ES2686820T3 - Derivados de N-acilpéptido y sus usos - Google Patents

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Abstract

Una composición para la administración tópica o sistémica a un mamífero que comprende un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de péptido que tiene la siguiente fórmula genérica (I): R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2 Fórmula (I) en la que R1 es un radical acilo seleccionado de entre el grupo que consiste en Ac, Bz y Pr; R2 se selecciona del grupo que consiste en OH, OEt, NH2, NHOH y NHNH2; AAB es un residuo de aminoácido amino terminal; (AAA)n es un péptido que tiene n residuos de aminoácidos; n es 1; AAC es un residuo de aminoácido carboxilo terminal; y AAB, AAA, AAC son L-Tyr, L-Tyr, L-Tyr, respectivamente.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de N-acilpéptido y sus usos CAMPO DE LA INVENCION
Las realizaciones descritas en la presente se refieren a nuevos compuestos, composiciones y usos de las composiciones que comprenden derivados de N-acilpéptido para la administración sistémica o tópica a un mamífero para aliviar o mejorar enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo u otros tejidos y sistemas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En el Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology 3a ed. " Amino Acids and Peptides in the Nervous System " por Oja et al. Springer Science 2007, páginas 401-411, Reichelt describe en "Low Molecular Weight Peptides" péptidos endógenos. Estos péptidos son Glu-Ala-Gly y Glu-Cys-Gly aislados de cerebro de mono; Glu-Met-Cys-Gly (sEq ID NO: 1) aislado de cerebro de buey; los péptidos N-acetilo (N-Ac) o N-piroglutamilo (N- PyroE), como N-Ac-Asp-Gly-Ser, N-Ac-Asp-Glu-Gly, N-Ac-Asp-Glu-Asp, N-PyroE-His-Pro-NH2, N-PyroE-His-Trp- Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2 (SEQ ID NO: 2) son péptidos pequeños de origen natural que actúan como moléculas de señal en el cuerpo. Sin embargo, no hay descripción o informe acerca de los derivados de N-acilpéptido de la presente invención.
En una publicación de Tuszynski et al. Experimental and Molecular Pathology: 91, 608-613, 2011 "G-protein coupled receptor-associated sorting protein 1 (GASP-1), a potential biomarker in breast cancer", se usó un método de electroforesis líquida de alto rendimiento bidimensional (2D-HPLE, US 7.326.326) para identificar biomarcadores séricos asociados con diferentes etapas del cáncer de mama. En base a esta tecnología, se descubrió un fragmento o péptido específico de GASP-1 en sueros de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, pero ausente en sueros de sujetos normales. Uno de los fragmentos o péptidos se identificó como un pentadecapéptido que contiene 15 residuos de aminoácidos con un grupo amino libre y un grupo carboxilo libre cada uno en un extremo del péptido, y confirmado como Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys (GASP-1 P15, SEQ ID NO: 3). En Chang et al. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 13/384.014, publicada el 19/7/12, titulada "Serum Markers Associated with Early and Other Stages of Breast Cancer" se describió, además del pentadecapéptido anterior, un hexadecapéptido que contiene 16 residuos de aminoácidos con un grupo amino libre y un grupo carboxilo libre en ambos extremos del péptido, y confirmado como Glu-Glu-Ala-Ser-Pro-Glu-Ala-Val-Ala-Gly-Val-Gly-Phe-Glu-Ser-Lys (GASP-1 P16, SEQ ID NO: 4). Se ha informado que GASP-1 también está altamente expresado en los sueros de pacientes que tienen cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de hígado o cáncer de mama triple negativo. Sin embargo, no hay descripción o informe acerca de los derivados de N-acilpéptido de la presente invención.
En una publicación de Zhou et al. J. Cellular Biochemistry 92:125-146, 2004; titulada "Cloning and Characterization of Angiocidin, a Tumor Cell Binding Protein for Thrombospondin-1", un hexapéptido, Cys-Ser-Val- Thr-Cys-Gly (SEQ ID NO: 5), una secuencia o parte de la molécula de trombospodina-1 se demostró que funciona como un dominio de adhesión de células tumorales, y también para unir angiocidina. La trombospodina-1 es una glicoproteína de matriz en el cuerpo y ha sido implicada en los mecanismos de progresión tumoral. Sin embargo, no hay descripción o informe acerca de los derivados de N-acilpéptido de la presente invención.
En una publicación de Sabherwal et al. Experimental Cell Research 312:2443-2453, 2006; titulada "Integrin a2p1 Mediates the Anti-Angiogenic and Anti-Tumor Activities of Angiocidin, a Novel Tumor-Associated Protein", un eicosapéptido, un péptido que contiene 20 residuos de aminoácidos, FCTGIRVAHLALKHRQGKNH (SEQ ID NO: 6) es una secuencia o parte de la proteína angiocidina (del N° 87 al N° 106 en la secuencia de aminoácidos), que se ha descubierto que media en la actividad antitumoral de la angiocidina. La proteína angiocidina se aisló inicialmente de carcinoma de pulmón en 1993, y se clonó posteriormente en base al ADNc de longitud completa en bacterias. Esta proteína recombinante se denominó angiocidina.
Gottschalck y McEwen, international cosmetic ingredient dictionary and handbook, 2006, the cosmetic, toiletry and fragrance association, Washington, página 2712, divulga un tripéptido de acetilo para su uso en el tratamiento de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes. Fitzen et al., RAPID COMMUN MASS SPECTROM, 23 (22), 2009, 3591-3598 y Woithe et al., ORG BIOMOL CHEM, 6, 2008, 2861-2867 describen composiciones que comprenden un derivado de N-acilpéptido de la presente invención. Sin embargo, dichas composiciones ni se pretende ni son adecuadas para administración tópica o sistémica.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto en la presente invención que los nuevos derivados de N-acilpéptido y las composiciones que comprenden los derivados de N-acilpéptido son terapéuticamente eficaces para la administración tópica o sistémica para aliviar o mejorar afecciones, trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con
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tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo u otros tejidos y sistemas en un sujeto.
En un aspecto general, la presente invención se refiere una composición que comprende un derivado de péptido que tiene la siguiente fórmula genérica (I):
R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2 Fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1.
Un radical acilo típico es acetilo (Ac), propanoilo (Pr) o benzoilo (Bz). Un grupo típico unido al residuo de aminoácido terminal de carboxilo es OH, OEt, NH2, NHOH, o NHNH2.
Un aspecto general de la invención se refiere a una composición para la administración tópica o sistémica a un mamífero, que comprende un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de péptido que tiene la Fórmula genérica (I) descrita anteriormente, la composición para el uso de las reivindicaciones 3 y 6.
Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente divulgación, que incluye la descripción detallada de la invención y sus realizaciones preferidas, y las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Varias publicaciones, artículos y patentes se citan o describen en segundo plano y a lo largo de la especificación; cada una de estas referencias se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La exposición de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se han incluido en la presente especificación tienen el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. Tal exposición no es una admisión de que alguno o todos de estos asuntos forman parte de la técnica anterior con respecto a cualquier invención divulgada o reivindicada.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Por lo demás, ciertos términos utilizados en la presente tienen los significados que se establecen en la especificación. Todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas y publicaciones citadas en la presente se incorporan por referencia como se expone completamente en la presente. Debe observarse que tal como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Conocimientos comunes o ciertos conocimientos, terminología científica y médica se pueden encontrar fácilmente a través de Internet, libros de texto de química, bioquímica, química médica, farmacología, dermatología y medicina general. Los siguientes son algunos ejemplos. Robert K. Murray et al. eds. "Harper's Illustrated Biochemistry" 26a edn. Vol. I-II, McGraw Hill, 2003. Laurence L. Brunton et al. eds. "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 12a edn. McGraw Hill Medical, 2011. Klaus Wolff et al. eds. "Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine" 7a edn. Vol. I-II, McGraw Hill Medical, New York, 2008. Tony Burns et al. eds. "Rook's Textbook of Dermatology" 8a edn. Vol. I-IV, Wiley-Blackwell, 2010. Anthony S. Fauci et al. eds. "Harrison's Principles of Internal Medicine" 17a edn, McGraw Hill Medical, New York, 2008.
Un aminoácido es un ácido orgánico que tiene uno o más de un radical alcalino como un radical amino, guanidino, imino o hidrazina unido a cualquier átomo de carbono distinto del carbono uno. Hay 20 aminoácidos comunes que están representados por nombres químicos, como "glicina", o símbolos abreviados como tres letras, "Gly" o una letra "G". En esta divulgación, se usarán tanto una letra como tres letras. Excepto la glicina, todos los demás aminoácidos comunes tienen estereoisómeros, es decir, enantiómero, en forma de D o L. Los aminoácidos en la mayoría de los péptidos y proteínas naturales están todos en forma de L. Algunos aminoácidos en forma de D se producen por microorganismos o están presentes en antibióticos, y tienen acciones inhibidoras o antagonistas. Por ejemplo, la D-alanina, el ácido D-aspártico y el ácido D-glutámico están presentes en las paredes de células bacterianas, y el ácido D-glutámico, el ácido D-aspártico y la D-fenilalanina están presentes en la bacitracina antibiótica. Un aminoácido poco común es un aminoácido que no es un aminoácido común. Los ejemplos de aminoácidos poco comunes incluyen, pero no están limitados a, p-alanina y taurina. Los aminoácidos poco comunes pueden existir con forma de D o L.
Los símbolos de una letra y tres letras usados para los 20 aminoácidos comunes son los siguientes: alanina (A, Ala), arginina (R, Arg), ácido aspártico (D, Asp), asparagina (N, Asn), cisteína (C, Cys), glicina (G, Gly), ácido glutámico (E, Glu), glutamina (Q, Gln), histidina (H, His), isoleucina (I, Ile), leucina (L, Leu), lisina (K, Lys), metionina (M, Met), fenilalanina (F, Phe), prolina (P, Pro), serina (S, Ser), treonina (T, Thr), triptófano (W, Trp), tirosina (Y, Tyr)
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y valina (V, Val).
Los símbolos de letras usados para aminoácidos poco comunes son los siguientes: p-alanina (bAla), ácido 4-aminobenzoico (Abz), ácido 2-aminobutanoico (Abu), ácido 4-aminobutanoico (4Abu), ácido 2-aminoisobutanoico (Aib), Ácido 5-aminolevulínico (Todos), aliina (Ali), ácido 2-aminoadípico (Aad), ácido 3-aminoadípico (bAad), ácido aminopimélico (Apa); 3-aminotirosina (Atyr), canavanina (Cav), canalina (Can), ciliatina (Cil), ácido cisteico (Cya), ácido cisteína sulfínico (Csa), citrulina (Cit); creatina (Cre), creatinina (Crn); ácido 2,3-diaminosuccínico (Dsa); ácido 2,4-diaminobutanoico (Dbu); ácido 2,3-diaminopropanoico (Dpr); 3,4-dihidroxifenilalanina (Dopa); 3,5-diyodotirosina (Dtyr); homoarginina (Har), homoserina (Hser), homocisteína (Hcys), homocitrulina (Hcit), hidroxilisina (Hyl); 3- hidroxiprolina (3Hyp); 4-hidroxiprolina (4Hyp); Ácido 2-hidroxi-4-aminobutanoico (Haba); ácido 3-hidroxi-4- aminobutanoico (Hyba); 4-hidroxicomitina (Horn); ácido 4-hidroxiaspártico (Hasp); 4-hidroxifenil-glicina (Hpg); 3- yodotirosina (Ityr), lantionina (Lan), p-lisina (pLys); a-metilalanina (Mala); ácido p-metilaaspártico (Mas), 4- metilprolina (Mpro); 2-metilserina (Mser); N-metilhistidina (Mhis); ornitina (Orn); fenilglicina (B o Pgly); 3-fenilserina (Pser); sarcosina (Sar); S-alil-cisteína (Sac); teanina (The); tiroxina (Thy); 3,5,3'-triyodotironina (Tth); y taurina (Tau).
