ES2686723T3

ES2686723T3 - Hidrogenación de ésteres con complejos de Fe/ligandos tridentados

Info

Publication number: ES2686723T3
Application number: ES14814805.9T
Authority: ES
Inventors: Julie QUINTAINE; Lionel Saudan
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 2013-12-18
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2018-10-19
Anticipated expiration: 2034-12-10
Also published as: JP6483134B2; CN105829330B; CN105829330A; EP3083647A1; US10053475B2; IL246049A0; US20180305382A1; JP2017511299A; US20160318956A1; WO2015091158A1; IL246049B; MX2016006964A; EP3083647B1; MX388391B

Abstract

Un procedimiento para la reducción por hidrogenación, utilizando H2 molecular, de un sustrato C3-C70 que contiene uno o dos grupos funcionales carbonilo o carboxílico en el alcohol, o diol, correspondiente, caracterizado porque dicho procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base y al menos un catalizador o pre-catalizador en forma de un complejo de hierro de fórmula [Fe(L3)(L')Ya](Z)b (1) en la que L3 representa un ligando tridentado en el que los grupos de coordinación consisten en un grupo amino o imino y dos grupos fosfino; L' representa un CO o un compuesto isonitrilo C1-11; cada Y representa, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, o un radical alcoxi C1-C6 o carboxílico o un grupo BH4 o AlH4; cada Z representa, simultánea o independientemente, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o una radical alcoxi C1-C6 o carboxílico o un grupo BH4 o AlH4; y (a + b) >= 2 siendo a 1 o 2.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Hidrogenación de ésteres con complejos de Fe/ligandos tridentados Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la hidrogenación catalítica y, más particularmente, al uso de complejos de Fe con ligandos tridentados, en procedimientos de hidrogenación para la reducción de ésteres, lactonas, cetonas o aldehídos en el alcohol o diol correspondiente, respectivamente.

Técnica anterior

La reducción de un grupo funcional éster al correspondiente alcohol es una de las reacciones fundamentales en química orgánica y se utiliza en un gran número de procedimientos químicos. En general, se conocen dos tipos principales de procedimientos para alcanzar la transformación. Dichos tipos de procedimientos son los siguientes:

a) procedimientos de hidruro, en los que se utiliza un sililo o una sal de hidruro de metal, tal como LiAlH4;

b) procedimientos de hidrogenación, en los que se utiliza hidrógeno molecular.

Desde un punto de vista práctico, los procedimientos de hidrogenación son más atractivos puesto que pueden llevarse a cabo con pequeñas cantidades de catalizador (típicamente de 10 a 1000 ppm en relación con el sustrato) y en la presencia de pequeñas cantidades o incluso en ausencia de disolvente. Por otra parte, los procedimientos de hidrogenación no requieren el uso de hidruros altamente reactivos y caros, y no producen cantidades importantes de desechos acuosos.

Uno de los elementos obligatorios y que caracterizan los procedimientos de hidrogenación es el catalizador o el sistema catalítico que se utiliza para activar el hidrógeno molecular con vistas a la reducción. El desarrollo de catalizadores o sistemas catalíticos útiles para la hidrogenación de un grupo funcional éster representa todavía una necesidad importante en química.

Entre los pocos catalizadores o sistemas catalíticos conocidos para realizar dichas reducciones se pueden citar los complejos de rutenio/amino-fosfina, informados ampliamente en la bibliografía (por ejemplo Noyori, R Angew. Chem. Int. Ed 2001, 40, 40-73; Saudan, L.A. in Dunn, P.J.; Hii, K.K.; Krische, M.J.; Williams M.T. Editors. Sustainable Catalysis, J. Wiley & Sons, Nueva Jersey; 2013, pp 37-61). Sin embargo, dichos sistemas, a pesar de ser altamente trabajados sufren de requerir metal rutenio altamente caro y tóxico.

Muy recientemente, Morris (véase el documento WO2013/173930) informó de un primer catalizador de hierro para la hidrogenación de transferencia de cetona, aldehídos o imina. El documento no dice nada sobre los ésteres, y tampoco dice nada de hidrogenaciones que utilizan H2 como agente reductor, que es un agente reductor muy diferente de, y mucho más difícil de, un donante de hidrógeno.

Morris (véase Inorg. Chem. 2010, 49, 1094) informó dos compuestos de imina con acetonitrilo como ligando, y en el que ninguna actividad o uso se informa o sugiere.

Milstein (véase Angew. Chem. Int. Ed, 2011, 50, 2120) informó una hidrogenación de aldehído, cetona utilizando un complejo de hierro con un derivado de piridina tridentada. El documento no dice nada sobre la reducción de ésteres y muestra selectividad débil en enonas/enales así como la actividad moderada hacia aldehído, cetona convencionales.

Por lo tanto, hay una necesidad de procedimientos de hidrogenación utilizando catalizadores o pre-catalizadores alternativos, que tienen preferentemente una mayor diversidad en las estructuras de ligandos y esferas de coordinación alrededor del centro metálico y que presenta un espectro más amplio de sustratos y si es posible con una selectividad mejorada.

Descripción de la invención

Con el fin de superar los problemas mencionados anteriormente, la presente invención se refiere a procedimientos para la reducción por hidrogenación, utilizando H2 molecular, de un sustrato C3-C70 que contiene uno o dos grupos carbonilo o carboxílico funcional (por ejemplo, seleccionado entre éster, lactona, cetona o aldehído) en el alcohol correspondiente, o diol, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base y al menos un catalizador o pre-catalizador en forma de un complejo de hierro de un ligando tridentado en el que los grupos de coordinación consisten en un grupo amino o imino y dos grupos fosfino. Esta clase de catalizadores se ha informado en la reacción de deshidrogenación de metanol (Angew. Chem. Int. Ed, 2013, 52, 14162).

De acuerdo con una realización de la invención, el grupo amino es un grupo amino primario (es decir NH2) o uno secundario (es decir, NH).

5

10

15

20

25

30

De acuerdo con una realización particular de la invención, el sustrato puede ser un compuesto de fórmula (I)

O

imagen1

en el que n representa 0 o 1;

Ra y Rb, tomados juntos, representan un grupo hidrocarburo C3-C20, preferentemente C4-C20, opcionalmente sustituido y que comprende opcionalmente uno, dos o tres átomos de oxígeno o nitrógeno; o, cuando Ra y Rb se toman por separado,

Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Rb; y

Rb representa un grupo hidrocarburo C1-C30, opcionalmente sustituido y que comprende opcionalmente uno, dos o tres átomos de oxígeno o nitrógeno.

Cuando n es 1, los alcoholes correspondientes (es decir, (II-a) y (II-b)), o el diol correspondiente (II'), del sustrato (I), son de fórmula

imagen2

en la que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I). En tal caso, un compuesto de fórmula (II-a) o (II-b) se obtendrá en el caso donde Ra y Rb no se unen entre sí, mientras que se obtendrá un compuesto de fórmula (II') en el caso en el que Ra y Rb se unen entre sí.

imagen3

en la que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I).

Se entiende que por “...grupo hidrocarburo...” se quiere decir que el grupo puede estar en forma de un grupo alquilo, alquenilo, alcandienilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico aromático, por ejemplo un grupo alquilo cíclico, o también puede estar en la forma de una mezcla de tipo de grupos, por ejemplo, un grupo específico puede comprender un alquilo lineal, un alcandienilo ramificado (por ejemplo, que tiene uno o más dobles enlaces carbono- carbono), un alquil (poli)cíclico y un resto arilo, a menos que se mencione una limitación específica a un solo tipo. Del mismo modo, en todas las realizaciones siguientes de la invención, cuando un grupo se menciona como que está en la forma de más de un tipo de topología (por ejemplo, lineal, cíclico o ramificado) y/o insaturación (por ejemplo, alquilo, aromático o alquenilo), se entiende también un grupo que puede comprender restos que tienen cualquiera de las topologías o insaturaciones, como se explicó anteriormente. Del mismo modo, en todas las realizaciones siguientes de la invención, cuando un grupo se menciona como está en forma de un tipo de insaturación (por ejemplo, alquilo), se entiende que el grupo puede estar en cualquier tipo de topología (por ejemplo, lineal, cíclico o ramificado) o tener varios restos con varias topologías.

