesidad de una formulación de alprazolam que tenga el
potencial de controlar mejor las fluctuaciones en la concentración plasmática del fármaco en estado estacionario (es decir, la diferencia entre los valores de punto máximo a punto mínimo) suministrando el fármaco usando una combinación de tasas de liberación. Un mejor control de las fluctuaciones de la concentración plasmática de fármaco puede dar como resultado menos eventos adversos en comparación con las terapias farmacológicas de alprazolam 40 de liberación inmediata y liberación prologada actualmente disponibles.
[0006] El documento US 2006/0204578A1 divulga un dispositivo osmótico de liberación controlada dual. El documento CA 2.635.313 divulga un comprimido multicapa con combinación de liberación triple.
45 BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0007] La invención actual proporciona una formulación de liberación controlada de alprazolam para administración oral una vez al día de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz inmediatamente después de la administración, así como durante un periodo de tiempo de al menos 24 horas después de la administración. Esta
50 formulación de una vez al día de alprazolam comprende al menos un componente de liberación inmediata (IR) y al menos un componente de liberación prolongada (XR) que comprende un material de control de liberación. El componente de IR de la formulación es tal que al menos un 90 % del agente activo contenido en él se libera al cabo de 30 min de administración. El componente de XR de la formulación novedosa libera alprazolam in vivo de manera sostenida, y puede personalizarse para ajustarse a un perfil de liberación predeterminado específico. En una 55 realización, se libera el 80 % de la cantidad total de alprazolam en 10 a 24 horas.
[0008] La invención actual proporciona adicionalmente formas de dosificación para administración una vez al día de la formulación de liberación controlada, así como un procedimiento de tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y ansiedad asociada a otros trastornos del SNC usando esta formulación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0009] La Fig. 1 presenta los perfiles de disolución de las perlas de liberación prolongada XR1, XR2, XR3, 5 XR4, y una perla de liberación inmediata IR.
DEFINICIONES
[0010] Con los fines de esta invención, el término "alprazolam" incluye alprazolam o cualquier sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, así como cualquier forma cristalina y no cristalina y cualquier polimorfo o
polimorfos.
[0011] Una “formulación de liberación inmediata” hace referencia a una formulación que libera más de o igual a aproximadamente un 80 % del agente farmacéutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
15
[0012] “Liberación sostenida” o “liberación prolongada” o “liberación controlada” se define en la presente memoria como la liberación de un agente farmacéutico de manera continua durante un periodo extendido de tiempo.
[0013] Se entiende por “periodo extendido de tiempo” un periodo continuo de tiempo de más de 20 aproximadamente 1 hora, preferiblemente de más de aproximadamente 4 horas, más preferiblemente de más de
aproximadamente 8 horas, más preferiblemente de más de aproximadamente 12 horas, aún más preferiblemente de más de aproximadamente 16 horas hasta más de aproximadamente 24 horas.
[0014] Como se usa en la presente memoria, a menos que se señale otra cosa, “tasa de liberación” de un 25 fármaco hace referencia a la cantidad de fármaco liberado de una forma de dosificación por unidad de tiempo, p.ej.
miligramos de fármaco liberado por hora (mg/h) o a un porcentaje de la dosis de fármaco total liberado por hora. Las tasas de liberación de fármaco para las formas de dosificación se miden típicamente in vitro, es decir, se mide la cantidad de fármaco liberado de la forma de dosificación por unidad de tiempo en un laboratorio en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Se hace referencia al momento en que se ha liberado un porcentaje 30 especificado del fármaco en una forma de dosificación a partir de dicha forma de dosificación como el valor de “Tx”, donde “x” es el porcentaje de fármaco que se ha liberado.
[0015] Las tasas de liberación a las que se hace referencia en la presente memoria se determinan disponiendo la forma de dosificación para ensayar en un baño de medio de disolución apropiado. Se inyectan
35 entonces alícuotas del medio, recogidas a intervalos prefijados, en un sistema cromatográfico ajustado con un detector apropiado para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de ensayo.
[0016] Como se usa en la presente memoria, a menos que se señale otra cosa, “liberación retardada” significa que no hay liberación del agente farmacéutico hasta un punto temporal en que empieza la liberación.
40
[0017] “C” designa la concentración del fármaco en plasma sanguíneo, o suero, de un sujeto y se expresa generalmente como masa por unidad de volumen, por ejemplo nanogramos por mililitro (ng/ml). Por conveniencia, puede hacerse referencia a esta concentración en la presente memoria como “concentración plasmática de fármaco”, “concentración farmacológica plasmática” o “concentración plasmática”, que se pretende que sea inclusiva
45 de una concentración farmacológica medida en cualquier fluido o tejido corporal apropiado. La concentración farmacológica plasmática en cualquier momento después de la administración de fármaco se refiere como Ctiempo, como en C4h o C9h, etc.
[0018] La concentración farmacológica plasmática máxima durante el periodo de dosificación se refiere como 50 Cmáx, mientras que Cmín hace referencia a la concentración farmacológica plasmática mínima durante el intervalo de
dosificación; y Cmed hace referencia a la concentración media durante el intervalo de dosificación.
[0019] El “grado de fluctuación” durante un periodo de dosificación se define como el cociente de (Cmáx- Cmín)/Cmed.
55
[0020] Los especialistas en la materia apreciarán que las concentraciones farmacológicas plasmáticas obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad entre pacientes en los muchos parámetros que afectan a la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármaco. Por esta razón, a menos que se indique otra cosa, cuando se enumera una concentración farmacológica plasmática, el valor enumerado es el valor medio
calculado basándose en los valores obtenidos a partir de un grupo de sujetos ensayados.
[0021] El término “biodisponibilidad” hace referencia a la medida en que, y a veces a la tasa en que, el resto activo (fármaco o metabolito) entra en la circulación sistémica, obteniendo acceso así al sitio de acción.
5
[0022] “AUC” es el área baja la curva de concentración farmacológica plasmática-tiempo y se considera que es la medida más fiable de biodisponibilidad. El AUC es directamente proporcionar a la cantidad total de fármaco intacto que alcanza la circulación sistémica.