Los términos y abreviaturas que pueden usarse son los siguientes: acetilo, Ac; benzoilo, Bz; bencilo, Bzl; difenilmetilo, Dpm; éster de bencilo, OBzl; benciloxicarbonilo, Z; éster de t-butilo, OtBu; t-butilo, tBu; éster de etilo, OEt; formilo, For; éster de hexilo, OHex; éster de metilo, OMe; propanoilo, Pr; piroglutamil, Pyro; fenilacetilo, PhAc; y tritilo, Trt
Un enlace peptídico, C(=O)NH, es un enlace covalente formado entre dos moléculas de aminoácidos cuando el grupo carboxilo en un aminoácido reacciona con el grupo amino del otro aminoácido en una reacción de síntesis de deshidratación. Un tripéptido es un péptido que contiene tres residuos de aminoácidos. Teóricamente, se pueden formar aproximadamente 8.000 tripéptidos diferentes a partir de 20 aminoácidos comunes, y se pueden formar más de 300.000 tripéptidos diferentes a partir de los aminoácidos comunes como de los poco comunes. Un tetrapéptido es un péptido que contiene cuatro residuos de aminoácidos. Un pentapéptido es un péptido que contiene cinco residuos de aminoácidos. Un hexapéptido es un péptido que contiene seis residuos de aminoácidos. Un pentadecapéptido es un péptido que contiene quince residuos de aminoácidos. Un hexadecapéptido es un péptido que contiene dieciséis residuos de aminoácidos. Un nonadecapéptido es un péptido que contiene diecinueve residuos de aminoácidos. Un eicosapéptido es un péptido que contiene veinte residuos de aminoácidos. Los péptidos pueden modificarse adicionalmente mediante sustituciones, etc. Cada péptido puede tener propiedades químicas y físicas diferentes, y tiene diferentes acciones biológicas y farmacológicas.
Cuando un grupo particular está "sustituido", ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferible de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes o residuos de aminoácidos en un péptido, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes o residuos de aminoácidos son posibles, tales sustituyentes o residuos de aminoácidos pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, al que se le administrarán o se le han administrado compuestos o formulaciones tópicas de acuerdo con realizaciones de la invención. El término "mamífero", como se usa en la presente, abarca cualquier mamífero. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, humanos, etc., más preferiblemente, un humano.
"Tratamiento" o "tratar" se refiere a la mejora, profilaxis o reversión de una enfermedad o trastorno, o por lo menos un síntoma discernible de los mismos. En otra realización, "tratamiento" o "tratar" se refiere a la mejora, profilaxis o reversión de por lo menos un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o trastorno que se está tratando, no necesariamente discernible en o por el mamífero. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a inhibir o ralentizar la progresión de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otra realización más, "tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el inicio de una enfermedad o trastorno.
En ciertas realizaciones, los compuestos de interés se administran como una medida preventiva. Como se usa en la presente, "prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado.
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de una realización de la presente invención significa la cantidad del compuesto que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro practicante clínico, que incluye la mejora de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto a ser usado
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en la presente invención puede variar con factores, como el sujeto particular, por ejemplo, edad, dieta, salud, etc., gravedad y complicaciones y tipos de el síntoma o trastorno que se busca tratar o prevenir, la formulación usada, etc.
En un aspecto, una realización de la presente invención se refiere a una composición para la administración tópica o sistémica a un mamífero que comprende un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de péptido que tiene la siguiente fórmula genérica (I):
R-,AAB-(AAA)n-AAC-R2 Fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1.
En base a la Fórmula (I), los derivados ilustrativos de N-acilpéptido que pueden usarse en la presente invención se exponen en las reivindicaciones.
Los derivados de N-aciltripéptido representativos (n=1) son, por ejemplo: N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr- Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2, N-Ae-Val-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Dopa-Tyr- NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Cys-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-N^, N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2, N-Ac- Val-Ala-Tyr-NH2, NAc-Glu-Cys-Ala-NH2, N-Ac-Glu-Cys-Gly-NH2, N-Ac-Asp-Cys-Gly-NH2, N-Ac-Asp-Cys-Ala-NH2, N- Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac-Val-Val-Ala-NHOH, N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH, N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr- Tyr-Tyr-NH2, NPr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Pr-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr- Tyr-NHOH, N-Pr-Val-Val-Ala-NHOH, N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH, N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NHOH, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr- NH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz- Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N- Bz-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Bz-Val-Val-Ala- NHOH, N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NHOH, y N-Bz-Cys-Dopa-Tyr-NHOH.
Otros derivados de N-aciltripéptido son:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Cys- Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2, N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Cys- Cys-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2, NBz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Bz-Cys-Dopa- Tyr-NH2, y N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2.
Otros derivados de N-aciltripéptido son:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Val-Tyr-NH2, N-Ac-Val-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Cys- Tyr-NH2, N-Ac-Dopa-Dopa-Cys-NH2, N-Ac-Tyr-Val-Ala-NH2, N-Ac-Val-Ala-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Cys- Cys-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Dopa-Tyr-NH2, N-Pr-Cys-Tyr-Tyr-NH2, NBz-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Cys-Cys-Tyr-NH2, N-Bz-Dopa-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Dopa-Dopa-Tyr-NH2, N-Bz-Cys-Dopa- Tyr-NH2, y N-Bz-Cys-Tyr-Tyr-NH2.
Los derivados del N-aciltetrapéptido (n=2) son, por ejemplo:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Ac- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N- Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Pr- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Bz- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz, y N- Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH (SEQ ID NO: 7-SEQ ID NO: 27, respectivamente).
Los derivados de N-acilpentapéptido (n=3), son, por ejemplo:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- Tyr-NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, NPr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- NHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac- Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OH, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-OEt, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NH2, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHAc, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNH2, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHNHAc, N-Ac-Gly-Ile-Arg-Val-Ala-NHOH, N-Ac-Ala-Leu- Lys-His-Arg-OH, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc, NAc-Ala-Leu-Lys-Plis-Arg-NHNH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH, N-Pr-Ala- Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg- NHPr,N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Bz-Ala-Leu-Lys- His-Arg-NHBz, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHPr, y N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-
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NHOH (SEQ ID NO: 28-SEQ ID NO: 69, respectivamente).
Derivados de N-acilpentapéptido adicionales son:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Ac-Ala-Leu- Lys-His-Arg-OEt, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg- NHOH, NPr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Pr-Ala-Leu- Lys-His-Arg-NHPr, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, y N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHBz ( (SEQ ID NO: 28-30, 35-37, 49-52, 55-59 y 63-66, respectivamente).
Derivados N-acilpentapéptido adicionales son:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His- Arg-OEt, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHAc, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Pr-Ala- Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Pr-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHPr, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg- OH, N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, y N-Bz-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 30, 37, 49, 50, 51, 52, 56, 57, 58, 59, 63, 64, y 65, respectivamente).
Derivados de N-acilhexapéptido representativos (n=4), son:
N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr- Tyr-Tyr-Tyr-NH2,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHPr,N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- Tyr-NHNHPr, N-Pr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- OEt, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHBz, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHBz, N-Bz-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH, N- Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt, N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2, N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHAc, N-Ac- Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2, N-Ac-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHAc, N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OH, N- Pr-Cys- Ser-Val-Thr-Cys-Gly-OEt, N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NH2, N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHPr, N-Pr- Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNH2, y N-Pr-Cys-Ser-Val-Thr-Cys-Gly-NHNHPr (SEQ ID NO: 70-SEQ ID NO: 102, respectivamente).
Derivados N acilpentadecapéptido (n=13), son por ejemplo:
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Ac- (EASPEAVAGVGFESK)-NHAc, N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc, N- Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHPr, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Pr- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr, N-Pr-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Bz- (EASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NMBz, NBz- (EASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHNHBz, y N-Bz-(EASPEAVAGVGFESK)-NHOH, (SEQ ID NO: 103-SEQ ID NO: 123, respectivamente).
Derivados de N-acilhexadecapéptido (n=14), son por ejemplo:
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N- Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)- NHNHAc, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Pr-
(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr, N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHPr, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N- Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz, N-Bz-(EEASPEAVAGVCFESK)-NHNH2, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)- NHNHBz, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2, y N-Ac-
(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2, (SEQ ID NO: 124-SEQ ID NO: 146, respectivamente), en donde "B" representa
"Pgly".
Derivados de N-acilhexadecapéptido adicionales son:
N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N- Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Pr- (EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Pr-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHPr, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Bz- (EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Bz-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHBz, N-Ac- (EEASPEAVAGVGBESK)-NH2 y N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NHNH2 (SEQ ID NO: 124, 125, 126, 127, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 145, y 146, respectivamente).
Derivados de N-acilnonadecápeptido (n=17), son por ejemplo:
N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Ac-
(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHAc, N-Ac-
(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc, y N-Ac-
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(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, (SEQ ID NO: 147-SEQ ID NO: 153, respectivamente).
Derivados de N-acileicosapéptido representativos (n = 18) son, por ejemplo:
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH, N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHPr,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHPr,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2,
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2, n-
(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH, (SEQ
N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHAc, N-Ac-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHAc, N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OH, N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NH2, N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNH2, N-Pr-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHOH, N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-OEt, N-Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHBz, Bz-(FCTGIRVAHLALKHRQGKNH)-NHNHBz,
D NO: 154-SEQ ID NO: 174, respectivamente).
y
N-Ac-
N-Ac-
N-Ac-
N-Pr-
N-Pr-
N-Pr-
N-Bz-
N-Bz-
N-Bz-
N-Bz-
Un derivado de N-acilpéptido puede seleccionarse del grupo que consiste de: N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr- Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N- Ac-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr- Tyr-Tyr-Tyr-NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac- Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr- NHAc, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNH2,N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHNHAc,N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NHOH, N-Ac- Ala-Leu-Lys-His-Arg-OH, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-OEt, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg- NHAc. N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNH2, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHNHAc, N-Ac-Ala-Leu-Lys-His-Arg-NHOH, N- Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OH, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-OEt, N-Ac-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-NH2, N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-OH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-OEt, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2, N-Ac- (EEASPEAVAGVGFESK)-NHAc, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNH2, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHNHAc, N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NHOH, N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2, y N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)- NHNH2 (SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 70, 71, 72, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 145 y 146, respectivamente).
Los derivados de N-acilpéptido de acuerdo con las realizaciones de la presente invención se pueden elaborar mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica a la vista de la presente divulgación.
Las propiedades químicas y físicas, las funciones biológicas y los efectos terapéuticos de un péptido dependen exclusivamente de la naturaleza y secuencia de los residuos de aminoácidos, y los diferentes residuos de aminoácidos o las diferentes secuencias de aminoácidos pueden dar como resultado un péptido completamente diferente. Además de las propiedades químicas y físicas, las funciones biológicas y los efectos terapéuticos de un péptido también se cambian cuando los grupos funcionales de dichos péptidos se modifican por sustitución. En la mayoría de los casos, los derivados de N-acilpéptido de la presente invención tienen propiedades químicas y físicas, funciones biológicas y efectos terapéuticos diferentes y muy mejorados en comparación con un péptido no modificado.
Un péptido es habitualmente una sustancia anfótera, que tiene cargas positivas y negativas en la misma molécula. Un péptido normalmente no puede penetrar la piel en la aplicación tópica debido a la capa del estrato córneo resistente que actúa como una barrera de permeación. En general, una sustancia iónica o cualquier sustancia con un peso molecular de más de 800 daltons no puede penetrar fácilmente en la piel intacta. Los derivados de N-acilpéptido de la presente invención tienen el radical alcalino como un grupo amino modificado por acilación, de manera que ya no son de naturaleza anfótera, y son fácilmente biodisponibles para la penetración y/o distribución a tejidos o sitios objetivo para acciones farmacológicas por administración tópica o sistémica.
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad, síntoma o síndrome asociado con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético, cutáneo u otros tejidos o sistemas en un sujeto con necesidad de tratamiento . El método comprende administrar tópica o sistémicamente al sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de N-acilpéptido de acuerdo con una realización de la presente invención y un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable.
A continuación se describen afecciones, trastornos, síntomas y síndromes asociados con (A) tumores y cánceres, (B) sistema inmune, (C) sistema nervioso, (D) sistema vascular, (E) sistema musculoesquelético, (F) sistema cutáneo y (G)) otros tejidos o sistemas que pueden tratarse con una composición de la presente invención.
(A) Tumores y cánceres.