En una realización particular de procedimiento de la invención, el sustrato es un éster o una lactona de fórmula

imagen4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

en la que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I).

En una realización particular del procedimiento de la invención, el sustrato es un aldehído o cetona de fórmula

imagen5

en la que Ra y Rb se definen como en la fórmula (I).

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de la invención, el aldehído, éster de cetona o lactona, es uno que proporcionará un alcohol, o un diol, que es útil en la industria farmacéutica, agroquímica o de perfumería como producto final o como un intermedio. Particularmente el sustrato preferido es un aldehído, cetona, éster o lactona, que proporcionará un alcohol, o diol, que es útil en la industria de la perfumería como producto final o como un intermedio.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de la invención, el sustrato es un compuesto C5-C30 de fórmula (I), o incluso un compuesto C5-C20 de fórmula (I).

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de la invención, puede citarse como sustrato el uno en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Rb, y cada Rb, cuando se toman por separado, representa simultánea o independientemente un grupo alquilo, alquenilo o alcanodienilo lineal, ramificado o cíclico aromático C1-C30, opcionalmente sustituido y que comprende opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno o de nitrógeno; o Ra y Rb se unen entre sí y forman un grupo lineal saturado C4-C20 o insaturado, ramificado ,mono-, di- o tri-cíclico, opcionalmente sustituido y que comprende opcionalmente uno o dos átomos de oxígeno o nitrógeno.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de la invención, pueden citarse como sustrato aquellos en los que Ra representan un átomo de hidrógeno o un grupo Rb, y cada Rb, cuando se toman por separado, representan simultánea o independientemente un grupo alquilo, alquenilo o alcanodienilo lineal, ramificado o aromático C3-C18 cíclico opcionalmente sustituido; o Ra y Rb se unen entre sí y forman un grupo saturado o insaturado C5-C20 lineal, ramificado, mono-, di- o tri-cíclico, opcionalmente sustituido.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de la invención, cuando n es 1 y Ra es un grupo alquenilo o alcadienilo, que dicho grupo no es un grupo alca-1,3-enilo o un alca-1,3-dienilo (es decir, dobles enlaces carbono- carbono no están conjugados con el grupo éster).

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores de la invención, cuando n es 0 y Ra es un grupo alquenilo o alcadienilo, que dicho grupo es un grupo alc-1-enilo o un alca-1,3-dienilo (es decir, los dobles enlaces carbono-carbono están conjugados con el grupo éster).

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores de la invención, cuando n es 0 y Ra es un átomo de hidrógeno, Rb puede representar en particular un grupo hidrocarburo ramificado o cíclico, en el que la ramificación se encuentra en la posición alfa con respecto al grupo CHO del sustrato.

Los posibles sustituyentes de Ra y Rb son uno, dos o tres grupos halógeno, ORc, NRC2 o Rc, en los que Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C2 halogenado o un grupo alquilo, lineal, ramificado, o cíclico C1 a C10, o grupo alquenilo preferentemente un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado C1 a C4. Como otros sustituyentes posibles también se puede citar un grupo COORc, que también puede ser reducido al correspondiente alcohol durante el procedimiento de la invención, de acuerdo con la cantidad molar de H2 utilizada, como es bien conocido por una persona experta en la materia.

De acuerdo con un aspecto particular de la invención, los posibles sustituyentes de Ra y Rb son uno o dos grupos

halógeno, ORc

o Rc, en los que Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo cíclico C1 a Ce, lineal o

ramificado, o grupo alquenilo, preferentemente un grupo alquilo o alquenilo C1 a C4 lineal o ramificado.

Los ejemplos no limitantes de sustratos de fórmula (I) son los siguientes:

- aldehídos C3-14 tales como:

un alcanal C3-10, un 2-alquenal C3-10, un 2-metil-2-alquenal C3-10, un 2,4-dienal Cs-m. un 3-alquil-3-benceno- prop-2-enal, un 3-alquil-2-metil-3-benceno-prop-2-enal, un benceno-C7-10-carbaldehído, un 2-metilen-aldehído

C4-12;

en los que los compuestos subrayados son conocidos por ser sustratos particularmente sensibles a la base;

- cetonas C3-17 tales como:

una di (alquil C1-12)cetona, una cetona cíclica C4-C12, una alfa ciclopentenona sustituida por un grupo

NRc2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

hidrocarburo C5-12, una alfa ciclohexenona sustituida por un grupo hidrocarburo C6-i2, una aril alquil Ci-i2 cetona sustituida, una C2-12-1-alqueno metil cetona, una alqueno C2-15-2-1,1-dimetil metil cetona, una C2-15-2-alquil-1,1 - dimetil metil cetona; y - ésteres C6-14 tales como:

cinamatos de alquilo, alquilo o ésteres glicólicos de ácidos naturales (grasos o no), esclareólido, espirolactonas, éster alílico, diésteres de di alquilo, ésteres benzoicos (no) sustituidos, ésteres p-y y/o w-insaturados. En particular, el sustrato se puede seleccionar del grupo que consiste en esclareólido, espirolactonas C9-C15 y ésteres de alquilo C1-C4 de ácido 4-metil-6-(ciclohexen-2,6,6-trimetil-l-l-il)-3-hexenoico y ésteres de alquilo de ácido 10-undecenoico y ésteres de alquilo de ácido 9-decenoico. También pueden citarse los ésteres de di alquilo de 1,4-dicarboxilato-ciclohexano, los ésteres de di alquilo C1-5 de los alcanodiil-dicarboxilatos C2-10, ciclopropanocarboxilatos de alquilo C1-5, ésteres mono-, di- o tri-metoxibenzoicos.

El procedimiento de la invención se caracteriza por el uso, como catalizador o pre-catalizador (en lo sucesivo en el presente documento denominado complejos a menos que se especifique lo contrario), de un complejo de hierro como se describió anteriormente. El complejo puede estar en forma de una especie iónica o neutra.

De acuerdo con una realización de la invención, el complejo de hierro puede ser de fórmula general

[Fe(L3)(L’)YJ(Z)b (1)

en la que L3 representa un ligando tridentado en el que los grupos de coordinación consisten en un grupo amino o imino y dos grupos fosfino;

L’ representa un CO o compuesto isonitrilo C1-11;

cada Y representa, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxilo, o un alcoxi C1-C6 o radical carboxílico o un grupo BH4 o AlH4;

cada Z representa, simultánea o independientemente, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un alcoxi C1- C6 o radical carboxílico o un grupo BH4 o AlH4; y (a + b) = 2 siendo a 1 o 2.