10 [0023] Efecto secundario se define en la presente memoria como cualquier efecto secundario, habitualmente
adverso, de un fármaco.
[0024] El término “perlas”, como se usa en la presente memoria, incluye sin ninguna limitación sobre la naturaleza y tamaño de los mismos cualquier partícula, esfera, perla, gránulo, aglomerado, particulado o cualquier
15 unidad estructural que pueda incorporarse a una forma de dosificación oral.
[0025] Con los fines de esta solicitud, se aportan dos formulaciones en “cantidad equivalente” si producen un AUC dentro de 80 a 125 % entre sí durante el mismo periodo de tiempo.
20 [0026] A lo largo de esta solicitud, “administrado tid” significa que se administra 1/3 de la dosis diaria total de
agente activo cada 8 horas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
25 [0027] La invención actual proporciona una formulación de liberación controlada de alprazolam para
administración una vez al día a un sujeto mamífero de acuerdo con la reivindicación 1, cuya formulación libera alprazolam según un perfil de liberación predeterminado. En una realización, el perfil es tal que la concentración sanguínea del agente activo a las 24 horas después de una administración de dosis individual no es menor del 75 % de la C24ir, donde C24ir hace referencia a la concentración plasmática de fármaco obtenida a partir de la cantidad 30 equivalente de alprazolam administrado como formulación de liberación inmediata TID.
[0028] Como alternativa, el perfil de liberación predeterminado de la formulación de la invención es tal que la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáx) de alprazolam no es mayor que la concentración plasmática máxima producida por la cantidad equivalente de alprazolam administrado como formulación de
35 liberación inmediata TID, y la concentración plasmática mínima en estado estacionario (Cmín) no es menor del 75 % de la concentración plasmática mínima producida por la cantidad equivalente de alprazolam administrado como formulación de liberación inmediata TID.
[0029] En otra realización, el perfil de liberación predeterminado proporciona una biodisponibilidad que es 40 equivalente a la producida por la cantidad equivalente de alprazolam administrado como una formulación de
liberación inmediata TID.
[0030] En aún otra realización, el perfil es tal que el grado de fluctuación está en el intervalo de 50 a 100 % del grado de fluctuación producido por la cantidad equivalente de alprazolam administrado como una formulación de
45 liberación inmediata TID.
[0031] Las formulaciones de la invención actual se caracterizan por un nivel disminuido de efectos secundarios indeseables en comparación con la cantidad equivalente de alprazolam administrado como formulación de liberación inmediata TID. Los efectos secundarios que se reducen potencialmente incluyen sedación,
50 somnolencia y mareo, entre otros.
[0032] Las formulaciones inventivas de la presente invención comprenden alprazolam, que puede estar en forma micronizada, y al menos un material de control de liberación. Debido a la presencia de un componente de liberación prolongada, la formulación proporciona una liberación de alprazolam prolongada al menos 2 horas más
55 allá de la duración de liberación de XANAX XR. La formulación novedosa proporciona adicionalmente una elevación temprana y rápida de la concentración plasmática de alprazolam para proporcionar alivio a un paciente poco después de la administración del producto farmacológico, debido a la presencia de un componente de liberación inmediata. En algunas de las realizaciones, puede estar presente toda o parte de la cantidad de agente activo en forma micronizada para mejorar su solubilidad. Preferiblemente, al menos un 50 % del alprazolam está en forma de
partículas que son de menos de 10 micrómetros de tamaño. En la realización más preferida, al menos un 90 % del alprazolam está en forma de partículas que son de menos de 10 micrómetros de tamaño.
[0033] De acuerdo con la invención, la formulación de una vez al día de alprazolam comprende al menos un 5 componente de IR y al menos un componente de XR que comprende un material de control de liberación. El
componente de IR de la formulación es tal que al menos un 90 % del agente activo contenido en él se libera al cabo de 30 minutos. Preferiblemente, el componente de IR es tal que al menos un 90 % del agente activo se libera al cabo de 15 minutos. La cantidad de componente de liberación inmediata en la formulación es de 0,5 a 35 %, preferiblemente de 0,5 a 20 % de la formulación completa
10
[0034] El material de control de liberación de la formulación de la presente invención se selecciona de entre etilcelulosa, poli(acetato de vinilo), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) (es decir, Eudragit® RS, Eudragit® RL), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) (es decir Eudragit® NE), celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato propionato, metilcelulosa, ceras y
15 combinaciones de los mismos.
[0035] Las formulaciones pueden comprender adicionalmente un material retardante de liberación, y excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales seleccionados de entre agentes humectantes y potenciadores de la solubilidad tales como docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol, lecitina, poloxámero,
20 polisorbatos, polioxietilenéteres y ésteres de sorbitán; agentes de relleno tales como celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, lactosa, dextrosa, manitol, xilitol, sacarosa, fructosa, sulfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa en polvo, maltodextrina, lactilol, maltilol, isomaltitol, talco y almidón; aglutinantes tales como povidona, almidón, gelatina, maltodextrina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, poli(óxido de etileno), carboximetilcelulosa, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, solución de sacarosa, solución de 25 dextrosa, dextrina, goma arábiga, ácido algínico, tragacanto y goma de algarrobo; disgregantes tales como carboximetilcelulosa de sodio reticulada, croscarmelosa, glicolato sódico de almidón y crospovidona, celulosa microcristalina, metilcelulosa, polacrilina de potasio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón, polisacáridos de soja; deslizantes tales como talco, almidón y dióxido de silicio coloidal y estearatos metálicos; lubricantes seleccionados de entre talco, estearilfumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, palmitoestearato de 30 glicerilo, behenato de glicerilo, poloxámero, ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, ceras y estearatos metálicos y agentes tamponadores y agentes moduladores del pH tales como hidróxido de aluminio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, fosfato de amonio, arginina, acetato de calcio, ascorbato de calcio, acetato de magnesio, carbonato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato de potasio dibásico, tartrato de potasio y sodio, citrato de potasio, citrato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato 35 de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, ascorbato de sodio, carbonato de sodio, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido algínico, ácido glutámico, ácido sórbico y ácido succínico.