El cáncer es una proliferación no regulada de células debida a la pérdida de controles normales, lo que da
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como resultado un crecimiento anormal, falta de diferenciación, invasión de tejido local y, a menudo, metástasis. El tumor es un crecimiento anormal de células o tejidos que pueden ser benignos o malignos. Los tumores o cánceres que pueden tratarse con una composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, queratosis actínica, cáncer suprarrenal, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, leucemia, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, mieloma múltiple, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de recto, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, cáncer de tiroides, cáncer testicular, cáncer de tiroides, y cáncer de útero El cáncer de mama con mayor frecuencia involucra células mamarias glandulares en los conductos o lóbulos, y puede invadir localmente y esparcirse a través de los ganglios linfáticos y hacia el torrente sanguíneo, luego a los pulmones, el hígado, los huesos, el cerebro y la piel. El carcinoma de pulmón es la principal causa de cáncer de pulmón con síntomas de tos, malestar o dolor de pecho y pérdida de peso. El cáncer de hígado es habitualmente un carcinoma hepatocelular que a menudo es el resultado de una cirrosis hepática. El cáncer de páncreas, principalmente el adenocarcinoma ductal, tiene síntomas de pérdida de peso, dolor abdominal e ictericia. Los tumores cerebrales como gliomas, meduloblastomas y ependimomas pueden tener síntomas de cefalea, dolor, edema, etc.
El desarrollo y crecimiento de tumores y cánceres puede deberse a un sistema inmune perturbado a pesar de que los tumores o cánceres pueden estar provocados por mutaciones.
(B) Sistema Inmune.
El sistema inmune, muy similar a los órganos como el hígado, el riñón y la tiroides, se compone de células especializadas que desempeñan un papel vital en la defensa del huésped. Estas células incluyen leucocitos (glóbulos blancos) y células dendríticas. Los leucocitos se dividen en granulocitos (65%); gránulos específicos en el citoplasma tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos; y agranulocitos; gránulos no específicos en el citoplasma como linfocitos (25-35%) y monocitos (5-10%). Los linfocitos se subdividen en linfocitos B (producción de anticuerpos) y linfocitos T (destrucción de agentes extraños y tejidos). El monocito puede migrar de la sangre al tejido y se convierte en macrófago. La célula dendrítica se deriva de la médula ósea y es fundamental en la activación y el cebado de los linfocitos.
El sistema inmune perturbado puede provocar los siguientes trastornos:
(1) Enfermedades reumáticas, del tejido conjuntivo o del colágeno. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, espondiloartritis seronegativas (espondilitis anquilosante), síndrome de Sjogren (queratoconjuntivitis seca, xerostomía), esclerosis sistémica, polimiositis y dermatomiositis.
(2) Enfermedades autoinmunes endocrinas. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, diabetes Tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune como enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto, y la enfermedad de Addison.
(3) Enfermedades hepáticas Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar, hepatitis viral, incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C.
(4) Enfermedades gastrointestinales. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, trastorno de la mucosa, gastritis atrófica, anemia perniciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, y reacciones alérgicas a los alimentos.
(5) Nefritis y vasculitis inmunomediadas. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, glomerulonefritis, granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscópica y crioglobulinemia.
(6) Enfermedades de la piel inmunomediadas. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, psoriasis, vitiligo, penfigoide bulloso, pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo.
(7) Enfermedades inmunomediadas del sistema nervioso y del ojo. Estas enfermedades incluyen, pero no están imitadas a, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, miastenia grave, síndrome de Lambert- Eaton, síndrome del hombre rígido, queratitis, queratoconjuntivitis seca, escleritis, epiescleritis y uveítis.
(8) Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus, con un genoma de ARN de cadena sencilla. Tal genoma de ARN puede codificar la enzima transcriptasa inversa, capaz de transcribir el ARN viral en ADN, y permitir que el virus se integre en el genoma de la célula huésped. Durante la etapa inicial de la infección, el virus se dirige a los linfocitos CD4 T de memoria como un receptor y agota las células T CD4 del intestino y los ganglios linfáticos periféricos. La inmunidad de los linfocitos B, las células dendríticas y los macrófagos también se debilita. La vacuna sigue siendo la mejor esperanza para controlar la infección por VIH, sin embargo, existen numerosos problemas que resolver para una inmunización eficaz, económica y segura contra la infección por VIH. Los problemas desafiantes son (a) el virus puede sobrevivir y transmitirse dentro de un huésped y entre huéspedes de forma extracelular, como partículas de virus llevadas por la sangre, y también de forma intracelular oculto dentro de células huésped infectadas, (b) el virus tiene múltiples cepas y una mutabilidad muy alta que es desafiante para una vacuna que usa secuencias de virus fijas, y puede no ser efectiva para otras cepas, (d) no hay un modelo animal pequeño existente para la infección de VIH, y los estudios de
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eficacia llevados a cabo para primates no humanos son bastante caros.
Otro sistema inmune perturbado también puede implicar el crecimiento y la propagación (metástasis) de tumores y cánceres.
(C) Sistema Nervioso.
Las afecciones, trastornos, síntomas y síndromes asociados con el sistema nervioso incluyen, pero no están limitados a, las siguientes afecciones o trastornos, que pueden presentarse como se indica, o de otra manera: (1) demencia y enfermedad de Alzheimer: pérdida de memoria progresiva, contracción y atrofia de la corteza cerebral, ovillos de fibras en las células nerviosas, placas seniles de p-amiloide, enzima colina acetiltransferasa disminuida; (2) síndrome del túnel carpiano: debilidad, dolor, hormigueo, entumecimiento, quemazón en la palma y los dedos; (3) encefalitis: inflamación del cerebro; (4) dolor de cabeza: migraña, expansión de los vasos sanguíneos que presiona los nervios o constricción que bloquea el suministro de sangre, inflamación, contracción muscular en la cara, el cuello o el cuero cabelludo; (5) meningitis: infección de fluido espinal y meninges; (6) neuralgia: dolor en los nervios, neuropatía periférica, ciática, herpes zoster, neuralgia trigeminal; (7) enfermedad de Parkinson: temblores en las extremidades, rigidez muscular; (8) amnesia: pérdida de memoria e incapacidad para formar nueva memoria; y (9) otros, como nerviosismo, ansiedad, ataxia, parálisis de Bell, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia gravis, narcolepsia, parálisis y rabia.
La enfermedad de Alzheimer provoca un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por placas seniles de depósitos de p-amiloide, ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y materia gris subcortical, y actualmente no hay cura.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema nervioso central (SNC) idiopático, de progresión lenta, degenerativo caracterizado por temblor en reposo, rigidez muscular, movimiento lento y disminuido e inestabilidad postural, y actualmente no hay cura.
(D) Sistema Vascular.
Las afecciones, reacciones y trastornos vasculares que pueden tratarse con una composición de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, acantosis nigricans, acrocianosis, queilitis actínica, prurigo actínico, dermatitis, dermatosis, dermografismo, dishidrosis, erupciones por fármacos, inflamación, o eccema, eritema, eritema migratorio, eritrocianosis, eritromelalgia, hemorragia familiar, reacción a histamina, hipertensión, lesiones inflamatorias papulares y pustulosas, liquen plano, lupus eritematoso, micosis fungoide, neurodermatitis, reacciones a neuropéptidos y neurovasculares, parapsoriasis, perniosis (sabañones), fotoalergia, fotorreacción, fotosensibilidad, pitiriasis rosada, pitiriasis rubra pilaris, erupción ligera polimórfica, psoriasis, rinofima, rosácea, esclerosis, araña naevi, trastornos de células T, telangiectasia,venas varicosas (varicosis), urticaria, dilatación de vasos y otras reacciones vasculares.
(E) Sistema Musculoesquelético.
Las afecciones o anormalidades del sistema musculoesquelético incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes afecciones o trastornos, que pueden presentarse como se indica, o de otra manera: (1) osteoporosis: reducción de calcio en el hueso que lleva a hueso delgado y hueso susceptible a la fractura; (2) osteoartritis: inflamación del cartílago articular que provoca hinchazón y dolor; (3) artritis reumatoide: inflamación de la membrana sinovial y destrucción del cartílago, daños al corazón, pulmones, nervios y ojos; (4) espondilitis anquilosante: artritis que afecta a las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral con inflamación e inmovilidad; (5) bursitis: inflamación de bursa; (6) tendinitis: inflamación del tendón; (7) gota: artritis aguda recurrente por depósito de ácido úrico; y (8) específicamente, dolores, inflamación y artritis de cuello, hombro, codo, muñeca, zona lumbar baja, cadera, rodilla y tobillo.
(F) Sistema cutáneo.
Las afecciones y trastornos cosméticos, dermatológicos u otros del sistema cutáneo que pueden tratarse con una composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, infecciones, tejido cutáneo o mucocutáneo perturbado o desordenado relevante para la piel, las uñas y el cabello; mucosa oral, vaginal y anal; queratinización alterada; inflamación; cambios asociados con el envejecimiento intrínseco y extrínseco, y otros que pueden estar relacionados o no con el sistema cutáneo. Las manifestaciones incluyen, pero no están limitadas a: piel grasa; acné; rosácea; manchas de la edad; piel manchada; manchas; celulitis; dermatosis; dermatitis; infecciones de la piel, uñas y cabello; caspa; sequedad o flojedad de la piel, uñas y cabello; xerosis; inflamación o eczema; elastosis; herpes; hiperqueratosis; piel hiperpigmentada; ictiosis; queratosis; lentigos; melasmas; piel moteada; pseudofolliculitis barbae; fotoenvejecimiento y fotodaño; prurito; psoriasis; líneas de piel; estrías; adelgazamiento de la piel, placa de uñas y cabello; verrugas; arrugas; enfermedad oral o de las encías; afecciones de mucosa, piel, cabello, nariz, fosa nasal, canal auditivo, anal o vaginal irritados, inflamados, enrojecidos, no sanos, dañados o
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anormales; degradación, síntesis defectuosa o reparación de componentes dérmicos; síntesis anormal o disminuida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y elastina, así como niveles disminuidos de tales componentes en la dermis; tono desigual de la piel; superficie irregular y áspera de la piel, las uñas y el cabello; pérdida o reducción de la elasticidad y capacidad de recuperación de la piel, las uñas y el cabello; laxitud; falta de brillo y lubricantes en la piel, uñas y cabello; fragilidad y división de uñas y cabello; piel amarillenta; piel reactiva, irritante o telangiectásica; y piel, uñas y pelo opacos y de aspecto más viejo. Además, la composición de la presente invención puede usarse para el cuidado general de la piel, las uñas y el cabello; para mejorar la textura y los poros, la descamación y el enrojecimiento de la piel; para hacer que la piel sea suave, lisa, fresca, equilibrada, visiblemente clara, de tono uniforme y más brillante; para aumentar la plenitud y el espesor de la piel; y para blanquear y aclarar la piel y curar heridas; para reducir o evitar la sudoración o la transpiración de la axila, la entrepierna, la palma u otras partes del cuerpo.
Las infecciones de la piel, las uñas y el cabello pueden estar provocadas por microorganismos incluyendo bacterias, hongos, levaduras, mohos, parásitos y virus. Más específicamente, las infecciones bacterianas pueden provocar tricomicosis axilar, queratólisis con hoyuelos, eritrasma, impétigo, ectima, furunculosis (forúnculos), carbunco, síndrome de la piel escaldada, síndrome de shock tóxico, erisipela, celulitis, fascitis necrosante, erisipeloide, enfermedad por arañazo de gato (Rochalimaea henselae), sífilis, enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi), ántrax cutáneo (Bacillus anthracis), septicemia gonocócica, tuberculosis por inoculación, escrofuloderma, tuberculida, eritema induratum, lepra (Mycobacterium leprae),leishmaniasis y paroniquia aguda. Las infecciones virales pueden provocar verrugas virales (virus del papiloma humano), varicela (viruela de gallina), herpes zoster (varicela zoster), herpes simple (herpesvirus hominis), molusco contagioso, orf, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, virus de la inmunodeficiencia humana, VIH), herpangina, síndrome de ganglios linfáticos mucocutáneos (enfermedad de Kawasaki), síndrome de Gianotti-Crosti (virus de la hepatitis B), sarampión, rubéola y eritema infeccioso. Las infecciones fúngicas pueden provocar tiña, tiña del pie (pie de atleta), tinea unguis (infección de uñas), tiña de las manos, tiña de la ingle, tiña del tronco y extremidades, tiña de la cabeza (cuero cabelludo), candidiasis oral, intertrigo por candida, candidiasis genital, paroniquia crónica, candidiasis mucocutánea crónica, pitiriasis versicolor, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, esporotricosis, actinomicosis y micetoma (pie maduro).