En una realización particular de la invención, dicho ligando L3 puede ser un compuesto C6-C40, o incluso C6-C30.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, en la fórmula (1), cada Y representa, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno o cloro o bromo, un radical hidroxi, un radical alcoxi C1 a C6, tal como un radical metoxi, etoxi o isopropoxi, o un radical aciloxi C1 a C6 tal como un radical CH3COO o CH3CH2COO o un grupo BH4. Más preferentemente, cada Y representa, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno o de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi o isopropoxi, o un grupo BH4.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, en la fórmula (1), cada Z representa, simultánea o independientemente, un átomo de cloro o bromo, un radical hidroxi, un radical alcoxi C1 a C6, tal como un radical metoxi, etoxi o isopropoxi, o un aciloxi C1 a C6 tal como un radical CH3COO o CH3CH2COO un grupo BH4. Más preferentemente, cada Z representa, simultánea o independientemente, un átomo de cloro o bromo, un radical metoxi, etoxi o isopropoxi o un grupo BH4.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, L’ representa un CO.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, puede utilizarse como complejo un compuesto de una de las fórmulas

[Fe(L3)(L')Y2 (2)

en la que L3 L’ eY tienen el significado indicado anteriormente.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, el ligando tridentado L3 puede ser un compuesto de una de las fórmulas

imagen6

en la que la línea de puntos indica un enlace sencillo o doble;

z es 0 o 1 cuando el enlace carbono-nitrógeno con la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo, respectivamente;

10

15

20

25

30

35

R1 y R2, cuando se toman por separado, representan, simultánea o independientemente, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C10 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6 a C10 opcionalmente sustituido; dichos grupos R1 y R2, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que tiene 5 a 10 átomos y que incluye el átomo de fósforo al que los grupos R1 y R2 están unidos;

R6 y R7 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6-C10 opcionalmente sustituido; cuando la línea de puntos representa un enlace sencillo, dos R6 tomados juntos, pueden formar un heterociclo saturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno adicionales, que contiene 5 a 10 átomos y que incluye el átomo N y los átomos de carbono a los que los grupos R6 están unidos respectivamente; y Q representa:

- un grupo de fórmula

imagen7

en la que n es un número entero de 1 a 3, y

R4 y R5 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6-C10 opcionalmente sustituido; dos grupos distintos R4 y/o R5, tomados juntos, pueden formar un anillo saturado C5 a C8, opcionalmente sustituido, que incluye los átomos de carbono a los que cada uno del grupo R4 o R5 está unido; o

- un grupo difenilo, dinaftilo, metalocediilo C5-C12, fenileno o naftileno opcionalmente sustituidos.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, por “grupo o anillo aromático” se entiende un derivado fenilo o naftilo.

Para fines de claridad, por la expresión “en el/la que una línea de puntos representa un enlace sencillo o doble”, o similar, se entiende que el significado normal entendido por una persona experimentada en la técnica, es decir, que toda la unión (sólida y línea de puntos) entre los átomos de carbono y de nitrógeno conectados por la línea de puntos, es un enlace sencillo o doble de carbono-nitrógeno.

imagen8

en la que R1, R2, R6 y R7 tienen el significado que se indica en la fórmula (A).

De acuerdo con cualquier realización de la invención, R1 y R2, cuando se toman por separado, representan, simultánea o independientemente, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C10 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo o naftilo C6-C10 opcionalmente sustituido; los grupos R1 y R2, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo saturado opcionalmente sustituido, que tiene 5 a 10 átomos y que incluye el átomo de fósforo al que los grupos R1 y R2 están unidos.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, R1 y R2 se toman separadamente y cada uno representa, simultánea o independientemente, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1, o incluso C3, a C6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, R6 y R7 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido; cuando la línea de puntos representa un enlace sencillo, dos R6 tomados juntos, pueden formar un heterociclo saturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno u

5

10

15

20

25

30

35

40

oxígeno adicional, que contiene 5 o 6 átomos y que incluye el átomo N y los átomos de carbono a los que los grupos R6 están unidos respectivamente.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, uno o dos R7 son átomos de hidrógeno. Del mismo modo uno o dos R6 son átomos de hidrógeno.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, Q representa:

- un grupo de fórmula

imagen9

en la que n es 1 o 2, y

R4 y R5 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo o naftilo C5-C10 opcionalmente sustituido; o

- un grupo ferrocenodiilo C5-C12, 1,2-fenileno o 1,2- o 2,3-naftileno opcionalmente sustituido.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, Q representa un grupo de fórmula (i) en la que n es 1 o 2, y R4 y R5 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, Q representa un grupo metileno o etileno lineal opcionalmente sustituido.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, los posibles sustituyentes de R4, R5, R6 y R7 son uno o dos grupos halógeno, alcoxi C a Ci0, halo- o perhalo-hidrocarburo, COOR, NR2, amina cuaternaria o grupos R, en los que R es un alquilo C1 a C6, o un grupo cicloalquilo C5 a C12, aralquilo (tal como bencilo, fenetilo, etc.) o aromático, este último también es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, sulfonatos o grupos alquilo C1- C8, alcoxi, amino, nitro, sulfonatos, halo- o perhalo-hidrocarburo o éster. Por “halo-o perhalo-hidrocarburo” se entiende grupos tales como CF3 o CClH2 por ejemplo.

De acuerdo con cualquier realización de la invención, los posibles sustituyentes de R4, R5, R6 y R7 son uno o dos halógeno, grupos alcoxi C1 a C6, COOR, NR2, grupos amina cuaternaria o R, en donde R es un alquilo C1 a C6, o un cicloalquilo C5 a C12, aralquilo (tal como bencilo, fenetilo, etc.) o un grupo aromático, este último también está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, sulfonatos o grupos alquilo C1-C8, alcoxi, amino, nitro, sulfonatos, halo- o perhalo-hidrocarburo o éster.

Los posibles sustituyentes de R1 y R3 y Q, en particular cuando los grupos son o contienen grupos o restos fenilo o aromáticos, uno a tres grupos alcoxi C1 a C5, grupos alquilo C1 a C4, o grupos NR, en donde R es un alquilo C1 a C6 cicloalquilo C5 a C6.

Los procedimientos de la invención son particularmente atractivos cuando se utilizan complejos de (2) [Fe(L3)(CO)Y2] en la que Y tiene el significado indicado arriba y L3 representa un ligando de la fórmula (C):

H

imagen10

en la que Alk es un grupo alquilo ramificado o cíclico C3-10, o incluso C3-6.

Los ligandos descritos anteriormente pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos generales convencionales que son bien conocidos en el estado de la técnica y por la persona experta en la materia. Por lo tanto, su preparación no requiere una descripción específica. Por ejemplo se puede volver a Edwards, P.G. Polyhedron 1990, 9, 2413-2418.

De una manera general, los complejos de fórmula (1) o (2) pueden prepararse y aislarse antes de su uso en el procedimiento de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la bibliografía. Un procedimiento se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

describe en el Ejemplo.

Por otra parte, los complejos pueden prepararse in situ, por varios procedimientos, sin aislamiento o purificación, justo antes de su uso tal como se describe en el Ejemplo o también se puede utilizar como complejos de partida de los de fórmula

[Fe(L3)(L”)sYa](Z)b (3)

en la que L3, Y, Z, a y b son como se definió anteriormente; y L'' representa un compuesto de nitrilo C1-11;

que luego reaccionan con un isonitrilo o en contacto con una atmósfera que contiene CO, tal como una mezcla de H2 y CO.

Para llevar a cabo los procedimientos de la invención, se requiere también usar una base. Dicha base puede ser el propio sustrato, si éste es básico, un alcoholato correspondiente o cualquier base que tiene preferentemente un pKa por encima de 10, o incluso por encima de 11. De acuerdo con una realización particular de la invención dicha base puede tener un pKa por encima de 14. Se entiende también que preferentemente la base no reduce por sí mismo un sustrato de fórmula (I). Como ejemplos no limitantes se pueden citar los siguientes tipos de base: alcoholatos, hidróxidos, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, fosfazenos, amidas, alox básico, siliconatos (es decir, derivados de silicio que tienen grupos SiO- o SiRO-), hidruros tales como NaBH4, NaH o KH.