[0036] El material retardante de liberación usado en el recubrimiento retardante de liberación puede 40 comprender también un polímero entérico, que puede seleccionarse de entre el grupo consistente en poli(acrilato de
metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) (es decir Eudragit® FS), celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) (es decir, Eudragit® L y Eudragit® S), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hicroxipropilmetilcelulosa ftalato, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca y zeína.
45
[0037] El recubrimiento retardante de liberación proporciona típicamente un retardo de liberación de 0,5 a 4 horas, preferiblemente de 1 a 3 horas.
[0038] En una realización adicional de la invención, el componente de XR solo, o tanto el componente de XR 50 como el componente de IR, están contenidos en al menos una población de perlas que comprenden un portador, un
aglutinante y el agente activo, donde cada población de perlas se caracteriza por su propia tasa de liberación. Las formulaciones de esta realización pueden producirse mediante una variedad de procedimientos, bien conocidos en la materia. Por ejemplo, el material de control de liberación puede recubrirse sobre perlas que contienen alprazolam, como se muestra en el Ejemplo 3 no limitante siguiente. Las perlas recubiertas con material de control de liberación 55 de esta realización pueden prepararse preparando en primer lugar las perlas de IR y recubriéndolas entonces con el polímero de control de liberación. Las perlas de IR se preparan por deposición de fármaco líquido o en polvo seco sobre sustratos inertes (núcleos) (p.ej., esferas de celulosa, dióxido de silicio, almidón y esferas de azúcar), granulación de compactación por rodillos y granulación en húmedo con extrusión y esferonización.
[0039] El proceso de deposición de fármaco incluye la preparación de una suspensión de alprazolam en forma micronizada o no micronizada junto con un aglutinante. El aglutinante puede ser hipromelosa (p.ej., METHOCEL™ E5 Premium LV), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, povidona, dextrina, maltodextrina, goma arábiga, goma guar, carboximetilcelulosa, gelatina, almidón, alginato de sodio, solución de sacarosa, solución de
5 dextrosa o combinaciones de los mismos. Los agentes humectantes pueden incluirse adicionalmente en la formulación para ayudar a la dispersión del fármaco en el medio acuoso. Los agentes humectantes pueden incluir, pero sin limitación, agentes tensioactivos iónicos y no iónicos tales como docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol, lecitina, poloxámero, polisorbatos, polioxietilenéteres y ésteres de sorbitán. Se aplica la suspensión de fármaco al núcleo (p.ej., esferas de celulosa, dióxido de silicio, almidón o esferas de azúcar) en un procesador de
10 lecho fluido. El núcleo preferido es esferas de azúcar.
[0040] La perla recubierta con fármaco resultante puede revestirse con un recubrimiento de película tal como recubrimiento basado en hipromelosa (p.ej., un sistema de recubrimiento de película Opadry) usando un procesador de lecho fluido para proteger la perla del desgaste de la capa de fármaco durante el procesamiento posterior, para
15 minimizar la migración de la sustancia farmacológica a la película de control de liberación durante la aplicación del sistema de recubrimiento de control de liberación y para prevenir la agregación de las perlas en almacenamiento.
[0041] Se usan las perlas de IR preparadas como se describe anteriormente como sustratos para la preparación de una serie de poblaciones de perlas de XR. Los sistemas de recubrimiento de control de liberación
20 evaluados incluían etilcelulosa en forma de dispersiones acuosas (Surelease ® Clear y Aquacoat® ECD) y en un sistema disolvente orgánico, poli(acetato de vinilo) (Kollicoat® SR 30D), Eudragit® rS 30D y Eudragit® RL 30D (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo)) y Eudragit® NE 30 D (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo)). Los polímeros de control de liberación adicionales adecuados para la preparación de perlas de liberación prolongada incluían celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato
25 propionato, metilcelulosa y ceras (p.ej., cera carnauba, cera microcristalina).
[0042] Para modular el perfil de liberación de la perla recubierta con polímero de control de liberación, puede añadirse un excipiente hidrosoluble al sistema de recubrimiento de polímero para servir como formador de poros, aumentando por tanto la permeabilidad de la membrana de control de liberación. La hipromelosa (METHCEL™ E5
30 Premium LV) es el formador de poros de elección para los sistemas de recubrimiento de etilcelulosa y poli(acetato de vinilo), mientras que la povidona (Kollidon K30) es el formador de poros de elección para los sistemas Eudragit®. El nivel típico de formador de poros usado, expresado como un porcentaje de los sólidos funcionales totales, en el sistema de recubrimiento de control de liberación, está en el intervalo de 5 a 15 %.
35 [0043] Otros compuestos hidrosolubles pueden servir también como agentes formadores de poros, tales
como los polímeros: gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilalcohol y Eudragit® E (poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo))-co-metacrilato de metilo) y los sistemas de recubrimiento de película comercialmente disponibles tales como productos Opadry u Opadry II, sales inorgánicas (p.ej., cloruro de sodio y potasio), ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos.
40
[0044] Como alternativa, las formulaciones de la presente invención pueden producirse incorporando el
material de control de liberación en las perlas que contienen alprazolam, formando por tanto perlas de matriz de XR,
como se muestra en el Ejemplo 5. Los materiales de control de liberación útiles para esta solicitud pueden
seleccionarse de entre el grupo consistente en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
45 hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, derivados de ácido acrílico (p.ej., homopolímero de carbómero de tipo A NF y homopolímero de carbómero de tipo B NF), poli(óxido de etileno), carragenano, tragacanto, goma xantana, ácido algínico (y sales del mismo), poli(acetato de vinilo), ceras, aceites vegetales hidrogenados, copolímero de ácido metacrílico de tipo A NF (Eudragit® L100), copolímero de ácido metacrílico de tipo B NF (Eudragit® S 100), copolímero de ácido metacrílico de tipo C NF (Eudragit® L100 55), copolímero de
50 metacrilato de amonio de tipo A NF (Eudragit® RL 100), copolímero de metacrilato de amonio de tipo B NF
(Eudragit® RS 100), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) (es decir, Eudragit® NE y Eudragit® NM);
poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-ácido metacrílico) (es decir, Eudragit ® FS), poli(metacrilato de butilo- co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo) (es decir, Eudragit® E), Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo), Precirol ATO 5 (palmitoestearato de glicerilo) y ésteres de PEG-glicerilo tales como Gelucire
55 50/13. Estos compuestos se usan en la formulación en una cantidad de 5 a 50 %, preferiblemente entre 10 y 40 % en peso del componente de XR.