(G) Otros Tejidos o Sistemas
Estas afecciones y enfermedades incluyen temblores o estremecimientos, obesidad, trastornos de la visión de los ojos, disfunciones vocales, enfermedades de las encías y periodontales, pérdida de la audición, disfunciones sexuales, aumento deseado de la mama y el pene, controlar, reducir o perder apetito por la comida, y aumento de la fuerza corporal. Además de la catarata y el glaucoma, los trastornos de la vista pueden deberse a vista cercana (miopía) y vista lejana (hipermetropía). La fuerza mejorada de los músculos extrínsecos e intrínsecos del ojo, junto con una mayor relajación de los nervios oculares puede ayudar a mejorar las afecciones de la miopía y la hipermetropía.
La debilidad y la mala calidad de la voz pueden estar provocadas por la disfunción de la laringe. La relajación de los nervios laríngeos y el aumento del músculo laríngeo puede ayudar a mejorar la calidad y la fuerza de la voz.
La afección o enfermedad preferida a tratar de acuerdo con las realizaciones de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de artritis, cáncer, inmune, infecciones, inflamación, músculo, nervio, piel, vasculatura y obesidad.
La afección o enfermedad más preferida a ser tratada se selecciona del grupo que consiste de obesidad, temblor o estremecimiento, artritis, enfermedad de Alzheimer, cambios en la piel relacionados con el envejecimiento, manchas de la edad, cáncer de mama, celulitis, dermatitis, dermatosis, piel seca, eczema, picazón, infecciones, inflamación, trastorno de las articulaciones, piel moteada, trastorno muscular, dolor, enfermedad de Parkinson, fotoenvejecimiento, psoriasis, rosácea, estrías, venas varicosas, infecciones virales, arrugas, para aclarar la piel, para mejorar la fuerza muscular; inducir la relajación; para reducir la presión arterial o la hipertensión; para controlar, reducir o perder el apetito; y para reducir o evitar la sudoración o la transpiración de la axila, la entrepierna, la palma u otras partes del cuerpo.
La afección o enfermedad más preferida para ser tratada se selecciona del grupo que consiste de temblor, artritis, trastorno de articulaciones, cáncer de mama, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, psoriasis, cambios en la piel relacionados con el envejecimiento, manchas de la edad, arrugas, celulitis, eczema, picazón, inflamación, piel moteada, rosácea, estrías y para aclaramiento de la piel.
Funciones Fisiológicas, Acciones Farmacológicas y Efectos Terapéuticos.
Cuando se descubre que una sustancia modula o normaliza ciertas funciones fisiológicas, las acciones farmacológicas resultantes pueden proporcionar efectos terapéuticos amplios en afecciones, trastornos,
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enfermedades, síntomas y síndromes relacionados; simplemente descritos como "indicaciones relacionadas". Por lo tanto, las indicaciones relacionadas pueden agruparse en una única función fisiológica de la siguiente manera.
(1) Queratinización alterada (DK). Muchos trastornos de la piel como la piel seca, la ictiosis, los callos, la queratosis y el acné (iniciados por la formación de espinillas) se deben a una queratinización alterada (formación de la piel alterada o anormal). Cuando se descubre que una sustancia modula o normaliza la queratinización, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore aquellas afecciones o trastornos que están provocados por una causa común de queratinización alterada.
Por lo tanto, la queratinización alterada cubre, pero no está limitada a la piel seca; sequedad o flojedad de la piel, uñas y cabello; xerosis; ictiosis; callos; queratosis; acné; rosácea; piel manchada; caspa; tono desigual de la piel; superficie irregular y áspera de la piel; textura y poros anormales de la piel; escamación y enrojecimiento; y para mejorar o hacer que la piel sea suave, lisa, fresca, equilibrada y visiblemente clara.
(2) Cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, las uñas y el cabello (AG). El envejecimiento de la piel, incluidas las arrugas, se debe principalmente a la degeneración progresiva de los componentes dérmicos; concretamente, glicosaminoglicanos (GAG), colágeno y fibras elásticas en la dermis. Cuando se descubre que una sustancia estimula la biosíntesis de nuevos componentes dérmicos o rellena la piel aumentando el grosor de la piel, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore las líneas finas, las arrugas, el fotoenvejecimiento y que proporcione una piel más joven.
Por lo tanto, los cambios cutáneos relacionados con el envejecimiento cubren, por ejemplo, líneas finas; arrugas; manchas de la edad; manchas; celulitis; elastosis; lentigina; piel moteada; fotoenvejecimiento y fotodaño; estrías; adelgazamiento de la piel, placa de uñas y cabello; verrugas; arrugas; descomposición, síntesis o reparación defectuosa de componentes dérmicos; síntesis anormal o disminuida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y elastina, así como niveles disminuidos de dichos componentes en la dermis; pérdida o reducción de la elasticidad y capacidad de recuperación de la piel, las uñas y el cabello; laxitud; falta de brillo y lubricación en la piel, uñas y cabello; fragilidad y división de uñas y cabello; piel amarillenta; y piel, uñas y cabello opacos y de aspecto más viejo, uniformes y más brillantes; para aumentar la plenitud de la piel y el espesor.
(3) Trastornos inmunes perturbados e Inflamación (DI). Los desórdenes inmunológicos perturbados o alterados pueden provocar inflamación, dolor, picazón, hinchazón, edema, dermatitis, eccema, psoriasis, dermatosis, trastornos de las articulaciones y artritis. Cuando se descubre que una sustancia modula o normaliza las actividades de las células inmunes al reducir la inflamación, se espera o predice razonablemente que la sustancia mejore las indicaciones o los trastornos relacionados.
Por lo tanto, los trastornos inmunes perturbados cubren, por ejemplo, trastornos inflamatorios; inflamación, dermatitis o eccema; psoriasis; dermatosis; articulaciones dolorosas; artritis; infecciones; diabetes Tipo 1; hepatitis viral; enfermedad inflamatoria intestinal; reacciones alérgicas a los alimentos; nefritis; vasculitis; vitiligo; esclerosis múltiple; VIH y SIDA.
(4) Tumores y cánceres (CA). La mayoría de los tumores y cánceres están provocados por la proliferación no regulada de las células debida a la pérdida de los controles normales, lo que da como resultado un crecimiento anormal, falta de diferenciación, invasión del tejido local y, con frecuencia, metástasis. Cuando se descubre que una sustancia normaliza el control del crecimiento celular, se espera o predice razonablemente que mejore o erradique la mayoría de los tipos de tumores y cánceres, incluyendo tumores y cánceres de piel, cáncer de mama, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cánceres de colon y tumores cerebrales.
Por lo tanto, los tumores y el cáncer cubren: cáncer suprarrenal, cáncer de ano, tumor y cáncer cerebral, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cánceres de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de cavidad oral, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de recto, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y cáncer de útero.
(5) Trastornos nerviosos (ND). El sistema nervioso es muy complejo, se inicia desde el cerebro y controla casi todas las funciones corporales. Solo las células muertas o los tejidos muertos como las uñas, el cabello y el estrato córneo no contienen fibras nerviosas. La pérdida o mal funcionamiento de las células nerviosas puede dar como resultado varios trastornos, síntomas y síndromes nerviosos.
Por lo tanto, los trastornos nerviosos abarcan: nerviosismo, demencia, enfermedad de Alzheimer: pérdida progresiva de memoria, síndrome del túnel carpiano, debilidad, dolor, hormigueo, entumecimiento, quemazón en la palma y dedos, encefalitis, dolor de cabeza, migraña, meningitis, neuralgia, neuropatía periférica, ciática, enfermedad de Parkinson, temblor, amnesia, parálisis de Bell, epilepsia, esclerosis múltiple, parálisis y dolor de cabeza.
A la vista de la presente divulgación, pueden realizarse procedimientos estándar para evaluar el efecto de la administración de una composición a un sujeto, permitiendo así que un experto en la técnica determine la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
El efecto clínicamente observable beneficioso puede ser una situación que, cuando una composición de la
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presente invención se administra a un sujeto después de que son observables los síntomas a tratar, se impide que los síntomas se desarrollen o empeoren más, o se desarrollen en menor grado que sin la administración de la composición especificada de acuerdo con las realizaciones de la presente invención. El efecto observable clínicamente beneficioso también puede ser que, cuando se administra una composición de la presente invención a un sujeto antes de que sean observables los síntomas a tratar, se evita que aparezcan los síntomas o aparezcan posteriormente en un grado menor que sin la administración de la composición de la presente invención.
En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de N-acilpéptido reducirá un síndrome o una afección de incomodidad del sujeto a tratar en por lo menos aproximadamente un 20%, por ejemplo, en por lo menos aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 100%.
En otra realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de N-acilpéptido evitará un síndrome o una afección de incomodidad del sujeto a ser tratado, o reducirá la probabilidad de su aparición en por lo menos aproximadamente un 20%, por ejemplo, por lo menos aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 100%.
Las dosis y la frecuencia de dosificación se determinarán por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad de los compuestos usados, las características de la formulación tópica particular y la identidad y la gravedad del trastorno dermatológico a tratar o prevenir.
Vías de Administración y Preparativos Generales
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a una composición para su administración sistémica o tópica a un sujeto, la composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de N-acilpéptido de acuerdo con una realización de la presente invención y un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable. Las composiciones de acuerdo con las realizaciones de la presente invención se pueden formular de cualquier manera adecuada para la administración tópica o sistémica a un sujeto.
Las composiciones que comprenden un derivado de N-acilpéptido de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que lo necesite por aplicación tópica, sistémica u otras vías. La aplicación tópica incluye administración a la piel, el ojo, las membranas mucosas de la conjuntiva, la nasofaringe, la orofaringe, la vagina, la uretra, el recto y el ano. La administración sistémica incluye administración oral (enteral) e inyecciones parenterales. Las inyecciones parenterales incluyen inyección o infusión intravenosa, inyección intraarterial, inyección subcutánea, inyección intramuscular e inyección intraarticular. Otras vías de administración incluyen la administración sublingual, debajo de la lengua, de la mucosa oral pasando por la circulación portal, y la adsorción pulmonar inhalando y absorbiendo a través del tracto respiratorio.
Para la aplicación tópica, la composición que comprende un derivado de N-acilpéptido de la presente invención se puede formular como una solución, gel, loción, crema, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite, pomada, champú, aerosol, barra, polvo, máscara, almohadilla, enjuague o lavado bucal, gel o supositorio vaginal, gel o supositorio rectal, gel o supositorio uretral u otra forma aceptable para uso en la piel, las uñas, el cabello, la mucosa oral, la mucosa vaginal o anal, la boca o las encías . La concentración de un ingrediente activo puede ser de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 99,9% en peso o volumen de la composición total, con una concentración preferida de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 30%, y con una concentración más preferida de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% en peso o en volumen (composición de la solución) de la composición total.
Una composición de gel típica puede formularse mediante la adición de un agente gelificante, como quitosano, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico, policuaternios, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o glicirricinato amoniacal a una solución que comprende un derivado de N- acilpéptido de la presente invención. La concentración preferida del agente gelificante puede variar del 0,1 al 4 por ciento en peso de la composición total. En la preparación de champú, el derivado de N-acilpéptido puede disolverse primero en agua o propilenglicol, y la solución así obtenida se puede mezclar con una base de champú. Las concentraciones del derivado de N-acilpéptido usadas en la forma de gel o champú son las mismas que las descritas anteriormente.
Para preparar una composición en solución, se disuelve por lo menos un derivado de N-acilpéptido de la presente invención en una solución preparada a partir de agua, etanol, propilenglicol, butilenglicol u otro solvente tópicamente aceptable. Para preparar una composición tópica en otra forma, se puede incorporar un derivado de N- acilpéptido como una forma de polvo fino sin disolver, o se disuelve primero en agua, etanol, propilenglicol u otro solvente, y la solución así obtenida se mezcla con una base o vehículo tópicamente aceptable que incluye un gel, loción, crema, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite, pomada, champú, aerosol, barra, polvo,
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máscara, almohadillas, enjuague o lavado bucal, gel o supositorio vaginal, y un gel o supositorio rectal. Las realizaciones contempladas de la presente invención incluyen intervalos de concentración del 0,001% al 0,01%, del 0,01% al 0,1%, del 0,1% al 0,2%, del 0,2% al 0,3%, del 0,3% al 0,4%, del 0,4% al 0,5%, del 0,5% al 0,6%, del 0,6% al 0,7%, del 0,7% al 0,8%, del 0,8% al 0,9%, del 0,9% al 1%, del 1% al 2%, del 2% al 3%, del 3% al 4%, del 4% al 5%, del 5% al 6%, del 6% al 7%, del 7% al 8%, del 8% al 9%, del 9% al 10%, del 10% al 14%, del 14% al 18%, del 18% al 22%, del 22% al 26%, del 26% al 30%, del 30% al 35%, del 35% al 40%, del 40% al 45%, del 45% al 50%, del 50% al 60%, del 60% al 70%, del 70% al 80%, del 80% al 90%, y del 90% al 99,9% en peso o volumen de la composición total.