Pueden citarse, como ejemplos no limitantes, carbonatos metálicos alcalinos o alcalinotérreos, tales como carbonato de cesio, hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, amiduros C1-10, fosfaceno C10-26 o un alcoholato de fórmula (R13O)2M o R13OM', en donde M es un metal alcalinotérreo, M' es un metal alcalino o un amonio NR144+, R13 representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado C1 a C6 y R14 representa un alquilo lineal o ramificado C1 a C10, tales como alcoholatos de sodio o potasio. Por supuesto, se pueden utilizar otras bases apropiadas.

De acuerdo con una realización de la invención, dicha base es un alcoholato alcalino de fórmula R13OM'.

Como se mencionó anteriormente los procedimientos de la invención consisten en la hidrogenación de un sustrato usando un complejo de hierro y una base. Un procedimiento típico implica la mezcla del sustrato con el complejo de hierro, una base y opcionalmente un disolvente, y tratando después tal mezcla con hidrógeno molecular a una presión y temperatura seleccionadas.

Los complejos de la invención, un parámetro esencial del procedimiento, pueden añadirse al medio de reacción en un gran intervalo de concentraciones. Como ejemplos no limitantes, pueden citarse como valores de concentración complejos aquellos que se encuentran en el intervalo desde 50 ppm a 50000 ppm, con relación a la cantidad de sustrato. Preferentemente, la concentración compleja estará comprendida entre 100 y 20000 ppm, o incluso entre 500 y 10000 ppm. Por supuesto que la concentración óptima de complejo dependerá, como la persona experta en la técnica sabe, de la naturaleza de este último, de la naturaleza del sustrato y de la presión de H2 utilizada durante el procedimiento, así como el tiempo de reacción deseado.

Las cantidades útiles de la base, añadidas a la mezcla de reacción, pueden estar comprendidas en un intervalo relativamente grande. Se pueden citar, como ejemplos no limitantes, intervalos entre 0,0005 a 0,2 equivalentes molares, con relación al sustrato, preferentemente 0,001 a 0,10, e incluso más preferentemente entre 0,01 a 0,05 equivalentes molares.

La reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un disolvente. Cuando se requiere o se utiliza un disolvente por razones prácticas, entonces, cualquier corriente de disolvente en las reacciones de hidrogenación se puede utilizar para los fines de la invención. Ejemplos no limitantes incluyen disolventes aromáticos tales como tolueno o xileno, disolventes de hidrocarburo tales como hexano o ciclohexano, éteres tales como tetrahidrofurano o MTBE, disolventes polares tales como alcoholes primarios o secundarios tales como isopropanol o etanol, o mezclas de los mismos. La elección del disolvente es una función de la naturaleza del complejo y la persona experimentada en la técnica es muy capaz de seleccionar el disolvente más conveniente en cada caso para optimizar la reacción de hidrogenación.

En el procedimiento de hidrogenación de la invención, la reacción se puede llevar a cabo a una presión de H2 comprendida entre 105 Pa y 80x105 Pa (1 a 80 bar) o incluso más si se desea. Una vez más, una persona experta en la materia es muy capaz de ajustar la presión como una función de la carga de catalizador y de la dilución del sustrato en el disolvente. Como ejemplos, pueden citarse presiones típicas de 1 a 50 x 105 Pa (1 a 50 bar).

De acuerdo con una realización particular de la invención, la atmósfera del medio de reacción también puede contener aproximadamente un 0,001 y un 0,10 %, o incluso un 0,01 y un 0,05 %, de CO con relación a la cantidad molar de H2.

La temperatura a la que la hidrogenación puede llevarse a cabo está comprendida entre 0 °C y 120 °C, más preferentemente en el intervalo de entre 20 °C y 100 °C, o incluso entre 30 °C y 80 °C. Por supuesto, una persona

experta en la materia también es capaz de seleccionar la temperatura preferida como una función del punto de fusión y de ebullición de los productos de partida y finales, así como el tiempo deseado de reacción o conversión.

La invención se describirá ahora con más detalle por medio de los siguientes ejemplos, en los que las temperaturas se indican en grados centígrados y las abreviaturas tienen el significado habitual en la técnica.

5 Todos los procedimientos descritos de aquí en adelante se han llevado a cabo bajo una atmósfera inerte a menos

que se indique lo contrario. Las hidrogenaciones se llevaron a cabo o bien en tubos de vidrio abiertos colocados dentro de una autoclave de acero inoxidable o directamente en la autoclave. Se utilizó gas H2 (99,99990 %) como se recibió. Todos los sustratos y disolventes se destilaron de agentes de secado apropiados bajo Ar. Los espectros de RMN se registraron en un Bruker AM-400 (1H a 400,1 MHz, 13C a 100,6 MHz, y 31P a 161,9 MHz) y normalmente 10 medidos a 300 K, en CD2Cl2 menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se enumeran en ppm

más abajo de tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos de 31P rMn se informan en ppm más abajo de H3PO4 y se hace referencia a una solución externa del 85 % de ácido fosfórico en D2O como patrón.

Ejemplos

Ejemplo 1

15 Preparación de carbonil dibromo bisr2-(di-isopropilfosfino)etill amina hierro (II) (FeíL-1)ÍCO)Br?)

Bajo argón a una solución agitada de FeBr2 (394,6 mg, 1,83 mmol) en THF (15 ml) en un tubo de vidrio de pared gruesa, se añadió una solución de ligando L-1 (561,8 mg, 1,84 mmol) en THF (2 ml). Se añadió más THF (3 x 1 ml) para enjuagar. Un sólido blanco se precipitó inmediatamente y se añadió más THF (5 ml) para facilitar la agitación que se continuó durante otra 1 hora. El recipiente se presurizó en una atmósfera de CO (0,2 MPa) que conduce 20 después de unos minutos a una solución azul profundo claro. Después de 2 h, la atmósfera de CO se despresurizó para dar una solución de color azul que se agitó en atmósfera de argón durante la noche (17 h) antes de la concentración al vacío para dar un sólido azul. El sólido se disolvió en CH2Cl2 (4 ml), la solución se filtró y se añadió a hexano (30 ml) para dar el complejo deseado como un sólido de color azul que se recuperó por filtración y se secó al vacío (823,2 mg, 1,44 mmol, 79 %).

25 1H-RMN: 1,36-1,48 (m, 24H), 2,09 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 3,45 (q a, 2H, J = 12,7 Hz), 3,71 (m, 2H), 5,4

(t a, 1H).

13C-RMN: 19,31 (d, 2C, JCP = 30,4 Hz, PCH(CHa)2), 20,1 (d, 2C, JCP = 45,7 Hz, PCH(CHa)2), 23,8 (t, 1C, JCP = 9,55 Hz), 25,5 (t, 1C, JCP = 11,0 Hz), 26,9 (t, 1C, JCP = 7,1 Hz), 50,9 (t, 1C, JCP = 4,55 Hz, NHCH2), 227,8 (t, 1C, JCP = 22,9 Hz, Fe-CO).

30 31P{1H}-RMN: 67,9 (s).

Ejemplo 2

Preparación de carbonil hidridobromo bisr2-(di-isopropilfosfino)etill amina de hierro (II) (Fe(L-1)(CO)HBr)

Bajo argón a una solución fría y agitada (-20 °C) de Fe(L-1)(CO)(II)Br2 (55,3 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se añadió una solución de NAEtaBH (0,1 ml en 1M en THF, 0,1 mmol). La suspensión de color amarillo pardo resultante se 35 agitó a TA durante 1 h y después se dejó a TA durante 19 h. Después se añadió THF (2 ml) y la suspensión se filtró (Acrodisc PTFE 1 micra) y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido naranja marrón. El sólido se lavó con hexano frío (-20 °C) (2 ml) y se secó al vacío (10 Pa) para dar un sólido de color naranja amarillo (35,1 mg, 0,075 mmol, 74 %).