[0045] Las perlas de matriz de XR pueden recubrirse adicionalmente con una capa del material de control de liberación, que puede ser el mismo o diferente del incorporado a las perlas de matriz de XR.
[0046] Se determina la cantidad específica de cada población de perlas en la formulación según el perfil de liberación predeterminado y la tasa de liberación característica de cada población de perlas. Esta tasa de liberación está influida por factores tales como la cantidad de agente activo, la naturaleza y cantidad del material de control de
5 liberación y la cantidad de algunos excipientes, tales como formadores de poros en el caso de recubrimientos de control de liberación.
[0047] En otra realización de la invención, la formulación está en forma de un comprimido multicapa que comprende al menos una capa que contiene el componente de IR, y al menos una capa que contiene el componente
10 de Xr. La capa que contiene Xr puede presentarse como capa de IR recubierta con el material de control de liberación. Como alternativa, la capa que contiene XR puede comprender el agente activo entremezclado con el material de control de liberación. Tal comprimido multicapa puede comprender varias capas que contienen IR y/o varias capas que contienen XR, así como un recubrimiento retardante de liberación opcional sobre algunas de las capas, abriendo por tanto la posibilidad de una variedad de perfiles de liberación personalizados.
15
[0048] En aún otra realización de la invención, es una formulación de una vez al día de alprazolam una formulación osmótica que comprende al menos un núcleo osmótico, que es un núcleo monocapa o un núcleo multicapa. El fármaco puede incorporarse a una o más capas del núcleo multicapa. El componente de IR puede estar presente como capa de acabado (p.ej., cubierta de película basada en hipromelosa) que comprende el agente
20 activo.
[0049] La cantidad total de alprazolam en la formulación varía entre 0,25 mg y 10 mg.
[0050] Puede usarse cualquier forma de alprazolam, tal como solvatos (incluyendo hidratos), sales 25 farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas y no cristalinas, isómeros ópticos y diversos polimorfos, en las
formulaciones de la presente invención sin ninguna limitación. En una realización de la invención, el alprazolam usado es un polimorfo cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos en al menos los ángulos de difracción 2-teta de 9,56, 19,11 y 24,22. En otra realización de la invención, se usa otra forma polimórfica caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos en al menos los ángulos de 30 difracción 2-teta de 13,14, 18,42 y 20,18.
[0051] Las formulaciones de la presente invención pueden presentarse en una forma de dosificación seleccionada de entre un comprimido, una píldora, una cápsula, un comprimido oblongo, una pastilla para chupar, un saquito, un sello, una bolsita, polvo o polvo para espolvorear. En una realización, dicha forma de dosificación se
35 selecciona de entre una cápsula, un comprimido por compresión, polvo para espolvorear o polvo que contienen la formulación de la presente invención en forma de al menos una población de perlas.
[0052] En otra realización, la forma de dosificación puede ser un comprimido multicapa donde al menos un componente de IR está en forma de una capa de IR, y al menos un componente de XR está en forma de una capa
40 de IR recubierta con el material de control de liberación. Otra realización del comprimido multicapa puede ser un comprimido en un comprimido que comprende al menos una capa de XR rodeada por al menos una capa de IR.
[0053] Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención, pero la invención no está limitada en modo alguno a estos ejemplos específicos. Un especialista en la materia encontrará en estos ejemplo solo un medio para
45 implementar la presente invención. Además, aunque los presentes ejemplos se han presentado en el contexto de ratas por conveniencia experimental, los procedimientos y reactivos descritos en la presente memoria pueden traducirse fácilmente a aplicación humana por un especialista en la materia a partir de las enseñanzas divulgadas a continuación.
50 EJEMPLOS
EJEMPLO 1. Formulaciones multiperla de liberación controlada de alprazolam
[0054] Se simularon curvas de concentración plasmática frente al tiempo para las formulaciones de 55 alprazolam que contienen poblaciones de perlas de liberación prolongada y liberación inmediata usando WinNonlin
versión 5.0.1 basándose en los datos farmacocinéticos obtenidos a partir de un estudio in vivo realizado en sujetos sanos que evalúan varias formulaciones de alprazolam y datos de disolución para las poblaciones de perlas separadas. Se muestran los datos de disolución en la Figura 1. Los datos se proyectan a un estado estacionario (EE) con un intervalo de dosificación de 24 h para las composiciones de liberación controlada usando el principio de
superposición lineal (WinNonlin). Se seleccionaron las poblaciones de liberación prolongada XR1, XR2, XR3 y XR4 de tal modo que, para la disolución in vitro, para XR1, 4 h <=T60 %<= 6 h para XR2, 11 h <= T60 %<= 14 h 5 para XR3, 5,5 h < T60 % <= 7 h
para XR4, 9 h < T60 %<= 11 h, y al menos una de las condiciones seleccionadas de entre el siguiente grupo era cierta:
1. en estado estacionario in vivo,
10 para XR1, 1,10CIRmáx>= CXR1 máx>= 0,80CIRmáx para XR2, 0,90CIRmáx>= CxR2máx>= 0,60CIRmáx para XR3, 1,10CIRmáx>= CxR3máx>= 0,80CIRmáx para XR4, 0,90CIRmáx>= CxR4máx>= 0,60CIRmáx
15 2. en estado estacionario in vivo,
La Cmin de XR1, XR2, XR3 y XR4 es al menos un 75 % de la CIRmín
3. para una dosis inicial individual in vivo, para XR1, 8 h<= Tmáx<= 14 h 20 para XR2, Tmáx>= 16 h
para XR3, 10 h<= Tmáx<= 18 para XR4, Tmáx >= 16 h,
donde CIRmáx y CIRmín hacen referencia a la concentración de fármaco obtenido a partir de la cantidad equivalente de alprazolam administrado en forma de una formulación de liberación inmediata TID.