La elección de la composición tópicamente administrable dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los síntomas a tratar o prevenir, las características fisicoquímicas del compuesto particular a ser administrado y de otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible, y las restricciones de costes.
Para uso sistémico u otras vías de administración, puede formularse un derivado de N-acilpéptido de la presente invención para administración oral, inyecciones parenterales u otras vías que incluyen pero no están limitadas a mucosa oral, administración bajo la lengua con o sin vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
En preparaciones orales, un derivado de N-acilpéptido de la presente invención se formula en forma de polvo, comprimidos, cápsulas de gelatina con o sin mezclado con polvo de gelatina, o en otras formas que incluyen una forma líquida o en suspensión. Cada comprimido, cápsula o dosificación unitaria contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg del derivado de N-acilpéptido. Como ejemplo ilustrativo, se puede colocar 1 mg de polvo derivado de N-acilpéptido debajo de la lengua sin tragar durante un corto tiempo para lograr la administración sistémica. La dosificación diaria para un sujeto puede variar, sin embargo, en general es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal. del sujeto.
Para inyecciones parenterales, se prepara un derivado de N-acilpéptido en una solución o suspensión bajo condiciones esterilizadas a una concentración de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 10%, preferiblemente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2% en peso por volumen en agua, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol, una mezcla de los mismos, o en otro vehículo o portador. El otro vehículo o portador incluye aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Opcionalmente puede añadirse un espesante en una composición de inyección para aumentar la viscosidad, de tal manera que la composición tenga una viscosidad comparable con el fluido corporal en las articulaciones de la rodilla u otras articulaciones. Como una ilustración, pero no una limitación, el espesante puede seleccionarse del grupo que consiste de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, caseína, celulosa, gelatina, hialuronato sódico, metilcelulosa, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000, poliglactina, polilactida, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, sulfato de protamina, povidona, almidón, captisol, dextrano, dextrosa, fructosa, albúmina y lactosa.
En otra realización, la composición puede comprender además un agente cosmético, farmacéutico u otro agente adicional para lograr efectos sinérgicos. Para preparar una composición de combinación tópica, se incorpora un agente cosmético, farmacéutico u otro en cualquiera de las composiciones anteriores disolviendo o mezclando el agente en la formulación. Los expertos en la técnica reconocen fácilmente otras formas de composiciones para la administración del derivado de N-acilpéptido de la presente invención.
Una composición que comprende el derivado de N-acilpéptido puede tomarse oralmente de una a tres veces, preferiblemente dos veces al día, para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con tumores, cánceres, inmunitarias, nerviosas, vasculares, musculoesqueléticas, cutáneas, de otros tejidos o sistemas. La administración oral puede continuar hasta que el síntoma o la enfermedad se haya erradicado o haya mejorado sustancialmente. Los síntomas o trastornos incluyen, por ejemplo, dolores, prurito, temblor, inflamación, eritema, dermatitis, acné, eccema, demencia, enfermedad de Alzheimer, dolor o hinchazón de las articulaciones, y artritis.
Los derivados de N-acilpéptido de la presente invención son terapéuticamente eficaces para aliviar o mejorar afecciones, trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tejidos o sistemas inmunes, nerviosos, vasculares, musculoesqueléticos, cutáneos, u otros, y para la regulación y el tratamiento del crecimiento anormal de las células incluyendo tumores y cánceres. La composición que contiene un derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede administrarse sola o en combinación con otro agente activo. La composición y el otro agente activo pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente.
Otras formas de composiciones para la administración del compuesto de la presente invención pueden ser mezcladas, preparadas o formuladas fácilmente por los expertos en la técnica.
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Una composición que comprende un derivado de N-acilpéptido de la presente invención se administra a un sujeto de diversas maneras que son aceptables para las afecciones a ser tratadas.
En una realización, la composición se aplica tópicamente a la piel. Por ejemplo, una solución o crema que contiene del 0,1% al 1% en peso de un derivado de N-acilpéptido, como N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 o N-Ac-L-Tyr- L-Tyr-L-Tyr-OEt se aplicó tópicamente a una piel afectada una o dos veces al día durante varias semanas o hasta que se logró el efecto terapéutico deseado.
La composición también puede administrarse por vía sistémica o por otras vías, como administración por vía oral o inyección parenteral. Por ejemplo, pueden inyectarse el 0,2% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en agua, 1 ml (2 mg) intraarticularmente en una rodilla de un sujeto para aliviar el dolor y la inflamación de la artritis.
La composición se puede administrar sola u opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo. Por ejemplo, se puede incorporar un corticosteroide, hidrocortisona-17-valerato al 0,2% (p/v) en una composición tópica que contiene el 0,5% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 para mejorar rápidamente las lesiones de eczema crónicas. La composición y el otro ingrediente activo se pueden administrar tópica, sistémica, simultánea o secuencialmente. Bajo tales acciones cooperativas, el derivado de N-acilpéptido y otro ingrediente activo pueden proporcionar mutuamente efectos sinérgicos o potenciadores para el tratamiento pretendido.
Para efectos beneficiosos sinérgicos, aditivos, potenciadores u otros efectos beneficiosos mutuamente cooperativos, se puede incorporar un agente cosmético, farmacéutico u otro agente en la composición de la presente invención o administrarlo independientemente al mismo tiempo o en diferentes momentos. Estos agentes incluyen, pero no están limitados a, hidroxiácidos, cetoácidos y compuestos relacionados; ácidos fenil alfa aciloxialcanoicos y derivados; N-acil-aldosaminas, N-acilaminoácidos y compuestos de N-acilo relacionados; analgésicos y anestésicos locales; agentes anti-acné; agentes antibacterianos; agentes antilevaduras; agentes antifúngicos; agentes antivirales; agentes antiinfecciosos; agentes anticaspa; agentes antidermatitis; agentes antieccema; agentes antihistamínicos; agentes antipruríticos; antieméticos; agentes contra el mareo; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratósicos; antitranspirantes; agentes antipsoriáticos; agentes antirosácea; agentes antiseborreicos; acondicionadores para el cabello y agentes para el tratamiento del cabello; agentes antienvejecimiento y antiarrugas; agentes ansiolíticos; agentes anticonvulsivos; agentes antidepresivos; agentes antineoplásicos; bloqueador solar y agentes de protección solar; agentes aclaradores de la piel; agentes despigmentantes; astringentes; agentes limpiadores; agentes para eliminar granos, callos y verrugas; agentes de engrosamiento de la piel; agentes para dar volumen a la piel; agentes reafirmantes de la piel; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMP); agentes cardiovasculares tópicos; agentes de curación de heridas; agentes para enfermedades de las encías o para el cuidado oral; aminoácidos; tripéptidos; oligopéptidos; polipéptidos; carbohidratos; aminocarbohidratos; vitaminas; corticosteroides; agentes bronceadores; hormonas; retinoides; peróxidos; perácidos; superóxidos, ozónidos, persulfatos y agentes activos.
Los agentes anteriores incluyen, entre otros, los siguientes: abacavir, abciximab, abelcet, acamprosato, acarbosa, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acético, perácido acético, peróxido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, ésteres de N-acilglutatión, acitretina, aclovato, acrivastina, acthrel, actidosa, actigall, actiq, aciclovir, adalimumab, adapaleno, adefovir dipivoxil, adenosina, agalsidasa, albendazol, albúmina, albuterol, dipropionato de alclometasona, aldesleucina, alefacept, alemtuzumab, alendronato, alfuzosina, alitretinoína, alantoína, allium, alopurinol, aloxantina, almotriptán, alosetrón, alfa tocoferol, alfa-proteinasa, alprazolam, alprenolol, alprostadil, alteplasa, altretamina, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, clorohidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amifostina, amilorida, aminacrina, aminoácido, aminobenzoato, ácido p-aminobenzoico, ácido aminocaproico, aminohippurato, ácido aminolevulínico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, amoxicilina, anfetamina, anfotericina, ampicilina, amprenavir, anagrelida, anakinra, anastrozol, anisindiona, antralina, antihemofílico, antitrombina, antitimocito, antivenin, apomorfina, aprepitant, aprotinina, arbutina, argatroban, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, aspirina, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atorvastatina, atovaquona, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, baclofeno, bacitracina, balsalazida, bálsamo, basiliximab, dipropionato de beclometasona, bemegrida, benazepril, bendroflumetiazida, benzocaína, ácido benzoico, benzonatato, benzofenona, peróxido de benzoilo, benzotropina, bepridil, beta caroteno, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, betaxolol, betanecol, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bimatoprost, bioflavonoides, biotina, biperideno, bisacodilo, bisoprolol, bivalirudina, bortezomib, bosentán, botulinum, brimonidina, brinzolamida, bromocriptina, bromfeniramina, budesonida, bumetanida, bupivacaína, buprenorfina, bupropión, burimamida, buspirona, busulfan, butabarbital, butalbital, butenafine, butoconazol, butorfanol, aminobenzoato de butilo, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotrieno, calcitonina-salmón, calcitriol, peróxido de calcio, calfactant, camelia sinensis, alcanfor, candesartán cilexetilo, capecitabina, capreomicina, capsaicina, captopril, carbamazepina, peróxido de carbamida, carbidopa, carbinoxamina, cefditorén pivoxilo, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosano, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacina, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de
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clobetasol, pivalato de clocortolona, clomifeno, clonidina, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, alquitrán de hulla, extractos de alquitrán de hulla (LCD), codeína, cromolina, crotamitón, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, deshidroepiandrosterona, delavirdina, desipramina, desloratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dexrazoxano, dextroanfetamina, diazepam, diclofenaco, diciclomina, didanosina, dihidrocodeína, dihidromorfina, diltiazem, ácido 6,8-dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico), difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol, disopiramida, dobutamina, dofetilida, dolasetrón, donepezil, dopa ésteres, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, efalizumab, eflornitina, eletriptán, emtricitabina, enalapril, efedrina, epinefrina, epinina, epirrubicina, eptifibatida, ergotamina, eritromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazol, estazolam, estradiol, etanercept, ácido etacrínico, etinilestradiol, etidocaína, etomidato, famciclovir, famotidina, felodipina, fentanilo, ácido ferúlico, fexofenadina, flecainida, fluconazol, flucitosina, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, propionato de fluticasona, fluvoxamina, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, glucarolactona, ácido glucónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, glutatión, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogin, hexilresorcinol, homatropina, homosalato, hormona, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidrocortisona 21-acetato, hidrocortisona 17-butirato, hidrocortisona 17- valerato, peróxido de hidrógeno, hidromorfona, hidroquinona, monoéter de hidroquinona, hidroxicina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ichthammol, idarrubicina, imatinib, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, infliximab, irbesartan, irinotecan, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, kanamicina, ketamina, ketanserina, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, ácido kójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprolida, levalbuterol, levofloxacina, lidocaína, linezolid, lobelina, loratadina, loperamida, losartán, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido maltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclizina, meclociclina, memantina, mentol, meperidina, mepivacaína, mequinol, mercaptopurina, mescalina, metanefrina, metaproterenol, metaraminol, metformina, metadona, metanfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres de metildopa, metildopamida, 3,4-metilendioximetanfetamina, ácido metil-láctico, nicotinato de metilo, metilfenidato, salicilato de metilo, metiamida, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidil,mirtazapina, mitoxantrona, moexiprilato, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfinavir, neomicina, nevirapina, niacina, niacinamida, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrofurantoína, nizatidina, norepinefrina, nistatina, octopamina, octreótido, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartan medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetrón, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, O padimato, palonosetrón, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicilamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifilina, péptido, perazina, pergolida, perindopril, permetrina, fenciclidina, fenelzina, feniramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, fisostigmina, pilocarpina, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, peróxido de potasio, povidona yodada, pramipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocaína, procainamida, procaína, procarbazina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenona, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, proteína, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinapril, quinethazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, rcsorcinol, retina, ácido 13-cis-retinoico, ácido retinoico, retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivastigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaína, salicilamida, ácido salicílico, salmeterol, escopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertaconazol, sertindol, sertralina, alquitrán de esquisto, sibutramina, sildenafil, sotalol, estreptomicina, estricnina, sulconazol, sulfacetamida, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida (sulfacetamida de sodio), sulfacloropiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfasomizol, sulfatiazol, sulfisoxazol, azufre, tacrolimus, tadalafil, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxilo, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaína, tetraciclina, tetrahidrozolina, talidomida, teobromina, teofilina, tiabendazol, trietilperazina, ácido tióctico (ácido lipoico), tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofibán, tizanidina, tobramicina, tocainida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, trazodona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, triamtereno, triazolam, triclosan, triflupromazina, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénico, urea, ácido urocánico, ursodiol, valaciclovir, vardenafil, venlafaxina, verapamilo, vitamina, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, alquitrán de madera, xantina, zafirlukast, zaleplon, piritiona de zinc, ziprasidona, zolmitriptán y zolpidem.