1H-RMN: -22,7 (t, 1H, 7HP = 52,9 Hz, Fe-H), 0,87 (s a, 6H), 1,17 (m a, 12H), 1,66 (m a, 12H), 2,04 (s a, 2H), 2,48 (s 40 a, 2H), 3,1 (s a, 2H), 3,4 (s a, 1H).

31P{1H}-RMN: Presencia de dos isómeros junto con algo de dihidruro: 93,3 (d, JPH = Hz, 90 %), 94,9 (d, JPH = Hz, 8 %), 109,4 (s, 2 %).

Ejemplo 3

Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas utilizando complejos de Fe(L-1)(CO)HBr

45 Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

Una autoclave Keim se cargó sucesivamente con Fe(L-1)(CO)HBr (4,8 mg, 0,01 mmol, 0,1 mol %), una solución de acetofenona (1,2053 g, 10 mmol) en EtOH (1 ml), se añadió más EtOH (3 x 1 ml) para enjuagar seguido de una solución de KO‘Bu (2,4 mg, 0,021 mmol, 0,2 mol %) en EtOH (2 ml) y más EtOH (2 x 1 ml) se añadió para enjuagar. La autoclave se presurizó con gas hidrógeno a 2 MPa y la solución se agitó a TA. Después de 18 horas, la autoclave 50 se despresurizó, el análisis de GC (DB-Wax) mostró una conversión completa. El disolvente se eliminó al vacío para dar un líquido amarillo que se purificó por destilación Kugelrohr (punto de ebullición 60-110 °C/1300-500 Pa) dando 1 -feniletanol puro (1,158 g, 9,48 mmol, 95 %) como un líquido incoloro.

1H RMN (CDCh): 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,16 (s, 1H), 4,84 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,23- 7,27 (m, 1H), 7,30- 7,35 (m, 4H).

55 13C RMN (CDCh): 25,12 (CH3), 70,33 (CH), 125,39 (CH), 127,42 (CH), 128,46 (CH), 145,84 (C).

Bajo estas condiciones, se ensayaron varios aldehidos y cetonas como se informa en la Tabla 1. Los resultados se presentan en la Tabla 2.

Tabla 1: Estructura y nombres de aldehídos y cetonas utilizados

Sustrato: Estructura Nombre

1: (Xo Benzaldehído

2: Cinnamaldehído

3: Í5c^° 2-Metil-4-(2,6,6-trimetilciclohex-1-en-1-il)butanal

4: 0 0a Acetofenona

5: 0 (Xa 4-Fenilbutan-2-ona

6: 6-Metilhept-5-en-2-ona

7: 0 4,4-Dimetilciclohex-2-enona

8: 2,4,4-Trimetilciclohex-2-enona

9: 0 ó Ciclohexanona

19: 0 ó Ciclohex-2-enona

20: 0 ó--- 2-Pentilciclopentanona

Sustrato: Estructura Nombre

21: (R,E)-3,3-Dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en2-ona

22: X^J^0 3,7-Dimetilocta-2,6-dienal

Tabla 2: Hidrogenación de cetonas utilizando el complejo Fe(L-1)(CO)HBr

Ensayo: Sub. C/B Conv. Campo aislado

1: 4 1000/2000 >99 94

2: 5 1000/2000 80 -

3: 5m 1000/2000 >99 96

4: 19[2] 1000/10000 >99 90P]

5: 20[4] 1000/10000 >99 100[5]

6: 21[6] 5000/50000 >99 96[7]

7: 22[4] 1000/10000 97 90^

Proporción C/B: catalizador/base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: Conversión (en %, analizado por GC) de cetonas al alcohol correspondiente después de 18 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (2 MPa), 25 °C, EtOH (1,7 M).

[1] ensayo realizado a 50 °C durante 9 h 30 min.

[2] ensayo realizado en THF (1,7 M) a 50 C bajo gas H2 (2,5 MPa) durante 16 h.

[3] Cantidad observada por GC (DB-Wax), así como algo de ciclohexanol (10 %).

[4] ensayo realizado en EtOH (1,7 M) a 50 °C bajo gas H2 (2,5 MPa) durante 16 h.

[5] cantidad observada por GC (DB-Wax) como una mezcla de isómeros cis (99 %) y (1 %) trans.

[6] ensayo realizado en THF (1,7 M) a 100 °C bajo gas H2 (5 MPa) durante 16 h con NaOMe (5 % mol).

[7] Mezcla de dos isómeros (66/34).

[8] Cantidad observada por Gc (DB-Wax).____________________________________________________________

5 Ejemplo 4

Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas utilizando complejos de Fe(L-1)ÍCO)Br?

Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

En una autoclave Keim, cargada con una solución de benzaldehído (1,0764 g, 10 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió con una jeringa una solución de Fe(L-1)(CO)HBr (0,5 ml en THF 0,02 M, 0,01 mmol, 0,1 % mol), preparado por la 10 adición a -20 °C de una solución de NAET3BH (0,035 ml a 1 M, 0,035 mmol) a una solución de Fe(L-1)(CO)Br2 (16 mg, 0,03 mmol) en THF (1,5 ml) y agitando durante 30 min a TA, seguido de KO‘Bu sólido (11,0 mg, 0,1 mmol, 1 mol). La autoclave se presurizó con gas hidrógeno a 2 MPa y se coloca en un bloque de calentamiento fijado a 50 °C. Después de 16 horas, la autoclave se retiró y se enfrió a Ta. El disolvente se eliminó a vacío para dar un líquido amarillo que se purificó por destilación Kugelrohr (80 °C/40 Pa) para dar el alcohol bencílico (0,962 g, 8,54 mmol, 84 15 %) como un líquido incoloro (pureza GC 96 %).

1H RMN (CDCla): 7,38-7,25 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 2,02 (s, 1H).

13C RMN (CDCla): 140,9 (s), 128,6 (d), 127,6 (d), 126,9 (d), 62,3 (t).

En estas condiciones, se ensayaron varios aldehídos y cetonas como se informa en la Tabla 1. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

20 Tabla 3: Hidrogenación de aldehídos y cetonas utilizando el complejo de Fe(L-1)(CO)Br2

Ensayo: Sub. C/B Conv. ROH Sel. Campo aislado

1
1: 1000/10000 >99 96 - 84

2
2: 1000/10000 >99 95 >99 74

Ensayo: Sub. C/B Conv. ROH Sel. Campo aislado

3
3: 1000/10000 >99 94 >99 93

4: 6 1000/10000 >99 >99 >99 85

5: 7 1000/10000 >99 93 >99 76

6: 8 1000/10000 >99 >99 >99 76

7: 9[a] 1000/10000 >99 >99 - -

Proporción C/B: catalizador/base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: Conversión (en %, analizado por GC) de aldehídos o cetonas al alcohol correspondiente después de 16 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (2 MPa), 50 °C, EtOH (2 M).

ROH: cantidad de alcohol en porcentaje en la mezcla de reacción tal como se analizó por GC

Sel.: Selectividad dada como proporción entre el alcohol insaturado y saturado como se analiza por GC.

[a]: el ensayo se realizó a temperatura ambiente durante 6 horas._________________________________________

Ejemplo 5

Hidrogenación catalítica de ésteres utilizando complejos de Fe(L-1)ÍCO)Br?