25
[0055] Se resumen los resultados de la simulación farmacocinética para las siete formulaciones ejemplares
en la Tabla 1 siguiente. Se seleccionaron estas formulaciones solo como ejemplos, y en modo alguno limitan el intervalo, composiciones o propiedades de las formulaciones cubiertas por la presente invención.
30 ____________Tabla 1. Composición y datos farmacocinéticos de formulaciones multiperla __________
- Forma n1 Forma n2 Forma n3 Forma n4 Forma n5 Forma n6 Forma n7
- % de XR1
- 0 0 0 11 0 0 9
- % de XR2
- 0 0 0 0 28 44 0
- % de XR3
- 0 44 28 0 28 0 29
- % de XR4
- 89 44 61 78 33 50 53
- % de IR
- 11 12 11 11 11 6 9
- BA rel. (%) EE
- 1,00 1,01 1,04 1,02 1,03 0,98 0,99
- Grad. de fluctuación, EE
- 16,9 22,6 20,3 20,2 21,8 16,8 22,5
[0056] Se presentan los perfiles de disolución de formulaciones multiperla de liberación controlada en la
Tabla 2.
35 Tabla 2. Perfiles de disolución para formulaciones de liberación controlada
- Forma n1 Forma n2 Forma n3 Forma n4 Forma n5 Forma n6 Forma n7
- t25
- 3,5 3 3,2 3 2 3,5 2,5
- t50
- 8 6 6,5 7 5,5 8 5,5
- t75
- 12 10 10,5 12 11 14 10
- t80
- 14 11 12 14 13 16 12
[0057] Las poblaciones de liberación prolongada XR1-XR4 pueden prepararse partiendo de perlas de IR
mediante procedimientos representados en los ejemplos no limitantes 2-4 siguientes. Por tanto, la población XR1 se ejemplifica por las perlas B3 o B5 (Ejemplo 4); la población XR2 se ejemplifica por las perlas B1, B2 o B7 (Ejemplo 40 3); la población xR3 se ejemplifica por las perlas B4 o B6 (Ejemplo 4) y la población XR4 se ejemplifica por las perlas B8 (Ejemplo 4).
EJEMPLO 2. Preparación de perlas de liberación inmediata
[0058] Se preparó una suspensión de alprazolam micronizado y aglutinante hipromelosa (p.ej., METHOCEL™ E5 Premium LV). Se aplicó la suspensión de fármaco a núcleos de esferas de azúcar NF en un procesador de lecho fluido. Se revistieron las perlas que contienen fármaco resultante con una película de un sistema de recubrimiento de película Opadry usando un procesador de lecho fluido.
5
[0059] Se proporcionan ejemplos de tres formulaciones de perla de liberación inmediata en la Tabla 3.
Tabla 3. Perlas de IR de alprazolam- carga de fármaco de 0,5 % p/p, 1 % p/p y 2,0 % p/p
- IRLP- 0,5 % p/p IRHP- 1,0 % p/p IRHP- 2,0 % p/p
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 0,5 1,0 2,0
- Componente3
- Cantidad (g) Cantidad (g) Cantidad (g)
- Alprazolam, USP (micronizado)
- 10,91 120,00 240,00
- Esferas de azúcar NF (malla 30/35)
- 2012,5 10932 10812
- Hipromelosa (tipo 2910), USP (METHOCEL™ E5 Premium LV)
- 41,56 227,64 227,64
- Opadry II White (33G28523)
- 132 720,00 720
- Agua estéril para irrigación, USPb
- 1245,1 7498,4 9092,6
- a. Se preparan la dispersión de deposición de fármaco y las formulaciones de cubierta de película a un 20 % de exceso para aplicar la cantidad diana por lote b. Retirado durante el procesamiento
10 EJEMPLO 3. Preparación de perlas de liberación prolongada: perla recubierta
[0060] Se desarrollaron una serie de formulaciones de perla de liberación prolongada. Las perlas del Ejemplo 2 servían como sustrato para la preparación de perla de liberación prolongada. Las perlas de IR se recubrieron con sistemas de recubrimiento de control de liberación tales como Eudragit® NE 30 D (poli(acrilato de etilo-co-
15 metacrilato de etilo)).
[0061] Para modular el perfil de liberación de las perlas de liberación prolongada (XR), se añadió un excipiente hidrosoluble al sistema de recubrimiento polimérico para servir como formador de poros, aumentando así la permeabilidad de la membrana de liberación prolongada. La povidona (Kollidon K30) era el formador de poros de
20 elección para el sistema Eudragit®.
[0062] Se proporcionan ejemplos de dos formulaciones de perla de liberación prolongada (XR) (B1 y B2) en la Tabla 4.
25 Tabla 4. Perlas de liberación prolongada de alprazolam representativas- carga de fármaco de 1,72 % p/p y
1,68 % p/p
- B1 B2
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 1,72 1,68
- Componentea
- Cantidad (g) Cantidad (g)
- Aglomerados de IRHP (2,0 % p/p)
- 1894,3 1851,0
- Eudragit® NE 30 Db
- 414,63 482,88
- Povidona, USP (K30) (Kollidon 30)
- 13,82 16,10
- Talco, USP
- 167,53 188,00
- Agua estéril para irrigación, USPc
- 760,15 885,28
- a. Se preparan las formulaciones de recubrimiento de liberación prolongada a un 20 % en exceso para aplicar la cantidad diana por lote b. El nivel de uso de Eudragit® NE 30D está basado en un valor de ensayo de sólidos de 30,4 % p/p. c. Retirado durante el procesamiento
EJEMPLO 4. Perlas de liberación prolongada con recubrimiento retardante de liberación
30 [0063] Se produjeron perlas de liberación prolongada con recubrimiento retardante de liberación recubriendo
las perlas de liberación prolongada preparadas por el proceso del Ejemplo 3 con Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico)) como sistema de recubrimiento entérico.
[0064] Se proporciona una formulación representativa de tales perlas, B4, en la Tabla 6 sobre la base de
perlas B3 (Tabla 5).