Se apreciará por los expertos en la técnica que podrían hacerse cambios en las realizaciones descritas anteriormente sin apartarse del concepto inventivo amplio de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que esta invención no está limitada a las realizaciones particulares divulgadas, sino que se pretende que cubra modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1
En uno de los estudios relacionados con los cambios en la piel asociados con el envejecimiento, se midió el espesor de la piel con calibres micrométricos de la siguiente manera.
Se agarró la piel con una bisagra metálica de 2 x 6 cm; las caras internas de la cual se recubrieron con tela de esmeril para evitar el deslizamiento, y se apretaron manualmente hasta el umbral de incomodidad del sujeto. Se midieron los grosores combinados de dos capas de piel enteras incluyendo el grosor de las dos hojas de la bisagra con calibres micrométricos. El grosor de las dos hojas de la bisagra se restó para determinar el espesor real de las dos capas de piel enteras. Se realizaron mediciones por triplicado en los sitios tratados y se usó un número medio para calcular el grosor de la piel.
En otros estudios, se usaron sitios de prueba de piel de 17 mm de diámetro, los sitios circulares se marcaron con tinta permanente. Los sitios de control intervinientes también tenían 17 mm de diámetro. El grosor de la piel de todos los sitios se midió directamente por medio de un calibre digital electrónico. En este caso, las mordazas del calibre se abrieron a 17 mm, se aplicaron con presión sobre los sitios de la piel y luego se cerraron para opresión firme. El grosor de la piel se leyó luego en la pantalla de los calibres. Las mediciones de todos los sitios se realizaron por triplicado.
Ejemplo 2
Las composiciones de solución que contienen un derivado de N-acilpéptido de la presente invención se formularon de la siguiente manera.
Se disolvieron 0,3 g de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, en 99,7 ml de solución preparada a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol partes y 20 partes de propilenglicol en volumen (en lo sucesivo, WEP442) . Otra proporción como WEP721 se refiere a 70 partes de agua, 20 partes de etanol partes y 10 partes de propilenglicol en volumen. La solución transparente así preparada tenía un pH de 5,9 y contenía 0,3% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L- Tyr-NH2, en WEP442. En las mismas condiciones, se formuló del 0,1 al 1% )p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, en WEP442 fácilmente. EP73 indica 70 partes de etanol y 30 partes de propilenglicol en volumen.
Se disolvieron 0,4 g de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, en 99,6 ml de solución preparada a partir de 80 partes de etanol y 20 partes de propilenglicol en volumen (en lo sucesivo denominada EP82). La solución transparente así preparada contenía 0,4% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en EP82.
Bajo los mismos procedimientos, se prepararon las siguientes composiciones de solución:
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt: 0,4-1% (p/v) en WEP442, pH 5,6; 1-2% (p/v) en EP73;
N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2: 0,3% (p/v) en WEP442, pH 2,9; 0,5% (p/v) en WEP721;
N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2: 0,3% (p/v) en WEP 442, pH 3,0; 0.5% (p/v) en WEP721;
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH: 0,2-1% (p/v) en WEP442, pH 4,8; 0,5-1% (p/v) en WEP721;
N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH2: 0,2% (p/v) en WEP442, pH 4,9;
N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2: 0,2% (p/v) en WEP 442, pH 4,0;
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2: 0,5% (p/v) en WEP 721, pH 5,2;
N-Ac-L-Val-L-Ala-L-Tyr-NH2: 0,3% (p/v) en WEP 442, pH 5,5;
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51): 0,2% (p/v) en WEP442, pH 3,4; 0,5% (p/v) en
WEP721;
N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-1-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 58): 0,2% (p/v) en WEP442, pH 3,8; 0.5% (p/v) en
WEP721; y
N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65): 0,2% (p/v) en WEP442, pH 6,0; 0,5% (p/v) en
WEP721.
Las composiciones en solución que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención son terapéuticamente eficaces para el tratamiento tópico de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético o cutáneo u otros tejidos o sistemas.
Ejemplo 3
Se formularon cremas o emulsiones de aceite en agua que contienen un derivado de acilpéptido de la siguiente manera:
Se disolvieron 0,22 g de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, en 20 ml de propilenglicol caliente y 10 ml de lactato de oleilo, y la solución así obtenida se mezcló con 69,8 g de una crema o emulsión de aceite en agua. La composición así formulada contenía un 0,2% (p/p) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en una crema o emulsión de
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aceite en agua.
Se disolvieron 0,2 g de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, en15 ml de propilenglicol caliente y 15 ml de agua, y la solución así obtenida se mezcló con 69,8 g de una crema o emulsión de aceite en agua. La composición así formulada contenía un 0,2% (p/p) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, en crema o emulsión de aceite en agua.
Se disolvieron 0,2 g de N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2, en 6 ml de propilenglicol caliente y 24 ml de agua, y la solución así obtenida se mezcló con 69,8 g de una crema o emulsión de aceite en agua. La composición así formulada contenía un 0,2% (p/p) de N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2en crema o en emulsión de aceite en agua.
Bajo los mismos procedimientos, se formularon las siguientes composiciones de crema o aceite en agua:
N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2: 0,2% (p/p) en crema o emulsión de aceite en agua;
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt: 1% (p/p) en crema o emulsión de aceite en agua;
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH (SEQ ID NO: 51): 0,5% (p/p) en crema o emulsión de aceite-enagua ; y
N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 58): 0,5% (p/p) en crema o emulsión de aceite en agua.
Las composiciones de crema o emulsión de aceite en agua que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden ser terapéuticamente eficaces para el tratamiento tópico de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético o cutáneo, u otros tejidos o sistemas.
Ejemplo 4
Se preparó una composición en solución típica que contiene el derivado de N-acilpéptido de la presente invención para la administración por inyección sistémica de la siguiente manera.
Una composición puede prepararse con o sin un agente espesante, como metilcelulosa. Se preparó un 1% (p/v) de metilcelulosa en solución de agua añadiendo 1 g de metilcelulosa en agua, 90 ml, y la mezcla se homogeneizó suavemente. Se añadió más agua para obtener el volumen final de 100 ml. La composición de vehículo así preparada contenía un 1% (p/v) de metilcelulosa como espesante en solución para inyección.
Se disolvieron 100 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH en agua, 10 ml, y la solución así obtenida en una botella de inyección se esterilizó durante 30 minutos en un baño de agua hirviendo. La composición para inyección así preparada contenía un 1% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH en agua.
Se disolvieron 20 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en agua, 10 ml, y la solución así obtenida en un frasco de inyección se esterilizó durante 30 minutos en un baño de agua hirviendo. La composición para inyección así preparada contenía un 0,2% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en agua. Bajo el mismo procedimiento, la composición para inyección que contenía un 0,2% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt y un 1% (p/v) de metilcelulosa en agua se preparó disolviendo 20 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en 10 ml de agua que contenía un 1% (p/v) de metilcelulosa.
Se disolvieron 40 mg de N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51) en 2 ml de agua que contenía un 1% de metilcelulosa como se preparó anteriormente en una botella de inyección, y el vial se esterilizó a 100° C durante 30 minutos. Las composiciones de solución así obtenidas contenían un 2% (p/v) o 20 mg/ml de N- Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51) que era adecuada para inyección intraarticular, intralesional o subcutánea, u otra administración sistémica.
Bajo los mismos procedimientos, se prepararon las siguientes composiciones de solución para inyección:
N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51), 1% (p/v) en agua; N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65), 1% (p/v) en agua; y N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2 (SEQ ID NO: 126) 0,4% (p/v) o 4 mg/ml en agua.
Las composiciones en solución que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden ser terapéuticamente eficaces para el tratamiento sistémico de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético o cutáneo u otros tejidos o sistemas.
Ejemplo 5
Se llevó a cabo una selección in vitro típica para efectos antitumorales o anticancerosos de la siguiente
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manera.
Se colocó en placas una alícuota de 2.000 células de cáncer de mama MB231 (células de carcinoma de mama) en 100 jl de medio DMEM completo (Sigma Chemical Co.) en una placa de 96 pocillos que contenía a una concentración de 20 jg/ml una sustancia de prueba o agua de control. Para medir la proliferación de las células cancerosas, se añadió una alícuota de 20 jl de reactivo MTS (Promega Co.) a cada pocillo y las células se incubaron a 37° C durante un total de tres días. Las células metabolizaron rápidamente el reactivo MTS y el reactivo MTS metabolizado se midió a 490 nm al final de los días 1, 2 y 3. La lectura fue proporcional al número de células cancerosas. La disminución en la absorbancia en cada punto temporal indicó menos células cancerosas. Al final del día 3, la disminución en la absorbancia con respecto al control indicó la inhibición por la sustancia de prueba.
Usando el procedimiento anterior, se descubrió que 20 jg/ml de N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH2 (SEQ ID NO: 145) a la concentración tenían una inhibición del 9% de células de cáncer de mama al final de la incubación de tres días.
Los siguientes derivados de N-acilpéptido de la presente invención también pueden inhibir el crecimiento de las células de cáncer de mama.
N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2, N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2,
N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH2, N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2,
N-Ac-(EASPEAVAGVGFESK)-NH2 (SEQ ID NO: 105), N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH (SEQ ID NO: 126),
y N-Ac-(CKKEEASPEAVAGVGFESK)-NH2 (SEQ ID NO: 149).
Por lo tanto, los derivados de N-polipéptido de la presente invención pueden usarse para tratar cánceres de
mama.
Ejemplo 6 (*: composiciones de la invención)
Se llevó a cabo una prueba típica de engrosamiento cutáneo o del espesor de la piel de la siguiente
manera.
Un sujeto femenino, de 42 años de edad , seleccionó 5 manchas de prueba en la piel, cada uno con 17 mm de diámetro en el antebrazo izquierdo extensor distal, marcados A, B, C, D y E. El sujeto se aplicó tópicamente tres veces al día para evaluar las manchas de la piel:
A. N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2, 0,5% (p/v) en WEP721
B. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, 0,5% (p/v) en WEP721 *
C. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH 0,5% (p/v) en WEP721 *
D. N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51), 0,5% (p/v) en WEP721
E. Control del vehículo, WEP721
Las aplicaciones tópicas se continuaron durante 7 días, y el grosor de la piel se midió mediante calibre digital electrónico como se describe en el Ejemplo 1. Al final de los 7 días, mientras que la piel en la mancha de control del vehículo E todavía estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles en las manchas A, B, C y D estaban palpablemente levantadas, lisas, menos arrugadas y aumentaron moderadamente el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambio en el grosor de la piel de la mancha de control, las pieles tratadas en las manchas A,
B, C y D tuvieron un aumento de aproximadamente el 5-10% en el grosor de la piel medido por el calibre
micrométrico electrónico.
Este resultado indica que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el
tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, uñas y cabello relacionados con el
envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de envejecimiento, erupciones, piel moteada, marcas estrías y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 7 (*: composiciones de la invención)
Un sujeto femenino, de 51 años de edad, seleccionó 5 manchas de prueba en la piel, cada uno con 17 mm de diámetro en su antebrazo izquierdo extensor distal, marcados como A, B, C, D y E. El sujeto se aplicó tópicamente tres veces al día para evaluar las manchas de la piel:
A N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2, 0,5% (p/v) en WEP721
B. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, 0,5% (p/v) en WEP721 *
C. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH 0,5% (p/v) en WEP721 *
D. N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH,2 (SEQ ID NO: 51), 0,5% (p/v) en WEP721
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E. Control del vehículo, WEP721
Las aplicaciones tópicas se continuaron durante 7 días, y el grosor de la piel se midió mediante calibre digital electrónico como se describe en el Ejemplo 1. Al final de los 7 días, mientras que la piel en la mancha de control del vehículo E todavía estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles en las manchas A, B, C y D estaban palpablemente levantadas, lisas, menos arrugadas y aumentaron moderadamente el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el grosor de la piel de la mancha de control, las pieles tratadas en las manchas A, B, C y D tuvieron un aumento de aproximadamente el 5-10% en el grosor de la piel medido por el calibre micrométrico electrónico.