5 Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

En una autoclave Keim, cargada con una solución de benzoato de metilo (1,3599 g, 10 mmol) en THF (5 ml) se añadió con una jeringa una solución de Fe(L-1)(CO)HBr (1 ml en THF0, 0,02 M, 0,02 mmol, 0,2 % mol), preparado añadiendo a -20 °C una solución de NAET3BH (0,1 ml en 1 M, 0,1 mmol) a una solución de Fe(L-1)(CO)Br2 (45 mg, 0,08 mmol) en THF (4 ml) y agitación durante 30 min a TA, seguido de NaOMe sólido (0,027 g, 0,5 mmol, 5 mol). La 10 autoclave se presurizó con gas hidrógeno a 5 MPa y se coloca en un bloque de calentamiento fijado a 100 °C. Después de 16 horas, la autoclave se retiró y se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con mTbE (5 ml) y se lavó con una solución de NH4Cl sat. ac. (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anh. y se filtró. Después, el disolvente se eliminó a vacío para dar un líquido amarillo que se purificó por destilación Kugelrohr (80 °C/40 Pa) para dar el alcohol bencílico puro (0,968 g, 8,86 mmol, 89 %) como un líquido incoloro.

15 En estas condiciones, se probaron varios ésteres como se informa en la Tabla 4. Los resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 4: Estructura y nombres de los ésteres utilizados

Sustrato

Estructura

Nombre

10

imagen11

Benzoato de metilo

11

2-Fenilacetato de metilo

12

imagen12

Octanoato de metilo

16

imagen13

Dec-9-enoato de metilo

imagen14

Undec-10-enoato de metilo

imagen15

Tabla 5: Hidrogenación de ésteres utilizando complejo de Fe(L-1)(CO)Br 2

Ensayo: Sub. C/B Conv. ROH Sel. Campo aislado

1: 10[1] 1000/5000 96.5 94 - -

2: 10 2000/5000 >99 >99 - 89

3: 10[1] 5000/50000 >99 >99 - -

4: 10[2] 2000/50000 >99 >99 - -

5: 11 2000/50000 >99 99 - 87

6: 12 2000/50000 85 85 - -

7: 17 2000/50000 75 70 >99:1 66

8: 18 2000/50000 87 86 >99:1 -

9: 23[1] 5000/50000 >99 92 >99:1 -

10: 24[1] 2000/50000 >99 >99 - 98

Proporción de C/B: catalizador/base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: Conversión (en %, analizado por GC) de los ésteres en el alcohol correspondiente después de 16 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (5 MPa), 100 °C, THF (1,7 M).

Sel.: Selectividad dada como proporción entre el alcohol insaturado y saturado tal como se analizó por GC.

[1] prueba realizada con el complejo de Fe(L-1)(CO)(H) (Br) preformado y aislado.

[2] prueba realizada con el complejo de Fe(L-1)(CO)(H) (Cl) preformado y aislado._____________________________

5 Ejemplo 6

Hidrogenación catalítica comparativa de dec-9-enoato de metilo usando los complejos de Fe(L-1)(CO)(H)(Br) y Fe(L-

1)(CO)(H) (BH4)

Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

Una autoclave Keim se cargó con éxito con una solución de dec-9-enoato de metilo (1,84 g, 10 mmol; pureza GC de

10 93,4 % que contiene también 1,4 % de decanoato de metilo y 2 % de dec-8-enoato de metilo) en THF (6 ml),

seguido del complejo deseado (0,05 mmol, 0,5 % mol) y la cantidad deseada de base (0,5 a 1,0 mmol, 5 a 10 %

mol). La autoclave se purgó con gas hidrógeno y se presurizó con gas hidrógeno a 5 MPa y se colocó en un bloque

de calentamiento fijado a 100 °C. Después de 16 horas, la autoclave se retiró y se enfrió a TA. La mezcla de

reacción se diluyó con MTBE (5 ml) y se lavó con una solución de NH4G sat. ac. (5 ml). La capa orgánica se secó

15 sobre MgSO4 anh. y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite que se analizó por GC (DB-Wax).

Bajo estas condiciones, se ensayaron una serie de condiciones como se informa en la Tabla 6.

Tabla 6: Hidrogenación de dec-9-enoato de metilo usando complejo de Fe(L-1)(CO)(H)(Br) y Fe(L-1)(CO)(H)(BH4)

Ensayo: Base C/B Conv. ROH-9-eno ROH-8-eno ROH-sat.

1: NaOMe[1] 2000/5000 95 88 3 3

2: NaOMe[1] 5000/50000 98 91 2 3

3: NaOMe[12] 5000/50000 56 51 2 2

4: Et3N[3] 5000/100000 >99 94 2 3

5: NaOMe[3] 5000/50000 >99 90 2 6

Proporción C/B: catalizador base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: conversión (en %, analizada por GC) de los ésteres en el alcohol correspondiente después de 16 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (5 MPa), 100 °C, THF (1,7 M).

ROH-9-eno: cantidad de alcohol deseada (doble enlace en la posición 9) en porcentaje en la mezcla de reacción como se analizó por GC.

ROH-8-eno: cantidad de alcohol con doble enlace en la posición 8 en porcentaje en la mezcla de reacción como se analizó por GC.

ROH-sat: cantidad de decanol en porcentaje en la mezcla de reacción tal como se analizó por GC.

[1] Ensayo realizado con Fe (L-1)(CO)(H)(Br).

[2] Ensayo realizado con la adición de estireno (250000 ppm con respecto al sustrato) de acuerdo con el documento WO 2013/171302 A1.

[3] Ensayo realizado con Fe(L-1)(CO)(H)(BH4)._________________________________________________________

Ejemplo 7

Hidrogenación catalítica comparativa de benzaldehído usando complejos de Fe(L-1)ÍCO)Br? y Fe(L-6)ÍCO)Br?

5 Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

En una autoclave Keim, cargada con una solución de benzaldhído (1,065 g, 10 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió con una jeringa una solución de Fe (L1/L-6)(CO)HBr (0,5 ml, 0,02 M en THF, 0,01 mmol, 0,1 mol), preparada por la adición a -20 °C una solución de NAEt3BH (0,025 ml a 1 M, 0,025 mmol) a una solución de Fe(L1/L-6)(CO)Br2 (11 mg, 0,02 mmol) en THF (1 ml), seguido de KOtBu sólido (0,011 g, 0,1 mmol, 1 mol). La autoclave se presurizó con 10 gas hidrógeno a 2 MPa y la solución se agitó a TA. Después de 6 horas, la autoclave se despresurizó y una alícuota de la mezcla de reacción se recogió y se analizó por GC.

Bajo estas condiciones, la hidrogenación de benzaldehído se comparó con los complejos de Fe(L-1)(CO)Br2 y Fe(L- 6)(CO)Br2, Los resultados se presentan en la Tabla 7.

Tabla 7: Hidrogenación comparativa con Fe(L-1)(CO)Br2/Fe(L-6)(CO)Br2

Ensayo: Sub. Cpx. de hierro C/B Conv. ROH

Invención: 1 Fe(L-1)(CO)Br2 1000/10000 83 77

Técnica anterior: 1 Fe(L-6)(CO)Br2 1000/10000 14 14

L-6: ver la tabla del ejemplo 7.

Proporción C/B: catalizador/base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: Conversión (en %, analizado por GC) de benzaldehído en el alcohol correspondiente después de 6 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (2 MPa), RT, EtOH (2M).