Tabla 5. Perlas B3 de liberación prolongada de alprazolam- carga de fármaco 0,4 p/p
- Perlas B3
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 0,4
- Componente3
- Cantidad (g)
- Aglomerados IRLP (0,5 % p/p)
- 1780.9
- Eudragit® NE 30 Db
- 596,63
- Povidona, USP (K30) (Kollidon 30)
- 19,79
- Talco, USP
- 212,23
- Agua estéril para irrigación, USPc
- 1088,3
- a. Las formulaciones de recubrimiento de liberación prolongada se preparan a un 20 % en exceso para aplicar la cantidad diana por lote b. El nivel de uso de Eudragit® NE 30D está basado en un valor de ensayo de sólidos de 30,4 % p/p c. Retirado durante el procesamiento
5 Tabla 6. Perlas B4 de liberación prolongada de alprazolam con el recubrimiento de liberación retardada-
carga de fármaco 0,32 p/p
- Perlas B4
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 0,32
- Componentea
- Cantidad (g)
- Perlas XR3 (0,4 % en p/p)
- 1754,4
- Eudragit® FS 30 Db
- 1032,0
- Citrato de trietilo, NF
- 15,48
- Talco, USP
- 120,54
- Agua estéril para irrigación, USPc
- 887,51
- a. Se prepara la formulación de recubrimiento entérico a un 20 % de exceso para aplicar la cantidad diana por lote. b. El nivel de uso de Eudragit® FS 30 D está basado en un valor de ensayo de sólidos del 30,3 % p/p. c. Retirado durante el procesamiento
10
[0065] Se presentan ejemplos adicionales de perlas de liberación prolongada con el recubrimiento retardante
de liberación (B6 y B8) en la Tabla 8 sobre la base de perlas de liberación prolongada (B5 y B7) (Tabla 7).
Tabla 7. Formulaciones de aglomerado B5- 0,84 % pfo y B7- 1,68 % p/p
- B5 B7
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 0,84 1,68
- Componente3
- Cantidad (g) Cantidad (g)
- IRHP- 1,0 % p/p
- 4856,6 NA
- IRHP- 2,0 % p/p
- NA 4880,0
- Eudragit® NE 30 Db
- 1310,1 1273,1
- Povidona, USP (K 30) (Kollidon 30)
- 43,67 42,46
- Talco, USP
- 506,75 495,66
- Agua estéril para irrigación, USPc
- 600,50 885,28
- NA= No aplicable a. Se preparan las formulaciones de recubrimiento de liberación prolongada a un 20 % de exceso para aplicar la cantidad diana por lote. b. El nivel de uso de Eudragit® NE 30 D está basado en un valor de ensayo de sólidos de 30 % p/p.
- c. Retirado durante el procesamiento
Tabla 8. Formulaciones de aglomerado B6- 0,67 % p/p y B8- 1,34 % p/p
- B6- 0,67 % p/p B8- 1,34 % p/p
- Concentración (etiqueta) % (p/p)
- 0,67 1,34
- Componentea
- Cantidad (g) Cantidad (g)
- XR5- 0,84 % p/p
- 4777,9 NA
- XR7- 1,34 % p/p
- NA 4777,9
- Eudragit® FS 30Db
- 2838,5 2838,5
- Citrato de trietilo, NF
- 42,14 42,14
- Talco, USP
- 328,4 328,4
- Agua estéril para irrigación, USPc
- 2459,1 2459,1
- NA= No aplicable a. Se preparan las formulaciones de recubrimiento de liberación prolongada a un 20 % de exceso para aplicar la cantidad diana por lote. b. El nivel de uso de Eudragit® NE 30 D está basado en un valor de ensayo de sólidos de 30 % p/p.
- c. Retirado durante el procesamiento
EJEMPLO 5. Preparación de perlas de liberación prolongada: perla de matriz
[0066] Se fabrica la perla de matriz de liberación prolongada mediante el proceso de compactación por rodillo
5 o extrusión/esferonización. Se proporciona un ejemplo de formulación de perla de matriz por extrusión/esferonización en la Tabla 9.
Tabla 9. Perlas de matriz de alprazolam- carga de fármaco de 1,70 p/p
- Perlas de matriz de liberación prolongada
- Concentración (etiqueta) %
- 1,70
- Componente3
- Cantidad (g)
- Alprazolam, USP (micronizado)
- 17,0
- Copolímero de metacrilato de amonio de tipo B Ph. Eur.
- 300,0
- Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 101)
- 450,0
- Maltodextrina, NF (Maltrin M150)
- 198,0
- Talco, USP
- 20,0
- Povidona, USP (Kollidon 30)
- 15,0
- Agua estéril para irrigación, USPc
- C.S.
10 EJEMPLO 6. Formulación de comprimido bicapa de liberación prolongada/liberación inmediata (XR/IR)
[0067] Se fabrica un comprimido bicapa de liberación prolongada/liberación inmediata (XR/IR) mediante el proceso que comprende las siguientes etapas:
1. Granulación de liberación inmediata:
15 Se criban en primer lugar los excipientes en bruto, tales como maltodextrina, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y croscarmelosa, a través de un tamiz de malla 40 y se combinan entonces en seco en un granulador de alto cizallamiento (granulador vertical Glatt-Powrex). Se dispersa la povidona y se disuelve en una cantidad suficiente de agua para granular la mezcla de los excipientes secos. Se añade entonces el alprazolam micronizado a la solución de povidona y se dispersa. Se añade la dispersión resultante a los excipientes secos con 20 granulación en el granulador de alto cizallamiento. Se seca la granulación resultante en una estufa o secador de lecho fluido (Glatt GPCG-1) y se criba entonces para obtener una distribución de tamaño de partícula óptima. Se combinan entonces los gránulos con dióxido de silicio coloidal, talco y estearato de magnesio en un mezclador adecuado (p.ej., un mezclador Patterson Kelly de doble carcasa).