Este resultado indica que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, uñas y cabello relacionados con el envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de envejecimiento, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 8
Un sujeto femenino, de 74 años de edad, sufrió un severo fotodaño en la piel de ambos brazos. El sujeto se aplicó tópicamente tres veces al día 0,5% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP721 a la piel sobre el lado distal de la muñeca derecha, y control del vehículo WEP721 al lado distal de la muñeca izquierda durante 7 días. Al final de los 7 días, mientras que la piel sobre el lado distal de la muñeca izquierda de control aún estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles sobre el lado distal de la muñeca derecha estaban palpablemente levantadas, lisas, menos arrugadas y aumentaron moderadamente el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el grosor de la piel de la piel de control sobre el lado distal de la muñeca izquierda, la piel del lado distal de la muñeca derecha tratada tuvo un aumento de aproximadamente el 5-10% en el grosor de la piel medido por el calibrador micrométrico electrónico. Este resultado indica que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el tratamiento tópico de la queratinización alterada y los cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento, incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 9 (*: composiciones de la invención)
Un sujeto masculino, de 90 años, con fotodaño grave de la piel en ambos antebrazos, seleccionó 5 manchas de prueba cutánea en sus antebrazos, marcados A, B, C, D y E. El sujeto se aplicó tópicamente cuatro veces al día para probar las manchas de la piel durante 10 días.
A. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, 0,5% (p/v) en WEP442 *
B. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, 0,5% (p/v) en WEP721 *
C. N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 58), 0,5% (p/v) en WEP721
D. N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65), 0,5% (p/v) en WEP721
E. Control del vehículo, WEP721
Al final de los 10 días, mientras que la piel en la mancha E de control del vehículo todavía estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles en las zonas A, B, C y D estaban palpablemente levantadas, lisas, menos arrugadas y aumentaron el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el grosor de la piel de la mancha de control, las pieles tratadas en las manchas B, C y D tuvieron un aumento de aproximadamente el 10-20% en el grosor de la piel medido por el calibre micrométrico electrónico. La piel tratada en el punto A tuvo un aumento de aproximadamente en 20-30% en el grosor de la piel medido por el calibre micrométrico electrónico.
Los resultados anteriores indican que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento, incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 10
Un sujeto masculino, de 80 años de edad, con inflamación crónica, eritema, eccema con escamas gruesas y picor en las piernas durante más de 10 años, no respondió a los tratamientos convencionales incluyendo los corticosteroides tópicos. La piel afectada se dividió en dos lesiones para pruebas. El sujeto se aplicó tópicamente dos veces al día a una lesión una composición de solución de 0,3% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442, pH 5,9, preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, y a la segunda lesión, 0,5% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L- Tyr-OEt en WEP 442, pH 6.0, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2. El picor paro al de unos pocos minutos y las escamas gruesas de ambas lesiones comenzaron a desaparecer en los días siguientes. Al cabo de 2 semanas, el eritema y las escamas gruesas de ambas lesiones habían desaparecido casi por completo y los sitios de la piel tratada eran lisos, suaves, de tono uniformes, más brillantes y más elásticos cuando se estiró la piel. La piel tratada
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parecía mucho más clara en el color de la piel en comparación con el sitio de la piel circundante no tratado. La piel tratada tuvo una mejora del 90-95% según la evaluación clínica.
El resultado muestra que los derivados de N-aciltripéptido de la presente invención pueden usarse para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con trastornos nerviosos, queratinización alterada, envejecimiento de la piel, arrugas, manchas de la edad, hiperpigmentación, inflamación, sistema inmune perturbado, y para aclarar la piel.
Ejemplo 12
Un sujeto masculino, de 41 años de edad, que tiene hábito normales y de comida regulares, se aplicó tópicamente una vez 0,3% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442, pH 5,9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 en su frente una hora antes de la hora habitual de la cena. Después de aproximadamente 50-60 minutos de la aplicación tópica, el sujeto comenzó a sentir pérdida de apetito por los alimentos. A la hora de la cena, el sujeto perdió el deseo de comer, pero logró comer solo la mitad de la cantidad de comida que consumiría habitualmente.
El resultado anterior muestra que el derivado de N-aciltripéptido de la presente invención puede usarse para proporcionar efectos terapéuticos para reducir o perder el apetito por la comida y para controlar el peso corporal.
Ejemplo 13
Un sujeto masculino, de 36 años de edad, con psoriasis en placas, se aplicó tópicamente dos veces al día 0,2% (p/p) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en crema para lesiones de placas durante 3 semanas. Las lesiones tratadas comenzaron a mejorar después de unos pocos días de aplicación tópica. Al cabo de 3 semanas, las escamas plateadas desaparecieron casi completamente, el eritema intenso disminuyó sustancialmente, y la piel gruesa se hizo palpablemente más delgada y también en apariencia. Las lesiones tratadas tuvieron una mejora del 40-50% según lo evaluado por la evaluación clínica.
El resultado anterior muestra que el derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede usarse para el tratamiento tópico de psoriasis, enfermedades inflamatorias y trastornos asociados con el sistema inmune perturbado.
Ejemplo 14 (*: composiciones de la invención)
Se llevó a cabo una preparación típica de cápsulas de gelatina para administración sistémica de la siguiente
manera.
Se mezcló concienzudamente 1 g de polvo de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt con 14 g de polvo de gelatina, y esta mezcla de polvo se introdujo en cápsulas de gelatina N° 3. Cada cápsula rellenada de esta manera contenía aproximadamente 10 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt y 140 mg de gelatina.
Bajo los mismos procedimientos, se pueden preparar fácilmente las siguientes cápsulas:
10 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH y 140 mg de gelatina *
10 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y 140 mg de gelatina *
30 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y 120 mg de gelatina *
50 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y 100 mg de gelatina *
10 mg de N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH y 140 mg de gelatina 10 mg de N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2 y 140 mg de gelatina 10 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH y 140 mg de gelatina *
20 mg de N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y 130 mg de gelatina 20 mg de N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH y 130 mg de gelatina
5 mg de N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51) y 145 mg de gelatina 10 mg de N-Pr-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 58) y 140 mg de gelatina 10 mg de N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH (SEQ ID NO: 65) y 140 mg de gelatina 5 mg de N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH (SEQ ID NO: 126) y 145 mg de gelatina 5 mg de N-Ac-(EEASPEAVAGVGBESK)-NH (SEQ ID NO: 145) y 145 mg de gelatina
Un sujeto puede tomar oralmente las cápsulas anteriores a diario. La dosificación diaria para un sujeto puede variar, sin embargo, en general es de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal del sujeto.
Las composiciones de cápsulas que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden
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ser terapéuticamente eficaces para el tratamiento oral de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético o cutáneo, u otros tejidos o sistemas.
Ejemplo 15 (*: composiciones de la invención)
Se llevó a cabo una administración sistémica típica mediante inyección intradérmica de la siguiente manera. Un sujeto masculino, de 90 años de edad, se inyectó por vía intradérmica en los antebrazos el siguiente derivado de N-acilpéptido de la presente invención:
(a) . N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, 0,05 ml (0,5 mg) de 1% en agua * después de 8 días, hubo un aumento del
10-20% en el grosor de la piel de 6 mm de tamaño en la piel el sitio de inyección: eficaz para el
envejecimiento de la piel.
(b) . N-Ac-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 51), 0,05 ml (0,5 mg) de 1% en agua.
(c) . N-Bz-L-Ala-L-Leu-L-Lys-L-His-L-Arg-NH2 (SEQ ID NO: 65), 0,05 ml (0,5 mg) de 1% en agua.
(d) . N-Ac-(EEASPEAVAGVGFESK)-NH2 (SEQ ID NO: 126), 0,1 ml (0,4 mg) de 0,4% en agua.
La inyección intradérmica de una composición que contiene un derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede ser terapéuticamente eficaz para el tratamiento sistémico de trastornos, enfermedades, síntomas o síndromes asociados con tumores, cánceres, sistema inmune, nervioso, vascular, musculoesquelético o cutáneo, u otro tejidos o sistemas.
Ejemplo 17
Un sujeto masculino, de 41 años de edad, se aplicó tópicamente una solución de control WEP442 en la frente, pero no notó ningún signo de cambio durante las siguientes varias horas. El sujeto aplicó luego tópicamente un 0,2% de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH en WEP442 en su frente. Después de aproximadamente una hora más tarde, tuvo ganas de orinar, y dio como resultado la descarga de la cantidad completa de orina. El sujeto repitió el mismo procedimiento al día siguiente y obtuvo el mismo resultado.
El derivado de N-acilpéptido de la presente invención parece ser una sustancia diurética, y puede usarse para el tratamiento de la hipertensión arterial, la obesidad, el sobrepeso o para controlar el peso.
Ejemplo 18
El derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede administrarse para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla mediante inyecciones intraarticulares.
Un sujeto masculino, de 90 años de edad, tenía osteoartritis grave de ambas rodillas durante más de cuatro años. El tratamiento previo había incluido inyecciones intraarticulares de corticosteroides y ácido hialurónico, así como celecoxib (Celebrex) por vía oral (200 mg) dos veces al día. Dicha terapia solo había proporcionado un alivio transitorio leve del dolor y el edema de la rodilla, y del edema de las piernas inferiores.
Se administraron a cada rodilla inyecciones intraarticulares de 1% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH en agua, 0,1 ml (1 mg) como se preparó en el Ejemplo 4. Los dolores en ambas rodillas desaparecieron aproximadamente 20-30 minutos después de las inyecciones, y el alivio de los dolores duró 24 horas. El edema y la inflamación de las rodillas y las piernas disminuyeron aproximadamente durante el mismo período de 24 horas. Se administraron inyecciones de repetición de la misma composición una vez por semana durante varias semanas para proporcionar un alivio continuo del dolor, el edema y la inflamación.
En otra prueba, también se administraron a cada rodilla inyecciones intraarticulares de 0,2% (p/v) de N-Ac- L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt con 1% (p/v) de metilcelulosa en agua, 0,5 ml (1 mg) como se preparó en el Ejemplo 4 en diferentes momentos. Los dolores en ambas rodillas desaparecieron unos 20-30 minutos después de las inyecciones, y el alivio de los dolores duró 24 horas. El edema y la inflamación de las rodillas y las piernas disminuyeron aproximadamente durante el mismo período de 24 horas.
Los resultados anteriores muestran que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para tratar la inflamación, la artritis, el dolor y otros trastornos inmunitarios y nerviosos mediante administración sistémica.
Ejemplo 19
Una mujer, de 42 años, seleccionó un sitio en la piel de 5 cm x 5 cm en cada uno de sus antebrazos extensores. El sujeto aplicó tópicamente tres veces al día el vehículo de control WEP442 en su antebrazo extensor izquierdo, y 0,8% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en WEP442 en su antebrazo extensor derecho durante cuatro
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semanas. Al final de las cuatro semanas, mientras que el sitio de la piel en el antebrazo izquierdo del control del vehículo aún estaba suelto, relativamente delgado y arrugado, el sitio de la piel en el antebrazo derecho estaba palpablemente elevado, liso, menos arrugado y aumentó considerablemente el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el sitio de la piel del antebrazo izquierdo de control del vehículo, el sitio de la piel del antebrazo derecho tratado con N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt tuvo aproximadamente un 33% de aumento en el grosor de la piel medido por el calibre micrométrico electrónico.
El resultado anterior indica que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de envejecimiento, erupciones, piel moteada, estrías y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 20
Un sujeto femenino, de 51 años, que tenía piel fotoenvejecida en sus antebrazos, seleccionó 5 sitios de prueba de la piel con aproximadamente 4 cm x 4 cm de tamaño en cada uno, y se marcaron A, B, C, D y E. El sujeto aplicó tópicamente tres veces al día para probar los sitios de la piel durante cuatro semanas:
A. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, 0,5% (p/v) en WEP442
B. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, 1% (p/v) en WEP442
C. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, 0,8% (p/v) en WEP442
D. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, 1% (p/v) en WEP442
E. Control del vehículo, WEP442
Al cabo de cuatro semanas, mientras que la piel en el sitio de control del vehículo, E aún estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles en los sitios de prueba A, B, C y D estaban palpablemente elevados, lisos, menos arrugados y aumentó considerablemente el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el grosor de la piel del sitio de control, las pieles tratadas en los sitios B, C y D tuvieron aproximadamente un 12%, 15% y 28%, respectivamente de incremento del grosor de piel medido por el calibre micrométrico electrónico.