ROH: cantidad de alcohol en porcentaje en la mezcla de reacción tal como se analizó por GC___________________

15

Ejemplo 8

Hidrogenación catalítica de acetofenona con diferentes complejos de hierro, ligandos L-2 a L-5 Un procedimiento experimental típico es el siguiente:

En una caja con guantes en atmósfera de argón, un vial de centelleo de 10 ml equipado con una barra de agitación 20 se cargó sucesivamente con FeBr2 (5,5 mg, 0,025 mmol, 0,5 mol), bis[2-(diciclohexilfosfino)etil]amina (12,6 mg, 0,027 mmol, 0,54 mol) y THF (1 ml). El vial se tapó con una tapa de teflón y la solución se agitó a TA durante 15 min dando como resultado una suspensión blanca. Una aguja se fijó a través de la tapa y el vial se colocó en una autoclave y se presurizó bajo Co (0,5 MPa) durante 1 hora. Después, en atmósfera de argón en una caja con guantes, el vial se retiró de la autoclave, se había formado una solución azul profundo, después se añadió una 25 solución de NaBHEt3 (40 pl a 1 M, 0,04 mmol, 0,8 mol) en THF. Después de agitar a TA durante 15 min, se había formado una solución de color pardo amarillo. A continuación, una solución de acetofenona (2 ml a 2,5 M, 5 mmol) en EtOH y una solución de KOtBu (1 ml a 0,05 M, 0,05 mmol, 1 mol) en EtOH se añadieron sucesivamente al vial. El vial se colocó de nuevo en la autoclave que se presurizó con hidrógeno (2 MPa) y la solución se agitó a TA durante

14 horas. La autoclave se despresurizó y una alícuota de la mezcla de reacción se recogió y se analizó por GC (DB- Wax).

En estas condiciones, se ensayaron varios ligandos (L1-L9) como se informa en la Tabla 8. Los resultados se presentan en la Tabla 9.

5 Tabla 8: Estructura de los ligandos ensayados

Estructura: Nombre

V V y^Y^r: L-1

p P Cf-'í—'O: L-2

y ¿r»~'r: L-4

AY 9 ¿r"~'0: L-5

pocop: L-6 (no es parte de la invención)

v T9: L-7

P Y cr-^r: L-8

Y Y: L-9

Los ligandos L-1 o L-2 se adquirieron de Strem Chemicals o pueden prepararse de acuerdo con Edwards, P.G. Polyhedron 1990, 9, 2413-2418. Los ligandos L-4 y L-5 se prepararon como se describe a continuación. El ligando L- 6 se preparó de acuerdo con Milstein Angew. Chem. Int. Ed, 2011, 50, 2120. Los ligandos L-8 y L-9 se prepararon de acuerdo con Morris, R.H. J Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1367-1380.

5

10

15

20

25

30

35

40

Tabla 9: Hidrogenación de acetofenona con el complejo Fe(L-2 a L-5)(CO)HBr

Ensayo: Ligando C/B Conv. ROH

1: L-1 1000/2000 >99 >99

2: L-2 5000/10000 83 83

4: L-4 5000/10000 >99 >99

5: L-5 5000/10000 >99 >99

6: L-6 2000/4000 >99 >99

7: L-7[1] 2000/10000 >99 >99

8: L-8[1] 2000/10000 >99 >99

9: L-9[1] 2000/10000 >99 >99

Proporción de C/B: catalizador/base en ppm con respecto al sustrato.

Conv.: conversión (en %, analizado por GC) de acetofenona al correspondiente 1 -feniletanol después de 14 horas. Condiciones de reacción: gas H2 (2 MPa), TA, EtOH (1,25 M).

ROH: cantidad de alcohol en porcentaje en la mezcla de reacción tal como se analizó por GC.

[1] Ensayo realizado en gas H2 (2,5 MPa), 50 °C, EtOH (M) durante 16 h.__________________________________

Ejemplo 9

Síntesis de 2-(d¡¡soprop¡lfosf¡no)-N-(2-(d¡isoprop¡ltost¡no)benc¡l)etanam¡na [L-41

Bajo argón, a una solución de 2-bromo-benzaldehído (408,5 mg, 2,2 mmol) en THF (5 ml) se añadió una solución de 2-etanamina(diisopropilfosfino) (367,7 mg, 2,2 mmol) en THF (2 ml). Se añadió más THF (3 ml 1) para enjuagar y la solución resultante se agitó a TA durante 15 horas. Después, el disolvente se eliminó a vacío, sustituido por algo de tolueno (2 ml) y el disolvente se eliminó de nuevo al vacío. El aceite resultante se disolvió en THF (20 ml), y se enfrió mediante un baño de hielo seco/acetona a -80 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de tert-BuLi (1,8 ml en 1,35 M en pentano, 2,4 mmol). Después de 1 hora a -80 °C, ¡Pr2PCl (370 pl, 2,3 mmol) se añadió a la solución de color amarillo-naranja. La temperatura se dejó calentar a 0 °C en 6 horas y después la solución se agitó a TA durante otras 14 horas. Después, el disolvente se eliminó al vacío y el aceite blanco de color amarillo resultante se disolvió en MeOH (20 ml). NaBH4 (185,9 mg, 4,9 mmol) se añadió después en una porción seguido de más MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó a TA siguiente. Después de 3 horas, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (5 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3 anh. Después de la filtración, el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo que se purificó en una columna Alox (tipo neutral 507C) eluida con pentano/Et2O (1/1) y después Et2O para dar el producto deseado L-4 (449,2 mg, 1,2 mmol, 55 %) como un aceite incoloro.

1H-RMN (C6D6): 0,91 (dd, J = 6,9, 11,8 Hz, 6H), 0,98 (dd, J = 6,9, 13,8 Hz, 6H), 1,01 (dd, J = 7,0, 16,7 Hz, 6H), 1,09 (dd, J = 6,9, 14,7 Hz, 6H), 1,5-1,62 (m, 4H), 1,65 (s a, NH), 1,96 (dsept, J = 2,4, 6,9 Hz, 2H), 2,89 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,09 (dt, J = 1,4, 7,4 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 1,3, 7,4 Hz, 1H), 7,3-7,34 (m, 1H), 7,52 (ddd, J = 1,1, 3,9, 5,6 Hz, 1H).

13C-RMN (C6D6): 18,92 (d, JCP = 10,2 Hz, CH3), 19,78 (d, JCP = 10,8 Hz, CH3), 20,26 (d, JCP = 16,6 Hz, CH3), 20,52 (d, JCP = 19,4 Hz, CH3), 23,51 (d, JCP = 19,4 Hz, CH2), 23,7 (d, JCP = 13,7 Hz, CH), 24,62 (d, JCP = 13,5 Hz, CH), 48,71 (d, JCP = 24,2 Hz, CH2), 52,99 (d, JCP = 23,6 Hz, CH2), 126,52 (s, CH arom), 128,89 (s, CH arom), 129,79 (d, JCP = 5,9 Hz, CH arom), 132,59 (d, JCP = 3,2 Hz, CH arom), 135,1 (d, JCP = 20,9 Hz, C arom), 148,16 (d, JCP = 24,5 Hz, C arom).

31P{1H}-RMN (C6D6): -7,37 (s), -1,59 (s).

Ejemplo 10

Síntesis de N-(2-(d¡¡soprop¡lfosf¡no)bencil)-2-(d¡fen¡lfosf¡no)etanam¡na (L-5)

Bajo de atmósfera de argón, a una solución de (E)-N-(2-bromobencilideno)-2-(difenilfosfino)etanamina (1,0026 g, 2,53 mmol) en THF (50 ml) enfriado por un baño de hielo seco/acetona a -80 °C se añadió una solución de terc-BuLi (1,4 ml en 1,88 M en pentano, 2,63 mmol) gota a gota. Después de 1 hora a -80 °C, ¡Pr2PCl (420 pl, 2,64 mmol) se añadió a la solución de color naranja. La temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche (16 horas). Después, el disolvente se eliminó de la solución de color amarillo al vacío y el aceite resultante de color naranja se disolvió en MeOH (20 ml). NaBH4 (241,7 mg, 5,7 mmol) se añadió en una porción seguida de más MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó a TA. Después de 3 horas, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (5 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre K2CO3 anh. Después de la filtración, se eliminó el disolvente al vacío para dar un aceite blanco-amarillo que se purificó en una columna Alox (tipo neutro 507C) eluyendo con pentano/Et2O (2/1) y después Et2O para dar el producto deseado L-5 (662,2 mg, 1,5 mmol, 59 %) como un aceite incoloro.