2. Granulación de liberación prolongada
25 De forma similar, se criban en primer lugar los excipientes en bruto a través de un tamiz de malla 40. Se combinan en seco poli(óxido de etileno), copolímero de ácido metacrílico de tipo A, maltodextrina y celulosa microcristalina en un granulador de alto cizallamiento (granulador vertical Glatt-Powrex). Se dispersa la povidona y se disuelve en una cantidad suficiente de mezcla de agua y alcohol para granular la mezcla de los excipientes secos. Se añade entonces el alprazolam micronizado a la solución de povidona y se dispersa. Se añade la dispersión resultante a los 30 excipientes secos con granulación en el granulador de alto cizallamiento. Se seca la granulación resultante en una estufa o secador de lecho fluido (Glatt GPCG-1) y se criba entonces para obtener una distribución de tamaño de partícula óptimo. Se combinan entonces los gránulos con el dióxido de silicio coloidal, talco y estearato de magnesio en un mezclador adecuado (p.ej., un mezclador Patterson Kelly de doble carcasa).
3. Compresión de comprimido bicapa
35 Se comprimen simultáneamente las granulaciones de liberación inmediata y liberación prolongada en un comprimido bicapa usando una prensa de comprimidos giratoria bicapa (Kilian S250 ZS) y herramientas apropiadas.
[0068] Se presenta la composición del comprimido bicapa en la Tabla 10.
Tabla 10. Formulación de comprimido bicapa de liberación prolongada/liberación inmediata (XR/IR)
- Capa de liberación inmediata
- Componente
- Uso (%) Uso (g)
- Alprazolam, USP (micronizado)
- 0,2 2
- Maltodextrina, NF (Maltrin M150)
- 20 200
- Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 101)
- 42 420
- Almidón pregelatinizado, NF
- 15 150
- Croscarmelosa de sodio, NF (Ac-Di-Sol)
- 15 150
- Povidona, USP (Kollidon 30)
- 5 50
- Talco, USP
- 1 10
- Dióxido de silicio coloidal, NF (CAB-O-SIL M5P)
- 0,8 8
- Estearato de magnesio
- 1 10
- Agua purificada, USP*
- NA C.S.
- Total
- 100 1000
- *retirado durante el procesamiento
- Capa de liberación prolongada
- Uso (%) Uso (g)
- Alprazolam, USP (micronizado)
- 0,8 % 8
- Poli(óxido de etileno), NF (Polyox WSR 301)
- 25 250
- Copolímero de ácido metacrílico de tipo C, NF (Eudragit L100-55)
- 25 250
- Maltodextrina, NF (Maltrin M150)
- 20 200
- Povidona, USP (Kollidon 30)
- 5 50
- Talco, USP
- 1 10
- Dióxido de silicio coloidal, NF (CAB-O-SIL M5P)
- 1 10
- Estearato de magnesio
- 1 10
- Alcohol, USP*
- NA CS
- Agua purificada, USP*
- NA CS
- Total
- 100 1000
- *retirado durante el procesamiento
[0069] Aunque la invención se ha descrito en relación con realizaciones específicas de la misma, se
entenderá que es susceptible de modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, 5 uso o alteración de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo desviaciones de la presente divulgación tales como entran en la práctica conocida o habitual de la técnica a la que pertenece la invención y como pueden aplicarse a los rasgos esenciales expuestos anteriormente en la presente memoria y como sigue en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (20)
- REIVINDICACIONES1. Una formulación de alprazolam para administración oral una vez al día a un sujeto mamífero, que comprende alprazolam como agente activo que se libera de la formulación según un perfil de liberación5 predeterminado, comprendiendo dicha formulación al menos una población de perlas que contienen alprazolam de liberación inmediata (IR) y al menos una población de perlas que contienen alprazolam de liberación prolongada (XR) que comprenden un material de control de liberación, donde al menos un 90 % del agente activo contenido en el componente de IR se libera in vivo al cabo de 30 minutos, donde el material de control de liberación contenido en el componente de XR se selecciona de entre un grupo consistente en etilcelulosa, poli(acetato de vinilo), poli(acrilato 10 de etilo-co-metacrilato de metilo-co-metacrilato de trimetilamonioetilo), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo), celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato butirato, metilcelulosa y ceras.
- 2. La formulación de la reivindicación 1, donde las perlas incluyen, sin ninguna limitación sobre la naturaleza y tamaño de las mismas, cualquier partícula, esfera, gránulo, aglomerado, partícula o cualquier unidad15 estructural que pueda incorporarse a una forma de dosificación oral.
- 3. La formulación de la reivindicación 1, donde al menos uno de los componentes de liberación inmediata (IR) o componentes de liberación prolongada (XR) comprende adicionalmente un recubrimiento retardante de la liberación.20
- 4. La formulación de la reivindicación 3, donde dicho recubrimiento retardante de liberación comprende un polímero entérico seleccionado de entre un grupo consistente en poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo- co-ácido metacrílico), celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, (poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo)), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, poli(acetato ftalato de vinilo),25 goma laca y zeína.
- 5. La formulación de la reivindicación 1, donde dicha formulación proporciona una concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáx) de alprazolam que no es mayor que la concentración plasmática máxima producida por la cantidad equivalente de alprazolam administrada como formulación de liberación inmediata30 TID, y una concentración plasmática mínima en estado estacionario (Cmín) que no es menor del 75 % de la concentración plasmática mínima producida por la cantidad equivalente de alprazolam administrada como formulación de liberación inmediata TID.
- 6. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además al menos un excipiente seleccionado de 35 entre el grupo consistente en agentes humectantes, agentes potenciadores de la solubilidad, disgregantes,aglutinantes, lubricantes, agentes antiadherencia y deslizantes.
- 7. La formulación de la reivindicación 1, donde al menos un 50 % del alprazolam está en forma de partículas que son de menos de 10 micrómetros de tamaño.40
- 8. La formulación de la reivindicación 1, donde al menos un 90 % del alprazolam está en forma de partículas que son de menos de 10 micrómetros de tamaño.
- 9. La formulación de la reivindicación 1, donde al menos dicho componente de liberación prolongada 45 está contenido en al menos una población de perlas que comprenden un portador, un aglutinante y el agente activo,y donde cada población de perlas se caracteriza por su propia tasa de liberación.
- 10. La formulación de la reivindicación 9, donde dicho material de control de liberación se incorpora a las perlas que contienen alprazolam; se recubre sobre las perlas que contienen alprazolam o ambas cosas.50
- 11. La formulación de la reivindicación 9, donde se determina la cantidad específica de cada población de perlas según el perfil de liberación predeterminado.