Los resultados anteriores indican que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 21
Un sujeto femenino, de 52 años, con piel dañada por el sol en los antebrazos, seleccionó 3 sitios de la piel con aproximadamente 5 cm x 5 cm de tamaño cada uno, y los marcó A, B, C. El sujeto se aplicó tópicamente tres veces al día a los sitios de la piel durante una semana:
A. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, 1% (p/v) en WEP442
B. N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, 1% (p/v) en WEP442
C. Control del vehículo, WEP442
Al cabo de una semana, mientras que la piel en el sitio de control del vehículo C todavía estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, las pieles en los sitios de prueba A y B estaban palpablemente elevadas, lisas, se menos arrugadas y aumentó el grosor de la piel. Mientras que no hubo cambios en el grosor de la piel del sitio de control, las pieles tratadas en los sitios A y B tuvieron aproximadamente un 29% y un 24%, respectivamente, de un aumento del grosor de la piel medido por el calibre micrométrico electrónico.
Los resultados anteriores indican que los derivados de N-acilpéptido de la presente invención pueden usarse para el tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 22
Un sujeto femenino, de 59 años, tenía rosácea en la cara con eritema, inflamación y vasos sanguíneos dilatados, que se describe como rosácea telangiectásica. El sujeto aplicó tópicamente dos veces al día 1% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en WEP442 durante dos semanas. Al cabo de dos semanas, el eritema y la inflamación habían disminuido, y era discernible una mejoría en el tamaño reducido de los vasos sanguíneos telangiectásicos. Las lesiones de rosácea tuvieron una mejora de aproximadamente el 25% según se evaluó por la evaluación clínica.
El resultado anterior indica que el derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede usarse para el
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tratamiento tópico de la rosácea, el acné, la inflamación y los trastornos vasculares.
Ejemplo 23
Un sujeto masculino, de 90 años, tenía una atrofia intermetacarpiana bilateral de ambas manos con ciertas restricciones de movimientos de la mano. El sujeto se aplicó tópicamente dos o tres veces al día 2% (p/v) de N-Ac-L- Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en EP73 en el dorso de su mano izquierda, y el vehículo de control EP73 en el dorso de su mano derecha durante tres semanas. Al cabo de tres semanas, mientras que no hubo mejoría apreciable en su mano derecha, la atrofia intermetacarpiana de su mano izquierda desapareció casi completamente, y la mano izquierda tenía movimiento libre sin restricciones.
El sujeto ahora, se aplicó tópicamente dos veces al día un 1% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442 en el dorso de su mano izquierda como terapia de mantenimiento. La mano izquierda continuó mejorando sin signos de atrofia intermetacarpiana.
El resultado anterior indica que el derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede usarse para el tratamiento tópico de la rosácea, el acné, la inflamación y los trastornos vasculares.
Ejemplo 24
El estudio del grosor de la piel también puede llevarse a cabo de la siguiente manera. Un sujeto masculino, de 90 años, tuvo fotoenvejecimiento moderado en el dorso de ambas manos durante muchos años. Antes del estudio, el grosor de la piel de su mano izquierda promediaba 1,70 mm, y el de la mano derecha promediaba 1,68 mm medido por el calibre micrómetro electrónico. El sujeto aplicó tópicamente dos o tres veces al día un 2% (p/v) de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en EP73 en el dorso de su mano izquierda, y control de vehículo EP73 en el dorso de su mano derecha durante seis semanas. Al cabo de seis semanas, mientras que la piel de control en el dorso de su mano derecha todavía estaba suelta, relativamente delgada y arrugada, la piel en el dorso de su mano izquierda estaba palpablemente elevada, lisa, menos arrugada y aumentó el grosor de la piel. Mientras que el grosor de la piel en el control del dorso de la mano derecha promedió 1,71 mm, la piel en el dorso de la mano izquierda promedió 2,59 mm; un aumento del 52% sobre el grosor de la piel de partida.
El resultado anterior indica que el derivado de N-acilpéptido de la presente invención puede usarse para el tratamiento tópico de queratinización alterada y cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de la edad, erupciones, piel moteada, estrías, y para una apariencia de la piel más joven y aclaramiento de la piel.
Ejemplo 25
Un sujeto masculino, de 90 años, tuvo osteoartritis de ambas rodillas durante más de cuatro años. Durante los últimos 3 años, los ciclos repetidos de inyecciones intraarticulares de productos que contenían ácido hialurónico no proporcionaron ningún beneficio sostenido ni detuvieron la progresión de los síntomas. Las inyecciones intraarticulares de cada rodilla con 7-13 mg de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH en solución acuosa habían proporcionado un alivio sustancial del dolor en las articulaciones durante 2-3 días.
Para terapia de mantenimiento, las aplicaciones tópicas continuas 2-3 veces al día de 1% (p/v) de N-Ac-L- Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt en EP73 sobre la piel que cubre las áreas de rodilla había proporcionado alivio de los dolores de la articulación de la rodilla.
Los resultados anteriores muestran que los derivados de N-acildipéptido de la presente invención se pueden usar para tratar la inflamación, la artritis, el dolor, otros trastornos inmunes y nerviosos mediante la administración sistémica o tópica.
Resultados de Pruebas Suplementarias y Resumen
Adicional o complementariamente a los ejemplos anteriores, los resultados de las pruebas adicionales y el resumen se describen en las siguientes secciones.
Sujetos voluntarios: En estos estudios, los sujetos participantes son los siguientes:
Sujeto 1. Masculino, de 78 años, tenía múltiples inflamaciones rojas y con picazón, dermatitis o lesiones de eccema, que eran resistentes a los tratamientos convencionales, incluidos los corticosteroides.
Sujeto 2. Femenino, de 31 años, tenía pequeñas lesiones rojas y con picazón que eran resistentes al tratamiento tópico con corticosteroides.
Sujeto 3. Femenino, de 43 años, tenía múltiples inflamaciones rojas y con picazón, dermatitis o lesiones de eccema sobre el cuerpo durante muchos años, que eran resistentes a los tratamientos convencionales,
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incluidos los corticosteroides.
Sujeto 4. Femenino, de 50 años, tenía inflamaciones rojas y con picazón, dermatitis o lesiones de eczema durante muchos años, que eran resistentes al tratamiento tópico con corticosteroides.
Sujeto 5. Femenino, de 41 años, tuvo una etapa temprana de cambios en la piel relacionados con el envejecimiento en ambos antebrazos, como lo indicaban las manchas de la edad y la piel arrugada provocada por el daño solar.
Sujeto 6. Femenino, de 52 años, tenía manchas de edad, queratosis y arrugas en ambos antebrazos provocadas por el envejecimiento intrínseco y extrínseco.
Sujeto 7. Femenino, de 51 años, tenía manchas de edad, y arrugas en ambos antebrazos provocadas por el envejecimiento intrínseco y extrínseco.
Sujeto 8. Masculino, de 90 años, tenía osteoartritis de ambas rodillas con inflamación y dolor durante más de 4 años, y solo tuvo un ligero alivio transitorio de los tratamientos convencionales.
Sujeto 9. Femenino, de 41 años, tenía piel sensible con lesiones inflamatorias sobre el cuerpo.
Sujeto 12. Masculino, de 41 años, con dermatitis y lesiones inflamatorias en la palma izquierda.
Sujeto 14. Femenino, de 73 años, tenía múltiples manchas de edad, incluidos lentigos y queratosis en su cara.
Sujeto 15. Masculino, de 36 años, tenía psoriasis
Sujeto 16. Masculino, de 80 años de edad, tenía piel sensible y eczema durante más de 40 años
Otros sujetos con diversas afecciones y trastornos cutáneos y médicos también participaron en las presentes pruebas y estudios.
Métodos de Prueba.
En una realización, las composiciones de prueba que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención se probaron in vitro para determinar su eficacia biológica en cultivos celulares como se describe en el Ejemplo 5.
En otra realización, el sujeto voluntario se aplica tópicamente las composiciones de prueba que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención sobre la piel o las lesiones afectadas una o dos veces al día durante varias semanas o hasta que las lesiones afectadas se aclaran completamente y cambian clínicamente a piel normal. Como un estudio de control, el sujeto también se aplicó tópicamente una composición de control de vehículo sobre la piel o las lesiones afectadas dos veces al día durante el mismo período.
En otra realización más, el sujeto voluntario aplica tópicamente una o dos veces al día las composiciones de prueba que contienen derivados de N-acilpéptido de la presente invención sobre el sitio de la piel por encima de las articulaciones artríticas o músculos dolorosos para proporcionar efectos terapéuticos para los trastornos sistémicos mediante administración tópica.
En otra realización más, el sujeto voluntario inyecta intraarticularmente en una articulación de rodilla una composición de prueba que contiene un derivado de N-acilpéptido de la presente invención para mejorar y reducir la inflamación artrítica y el dolor de la articulación.
Algunos resultados de las pruebas se resumen de la siguiente manera.
DK: queratinización alterada
AG: cambios de la piel, las uñas y el cabello relacionados con el envejecimiento DI: trastornos inmunes perturbados e inflamación ND: Trastornos nerviosos CA: Tumores y/o cánceres
1+: 25% de Eficacia 2+: 50% de Eficacia 3+: 75% de Eficacia 4+: 95-100% de de Eficacia
Derivado de tripéptido
DK AG DE ND
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH *
2+ 2+ 3+ 3+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt *
3+ 3+ 3+ 4+
N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 *
4+ 4+ 4+ 4+
N-Ac-L-Ser-L-Ser-L-Ser-NH2
2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Arg-L-Arg-L-Arg-NH2
2+ 2+ 2+ 2+
N-Ac-L-Val-L-Val-L-Ala-NH2
2+ 2+ 2+ 3+
N-Ac-L-Val-L-Tyr-L-Tyr-NH2
2+ 3+ 2+ 4+
(*: composiciones de la invención)

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición para la administración tópica o sistémica a un mamífero que comprende un portador farmacéutica o cosméticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de péptido que tiene la siguiente fórmula genérica (I):
    R1-AAB-(AAA)n-AAC-R2 Fórmula (I)
    en la que R1 es un radical acilo seleccionado de entre el grupo que consiste en Ac, Bz y Pr; R2 se selecciona del grupo que consiste en OH, OEt, NH2, NHOH y NHNH2; AAB es un residuo de aminoácido amino terminal; (AAA)n es un péptido que tiene n residuos de aminoácidos; n es 1; AAC es un residuo de aminoácido carboxilo terminal; y AAB, AAA, AAC son L-Tyr, L-Tyr, L-Tyr, respectivamente.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de péptido se selecciona del grupo que consiste de N- Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, y N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado de péptido se selecciona del grupo que consiste de N- Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, and N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de queratinización alterada, cambios de la piel, el cabello y las uñas relacionados con el envejecimiento; trastornos inmunes perturbados, inflamación y trastornos nerviosos.
  4. 4. El uso de la composición de la reivindicación 1, en el que el derivado de péptido se selecciona del grupo que consiste de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OH, N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-OEt, and N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-L-Tyr-NH2 para aumentar el grosor de la piel o tratar la piel seca, piel moteada, líneas finas, arrugas, manchas de la edad o lentigina.
  5. 5. La composición para el uso de la reivindicación 3, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste de eritema, rosácea, psoriasis, dermatitis, eccema, picazón, fotoenvejecimiento, acné, artritis y dolor.
  6. 6. Una composición que comprende un derivado de péptido para su uso en terapia que tiene la siguiente fórmula genérica (I):
    R-i-AAB-(AAA)n-AAC-R2 Fórmula (I)
    en la que R1 es un radical acilo seleccionado del grupo que consiste de Ac, Pr y Bz; R2 se selecciona del grupo que consiste de OH, OEt, NH2, NHOH y NHNH2; AAB es un residuo de aminoácido amino terminal; (AAA)n es un péptido que tiene n residuos de aminoácidos; n es 1; AAC es un residuo de aminoácido carboxilo terminal; en donde AAB, AAA, AAC son L-Tyr, L-Tyr, L-Tyr, respectivamente.
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