1H-RMN (C6D6): 0,87 (dd, J = 6,9, 11,8 Hz, 6H), 2,13 (dd, J = 6,9, 14,8 Hz, 6H), 1,55 (s a, NH), 1,93 (dsept, J = 2,4,

6,9 Hz, 2H), 2,26 (app t, J = 7,5 Hz, 2H), (app q, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,02-7,12 (m, 6H), 7,147,18 (m, 2H), 7,28- 7,32 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H).

13C-RMN (C6D6): 19,71 (d, JCP = 10,7 Hz, CH3), 20,49 (d, JCP = 19,6 Hz, CH3), 24,57 (d, JCP = 13,2 Hz, CH), 29,98 (d, JCP = 13,1 Hz, CH2), 46,44 (d, JCP = 20,6 Hz, CH2), 52,69 (d, JCP = 23,5 Hz, CH2), 126,51 (s, CH arom), 5 128,57 (d, JCP = 6,9 Hz, CH arom), 128,64 (d, JCP = 6,5 Hz, CH arom), 128,89 (s, CH arom), 129,80 (d, JCP = 5,7

Hz, CH arom), 132,56 (d, JCP = 2,9 Hz, CH arom), 133,16 (d, JCP = 18,7 Hz, CH arom), 135,00 (d, JCP = 20,9 Hz, C arom), 139,79 (d, JCP = 14,4 Hz, C arom), 147,94 (d, JCP = 24,2 Hz, C arom)

31P{1H}-RMN (162 MHz, C6D6): -7,44 (s), -19,77 (s).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la reducción por hidrogenación, utilizando H2 molecular, de un sustrato C3-C70 que contiene uno o dos grupos funcionales carbonilo o carboxílico en el alcohol, o diol, correspondiente, caracterizado porque dicho procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base y al menos un catalizador o pre-catalizador en forma de un complejo de hierro de fórmula

[Fe(L3)(L')Ya](Z)b (1)

en la que L3 representa un ligando tridentado en el que los grupos de coordinación consisten en un grupo amino o imino y dos grupos fosfino;

L' representa un CO o un compuesto isonitrilo C1-11;

cada Y representa, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, o un radical alcoxi C1-C6 o carboxílico o un grupo BH4 o AH4;

cada Z representa, simultánea o independientemente, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o una radical alcoxi C1-C6 o carboxílico o un grupo BH4 o AH4; y (a + b) = 2 siendo a 1 o 2.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho complejo es de fórmula

[Fe(L3)(L')Y2] (2)

en la que L3, L' e Y tienen el mismo significado con que en la reivindicación 1.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque dicho ligando L3 es un compuesto de fórmula

imagen1

en la que la línea de puntos indica un enlace sencillo o doble;

z es 0 o 1 cuando el enlace carbono-nitrógeno con la línea de puntos representa un enlace doble o sencillo, respectivamente;

R1 y R2, cuando se toman por separado, representan, simultánea o independientemente, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C10 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6 a C10 opcionalmente sustituido; dichos grupos R1 y R2, cuando se toman juntos, pueden formar un anillo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, que tiene 5 a 10 átomos y que incluye el átomo de fósforo al que dichos grupos R1 y R2 están unidos;

R6 y R7 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6-Ci0 opcionalmente sustituido; cuando la línea de puntos representa un enlace sencillo, dos R6 tomados juntos, pueden formar un heterociclo saturado, opcionalmente sustituido y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno adicionales, que contiene 5 a 10 átomos y que incluye el átomo N y los átomos de carbono a los que dichos grupos R6 están unidos respectivamente; y Q representa:

- un grupo de fórmula

imagen2

en la que n es un número entero de 1 a 3, y

R4 y R5 representan, simultánea o independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C6 opcionalmente sustituido, un grupo aromático C6-C10 opcionalmente sustituido; dos grupos distintos R4 y/o R5, tomados juntos, pueden formar un anillo

5

10

15

20

25

30

35

40

saturado C5 a C8, opcionalmente sustituido, que incluye los átomos de carbono a los que cada uno de dicho grupo R4 o R5 está unido; o

- un grupo difenilo, dinaftilo, metallocediilo C5-C12, fenileno o naftileno opcionalmente sustituidos; y

los sustituyentes opcionales de R4, R5, R6 y R7 son uno o dos grupos halógeno, grupos alcoxi Ci a C10, halo- o perhalo-hidrocarburo, COOR, NR2, amina cuaternaria o R, en los que R es un alquilo Ci a C6, o un cicloalquilo C5 a C12, aralquilo o un grupo aromático, el último también es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, sulfonatos o grupos alquilo C1-C8, alcoxi, amino, nitro, sulfonatos, halo- o perhalo-hidrocarburo o éster;

y

los sustituyentes opcionales de R1 y R3 y Q, en particular cuando los grupos son o contienen grupos o restos fenilo o aromáticos, uno a tres grupos alcoxi C1 a C5, grupos alquilo C1 a C4, o grupos NR, en donde R es un alquilo C1 a C6 cicloalquilo C5 a C6.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho ligando L3 es un compuesto de fórmula

imagen3

en la que R1, R2, R6 y R7 tienen el mismo significado que se indica en la reivindicación 3.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho sustrato es un compuesto C5-C30 de fórmula

imagen4

en la que n representa 0 o 1;

Ra y Rb, tomados juntos, representan un grupo hidrocarburo C3-C20, preferentemente C4-C20, opcionalmente sustituido y que comprende opcionalmente uno, dos o tres átomos de oxígeno o de nitrógeno; o, cuando dichos Ra y Rb se toman por separado,

Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Rb;

Rb representa un grupo hidrocarburo C1-C30 opcionalmente sustituido, y que comprende opcionalmente uno, dos o tres átomos de oxígeno o de nitrógeno; y

los sustituyentes opcionales de Ra y Rb son uno, dos o tres grupos halógeno, COORc, ORc, NRc2 o Rc, en los que Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-C2 halogenado o un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1 a C10, preferentemente un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado C1 a C4.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho sustrato es un compuesto de fórmula (I) en la que Ra representan un átomo de hidrógeno o un grupo Rb, y cada Rb, cuando se toman por separado, representan simultánea o independientemente un grupo alquilo, alquenilo o alcanodienilo, lineal, ramificado o cíclico C3-C18 aromático, opcionalmente sustituido; o Ra y Rb se unen entre sí y forman un grupo lineal saturado o insaturado C5-C20, ramificado, mono-, di- o tri-cíclico, opcionalmente sustituido.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho sustrato es un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

- cuando n es 1 y Ra es un grupo alquenilo o alcadienilo, que dicho grupo no es un grupo alc-1-enilo o un alca- 1,3-dienilo; o

- cuando n es 0 y Ra es un grupo alquenilo o alcadienilo, que dicho grupo es un grupo alc-1-enilo o un alca-1,3- dienilo; o

- cuando n es 0 y Ra es un átomo de hidrógeno, Rb representa un grupo hidrocarburo ramificado o cíclico, en donde la ramificación se encuentra en la posición alfa con respecto al grupo CHO del sustrato.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicha base tiene un pKa por encima de 10.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicha base es un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, un hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, amiduras C1-10,

fosfaceno C10-26 o un alcoholato de la fórmula (R13O)2M o R13OM', en la que M es un metal alcalinotérreo, M' es un metal alcalino o un amonio NR144+, R13 representa hidrogeno o un radical alquilo lineal C1 a C6 o ramificado y R14 representa un radical alquilo lineal C1 a C10 o ramificado.