- 12. La formulación de la reivindicación 1, donde el ingrediente activo se selecciona de un grupo 55 consistente en alprazolam, solvatos de alprazolam, sales farmacéuticamente aceptables de alprazolam, formascristalinas y no cristalinas de alprazolam, isómeros ópticos de alprazolam y polimorfos de alprazolam.
- 13. La formulación de la reivindicación 12, donde el alprazolam es un polimorfo cristalino que comprende o bien un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos picos en los ángulos de difracción 2-teta de 9,56,19,11 y 24,22, o bien un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos picos en los ángulos de difracción 2- teta de 13,14, 18,42 y 20,18.
- 14. La formulación de la reivindicación 1, donde la cantidad total de alprazolam en la formulación es de 5 0,25 a 10 mg.
- 15. La formulación de la reivindicación 14, donde la cantidad de componente de liberación inmediata es de0,5 % a 35 % de la cantidad total de ingrediente activo en la formulación.10 16. La formulación de la reivindicación 1 en una forma de dosificación seleccionada de entre uncomprimido, una píldora, una cápsula, un comprimido oblongo, una pastilla para chupar, un saquito, un sello, una bolsita o polvos para espolvorear.
- 17. La formulación de la reivindicación 16, donde dicha forma de dosificación es un comprimido multicapa15 tal que al menos un componente de liberación inmediata (IR) esté en forma de una capa de liberación inmediata (IR)y al menos un componente de liberación prolongada (XR) esté en forma de una capa de liberación prolongada (XR) recubierta con el material de control de liberación.
- 18. La formulación de la reivindicación 16, donde dicha forma de dosificación es un comprimido multicapa 20 tal que al menos un componente de IR esté en forma de una capa de IR, y al menos un componente de XR esté enforma de una capa que comprende el agente activo entremezclado con el material de control de liberación.
- 19. La formulación de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección patológica en un sujeto mamífero.25
- 20. La formulación de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y ansiedad asociada a otros trastornos del SNC.
- 21. La formulación de la reivindicación 19, que produce un perfil de efectos secundarios mejorado en 30 comparación con el producido por la cantidad equivalente de alprazolam administrada en forma de una formulaciónde liberación inmediata TID.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51522P | 1997-07-02 | ||
| US5152208P | 2008-05-08 | 2008-05-08 | |
| PCT/US2009/002820 WO2009137067A1 (en) | 2008-05-08 | 2009-05-07 | Controlled release formulations of alprazolam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2685468T3 true ES2685468T3 (es) | 2018-10-09 |
Family
ID=41264887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09743054.0T Active ES2685468T3 (es) | 2008-05-08 | 2009-05-07 | Formulaciones de liberación controlada de alprazolam |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090280176A1 (es) |
| EP (1) | EP2285219B1 (es) |
| CA (1) | CA2722905C (es) |
| ES (1) | ES2685468T3 (es) |
| WO (1) | WO2009137067A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10485770B2 (en) | 2009-12-21 | 2019-11-26 | Aptapharma, Inc. | Functionally-coated multilayer tablets |
| CA2888278A1 (en) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Isa Odidi | Oral drug delivery formulations |
| US8999393B1 (en) * | 2013-01-09 | 2015-04-07 | Edgemont Pharmaceuticals Llc | Sustained release formulations of lorazepam |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080118556A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-22 | Elan Corporation, Plc | Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone |
| US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| EP1589951B1 (en) * | 2003-01-03 | 2017-08-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics |
| US20060217367A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-09-28 | Astrazeneca Ab | Method of treating anxiety disorders |
| US20050163843A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Alprazolam formulations |
| WO2007010369A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Sustained release formulation of alprazolam |
| EP1970055B1 (en) * | 2005-12-29 | 2010-11-24 | Osmotica Kereskedelmi És Szolgáltató Kft | Multi-layered tablet with triple release combination |
| US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
| MX2009002166A (es) * | 2006-08-31 | 2009-03-12 | Eurand Inc | Sistema de distribucion de farmacos, que comprenden soluciones solidas de farmacos debilmente basicos. |
-
2009
- 2009-05-07 WO PCT/US2009/002820 patent/WO2009137067A1/en not_active Ceased
- 2009-05-07 ES ES09743054.0T patent/ES2685468T3/es active Active
- 2009-05-07 CA CA2722905A patent/CA2722905C/en active Active
- 2009-05-07 US US12/436,954 patent/US20090280176A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-07 EP EP09743054.0A patent/EP2285219B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009137067A1 (en) | 2009-11-12 |
| CA2722905C (en) | 2016-08-16 |
| EP2285219A1 (en) | 2011-02-23 |
| CA2722905A1 (en) | 2009-11-12 |
| EP2285219B1 (en) | 2018-07-18 |
| US20090280176A1 (en) | 2009-11-12 |
| EP2285219A4 (en) | 2013-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101834033B1 (ko) | 주의력 결핍 장애 치료용 고체 경구 제약 조성물 | |
| CN101522176B (zh) | 氟班色林的制剂及其制备方法 | |
| US7192608B2 (en) | Method of manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules | |
| CN101505736A (zh) | 控制释放系统及其制造方法 | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| JP6588948B2 (ja) | Ｃｎｓ化合物の安定化製剤 | |
| JP6832973B2 (ja) | ビロキサジンの緩和放出製剤 | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| CN104739819A (zh) | 新型制剂 | |
| WO2018108157A1 (zh) | 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途 | |
| WO2022144919A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of riociguat | |
| CA2722905C (en) | Controlled release formulations of alprazolam | |
| WO2014171542A1 (ja) | 放出制御製剤 | |
| HK1208130A1 (en) | Extended-release levetiracetam and method of preparation | |
| MX2012011119A (es) | Formulaciones de mazindol. | |
| US20150366850A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof | |
| US20090304794A1 (en) | Controlled release formulations of pramipexole | |
| EP2190419A1 (en) | Multi particulate matrix system containing galantamine | |
| US20150037408A1 (en) | Delayed Release Pharmaceutical Compositions of Salsalate | |
| CN104997749A (zh) | 控制释放制剂及其制备方法与用途 | |
| JP2003146882A (ja) | 生理活性物質含有固形物の溶出速度を制御する方法 |